NO741074L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av

alkoksykanelsyreestere av basisk

s.ubstituerte hterocykliske forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye farmakolo-gisk verdifulle basisk substituerte heterocykliske forbindelser med den generelle formel

hvori

Het betyr en heterocyklisk ring med formel

R betyr en over et N-atom bundet rest av et alifatisk, cykloali-fatisk, aralifatisk eller aromatisk aminmed 2-10 C-atomer eller resten av en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk nitrogenbase, som i ringen ved siden av N-atomet inneholder et tilsvarende antall metylengrupper, samt eventuelt et ytterligere N-, 0- eller S-at om,

R-^ og R2betyr alkoksygrupper med 1-4 C-atomer,

R^og R^betyr en laverealkylrest med 1-3 C-atomer og

m og n betyr tallene 1, 2 eller 3.

Den over et N-atom bundne rest av et sekundært amin kan i den alifatiske rekke avlede seg fra mono- og diaminer, som dialkylaminer, alkylalkenylaminer, alkylendiaminer, hydroksyalkylaminer og alkoksyalkylaminer.

Slike aminer er eksempelvis:

metylamin, etylamin, propylamin, butylamin, dimetylamin, dietylamin,

allylmetylamin, N,N,-dietyl-N'-metyletylen-diamin, N,N-dietyl-N'-metyl-propylendiamin, N-metyletanolamin, N-metyl-propanolamin,

N-isopropyl-etanolamin, N-butyletanolamin, N-benzyletanolamin, N-metyl-metoksy-propylamin, N-metyletoksypropylamin, idet hydroksy-gruppen av ovennevnte hydroksyalkylaminer kan være forestret med en karboksylsyre. Som karboksylsyrer kommer det hertil eksempelvis på tale maursyre, eddiksyre, karbonsyrehalvestere og alkoksybenzo-syrer eller alkoksykanelsyrer.

Cykloalifatiske aminer kan eksempelvis være: N-metyl-cyklopropylamin, N-metyl-cykloheksylamin.

Aminer av den aralifatiske rekke kan eksempelvis

væ re: fenalkyl-alkylaminer som benzyl-metylamin, fenetyl-metylamin, samt deres 3,4- og 2,3,4-metoksyderivater, videre 3,4-di-metoksyfenylisopropy1-metylamin og 2,3,4-trimetoksy-fenylisopropy1-metylamin.

Som aromatiske aminer kommer det eksempelvis i be-traktning: N-metylanilin, -N-metyl-p-anisidin, N-metyl-3} 4-dimetoksy-anilin, N-metyl-3,4,5-trimetoksyanilin, N-metyl-p-kloranilin.

Heterocykliske nitrogenbaser kan eksempelvis være:

5~, 6- og 7-leddede heterocykliske nitrogenbaser, som pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, piperidin, N-metylpiperazin, N-fenyl-piperazin, N-(B_hydroksy-etyl)-piperazin, N-(y-hydroksypopyl)-piperazin, heksametylenimin, N-(p-klorfenyl)-piperazin, N-(2,3j4-trimetoksybenzyl)-piperazin, N-(3,4-dimetoksybenzyl)-piperazin, N-(di- resp. trimetoksyfenyl-karbamoylmetyl)-piperazin .

Som spesielt verdifulle har det vist seg derivatene

av 3,4,5-trimetoksykanelsyre.

Alkoksysubstitusjonen ved den heterocykliske

kjerne er fortrinnsvis i 6,7,8-stilling.

Forbindelsene fåes ifølge oppfinnelsen når forbindelser med den generelle formel

acyleres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med en alkoksykanelsyre med den generelle formel

resp,, et funksjonelt derivat herav.

Foretrukkede acyleringsmidler er halogenidene, spesielt kloridene av alkoksykanelsyrer. Kanelsyrene kan ha 2-3 alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, spesielt 3 metoksygrupper som fortrinnsvis står i 3,4,5-stilling.

Acyleringen foregår i et inert organisk oppløsnings-middel og som syrebindende middel er det f.eks. foretrukket, tertiære alifatiske aminer, som trietylamin, uorganiske syrebindende salter, som natrium- og kaliumkarbonat.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk tålbare salter er verdifulle legemidler. De har f.eks. en spesifikk koronarkarutvidende virkning og er i denne henseende overlegen kjente stoffer av denne type. Deres salter, spesielt hydrokloridene er fargeløse krystallinske, i vann lett oppløselige stoffer.

