NO344659B1

NO344659B1 - Antimikrobiell sammensetning, kateter omfattende nevnte sammensetning og anvendelse derav

Info

Publication number: NO344659B1
Application number: NO20084111A
Authority: NO
Inventors: Minh Quang Hoang
Original assignee: Becton Dickinson Co
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2008-09-26
Publication date: 2020-03-02
Also published as: CA2858956C; AU2007221136C1; CN101426539B; JP2009528360A; ZA200807487B; IL193746A; BRPI0708357A2; US9872941B2; CN101426539A; KR20150063598A; US20070202177A1; KR20160023926A; NO20084111L; CA2858956A1; ES2645681T3; CA2643804A1; JP5937668B2; JP5339924B2; US20160213818A1; US20180126044A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt antimikrobielle sammensetninger, hvilke sammensetninger kan være anvendelige for kateterblokkeringsløsninger eller kateterbelegg for å redusere eller hindre infeksjon.

Katetre, særlig intravenøse (IV) katetre, anvendes for å infusere fluid (slik som saltvannsløsning, forskjellige medikamenter og parenterale næringsstoffer) til en pasient, ta blod fra en pasient og overvåke forskjellige parametre til pasientens vaskulære system. Generelt inkluderer katetre et lumen eller et reservoar som inneholder fluid eller medisinering som skal initieres eller tilsettes pasientens kropp og en injeksjonsåpning eller innretning for tilgang med en nål.

Komplikasjoner assosiert med katetre inkluderer de som er relatert til deres innsettelse, slik som pneumo/hematoraks, arterialpunktering, nerveskade og sekundære problemer som oppstår som en konsekvens av d anvendelse, slik som trombose og infeksjon. Hvis et kateter blir infisert, vil pasienten kreve ytterligere behandling og kanskje fjerning av katetret. I tilfellet transkutante katetre er hudpenetrering en vanlig infeksjonsrute.

Katetersepsis er en av hovedårsakene til sykelighet og dødelighet hos pasienter som mottar hjemmeparenteral ernæring. Implanterte katetre kan ofte bli plugget eller begrodd over tid. Dette er et problem med intravenøse katetre, hvor klump- og trombusdannelse inne i kateterlumen kan være problematisk.

Hoveddelen av de alvorlige kateterrelaterte infeksjonene er assosiert med sentrale venøse katetre (CVCer), særlig de som plasseres hos pasienter i intensivpleieenheter (ICUer). I ICU-sammenheng er tilfellet av infeksjon ofte høyere enn hos mindre akutte sykehuspasienter eller i ambulerende sammenhenger. Visse katetre (for eksempel pulmonære arteriekatetre og perifere arteriekatetre) kan nås flere ganger pr. dag for hemodynamiske målinger eller for å oppnå prøver for laboratorieanalyse, som øker potensialet for kontaminering og etterfølgende klinisk infeksjon. Totalt 250.000 tilfeller av CVC-assosierte blodstrøminfeksjoner (BSIer) har blitt estimert å forekomme årlig, og kostnadene ved CVC-assosiert BSI er vesentlige når det gjelder sykelighet og når det gjelder finansielle ressurser som brukes.

For å redusere problemene assosiert med klump- og trombusdannelse, er det nå vanlig å ”blokkere” katetre med intravenøs adgang mellom suksessive anvendelser. Blokkering involverer typisk først å spyle katetret med saltvann for å fjerne blod og andre substanser fra kateterlumen. Etter at katetret har blitt spylt, blir en antikoagulantløsning, typisk heparin, deretter injisert for å erstatte saltvannet og fylle lumen.

Heparinblokkeringsløsningen hindrer blod fra å komme inn i lumen og inhiberer aktivt klumping og trombusdannelse inne i lumen. Mens noe trombus fremdeles vil bli dannet i den fjerne enden til katetret, er denne dannelsen vanligvis minimal og gir få problemer. Det har ytterligere blitt foreslått å kombinere forskjellige antimikrobielle substanser med blokkeringsløsninger for å inhibere infeksjon samtidig med at trombusdannelsen blir inhibert.

Mens generelt effektiv, har anvendelsen av heparin for kateterblokkeringsløsninger flere ulemper. Behovet for å fremstille en heparinløsning ved slutten av hver kateterbehandlingssesjon er tidsforbrukende og representerer en feilkilde for feil fra pleiegiveren. Hemodialyse- og hemofiltreringspasienter kan gjennomgå slike heparinblokkeringer minst flere ganger pr. uke, mens pasienter på IV må gjennomgå slike heparinblokkeringer flere ganger pr. dag. Uhensiktsmessighet og kostnader ved å utføre heparinblokkeringer kan være en byrde over tid. Videre kompliserer behovet for å kombinere et separat antimikrobielt middel i heparinblokkeringsløsningen ytterligere fremgangsmåten og gir utgifter, og tilsettingen av et antimikrobielt middel til heparinblokkeringen vil generelt være effektivt kun inne i lumen og ved åpningene fra lumen. Det vil være liten reduksjon i infeksjonsrisikoen i regioner som omgir det implanterte katetret, som inkluderer penetreringspunktet gjennom huden hvor risiko for infeksjon er størst. Noen blokkeringsløsninger har blitt designet for å overkomme dette problemet og for å penetrere materialet til katetret for å gi antimikrobiell virkning i vev som omgir katetret.

U.S. patent 6.592.564 beskriver anvendelsen av lavere alkoholer for desinfisering av implanterte katetre. Alkoholen diffunderer gjennom det porøse materialet til katetret eller annen implantert innretning, hvorved det blir tilveiebrakt antimikrobiell aktivitet i det omkringliggende vevet i tillegg til interiøret til innretningen.

Alkoholer er godt kjent for sine desinfiserende egenskaper. Frotteringsalkohol som inneholder 70% etylalkohol og 30% vann og isopropylfrotteringsalkohol som inneholder 70% isopropylalkohol og 30% vann, er listet i ”the United States Pharmacopia” (USP) offisielle monograf XXIV, sidene 60 og 927 respektivt, som desinfiserende substanser. Nylig publiserte studier indikerer at alkohol er et potent antimikrobielt middel, som hvis det anvendes med kirurgisk skrubb vil forårsake signifikant midlere loggreduksjon av bakterietall.

