NO742713L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO742713L NO742713L NO742713A NO742713A NO742713L NO 742713 L NO742713 L NO 742713L NO 742713 A NO742713 A NO 742713A NO 742713 A NO742713 A NO 742713A NO 742713 L NO742713 L NO 742713L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- stated
- acid derivative
- trans
- Prior art date
Links
- -1 alkoxycarbonyl radical Chemical class 0.000 claims description 219
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-N 5-triphenylphosphaniumylpentanoate Chemical class C1(=CC=CC=C1)[P+](CCCCC(=O)[O-])(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FNLYVHPPASFNNC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=C[C]=CC=C1 FNLYVHPPASFNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 7
- JZSAROMFCRBUBD-UHFFFAOYSA-N [O]c1cccc(Cl)c1 Chemical compound [O]c1cccc(Cl)c1 JZSAROMFCRBUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RQICVUQASA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N [Li].[AlH3] Chemical compound [Li].[AlH3] FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,2-diene Chemical group CC=C=C QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical class O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229960004509 serum gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Description
" Prostansyrederivater og fremgangsmåte for fremstilling derav"
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye prostansyrederivater som har luteolytisk virkning og som har en stimulerende virkning på glatt muskulatur. De nye forbindelser kan derfor med fordel anvendes som befruktningshindrende midler, for fremkalling av abort eller avbrytning av svangerskapet, eller for regulering av østruscyklusen, og er ocjså nyttige som hypotensiver eller for lindring av bronkospasme, og som inhibitorer for blodplate-agglomereringen eller for mavesekresjonen. De nye forbindelser er også nyttige for tilsetning til sæd som skal anvendes for kunstig inseminasjon av husdyr, idet antall vellykkede tilfeller av inseminasjon derved øker, spesielt hos griser og kveg.
Ifølge oppfinnelsen er det skaffet tilveie et prostansyrederivat med formelen:
hvor R<1>er et hydroksymetyl- eller karboksyradikal, et alkoksykarbonylradikal med inntil 11 karbonatomer, et alkoksymetylradikal med 2 til 7 karbonatomer, et glykopyranosyloksymetylradikal, eller et tetra-O-alkanoylglykopyranosyloksymetylradikal hvor hver alkanoylradikal inneholder 1 til 4 karbonatomer; X er et etylen-eller vinylenradikal; R 2 er et hydroksyradikal eller et alkoksy-eller alkanoyloksyradikal med 1 til 4 karbonatomer og R 3 er et
2 3
hydrogenatom og R og R danner sammen et oksoradikal; A er et etylen- eller trans-vinylenradikal; R 4 og R 6, som kan være like eller forskjellige er uavhengig av hverandre et hydroksyradikal eller et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer; Y er en direkte binding eller et alkylen- eller alkylenoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer, karbonatomet i den sistnevnte gruppen er bundet til karbonatomet i -CHR 4 -gruppen, og oksygenatomet er bundet til R 5;
og R 5er et fenyl- eller naftylradikal som er usubstituert eller som er substituert med halogenatomer, nitro-, hydroksy- eller fenylradikaler, alkyl-, alkenyl-, halogenalkyl-, alkoksy- eller alkenyloksyradikaler som inneholder 1 til 4 karbonatomer, forutsatt at når R^" er et hydroksymetyl- eller karboksyradikal, eller et alkoksykarbonylradikal med inntil 11 karbonatomer; er minst en av
2 4 6
R , R og R et alkoksyradikal; idet forbindelsen har 0 eller 1 alkylsubstituent som inneholder 1 til 4 karbonatomer på karbonatom 2, 3 eller 4; og for forbindelser hvor R"<*>" er et karboksyradikal, farmasøytisk og veterinærmedisinsk aksepterbare baseaddisjonssalter derav.
En egnet betydning for R når den er et alkoksykarbonylradikal med inntil 11 karbonatomer er f.eks. et metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-j n-butoksykarbonyl- eller n-decyloksykarbonylradikal, særlig et slikt alkoksykarbonylradikal med inntil 5 karbonatomer.
En egnet betydning for R^ når den er et alkoksymetylradikal med 2 til 7 karbonatomer er f.eks. et metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl- eller butoksymetylradikal, særlig et slikt alkoksymetylradikal med inntil 4 karbonatomer.
En egnet betydning for R^" når den er et glykopyranosyloksymetylradikal er f.eks. D-formen derav, f.eks. et D-glukopyranosyloksymetylradikal, og en egnet betydning for R"<*>" når den er et tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal er f.eks. D-formen derav, f.eks. et tetra-O-acetyl-D-glykopyranosyloksymetylradikal, f.eks.
et tetra-O-acetyl-D-glukopyranosyloksymetylradikal.
En egnet betydning for R 2 , R 4 og R 6når den er et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer, er f.eks. et metoksy-, etoksy-, propoksy- eller butoksyradikal, og.en egnet betydning for R 2 når den er et alkanoyloksyradikal er f.eks. et acetoksy- eller propionyloksyradikal.
Egnede halogenatomsubstituenter i R 5 er f.eks. klor-, brom-
og fluoratomer og særlig et kloratom. Passende alkyl-, alkoksy-, alkenyl- eller alkenyloksysubstituenter med 1 til 4 karbonatomer for R 5 er f.eks. metyl, t-butyl-, allyl-, metoksy- eller allyloksy-radikaler. Passende halogenalkylsubstituenter med 1 til 4 karbon-5
atomer for R er f.eks. kloralkyl- eller fluoralkylradikaler, f.eks. trifluormetylradikaler.
Egnede substituerte arylradikaler er derfor f.eks. klorfenyl-klornaftyl-, bromfenyl-, fluorfenyl-, tolyl-, xylyl-, metylnaftyl-, t-butylfenyl-, metylklorfenyl-, trifluormetylfenyl-, hydroksyfenyl-, metoksyfenyl-, metoksynaftyl-, bifenylyl- og tetrahydronaftyl-radikaler.
Spesielle arylradikaler som ikke inneholder mer enn to substituenter, og fortrinnsvis bare en substituent, er angitt ovenfor. Spesielle verdier for R 5 er derfor fenyl-, 1-naftyl-, 2- naftyl-, 2-, 3- og 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 2-, 3- og 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-diklorfenyl-, 2-, 3- og 4-tolyl-, 2,3-, 3,4- og 3,5-xylyl-, 4-t-butylfeny1-, 3-allylfenyl-,
3- eller 4-trifluormetylfenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2-, 3- og 4-metoksyfenyl-, 4-bifenylyl-, 2-klor-4-metylfenyl-, l-klor-2-naftyl-, 4- klor-2-naftyl-, 6-metyl-2-naftyl-, 6-metoksy-2-naftyl- og 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylradikaler. Særlig foretrukne arylradikaler er fenyl-, 3- og 4-klorfenyl og 3- og 4-trifluormetylfenylradikaler, særlig 3-klorfenylradikal.
En egnet betydning for Y når den er et alkylenradikal med
1 til 5 karbonatomer, eller for alkylendelen av Y når den er et alkylenoksyradikal med 1 til 5 karbonatomer er f.eks. et alkylenradikal med 1 til 3 karbonatomer som har 0, 1 eller 2 alkylsubstituenter som hver inneholder 1 til 3 karbonatomer, f.eks. et
metylen-, etyliden-, isopropyliden-, propyliden-, 1-metyletylen-, I, 1-dimetyletylen-, 1-etyletylen- eller 2-metyletylenradikal,
særlig et metylen-, 1-metyletylen- eller isopropylidenradikal.
