KR20140107701A - 카테테르 잠금을 위한 항미생물성 조성물 및 방법 - Google Patents

카테테르 잠금을 위한 항미생물성 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

카테테르 및 다른 장치를 잠그는데 사용하기 위한 항미생물성 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서는, 상기 조성물은 하나 이상의 알코올, 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제, 및 하나 이상의 폴록사머를 포함하고; 다른 구체예에서는, 상기 조성물은 하나 이상의 폴록사머 및 하나 이상의 알코올을 포함한다. 상기 조성물은 장기간 지속하는 항미생물성 활성을 제공할 수 있다. 또한 상기 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

카테테르 잠금을 위한 항미생물성 조성물 및 방법{Antimicrobial compositions and methods for locking catheters}
관련된 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2006년 2월 28일에 출원된, 미국임시출원 번호 제60/777,382호에 대하여 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 항미생물성 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 감염을 감소 또는 예방하기 위한 카테테르 잠금 용액 또는 카테테르 코팅에 대하여 유용할 수 있다.
카테테르, 특히 정맥내(intravenous, IV) 카테테르는 환자에게 (식염수, 다양한 약물 및 비경구성 영양물과 같은) 액체를 삽입하기 위하여, 환자로부터 혈액을 채취하기 위하여 및 환자의 혈관계의 다양한 변수를 모니터링하기 위하여 사용된다. 일반적으로, 카테테르는 환자의 체내로 삽입되거나 분배되어질 액체 또는 약물을 포함하는 루멘 또는 저장기 및 바늘을 갖는 접근을 위한 삽입 포트(port) 또는 장치를 포함한다.
카테테르와 관련된 문제점은 뉴모/혈액가슴(pneumo/hemothorax), 동맥천자(arterial puncture) 및 신경 손상과 같은, 그의 삽입과 관련된 문제와 혈전증(thrombosis) 및 감염과 같은, 그의 사용의 결과로서 발생되는 2차적인 문제를 포함한다. 카테테르가 감염되게 된 경우 환자는 추가적인 조치 및 아마도 상기 카테테르의 제거가 필요할 것이다. 경피성(transcutaneous) 카테테르의 경우, 피부 관통은 통상적인 감염 경로이다. 카테테르 패혈증은 가정 비경구 영양 공급(home parenteral nutrition)을 받는 환자에 있어서 이병률(morbidity) 및 사망률의 주요 원인 중 하나로 남아 있다. 이식된 카테테르는 시간이 지나면 종종 막히거나 더럽혀질 수 있다. 이는 혈관 내 카테테르가 갖는 문제점이고, 상기 카테테르 루멘 내에서의 혈액응고(clotting) 및 혈전 형성은 문제를 일으킬 수 있다.
심각한 카테테르-관련 감염의 대부분은 중심 정맥 카테테르(central venous catheters, CVCs), 특히 중환자실(intensive care units, ICUs)의 환자에 위치하는 중심 정맥 카테테르와 관련된다. 상기 중환자실 셋팅(setting)에서는, 감염의 발생률이 종종 덜 급성인 입원환자 또는 외래(ambulatory) 셋팅에서 더 높다. 특정 카테테르(예를 들면, 폐동맥 카테테르 및 말초 동맥 카테테르)는 혈류역학(hemodynamic) 측정을 위하여, 또는 실험실 분석을 위한 샘플을 획득하기 위해 하루에 복수회 접근될 수 있어서, 오염의 가능성 및 뒤이은 임상적 감염의 가능성이 증대될 수 있다. 총 250,000건의 중심 정맥 카테테르-관련 혈류 감염(bloodstream infections, BSIs)의 경우가 매년 발생하는 것으로 추정되고 있고, 중심 정맥 카테테르-관련 혈류 감염의 비용은 이환율 및 지출된 재정 자원 면에서 상당하다.
혈액응고 및 혈전 형성과 관련된 문제점을 감소시키기 위하여, 연속적인 사용 사이에서 혈관내 접근 카테테르를 "잠금(lock)"하는 것은 이제 일반적이다. 잠금은 전형적으로 혈액 및 다른 물질을 상기 카테테르 루멘으로부터 제거하기 위해 먼저 염수로 상기 카테테르를 플러쉬(flush)하는 것을 포함한다. 상기 카테테르가 플러쉬된 후, 항응고제 용액, 전형적으로 헤파린이 상기 염수를 대체하기 위해 삽입되고 상기 루멘을 채운다. 상기 헤파린-잠금 용액은 혈액이 상기 루멘으로 삽입되는 것을 방지하고 상기 루멘 내에서 혈액응고 및 혈전 형성을 능동적으로 억제한다. 일부 혈전은 여전히 상기 카테테르의 원위 팁(tip)에서 형성될 수 있지만, 상기 형성은 대개 최소이고 거의 문제점이 나타나지 않는다. 추가적으로 혈전 형성이 억제되는 것과 동시에 감염을 억제하기 위하여 다양한 항미생물성 물질과 잠금 용액을 조합하는 것이 제안되고 있다.
일반적으로 효능이 있음에도 불구하고, 카테테르 잠금 용액을 위한 헤파린의 사용은 많은 불이익 때문에 문제점이 있다. 모든 카테테르 치료 세션(session)의 종료시 헤파린 용액을 준비해야 할 필요성은 시간-소모적이고 간병인이 실수를 유발할 기회를 제공한다. 혈액투석 및 혈액여과 환자는 그러한 헤파린 잠금을 일주일에 수회 이상을 받을 수 있는 반면, 정맥내 카테테르 환자는 그러한 헤파린 잠금을 하루에 수회를 받아야만 할 수도 있다. 헤파린 잠금을 수행하는 불편함과 비용은 시간이 지날수록 부담이 될 수 있다. 게다가, 별개의 항미생물성 제제를 상기 헤파린 잠금 용액에 조합해야 하는 필요성은 상기 절차를 더욱 복잡하게 하고 비용을 증가시키며, 항미생물성 제제를 상기 헤파린 잠금에 첨가하는 것은 일반적으로 상기 루멘 내 및 상기 루멘으로부터 개방시에만 효능이 있을 것이다. 감염의 위험이 가장 높은 피부를 통한 관통점을 포함하는, 상기 이식된 카테테르를 둘러싸는 영역에서의 감염의 위험은 거의 감소하지 않을 것이다. 일부 잠금 용액은 이러한 문제점을 극복하고 상기 카테테르를 둘러싸는 조직에서 항균 반응을 제공하기 위하여 상기 카테테르의 물질을 관통시키도록 설계되었다.
미국 특허 제6,592,564호는 이식된 카테테르를 소독하기 위한 저급(lower) 알코올의 용도를 개시한다. 상기 알코올은 상기 카테테르 또는 다른 이식된 장치의 다공성 물질을 통하여 확산하여, 상기 장치의 내부뿐만 아니라 상기 둘러싸는 조직에도 항미생물성 활성을 제공한다.
알코올은 그의 소독(disinfection) 성질에 관해 잘 알려져 있다. 70% 에틸 알코올 및 30% 물을 포함하는 소독용(rubbing) 알코올, 및 70% 이소프로필 알코올 및 30% 물을 포함하는 이소프로필 소독용 알코올은 소독제(disinfectant)로서, 각각, 미국약전(the United States Pharmacopia, USP) 오피셜 모노그래프 XXIV, 60쪽 및 927쪽에 기재되어 있다. 최근에 공표된 연구는 알코올이 강력한 항미생물성 제제이고, 만약 외과적 세척(surgical scrub)에 사용된다면, 박테리아 수의 상당한 평균 로그 감소를 일으킬 것이라고 지적한다.