Den farmakologiske undersøkelse av den coronarutvidende virkning ble gjennomført på narkotiserte hunder. Dyrene vår narkotisert med kloralose-uretan-morfin. Dyrene fikk undersøkel-sespreparatene applisert intravenøst. Coronargjennomblødningen ble målt ved hjelp av katetere ifølge Lochner og Oswald (PFlugers Arch. ges. Physiol. 281, bind 3, side 305 - 308, 1964). Det arterielle blodtrykk ble målt på kjent måte i et Statham-strain-gauge-elektromanometer i Arteria femoralis. Puls frekvens en ble fastslått elektronisk fra blodtrykkssvingningene.

I følgende tabell er det sammenfattet resultatene

av de farmakologiske undersøkelsene. Preparatene ble hver gang undersøkt i form av deres hydroklorider.

Ved fremstilling av drageer og tabletter med forbindelsene fremstillbare ifølge oppfinnelsen som virksom stoffdel kan disse stoffer blandes sammen med de vanlige tabletteringshjelpemidler, som stivelse, laktose, talkum og lignende. Alle i farmasien vanlige tabletterings- og dragerings-materialer kan anvendes. For fremstillingen av injeksjonsoppløs - ninger er f.eks. hydrokloridene av de angjeldende forbindelser spesielt egnet, da disse for det meste er godt vannoppløselige. Selvsagt kan det også fremstilles injeksjonsoppløsninger av ikke vannoppløselige produkter under medanvendelse av kjente suspen-deringsmidler, emulgatorer og/eller oppløsnings formidlere på kj ent måte.

Eksempel 1.

36,3 g (0,1 mol) 3-(y-morfolino-B-hydroksy-propyl)-4-metyl-7,8-dimetoksy-kumarin oppløses i 300 ml vannfri benzen og det tilsettes 10,1 g (0,1 mol) trietylamin. Nå tildrypper man under omrøring ved værelsetemperat ur i løpet av 30 min. en opp-løsning av 25,6 g (0,1 mol) 3j4,5-trimetoksykanelsyreklorid i 100 ml vannfri benzen og omrører i 2 timer ved værelsetemperatur. Deretter oppvarmes 5 timer under tilbakeløpskokning og deretter frasuges varmt fra utskilt trietylaminhydroklorid.

Filtratet vaskes med vann, 10%-ig vandig natriumbi-karbonatoppløsning og igjen med vann og tørkes over glødet natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, residuet omkrystal-liseres fra metanol. Man får således J>-/_ y-morf olino-B-( 3', 4 ', 5 ' - trimetoksycinnamoyloksy)propyl/-4-metyl-7,8-dimetoksy-kumarin i fargeløse krystaler av smp. l68-175°C.

Utbytte: 52,6 g ? 85% av det teoretiske.

Hydrokloridet har et smeltepunkt på l83°C.

Eksempel 2.

10,8 g (0,03 mol) 3-(y-piperidino-8-hydroksy-propyl)-4-metyl-7,8-dimetoksy-kumarin og 3,3 g (0,033 mol) trietylamin oppløst i 70 ml vannfri dioksan, blandes dråpevis med 8,6 g (0,033 mol) trimetoksykanelsyreklorid, oppløst i30 ml vannfri dioksan, Man omrører reaksjonsblandingen i 2 timer ved værelsetemperatur og 5 timer ved 60°C. Deretter frasuger man varmt fra utskilt trietylaminhydroklorid, inndamper filtratet til tørrhet, opptar resisudet i eddikester, vasker eddikesterfasen ved utrystning med en vandig oppløsning av natriumkarbonat, tørker den med kaliumkarb.onat og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. Ved omkrystallisering av residuet fra litt eddikester eller benzen får man 3-/ y-piperidino-8-(3',4',5'-trimetoksycinnamoyloksy-priopyl7-4-metyl-7,8-dimetoksykumarin av smp. l60-l62°C.

Utbytte: 14 g = 80,4$ av det teoretiske.

På analog måte som i eksempel o g 2 fåes følgende forbindelser: ■ ~ 5- £~y-pyrrolidino-g- ( 3, ' 4 ' , 5 ' -trimetoksycinnamoy loksy-propy 1_7-4-metyl-7,8-dimetoksykumarin

Basens smeltepunkt 150-152°C.

