NO342172B1 - Glukagonreseptorantagonistforbindelser eller farmasøytisk aksepterbare salter derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse derav ved behandling av type 2 type 2 diabetes mellitus eller hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens i en pattedyrpasient - Google Patents

Glukagonreseptorantagonistforbindelser eller farmasøytisk aksepterbare salter derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse derav ved behandling av type 2 type 2 diabetes mellitus eller hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens i en pattedyrpasient Download PDF

Info

Publication number
NO342172B1
NO342172B1 NO20091734A NO20091734A NO342172B1 NO 342172 B1 NO342172 B1 NO 342172B1 NO 20091734 A NO20091734 A NO 20091734A NO 20091734 A NO20091734 A NO 20091734A NO 342172 B1 NO342172 B1 NO 342172B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dicl
meo
alkyl
cf3o
dif
Prior art date
Application number
NO20091734A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20091734L (no
Inventor
Emma R Parmee
James R Tata
John E Stelmach
Keith G Rosauer
Ronald M Kim
Amy R Bittner
Jiang Chang
Christopher Joseph Sinz
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38982644&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342172(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO20091734L publication Critical patent/NO20091734L/no
Publication of NO342172B1 publication Critical patent/NO342172B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Glukagonreseptorantagonistforbind- elser beskrives. Forbindelsene er anvendbare for behandling av type 2 diabetes og beslektede tilstander. Farmasøytiske preparater og behandlingsfremgangsmåter omfattes også. (I)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende forbindelser gjelder glukagonreseptorantagonistforbindelser, sammensetninger som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse i forskjellige behandlingsfremgangsmåter forbundet med type 2 diabetes mellitus og beslektede tilstander.
Diabetes viser til en sykdomsprosess avledet fra flere årsaksfaktorer og som særpreges ved et forhøyet nivå at glukose i plasma (hyperglykemi) i fastende tilstand eller etter glukoseadministrering under en oral glukosetoleransetest. Åpenbar diabetes mellitus (f.eks. et glukosenivå i blodet > 126 mg/dl i fastende tilstand) er forbundet med forhøyet og prematur kardiovaskulær morbiditet og mortalitet og er direkte og indirekte forbundet med forskjellige metabolske tilstander, innbefattet endringer i metabolismen av lipid, lipoprotein og apolipoprotein.
Pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (type 2 diabetes mellitus)som utgjør tilnærmet 95% av alle pasienter med diabetes mellitus, viser til et forhøyet serumnivå av lipider, slik som kolesterol og triglyserider, og har en dårlig blod-lipidprofilmed høyt nivå av LDL-kolesterol og lavt nivå av HDL-kolesterol. De som lider av type 2diabetes mellitus, har følgelig en forhøyet risiko for utvikling av makrovaskulære og mikrovaskulære komplikasjoner, innbefattet koronarsykdom, slag, perifer karsykdom, hypertensjon (for eksempel et blodtrykk > 130/80 mmHg i hvilende tilstand), nefropati, nevropati og retinopati.
Pasienter med type 2 diabetes mellitus viser typisk et forhøyet plasmanivå av insulin sammenlignet med ikke-diabetiske pasienter; disse pasientene har utviklet enresistens overfor insulinstimuleringen av glukose- og lipidmetabolismen i de viktigsteinsulinsensitive vev (muskel, lever og fettvev). Type 2 diabetes særpreges følgelig primært av, i det minste tidlig i den naturlige sykdomsutviklingen, insulinresistens snarere enn redusert insulinproduksjon, noe som fører til utilstrekkelig opptak, oksidasjon og lagring av glukose i muskel, en utilstrekkelig undertrykkelse av lipolysen i fettvev og overdreven glukoseproduksjon og glukosesekresjon fra leveren. Nettovirkningen av redusert insulinsensitivitet er et høyt insulinnivå i blodsirkulasjonen uten en formålstjenlig reduksjon av glukosenivået i plasma (hyperglykemi). Hyperinsulinemi er en risikofaktor for utvikling av hypertensjon og kan også bidra til karsykdom.
Glukagon virker som det viktigste regulerende hormon for svekking av virkningen av insulin i inhiberingen av glukoneogenesen i lever og utskilles normalt av alfa-celler ipankreatiske øyer som respons på et fallende glukosenivå i blodet. Hormonet bindes til spesifikke reseptorer i leverceller som utløser glykogenolyse og forhøyet glukoneogenese via cAMP-medierte begivenheter. Disse responsene fører til glukosedannelse (f.eks.hepatisk glukoseproduksjon) som en hjelp for å opprettholde euglykemi ved å forhindre at glukosenivået i blodet faller signifikant. I tillegg til et forhøyet nivå av insulin i sirkulasjonen har pasienter med type 2 diabetes et forhøyet nivå av glukagon i plasma og
forhøyet hepatisk glukoseproduksjon. Antagonister av glukagonreseptoren er nyttige for å forbedre insulinresponsiviteten i lever, redusere glukoneogenese- og glykogenolysehastigheten og redusere hastigheten som glukose utsendes fra leveren med, noe som fører til et redusert glukosenivå i plasma.
Oppsummering av oppfinnelsen
En forbindelse representert ved formel I:
R4
(R1)3
A X ^^xC(O)NHCH2CH2CO2H ~^(R2)3
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: ring A står for en fenyl- eller naftylgruppe;
hver R1 og R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halo, CN, OH, NO?, CO2Ra, NRaRb, S(O)PRa, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl eller Ci-ioalkoksy, hvor alkyl- ogalkenyldelen av Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl og Ci-ioalkoksy eventuelt er substituert med 1-5halogenatomer opp til perhalo; og videre eventuelt er substituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy;
p står for 0, 1 eller 2;
hver Ra og Rb uavhengig av de andre står for H eller Ci-4alkyl som eventuelt ersubstituert med 1-5 halogenatomer opp til perhalo; og som videre eventuelt ersubstituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy;
R3 står for Ci-ealkyl eller C2-6alkenyl, begge eventuelt substituert med 1-5halogenatomer opp til perhalo, og videre eventuelt substituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy, og
R4 står for H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomeropp til perhalo og 1 fenylring.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen beskrives her i detalj ved anvendelse av begrepene som er definert nedenfor, med mindre annet er angitt.
"Alkyl" så vel som andre grupper med forstavelen "alk", slik som alkoksy, alkanoyl og lignende, betyr karbonkjeder som kan være uforgrenede, forgrenede eller sykliske eller kombinasjoner av disse, som inneholder det angitte antall karbonatomer. Dersom intet antall er angitt, omfattes 1-10 karbonatomer for uforgrenede eller
forgrenede alkylgrupper. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek- og tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, og nonyl. Sykloalkyl eren undergruppe av alkyl; dersom antall atomer ikke er spesifisert, omfattes 3-10karbonatomer som danner 1-3 karbosykliske ringer som er kondensert. Eksempler påsykloalkyl omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, og dekahydronaftyl.
"Alkenyl" betyr karbonkjeder som inneholder minst én karbon-karbon-dobbeltbinding og som kan være uforgrenede, forgrenede eller kombinasjoner av disse. Eksempler på alkenyl omfatter vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, 1propenyl, 2-butenyl, og 2-metyl-2-butenyl.
"Aryl" (Ar) betyr mono- og bisykliske, aromatiske ringer som inneholder 6-12karbonatomer. Eksempler på aryl omfatter fenyl, naftyl, og indenyl. "Aryl" omfatter også monosykliske ringer kondensert til en arylgruppe. Eksempler omfatter tetrahydronaftyl, og indanyl.
"Halogen" (halo) betyr fluor, klor, brom og jod.
Ett aspekt av oppfinnelsen gjelder en forbindelse representert ved formel I:
(R1)3
A ) ^^s'C(O)NHCH2CH2CO2H
->^(R2)3
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:
ring A står for en fenyl eller naftylgruppe,
hver R1 og R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halo, CN, OH, NO?, CChR3, NRaRb, S(O)PRa, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl eller Ci-ioalkoksy, hvor alkyl- ogalkenyldelen av Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl og Ci-ioalkoksy eventuelt er substituert med 1-5halogenatomer opp til perhalo; og videre eventuelt er substituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy;
p står for 0, 1 eller 2;
hver Ra og Rb uavhengig av de andre står for H eller Ci-4alkyl som eventuelt ersubstituert med 1-5 halogenatomer opp til perhalo; og som videre eventuelt ersubstituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy;
R3 står for Ci-ealkyl eller C2-6alkenyl, begge eventuelt substituert med 1-5halogenatomer opp til perhalo, og videre eventuelt substituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy, og
R4 står for H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomeropp til perhalo og 1 fenylring.