미국 특허 제6,350,251호는 항응고제 및 비-항생 살생제를 포함하는 살생성 잠금을 포함하는 카테테르 또는 포트와 같은 내부 보철 장치를 개시한다.
알코올에 기반하고 있는 선행 조성물에 있어서, 상기 알코올은 매우 신속하게 증발하거나 희석화되며, 장기간-지속적인 항미생물성 활성을 제공하지 않는다. 이는 상기 카테테르의 사용 사이의 기간이 장기간인 경우 상기 카테테르의 반복적인 플러싱(flushing) 및 상기 항미생물성 조성물의 갱신(renewal)의 필요성을 야기한다. 상기 카테테르의 사용 사이에 추가적인 적용의 필요성이 없이, 장기간-지속적인 반응성을 제공할 수 있는 항미생물성 잠금 용액이 요구되고 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 폴록사머(poloxamer), 상기 항미생물성 조성물의 총 중량 기준으로 10 중량% 이상인 하나 이상의 알코올, 및 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제(biocidal agent)를 포함하는 항미생물성 조성물 또는 카테테르 코팅을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 폴록사머 및 상기 항미생물성 조성물의 총 중량 기준으로 10 중량% 이상의 하나 이상의 알코올을 포함하는 항미생물성 조성물 또는 카테테르 코팅을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상기 항미생물성 조성물을 사용하여 카테테르의 내부 표면의 하나 이상의 부분을 코팅하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 항미생물성 조성물을 카테테르의 루멘 내로 도입하는 단계 또는 항미생물성 조성물로 카테테르의 내부의 하나 이상의 부분을 코팅하는 단계를 포함하는 카테테르의 소독을 제공하는 방법으로서, 상기 항미생물성 조성물은 하나 이상의 알코올, 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제, 및 하나 이상의 폴록사머를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 항미생물성 조성물을 카테테르의 루멘 내로 도입하는 단계 또는 항미생물성 조성물로 카테테르의 내부의 하나 이상의 부분을 코팅하는 단계를 포함하는 카테테르의 소독을 제공하는 방법으로서, 상기 항미생물성 조성물은 하나 이상의 알코올, 및 하나 이상의 폴록사머를 포함하는 것인 방법을 제공한다.
이들과 본 발명의 다른 측면은 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 더욱 용이하게 명백해질 것이다.
카테테르는 의료 종사자가 신체의 일부 내로 삽입시킬 수 있는 튜브이다. 대부분 사용시 그것은 얇고, 유연성있는 튜브인: "연질(soft)" 카테테르이고; 일부의 경우, 그것은 크고, 고형 튜브인: "경질(hard)" 카테테르이다. 신체의 특정 부분으로의 카테테르를 배치시킴으로써 예를 들어, 인공 도뇨(urinary catheterization)에서와 같이 방광으로부터 소변을 배출시키는 것; 액체 수집물(fluid collection), 예를 들어, 복강내 농양(abdominal abscess)의 배출; 정맥내 액체, 약물 또는 비경구 영양물의 투여; 혈관형성법(angioplasty), 혈관촬영법(angiography), 풍선 중격절개법(septostomy); 및 동맥 또는 정맥 내 혈압의 직접적인 측정을 가능하게 할 수 있다. 또한, 이식된 카테테르는 치료 과정에서 광범위한 용도로 사용된다. 혈액 투석 및 혈액여과는 혈액의 체외(extracorporeal) 치료를 가능하게 하도록 모두 정맥에 이식된 별개의 배출 및 반송(draw and return) 카테테르에 의존한다. 대조적으로, 복막 투석은 인 시츄(in situ) 투석이 가능하도록 투석액의 도입 및 제거가 가능하도록 하는 복막 내에 이식된 단일 카테테르에 의존한다.
액체 및 약물의 정맥내 투여를 위해 사용되는 많은 유형의 카테테르가 있고, 이는 말초 정맥 카테테르(PVC); 말초 동맥 카테테르; 중선(midline) 카테테르; 비터널 중심 정맥 카테테르(CVC); 폐동맥 카테테르; 경피적으로 삽입된 중심 카테테르(PICC); 터널 카테테르; 전체적으로 이식가능한 카테테르; 및 탯줄(umbilical) 카테테르를 포함한다.
정맥내 카테테르의 가장 일반적인 삽입 부위(site)는 팔의 정맥(말초 정맥, 이하 용어 "말초 정맥 카테테르"(PVC)를 사용한다)이다. 말초 정맥은 가슴 또는 복부 내에 존재하지 않는 임의의 정맥이다. 다리 및 발 정맥이 종종 사용되지만, 팔 및 손 정맥이 전형적으로 사용된다. 소아과 의사들은 때때로 유아의 두피(scalp) 정맥을 사용한다. 정맥내 치료의 이러한 유형은 일반적으로 2 내지 3일 동안 유지된 후, 제거되거나 다른 부위로 이동된다. 상기 말초 정맥내 선(line)은 피부를 통하여 말초 정맥으로 삽입되는 짧은 카테테르(몇 센티미터 길이)를 구성한다. 상기 카테테르의 부분은 주사기 또는 정맥내 삽입 선에 연결되거나, 또는 처리 사이에 마개로 캡핑될 수 있는 허브(hub)와 함께, 상기 피부 밖에 남는다. 투관(cannula)의 직경은 일반적으로 게이지(gauge)에 매우 큰 투관(소생술 환경에서 사용됨)인 경우 14 및 가장 작은 것인 경우 24-26으로 나타내어 진다. 혈액은 필요한 경우, 그러나 그것이 상대적으로 큰 정맥에 있는 경우와 상기 정맥내 카테테르가 새롭게 삽입된 경우에만 말초 정맥내로부터 채취될 수 있다. 말초 정맥내 카테테르는 봉와직염(cellulitis) 및 박테리아혈증(bacteremia)을 야기하는 삽입-부위 감염의 위험 때문에, 상기 정맥내에서 무기한으로 남아 있을 수 없다. 병원 정책은 일반적으로 이러한 문제점을 피하기 위해 모든 말초 정맥내 카테테르는 3일마다 교체할 것 (다른 위치에)을 지시한다.
환자가 정맥내 카테테르를 이용하여 더 긴 치료를 요구하는 상황에서, 카테테르는 더 긴 정맥으로, 대개 어깨(쇄골하 정맥) 또는 목(경정맥(jugular vein)) 근처의 정맥으로 삽입될 것이다. "중심 정맥 카테테르"(CVC)로 알려진, 이들 유형의 카테테르는, 약물 및 액체의 투여시 혈류에 대한 더 직접적이고 더 신속한 접근을 가능케 하기 위해 심장의 끝(상대정맥)으로 확장하고 7일까지 제 위치에 유지할 수 있다. 여러 주 동안 제 위치에 유지될 필요가 있는 중심 정맥 카테테르는 피부 아래에 이식(터널화)되어질 수 있고, 환자 가슴 상의 피부를 나가는 이상적인 카테테르와 함께, 더 큰 정맥 내에 위치된다. 중심 정맥내 선은 말초 정맥내 선에 비하여 몇가지 이점을 갖는다. 그것은, 일부 화학치료 약물 및 전체 비경구 영양물과 같은, 농도 또는 화학적 조성 때문에 말초 정맥을 지나치게 자극하는 액체 및 약물을 전달할 수 있다. 약물은 즉시 심장에 도달하고, 신속하게 신체의 나머지 부분에 분배된다. 복수의 약물이 단일 튜브 내에서 화학적으로 양립될 수 없는 경우조차도 동시에 전달될 수 있도록, 상기 카테테르 내에는 복수의 평행 구획(루멘)을 위한 공간이 존재한다. 간병인은 상기 선(line)을 통하여 중심 정맥 압력 및 다른 생리학적인 변이를 측정할 수 있다. 그러나, 중심 정맥내 선은 출혈, 박테리아혈증(bacteremia) 및 기체 전색증(gas embolism)의 높은 위험요소를 또한 지니고 있다.