Foretrukne betydninger for Y er metylenoksy-, isopropylidenoksy- og 1-metyletylenradikaler.
En egnet betydning for alkylradikalet med inntil 4 karbonatomer som kan være tilstede som en substituent på karbonatom 2,
3 eller 4, er f.eks. metylradikalet.
Eksempler på farmasøytisk og veterinærmedisinsk aksepterbare base-addisjonssalter er ammonium, alkylammonium som inneholder 1 til 4 alkylradikaler hver med 1 til 6 karbonatomer, alkanolammonium som inneholder 1 til 3 2-hydroksyetylradikaler.og alkalimetallsalter, f.eks. trietylammonium-, etanolammonium-, dietanolammonium-,
natrium- og kaliumsalter
Man vil legge merke til at forbindelsene med formel I inneholder minst 4 asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomene 8,
II, 12 og 15, de relative konfigurasjonene av tre av disse, 8, 11
og 12 , er angitt i formel I og at karbonatomene 2, 3, 4, 9 og 16 også kan være asymmetrisk substituert, slik at det er klart at slike forbindelser kan eksistere i optisk aktive former. Det vil forstås at de nyttige egenskaper av racematet.kan være tilstede i forskjellig utstrekning i de optiske isomerer, og at foreliggende oppfinnelse vedrører racem-formen av forbindelsene med formel I
og eventuelt optisk aktiv form som har de ovenfor angitte nyttige egenskaper, idet det er vanlig kjent hvordan de optisk aktive former kan oppnås og hvordan deres respektive biologiske egenskaper kan bestemmes.
En foretrukken gruppe av prostansyrederivater ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I hvor R"<*>" er et alkoksymetylradikal, f.eks. et metoksymetylradikal, et D-glykopyranosyloksymetylradikal, f.eks. et D-glukopyranosyloksymetylradikal eller et tetra-O-acetyl-D-glykopyranosyloksymetylradikal, f.eks. et tetra-O-acetyl-D-glukopyranosyloksymetylradikal, X er et 2 4 6 cis-vinylenradikal, A er et trans-vinylenradikal, R , R og R er hydroksyradikaler, R 5 har de ovenfor angitte betydninger og Y har de ovenfor angitte betydninger, men spesielt et metylenoksyradikal.
En ytterligere foretrukket gruppe av prostansyrederivater ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser med formelen I hvor R1 er et karboksy- eller alkoksykarbonylradikal som angitt ovenfor, særlig et metoksykarbonylradikal; R 4er et alkoksyradikal som angitt ovenfor, f.eks. et metoksyradikal og R 2 og R 6 er hydroksyradikaler; eller R 4 og R 6hver er et alkoksyradikal som angitt ovenfor, f.eks. et 2 2 3 metoksyradikal, og R er et hydroksyradikal eller R og R sammen 4 6 2
danner et oksoradikal; eller R , R og R hver er et alkoksy-
radikal som angitt ovenfor, f.eks. et metoksyradikal; X er et cis-vinylenradikal; A er et trans-vinylenradikal; Y har de ovenfor angitte betydninger, men spesielt et metylenoksyradikal og R 5 har de ovenfor angitte betydninger.
Foretrukne prostansyrederivater ifølge oppfinnelsen er 16-(3-klorfenoksy)-l-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, l-butoksy-16-(3-klorfenoksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, 16-(3-klor-fenoksy) -9a,lla-dihydroksy-15a-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostansyre, 16-(3-klorfenoksy)-1-D-glukopyranosyloksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, 16-(3-klorfenoksy)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glukopyranosyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a-hydroksy-lla,15a-dimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat, metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15a-dimetoksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla,15a-trimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat.
De nye prostansyrederivater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles efter kjente metoder for fremstillingen av kjemisk analoge
12 3 5
forbindelser. Betydningen av R , R , R , R , A, X og Y er som angitt ovenfor dersom intet annet er angitt.
Forbindelsene fremstilles ved at man:
(a) for fremstilling av forbindelser hvor R<1>er et karboksy-, alkoksymetyl-, glykopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal, R 2 , R 4 og R 6 er hydroksyradikaler og Y er et alkylen- eller alkylenoksyradikal, hydrolyserer en forbindelse med formelen:
eller, når R<1>er karboksy, av et blandet anhydrid derav, hvor R<1>har
den ovenfor angitte betydning, R 7 er et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer eller et tetrahydropyran-2-yloksyradikal og R Q er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal, og har 0 eller 1 alkylsubstituent med l til 4 karbonatomer på karbonatom 2, 3 eller 4,
og for fremstillingen av et salt av en forbindelse hvor R^" er en karboksygruppe, omsetter karboksylsyren med en base; eller (b) for fremstilling av forbindelser hvor R"*" er et alkoksykarbonylradikal, omsetter et karboksylsyrederivat med formel I,
hvor R"*" er et karboksyradikal, med et diazoalkan med inntil 10 karbonatomer, eller et salt derav, f.eks. sølvsaltet med et alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid; eller
(c) for fremstilling av forbindelser hvor R"<*>" er et alkoksykarbonylradikal, omsetter en forbindelse med formel II, hvor R<1>er
7 8
et karboksyradikal, R er et alkoksyradikal og R er et tetrahydro-py.ran-2-yloksyradikal, med en alkanol med 1 til 10 karbonatomer i nærvær av en sterk syre, f.eks. toluen-p-sulfonsyre, og derefter for fremstilling av den tilsvarende karboksysyren, hydrolyserer den oppnådde ester, f.eks. med kaliumhydroksyd; eller
(d) for fremstilling av forbindelser hvor R^" er et hydroksymetylradikal, reduserer en ester med formel I hvor R''' er et alkoksykarbonylradikal, f.eks. et alkoksykarbonylradikal med inntil 11 karbonatomer med et komplekst metallhydrid, f.eks. litiumaluminium-
hydrid; eller
(e) for fremstilling av forbindelser hvor R"<*>" er. et karboksy-
2 3
radikal, R er et hydroksyradikal og R er et hydrogenatom, og Y er en direkte binding, omsetter et laktol med formelen:
hvor R 4er et alkoksyradikal med et (4-karboksybutyl)-trifenyl-fosfoniumsalt, f.eks. bromidet, som har 0 eller 1 alkylsubstituent med 1 til 4 karbonatomer på trimetylengruppen, i nærvær av en sterk base, og for fremstilling av et salt omsetter det oppnådde produkt med en base; eller (f) for fremstilling av forbindelser hvor R 4 er et hydroksyradikal, reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R er et alkoksymetyl-, glykopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-9 10
alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal og R og R uavhengig av hverandre er et hydroksy- eller beskyttet hydroksyradikal, og som har 0 eller 1 alkylsubstituent med 1 til 4 karbonatomer på karbonatom 2, 3 eller 4, og når R 9 og R 10 begge er et beskyttet hydroksyradikal fjernes de beskyttende gruppene; eller (g) for fremstilling av forbindelser hvor X er et trans-vinylenradikal, adskiller en blanding som inneholder forbindelsen med formel I hvor X er cis-vinylen-radikalet og forbindelsen med formel I hvor X er trans-vinylenradikalet; eller (h) for. fremstillingen av forbindelser hvor R^" er et 4 4 6 4 6 2 alkoksykarbonylradikal og R eller R og R eller R , R og R er alkoksyradikaler, omsetter en ester med formel I, hvor R"*" er et alkoksykarbonylradikal og R 2 , R 4 og R 6 er hydroksyradikaler, med et alkylhalogenid, f.eks. et jodid eller bromid i nærvær av henholdsvis en, to eller tre ekvivalenter av en sterk base, f.eks.
natriumhydrid; eller
(i) for fremstilling av forbindelser hvor R er et glykopyranosyloksymetylradikal, hydrolyserer den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R1 er et tetra-O-alkanoylglykopyranosyloksymetylradikal, f.eks. med alkoholisk kaliumhydroksyd; eller
2 3
(j) for fremstilling av forbindelser hvor R og R sammen danner et oksoradikal, og R 4 og R 6er et alkoksyradikal, oksyderer, f.eks. med Jones reagens, den tilsvarende forbindelse med formel I
2 3
hvor R er et hydroksyradikal og R er et hydrogenatom.