U.S. patent 6.350.251 beskriver interne, prostetiske innretninger, slik som katetre eller åpninger som inkluderer en biosidal blokkering, som innbefatter en antikoagulant og et ikke-antibiotisk biosid.

U.S. patent 5.763.412 angir fremstilling av antimikrobielle filmer. Den spesifikke sammensetningen i eksempel IV omfatter 73, 0 % isopropylalkohol, 2,0 % Pluronic L101, 0,3 % Pluronic L31 og 1,0 % klorheksidindiacetat.

US 2006/024372 angir et transparent antibakterielt fluid (gel) som omfatter 70-99 % isopropylalkohol og 0,3 vektprosent av en poly(etylenoksid propylenoksid) surfaktant, som kan anvendes som en kateterblokkeringsløsning. Foretrukket omfatter det antibakterielle fluidet et antibakterielt middel med lav viskositet blandet med et viskositetsøkende middel. Eksempler på antibakterielle midler som kan anvendes omfatter alkoholer, klorheksidin, klorpaktin, jod, taurolin, sitronsyre, natriumhypokloritt, oppløselige sitronsyresalter, særlig natriumsitrat, eventuelt blandet med vann og eventuelt med alkalimetallsalter av EDTA.

I sammensetninger ifølge litteraturen, som er alkoholbaserte, fordamper alkoholen svært raskt eller blir fortynnet, og tilveiebringer ikke langtidsvirkende antimikrobiell aktivitet. Dette resulterer i behovet for gjentatt spyling av katetret og fornyelse av den antimikrobielle sammensetningen når tiden mellom anvendelser av katetret er lang. Det er et behov for en antimikrobiell blokkeringsløsning som kan tilveiebringe langtidsvirkende virkning, uten behov for ytterligere applikasjoner mellom anvendelser av katetret.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en antimikrobiell sammensetning, kjennetegnet ved at den består av: én eller flere poloksamer(e); minst 10 vekt-% av minst én C1-C6alkohol på basis av totalvekt av den antimikrobielle sammensetningen; minst ett biosidalt middel som ikke er en alkohol, og eventuelt et additiv valgt fra gruppen som består av en antikoagulant, saltvann, vann og kombinasjoner derav.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et kateter, kjennetegnet ved at det inneholder den antimikrobielle sammensetningen ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av den antimikrobielle sammensetningen ifølge oppfinnelsen som en kateterblokkeringsløsning.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av den antimikrobielle sammensetningen ifølge oppfinnelsen for desinfeksjon av et kateter, som innbefatter å introdusere den antimikrobielle sammensetningen inn i lumen til katetret, eller belegge minst en del av en indre overflate til katetret med den antimikrobielle sammensetningen.

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen fremkommer i de avhengige kravene.

Disse og andre aspekter ifølge oppfinnelsen blir nærmere forklart i følgende detaljerte beskrivelse og vedlagte krav.

Et kateter er et rør som et helsepersonale kan sette inn i en del av kroppen. I de fleste anvendelser er det et tynt, fleksibelt rør: et ”mykt” kateter; i noen tilfeller er det et større, fast rør: et ”hardt” kateter. Plassering av et kateter inn i en bestemt del av kroppen kan for eksempel muliggjøre drenering av urin fra urinblæren som en urinkateterisering; drenering av fluidoppsamlinger, for eksempel en abdominal absess; administrasjon av intravenøse fluider, medisin eller parenteral ernæring; angioplasti, angiografi, ballongseptostomi og direkte måling av blodtrykk i en arterie eller vene. I tillegg har implanterte katetre omfattende anvendelser innenfor et antall medisinske inngrep. Hemodialyse og hemofiltrering bygger begge på separate uttaks- og returkatetre implantert inn i en vene for å muliggjøre ekstrakorporal behandling av blodet. Peritonealdialyse bygger til forskjell fra dette, på et enkelt kateter implantert inn i peritoneum for å muliggjøre introduksjon og uttak av dialysat for å muliggjøre in situ dialyse.

Det er mange typer katetre anvendt for intravenøs administrasjon av fluider og medisinering, som inkluderer perifere venøse katetre (PVC); perifere arteriekatetre; midtlinjekatetre; ikke-tunnel sentrale venøse katetre (CVC); pulmonære arteriekatetre; perkutant insatte sentrale katetre (PICC); tunnelkatetre; totalt implanterbare katetre og umbilikale katetre.

Det mest vanlige setet for innsettelse av et IV-kateter er venene i armen (perifere vener, således begrepet ”perifert venøst kateter” (PVC)). En perifer vene er en hvilken som helst vene som ikke er i brystet eller abdomen. Arm- og håndvener blir typisk anvendt, selv om ben- og fotvener også anvendes. Når det gjelder barn, anvender pediatrikere til tider hodebunnvener. Denne typen IV-behandling foregår vanligvis i to til tre dager før den blir fjernet eller flyttet til et forskjellig sete. Perifer IV-ledningen består av et kort kateter (noen få cm langt) innsatt gjennom huden inn i en perifer vene. En del av katetret holdes på utsiden av huden, med et midtpunkt som kan forbindes til en sprøyte eller en intravenøs infusjonsledning, eller settes lokk på med en tapp mellom behandlinger. Kalibre til kanylene blir ofte indikert med et mål, med 14 værende den største kanylen (anvendt i gjenopplivingssettinger) og 24-26 værende den minste. Blod kan tas fra en perifer IV hvis nødvendig, men kun hvis den er i en relativt stor vene, og kun hvis IV nylig er innsatt. En perifer IV kan ikke være i en vene uendelig pga. risiko for infeksjon av innsettingssetet som fører til cellulitt og bakteriemi. Sykehusregler dikterer vanligvis at hver perifer IV må erstattes (ved en forskjellig lokalisering) hver tredje dag for å unngå denne komplikasjonen.