또한 장기간의 중심 정맥 카테테르는 팔꿈치의 전면, 즉 쿠비탈 포사(cubital fossa) 내의 대정맥 내로 삽입된 후 상대정맥으로 확장될 수 있다. 이러한 카테테르 유형은 말초적으로 삽입된 중심 카테테르(peripherally inserted central catheter), 또는 PICC라고 하며, 수주일 동안 동일 정맥 내에 머무를 수 있다. 말초 삽입 중심 카테테르는 가정 치료 환자에 있어서 정맥내 치료의 가장 일반적인 방식이다. 말초 삽입 중심 카테테르는 중환자실 및 중환자 치료와 같은 병원 치료(급성 치료)에서 일반적으로 사용되나, 또한 가정 간호 환경에서도 광범위하게 사용되고 일반적으로 장기간의 치료(몇 주일 내지 몇 달)를 요구하는 환자를 위해서 처방되고 있다.
가장 흔한 유형의 정맥내 카테테르는 오버-더-니들(over-the-needle) 말초 정맥내 카테테르이다. 그 이름이 암시하는 바와 같이, 오버-더-니들 정맥내 카테테르는 날카로운 원위 팁을 갖는 도입자 바늘(introducer needle) 위에 장착되어 있다. 상기 카테테르의 적어도 상기 원위 부분은 상기 카테테르의 접힘(peelback)을 방지하기 위해 상기 바늘의 외부 표면에 강하게 결합되어 있어서 상기 카테테르가 혈관으로 삽입되는 것을 촉진한다. 상기 도입자 바늘의 원위 팁은 환자의 피부로부터 마주보며 떨어져 있는 상기 바늘의 사면(bevel)과 함께 상기 카테테르의 원위 팁을 넘어 확장한다.
상기 카테테르와 도입자 바늘의 조립체는 환자의 피부를 통해 작은 각으로 혈관 내로 삽입된다. 그러한 카테테르와 도입자 바늘 조립체를 환자에게 삽입시키기 위한 많은 기술들이 있다. 일 삽입 기술에서는, 상기 도입자 바늘과 카테테르는 혈관에 완전하게 함께 삽입된다. 다른 기술에서는, 상기 도입자 바늘은 혈관 내로 먼저 삽입된 후 상기 카테테르 내로 부분적으로 되당겨진다. 그 후 상기 카테테르는 상기 바늘 위로 나아가서(thread) 혈관 내로 완벽하게 삽입된다.
말초 삽입 중심 카테테르(PICC)는 두 개의 평행 구획을 가질 수 있고, 이들 각각은 그의 외부 연결기(connector)(이중-루멘), 또는 단일 튜브 및 연결기(단일-루멘)을 갖는다. 외부로부터 보면, 단일-루멘 말초 삽입 중심 카테테르는 상기 튜빙이 약간 넓은 것을 제외하고는, 말초 정맥내 카테테르와 유사하다.
포트(종종 Port-a-Cath 또는 MediPort와 같은 상품명으로 불려짐)는 외부 연결기를 갖지 않는 중심 정맥 선이다; 대신에, 그것은 피부 아래로 이식되는 작은 저장기를 갖는다. 약물은 피부를 통하여 상기 저장기 내로 작은 바늘을 위치시킴으로써 간헐적으로 투여된다. 포트는 불편함을 줄게 하고 말초 삽입 중심 카테테르보다 더 낮은 감염의 위험성을 가지며, 따라서 장기간의 간헐적인 치료시 환자에게 흔히 사용된다.
일부 구체예에서는, 본 발명의 항미생물성 조성물은 정맥과 같은, 환자의 신체의 일 부분 내로 삽입된 또는 이식된 카테테르를 갖는 환자에게 항미생물성 보호를 제공하기 위해, 임의의 상기한 카테테르 유형에서 카테테르 잠금 용액으로 사용될 수 있다. 상기 잠금 용액은 단기간 또는 장기간 보호를 제공하기 위해, 예를 들어, 1 시간 이상 내지 약 1 주일, 전형적으로 약 48 시간 내지 약 1 주일의 정도로 상기 카테테르 내로 위치할 수 있다. 이는 하나 이상의 알코올, 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제, 및 하나 이상의 폴록사머 계면활성제를 포함하는 조성물에 의해 달성된다. 대안적인 구체예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 폴록사머 계면 활성제 및 하나 이상의 알코올을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서는, 상기 카테테르의 내부 표면(및 원하는 경우 임의의 외부 표면)의 하나 이상의 부분은 본 발명의 항미생물성 조성물로 코팅될 수 있다. 본 발명의 항미생물성 조성물로 코팅될 수 있는 카테테르의 내부 표면의 비-제한적인 예는 루멘, 튜빙, 플런저 (plunger), 캡 등을 포함한다. 상기 코팅은 침지 (dipping), 분무 (spraying) 등과 같은, 당업자에게 잘 알려진 임의의 통상적인 방법에 의해 적용될 수 있다. 상기 코팅은 하기 언급되는 바와 같은 용액으로 적용될 수 있고, 선택적으로 적어도 부분적으로 건조될 수 있다. 상기 코팅의 두께는 원하는 바에 따라, 일반적으로 약 1㎛ 내지 약 1mm일 수 있다.
일부 구체예에서는, 상기 내부 코팅을 갖는 카테테르는 상기 카테테르 내에 위치된 잠금 용액을 가질 수 있다. 상기 잠금 용액은 임의의 통상적인 잠금 용액일 수 있고 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같은 본 발명의 잠금 용액일 수 있다.
본 발명의 상기 항미생물성 조성물은 하나 이상의 알코올을 포함한다. 적절한 알코올은 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 등을 포함한다. 일부 구체예에서는, 상기 하나 이상의 알코올은 에탄올 또는 이소프로판올과 같은, C1 내지 C6 저급(lower) 알코올이다. 다른 구체예에서는, 상기 C1 내지 C6 저급 알코올은 약 1:10 내지 1:1 비율인 이소프로필 알코올과 에탄올의 혼합물이다. 임의의 이론에 의해 제한되진 않지만, 상기 알코올은 상기 항미생물성 조성물의 관통을 촉진하기 위해 상기 카테테르 물질의 다공성 구조를 개방할 수 있고 상기 항미생물성 조성물의 분비 속도를 연장시킬 수 있다. 상기 하나 이상의 알코올은 상기 항미생물성 조성물의 전체 중량을 기준으로 10 중량% 이상, 바람직하게는 약 50 내지 약 95 중량% 범위 내의 양으로 존재한다.