Ved fremgangsmåten (a) er et egnet blandet anhydrid et blandet anhydrid med en lavere alkansyre, f.eks. en laverealkansyre med inntil 8 karbonatomer, f.eks. eddiksyre.
Hydrolysen i fremgangsmåte (a) kan utføres under sure betingelser, f.eks. i vandig saltsyre, og kan utføres ved omgivelses-temperatur eller ved forhøyet temperatur opp til 60°C.
Ved fremgangsmåte (e) kan den sterke basen være en natrium-base, f.eks. metansulfinylmetyl-natrium som fører til et produkt med formel I hvor X er cis-vinylen-radikal, eller den kan være en litiumbase, f.eks. n-butyl-litium, i sulfolan som løsningsmiddel, og fører til en blanding av produktet med formel I hvor X er cis-eller trans-vinylen-radikal, hvorfra trans-isoineren kan isoleres efter fremgangsmåte (g).
Ved fremgangsmåte (f) kan reduksjonen utføres f.eks. med aluminium-tri-isopropoksyd eller diisobornyloksy-aluminium-isopropoksyd og man får en forbindelse med formel I hvor A er et trans-vinylenradikal eller med f.eks. natriumborhydrid, og man får en forbindelse med formel I hvor A er et etylenradikal, om
9 10 nødvendig efter fjernelse av beskyttende grupper R og R
Ved fremgangsmåte (g) er en egnet metode for adskillelse av en trans-vinylen-forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fra en blanding av trans-vinylen- og cis-vinylen-forbindelsene kromatografi av blandingen på silikagel som er impregnert med sølv-nitrat, men andre konvensjonelle metoder for adskillelse av cis-trans-blandinger kan også anvendes, f.eks. fraksjonert krystal-lisasjon .
Det vil forstås at dersom ikke fuktighet holdes borte fra de reagerende forbindelser i fremgangsmåte (h), vil man få en blanding av produkter, f.eks. når man anvender tre ekvivalenter base, av en blanding av dialkoksy- og trialkoksyprodukter, men en slik blanding kan selvfølgelig adskilles på konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografi.
Utgangsmaterialene med formel II hvor X er et cis-vinylen-radikal kan oppnås som følger:
(a) Utgangsmaterialet med formel II hvor R"<1>" er alkoksykarbonyl og R 7 er alkoksy, som anvendes ved fremgangsmåote (a) ifølge oppfinnelsen.kan oppnås fra de tilsvarende kjente for-1 4 bindelser med formel I, hvor R er alkoksykarbonyl og R er hydroksy, ved selektiv alkylering av disse med et alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid i et løsningsmiddel, f.eks. dimetoksyetan,
i nærvær av en ekvivalent av en sterk base slik som natriumhydrid. En slik forbindelse kan hydrolyseres, enten under sure eller basiske betingelser, og man oppnår et utgangsmateriale med formel II, hvor R1 er et karboksyradikal, men det vil forstås at hydrolysen av tetrahydropyran-2-yl-radikalet R 6 , som utgjør fremgangsmåote (a) ifølge oppfinnelsen, kan finne sted samtidig. Utgangsmaterialet II
hvor R"<*>" er et alkoksykarbonylradikal kan reduseres, f.eks. ved litiumaluminiumhydrid, til det tilsvarende utgangsmateriale med formel II, hvor R er et hydroksymetylradikal, som derefter kan omsettes med et alkylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimetoksymetan i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid,
og man får et utgangsmateriale med formel II hvor R er et alkoksymetylradikal, eller det kan omsettes med et egnet glykopyranosylhalogenid, f.eks. bromidet, i nærvær av sølvoksyd, og man får et utgangsmateriale med formel II hvor R"*" er et tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal, hydrolyse av dette gir utgangsmaterialet med formel II hvor R"<*>" er et glykopyranosyloksymetylradikal. (b) Utgangsmaterialene med formel II hvor R<1>er et glykopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal og R er et hydroksyradikal, kan oppnås fra den tilsvarende kjente forbindelse med formel I, hvor R^" er et hydroksymetylradikal, ved å omsette disse med et egnet tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyl-halogenid, f.eks. bromidet, i nærvær av sølvoksyd, og derefter om ønsket fjerne beskyttende alkanoylradikaler ved hydrolyse.
Utgangsmaterialene med formel II, hvor X er et etylenradikal, kan oppnås ved hydrogenering av et egnet mellomprodukt hvor X er et cis-vinylen-radikal.
Utgangsmaterialet med formel II, hvor X er et trans-vinylen-radikal, kan fremstilles ved å adskille blandingen av cis-og trans-isomerer som er oppnådd ved å omsette et kjent lakton med formelen:
hvor Y og R 5 er som angitt ovenfor ogTHPbetyr et tetrahydropyran-2-yl-radikal, med (4-karboksybutyl)-trifenyl-fosfoniumbromid i nærvær av n-butyllitium, og derefter hydrolysere de beskyttede tetrahydropyranylradikalene. Den således oppnådde trans-forbindelsen, hvor R<1>er et karboksyradikal, kan.overføres ved hjelp av konvensjonelle midler til de tilsvarende forbindelser
17 8
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.
Utgangsmaterialet med formel III som anvendes ved fremgangsmåte (e) ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved å omsette det kjente aldehydet VI med en forbindelse (CH30)2P0.CH2.COYR5 eller et fosforan Ph3P:CH.COYR<5>i nærvær av en sterk base, og man får et umettet keton VII som reduseres til enolet VIII. Enolet VIII alkyleres med et alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid, i et løsningsmiddel slik som dimetoksyetan i nærvær av en ekvivalent av en sterk base, f.eks. natriumhydrid, og man får eteren IX.
Eteren IX hydrolyseres til alkoholen X, som. derefter reduseres, f.eks. med di-isobutyl-aluminiumhydrid, og man får det ønskede laktol-utgangsmateriale III, hvor A er et trans-vinylen-radikal.
Ac betyr et acetyl- eller 4-fenylbenzoylradikal
Laktol-utgangsmaterialet III, hvor A er et etylenradikal,
kan oppnås ved hydrogenering av et umettet keton VI, i nærvær av en palladium-på-karbon-katalysator og man får et mettet keton som anvendes istedenfor det umettede ketonet VI i den ovenfor angitte reaksjons-sekvens.