Ett aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav hvor ring A står for fenyl. Innenfor dette aspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav hvor ring A står for naftyl. Innenfor dette aspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i hvilke hver R1 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halogen valgt blant fluor og klor; SCHs; CN, CiCealkyl, C2-4alkenyl og Ci-Cealkoksy,
hvor alkyl- og alkenyldelen av SCHs, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksyeventuelt er substituert med 1-3 fluoratomer. Innenfor dette aspektet av oppfinnelsen eralle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Nærmere bestemt gjelder et aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, forbindelser av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav hvor hver R1 står for H eller er valgt fra gruppen som består av fluor, klor; SCHs; CN, Ci-4alkyl ogOCHs, hvor alkyldelene av SCHs, Ci-4alkyl og OCHs eventuelt er substituert med 1-3fluoratomer. Innenfor dette aspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i hvilke hver R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halogen valgt blant fluor og klor; SCHs; CN, Ciealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksy, hvor alkyl- og alkenyldelen av SCHs, Ci-ealkyl, C24alkenyl og Ci-ealkoksy eventuelt er substituert med 1-3 fluoratomer. Innenfor detteaspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Nærmere bestemt gjelder et aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i hvilke hver R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av fluor, klor; SCHs; CN, Ci-4alkylog OCHs, hvor alkyldelen av SCHs, Ci-4alkyl og OCHs eventuelt er substituert med 1-3fluoratomer. Innenfor dette aspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i hvilke R3 står for et medlem av gruppen som består av: CHs, etyl, n-propyl, n-, s- og t-butyl og allyl. Innenfor
dette aspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i hvilke R4 er valgt fra gruppen som består av: H, Me, Et, n-propyl, n-butyl og benzyl. Innenfor dette aspektetav oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
En spesiell undergruppe av forbindelser som er av interesse, gjelder forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i hvilke:
ring A står for en fenyl- eller naftylgruppe;
hver R1 og R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halogen valgt blant fluor og klor; SCHs; CN, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksy, hvor alkyl- ogalkenyldelen av SCHs, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksy eventuelt er substituert med 13 fluoratomer;
R3 står for et medlem av gruppen som består av: CHs, etyl, n-propyl, n-, s- og tbutyl og and allyl, og
R4 er valgt fra gruppen som består av: H, Me, Et, n-propyl, n-butyl og benzyl.Innenfor dette aspektet av oppfinnelsen er alle andre variabler som opprinnelig definert når det gjelder formel I.
Eksempler på forbindelser som omfattes av oppfinnelsen som beskrives her, foreligger i tabellene og i eksemplene som inngår her. Farmasøytisk akseptable salter og solvater av forbindelsene som beskrives i tabellene, omfattes også.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse som beskrevet ovenfor når det gjelder formel I i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av type 2 diabetes mellitus i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse for å forsinke oppstarten av type 2 diabetes mellitus i et pattedyr med behov for dette.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus i etpattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av fedme i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av syndrom X i et pattedyr med behov for slik behandling X.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av en lipidforstyrrelse valgt fra gruppen som består av dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, lavt HDL og høyt LDL i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av aterosklerose i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgendetilstander, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) nevrodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) nevropati, (20) syndrom X, og andre tilstander og forstyrrelser i hvilke insulinresistens er en komponent i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse for å forsinke begynnelsen av en tilstand valgt fra gruppen som består av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose ogpåfølgende tilstander, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) nevrodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) nevropati, (20) syndrom X, og andre tilstander og forstyrrelser i hvilke insulinresistens er en komponent i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved reduksjon av risikoen for utvikling av en tilstand valgt fra gruppen som består av: (1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12)aterosklerose og påfølgende tilstander, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) nevrodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) nevropati, (20) syndrom X, og andre tilstander og forstyrrelser i hvilke insulinresistens er en komponent i et pattedyr med behov for slik behandling.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder forbindelse med formel 1 for anvendelse ved behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av:
(1) hyperglykemi, (2) lav glukosetoleranse, (3) insulinresistens, (4) fedme, (5) lipidforstyrrelser, (6) dyslipidemi, (7) hyperlipidemi, (8) hypertriglyseridemi, (9) hyperkolesterolemi, (10) lavt HDL-nivå, (11) høyt LDL-nivå, (12) aterosklerose og påfølgendetilstander, (13) vaskulær restenose, (14) pankreatitt, (15) bukfedme, (16) nevrodegenerativ sykdom, (17) retinopati, (18) nefropati, (19) nevropati, (20) syndrom X, og andre tilstander og forstyrrelser i hvilke insulinresistens er en komponent i et pattedyr med behov for slik behandling.
Forbindelser med formel I kan anvendes i kombinasjon med andre medikamenter som anvendes for behandling/forebyggelse/undertrykkelse eller lindring av sykdommene eller tilstandene for hvilke forbindelser med formel I er anvendbare. Slike andre medikamenter kan tilføres via en administreringsvei og i en mengde som vanligvis anvendes for dem, samtidig eller sekvensielt med en forbindelse med formel I. Dersom en forbindelse med formel I anvendes samtidig med ett eller flere andre medikamenter, foretrekkes en farmasøytisk sammensetning som inneholder slike andre medikamenter i tillegg til forbindelsen med formel I. Følgelig omfatter de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse de som også inneholder én eller flere andre aktive ingredienser i tillegg til en forbindelse med formel I.
Eksempler på andre aktive ingredienser som kan kombineres med en forbindelse med formel I for behandling eller forebyggelse av type 2 diabetes og de andre tilstandene som beskrives her, enten tilført separat eller i de samme farmasøytiske sammensetningene, omfatter:
(a) antifedmemidler, slik som (1) veksthormonsekretagoger, veksthormonsekretagogreseptoragonister/antagonister, slik som NN703, heksarelin, MK-0677, SM130686, CP-424.391, L-692.429, og L-163.255, og forbindelsene som beskrives i USpatentskrifter nr. 5 536 716 og 6 358 951, US patentsøknader nr. 2002/049196 og 2002/022637 og PCT-søknadene nr. WO 01/56592 og WO 02/32888; (2) proteintyrosinfosfatase-lB (PTP-lB)-inhibitorer; (3) cannabinoidreseptorligander, slik som cannabinoidCBi-reseptorantagonister eller reseptorantagonister eller inverse agonister, slik somrimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251, og SR-14778 og SR 141716A (SanofiSynthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer), og forbindelsene som beskrives iUS patentskrifter nr. 5 532 237, 4 973 587, 5 013 837, 5 081 122, 5 112 820, 5 292 736, 5 624 941, 6 028 084, PCT-patentsøknadene nr. WO 96/33159, WO 98/33765,WO98/43636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949, WO 03/007887, WO 04/048317 og WO 05/000809; og EPO-patentsøknadene nr. EP-658546, EP-656354, EP-576357; (4)serotonerge antifedmemidler, slik som fenfluramin, dexfenfluramin, fentermin og sibutramin; (5) [33-adrenoreseptoragonister, slik som AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A,
CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114, SR 59119A, og forbindelsene sombeskrives i US patentsøknad nr. 5 705 515 og US patentskrift nr. 5 451 677 og i PCTpatentsøknadene WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, WO98/04526, WO98/32753, WO 01/74782, og WO 02/32897; (6) inhibitorer av pankreatisk lipase, slik som orlistat ("Xenical"), Triton WR1339, RHC80267, lipstatin, tetrahydrolipstatin, teasaponin, dietylumbelliferylfosfat og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknad nr. WO 01/77094;(7) nevropeptid Yl-antagonister, slik som BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897,CP-671906, GI-264879A, og forbindelsene som beskrives i US patentskrift nr. 6 001 836,og PCT-patentsøknadene nr. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690,WO 01/85098, WO 01/85173 og WO 01/89528; (8) nevropeptid Y5-antagonister, slik somGW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662,FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A,SR-120819A og JCF-104, og forbindelsene som beskrives i US patentskrifter nr. 6 057335; 6 043 246; 6 140 354; 6 166 038; 6 180 653; 6 191 160; 6 313 298; 6 335 345; 6 337 332; 6 326 375; 6 329 395; 6 340 683; 6 388 077; 6 462 053; 6 649 624 og 6 723 847, europeisk patentskrift nr. EP-01010691 og EP-01044970; og PCTinternasjonale patentsøknader nr. WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063 WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152, WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986 og WO 04/031175; (9) melaninkonsentrerende hormon (MCH) -reseptorantagonister, slik som forbindelsene som beskrives i WO 01/21577 og WO 01/21169;