본 발명의 상기 항미생물성 조성물은 (상기에서 기재된 바와 같은) 알코올이 아닌 하나 이상의 살생 제제를 더 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "살생 제제 (biocidal agent)" 또는 "살생제 (biocide)"라는 용어는, 원하지 않는 생물체의 증식, 성장 및 증가를 파괴, 억제 및 방지하는 작용제를 의미한다. "생물(organisms)"이라는 용어는, 미생물, 박테리아, 진동(undulating) 박테리아, 스피로헤타(spirochete), 포자, 포자-형성 생물, 그램-음성 생물, 그램-양성 생물, 효모, 곰팡이, 몰드(mold), 바이러스, 호기성 생물, 혐기성 생물 및 마이코박테리아(mycobacteria)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 생물체의 구체적인 예는 아스퍼질러스 니가(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 리조푸스 니그리칸스(Rhizopus nigricans), 클라도스포리움 헤르바리움(Cladosporium herbarium), 에피데르모피톤 플로코섬( Epidermophyton floccosum), 트리초피톤 멘타그로피트(Trichophyton mentagrophytes), 히스토플라스마 캡술라텀(Histoplasma capsulatum) 등과 같은 곰팡이; 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 대장균(Escherichia coli), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 포도상구균(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피디미스(Staphylococcus epidermis), 스트랩토코커스 패칼리스(Streptococcus faecalis), 클렙시에라(Klebsiella), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 다른 그램-음성 박테리아; 및 다른 그램-양성 박테리아, 마이코박틴(mycobactin) 등과 같은 박테리아; 및 사카로미세스 세레비지아(Saccharomyces cerevisiae), 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 등과 같은 효모를 포함한다. 추가적으로, 미생물, 바이러스 등의 포자는 본 발명의 범위 내의 생물이다.
본 발명에 사용하기에 적절한 살생 제제는 페놀, 4차(quarternary) 암모니움 살생제, 염소 방출 살생제, 퀴놀린, 퀸알디니움(quinaldinium), 티오세미카르바존, 퀴논, 설파(sulfa), 카르바메이트, 살리실아미드, 카르바닐리드, 아미드, 구아니드, 아미딘, 착염(chelate) 및 이미다졸린 살생제와 같은 살생제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 적절한 살생제는, 예를 들어, 아세트산, 벤조산, 소르브산, 프로피온산, 디히드로아세트산, 아황산, 바닐산(vanillic acid), p-히드록시벤조산의 에스테르, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 칼슘 히포클로라이트, 포타슘 히포클로라이트, (다양한 용매 내) 요오드, 포비돈-요오드, 헥사메틸렌테트라아민, 녹시띠올린(noxythiolin), l-(3-초로알릴)-3,5,7-트리아조-1-아조니아아다만탄 클로라이드, 타우로리딘(taurolidine), 타우룰탐(taurultam), EDTA, N(5-니트로-2-푸르푸르릴리덴)-l-아미노-히단토인, 5-니트로-2-푸르알데히드 세미카르바존, 3,4,4'-트리클로로카르바닐리드, 3,4',5-트리브로모살리실아닐리드, 살리실아니리드, 3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카르바닐리드, 8-히드록실퀴놀린, 1-시클로프로필-6-플루오로-l,4-디히드로-4-옥소-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 1,4-디히드로-l-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 과산화수소, 과초산(peracetic acid), 소듐 옥시클로로센, 파라클로로메탁실레놀, 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록실디페놀, 실버 설파디아진 및 실버 니트레이트를 포함한다.
추가적인 적절한 살생제는 아크리딘, 아크리플라빈, 아민아크린 히드로클로라이드, 프로플라빈 헤미설페이트, 트리페닐메탄, 마젠타(magenta), 크리스탈 바이올렛, 스칼렛 레드(scarlet red), 파라로스아닐린, 및 로사닐린(rosaniline)과 같은 염료; 소듐 히포클로라이트, 옥시클로로센, 클로르아민, 디클로로디메틸히단토인, 하라존, 디클로르아민, 클로라신, 숙신클로르이미드, 트리클로로이소시아누르산, 디클로로이소시아누레이트, 트리클로로멜라민, 디클로로글리코루릴, 할로겐화 디알킬-히단토인, 및 할란과 같은 염소를 분비하는 살생제; 데쿠알리니움, 라우로리니움(laurolinium), 히드록시퀴놀린, 리오퀴놀, 클로르퀸알돌, 할퀴놀, 아미노퀴눌리드, 벤족시퀴닌, 브록시퀴놀린, 클로록신, 클록시퀸, 에틸히드로쿠프레인, 유프로신(euprocin), 히드라스틴, 8-히드록시퀴놀린, 8-히드록시퀴놀린 설페이트 및 이오도클로르히드록시퀸과 같은 퀸알디니움 및 퀸놀린(quinoline) 살생제; 피리디니움 살생제, 벤잘코니움 클로라이드, 세트리미드, 벤제토니움 클로라이드, 세틸피리디니움 클로라이드, 클로르페녹티움 암소네이트, 데쿠아리니움 아세테이트, 데쿠알리니움 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 라우로리니움 아세테이트, 메틸벤제토니움 클로라이드, 미리스틸-감마-피콜리니움 클로라이드, 오르타포니움 클로라이드, 및 트리클로비소니움 클로라이드를 포함하는 4가 암모니움 살생제; 그리세오풀빈(griseofulvin), 니트로푸르푸랄, 니트로푸라존, 니트로푸란토인, 푸라졸리돈, 푸르알타돈(furaltadone), 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 니드록시존, 니푸록심(nifuroxime) 및 니푸르지드(nifurzide)와 같은 푸란(furan); 클로르화(chlorinated) 페놀, 크레솔, 티몰, 카르바콜, 아세토메록톨(acetomeroctol), 펜티크로르, 클로로크레솔, 클로록실레놀, 헥사클로로펜, 비스페놀류, 아밀메타크레솔, 비티온올(bithionol), 클로로티몰, 디클로록실레놀, 클로로펜, p-클로로페놀, p-페닐페놀, 트리니트로페놀, 디클로로비스페놀, 브로모클로로비스페놀, 1-나프틸 살리실레이트, 2-나프틸 살리실레이트, 2,4,6-트리브로모-m-크레솔, 및 3',4',5-트리클로로살리실아닐리드와 같은 페놀 살생제; 프로피오락톤(propiolactone)과 같은 락톤; 및 녹시티올린(noxytiolin), 폴리녹실렌, 및 트리클로카르본과 같은 요소를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적절한 다른 살생제의 예는 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 히드로클로라이드, 디브로모프로파미딘, 할로겐화 디페닐알칸, 디브롬살란, 메타브롬살란, 트리브롬살란, 카르바닐리드, 살리실아닐리드(salicylanilide), 테트라클로로살리실아닐리드, 트리클로로카르바닐리드, 프로파미딘 이세티오네이트(propamidine isethionate), 펜타아미딘, 피클록시딘(picloxydine), 멘달아민, 산 첨가물 및 4가물(quaternary), 메텐아민 만델레이트, 폴리옥시메틸렌 디에스테르, 폴리옥시메틸렌 디아세테이트 등과 같은 폴리옥시메틸렌 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용되는 살생제로서 채택될 수 있는 방부제(antiseptic)는 알렉시딘 및 암바존과 같은, 구아니딘; 보르닐 클로라이드, 칼슘 이오데이트, 클로플루카르반, 플루로살란(flurosalan), 요오드산, 소듐 히포클로라이트, 소듐 이오데이트, 심클로센(symclosene), 티몰 이오디드, 트리클로카르반, 트리클로산 및 트리클로센 포타슘과 같은, 할로겐 및 할로겐 화합물; 히드라가펜(hydragaphen), 메르알레인(meralein) 소듐, 메르브로민, 암모늄화물, 수은화 소듐 p-페놀설포네이트, 수은화 숙신이미드(mercuric succinimide), 수은성 설피드, 레드, 메르쿠로펜, 제1 수은성(mercurous) 아세테이트, 제1 수은성 클로라이드, 제1 수은성 이오디드, 니트로메르솔, 티메르포네이트 소듐 및 티메로살과 같은, 수은 화합물; 및 알루미늄 아세테이트 용액, 알루미늄 서브아세테이트 용액, 알루미늄 설페이트, 3-아미노-4-히드록시부틸산, 붕산, 클로로아조딘, m-크레실 아세테이트, 황산구리(cupric sulfate), 익타몰(ichthammol), 네가톨(negatol), 오르니다졸, β-프로피올락톤, 및 α-테르피네올과 같은, 다른 방부제들을 포함한다.