Enon-utgangsmaterialet IV kan fremstilles som følger: 43-dimetoksymetyl-2,3,3a3,6a3-tetrahydro-5a-hydroksy-63-jod-2-oksocyklopenteno[b]furan (XI) behandles med tributyl-tinnhydrid, og man får det av-jodiserte lakton XII. 5cx-hydroksy-gruppen beskyttes som tetrahydropyran-2-yleter XIII, laktonet reduseres
til laktolet XIV, ved anvendelse av di-isobutylaluminiumhydrid, laktolet omsettes med (4-karboksybutyl)trifenylfosfoniumbromid, og man får cyklopentanolderivatet XV, som ved metanolyse gir en metylester under samtidig hydrolyse av tetrahydropyranyletergruppen
9 10
XVI (R = R = H). Hydroksyradikalene beskyttes igjen som
9 10
tetrahydropyranylgruppef (XVI, R = R = THP) og esteren reduseres med litiumaluminiumhydrid til alkoholen XVII (R"1"1 = H) , som om ønsket kan overføres til den tilsvarende alkoksymetyl-, glykopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksy-metylgruppen. Acetalgruppen hydrolyseres derefter til aldehydet XVIII, som derefter omsettes med et fosfonat (CH30)2P0.CH2C0.YR<5>
i nærvær av en"sterk base og man får det ønskede enon IV.
Blandingen av cis- og trans-isomerer, hvor Y er et
alkylen- eller metylenoksyradikal, hvorfra transisomeren kan adskilles ved fremgangsmåte (i) ifølge oppfinnelsen, kan oppnås f.eks. ved å omsette et kjent laktol med formelen:
5 7 8
hvor R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger, med ylidet som er oppnådd fra et (4-karboksybutyl)-trifenylfosfoniumsalt, f.eks. bromidet, med butyl-litium i et løsningsmiddel, f.eks. sulfolan, og hydrolysere de beskyttende gruppene R<7>og R 8i det oppnådde produkt.
Det vil selvfølgelig forstås at en optisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen kan oppnås enten ved å oppløse det tilsvarende racemat eller ved å utføre den ovenfor angitte reaksjons-sekvens ved å gå ut fra et optisk aktivt mellomprodukt, f.eks. fra et optisk aktive aldehyd med formelen VI (Ac = acetyl eller p-fenyl-benzoyl).
Som angitt ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen luteolytiske egenskaper. 16-(3-klorfenoksy)-l-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol er f.eks.
ca. 200 ganger mer aktivt enn prostaglandin-F2a i et luteolytisk forsøk med hamster (oral dosering), men har bare 1/10 av den stimulerende virkningen på glatt muskulatur til prostaglandin-F2a. Man har ikke funnet noen indikasjon på giftighet ved luteolytisk effektive doser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor nyttige f.eks. for fremkalling av veer, og anvendes for dette formål på samme måte som de naturlig forekommende prostaglandiner-E^og -E2, dvs. ved administrering av en steril, hovedsakelig vandig løsning som inneholder fra 0,01 til 10 ug/ml, fortrinnsvis 0,01 til 1 yg/ml av aktiv forbindelse ved intravenøs, ekstraovular eller intra-amniotisk administrering inntil veene begynner. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også for dette formål anvendes i kombinasjon med, eller samtidig med, et livmorstimulerende middel, f.eks. oksytocin, på samme måte som det er kjent å anvende prostaglandin-F2a i kombinasjon med, eller samtidig med oksytocin for fremkalling av veer.
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes for å regulere østruscyklusen i dyr, kan den anvendes i kombinasjon med, eller samtidig med et gonadotrophin, f.eks. PMSG (serum gonadotrophin fra drektig hoppe) ellerHCG (chorionic gonadotrophin fra mennesker) for å fremskynde begynnelsen av neste cyklus.
Ifølge oppfinnelsen er det således skaffet tilveie et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som inneholder et cyklopentanderivat ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Preparatene kan anvendes i en egnet form for oral administrering, f.eks. tabletter eller kapsler, i en egnet form for inhalering, f.eks. en aerosol eller en løsning som er egnet for påsprøytning, i en egnet form for parenteral administrering, f.eks. sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner eller i form av et suppositorium, som er egnet for anal eller vaginal anvendelse.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp
av konvensjonelle midler og kan tilsettes konvensjonelle eksipienter.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En løsning av 16-(3-klorfenoksy)-l-metoksy-9a,lia,15a-tris(tetrahydropyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien (50 mg) i en 2:1 blanding av eddiksyre og vann (2 ml)
ble omrørt ved 40°C i 4 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble kromatografert på tynnskiktkromatografiske plater (Merck, Darmstadt), ved å anvende 3% eddiksyre i etylacetat som fremkallingsløsningsmiddel, og man får 16-(3-klorfenoksy)-1-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia ,15 a-triol som en klar olje, R„ F = 0,5. +Måling av massespektret av tris(trimetylsilyl)derivatet ga M = 640.3159 (beregnet for C32H57C105Si3= 64o-3202)« Tris(tetrahydropyranyleter) som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat (150 mg)
i metylenklorid (3 ml) i en nitrogenatmosfære ble i rekkefølge tilsatt redestillert 2,3-dihydropyran (1 ml) og en løsning av vannfri toluen-p-sulfonsyre i tetrahydrofuran (0,1 ml av en 1% løsning). Efter 10 minutter ble tilsatt pyridin (3 dråper), efterfulgt av etylacetat (50 ml).Løsningen ble vasket i rekke-følge med mettet natriumbikarbonatløsning og mettet saltløsning og ble derefter tørket. Fordampning av løsningsmidlene ga tris-(tetrahydropyranyleter) som en klar olje, Rp = 0,7 (50% etylacetat i toluen).
En løsning av tris(tetrahydropyranyleter) (120 mg) i tørr eter (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av litium-aluminiumhydrid.(50 mg) i eter (5 ml). Blandingen ble derefter omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer, overskuddet av hydrid ble ødelagt ved tilsetning av vann (1 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og man får 16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-tris(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-l-ol, R_ r = 0,4 (50% etylacetat i toluen).
Til en løsning av 1-alkohol (50 mg) i dimetoksyetan (1 ml) ble i rekkefølge tilsatt metyljodid (0,5 ml) og natriumhydrid
(4 mg av en 60% suspensjon i olje). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer, løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og resten ble rystet med en blanding av etylacetat (10 ml) og vann (2 ml). Den organiske fase ble adskilt og tørket, og løsningsmidlet ble fordampet, og man får det ønskede tris-(tetrahydropyranyleter), = 0,7 (etylacetat).
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i første del av eksempel 1 ble gjentatt, ved å anvende den tilsvarende 1-butoksy-tris(tetrahydro-pyranyleter) i stedet for 1-metoksy-forbindelsen,. og man får l-butoksy-16-(3-klorfenoksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, R„ F = 0,7 (3% eddiksyre i +etylacetat). Massespektret av tris(trimetylsilyl)derivatet viste M = 682.3630 (beregnet for C35H63Cl05Si3 = 682.3671).
Utgangsmaterialet, 1-butoksy-tris(tetrahydropyranyleter), ble oppnådd efter fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 1 ved å anvende butyljodid istedet for metyljodid.
Eksempel 3
Til en løsning av 16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienol (23 mg) i
metylenklorid (3 ml) ble i rekkefølge tilsatt vannfritt kalsium-
sulfat (-10 mesh) (50 mg), nyfremstilt sølvoksyd (30 mg) og 2,3,4,6-tetra-0-acetylglukopyranosyl-bromid (30 mg). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur natten over og ble derefter filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, og man fikk et tørt produkt som ble renset ved hjelp av tynnskiktkromatografi på silikagelplater ved å anvende etylacetat som fremkallings-løsningsmiddel, og man får 16-(3-klorfenoksy)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glukopyranosyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lla,15a-triol, R„ r = 0,4 (etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert aceton viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):
6,9-7,4, multiplett, 4 aromatiske protoner.