3- _/y-heksametylenimino-3-(3' ,4 ' ,5 ' -trimetoksycinnamoyloksy-propyl/- 4- metyl-7,8-dimetoksykumarin

Basens smeltepunkt 123-125°C.

3- /_y-dietylamino-B- ( 3' , 4 ' , 5 ' -trimetoksycinnamoyloksy-propy]V - 4- metyl~7,8-dimetoksykumarin

Basens smeltepunkt 138 - 140°C.

3- /_Y-tiomorfolino-B-( 3' >4 ' ,5 ' -trimetoksycinnamoyloksy-propy 1/-4- metyl-7s8-dimetoksykumarin Basens smeltepunkt 165 - l67°C.

Eksempel 3.

38,0 g (0,1 mol) 3-(y-morfolino-B-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on oppløses i 250 ml vannfri benzen og tilsettes 11,1 g (0,11 mol) trietylamin. Nå tildrypper man under omrøring ved værelsetemperatur i løpet av 30 min. en oppløsning'av 28,3 g (0,11 mol) 3,4,5-trimetoksykanelsyre-klorid i 100 ml vannfri benzen og omrører i 2 timer ved værelsetemperatur. Deretter omrører man ennå i 6 timer under tilbakeløp og frasuger varmt fra utskilt trietylaminhydroklorid. Filtratet vaskes med vann, 10%-ig vandig natriumbi-karbonatoppløsning og igjen med vann, og tørkes over glødet natriumsulfat. Nå avdestilleres oppløsningsmidlet i vannstråle-vakuum ved 50°C. Residuet, et fargeløst krystallpulver utriver man med litt eddikester og frasuger. Ved omkrystallisering fra eddikester får man 3-/_y-mor folino-B - ( 3 1 4', 5 '-trimetoksycinnamoyloksy) -propylV-6 , 7, 8-trimetoksy-l ,2 , 3-benzotriazin-4 ( 3H) -on i fargeløse krystaller av smp. 174-175°C.

Utbytte: 52 g (84% av det teoretiske).-

Hydrokloridets smeltepunkt var l83°C.

På analog måte. som. omtalt i eksempel 3 ble det fremstilt følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen:

Generell formel:

Eksempel 4. 12 g (0,03 mol) 2-(Y-heksametylenimino-B-hydroksy-propyl)-5,6,7-trimetoksy-l(2H)-ftalazinon oppløses i 80 ml vannfri dioksan og blandes med 3}3g (0,033 mol) trietylamin. Under omrøring tildrypper man i løpet av ca. 30 minutter 8,5 g (0,033- mol) 3,4,5-trimetoksykanelsyreklorid oppløst i 30 ml vannfri dioksan. Man etteromrører i 2 timer ved værelsetemperatur og 6 timer ved 60°C, inndamper reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet, opptar residuet i eddikester og vasker ved utrystning med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Etter tørkning av den adskilte organiske fase over kaliumkarbonat utfelles hydrokloridet av 2-/ y-heksametylenimino-B-(3' >4',5'-trimetoksy-cinnamoyloksy)-propyl/-5,6,7-trimetoksy-l(2H)-ftalazinon Ved tilsetning av eterisk saltsyre. Hydrokloridet s smeltepunkt 110-115°C under spaltning.

Utbytte: 15,5 g = 19% av det teoretiske.

På samme måte får man 2-/ y~™orfolino-g-(3',4',5'-cinnamoyloksy)-propyl/-5,6,7-trimetoksy-l(2H)-ftalazinon med smp. 90-94°C.

og 2-/ Y~dietylamino-8-( 3 ' , 4 ' , 5 '-cinnamoyloksy)-propyl^Z-5 ,6 , 7~ trimetoksy-1(2H)-ftalazinon av smp. 96 - 97°C.

Eksempel 5-

3,8 g (0,01 mol) 3-(y-dietylamino-g-hydroksy-propy 1) - 6 , 7, 8-trimetoksy-2 , 4-(lH, 3H) -kinazolindion, omsettes s.om angitt i eksempel 2 med.2,8 g (0,011 mol) trimetoksykanelsyreklorid og 1,11 g (0,011 mol) trietylamin i dioksan som oppløsningsmiddel. Etter reaksjonsblandingens inndampning opptar man residuet i eddikester, vasker ved utrystning med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, adskiller den organiske fase, tørker denne, avdamper oppløsningsmidlet igjen. Det dannede residuum omkrystal-liseres fra en blanding av benzen og petroleter.