또한 유용한 살생제는 파라포름알데히드 중합체를 포함한다. 살생제로 사용되는 상기 파라포름알데히드 중합체는 n=3인 일반식 (CH2O)n의 고리형 삼중합체 및 m이 3 내지 125인 일반식 HO(CH2O)mH의 선형 중합체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 중합체는 백색 결정질(crystalline) 고체이고, 수분이 존재하는 경우 수용성 살생제 및 소독성 포름알데히드를 형성하는 해중합(depolymerization)이 일어난다; John Wiley & Sons, Inc., New York에 의해 발간된 the Encyclopedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, Vol. 10, page 81, 1966을 참조. 반응 중, 상기 파라포름알데히드는 주변으로부터 액체에 의해 수분-활성화되어 그것이 포름알데히드로 해중합화되게 한다. 상기 포름알데히드는 미생물의 존재를 제어하기 위한 살생제 또는 소독제로 작용한다. 일반적으로, 수분이 존재하는 경우, 또는 수분 및 산촉매가 존재하는 경우, 상기 고리형 및 선형 중합체는 99% 까지 연장된 시간에 걸쳐 방출되는 포름알데히드로 전환된다.
특히 바람직한 살생제는 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 디아세테이트, 트리클로산, 클로로옥실레놀, 데쿠아리니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 벤잘코니움 클로라이드 및 그의 조합물을 포함한다. 일부 구체예에서는, 하나 이상의 상기 살생 제제는 상기 항미생물성 조성물의 전체 중량을 기준으로, 0.01 내지 10 중량%, 또는 약 0.01 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
알코올 및 살생 제제에 추가하여, 본 발명의 항미생물성 조성물은 하나 이상의 플록사머(poloxamer)를 더 포함한다. 플록사머는 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체이다. 적절한 플록사머는 예를 들어, a는 12 이상이고 b는 (C2H4O)에 의해 표현되는 친수성 부분이 상기 전체 폴리머 중량의 약 50 중량% 내지 약 90 중량%를 구성하도록 하는 정수인 화학식
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH
을 갖는 플록사머들과 같은, 폴리옥시프로필렌의 소수성 단편 및 폴리옥시에틸렌의 친수성 단편을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 평균 분자량은 약 2,000 내지 약 18,000 달톤이다. 적절한 플록사머의 비-제한적 예는 표 1에 기재된 것을 포함한다.
플록사머(USP 등급) a b 평균 분자량(달턴)
124 12 20 2090 내지 2360
188 80 27 7680 내지 9510
237 64 37 6840 내지 8830
338 141 44 12700 내지 17400
407 101 56 9840 내지 14600
미국약전(USP) 명칭에서, 비전매명 "플록사머"는 뒤에 숫자가 따라붙는데, 그의 첫번째 두개의 숫자는 100을 곱하면 상기 공중합체의 폴리옥시프로필렌 부분의 대략적인 평균 분자량에 해당하고, 세번째 숫자는 10을 곱하면 상기 폴리옥시에틸렌 부분의 중량 백분율에 해당한다.
플록사머는 메틸 옥시란 중합체, 옥시란을 갖는 중합체; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 중합체; 및 α-히드로-ω-히드록시폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)폴리(옥시에틸렌) 블럭 공중합체와 같은 다른 명칭으로 또한 알려져 있다. 적절한 폴록사머의 비-제한적 예는 Mt. Olive, New Jersey의 BASF 사로부터 상업적으로 이용가능한, Pluronic® L44NF 플록사머 124, Pluronic® F65NF 188, Pluronic® F87NF 플록사머 237, Pluronic® F108NF 플록사머 338, 및 Pluronic® F127NF 플록사머 407과 같은 Pluronic® NF 등급 블럭 공중합체를 포함한다.
하나 이상의 상기 플록사머는 상기 항미생물성 조성물의 전체 중량을 기준으로, 약 0.01 중량% 내지 5 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재한다.
임의의 이론에 의해 제한되진 않지만, 상기 잠금 조성물에서의 플록사머 계면활성제의 용도는 상기 알코올과 함께 작용할 수 있어 상기 조성물이 상기 카테테르 물질 자체 내로 투과하도록 하는 것으로 여겨진다. 또한, 상기 플록사머는 작용하여 상기 카테테르의 표면에 결합할 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 플록사머는 상기 카테테르 표면으로부터 상기 조성물의 분비 속도를 연장시키기 위하여 작용할 수 있고 및/또는 상기 카테테르 물질 내로 투과한 상기 조성물의 침출(leach) 속도를 감소시키기 위해 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 방식으로, 상기 카테테르의 루멘 내의 상기 살생 제제가 고갈됨에 따라, 상기 카테테르 물질 내에 저장된 것으로 믿어지는 상기 살생 제제는 상기 카테테르 물질로부터 침출되어 나오거나 서서히 방출되어, 상기 살생 제제를 보충하여 진행성(on-going) 및 연장된 항미생물성 활성을 제공한다.
플록사머는 혈액에 양립가능하고 비-독성이다. 잠금 용액은 막힘을 방지하기 위해 상기 카테테르로부터 응고된 혈액을 제거하기 위한 항응고제를 보통 포함한다. 플록사머는 항응고 활성을 갖기 때문에, 상기 조성물에 이러한 활성을 갖는 추가적인 화합물에 필요성을 제거해 준다. 또한, 플록사머는 상기 카테테르의 내부를 깨끗하게 하고 감염에 이를 수 있는 적혈구 세포 또는 생필름(biofilm)의 축적물을 제거할 수 있다.
상기 항미생물성 조성물은 선택적으로 첨가물을 더 포함한다. 적절한 첨가물은 항응고제, 염수, 물 및 그의 조합물을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 염이 상기 식에 사용되는 경우, 물은 상기 염을 위한 담체로서 필요할 수 있고, 상기 항미생물성 조성물의 전체 중량을 기준으로, 약 5 중량% 내지 45 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 물 또는 염수는 다른 성분들이 첨가된 후, 상기 조성물의 균형을 전형적으로 구성하게 될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "항응고제 (anticoagulant)"라는 용어는 직접 또는 간접적으로, 혈액의 응고를 방지하고 또는 일단 형성된 혈전 또는 다른 응고된 종(species)을 용해하는 능력을 갖는 임의의 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물의 예는, 디-암모니움 히드로겐 시트레이트, 디-암모니움 타르트레이트, 시트르산, 시트르산 디소듐 염, 시트르산 모노포타슘 염, 시트르산 모노소듐 염, 시트르산 트리포타슘 염, 시트르산 트리소듐 염, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), EDTA 디암모니움 염, EDTA 디포타슘 염, EDTA 디소듐 염, EDTA 테트라소듐 염, 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산(EGTA), EDTA 트리소듐 염, EDTA 트리포타슘 염, 에틸렌 글리콜-0,0'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산, N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민-N,N',N'-트리아세트산 트리소듐 염, 니트릴로트리아세트산, 포타슘 소듐 타르트레이트, 포타슘 히드로겐 D-타르트레이트, L-타르타르산 디포타슘 염, L-타르타르산 디소듐 염, L-타르타르산 모노소듐 염, 헤파린, 와파린, 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 이부프로펜, 인도메타신, 프로스타글란딘, 설핀피라존, 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator, TPA), 쿠마린(coumarin), 프로타민 설페이트, 항-트롬빈 III, 쿠마딘(coumadin), 프로테인 C/프로테인 S, 니쿠마론(nicoumalone), 펜프로쿠몬(phenprocoumon), 히루딘, 히루로그(hirulog) 등을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 물질의 혼합물이 채택될 수 있다. 바람직한 항응고제는 EDTA이다. 상기 항응고제는 존재시, 상기 항미생물성 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.01 내지 3 중량%, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 1 중량%의 양으로 사용될 것이다.