5.4- 5,8, bred multiplett, 4 olefiniske protoner.
3.5- 5,1, brede multipletter, 17 protoner ved siden av oksygen. Massespektret av tris(trimetylsilyl)derivatet viste
(M-C6H4C1.0CH2)<+>=815.3955 (beregnet for C3gH67013Si3= 815.3889).
Eksempel 4
Til en løsning av 16-(3-klorfenoksy)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-D-glukopyranosyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol (20 mg) i metanol (1 ml) ble tilsatt kaliumhydroksyd (0,2 ml av en molar løsning i metanol). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer, pH ble justert til 7
med eddiksyre, løsningsmidlet ble fordampet og resten ble tørket ved azeotrop destillasjon. Resten ble kromatografert på tynnskikt-plater ved å anvende en blanding av 70% n-propanol, 10% etylacetat og 20% vann som elueringsmiddel, efterfulgt av en annen behandling med 10%vann i acetonitril, og man får 16-(3-klorfenoksy)-1-D-glukopyranosyloksy-17,18 ,.19 , 20-tetranor-5-cis , 13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol. Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert metanol viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):
6,9-7,2, 4 aromatiske protoner
5,3-5,8, 4 olefiniske protoner.
Eksempel 5
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat
(40 mg) i dimetoksyetan (1 ml) ble i rekkefølge tilsatt metyljodid (0,5 ml) og natriumhydrid (4 mg av en 60% suspensjon i olje). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Løsnings-
midlene ble fordampet under redusert trykk og resten ble rystet med en blanding av etylacetat (10 ml) og vann (2 ml). Den organiske fasen ble adskilt og tørket, løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset ved hjelp av tynnskiktkromatografi på silikagelplater ved å anvende etylacetat som fremkallingsmiddel, og man får metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15a-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat, Rp = 0,5 (etylacetat).
Det kjernemagnetiske resonansspektrum viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):
6,9-7,2, 4 aromatiske protoner
5,3-5,6, 4 olefiniske protoner
3,95, 2H, singlett, -CH2~0-
3,61, 3H, singlett, -CO^Me
3,35, 3H, singlett, -0CH_3
Eksempel 6
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15a-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat (11 mg) i en blanding av metanol (1 ml) og vann (0,5 ml) ble tilsatt kalium-hydroksydløsning (1 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer og nøytralisert med eddiksyre, og de organiske løsningsmidler ble fordampet under redusert trykk. Den vandige resten ble justert til pH 3 med vandig oksalsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket, løsningsmidlet ble fordampet,
og man får 16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15a-metoksy-17,18,19-20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensyre, Rp = 0,4 (3% eddik-
syre i etylacetat). Det kjernemagnetiske resonansspektrum viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier): 6,9-7,3, 4 aromatiske protoner 5,3-5,6, 4 olefiniske protoner.
3,35, 3H, singlett, metoksy.
Massespektret av tris(trimetylsilyl)-derivatet viste M<+>= 654.2974 (beregnet for C32H55ClSi306= 654.2995).
Eksempel 7
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-trihydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat (40 mg) i 1,2-dimetoksyetan (1 ml) ble tilsatt i rekkefølge natriumhydrid
(12 mg av en 60% suspensjon i olje) og metyljodid (0,5 ml) og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Løsnings-midlene ble fordampet under redusert trykk, og resten ble rystet
med en blanding av.etylacetat (10 ml) og vann (2 ml). Den organiske fasen ble adskilt og tørket, løsningsmidlet.ble fordampet og resten ble renset ved tynnskiktkromatografi på silikagelplater ved å anvende 50% etylacetat i toluen som fremkallingsløsningsmiddel, og man får metyl-16-(3-klorfenoksy) -9a-hydroksy-lla, 15ct-dimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, R„ r = 0,3
(50% etylacetat i toluen). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert kloroform viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):
6,8-7,2, multiplett, 4 aromatiske protoner
5,3-5,7, bred multiplett, 4 olefiniske protoner 3,65, singlett, 3H, metylester
3,32 og 3,38, singletter, 6H, metylestere.
Massespektret for trimetylsilyleteren viste M<+>= 538.2 492
(beregnet for C2gH43<0>6<C>lSi =538.2517) og
metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-trimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, R„ r = 0,5 (50% etylacetat i toluen). Det kjernemagnetiske spektrum i deuterisert kloroform viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):
6,8-7,2, multiplett, 4 aromatiske protoner
5,3-5,7, bred multiplett, 4 olefiniske protoner 3,65, singlett, 3H, metylester
3,25, 3,32 og 3,38, singletter, 9H, metyletere Massespektret viste (M-Cl.CgH4.0CH2)<+>= 339.2171 (beregnet for C19H31°5 = 339-2145)•
Eksempel 8
Til en løsning av metyl-16-(3-klorfenoksy)-9-hydroksy-11a,15a-dimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat (26 mg) i aceton (1 ml) ved -10°C ble tilsatt Jones reagens (krom-syre i aceton) (25 yl). Efter 15 minutter ble tilsatt isopropanol
(1 dråpe), efterfulgt av etylacetat (20 ml). Løsningen ble vasket med 1:1 mettet saltløsning/vann og ble tørket. Fordampning av løsningsmidlene og rensning av resten ved tynnskiktskromatografi på silikagelplater ved å anvende etylacetat som fremkallingsmiddel,
ga metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15a-dimetoksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat, R^, = 0,75 (50% etylacetat i toluen). Det kjernemagnetiske resonansspektrum i deuterisert . aceton viste de følgende karakteristiske bånd (6-verdier):
6,9-7,3, multiplett, 4 aromatiske protoner
5,2-6,0, bred multiplett, 4 olefiniske protoner 3,58, singlett, 3H, metylester
3,33 og 3,35, singletter, 6H, metyletere.
Massespektret av metoksimderivatet viste M<+>= 493.2210 (beregnet: for C26H36<N>OgCl = 493.2230).
Natriumfosfat B.P. ble oppløst i ca. 80% vann, efterfulgt
av prostadiensyrederivatet, og når disse var oppløst ble tilsatt natriumhydrogenfosfat B.P. Løsningen ble fortynnet til volum med vann for injeksjon, og pH ble justert til mellom 6,7 og 7,7. Løsningen ble filtrert for å fjerne partikkelformet materiale, sterilisert ved filtrering og fylt på pre-steriliserte, nøytrale glassampuller under aseptiske betingelser. Umiddelbart før bruk ble innholdet av en ampulle fortynnet i natriumklorid B.P. for administrering ved intravenøs infusjon.
Prostadiensyrederivatet kan selvfølgelig erstattes med en ekvivalent mengde av et annet prostansyrederivat ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 10
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 9 ble gjentatt, ved å utelate natriumfosfat B.P. og natriumhydrogenfosfat B.P.,
og man får ampuller som inneholder en steril vandig løsning av 16-(3-klorfenoksy)-l-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, som anvendes på samme måte som beskrevet i eksempel 9.
Prostadiensyrederivatet kan erstattes av en ekvivalent mengde av en annen prostadiensyre ifølge oppfinnelsen, og man får andre sterile vandige løsninger.