(10) melaninkonsentrerende hormon 1-reseptor (MCH1R) -antagonister, f.eks. T-226296(Takeda) og forbindelsene som beskrives i PCT patentsøknadene nr. WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, og de japanske patentsøknadene nr. JP 13226269 og JP 2004-139909; (11) melaninkonsentrerende hormon 2-reseptor (MCH2R) -agonister/antagonister; (12) orexin-1reseptorantagonister, f.eks. SB-334867-A og forbindelsene som beskrives i PCTpatentsøknadene nr. WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232 og WO 02/51838; (13) serotoningjenopptaksinhibitorer, slik som fluoxetin, paroxetin og sertralin og forbindelsene som beskrives i US patentsøknad nr. 6 365 633 og PCT-patentsøknadene nr. WO01/27060 og WO 01/162341; (14) melanocortinagonister, f.eks. Melanotan II CHIR86036 (Chiron), ME-10142 og ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 og PT-14(Palatin); (15) andre MC4R (melanocortin 4-reseptor) -agonister, slik som forbindelsenesom beskrives i US patentskrifter nr. 6 410 548; 6 294 534; 6 350 760; 6 458 790; 6 472
398; 6 376 509 og 6 818 658; US patentsøknader nr. US2002/0137664;
US2003/0236262; US2004/009751; US2004/0092501 og PCT-patentsøknadene nr. WO99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715; WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO 04/024720; WO 04/078716; WO 04/078717; WO 04/087159; WO 04/089307 og WO 05/009950; (16) 5HT-2-agonister; (17) 5HT2C (serotoninreseptor 2C) -agonister, sliksom BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 og forbindelsene som beskrives i USpatentskrift nr. 3 914 250 og PCT-patentsøknadene nr. WO 02/36596, WO 02/48124, WO02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 og WO 02/40457; (18) galaninantagonister; (19) CCK-agonister; (20) CCK-l-agonister (kolecystokinin-A) agonister, f.eks. AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 og SR146131 ogforbindelsene som beskrives i US patentskrift nr. 5 739 106; (21) GLP-l-agonister; (22)kortikotropinfrigjørende hormonagonister; (23) histaminreseptor-3 (H3) -modulatorer;(24) histaminreseptor-3 (H3) -antagonister/inverse agonister, f.eks. hioperamid, 3-(lHimidazol-4-yl)propyl-N-(4-pentenyl)karbamat, clobenpropit, jodfenpropit, imoproxifan,GT2394 (Gliatech) og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknad nr. WO 02/15905,og O-[3-(lH-imidazol-4-yl)propanol]karbamater (Kiec-Kononowicz, K. et al. Pharmazie,55:349-55 (2000)), piperidinholdige histamin H3-reseptorantagonister (Lazewska, D. etal., Pharmazie, 56:927-32 (2001), benzofenonedervater og beslektede forbindelser(Sasse A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001)), substituerte N-fenylkarbamater (Reidemeister, S. et al. Pharmazie, 55:83-6 (2000)), og proxifandervater(Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)); (25) p-hydroksysteroiddehydrogenase-l-inhibitorer (p-HSD-1); 26) PDE (fosfodiesterase) -inhibitorer, f.eks.teofyllin, pentoxifyllin, zaprinast, sildenafil, amrinon, milrinon, cilostamid, rolipram og cilomilast; (27) fosfodiesterase-3B (PDE3B) -inhibitorer; (28) NE (norepinefrin)-transportinhibitorer, slik som GW 320659, despiramin, talsupram og nomifensin; (29) ghrelinreseptorantagonister, f.eks. forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknadene nr. WO01/87335 og WO 02/08250; (30) leptin, innbefattet rekombinant, humant leptin (PEGOB, Hoffman La Roche) og rekombinant, humant metionylleptin (Amgen); (31) leptindervativer, f.eks. forbindelsene som beskrives i US patentskrifter nr. 5 552 524, 5 552 523, 5 552 522, 5 521 283 og PCT internasjonale patentsøknader nr. WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 og WO 96/23520; (32) andre BRS3 (bombesinreseptor type 3) -agonister, slik som [D-Phe6,beta-Alall, Phel3, Nlel4]Bn(6-14) og [D-Phe6, Phel3]Bn(6-13)propylamid, ogforbindelsene som beskrives i Pept. Sci. 2002 aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (ciliære,nevrotrofiske faktorer), f.eks. GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (SanofiSynthelabo), butabindid, PD170 292 og PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF-dervater, slik som
axokin (Regeneron) og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknadene nr. WO94/09134, WO 98/22128 og WO 99/43813; (35) monoamingjenopptaksinhibitorer, f.eks. sibutramin og forbindelsene som beskrives i U.S. patentskrifter nr. 4 746 680, 4 806 570 og 5 436 272, U.S. patentsøknad nr. 2002/0006964 og PCT-patentsøknadene nr. WO01/27068 og WO 01/62341; (36) UCP-1 ("uncoupling" protein-1)-, 2- eller 3-aktivatorer,slik som fytansyre 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalenyl)-lpropenyljbenzosyre (TTNPB), retinsyre og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknad nr. WO 99/00123; (37) tyreoidhormon p-agonister, f.eks. KB-2611 (KaroBioBMS)og forbindelsene som beskrives i PCT-patentsøknad nr. WO 02/15845 og japanskpatentsøknad nr. JP 2000256190; (38) FAS (fettsyresyntase)-inhibitorer, f.eks. Ceruleninog C75; (39) DGAT1 (diacylglyserolacyltransferase l)-inhibitorer; (40) DGAT2(diacylglyserolacyltransferase 2) -inhibitorer; (41) ACC2 (acetyl-CoA-karboksylase-2) inhibitorer; (42) glukokortikoidantagonister; (43) acyløstrogener, slik som oleoyløstron, beskrevet i del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) dipeptidylpeptidase IV (DP-IV) -inhibitorer, f.eks. isoleucintiazolidid, valinpyrrolidid, NVP-DPP728,LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274444 og sitagliptin; og forbindelsene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 6 699 871, som inkorporeres herved referanse, og internasjonale patentsøknader nr. WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180 og WO 03/000181; (46) dikarboksylattransportørinhibitorer; (47) glukosetransportørinhibitorer; (48) fosfattransportørinhibitorer; (49) Metformin ("Glucophage"); og (50) Topiramate ("Topimax"); og (50) peptid YY, PYY 3-36, peptid YY-analoger, -dervater og -fragmenter,f.eks. BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999))og forbindelsene som beskrives i US 5 026 685, US 5 604 203, US 5 574 010,
US 5 696 093, US 5 936 092, US 6 046 162, US 6 046 167, US 6 093 692, US 6 225 445, US 5 604 203, US 4 002 531, US 4 179 337, US 5 122 614, US 5 349 052, US 5 552 520, US 6 127 355, WO 95/06058, WO 98/32466, WO 03/026591, WO 03/057235,
WO 03/027637 og WO 2004/066966; (51) nevropeptid Y2 (NPY2) -reseptoragonister, sliksom NPY3-36, N-acetyl-[Leu(28,31)]-NPY 24-36, TASP-V og syklo-(28/32)-Ac-[Lys28Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) nevropeptid Y4 (NPY4)-agonister, slik som pankreatisk peptid(PP) som beskrevet i Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003),og andre Y4-agonister, f.eks. 1229U91; (54) syklooksygenase-2-inhibitorer,slik sometoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib eller JTE522, ABT963, CS502 og GW406381, og farmasøytisk akseptable salter derav; (55) nevropeptid Yl (NPYl)-antagonister, slik som BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY357897, CP-671906, GI-264879A og forbindelsene som beskrives i US patentskrift nr. 6001 836; og PCT-patentsøknadene WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 og WO 01/89528; (56) opioidantagonister, slik
som nalmefen ("Revex"), 3-metoksynaltrexon, naloxon, naltrexon, og forbindelsene sombeskrives i PCT-patentsøknad nr. WO 00/21509; (57) lip-HSD-1 (11-betahydroksysteroid-dehydrogenase type l)-inhibitorer, slik som BVT 3498, BVT 2733 og forbindelsenesom beskrives i WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 og US patentskrift nr. 6 730 690 og US patentsøknad nr. 2004-0133011; og (58) aminorex; (59) amfekloral; (60)amfetamin; (61) benzfetamin; (62) klorfentermin; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermin; (67) cyclexedrin; (68) dextroamfetamin; (69) difemetoxidin, (70) N-etylamfetamin; (71) fenbutrazat; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex;(75) fluminorex; (76) furfurylmetylamfetamin; (77) levamfetamin; (78) levofacetoperan; (79) mefenorex; (80) metamfepramon; (81) metamfetamin; (82) norpseudoefedrin; (83) pentorex; (84) fendimetrazin; (85) fenmetrazin; (86) picilorex; (87) fytofarm 57; (88) zonisamid, (89) nevromedin U og analoger eller dervater derav, (90) oksyntomodulin og analoger eller dervater derav, (91) neurokinin-l-reseptorantagonister (NK-1antagonister), slik som forbindelsene som beskrives i US patentskrifter nr. 5 162 339, 5 232 929, 5 242 930, 5 373 003, 5 387 595, 5 459 270, 5 494 926, 5 496 833 og 5 637 699; og (92) Qnexa; og
(e) midler for å slutte å røyke, slik som en nikotinagonist eller en partiell nikotinagonist, slik som vareniclin, eller en monoaminoksidaseinhibitor (MAOI) eller en annen aktiv ingrediens som er effektiv som en hjelp for å stanse tobakksforbruket, for eksempel et antidepressivt middel, slik som bupropion, doxepin eller ornortriptylin; eller et anxiolytisk middel, slik som buspiron eller clonidin.