본 발명의 상기 조성물은 상온에서 간단한 혼합으로 제조될 수 있다. 전형적으로는, 사용된 알코올과 임의의 물이 처음으로 혼합될 것이고, 임의의 순서로, 다른 성분들의 첨가가 뒤이어질 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 저급 알코올, 하나 이상의 항미생물성 작용제 및 하나 이상의 폴록사머를 포함하는 상기 항미생물성 조성물 또는 동일한 것을 포함하는 항미생물성 조성물을 상기 카테테르의 루멘 내로, 도입하는 단계를 포함하는 이식된 카테테르의 장기간의 소독을 제공하기 위한 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 저급 알코올 및 하나 이상의 폴록사머를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 카테테르의 루멘은 실질적으로 상기 항미생물성 조성물로 채워진다. 상기 조성물은 예를 들어 혈액, 약제(pharmaceutical), 영양분 등의 삽입(infusion)과 같은 의료적 사용 사이의 기간 내에 상기 카테테르 내로 도입된다. 본 발명의 상기 항미생물성 조성물은 약 48 시간 내지 약 1 주일의 기간 동안 살생적인 활성을 제공할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 위에서 상세하게 기술된 바와 같은 하나 이상의 저급 알코올, 하나 이상의 항미생물성 제제 및 하나 이상의 폴록사머를 포함하는 항미생물성 조성물 또는 하나 이상의 저급 알코올 및 하나 이상 폴록사머를 포함하는 항미생물성 조성물의 코팅으로, 상기 카테테르의 내부 표면의 하나 이상의 부분을 코팅하는 단계 및 선택적으로 원하는 임의의 외부 표면을 코팅하는 단계를 포함하는 카테테르를 소독하는 방법을 제공한다.
전형적으로는, 상기 조성물은 폴리우레탄 또는 실리콘 물질로 제조된 카테테르를 잠그기 위해 사용되나, 유사한 물질로 제조된 다른 유형의 의료기기 뿐만 아니라, 다른 유형의 카테테르도 상기 조성물과 조합하여 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 의도되고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석될 수 없다.
하기 표 2에 기술된 성분과, 표 3에 나타낸 양을 갖는 제제 1 내지 14를 제조했다:
표 2
성분 공급자
에탄올(90 프루프) VWR International, Inc. West Chester, Pennsylvania
이소프로필 알코올-(IPA)(>99% 알코올) JT Baker Phillipsburg, New Jersey
클로르헥시딘 글루코네이트 (20%) Xttrium Laboratories Chicago, Illinois
염수 JT Baker Phillipsburg, New Jersey
에틸렌디아민-테트라아세트산 분말-(EDTA) The Dow Chemical Company Midland, Michigan
USP 물
Pluronic F 68 폴록사머 188 BASF Mt. Olive, New Jersey
제제
1		 제제
2		 제제
3		 제제
4		 제제
5		 제제
6		 제제
7		 제제
8		 제제
9		 제제
10		 제제
11		 제제
12		 제제
13		 제제
14
에탄올 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 - - -
IPA - - - - - - - - - - - 70 70 70
클로
르헥
시딘
글루
코네
이트
(20%)		 2.5 0.5 0.25 2.5 0.5 0.25 2.5 0.5 0.25 0.5 0.5 2.5 0.5 0.25
염수 27.5 29.5 9.75 - - - - - - 28.9 - - 28.9 29.75
EDTA 0.0 - - 0.1 0.1 0.1 0.1 - - 0.1 - - 0.1 -
USP물 - - - 27.4 29.4 29.65 27.0 29.0 29.25 - 29.0 27.4 - -
폴록
사머		 0.0 - - - - - 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 - 0.5 -
영역 억제 ( Zone Inhibition )
다양한 미생물의 성장을 억제하는 능력에 관하여 제제 1 내지 10에 따른 상기 제제 내에 담겨져 있는 튜빙 샘플을 실험했다. 구체적으로, 튜빙 A 및 B로 표시된 두 세트를 제공했다.
튜빙 A는 Noveon, Inc. of Cleveland, Ohio로부터 구입가능한 Tecoflex® 폴리우레탄 튜빙이고, 중심 정맥 카테테르에 전형적으로 사용되는 유형의 튜빙이다. 튜빙 B는 말초 카테테르에 전형적으로 사용되는, Franklin Lakes, New Jersey의 Becton Dickinson로부터 구입가능한 폴리우레탄 튜빙이다. 상기 튜빙 샘플을 실험 전에 예비세척(preclean)하지 않았다. 각 샘플에 대하여, 약 5 mm의 튜빙 물질을 제제 1 내지 10의 각 항미생물성 조성물 내에 (상온에서) 담궜고, 오븐에서 건조시켰다. 또한 어떠한 제제에 담궈지지 않았던 대조군 샘플의 튜빙을 실험했다. 그 후 상기 튜빙을 일반적인 미생물인 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 캔디다 알비칸스(Candida albicans), 대장균(Escherichia coli) 또는 포도상구균(Staphylococcus aureus)으로 접종된 트립티케이스 소이 브로스(trypticase soy broth) 성장 배지로 코팅된 아가(agar) 플레이트 상에 두었다. 108 내지 109의 실험 생물의 1 ㎖을 각 아가 플레이트 상에 도말했고, 30℃ 내지 35℃에서 배양했다. 24시간, 48시간 및 72시간에 상기 플레이트들을 조사했고 상기 미생물의 성장이 억제된 영역의 반경(mm)을 외관 검사(visual inspection)를 이용하여 측정했다. 상기의 결과를 표 4 내지 7에 나타내었다.