Claims (26)
1. Prostansyrederivat med formelen:
hvor R"*" er et hydroksymetyl- eller karboksyradikal, et alkoksykarbonylradikal med inntil 11 karbonatomer, et alkoksymetylradikal med 2 til 7 karbonatomer, et glykopyranosyloksymetylradikal,
eller et tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal hvor hvert alkanoylradikal inneholder 1 til 4 karbonatomer; X er et etylen-eller vinylen-radikal; R 2 er et hydroksyradikal eller et alkoksy-eller alkanoyloksyradikal med 1 til 4 karbonatomer og R 3 er et hydrogenatom, eller R 2 og R 3danner sammen et oksoradikal; A er 4 6
et etylen- eller trans-vinylenradikal; R og R som kan være like eller forskjellige, er uavhengig av hverandre et hydroksyradikal eller et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer; Y er en direkte binding eller et alkylen- eller alkylenoksyradikal med 1 til 5
karbonatomer, hvor karbonatomet i sistnevnte radikal er bundet til karbonatomet i -CHR 4 -gruppen og oksygenatomet er bundet til R 5;
og R<5>er et fenyl- eller naftylradikal som kan være usubstituert eller være substituert med halogenatomer, nitro-, hydroksy- eller fenylradikaler, alkyl-, alkenyl-, halogenalkyl-, alkoksy- eller alkenyloksyradikaler med 1 til 4 karbonatomer, forutsatt at når R"<*>" er et hydroksymetyl- eller karboksyradikal, eller et alkoksykarbonylradikal med inntil 11 karbonatomer, er minst en av R 2 , R<4>og R et alkoksyradikal; og forbindelsen har 0 eller 1 alkylsubstituent med 1 til 4 karbonatomer på karbonatom 2, 3 eller 4;
og for forbindelser hvor R er karboksyradikal, farmasøytisk og veterinærmedisinsk aksepterbare baseaddisjonssalter derav.
2. Prostansyrederivat som angitt i krav 1,
karakterisert vedat R^" er et hydroksymetyl-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-butoksykarbonyl-, n-decyloksykarbonyl-, metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-, butoksymetyl-, D-glukopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-acetyl-D-glukopyranosyloksymetylradikal; X er et etylen- eller vinylenradikal;
R 2 er et hydroksy-, acetoksy-, propionyloksy-, metoksy-, etoksy-, 3 2 propoksy- eller butoksyradikal og R er et hydrogenatom, eller R og R 3 danner samm<.>en et oksoradikal; A er et etylen- eller trans- 4 6
vinylen-radikal; R og R , som kan være like eller forskjellige,
er uavhengig av hverandre et hydroksy-, metoksy-, etoksy-, propoksy-eller butoksyradikal; Y er en direkte binding eller et metylen-, etyliden-, isopropyliden-, propyliden-, 1-metyletylen-, 1,1-dimetyletylen-, 1-etyletylen- eller 2-metyletylenradikal; og R 5 er et
fenyl- eller naftylradikal som eventuelt kan være substituert med klor-, brom- eller fluoratomer, eller med metyl-, t-butyl-, allyl-, metoksy-, allyloksy-, kloralkyl- eller fluoralkylradikaler; og forbindelsen har 0 eller 1 metylsubstituent på karbonatom 2, 3 eller 4; og for de forbindelser hvor R er et karboksyradikal, ammonium, alkylammonium som inneholder 1 til 4 alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkanolammonium som inneholder 1 til 3 2-hydroksyetylradikaler og alkalimetallsalter av disse.
3. Prostansyrederivat som angitt i krav 2,
karakterisert vedat R 5 er et fenyl-, naftyl-, klorfenyl-, klornaftyl-, bromfenyl-, fluorfenyl-, tolyl-, xylyl-, metylnaftyl-, t-butylfenyl-, metylklorfenyl-, trifluormetylfenyl-, hydroksyfeny1-, metoksyfeny1-, metoksynaftyl-, bifenylyl- eller tetrahydronaftylradikal.
4. Prostansyrederivat som angitt i krav 3, 5karakterisert vedat R er et fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-diklorfenyl-, 2- , 3-, 4-tolyl-, 2,3-, 3,4- eller 3,5-xylyl-, 4-t-butylfenyl-, 3- allylfenyl-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksyfenyl-, 4-bifenylyl-, 2-klor-4-metylfenyl-, 1- klor-2-naftyl-, 4-klor-2-naftyl-, 6-metyl-2-naftyl-, 6-metoksy- 2- naftyl- eller 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylradikal.
5. Prostansyrederivat som angitt i kravene 2, 3 eller 4,karakterisert vedat R<1>er et karboksyradikal som er et trietylammonium-, etanolammonium-, dietanolammonium-,
natrium- eller kaliumsalt.
6. Prostansyrederivat som angitt i krav 1, 14 5
karakterisert vedat R , R , R og X har de betydninger som er angitt i krav 1, R 2 er et hydroksyradikal eller et alkanoyloksy-2 3
radikal med 1 til 4 karbonatomer, eller R og R danner sammen et oksoradikal; A er et etylen- eller trans-vinylen-radikal, Y er en direkte binding eller et alkylenradikal med 1 til 3 karbonatomer som har 0, 1 eller 2 alkylsubstituenter med 1 til 3 karbonatomer; og R g er et hydroksyradikal; og forbindelsen inneholder 0 eller 1 alkylsubstituent med 1 til 4 karbonatomer på karbonatom 2, 3 eller 4; og for forbindelser hvor R"*" er karboksy, farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbare baseaddisjonssalter derav.
7. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4 og 6,karakterisert vedat R^" er et alkoksymetyl-, D-glykopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-acetyl-D-glykopyranosyloksymetylradikal som angitt i kravene 1 eller 2,
X er et cis-vinylenradikal, A er et trans-vinylenradikal, R 2 , R<4>og R g er hydroksyradikaler og Y er en direkte binding eller et metylenoksy-, isopropylidenoksy- eller 1-metyletylenradikal.
8. Prostansyrederivat som angitt i krav 7,karakterisert vedat R er et metoksymetyl-, D-glukopyranosyloksymetyl- eller tetra-0-acetyl-D-glukopyranosyloksymetylradikal.
9. Prostansyrederivat som angitt i krav 8,karakterisert vedat Y er et metylenoksyradikal.
10. Prostansyrederivat som angitt i kravene 8 eller 9,karakterisert vedat R er et fenyl-, 3- eller 4-klorfenyl- eller 3- eller 4-trifluormetylfenylradikal.
11. Prostansyrederivat som angitt i kravene 8 eller 9,karakterisert vedat R<5>er et 3-klorfenylradikal.
12. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av
kravene 1 til 6,karakterisert vedat R<1>er et karboksy- eller alkoksykarbonylradikal.som angitt i krav 1 eller 2; 4 2 6 R er et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer og R og R er hydroksyradikaler, eller R 4 og R 6 hver er et alkoksyradikal med 2 4 6 1 til 4 karbonatomer og R er et hydroksyradikal, eller R , R og R 2hver er et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer; X er et cis-vinylenradikal; A er et trans-vinylenradikal; og Y en direkte binding eller et metylenoksy-, isopropylidenoksy- eller 1-metyletylenradikal.
13. Prostansyrederivat som angitt i krav 12,karakterisert vedat dersom en eller flere av R 2 , R<4>og R g er lik et alkoksyradikal, er de metoksyradikaler.
14. Prostansyrederivat som angitt i krav 13,karakterisert vedat Y er et metylenoksyradikal.
15. Prostansyrederivat som angitt i kravene 13 eller 14,karakterisert vedat R 5 er et fenyl-, 3- eller 4-klorfenyl- eller 3- eller 4-trifluormetylfenylradikal.