I situasjoner hvor pasienten krever langtidsbehandling med et IV, vil et kateter bli satt inn i en stor vene, vanligvis i en nær skulderen (subklavianvene) eller halsen (jugularvene). Disse typene katetre, refert til som ”sentralvenekatetre” (CVC) strekker seg inn i tuppen av hjertet (superiør vena cava) for å muliggjøre mer direkte og raskere adgang til blodstrømmen ved administrasjon av medisinering og fluider som kan holde seg på plass i opp til syv dager. Sentralvenekatetre som er påkrevet for å bli holdt på plass i flere uker kan implanteres (tunneleres) under huden og posisjoneres i en stor vene, med ideelt kateter som kommer ut av huden på pasientens bryst. En sentral IV-ledning har flere fordeler i forhold til en perifer IV. Den kan levere fluider og medisineringer som vil ligge over perifere vener pga. deres konsentrasjon eller kjemiske sammensetninger, slik som noen kjemoterapeutiske legemidler og total parenteral ernæring. Medisineringer når hjertet umiddelbart og blir raskt fordelt til resten av kroppen. Det er rom for multiple parallelle steder (lumener) inne i katetret, slik at multiple medisineringer kan leveres med én gang selv hvis de ikke er kjemisk kompatible inne i et enkelt rør. Pleiegivere kan måle sentralt venetrykk og andre fysiologiske variabler gjennom ledningen. Imidlertid har sentrale IV-ledninger også risiko vedrørende blødning, bakteriemi og gassembolisme.

Langtids sentralvenekatetre kan også innsettes i den store venen i fronten av albuen, cubital fossa, som deretter strekker seg opp inn i superiør vena cava. Denne type kateter refereres til som et periferalt innsatt sentralt kateter, eller PICC, og kan holdes på plass i samme vene i flere uker. PICCer er den vanligste formen for IV-behandling for hjemmepleiepasienter. PICC-katetre blir ofte anvendt innenfor sykehussetting (akuttpleie) slik som intensivpleieenheter og kritisk pleie, men blir også ofte anvendt i hjemmesykepleiemiljø, og er vanligvis indikert for pasienter som vil kreve langtidsbehandling (flere uker til måneder).

Den vanligste typen IV-kateter er et ”over-the-needle” perifert IV-kateter. Som navnet impliserer, blir et ”over-the-needle” IV-kateter montert over en introduseringsnål som har en skarp, fjerntliggende spiss. Minst den fjerntliggende delen av katetret er i tett inngrep med den ytre overflaten til nålen for å hindre tilbakeskrelling av katetret og letter således innsettelse av katetret inn i blodkaret. Den fjerntliggende spissen til introduseringsnålen strekker seg forbi den fjerntliggende spissen til katetret med skråkanten til nålen rettende opp, bort fra pasientens hud.

Katetret og introduseringsnålarrangementet innsettes ved en stump vinkel gjennom pasientens hud inn i et blodkar. Det er mange teknikker for innsetting av slikt kateter og introduksjonsnålarrangementet inn i en pasient. I én innsettingsteknikk blir introduksjonsnålen og katetret innsatt fullstendig inn i blodkaret sammen. I en annen teknikk blir introduksjonsnålen delvis trukket inn i katetret etter den initielle innsettingen inn i blodkaret. Katetret blir deretter tredd over nålen og innsatt fullstendig inn i blodkaret.

En PICC kan ha to parallelle avdelinger, hver med sin egen eksterne kobling (dobbellumen) eller et enkelt rør og kobling (enkellumen). Fra utsiden ligner enkellumen PICC en perifer IV, bortsett fra at røret er noe bredere.

En åpning (ofte referert til med varemerkenavn slik som Port-a-Cath eller MediPort) er en sentral veneledning som ikke har en sentral kobling; i stedet har den et lite reservoar implantert under huden. Medisinering administreres periodevis ved å plassere en liten nål gjennom huden inn i reservoaret. Åpninger er mer brukervennlige og har lavere risiko for infeksjon enn PICCer, og blir derfor ofte anvendt for pasienter med langtids periodevis behandling.

I noen utførelsesformer kan antimikrobielle sammensetninger ifølge oppfinnelsen anvendes som kateterblokkeringsløsninger i en hvilken som helst av de ovenfor angitte katetertyper, for å tilveiebringe antimikrobiell beskyttelse hos pasienter som har et kateter innsatt eller implantert inn i en del av pasientens kropp, slik som en vene.

Blokkeringsløsningen kan plasseres inn i katetret for å tilveiebringe kort- eller langtidsbeskyttelse, for eksempel fra én time opp til ca. en uke, typisk i størrelsesorden fra ca.48 timer til ca. en uke. Dette oppnås ved en sammensetning som innbefatter minst én alkohol, minst ett biosidalt middel som ikke er en alkohol og minst én poloksamersurfaktant. I en alternativ utførelsesform kan sammensetningen innbefatte minst én poloksamersurfaktant og minst én alkohol.

I noen utførelsesformer kan minst en del av interiøroverflatene til katetret (og eventuelle eksteriøroverflater hvis ønskelig) belegges med antimikrobielle sammensetninger ifølge oppfinnelsen. Ikke-begrensende eksempler på interiøroverflater til katetre som kan belegges med de antimikrobielle sammensetningene ifølge oppfinnelsen, inkluderer lumen, rør, målestempler, hetter etc. Belegget kan påføres ved en hvilken som helst vanlig fremgangsmåte godt kjent for fagmannen, slik som dypping, spraying etc.

Belegget kan påføres som en løsning slik det er diskutert nedenfor, og kan eventuelt være i det minste delvis tørket. Tykkelsen av belegget kan generelt variere fra 1 µm til 1 mm, slik det er ønskelig.

I noen utførelsesformer kan katetre som har et interiørbelegg ha en blokkeringsløsning plassert inne i katetret. Blokkeringsløsningen kan være en hvilken som helst vanlig blokkeringsløsning, eller kan være en blokkeringsløsning ifølge oppfinnelsen slik det er diskutert heri.