녹농균(Pseudomonas aeruginosa)으로 실험한 샘플 튜빙의 밀리미터로 표시된 억제 영역
튜빙 A 튜빙 B
대조군 0 0
제제 1 0 0
제제 2 0 0
제제 3 0 0
제제 4 0 0
제제 5 0 0
제제 6 0 1
제제 7 3 3
제제 8 0 0
제제 9 0 0
제제 10 0 0
캔디다 알비칸스(Candida albicans)로 실험한 샘플 튜빙의 밀리미터로 표시된 억제 영역
튜빙 A 튜빙 B
대조군 0 0
제제 1 0 0
제제 2 0 1
제제 3 0 0
제제 4 2 3
제제 5 1 0
제제 6 1 0
제제 7 3 3
제제 8 0 1
제제 9 0 0
제제 10 0 0
대장균(Escherichia coli)으로 실험한 샘플 튜빙의 밀리미터로 표시된 억제 영역
튜빙 A 튜빙 B
대조군 0 0
제제 1 2 1
제제 2 0 1
제제 3 0 1
제제 4 2 2
제제 5 1 1
제제 6 1 1
제제 7 2 4
제제 8 2 1
제제 9 0 0
제제 10 1 1
포도상구균(Staphylococcus aureus)으로 실험한 샘플 튜빙의 밀리미터로 표시된 억제 부위
튜빙 A 튜빙 B
대조군 0 0
제제 1 3 2
제제 2 3 3
제제 3 1 1
제제 4 4 3
제제 5 2 1
제제 6 2 2
제제 7 5 5
제제 8 3 2
제제 9 0 0
제제 10 2 2
표 4에 나타난 바와 같이, 예를 들어, 본 발명에 따른 제제 7 내에 담긴 튜빙은, 튜빙 A 및 튜빙 B 샘플에 대하여, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)의 성장을 상기 튜빙을 둘러싸는 3 mm 영역 내로 억제했다. 클로르헥시딘 글루코네이트의 적은 양을 갖는, 제제 8 내지 10은 성장을 억제했지만, 제제 7만큼 잘 수행하지는 않았다. 모든 시험된 생물에 있어서(표 4 내지 7), 가장 많은 양의 클로르헥시딘 글루코네이트를 갖는 제제(제제 7)가 상기 실험된 미생물의 성장을 억제함에 있어서 가장 좋았다. 임의의 이론에 의해 제한되진 않지만, 폴록사머는 상기 카테테르 물질에 결합할 수 있고 상기 항미생물성 조성물의 분비 속도를 연장할 수 있는 것으로 여겨진다.
살박테리아 효능성 실험( BACTERICIDAL EFFECTIVENESS TEST )
제제 1 내지 10을 표적 미생물, 즉 포도상구균(Staphylococcus aureus), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 및 대장균(Escherichia coli)에 대한 살생성 효능을 평가했다. 이들은 그램 양성, 그램 음성 및 곰팡이 분류를 나타내는 표준 미생물이다. 상기 살생성 효능성 실험 과정은 하기와 같이 수행했다:
5 밀리미터의 각 제제를 멸균된 튜브에 첨가했다. 적절한 수(약 108 내지 109 개체를 포함하는 1 ㎖)을 갖는 표적 미생물을 포함하는 0.1 ㎖의 미생물 실험물(challenge)를 5 ㎖ 실험 용액에 첨가했다. 1분 및 5분의 노출 시간에, 1.0 ㎖의 샘플을 9.0 ㎖의 Difco Dey Engley 중성화 브로스에 이동시켰다. 뒤이어 1.0 ㎖의 샘플을 Difco Dey Engley 중성화 브로스 베이스에 이동시켰다. 모든 샘플을 48시간 동안 30℃ 내지 33℃에서 배양했다.
상기 제제의 효능성 실험의 결과를 표 8에 나타냈다. 실험된 모든 박테리아는 이들 용액에 1분 동안 접촉된 후 죽었다.
소독성 효능 실험(Germicidal Efficacy Testing)(10개의 모든 조성물의 전체 결과임)
제제 번호 시간 증가 대장균 녹농균 포도상구균 캔디다 알비칸스
1 1 분 - - - -
1 5 분 - - - -
2 1 분 - - - -
2 5 분 - - - -
3 1 분 - - - -
3 5 분 - - - -
4 1 분 - - - -
4 5 분 - - - -
5 1 분 - - - -
5 5 분 - - - -
6 1 분 - - - -
6 5 분 - - - -
7 1 분 - - - -
7 5 분 - - - -
8 1 분 - - - -
8 5 분 - - - -
9 1 분 - - - -
9 5 분 - - - -
10 1 분 - - - -
10 5 분 - - - -
(-) = 성장 없음 (+) = 성장
성장 없음은 효능있는 항미생물성 활성을 나타낸다.
성장은 효과적인 항미생물 활성이 없다는 것을 나타낸다.
본 발명의 특정 구체예는 예시를 목적으로 상기에서 기술되고 있는 반면, 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 보호범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 세부사항의 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (23)

  1. 항미생물성 조성물의 총 중량 기준으로 0.1 ~ 2 중량%의 폴록사머(poloxamer);
    항미생물성 조성물의 총 중량 기준으로 10 중량% 이상의 하나 이상의 C1-C6 저급 알코올;
    C1-C6 저급 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제; 및
    하나 이상의 항응고제를 포함하는 항미생물성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머는 하기 식에 의해 표현되고,
    HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH
    상기에서, a는 12 이상이고 b는 (C2H4O)에 의해 표현되는 친수성 부분이 상기 전체 중합체의 50 중량% 내지 90 중량%를 구성하도록 하는 정수인 것인, 항미생물성 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴록사머의 평균 분자량은 2,000 내지 18,000 달턴(dalton)인 것인 항미생물성 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 폴록사머는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 및 폴록사머 407로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 항미생물성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 식염수 또는 물 중에 폴록사머, 에탄올, 클로르헥시딘 글루코네이트, 및 EDTA를 포함하는 것인 항미생물성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 살생제는 β-프로피올락톤, α-테르피네올, Dl-(3-초로알릴)-3,5,7-트리아조-1-아조니아아다만탄 클로라이드, 1,4-디히드로-l-에틸-6-플루오로-4-옥소-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, l-시클로프로필-6-플루오로-l,4-디히드로-4-옥소-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 1-나프틸 살리실레이트, 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시디페놀, 2,4,6-트리브로모-m-크레솔, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 2-나프틸 살리실레이트, 3,4,4'-트리클로로카르바닐리드, 3,4',5-트리브로모살리실아닐리드, 3',4',5-트리클로로살리실아닐리드, 3-아미노-4-히드록시부틸산, 3-트리플루오로메틸-4,4'-디클로로카르바닐리드, 5-니트로-2-푸르알데히드 세미카르바존, 8-히드록시퀴놀린 설페이트, 8-히드록시퀴놀린, 아세트산, 아세토메록톨, 아크리딘, 아크리플라빈, 알렉시딘, 알루미늄 아세테이트 용액, 알루미늄 서브아세테이트 용액, 알루미늄 설페이트, 암바존, 아미드, 아미딘, 아민아크린 히드로클로라이드, 아미노퀴눌리드, 암모늄화물, 수은화 소듐 p-페놀설포네이트, 아밀메타크레솔, 벤잘코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 벤조산, 벤족시퀴닌, 비스페놀류, 비티온올, 붕산, 보르닐 클로라이드, 브로모클로로비스페놀, 브록시퀴놀린, 칼슘 히포클로라이트, 칼슘 이오데이트, 카르바메이트, 카르바닐리드, 카르바콜, 세트리미드, 세틸피리디니움 클로라이드, 착염(chelate) 및 이미다졸린 살생제, 클로르아민, 클로라신, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로르헥시딘 히드로클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르화(chlorinated) 페놀, 염소 방출 살생제, 클로로아조딘, 클로로크레솔, 클로로펜, 클로로티몰, 클로록신, 클로록실레놀, 클로르페녹티움 암소네이트, 클로르퀸알돌, 클로플루카르반, 클록시퀸, 크레솔, 크리스탈 바이올렛, 황산구리, 디히드로아세트산, 데쿠알리니움 아세테이트, 데쿠알리니움 클로라이드, 데쿠알리니움, 디브로모프로파미딘, 디브롬살란, 디클로르아민, 디클로로비스페놀, 디클로로디메틸히단토인, 디클로로글리코루릴, 