16. Prostansyrederivat som angitt i kravene 13 eller 14,karakterisert vedat R 5 er et 3-klorfenoksyradikal.
17. Forbindelsene 16-(3-klorfenoksy)-l-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, l-butoksy-16-(3-klorfenoksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol, 16-(3-klorfenoksy)-9a,lla-dihydroksy-15a-metoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostansyre, 16-(3-klorfenoksy)-l-D-glukopyranosyloksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol og 16-(3-klorfenoksy)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glukopyranosyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadien-9a,lia,15a-triol.
18. Forbindelsene, metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a-hydroksy-11a,15a-dimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat, metyl-16-(3-klorfenoksy)-lia,15a-dimetoksy-9-okso-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienoat og metyl-16-(3-klorfenoksy)-9a,lia,15a-trimetoksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat.
19. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av
r kravene 1 til 18,karakterisert vedat det fore
ligger i racemformen.
20. Prostansyrederivat som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 18,karakterisert vedat det foreligger i en luteolytisk effektiv, optisk aktiv form.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av et prostansyrederivat som angitt i krav 1,karakterisert vedat man (a) for fremstilling av forbindelser hvor R"<*>" er et karboksy-, alkoksymetyl-, glykopyranosyloksymetyl- eller tetra-O-alkanoyl-2 4 6
glykopyranosyloksymetylradikal, R , R og R er hydroksyradikaler og Y er et alkylen- eller alkylenoksyradikal, hydrolyserer en forbindelse med formelen:
eller, når R^" er karboksy, av et blandet anhydrid derav, hvor R"<*>" har den ovenfor angitte betydning, R 7 er et alkoksyradikal med 1 til 4 karbonatomer eller et tetrahydropyran-2-yloksyradikal, og R g er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal, og har 0 eller 1 alkylsubstituent.med 1 til 4 karbonatomer på karbonatom 2, 3 eller 4, og for fremstilling av et salt av en forbindelse hvor R"*" er en karboksylgruppe, omsetter den oppnådde karboksylsyren med en base; eller (b) for fremstilling av forbindelser hvor R"*" er et alkoksykarbonylradikal, omsetter et karboksylsyrederivat med formel I, hvor R"*" er et karboksyradikal, med et diazoalkan med inntil 10 karbonatomer, eller et salt derav med et alkylhalogenid; eller (c) for fremstilling av forbindelser hvor R<1>er et alkoksykarbonylradikal, omsetter en forbindelse med formel II, hvor 17 8 R er et karboksyradikal, R er et alkoksyradikal og R er et tetrahydropyran-2-yloksyradikal, med en alkanol som inneholder 1 til 10 karbonatomer i nærvær av en sterk syre, og derefter, om nødvendig, for fremstillingen av den tilsvarende karboksylsyren, hydrolyserer den oppnådde esteren; eller (d) for fremstilling av forbindelser hvor R<1>er et hydroksymetylradikal, reduserer en ester med formel I hvor R^ er et alkoksykarbonylradikal, med et komplekst metallhydrid; eller (e) for fremstilling av forbindelser hvor R<1>er et karboksy- 2 3
radikal, R er et hydroksyradikal og R er et hydrogenatom og Y en direkte binding, omsetter et laktol med formelen:
hvor R 4 er et alkoksyradikal med et (4-karboksybutyl)-trifenyl-fosfoniumsalt som har 0 eller 1 alkylsubstituent med 1 til 4 karbonatomer ved trimetylengruppen, i nærvær av en sterk base, og eventuelt for fremstilling av et salt omsetter produktet med en base; eller (f) for fremstilling av forbindelser hvor R 4 er et hydroksyradikal, reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R er et alkoksymetyl-, glykopyranosyloksymetyl- eller 9 6 tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal, og R og R er uavhengig av hverandre et hydroksy- eller beskyttet hydroksyradikal, og som har 0 eller 1 alkylsubstituent med 1 til 4 karbonatomer ved karbonatom 2, 3 eller 4, og derefter når R 9 og R 10 er et beskyttet hydroksyradikal, fjerner de beskyttende gruppene; eller (g) for fremstilling av forbindelser hvor X er et trans-viny lenradikal , adskiller en blanding som inneholder forbindelsen med formel I hvor X er et cis-vinylen-radikal og forbindelsen med formel I hvor X er et trans-vinylen-radikal; eller (h) for fremstilling av forbindelser hvor R er et alkoksy- 4 4 6 4 6 2 karbonylradikal, og R eller R og R , eller R , R og R er alkoksyradikaler, omsetter en ester med formel I hvor R"<*>" er et alkoksykarbonylradikal og R 2 , R 4 og R 6 er hydroksyradikaler, med et alkylhalogenid, i nærvær av henholdsvis en, to eller tre ekvivalenter av en sterk base; eller (i) for fremstilling av forbindelser hvor R^ er et glykopyranosyloksymetylradikal, hydrolyserer den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor R er et tetra-O-alkanoyl-glykopyranosyloksymetylradikal; eller 2 3 (1) for fremstilling av forbindelser hvor R og R sammen 4 6
danner et oksoradikal, og R og R uavhengig av hverandre er et alkoksyradikal, oksyderer den tilsvarende forbindelse med formel I 2 3
hvor R er et hydroksyradikal og R er et hydrogenatom; 12 3 5
o hvor R , R , R , R , A, X og Y har de betydninger som er angitt i krav 1 dersom intet annet er angitt.
22. Farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som inneholder et prostansyrederivat som angitt i krav 1 sammen med' et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer.
23. Preparat som angitt i krav 22,
karakterisert vedat det foreligger i form av en tablett, en kapsel, en aerosol, en løsning som er egnet for på-sprøytningsinhalering, en steril, injiserbar, vandig eller olje-aktig løsning eller suspensjon eller et suppositorium.
24. Prostansyrederivat som angitt i krav 6, i alt vesentlig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene 1 til 6.