Den antimikrobielle sammensetningen ifølge oppfinnelsen innbefatter én eller flere alkoholer. Egnede alkoholer inkluderer for eksempel etanol, isopropanol, propylenglykol, klorbutanol og lignende. I noen utførelsesformer er den i det minste ene C1-C6alkoholen etanol eller isopropanol. I andre utførelsesformer er den C1-C6lavere alkoholen en blanding av isopropylalkohol og etanol, i et forhold på 1:10 til 1:1. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at alkoholene kan åpne porestrukturen til katetermaterialet for å lette penetrering av den antimikrobielle sammensetningen og kan forlenge frigivelseshastigheten til den antimikrobielle sammensetningen. De én eller flere alkoholene er tilstede i en mengde på minst 10 vekt-%, foretrukket i området fra 50-95 vekt-%, basert på totalvekten av den antimikrobielle sammensetningen.

Den antimikrobielle sammensetningen ifølge oppfinnelsen innbefatter ytterligere minst ett eller flere biosidale midler som ikke er en alkohol (slik det er beskrevet ovenfor). Begrepet ”biosidalt middel” eller ”biosid” slik det anvendes heri, betyr et middel som ødelegger, inhiberer og hindrer propagering, vekst og multiplisering av uønskede organismer. Begrepet ”organismer” inkluderer, men er ikke begrenset til, mikroorganismer, bakterier, bølgede bakterier, spiroketer, sporer, sporedannende organismer, gramnegative organismer, grampositive organismer, gjær, sopp, jord, virus, aerobe organismer, anaerobe organismer og mykobakterier. Spesifikke eksempler på slike organismer inkluderer fungiene Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Rhizopus nigricans, Cladosporium herbarium, Epidermophyton floccosum, Trichophyton mentagrophytes, Histoplasma capsulatum og lignende; bakterier slike som Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptococcus faecalis, Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, andre gramnegative bakterier og andre grampositive bakterier, mykobaktin og lignende; og gjær slike som Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans og lignende. I tillegg er sporer av mikroorganismer, virus og lignende organismer innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Biosidale midler egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, biosider slike som fenol, kvaternære ammoniumbiosider, klorfrigivende biosider, kinolin, kinaldinium, tiosemikarbazon, kinon, sulfa, karbamater, salisylamid, karbanilid, amid, guanid, amidin, chelat og imidazolinbiosider.

Andre egnede biosider som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, inkluderer for eksempel eddiksyre, benzosyre, sorbinsyre, propionsyre, dehydroeddiksyre, svovelsyre, vanilinsyre, estere av p-hydroksybenzosyre, 2-brom-2-nitropropan-1,3-diol, formaldehyd, glutaraldehyd, kalsiumhypoklorid, kaliumhypoklorid, jod (i forskjellige løsemidler), povidon-jod, heksametylentetramin, noksytiolin, 1-(3-kloralyl)-3,5,7-triazo 1-asoniaadamantanklorid, taurolidin, taurultam, EDTA, N(5-nitro-2-furfuryliden)-1-amino-hydantoin, 5-nitro-2-furaldehydsemikarbazon, 3,4,4'-triklorkarbanilid, 3,4',5-tribromsalisylanilid, salisylanilid, 3-trifluormetyl-4,4'-diklorkarbanilid, 8-hydroksykinolin, 1-syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 1,4-dihydro-1-etyl-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, hydrogenperoksyd, pereddiksyre, natriumoksyklorosen, paraklormetaksylenol, 2,4,4'-triklor-2'-hydroksydifenol, sølvsulfadiazin og sølvnitrat.

Ytterligere egnede biosider inkluderer fargestoffer, slike som akridin, akriflavin, aminakrinhydroklorid, proflavinhemisulfat, trifenylmetan, magenta, krystallfiolett, skarlagensrød, pararosanilin og rosanilin; klorfrigivende biosider, slike som natriumhypoklorid, oksyklorosen, kloramin, diklordimetylhydantoin, halason, dikloramin, klorasin, suksinklorimid, triklorisocyanursyre, diklorisocyanurat, triklormelamin, diklorglykoluril, halogenert dialkylhydantoin og halan; kinaldinium og kinolinbiosider, slike som dekvalinium, laurolinium, hydroksykinolin, liokinol, klorkinaldol, halkinol, aminokinurid, benzoksikin, broksykinolin, kloroksin, kloksikin, etylhydrokuprin, euprokin, hydrastin, 8-hydroksykinolin, 8-hydroksykinolinsulfat og jodklorhydroksykin; kvaternære ammoniumbiosider som inkluderer pyridiniumbiosider, benzalkoniumklorid, cetrimid, benzetoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, klorfenoktiumamsonat, dekvaliniumacetat, dekvaliniumklorid, domifenbromid, lauroliniumacetat, metylbenzetoniumklorid, myristyl-gammapikoliniumklorid, ortafoniumklorid og triklobisoniumklorid; furaner slike som grisofulvin, nitrofurfural, nitrofurazon, nitrofurantoin, furazolidon, furaltadon,

2-(metoksymetyl)-5-nitrofuran, nidroksyzon, nifuroksim og nifurzid; fenolbiosider, slik som klorert fenol, kresol, tymol, karvakol, acetomeroktol, fentiklor, klorkresol, kloroksylenol, heksaklorofen, bisfenoler, amylmetakresol, bitionol, klortymol, dikloroksylenol, klorofen, p-klorfenol, p-fenylfenol, trinitrofenol, diklorbisfenol, bromklorbisfenol, 1-naftylsalisylat, 2-naftylsalisylat, 2,4,6-tribrom-m-kresol og 3',4',5-triklorsalisylanilid; laktoner slike som propiolakton; og ureaforbindelser slike som noksytiolin, polynoksylen og triklokarbon.