디클로로이소시아누레이트, 디클로록실레놀, 도미펜 브로마이드, EDTA, p-히드록시벤조산의 에스테르, 에틸히드로쿠프레인, 유프로신(euprocin), 펜티크로르(fenticlor), 플루로살란(flurosalan), 포름알데히드, 푸르알타돈(furaltadone), 푸라졸리돈, 글루타르알데히드, 그리세오풀빈(griseofulvin), 구아니드, 할란(halane), 할라존, 할로겐화 디알킬-히단토인, 할로겐화 디페닐알칸, 할퀴놀(halquinol), 헥사클로로펜, 헥사메틸렌테트라아민, 히드라가펜(hydragaphen), 히드라스틴(hydrastine), 과산화수소, 히드록시퀴놀린, 익타몰(ichthammol), 요오드산, 요오드, 이오도클로르히드록시퀸, 락톤, 라우로리니움(laurolinium) 아세테이트, 라우로리니움, 리오퀴놀, 마젠타(magenta), m-크레실 아세테이트, 멘달아민, 메르알레인(meralein) 소듐, 메르브로민, 수은성 숙신이미드(mercuric succinimide), 수은성 설피드, 메르쿠로펜, 제1 수은성(mercurous) 아세테이트, 제1 수은성 클로라이드, 제1 수은성 이오디드, 메타브롬살란, 메텐아민 만델레이트, 메틸벤제토니움 클로라이드, 미리스틸-감마-피콜리니움 클로라이드, N(5-니트로-2-푸르푸르릴리덴)-l-아미노-히단토인, 네가톨(negatol), 니드록시존, 니푸록심(nifuroxime), 니푸르지드(nifurzide), 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 니트로푸르푸랄, 니트로메르솔, 녹시띠올린(noxythiolin), 녹시티올린(noxytiolin), 오르니다졸, 오르타포니움 클로라이드, 옥시클로로센, 파라클로로메탁실레놀, 파라포름알데히드 중합체, 파라로스아닐린, p-클로로페놀, 펜타아미딘, 과초산(peracetic acid), 페놀, 피클록시딘(picloxydine), 폴리녹실렌, 폴리옥시메틸렌 디아세테이트, 폴리옥시메틸렌 디에스테르, 포타슘 히포클로라이트, 포비돈-요오드, p-페닐페놀, 프로플라빈 헤미설페이트, 프로파미딘 이세티오네이트(propamidine isethionate), 프로피오락톤(propiolactone), 프로피온산, 피리디니움 살생제, 4차 암모니움 살생제, 퀸알디니움(quinaldinium), 퀴놀린, 퀴논, 레드(red), 로사닐린(rosaniline), 살리실아미드, 살리실아닐리드(salicylanilide), 스칼렛 레드(scarlet red), 실버 니트레이트, 실버 설파디아진, 소듐 히포클로라이트, 소듐 이오데이트, 소듐 옥시클로로센, 소르브산, 숙신클로르이미드, 설파(sulfa), 아황산, 심클로센(symclosene), 타우로리딘(taurolidine), 타우룰탐(taurultam), 테트라클로로살리실아닐리드, 티메르포네이트 소듐, 티메로살, 티오세미카르바존, 티몰 이오디드, 티몰, 트리브롬살란, 트리클로로카르바닐리드, 트리클로로이소시아누르산, 트리클로로멜라민, 트리클로비소니움 클로라이드, 트리클로카르반, 트리클로카르본, 트리클로산 및 트리클로센 포타슘, 트리니트로페놀, 트리페닐메탄, 및 바닐산(vanillic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 항미생물성 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 살생제는 벤잘코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 클로르헥시딘 디아세테이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로록실레놀, 데쿠알리니움 클로라이드, 트리클로산, 및 그의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 항미생물성 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 하나 이상의 살생제는 클로르헥시딘 글루코네이트인 것인 항미생물성 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 살생제는 상기 항미생물성 조성물의 중량 기준으로, 0.01 ~ 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 항미생물성 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 C1-C6 저급 알코올은 이소프로필 알코올과 에탄올의 혼합물인 것인 항미생물성 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 저급 알코올은 이소프로필 알코올과 에탄올의 혼합물이고 상기 항미생물성 조성물의 중량의 50 ~ 95 중량%의 양으로 존재하는 것인 항미생물성 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 염분(saline), 물 및 그의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 첨가물을 더 포함하는 것인 항미생물성 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항응고제는 아세틸살리실산, 항-트롬빈 III, 시트르산 디소듐 염, 시트르산 모노포타슘 염, 시트르산 모노소듐 염, 시트르산 트리포타슘 염, 시트르산 트리소듐 염, 시트르산, 쿠마딘(coumadin), 쿠마린, 디-암모니움 히드로겐 시트레이트, 디-암모니움 타르트레이트, EDTA 디암모니움 염, EDTA 디포타슘 염, EDTA 디소듐 염, EDTA 테트라소듐 염, EDTA 트리포타슘 염, EDTA 트리소듐 염, 에틸렌 글리콜-0,0'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 헤파린, 히루딘, 히루로그, 이부프로펜, 인도메타신, L-타르타르산 디포타슘 염, L-타르타르산 디소듐 염, L-타르타르산 모노소듐 염, N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민-N,N',N'-트리아세트산 트리소듐 염, 니쿠마론(nicoumalone), 니트릴로트리아세트산, 펜프로쿠몬(phenprocoumon), 포타슘 히드로겐 D-타르트레이트, 포타슘 소듐 타르트레이트, 프로스타글란딘, 프로타민 설페이트, 프로테인 C/프로테인 S, 스트렙토키나아제, 설핀피라존, 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator, TPA), 유로키나아제 및 와파린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 항미생물성 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항응고제는 에틸렌디아민테트라아세트산인 것인 항미생물성 조성물.
  15. 제1항의 상기 항미생물성 조성물을 포함하는 카테테르(catheter).
  16. 제1항의 상기 항미생물성 조성물로 코팅된 하나 이상의 내부 표면을 갖는 카테테르.
  17. 항미생물성 조성물의 총 중량 기준으로 0.1 ~ 2 중량%의 하나 이상의 폴록사머;
    항미생물성 조성물의 총 중량 기준으로 10 중량% 이상의 하나 이상의 C1-C6 저급 알코올;
    C1-C6 저급 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제; 및
    하나 이상의 항응고제를 포함하는 항미생물성 조성물을 포함하는 카테테르 코팅 조성물.
  18. C1-C6 저급 알코올이 아닌 하나 이상의 살생제, 항미생물성 조성물의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이상의 하나 이상의 C1-C6 저급 알코올, 0.1 ~ 2 중량%의 폴록사머; 및 하나 이상의 항응고제를 포함하는 이식된 카테테르의 소독을 제공하기 위한 항미생물성 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 살생제는 0.01 ~ 10 중량%의 양으로 존재하는 것인 항미생물성 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 C1-C6 저급 알코올은 이소프로필 알코올과 에탄올의 혼합물인 것인 항미생물성 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 C1-C6 저급 알코올은 상기 항미생물성 조성물의 중량을 기준으로, 총량이 50 ~ 95%의 범위 내인 이소프로필 알코올과 에탄올의 조합물인 것인 항미생물성 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 항미생물성 조성물은 48시간 내지 1주일의 기간동안 상기 카테테르의 루멘 내에서 유지되는 것인 항미생물성 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 식염수 또는 물 중에 폴록사머, 에탄올, 클로르헥시딘 글루코네이트, 및 EDTA를 포함하는 것인 항미생물성 조성물.
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