25. Prostansyrederivat som angitt i krav 1, i alt vesentlig som beskrevet i hvilket som helst av eksemplene 1 til 8.
26. Preparat som angitt i krav 22, i alt vesentlig som beskrevet i eksemplene 9 eller 10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3669173A GB1451798A (en) | 1973-08-02 | 1973-08-02 | Prostanoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742713L true NO742713L (no) | 1975-03-03 |
Family
ID=10390378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742713A NO742713L (no) | 1973-08-02 | 1974-07-25 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3954881A (no) |
| JP (1) | JPS5069045A (no) |
| AR (1) | AR204013A1 (no) |
| AT (1) | AT341119B (no) |
| BE (1) | BE818396A (no) |
| CH (1) | CH605511A5 (no) |
| CS (1) | CS174785B2 (no) |
| DD (1) | DD114401A5 (no) |
| DE (1) | DE2437388A1 (no) |
| DK (1) | DK410174A (no) |
| EG (1) | EG11489A (no) |
| ES (1) | ES428889A1 (no) |
| FI (1) | FI232274A (no) |
| FR (1) | FR2239995B1 (no) |
| GB (1) | GB1451798A (no) |
| IE (1) | IE40157B1 (no) |
| IL (1) | IL45299A (no) |
| IN (1) | IN138940B (no) |
| LU (1) | LU70639A1 (no) |
| NL (1) | NL7410343A (no) |
| NO (1) | NO742713L (no) |
| SE (1) | SE7409930L (no) |
| ZA (1) | ZA744509B (no) |
| ZM (1) | ZM12074A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4183870A (en) * | 1974-01-26 | 1980-01-15 | May & Baker Limited | Cyclopentane derivatives |
| GB1468830A (en) * | 1974-01-26 | 1977-03-30 | May & Baker Ltd | Cyclopentane derivatives |
| GB1506817A (en) * | 1975-03-31 | 1978-04-12 | Upjohn Co | Prostaglandins |
| NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
| US4388457A (en) * | 1982-02-11 | 1983-06-14 | University Patents, Inc. | Phyllanthostatin compounds |
| DK0465581T3 (da) * | 1989-03-28 | 1996-02-12 | Abbott Lab | Erythromycinderivater |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US6184250B1 (en) | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5721273A (en) | 1993-12-15 | 1998-02-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension |
| JP4044967B2 (ja) * | 1997-02-10 | 2008-02-06 | 小野薬品工業株式会社 | １１，１５−ｏ−ジアルキルプロスタグランジンｅ誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| JP2005527467A (ja) * | 2001-08-29 | 2005-09-15 | ネオーズ テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 新規な合成ガングリオシド誘導体およびその組成物 |
| US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
| US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
| US20070026485A1 (en) | 2003-04-09 | 2007-02-01 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
| US9005625B2 (en) | 2003-07-25 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Antibody toxin conjugates |
| US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
| US20080300173A1 (en) | 2004-07-13 | 2008-12-04 | Defrees Shawn | Branched Peg Remodeling and Glycosylation of Glucagon-Like Peptides-1 [Glp-1] |
| US20080176790A1 (en) | 2004-10-29 | 2008-07-24 | Defrees Shawn | Remodeling and Glycopegylation of Fibroblast Growth Factor (Fgf) |
| WO2006052841A2 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Neose Technologies, Inc. | Glycolipids |
| EP1858543B1 (en) | 2005-01-10 | 2013-11-27 | BioGeneriX AG | Glycopegylated granulocyte colony stimulating factor |
| US9187546B2 (en) | 2005-04-08 | 2015-11-17 | Novo Nordisk A/S | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
| US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
| US20090048440A1 (en) | 2005-11-03 | 2009-02-19 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide Sugar Purification Using Membranes |
| CN101516388B (zh) | 2006-07-21 | 2012-10-31 | 诺和诺德公司 | 通过o-联糖基化序列的肽的糖基化 |
| US8969532B2 (en) | 2006-10-03 | 2015-03-03 | Novo Nordisk A/S | Methods for the purification of polypeptide conjugates comprising polyalkylene oxide using hydrophobic interaction chromatography |
| DK2144923T3 (da) | 2007-04-03 | 2013-05-13 | Biogenerix Ag | Behandlingsfremgangsmåder under anvendelse af glycopegyleret g-csf |
| ES2551123T3 (es) | 2007-06-12 | 2015-11-16 | Ratiopharm Gmbh | Proceso mejorado para la producción de azúcares de nucleótido |
| CN101965200B (zh) | 2008-02-27 | 2013-06-19 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 缀合的因子ⅷ分子 |
| EP2410846B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-09-07 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipids as treatment for disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1334952A (en) * | 1971-01-06 | 1973-10-24 | Ici Ltd | Cyclopentane derivat-ves and a process for their manufacture |
-
1973
- 1973-08-02 GB GB3669173A patent/GB1451798A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255032A patent/AR204013A1/es active
- 1974-07-12 IE IE1472/74A patent/IE40157B1/xx unknown
- 1974-07-15 ZA ZA00744509A patent/ZA744509B/xx unknown
- 1974-07-15 US US05/488,759 patent/US3954881A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-18 IN IN1602/CAL/74A patent/IN138940B/en unknown
- 1974-07-18 IL IL45299A patent/IL45299A/xx unknown
- 1974-07-23 ZM ZM120/74A patent/ZM12074A1/xx unknown
- 1974-07-25 NO NO742713A patent/NO742713L/no unknown
- 1974-07-31 CH CH1055174A patent/CH605511A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-31 DD DD180228A patent/DD114401A5/xx unknown
- 1974-07-31 DK DK410174*A patent/DK410174A/da unknown
- 1974-07-31 LU LU70639A patent/LU70639A1/xx unknown
- 1974-08-01 BE BE147209A patent/BE818396A/xx unknown
- 1974-08-01 SE SE7409930A patent/SE7409930L/xx unknown
- 1974-08-01 CS CS5488A patent/CS174785B2/cs unknown
- 1974-08-01 FR FR7426759A patent/FR2239995B1/fr not_active Expired
- 1974-08-01 NL NL7410343A patent/NL7410343A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-08-02 FI FI2322/74A patent/FI232274A/fi unknown
- 1974-08-02 ES ES428889A patent/ES428889A1/es not_active Expired
- 1974-08-02 JP JP49088920A patent/JPS5069045A/ja active Pending
- 1974-08-02 DE DE2437388A patent/DE2437388A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-02 AT AT635674A patent/AT341119B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-08-03 EG EG316/74A patent/EG11489A/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE818396A (fr) | 1975-02-03 |
| FR2239995B1 (no) | 1978-07-21 |
| ZA744509B (en) | 1975-07-30 |
| DK410174A (no) | 1975-04-01 |
| JPS5069045A (no) | 1975-06-09 |
| EG11489A (en) | 1978-06-30 |
| AT341119B (de) | 1978-01-25 |
| NL7410343A (nl) | 1975-02-04 |
| FI232274A (no) | 1975-02-03 |
| ES428889A1 (es) | 1976-09-01 |
| US3954881A (en) | 1976-05-04 |
| IE40157B1 (en) | 1979-03-28 |
| AR204013A1 (es) | 1975-11-12 |
| AU7163574A (en) | 1976-01-29 |
| GB1451798A (en) | 1976-10-06 |
| IN138940B (no) | 1976-04-17 |
| FR2239995A1 (no) | 1975-03-07 |
| ATA635674A (de) | 1977-05-15 |
| SE7409930L (no) | 1975-02-03 |
| IE40157L (en) | 1975-02-02 |
| CS174785B2 (no) | 1977-04-29 |
| DE2437388A1 (de) | 1975-02-13 |
| ZM12074A1 (en) | 1976-11-22 |
| LU70639A1 (no) | 1974-12-10 |
| IL45299A0 (en) | 1974-10-22 |
| DD114401A5 (no) | 1975-08-05 |
| CH605511A5 (no) | 1978-09-29 |
| IL45299A (en) | 1978-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO742713L (no) | ||
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| DE2704933A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| SE424636B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat | |
| DE2365035A1 (de) | Prostaglandin-analoge | |
| DE2317019A1 (de) | Neue 4,5-didehydro-prostaglandine | |
| NO139521B (no) | Prostansyrederivat for anvendelse som svangerskapsforebyggende middel, som svangerskapsavbrytende middel, for regulering av den oestrale periode og som tilsetning til saed ved inseminasjon | |
| DE2348632A1 (de) | Prostansaeurederivate | |
| JPS6021979B2 (ja) | ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１ | |
| DE2626888A1 (de) | 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine | |
| IE44016B1 (en) | 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins | |
| DK157852B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostacyclinderivater | |
| US4154950A (en) | 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds | |
| US4321275A (en) | Method of inducing luteolysis using 16-aryloxy-17,18,19,20-tetranor-prostanoic acid derivatives | |
| US4306095A (en) | Prostane derivatives | |
| NO751420L (no) | ||
| US3835179A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters | |
| NO752734L (no) | ||
| US4018804A (en) | Intermediate for synthesis of Thromboxane B2 | |
| US4001300A (en) | 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs | |
| US3894009A (en) | Prostaglandin derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4115580A (en) | 3,4-Epoxy-cyclopenta-1,2-diyl prostanes | |
| JPS6126970B2 (no) | ||
| DE2716075A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them |