Eksempler på andre biosider egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen, inkluderer klorheksidin, klorheksidinglukonat, klorheksidinacetat, klorheksidinhydroklorid, dibrompropamidin, halogenerte difenylalkaner, dibromsalan, metabromsalan, tribromsalan, karbanilid, salisylanilid, tetraklorsalisylanilid, triklorkarbanilid, propamidinisetionat, pentamidin, pikloksydin, mendalamin, syreaddisjon og kvaternær, metenaminmandelat, polyoksymetylenestere, slike som polyoksymetylendiester, polyoksymetylendiacetat og lignende og blandinger derav.

Antiseptiske midler som kan anvendes som biosidene anvendt ifølge oppfinnelsen, inkluderer guanidiner, slike som aleksidin og ambason; halogener og halogenforbindelser, slike som bornylklorid, kalsiumjodat, kloflukarban, flurosalan, jodsyre, natriumhypokloritt, natriumjodat, symklosen, tymoljodid, triklokarban, triklosan og troklosenkalium; kvikksølvforbindelser, slike som hydrogafen, meraleinnatrium, merbromin, ammoniert, kvikksølvnatrium p-fenolsulfonat, kvikksølvsuksinimid, kvikksølvsulfid, rød, merkurofen, kvikksølvacetat, kvikksølvklorid, kvikksølvjodid, nitromersol, timerfonatnatrium og timerosal; og andre, slike som aluminiumacetatløsning, aluminiumsubacetatløsning, aluminiumsulfat, 3-amino-4-hydroksysmørsyre, borsyre, klorazodin, m-kresylacetat, kobbersulfat, iktamol, negatol, ornidazol, β-propiolakton, og α-terpineol.

Anvendelige biosider inkluderer også paraformaldehydpolymer.

Paraformaldehydpolymeren anvendelig som et biosid er valgt fra gruppen som består av den sykliske (CH2O)nhvor n er 3, og den lineære polymeren med den generelle formelen HO(CH2O)mH hvori m er 3 til 125. Disse polymerene er hvite, krystallinske stoffer og gjennomgår under nærvær av fuktighet depolymerisering for å gi det vannløselige biosidet og det desinfiserende middelet formaldehyd; se Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, vol.10, side 81, 1966, publisert av John Wiley & Sons, Inc., New York. Under utføring blir paraformaldehydet fuktighetsaktivert med fluid fra omgivelsene, som forårsaker at det depolymeriserer til formaldehyd.

Formaldehydet virker som et biosid eller et desinfiserende middel for å kontrollere tilstedeværelsen av mikroorganismer. Generelt, under nærvær av fuktighet, eller under nærvær av fuktighet og en syrekatalysator, blir de sykliske og lineære polymerene omdannet opp til 99% formaldehyd, som frigis i løpet av en forlenget tidsperiode.

Særlig foretrukne biosider inkluderer klorheksidinglukonat, klorheksidinacetat, klorheksidindiacetat, triklosan, kloroksylenol, dekvaliniumklorid, benzetoniumklorid, benzalkoniumklorid og kombinasjoner derav. I noen utførelsesformer er ett eller flere biosidale midler tilstede i en mengde på 0,01-10 vekt-% eller 0,01-5 vekt-%, basert på totalvekten av den antimikrobielle sammensetningen.

I tillegg til alkoholen og det biosidale middelet, inneholder de antimikrobielle sammensetningene ifølge oppfinnelsen, ytterligere én eller flere poloksamerer.

Poloksamerer er ikke-ioniske polyoksyetylen-polyoksypropylen blokkpolymerer.

Egnede poloksamerer kan for eksempel innbefatte et hydrofobt segment av polyoksypropylen og hydrofile segmenter av polyoksyetylen, slik som de som har en kjemisk formel:

HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH

hvor a er minst 12 og b er et heltall, slik at den hydrofile delen representert ved (C2H4O) utgjør 50 til 90 vekt-% av hele kopolymeren. Foretrukket er den gjennomsnittlige molekylvekten på mellom 2.000 og 18.000 dalton. Ikke-begrensende eksempler på egnede poloksamerer inkluderer dem som er angitt i tabell 1:

Tabell 1

I USP-betegnelsen blir det ikke-proprietære navnet “poloksamer” fulgt av et tall, hvor de første to tallene av disse, når de multipliseres med 100, korresponderer til den tilnærmede gjennomsnittlige molekylvekten til polyoksypropylendelen til kopolymeren, og det tredje tallet, når det multipliseres med 10, korresponderer til vektprosentandelen av polyoksyetylendelen.

Poloksamerer er kjent ved andre navn, slike som metyloksiranpolymerer, polymer med oksiran; polyetylen-polypropylenglykolpolymerer; og

α-hydro- ω-hydroksypoly(oksyetylen)-poly(oksypropylen)poly(oksyetylen) blokkpolymerer. Ikke-begrensende eksempler på egnede poloksamerer inkluderer Pluronic® NF kvalitet blokkpolymerer, slike som Pluronic® L44NF poloksamer 124, Pluronic® F65NF poloksamer 188, Pluronic® F87NF poloksamer 237, Pluronic® F108NF poloksamer 338, og Pluronic® F127NF poloksamer 407, som er kommersielt tilgjengelig fra BASF Corporation, Mt. Olive, New Jersey. Foretrukne poloksamerer er poloksamer 188, poloksamer 237 og poloksamer 407.

De én eller flere poloksamerene er tilstede i en mengde på 0,01 vekt-% til 5 vekt-% eller 0,1 vekt-% til 2 vekt-%, basert på totalvekten av den antimikrobielle sammensetningen.

Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at anvendelsen av en poloksamersurfaktant i blokkeringssammensetningen kan arbeide sammen med alkoholen for å muliggjøre at sammensetningen penetrerer inn i katetermaterialet i seg selv. Videre kan poloksameren virke ved å binde til surfaktanten til katetret. På denne måten antas det at poloksameren kan virke med å forlenge frigivelseshastigheten til sammensetningen fra kateteroverflaten og/eller kan virke med å redusere lekkasjehastigheten av sammensetningen som har penetrert inn i katetermaterialet. På denne måten, idet det biosidale middelet i lumen til katetret utarmes, lekker det biologiske middelet antatt å være lagret inne i katetermaterialet ut eller blir sakte frigitt fra katetermaterialet, hvorved det biosidale middelet etterfylles, og således blir det tilveiebrakt en vedvarende og forlenget antimikrobiell aktivitet.