Spesifikke forbindelser for anvendelse i kombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter: simvastatin, mevastatin, ezetimib, atorvastatin, sitagliptin, metformin, sibutramin, orlistat, Qnexa, topiramat, naltrexon, bupriopion, fentermin og losartan, losartan med hydroklortiazid. Spesifikke CBl-antagonister/inverseagonister for anvendelse i kombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter: forbindelsene som beskrives i WO 03/077847, innbefattet: /V-[3(4-klorfenyl)-2(S)-fenyl-l(S)-metylpropyl]-2-(4-trifluormetyl-2-pyrimidyloksy)-2-metylpropanamid, /V-[3-(4-klorfenyl)-2-(3-cyanofenyl)-l-metylpropyl]-2-(5-trifluormetyl-2pyridyloksy)-2-metylpropanamid, /V-[3-(4-klorfenyl)-2-(5-klor-3-pyridyI)-1 -metylpropyl]2-(5-trifluormetyl-2-pyridyloksy)-2-metylpropanamid og farmasøytisk akseptable salterderav, så vel som forbindelsene i WO 05/000809, som omfatter følgende: 3-{l-[bis(4klorfenyl)metyl]azetidin-3-yliden}-3-(3,5-difluorfenyl)-2,2-dimetylpropannitril, 1-{1-[1(4-klorfenyl)pentyl]azetidin-3-yl}-l-(3,5-difluorfenyl)-2-metylpropan-2-ol, 3-((S)-(4klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroksy-2-metylpropyl]azetid in-1-yl} metyl)benzonitril, 3-((S)-(4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin-l-yl}metyl)benzonitril, 3-((4-klorfenyl){3-[l-(3,5-difluorfenyl)-2 2-dimetylpropyl]azetidin-l-yl}metyl)benzonitril, 3-((lS)-l-{l-[(S)-(3-cyanofenyl)(4-cyanofenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-fluor-2-metylpropyl)-5-fluorbenzonitril, 3-[(S)-(4-klorfenyl)(3
{(lS)-2-fluor-l-[3-fluor-5-(4H-l,2,4-triazol-4-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)metyljbenzonitril og 5-((4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin-l-yl}metyl)tiofen-3-karbonitril, og farmasøytisk akseptable salter derav, så velsom: 3-[(S)-(4-klorfenyl)(3-{(lS)-2-fluor-l-[3-fluor-5-(5-okso-4,5-dihydro-l,3,4oksadiazol-2-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)metyl]benzonitril, 3-[(S)-(4-klorfenyl)(3-{(lS)-2-fluor-l-[3-fluor-5-(l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-lyl)metyl]benzonitril, 3-[(S)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-5-fluorfenyl]2-fluor-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)(4-klorfenyl)metyl]benzonitril, 3-[(S)-(4-cyanofenyl)(3-{(lS)-2-fluor-l-[3-fluor-5-(5-okso-4,5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)metyl]benzonitril, 3-[(S)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-l,3,4-oksadiazol
2- yl)-5-fluorfenyl]-2-fluor-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)(4-cyanofenyl) metyl] benzonitril,
3- [(S)-(4-cyanofenyl)(3-{(lS)-2-fluor-l-[3-fluor-5-(l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]-2metylpropyl}azetidin-l-yl)metyl]benzonitril, 3-[(S)-(4-klorfenyl)(3-{(lS)-2-fluor-l-[3fluor-5-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-1-yl)metyl]benzonitril, 3[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cyanofenyl)[3-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]-metyl}azetidin-3-yl)-2fluor-2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 5-(3-{l-[l-(difenylmetyl)azetidin-3-yl]-2-fluor-2metylpropyl}-5-fluorfenyl)-l/7-tetrazol, 5-(3-{l-[l-(difenylmetyl)azetidin-3-yl]-2-fluor-2metylpropyl}-5-fluorfenyl)-l-metyl-l/7-tetrazol, 5-(3-{l-[l-(difenylmetyl)azetidin-3-yl]
2- fluor-2-metylpropyl}-5-fluorfenyl)-2-metyl-2H-tetrazol, 3-[(4-klorfenyl)(3-{2-fluor-l[3-fluor-5-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-1-yl) metyl] benzonitril,
3- [(4-klorfenyl)(3-{2-fluor-l-[3-fluor-5-(l-metyl-l/7-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-1-yl)metyl]benzonitril, 3-[(4-cyanofenyl)(3-{2-fluor-l-[3-fluor-5-(l-metyl-l/7tetrazol-5-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-1-yl)metyl]benzonitril, 3-[(4-cyanofenyl)(3{2-fluor-l-[3-fluor-5-(2-metyl-2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]-2-metylpropyl}azetidin-l-yl)metyl]benzonitril, 5-{3-[(S)-{3-[(lS)-l-(3-brom-5-fluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin-l-yl}(4-klorfenyl)metyl]fenyl}-l,3,4-oksadiazol-2(3/7)-on, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4klorfenyl)[3-(5-okso-4 5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]metyl}azetidin-3-yl)-2-fluor2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cyanofenyl)[3-(5-okso-4 5dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]metyl}azetidin-3-yl)-2-fluor-2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cyanofenyl)[3-(l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]metyl}azetidin-3-yl)-2-fluor-2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-klorfenyl)[3-(l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]metyl}azetidin-3-yl)-2-fluor-2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 3-((lS)-l-{l-[(S)-[3-(5-amino-l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl](4-klorfenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-fluor-2-metylpropyl)-5-fluorbenzonitril, 3-((lS)-l-{l-[(S)-[3-(5-aminol,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl](4-cyanofenyl)metyl]azetidin-3-yl}-2-fluor-2-metylpropyl)-5fluorbenzonitril, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cyanofenyl)[3-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]metyl}azetidin-3-yl)-2-fluor-2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-klorfenyl)[3-( 1 2 4-oksadiazol-3-yl)fenyl]metyl}azetidin-3-yl)-2-fluor-2-metylpropyl]-5-fluorbenzonitril, 5-[3-((S)-(4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin
1- yl}metyl)fenyl]-l,3,4-oksadiazol-2(3/7)-on, 5-[3-((S)-(4-klorfenyl){3-[(lS)-l-(3 5difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin-l-yl}metyl)fenyl]-l,3,4-oksadiazol-2(3/7)-on,4-{(S)-{3-[(lS)-l-(3,5-difluorfenyl)-2-fluor-2-metylpropyl]azetidin-l-yl}[3-(5-okso-4 5dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl)fenyl]metyl}-benzonitril og farmasøytisk akseptable salterderav.
Spesifikke NPY5-antagonister for anvendelse i kombinasjon med en forbindelseifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter: 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid, 3-okso-N-(7-trifluormetylpyrido[3,2-b]pyridin
2- yl)spiro-[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid, N-[5-(3-fluorfenyl)-2pyrimidinyl]-3-oksospiro-[isobenzofuran-1(31-1 ),4'-piperidin]-l'-karboksamid, trans-3'okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[sykloheksan-l,l'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid, trans-3'-okso-N-[l-(3-kinolyl)-4-imidazolyl]spiro[sykloheksan-l,l'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran- l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid,trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l'sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[l-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oksospiro[7azaisobenzofuran-1(31-1 ),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenyl-4pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1(31-1),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[l(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(2-feny 1-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid og farmasøytisk akseptablesalter og estere derav.
Spesikke ACC-l/2-inhibitorer for anvendelse i kombinasjon med en forbindelseifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: l'-[(4,8-dimetoksykinolin-2-yl)karbonyl]-6-(l/7tetrazol-5-yl)spiro[kroman-2,4'-piperidin]-4-on; (5-{l'-[(4,8-dimetoksykinolin-2-yl)karbonyl]-4-oksospiro[kroman-2,4'-piperidin]-6-yl}-2/7-tetrazol-2-yl)metylpivalat; 5-{ 1'[(8-syklopropyl-4-metoksykinolin-2-yl)karbonyl]-4-oksospiro[kroman-2,4'-piperidin]-6yl}nikotinsyre; l'-(8-metoksy-4-morfolin-4-yl-2-naftoyl)-6-(l/7-tetrazol-5-yl)spiro[kroman-2,4'-piperidin]-4-on; og l'-[(4-etoksy-8-etylkinolin-2-yl)karbonyl]-6-(l/7tetrazol-5-yl)spiro[kroman-2,4'-piperidin]-4-on; og farmasøytisk akseptable salter ogestere derav. Spesifikke MCHIR-antagonistforbindelser for anvendelse i kombinasjon meden forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: l-{4-[(l-etylazetidin-3-yl)oksy]fenyl}-4-[(4-fluorbenzyl)oksy]pyridin-2(lH)-on, 4-[(4-fluorbenzyl)oksy]-l-{4-[(l-isopropylazetidin-3-yl)oksy]fenyl}pyridin-2(lH)-on, l-[4-(azetidin-3-yloksy)fenyl]-4-[(5klorpyridin-2-yl)metoksy]pyridin-2(lH)-on, 4-[(5-klorpyridin-2-yl)metoksy]-l-{4-[(letylazetidin-3-yl)oksy]fenyl}pyridin-2(lH)-on, 4-[(5-klorpyridin-2-yl)metoksy]-l-{4-[(lpropylazetidin-3-yl)oksy]fenyl}pyridin-2(lH)-on og 4-[(5-klorpyridin-2-yl)metoksy]-l-(4