Man får således 3-/~~y-dietylamino-g-(31 ,4 5 ' -trimetoksycinnamoy loksy-propyl/-6,7,8-trimetoksy-2,4(1H,3H)-kinazolin-dion av smp. 168 - 170°C.

Utbytte: 4,2 g (70% av det teoretiske).

Eksempel 6.

12 g (0,03 mol) 3-(y-dietylamino-B-hydroksy-propyl)-6,7,8-trimetoksy-(lH,3H)-kinazolin-2-tion-4-on oppløses i 80 ml vannfri dioksan, tilsettes 3,3 g (0,033 mol) trietylamin og 8,6 g (0,033 mol) trimetoksykanelsyre-klorid oppløst i 30 ml vannfri dioksan. Man oppvarmer 4-5 timer ved 60°C, inndamper reaksjonsblandingen i vakuum til tørrhet, opptar residuet i eddikester og vasker den dannede oppløsning ved utrystning med en vandig oppløs-ning av natriumbikarbonat. Etter tørkning av den vaskede organiske fase med kaliumkarbonat utfeller man ved tilsetning av eterisk saltsyre hydrokloridet av 2-/y-dietylamino-g-( 3J 4', 5 '-trimetoksycinnamoy loks y) -propyl7-6 ,73 8-trimetoksy-(1H,3H)-kinazolin-2-tion-4-on av smp. 113-H4°C.

Utbytte: 15,5 g. ( 79% av det teoretiske).

Eksempel 7.

339g (0,01 mol) 2-metyl-3-(y-dietylamino-S-hydroksy-propyl) -6 , 7, 8-trimetoksy-4 ( 3H) -kinazolinon , 1,11 g (0,011 mol) trietylamin og 2,8 g (0,011 mol) trimetoksykanelsyreklorid omsettes i dioksan som omtalt i de ovenstående eksempler. Man får således 2-metyl-3-/_ y-dietylamino-3-(3 ' , 4 ' , 5 ' -trimetoksycinnamoyloksy) -propylV-6, 7, 8-trimet oksy-4 ( 3H) -kinazolinon av smp. 135 -137°C i et utbytte på 4,7 g (78% av det teoretiske).

Det tilsvarer formel

På analog måte får man 2-(n-propyl)--3-/_y-morfolino-g-(3',4',5'-trimetoksycinnamoyloksy)-propy1/-6,7,8-trimetoksy-4(3H)-kinazolinon av smp. 131 - 134°C og med formel

og 2-ety1-3-/ y-piperidino-3-(3'3 4',5'-trimetoksy-cinnamoyloksy)-propy 1/- 6,7,8-trimetoksy-4(3H)-kinazolinon med smp. 79 - 80°C

og med formel:

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte heterocykliske forbindelser med den generelle formel

hvori Het betyr en heterocyklisk ring med formel X = -N=N-

R betyr en over et N-atom bundet rest av et alifatisk, cykloali- fatisk, aralifatisk eller aromatisk amin med 2-10 C-atomer eller resten av en 5_j 6- eller 7-leddet heterocyklisk nitrogenbase som i ringen ved siden av N-atomet inneholder et tilsvarende antall av metylengrupper samt eventuelt et ytterligere N-, 0- eller S-atom, og R2 betyr alkoksygrupper med 1-4 C-atomer,

3 °S <R>^ betyr en lavere alkylrest med 1-4 C-atomer, og m og n betyr tallene 1, 2 eller 3> karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel

omsettes eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med en alkoksykanelsyre med den generelle formel

resp. et funksjonelt derivat herav.

2. Fremgangsmåte ifølge- krav 1, karakterisert ved at acyleringen foretas med 3,4,5-trimetoksykanelsyre eller et derivat herav.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte heterocykliske forbindelser av den i krav 1 angitte generelle formel, hvori Het betyr en heterocyklisk ring med formel

og X, R, R-p R^ , m og n har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel

acyleres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med en alkoksykanelsyre av den i krav 1 angitte generelle formel resp. et funksjonelt derivat herav.