Poloksamerer er kompatible med blod og er ikke-toksiske. Blokkeringsløsninger inneholder vanligvis antikoagulanter for å fjerne koagulert blod fra katetret for å hindre blokkering. Poloksamerer har antikoagulantaktivitet, som således eliminerer behovet for en ytterligere forbindelse som har denne aktiviteten i sammensetningen. I tillegg kan poloksamerer rengjøre innsiden av katetret og eliminere oppbygging av røde blodceller eller en biofilm som kan føre til infeksjon.

Den antimikrobielle sammensetningen innbefatter eventuelt ytterligere et additiv valgt fra antikoagulanter, saltvann, vann og kombinasjoner av disse. Når et salt anvendes i formuleringen, kan vann være nødvendig som en bærer for saltet, og kan være tilstede i en mengde på 5 vekt-% til 45 vekt-%, basert på totalvekten av den antimikrobielle sammensetningen. Vann eller saltvann vil typisk utgjøre balansen til sammensetningen, etter at de andre ingrediensene er tilsatt.

Slik det anvendes heri er begrepet ”antikoagulant” tiltenkt å bety en hvilken som helst forbindelse som har evnen, enten direkte eller indirekte, til å hindre koagulering av blod eller å løse opp blodklumper eller andre koagulerte bestanddeler etter at de er dannet. Eksempler på slike forbindelser inkluderer, men er ikke begrenset til, diammoniumhydrogencitrat, diammoniumtartrat, sitronsyre, sitronsyredinatriumsalt, sitronsyremonokaliumsalt, sitronsyremononatriumsalt, sitronsyretrikaliumsalt, sitronsyretrinatriumsalt, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), EDTA diammoniumsalt, EDTA dikaliumsalt, EDTA dinatriumsalt, EDTA tetranatriumsalt, etylenbis(oksyetylennitrilo)tetraeddiksyre (EGTA), EDTA trinatriumsalt, EDTA trikaliumsalt, etylenglykol-O,O'-bis(2-aminoetyl)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, N-(2-hydroksyetyl)etylendiamin-N,N',N'-trieddiksyretrinatriumsalt, nitrilotrieddiksyre, kaliumnatriumtartrat, kaliumhydrogen D-tartrat, L-vinsyredikaliumsalt,

L-vinsyredinatriumsalt, L-vinsyremononatriumsalt, heparin, warfarin, acetylsalisylsyre, ibuprofen, indometacin, prostaglandiner, sulfinpyrazon, streptokinase, urokinase, vevsplasminogenaktivator (TPA), kumarin, protaminsulfat, antitrombin III, kumadin, protein C/protein S, nicoumalon, fenprocoumon, hirudin, hirulog og lignende.

Blandinger av de foregående kan anvendes. En foretrukket antikoagulant er EDTA. Når den er tilstede vil antikoagulanten anvendes i en mengde på ca.0,01-3 vekt-%, mer foretrukket mellom ca.0,1-1 vekt-%, basert på totalvekten av den antimikrobielle sammensetningen.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved enkel sammenblanding ved romtemperatur. Typisk vil alkohol og eventuelt vann først bli blandet, fulgt av tilsetting av de andre ingrediensene, i en hvilken som helst rekkefølge.

Det beskrives fremgangsmåter for å tilveiebringe langtidsdesinfeksjon av et implantert kateter, som innbefatter introduksjon av den antimikrobielle sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse eller en antimikrobiell sammensetning som innbefatter samme, inn i lumen til katetret. Foretrukket er lumen til katetret i det vesentlige fylt med den antimikrobielle sammensetningen. Sammensetningen introduseres inn i katetret i løpet av tidsperiodene mellom medisinske anvendelser, slik som for eksempel mellom infusjoner av blod, farmasøytiske midler, næringsstoffer og lignende. De antimikrobielle sammensetningene ifølge oppfinnelsen, kan tilveiebringe biosidal aktivitet i en periode fra ca.48 timer opp til ca. én uke.

Det beskrives fremgangsmåter for desinfisering av et kateter som innbefatter å belegge minst en del av en indre overflate til katetret og eventuelle eksteriøroverflater som er ønsket, med et belegg av den antimikrobielle sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Typisk blir sammensetningen anvendt for å blokkere katetre fremstilt av polyuretan eller silikonmaterialer, men andre typer katetre såvel som andre typer medisinske innretninger fremstilt av tilsvarende materialer, kan anvendes i kombinasjon med sammensetningen.

EKSEMPLER

Følgende eksempler er tiltenkt å illustrere oppfinnelsen.

Formuleringer 1-14 ble fremstilt med ingrediensene beskrevet nedenfor i tabell 2, med mengdene vist i tabell 3:

Tabell 2

3 ell Tab

Formuleringer 1 til 6, 12 og 14 er ikke ifølge oppfinnelsen.

Prøver til rør som var blitt dyppet i sammensetningene ifølge formuleringene 1-10 ble testet for sin evne til å inhibere vekst av forskjellige mikroorganismer. Særlig ble to sett av rørstykket, angitt som rørstykke A og B, tilveiebrakt.

Rørstykke A er Tecoflex® polyuretanrørstykke tilgjengelig fra Noveon, Inc., Cleveland, Ohio, og er en type rørstykke som typisk anvendes i sentrale venøse katetre.

Rørstykke B er polyuretanrørstykke tilgjengelig fra Becton Dickinson i Franklin Lakes, New Jersey, typisk anvendt i perifere katetre. Rørstykkeprøvene ble ikke forhåndsrengjort før testing. For hver prøve ble ca.5 mm av rørstykkematerialet dyppet i den respektive antimikrobielle sammensetningen for formuleringene 1-10 (ved romtemperatur) og tørket i en ovn. En kontrollprøve av rørstykket som ikke var blitt dyppet i noen formulering ble også testet. Rørstykket ble deretter plassert på agarplater belagt med tryptikase soyabuljong vekstmedium sådd med vanlige mikroorganismer av typen Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Escherichia coli eller Staphylococcus aureus. 1 ml av 108-109 av testorganismen ble spredd over hver agarplate og inkubert ved 30º-35°C. Platene ble undersøkt ved 24 timer, 48 timer og 72 timer, og radien til arealet (mm) hvori vekst av mikroorganismene ble inhibert, ble målt ved visuell inspeksjon. Resultatene er vist i tabellene 4-7.