{[(2S)-l-etylazetidin-2-yl]metoksy}fenyl)pyridin-2(lH)-on eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Spesifikke DP-IV-inhibitorer for anvendelse i kombinasjon med en forbindelseifølge foreliggende oppfinnelse er valgt blant 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin. Nærmerebestemt kombineres forbindelsen med formel I med fordel med 7-[(3R)-3-amino-4(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3ajpyrazin og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesifikke H3 (histamin H3)-antagonister/inverse agonister for anvendelse ikombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: forbindelsene som beskrives i WO 05/077905, innbefattet: 3-{4-[(l-syklobutyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl}-2-etylpyrido[2,3-d]-pyrimidin-4(3H)-on, 3-{4-[(l-syklobutyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl}-2-metylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2-etyl-3-(4-{3-[(3S)-3-metylpiperidin-lyl]propoksy}fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2-metyl-3-(4-{3-[(3S)-3-metylpiperidin-l-yl]propoksy}fenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 3-{4-[(l-syklobutyl-4piperidinyl)oksy]fenyl}-2,5-dimetyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutyl-4piperidinyl)oksy]fenyl}-2-metyl-5-trifluormetyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutyl-4piperidinyl)oksy]fenyl}-5-metoksy-2-metyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-5-fluor-2-metyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutylpiperidin-4yl)oksy]fenyl}-7-fluor-2-metyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-6-metoksy-2-metyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-6-fluor-2-metyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklobutylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-8-fluor-2-metyl-4(3H)-kinazolinon, 3-{4-[(l-syklopentyl-4-piperidinyl)oksy]fenyl}-2-metylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 3-{4-[(l-syklobutylpiperidin-4yl)oksy]fenyl}-6-fluor-2-metylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 3-{4-[(l-syklobutyl-4piperidinyl)oksy]fenyl}-2-etylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 6-metoksy-2-metyl-3-{4[3-(l-piperidinyl)propoksy]fenyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 6-metoksy-2-metyl-3{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propoksy]fenyl}pyrido[3 4-d]pyrimidin-4(3H)-on, 2,5-dimetyl-3-{4[3-(l-pyrrolidinyl)propoksy]fenyl}-4(3H)-kinazolinon, 2-metyl-3-{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propoksy]fenyl}-5-trifluormetyl-4(3H)-kinazolinon, 5-fluor-2-metyl-3-{4-[3-(lpiperidinyl)propoksy]fenyl}-4(31-1 )-kinazol i non, 6-metoksy-2-metyl-3-{4-[3-(lpiperidinyl)propoksy]fenyl}-4(3H)-kinazolinon, 5-metoksy-2-metyl-3-(4-{3-[(3S)-3metylpiperidin-l-yl]propoksy}fenyl)-4(3H)-kinazolinon, 7-metoksy-2-metyl-3-(4-{3[(3S)-3-metylpiperidin-l-yl]propoksy}fenyl)-4(3H)-kinazolinon, 2-metyl-3-(4-{3-[(3S)-3metylpiperidin-l-yl]propoksy}fenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 5-fluor-2-metyl-3(4-{3-[(2R)-2-metylpyrrolidin-l-yl]propoksy}fenyl)-4(3H)-kinazolinon, 2-metyl-3-(4-{3[(2R)-2-metylpyrrolidin-l-yl]propoksy}fenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-on, 6metoksy-2-metyl-3-(4-{3-[(2R)-2-metylpyrrolidin-l-yl]propoksy}fenyl)-4(3H)
kinazolinon, 6-metoksy-2-metyl-3-(4-{3-[(2S)-2-metylpyrrolidin-l-yl]propoksy}fenyl)4(3H)-kinazolinon og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesifikke CCKIR-agonister for anvendelse i kombinasjon med en forbindelseifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: 3-(4-{[l-(3-etoksyfenyl)-2-(4-metylfenyl)-l/7 imidazol-4-yl]karbonyl}-l-piperazinyl)-l-naftosyre; 3-(4-{[l-(3-etoksyfenyl)-2-(2-fluor4-metylfenyl)-l/7-imidazol-4-yl]karbonyl}-l-piperazinyl)-l-naftosyre; 3-(4-{[l-(3etoksyfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-l/7-imidazol-4-yl]karbonyl}-l-piperazinyl)-l-naftosyre; 3(4-{[l-(3-etoksyfenyl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l/7-imidazol-4-yl]karbonyl}-l-piperazinyl)-lnaftosyre; og 3-(4-{[l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-l/7-imidazol4-yl]karbonyl}-l-piperazinyl)-l-naftosyre; og farmasøytisk akseptable salter derav.Spesifikke MC4R-agonister for anvendelse i kombinasjon med en forbindelse ifølgeforeliggende oppfinnelse omfatter: 1) (5S)-l'-{[(3R/4^)-l-tert-butyl-3-(2,3,4trifluorfenyl)piperidin-4-yl]karbonyl}-3-klor-2-metyl-5-[l-metyl-l-(l-metyl-l/7-l,2,4triazol-5-yl)etyl]-5/7-spiro[furo[3,4-^]pyridin-7,4'-piperidin]; 2) (5R)-l'-{_[(3R,4R)-l-tertbutyl-3-(2,3,4-trifluorfenyl)-piperidin-4-yl]karbonyl}-3-klor-2-metyl-5-[l-metyl-l-(lmetyl-l/7-l,2,4-triazol-5-yl)etyl]-5/7-spiro[furo[3,4-^]pyridin-7,4'-piperidin]; 3) 2-( 1'{[(3S/4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-yl]karbonyl}-3-klor-2-metyl-5/7spiro[furo[3,4-^]pyndin-7,4'-piperidin]-5-yl)-2-metylpropannitril; 4) l'-{[(3S/4^)-l-tertbutyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-yl]karbonyl}-3-klor-2-metyl-5-[l-metyl-l-(l-metyll/7-l,2,4-triazol-5-yl)etyl]-5/7-spiro[furo[3,4-^]pyridin-7,4'-piperidin]; 5) N-[(3R,4R)-3({3-klor-2-metyl-5-[l-metyl-l-(l-metyl-l/7-l,2,4-triazol-5-yl)etyl]-l'/7/5/7-spiro[furo[3,4-^]pyndin-7,4'-piperidin]-l'-yl}karbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-syklopentyl]-/Vmetyltetrahydro-2/7-pyran-4-amin; 6) 2-[3-klor-l'-({(lR/2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-4[metyl(tetrahydro-2/7-pyran-4-yl)amino]-syklopentyl}-karbonyl)-2-metyl-5/7-spiro[furo[3,4-^]pyndin-7,4'-piperidin]-5-yl]-2-metylpropannitril; og farmasøytisk akseptablesalter derav. Enda videre kan nevrokinin-1 (NK-1) -reseptorantagonister med fordelbenyttes i kombinasjon med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. NK-1reseptorantagonister for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er fullt ut beskrevet innen faget. Spesifikke nevrokinin-l-reseptorantagonister for anvendelse i denforeliggende oppfinnelse, omfatter: (±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-syklopropoksy-5-(trifluormetoksyjfenyl]metyl}-2-fenylpiperidin-3-amin; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)etoksy)-3-(S)-(4-fluorfenyl)-4-(3-(5-okso-l/7/4/7-l,2,4-triazolo)metyl)morfolin;aperpitant; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; RO67319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; og T2763; eller farmasøytisk akseptable salter derav.Eksempler på andre antifedmemidler som kan benyttes i kombinasjon med en forbindelse med formel I, beskrives i "Patent focus on new anti-obesity agents", "Exp. Qpln. Ther.Patents", 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesity drugs", Exp. Qpln. Invest. Drugs, 9:1317-1326 (2000); og "Recent advances in feeding suppressing agents: potentialtherapeutic strategy for the treatment of obesity", Exp. Qpln. Ther. Patents, 11: 1677
1692 (2001). Rollen til nevropeptid Y i fedme diskuteres i Exp. Qpln. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Cannabinoidreseptorligander diskuteres i Exp. Qpln. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000).
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDLnivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi i et pattedyr med behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Nærmere bestemt omtaler beskrivelsen også en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi i et pattedyrmed behov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMGCoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin.
Enda mer spesielt omtaler beskrivelsen en fremgangsmåte for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDLnivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi i et pattedyr medbehov for slik behandling som omfatter administrering til pasienten av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMGCoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin valgt fra gruppensom består av lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 og rivastatin.
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for å redusere risikoen for utvikling av en tilstand valgt fra gruppen som består av hyperkolesterolemi, aterosklerose, lavt HDL-nivå, høyt LDL-nivå, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi og dyslipidemi og følger avslike tilstander som omfatter administrering til et pattedyr med behov for slik behandling av terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen eller redusere risikoen for å utvikle aterosklerose i et menneske med behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor.
Mer spesielt omtaler beskrivelsen også en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen av eller redusere risikoen for å utvikle aterosklerose i et menneske med behov for slik behandling, som om fatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMG-CoAreduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin.
Enda mer spesielt omtaler beskrivelsen også en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen av eller redusere risikoen for å utvikle aterosklerose i et menneske med
17 behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er et statin valgt fra gruppen som består avlovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 ogrivastatin.
Enda mer spesielt omtaler beskrivelsen også en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen av eller redusere risikoen for å utvikle aterosklerose i et menneske med behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor, hvor HMG-CoA-reduktaseinhibitoren er simvastatin.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen av eller redusere risikoen for å utvikle aterosklerose i et menneske med behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor. Nærmere bestemt omtaler beskrivelsen også en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen av eller redusere risikoen for å utvikle aterosklerose i et menneske med behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, hvor kolesterolabsorpsjonsinhibitoren er ezetimib.
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for å forsinke oppstarten av eller redusere risikoen for å utvikle de andre sykdommene og tilstandene som er nevnt ovenfor, i et pattedyr med behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor.
Nærmere bestemt omtaler beskrivelsen også en fremgangsmåte for å forsinke begynnelsen av eller redusere risikoen for å utvikle de andre sykdommene og tilstandene som er nevnt ovenfor, i et menneske med behov for slik behandling, som omfatter administrering til pasienten av effektive mengder av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor og en kolesterolabsorpsjonsinhibitor, hvor kolesterolabsorpsjonsinhibitoren er ezetimib.