Tabell 4 Soner av inhibering i mm av prøver av rørstykke f r r m P r

* Ikke ifølge oppfinnelsen.

Tabell 5

Soner av inhibering i mm av prøver av rørstykke utfordret med C. albicans

* Ikke ifølge oppfinnelsen.

Tabell 6 Soner av inhibering i mm av prøver av rørstykke utfordret med E. coli

* Ikke ifølge oppfinnelsen.

Tabell 7

Soner av inhibering i mm av prøver av rørstykke utfordret med S. aureus

* Ikke ifølge oppfinnelsen.

Slik det er vist i tabell 4, hindret for eksempel rørstykket dyppet i formulering 7 ifølge oppfinnelsen, vekst av P. aeruginosa mikroorganismer innenfor en 3 mm sone som omgir rørstykket, for både rørstykke A- og B-prøvene. Formuleringene 8-10, som har lavere mengde klorheksidinglukonat, inhiberte vekst, men oppførte seg ikke like bra som formulering 7. For alle testorganismene (tabellene 4-7), oppførte formuleringen som har den høyeste mengden klorheksidinglukonat (formulering 7) seg best når det gjelder inhibering av vekst av de testede mikroorganismene. Uten ønske om å være bundet til noen teori, antas det at poloksameren kan binde til katetermaterialet og forlenge frigivelseshastigheten til den antimikrobielle sammensetningen.

Formuleringene 1 til 10 ble evaluert for biosidal effektivitet overfor målmikroorganismer, S. aureus, P. Aeruginosa, C. Albicans and E. Coli. Disse er standard mikroorganismer som representerer grampositive, gramnegative og soppklassifiseringer. Testfremgangsmåten for den biosidale effektiviteten ble utført som følger:

5 ml av hver formulering ble tilsatt til et sterilt rør. En mikrobiell utfordring bestående av 0,1 ml som inneholder målmikroorganismene med passende antall (1 ml som inneholder ca.108-109 organismer) ble tilsatt til 5 ml testløsningen. Ved eksponeringstider på 1 minutt og 5 minutter, ble en 1,0 ml prøve overført til 9,0 ml Difco Dey Engley nøytraliseringsbuljong. Etterfølgende ble 1,0 ml prøver overført til Difco Dey Engley nøytraliseringsbuljongbase. Alle prøvene ble inkubert ved 30 til 33°C i 48 timer.

Resultatene av effektivitetstestingen av formuleringene er vist i tabell 8. Alle bakteriene som ble testet ble avlivet etter kontakt med disse løsningene i ett minutt.

Tabell 8

Germisidal effektivitetstesting (Resultater for alle 10 formuleringene ved full styrke)

(-) = ingen vekst

(+) = vekst

Ingen vekst indikerer effektiv antimikrobiell aktivitet.

Vekst indikerer mangel på effektiv antimikrobiell aktivitet.

Formuleringer 1 til 6 er ikke ifølge oppfinnelsen.

Claims

Patentkrav

1.

En antimikrobiell sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den består av: én eller flere poloksamer(e); minst 10 vekt-% av minst én C1-C6alkohol på basis av totalvekt av den antimikrobielle sammensetningen; minst ett biosidalt middel som ikke er en alkohol, og eventuelt et additiv valgt fra gruppen som består av en antikoagulant, saltvann, vann og kombinasjoner derav.

2.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at poloksameren er en kopolymer representert ved formelen

HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH

hvor a er minst 12 og b er et heltall, slik at den hydrofile delen representert ved (C2H4O) utgjør 50 til 90 vekt-% av hele kopolymeren.

3.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at den gjennomsnittlige molekylvekten til poloksymeren er mellom 2.000 og 18.000 dalton.

4.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 3, k a r a k t e r i s e r t v e d at den minst ene poloksamer er valgt fra en gruppe som består av poloksamer 188, poloksamer 237 og poloksamer 407.

5.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at poloksameren er tilstede i en mengde på 0,01 vekt-% til 5 vekt-%, basert på vekten av den antimikrobielle sammensetningen.

6.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det biosidale middelet er valgt fra gruppen som består av β-propiolakton, α-terpineol, 1-(3-kloralyl)-3,5,7-triazo-1-azoniaadamantanklorid, 1,4-dihydro-1-etyl-6 fluor-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 1-syklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 1-naftylsalisylat, 2-(metoksymetyl)-5-nitrofuran, 2,4,4'-triklor-2'-hydroksydifenol, 2,4,6-tribrom-m-kresol, 2-brom-2-nitropropan-1,3-diol, 2-naftylsalisylat, 3,4,4'-triklorkarbanilid,

3,4',5-tribromsalisylanilid, 3',4',5-triklorsalisylanilid, 3-amino-4-hydroksysmørsyre, 3-trifluormetyl-4,4'-diklorkarbanilid, 5-nitro-2-furaldehydsemikarbazon, 8-hydroksykinolinsulfat, 8-hydroksykinolin, eddiksyre, acetomeroktol, akridin, akriflavin, aleksidin, aluminiumacetatløsning, aluminiumsubacetatløsning, aluminiumsulfat, ambazon, amid, amidin, aminakrinhydroklorid, aminokinurid, ammoniert, kvikksølvnatrium p-fenolsulfonat, amylmetakresol, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, benzosyre, benzoksikin, bisfenoler, bitionol, borsyre, bornylklorid, bromklorbisfenol, broksykinolin, kalsiumhypokloritt, kalsiumjodat, karbamater, karbanilid, karbanilid, karvacol, cetrimidin, cetylpyridiniumklorid, chelat og imidazolinbiosider, kloramin, klorasin, klorheksidinacetat, klorheksidinglukonat, klorheksidinhydroklorid, klorheksidin, klorert fenol, klorfrigivende biosider, klorazodin, klorkresol, klorofen, klortymol, kloroksin, kloroksylenol, klorfenoctiumamsonat, klorkinaldol, kloflukarban, kloksykin, kresol, krystallfiolett, kobbersulfat, dehydroeddiksyre, dekvaliniumacetat, dekvaliniumklorid, dekvalinium, dibrompropamidin, dibromsalan, dikloramin, diklorbisfenol, diklordimetylhydantoin, diklorglykoluril, diklorisocyanurat, diklorxylenol, domifenbromid, EDTA, estere av phydroksybenzosyre, etylhydrokuprein, euprokin, fentiklor, flurosalan, formaldehyd, furaltadon, furazolidon, glutaraldehyd, griseofulvin, guanid, halan, halazon, halogenert dialkylhydantoin, halogenerte difenylalkaner, halkinol, heksaklorofen, heksametylentetramin, hydragafen, hydrastin, hydrogenperoksid, hydroksykinolin, ichthammol, jodsyre, jod, jodklorhydroksykin, lakton, lauroliniumacetat, laurolinium, liokinol, magenta, m-kresylacetat, mendalamin, meraleinnatrium, merbromin, kvikksølvsuksinimid, kvikksølvsulfid, merkurofen, kvikksølvacetat, kvikksølvklorid, kvikksølvjodid, metabromsalan, metenaminmandelat, metylbenzetoniumklorid, myristyl-gamma-pikoliniumklorid, N(5-nitro-2-furfuryliden)-1-amino-hydantoin, negatol, nidrokyzon, nifuroksim, nifurzid, nitrofurantoin, nitrofurazon, nitrofurfural, nitromersol, noksytiolin, nokstiolin, ornidazol, ortafoniumklorid, oksyklorosen, paraklormetaxylenol, paraformaldehydpolymer, pararosanilin, p-klorfenol, pentamidin, peeddiksyre, fenol, pikloksydin, polynoksylen, polyoksymetylendiacetat, polyoksmetylendiester, kaliumhypoklorid, povidonjod, p-fenylfenol, proflavinhemisulfat, propamidinisetionat, propiolakton, propionsyre, pyridiniumbiocider, kvaternære ammoniumbiocider, kinaldinium, kinolin, kinon, rød, rosanilin, salisylamid, salisylanilid, skarlagensrød, sølvnitrat, sølvsulfadiazin, natriumhypoklorid, natriumjodat, natriumoksyklorosen, sorbinsyre, suksinklorimid, sulfa, svolvelsyre, symklosen, taurolidin, taurultam, tetraklorsalisylanilid, timerfonatnatrium, timerosal, tiosemikarbazon, tymoljodid, tymol, tribromsalan, triklorkarbanilid, triklorisocyanurinsyre, triklormelamin, triklobisoniumklorid, triklokarban, triklokarbon, triklosan og triklosenkalium, trinitrofenol, trifenylmetane og vanilinsyre, mer foretrukket hvori det minst ene biosidale middel er valgt fra gruppen som består av benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, klorheksidindiacetat, klorheksidinglukonat, kloroksylenol, dequaliniumklorid, triklosan og kombinasjoner derav, mer foretrukket hvori det minst ene biosidale middel er klorheksidinglukonat.

7.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at det minst ene biosidale middel er tilstede i en mengde på fra 0,01 vekt-% til 10 vekt-%, basert på vekten av den antimikrobielle sammensetningen.

8.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at C1-C6alkoholen er en blanding av isopropylalkohol og etanol, foretrukket en blanding av isopropylalkohol og etanol i et forhold på 1:10 til 1:1.

9.

Antimikrobiell sammensetning ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den ytterligere innbefatter et additiv valgt fra gruppen som består av en antikoagulant, saltvann, vann og kombinasjoner derav, foretrukket hvori antikoagulanten er valgt fra gruppen som består av acetylsalisylsyre, anti-trombin III, sitronsyredinatriumsalt, sitronsyremonokaliumsalt, sitronsyremononatriumsalt, sitronsyretrikaliumsalt, sitronsyretrinatriumsalt, sitronsyre, kumadin, kumarin, di-ammoniumhydrogenacetat, di-ammoniumtartrat, EDTA diammoniumsalt, EDTA dikaliumsalt, EDTA dinatriumsalt, EDTA tetranatriumsalt, EDTA trikaliumsalt, EDTA trinatriumsalt, etylenglykol-O,O'-bis(2-aminoetyl)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, etylenbis(oksyetylennitrilo)tetraeddiksyre, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), heparin, hirudin, hirulog, ibuprofen, indometasin, L-vinsyredikaliumsalt, L-vinsyredinatriumsalt, L-vinsyremononatriumsalt,N-(2-hydroksyetyl)etylendiamin-N,N',N'-trieddiksyretrinatriumsalt, nicoumalon, nitrilotrieddiksyre, fenprocoumon, kaliumhydrogen D-tartrat, kaliumnatriumtartrat, prostaglandiner, protaminsulfat, protein C/protein S, streptokinase, sulfinpyrazon, vevsplasminogenaktivator (TPA), urokinase og warfarin.

10.

Kateter, k a r a k t e r i s e r t v e d at det inneholder den antimikrobielle sammensetningen ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 9.

11.

Kateter ifølge krav 10, k a r a k t e r i s e r t v e d at det har minst én indre overflate belagt med den antimikrobielle sammensetningen.

12.

Anvendelse av den antimikrobielle sammensetningen som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 9 som en kateterblokkeringsløsning.

13.

Anvendelse av den antimikrobielle sammensetningen som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for desinfeksjon av et kateter, som innbefatter å introdusere den antimikrobiell sammensetningen inn i lumen til katetret, eller belegge minst en del av en indre overflate til katetret med den antimikrobielle sammensetningen.