Et annet aspekt av oppfinnelsen som er av interesse, gjelder en farmasøytisk sammensetning som omfatter (1) en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor, (2) en forbindelse valgt fra listen som er gitt ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Én farmasøytisk sammensetning som er av interesse, omfatter en forbindelse med formel I som beskrevet her, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i kombinasjon med en DPP-IV-inhibitor valgt fra gruppen som består av:
F
F
N ,N
N
,N
N
CF3
CF3
F
Br^ Js
Br
N
Z>—CF
N \
N
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Optiske isomerer - diastereomerer - geometriske isomerer - tautomerer
Mange av forbindelsene med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske sentre og foreligger følgelig som racemater og racemiske blandinger, enkeltvise enantiomerer, diastereomere blandinger og enkeltvise diastereomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike isomere former av forbindelsene, i ren form så vel som i blandinger.
Noen av forbindelsene som beskrives her, inneholder olefiniske dobbeltbindinger og er, dersom ikke annet er angitt, ment å omfatte både den geometriske E- og Zisomer.
Noen av forbindelsene som beskrives her, kan foreligge med forskjellige bindingspunkter for hydrogen, betegnet tautomerer. Et eksempel kan være et keton og den tilsvarende enolform, betegnet keto-enoltautomerer. De enkeltvise tautomerene såvel som blandinger av dem omfattes av forbindelsene med formel I.
Salter og solvater
Salter og solvater av forbindelser med formel I omfattes av den foreliggende oppfinnelse. Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" viser til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, i det vesentlige ikke-toksiske baser eller syrer, innbefattetuorganiske eller organiske baser og uorganiske eller organiske syrer, så vel som salter som kan overføres til farmasøytisk akseptable salter. Salter avledet fra uorganiske baser, omfatter aluminiumsalter, ammoniumsalter, kalsiumsalter, kobbersalter, jern(III)-salter,jern(II)-salter, litiumsalter, magnesiumsalter, mangan(IV)-salter, mangan(II)-salter,kaliumsalter, natriumsalter, og sinksalter. Spesielt foretrukne er saltene av ammonium.
kalsium, magnesium, kalium og natrium. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser, omfatter salter av primære, sekundære og tertiæreaminer, substituerte aminer, innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebytterresiner, slik som arginin, betain, koffein, kolin, N,N'dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin,hydrabamin, isopropylamin, lysin, metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminresiner, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin og trometamin.
Dersom forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer, innbefattet uorganiske ogorganiske syrer. Slike syrer omfatter eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrogenbromid, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, slimsyre, salpetersyre, pamosyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, og p-toluensulfonsyre.
Spesielt foretrekkes sitronsyre, hydrogenbromid, saltsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyre.
Solvater viser som anvendt her, til forbindelsen med formel I eller et salt derav i assosiasjon med et løsemiddel, slik som vann. Representative eksempler omfatter hydrater, hemihydrater og trihydrater.
Henvisninger til forbindelsene med formel I er ment å omfatte de farmasøytisk akseptable saltene og solvatene.
Beskrivelsen omtaler også en fremgangsmåte for å inhibere aktiviteten av glukagon ved antagonisering av glukagonreseptoren slik at glukoneogenesehastigheten og glykogenolysehastigheten samt konsentrasjonen av glukose i plasma, reduseres.
Forbindelsene med formel I kan anvendes for fremstilling av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av sykdomstilstander i pattedyr som er forbundet med et forhøyet nivå av glukose, som omfatter å kombinere forbindelsen med formel I med bærermaterialer for tilveiebringelse av medikamentet.
Doseringsområder
Den profylaktiske eller terapeutiske dose av en forbindelse med formel I vil naturligvis variere avhengig av tilstanden som skal behandles og dens omfang, den valgte forbindelse og administreringsvei. Den vil også variere avhengig av den enkelte pasients alder, kroppsvekt og respons. Vanligvis ligger det daglige doseringsområdet i området fra tilnærmet 0,001 mg til tilnærmet 100 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,01 mg til tilnærmet 50 mg pr. kg og mer foretrukket fra 0,1 til 10 mg pr. kg, i en enkeltdose eller oppdelt på flere doser. Det kan være nødvendig å anvende doser som
20 ligger utenfor disse grensene i noen tilfeller. Begrepene "effektiv mengde", "antidiabetisk effektiv mengde" og de andre begrepene som forekommer i patentsøknaden når det gjelder mengde av forbindelsen som skal anvendes, viser til de angitte doseringsområder, idet man tar i betraktning alle nødvendige variasjoner utenfor disse grensene, som fastslått av den behandlende lege.
Representative doser av forbindelser med formel I samt de farmasøytisk akseptable salter og solvater derav for voksne varierer fra tilnærmet 0,1 mg til tilnærmet 1,0 g pr. dag, fortrinnsvis fra tilnærmet 1 mg til tilnærmet 500 mg, i en enkelt dose eller oppdelt på flere doser. Eksempler på egnede doser omfatter 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg og lignende doser. Representative doser av forbindelser som anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formel I, er kjente eller kan fastsettes innen teknikkens stand idet beskrivelsen som gis her, tas i betraktning.
Dersom intravenøs eller oral administrering benyttes, er et representativt doseringsområde fra tilnærmet 0,001 mg til tilnærmet 100 mg (fortrinnsvis fra 0,01 mg til tilnærmet 10 mg) av en forbindelse med formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag, mer foretrukket fra tilnærmet 0,1 mg til tilnærmet 10 mg av en forbindelse med formel I pr. kg kroppsvekt pr. dag.
Anvendt i kombinasjon med andre midler, tilføres dosene bemerket ovenfor for glukagonantagonisten sammen med den vanlige dose for det andre medikament. Dersom for eksempel en DPP-IV-inhibitor, slik som inhibitorene som beskrives i US patentskrift nr.6 699 871B1, inngår, kan DPP-IV-inhibitoren anvendes i en mengde som varierer fratilnærmet 1,0 mg og opp til tilnærmet 1000 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 2,5 mg til tilnærmet 250 mg, nærmere bestemt tilnærmet 50 mg eller tilnærmet 100 mg, tilført i en enkelt daglig dose eller oppdelt på flere doser etter behov. På tilsvarende måte kan, dersom glukagonreseptorantagonisten anvendes i kombinasjon med en CBl-antagonist/invers agonist, kan CBl-antagonisten/den inverse agonist anvendes i en mengde somvarierer fra ned til tilnærmet 0,1 mg og opp til tilnærmet 1000 mg, nærmere bestemt i en mengde i området fra tilnærmet 1,0 mg til tilnærmet 100 mg, og enda mer foretrukket, i en mengde på fra tilnærmet 1,0 mg til tilnærmet 10 mg, tilført i en enkelt daglig dose eller oppdelt på flere doser etter behov. Eksempler på doser av CBl-antagonist/inversagonist omfatter 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg og 10 mg.
Farmasøytiske sammensetninger
Som nevnt ovenfor, omfatter den farmasøytiske sammensetningen en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet "sammensetning" omfatter et produkt som omfatter den eller de aktive ingrediensene og én eller flere inerte ingredienser (farmasøytisk akseptable eksipienser) som utgjør bæreren, så vel som ethvert produkt som direkte eller indirekte
21 oppstår ved sammenblanding, kompleksdannelse eller aggregering av to eller flere av ingrediensene, grunnet dissosiering av én eller flere av ingrediensene eller grunnet andre typer av reaksjoner eller interaksjoner mellom sammensetninger. Sammensetningen består fortrinnsvis av en forbindelse med formel I i en mengde som effektivt behandler, forhindrer eller forsinker begynnelsen av type 2 diabetes mellitus i kombinasjon med det farmasøytisk akseptable bærer.
Enhver egnet administreringsvei kan benyttes for administrering til et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, av en effektiv dose av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan oral, rektal, topisk, parenteral, okular, pulmonal, nasal og lignende administrering benyttes. Eksempler på doseringsformer omfatter tabletter, trokéer, dispersjoner, suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende, hvor orale tabletter foretrekkes.
Ved fremstilling av orale sammensetninger kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier benyttes, for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende, når det gjelder orale væsker, f.eks. suspensjoner, eliksirer og løsninger, eller bærerer som stivelser og lignende når det gjelder orale faste sammensetninger, f.eks. pulvere, kapsler og tabletter. Faste, orale sammensetninger foretrekkes. Grunnet den enkle administreringen representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseformene. Eventuelt, kan tabletter belegges ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige teknikker.
I tillegg til de alminnelige doseringsformene som er beskrevet ovenfor, kan forbindelsene med formel I også tilføres ved hjelp av midler og/eller administreringsinnretninger som gir kontrollert frigjøring, f.eks. innretningene som beskrives i US patentskrifter nr. 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 3 630 200 og 4 008 719.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan foreligge som atskilte enheter, slik som kapsler, pulverfylte kapsler eller tabletter, som alle inneholder en på forhånd bestemt mengde av den aktive ingrediensen, som et pulver eller granulat eller som en løsning eller suspensjon i en vandig væske, en ikke-vandig væske, en olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-iolje-emulsjon. Slike sammensetninger kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helstakseptabel, farmasøytisk prosess. Alle slike fremgangsmåter omfatter trinnet å blande den eller de aktive ingredienser med bærer-ingrediensene. Vanligvis fremstilles sammensetningene ved enhetlig og grundig sammenblanding av den eller de aktive ingredienser med en flytende eller fast, finfordelt bærer-ingrediens, og så om nødvendig manipulereblandingen til den ønskede produktform. For eksempel kan en tablett fremstilles ved sammenpressing eller støping. Sammenpressede tabletter kan fremstilles ved å sammenpresse frittflytende pulver eller granulat som inneholder den eller de aktive ingredienser, eventuelt blandet med én eller flere eksipienser, f.eks. bindemidler, smøremidler, fortynningsmidler, surfaktanter og dispersjonsmidler. Støpte tabletter kan fremstilles ved
å støpe en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med en inert væske. Det er ønskelig at hver tablett f.eks. kan inneholde fra tilnærmet 0,1 mg til tilnærmet 1,0 g av den aktive ingrediens og at hver kapsel inneholder fra tilnærmet 0,1 mg til tilnærmet 500 mg av den aktive ingrediens.
Nedenfor gis eksempler på farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I:
Injiserbar suspensjon (im.)
mg/ml
Tablett
Mg/tablett
Forbindelse med formel I
10,0
Forbindelse med formel I
25,0
Metylcellulose
5,0
Mikrokrystallinsk cellulose
Tween 80
0,5
Povidon
14,0
Benzylalkohol
9,0
Pregelatinert stivelse
4,35
Benzal kon ium klorid
1,0
Magnesiumstearat
2,5
Vann for injeksjon
til 1,0 ml
I alt
500 mg
Kapsel
mg/kapsel
Aerosol
Pr. beholder
Forbindelse med formel I
25,0
Forbindelse med formel I
250 mg
Laktose
Lecitin, NF flytende konsentrat
1,2 mg
Mg-stearat
1,5
Triklormetan, NF
4,025 g
I alt
600 mg
Diklordifluormetan, NF
12,15 g
Kombinasjonsbehandling
Som allerede beskrevet, kan forbindelsene med formel I anvendes i kombinasjon med andre medikamenter som anvendes for behandling/forebyggelse/forsinkelse av oppstarten av type 2 diabetes mellitus, så vel som andre sykdommer og tilstander som beskrives her, for hvilke forbindelser med formel I er anvendbare. Andre legemidler kan tilføres via en administreringsvei og i en alminnelig anvendt mengde, samtidig eller sekvensielt med en forbindelse med formel I. Dersom en forbindelse med formel I anvendes samtidig med ett eller flere andre legemidler, foretrekkes et farmasøytisk kombinasjonssammensetning som inneholder slike andre legemidler i tillegg til forbindelsen med formel I. Følgelig omfatter de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse sammensetninger som alternativt inneholder én eller flere andre aktive ingredienser i tillegg til en forbindelse med formel I. Eksempler på andre aktive ingredienser som kan kombineres med en forbindelse med formel I, enten tilført separat eller i samme farmasøytiske sammensetning, omfatter (a) biguanider (f.eks. buformin, metformin, fenformin), (b) PPAR-agonister (f.eks. troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon),(c) insulin, (d) somatostatin, (e) alfa-glukosidaseinhibitorer (f.eks. voglibose, miglitol,akarbose), (f) DPP-IV-inhibitorer, f.eks. sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin og lignende,f.eks. forbindelsene som beskrives i US patentskrift nr. 6 699 871B1, tildelt 2. mars 2004,
(g) LXR-modulatorer og (h) insulinsekretagoger (f.eks. acetoheksamid, karbutamid,klorpropamid, glibornurid, gliclazid, glimerpirid, glipizid, gliquidin, glisoxepid, glyburid, glyheksamid, glypinamid, fenbutamid, tolazamid, tolbutamid, tolsyklamid, nateglinid og repaglinid), og CBl-inhibitorer, f.eks. rimonabant og forbindelsene som beskrives i WO03/077847 A2, offentliggjort 25. september 2003, og i WO 05/000809 Al, offentliggjort 6. januar 2005.
Vektforholdet mellom forbindelsen med formel I og den andre aktive ingrediens kan varieres innenfor vide grenser og avhenger av den effektive dose av hver av de aktive ingredienser. Vanligvis vil det anvendes en effektiv dose av hver ingrediens. Dersom f.eks. en forbindelse med formel I kombineres med en PPAR-agonist, vil vektforholdet mellom forbindelsen med formel I og PPAR-agonisten generelt variere fratilnærmet 1000:1 til tilnærmet 1:1000, fortrinnsvis fra tilnærmet 200:1 til tilnærmet 1:200. Kombinasjoner av en forbindelse med formel I og andre aktive ingredienser vil generelt også foreligge innenfor det ovenfor nevnte område, men i alle tilfeller bør en effektiv dose av hver av de aktive ingredienser benyttes.
For kombinasjonsprodukter kan forbindelsen med formel I blandes med andre aktive ingredienser og så tilsettes til bæreringrediensene, alternativt kan rekkefølgen for sammenblandingen varieres.
Forbindelsene med formel I kan syntetiseres i samsvar med de generelle reaksjonsskjemaene som gis nedenfor, hvor FV-R4 og A er definert som ovenfor, idet mantar i betraktning de spesifikke eksemplene som gis. I synteseskjemaene anvendes med mindre annet er angitt, forkortelser med følgende betydninger:
ag = vandig
BuLi, n-buLi = n-butyllitium
Bu = butyl, t-bu = t-butyl
Bn og Bnzl = benzyl
BOC, Boc = t-butyloksykarbonyl
CBZ, Cbz = benzyloksykarbonyl
COD = syklooktadien
DCM = diklormetan
GDI = karbonyl-diimidazol
DIAD = diisopropylazodikarboksylat
DCC = disykloheksylkarbodiimid
DMAP=4-dimetylaminopyridin
DIEA=diisopropyletyl-amin
DMF = N,N-dimetylformamid
DMAC, DMA = dimetylacetamid
EtOH = eta nøl
EDC = l-etyl-3-(3dimetylaminopropylj-karbodiimid
FAB-massespektrum = hurtigatom bomba rdement-massespektro-skopi
dppf = l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen
LCMS = væskekromatografi-masse- spekroskopi
EtOAc = etylacetat
HPLC = høytrykks væskekromatografi
ekv. = ekvivalenter
LAH = litiumaluminumhydrid
HOAc = eddiksyre
ESI = elektrosprayionisering
HOBT, HOBt=hydroksybenzotriazol
MeCN, CHsCN = acetonitril
LHMDS = litiumbis(trimetylsilyljamid
Pd/C = palladium på aktivert karbon
MeOH = metanol
TFA = trifluoreddiksyre
Me = metyl
NMe? = dimetylamino
PBS = fosfatbuffer-saltlake
triflat = trifluormetansulfonat
Ph = fenyl
IPA = isopropanol
THF = tetrahydrofuran
Py, Pyr = pyridyl
CeHii = sykloheksyl
PyBOP = benzotriazol-l-yloksytripyrrolidinofosfon-iumheksafluorfosfat
iPr = isopropyl
RT, rt = romtemperatur
2,4-diCIPh = 2,4-diklorfenyl
Xantfos = 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9dimetylxanten
BINAP = 2,2'-bis(difenylfosfino)l,l'-binaftalen
Pd2dbas = tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)
NaOtBu = natrium-tert-butoksid
KOtBu = kalium-tert-butoksid
Na2SO4 = natriumsulfat
MgSO4 = magnesiumsulfat
BOP = benzotriazol-l-yloksytris(dimetyl-amino)fosfoniumheksafluorfosfat
PMB = para-metoksybenzyl
LDA = litiumdiisopropylamid
KHMDS = kalium-bis(trimetylsilyl)amid
NCS = N-klorsuccinamid
DME = 1,2-dimetoksyetan
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge metodologien som er skissert i de påfølgende, generelle synteseskjemaene.
I én utførelse av den foreliggende oppfinnelse kan forbindelse I fremstilles fra
5 syren la ved hjelp av rekkefølgen av reaksjoner som er vist i reaksjonsskjema 1.
Karboksylsyreintermediatet la kobles til kommersielt tilgjengelig beta-alaninester (entenmetyl-, etyl- eller t-butylester) ved anvendelse av benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylaminojfosfoniumheksafluorfosfat (BOP) og en base, generelt N,N-diisopropyletylamin(DIEA), i et løsemiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid (DMF) eller acetonitril, ved rom
io temperatur for tilveiebringelse av forbindelse 2a. Mange betingelser for peptidkobling er kjent og kan også anvendes. Forsåpning av beta-alaninesteren 2a (metyl-, etyl- og tbutyl) for tilveiebringelse av forbindelse I, oppnås med en base, f.eks. vandig litiumhydroksid (LiOH) eller vandig natriumhydroksid i et polart løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, metanol, etanol eller en blanding av lignende løsemidler. I tillegg kan
is forbindelse 2a som inneholder en t-butyl-beta-alaninester, omdannes til forbindelse I vedanvendelse av syre, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre (TFA). Beta-alaningruppen kanogså inkorporeres i et tidligere stadium i fremstillingen av forbindelse I (v.i.). Dette utføres vanligvis på allylsyreintermediatet lb for tilveiebringelse av beta-alaninesterintermediatet 2b. Forbindelsene renses fra uønskede biprodukter ved rekrystallisering.
triturering, preparativ tynnsjiktskromatografi, flashkromatografi på silikagel som beskrevet av W. C. Still et al., J. Org. Chem. 1978 43, 2923, eller HPLC. Forbindelser som renses ved revers fase-HPLC, kan isoleres som det tilsvarende salt. Rensingen avintermediater oppnås på samme måte.
Scheme 1
OR x
CO2H
BOP, DIEA
A )
-^(R1)3
C(O)NHCH2CH2CO2R
R4
(R^s-Asa:
lb: X= Allyl
2b: X= Allyl
LiOH 2a only -►
orTFA (r2)3.
v C(O)NHCH2CH2CO2H (R1)3
Omdanningen av 2b til forbindelse I kan oppnås ved hjelp av rekkefølgen av reaksjoner som vises i reaksjonsskjema 2. Behandling av 2b med ozongass i diklormetan som løsemiddel ved -78 °C, fulgt av tilsetning av metylsulfid og trifenylfosfin, giraldehydet 3. Alternativt kan den samme transformasjonen oppnås ved dihydroksylering av olefingruppen med et reagens, f.eks. osmiumtetroksid, fulgt av spalting av diolproduktet med natriumperjodat som beskrevet i J. Org. Chem. 1956, 21, 478. Behandling av aldehyd 3 med et fenylhydrazin (eller det tilsvarende fenylhydrazinhydrogenkloridsalt) og sinkklorid i eddiksyre som løsemiddel ved 80 °C (opp til 120 °C) gir indolen 2a. t-butyl-beta-alaninesteren spaltes under disse betingelsene og girforbindelse I direkte. Forbindelse 2a, som omfatter en metyl- (eller etyl-) beta-alaninester, hydrolyseres så med litiumhydroksid for tilveiebringelse av I. Fenylhydraziner som ikke er kommersielt tilgjengelige, kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente blant fagfolk. Én slik fremgangsmåte omfatter diazotisering av et anilin, fulgt av reduksjon med et reagens, f.eks. tinnklorid. Alternativt kan fenylhydraziner fremstilles ved palladiumformidlet sammenkobling av et fenylhalogenid og benzofenonhydrazon, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1998, 120(26), 6621.
R3
Scheme 2
\ H I O3, Me2S, PPh3
^^XC(O)NHCH2CH2CO2R
^(R1)3
2b
A 1 ^^^C(O)NHCH2CH2CO2R
-^(R1)3
R4
I N.
R4
/
N
\
NH2
_(R2)3'
(R2)3'
LiOH
-► I
R=Me, Et
ZnCl2, AcOH, 80°C
’C(O)NHCH2CH2CO2R
2a
I en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse kan forbindelse I
fremstilles fra indolintermediatet 2c (R4 = H) ved hjelp av rekkefølgen av reaksjoner som vises i reaksjonsskjema 3. Alkylering av indol-NH i intermediat 2c oppnås ved behandlingmed en base, f.eks. kalium-t-butoksid, og et alkyleringsmiddel (R4Br, R4I, R4OMs, etc.) iet aprotonisk løsemiddel, f.eks. dimetylacetamid. Beta-alaninesteren hydrolyseres så sombeskrevet tidligere for tilveiebringelse av I.
Scheme 3
1. KOtBu, R4Br (R4!)
2. LiOH
C(O)NHCH2CH2CO2R
I
(R2):
A 1
2c
Det påfølgende reaksjonsskjema oppsummerer fremstillingen av syreintermediat lb som kan omdannes til forbindelse I som beskrevet i reaksjonsskjemaene ovenfor. Palladium (Pd2dba3/BINAP) -formidlet sammenkobling av 4-brom-t-butylbenzoat 4 ogketon 5 som beskrevet av Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(45), 11108), gir 6. 4brom-t-buylbenzoat 4 er kommersielt tilgjengelig. Alternativt kan forbindelsen enkeltfremstilles ved å behandle 4-brombenzoylklorid med kalium-t-butoksid i THF. Keton et 5kan være kommersielt tilgjengelig, eller det kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er velkjente blant fagfolk. Én fremgangsmåte er oksidasjon av den tilsvarende alkohol. Alternativt kan ketonet 5 fremstilles ved Grignard-addisjon til et Weinreb-amid sombeskrevet i Tet. Lett. 1981, 22, 3815. Ketonet 6 (R3 = H) kan alkyleres ved anvendelse
av en base, f.eks. kalium-t-butoksid, og et alkyleringsmiddel (R3Br, R3!, etc.) i THF fortilveiebringelse av 6 (R3 * H). Reduksjon av ketonet 6 med NaBH4 i methanol gir alkoholen 7 (som en blanding av diastereomerer > 8:1). Behandling av alkoholen 7 med aIlyltrimetylsilan og en Lewis-syre, f.eks. BFsOEt? i diklormetan eller dikloretan somløsemiddel ved 80 °C (opp til 100 °C), gir syren lb. Fagfolk vil innse at denne fremstillingsmåten gir racemisk syre lb. I tillegg er det to mulige diastereomerer av syren lb (i alt 4 isomerer). Det relative forholdet mellom disse avgjøres av diastereoselektiviteten for allyladderngen (7 til lb). Avhengig av substituentene A og R3 varierer den observerte diastereoselektivitet under disse reaksjonsbetingelsene fra en beskjeden verdi på 1,2:1 til 8:1.
Scheme 4
OtBu
NaBH4
A ) 5
CO2tBu
Pd2dba3, NaOtBu, BINAP
Br
KOtBu, R3!
R3 = Alkyl
R3
R3
HO.
•TMS
CO2tBu
A å
-^^(R1)3lb
CO2H
BF3OEt2
En alternativ fremstillingsmåte for syreintermediatet lb vises i reaksjonsskjema 5. 4-bromfenyleddiksyren 8 kobles til (lR,2R)-(-)-pseudoefedrin via det blandedeanhydrid som dannes med pivaloylklorid og DIEA for tilveiebringelse av amid 9. Amidet 9 alkyleres med R3I ved anvendelse av LDA og litiumklorid i THF ved 0 °C for tilveiebringelse av 10. En reaksjon mellom amid 10 ved 0 °C og aryllitium 11 dannet fra det tilsvarende arylbromid (eller -jodid) og butyllitium, gir ketonet 12. Omdanningen av 8 til12 bygger på kjemien som beskrives av Andrew G. Meyers (7. 4m. Chem. Soc. 1997, 119, 6496), og fra denne tidligere beskrivelsen kan det forventes at: 1) alkyleringen av 9
er svært diastereoselektiv (>95%); 2) ketonet 12 tilveiebringes med høy enantiomer renhet (>90%); 3) karbonatomet som bærer R3-substituenten i keton 12, har Rkonfigurasjon (dvs. at R3-bindingen er alfa, som vist i struktur 12). Omdanningen avketon 12 til allylintermediatet 14 utføres som beskrevet for 6 til lb (reaksjonsskjema 4). Karbonylering av 14 ved anvendelse av PdChæPhs)? som katalysator, karbonmonoksidgass og DIEA i n-butanol ved 115 °C gir n-butylesteren. Hydrolyse av esteren med vandiglitiumhydroksid som beskrevet tidligere, gir syren lb. Alternativt gir behandling av 14 med n-butyllitium og karbondioksidgass direkte syren lb. Fagfolk vil innse at denne fremstillingsmåten, i likhet med fremstillingsmåten beskrevet i reaksjonsskjema 4, gir syren lb som en blanding av diastereomerer. I dette tilfellet vil imidlertid syren lb ikke være racemisk.
.CO2H
Scheme 5
LDA, LiCI, R3I
1. t-BuCOCI, DIEA
N '
N 1
Br
Br
Ph
Br 8
N H
HO’
HO'
Ph
Ph
R3
•TMS
HO.
NaBH4
H
BF3 OEt2
Br
Br
x(R1)3 12
k(R1)3 13
1. CO, PdCI2(PPh3)2, DIEA, nBuOH
2. LiOH
Br OR nBuLi, CO;
A
CO2H
A
z^(R1)3 14
k(R1)3
lb
Syreintermediatet la kan fremstilles ved anvendelse av kjemien som er oppsummert i reaksjonsskjema 6. Alkylering av t-butyl- (eller PMB) -esteren 15 medbenzylbromid (eller -jodid) 16 ved anvendelse av en base, f.eks. LHMDS eller LDA, gir 17som en blanding av diastereomerer. Forbindelsene 15 og 16 er kommersielt tilgjengelige
eller kan lett fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente blant fagfolk, t-butylesteren eller PMB-esteren av 17 spaltes ved behandling med TFA fortilveiebringelse av 18. Reduksjon av syren 18 med BOP og NaBH4 gir alkoholen 19 som så oksideres til aldehyd 20 med Dess Martin-perjodinan. Alternativt kan syren 18 omdannes
5 til aldehyd 20 ved reduksjon med boran-THF-kompleks. definering av 20 med ylidetdannet fra KHMDS og (metoksymetyl)trifenylfosfoniumklorid gir metylvinyleteren 20 (blanding av E og Z) som kan omdannes til la ved anvendelse av betingelsene som beskrives i reaksjonsskjema 2.
Scheme 6
.CO2R'
R'O2C
LHMDS
BOP, DIEA, NaBH4
R3
CO2Me
A
A
Br
17: R’ = tBu or PMB
CO2Me 16
R' = tBu or PMB
TFA
R3
OH R3
Dess-Martinperiodinane
KHMDS,
CO2Me [ Ph3PCH2OMe]Cl
CO2Me
A
A
R4 I K
R3
nh2 N R4
1. ZnCl2, AcOH
R3
A
CO2Me
2. LiOH
A
la
io Substituenten R1 foreligger typisk i utgangsmaterialene 5, 11 og 15. Den kan også
innføres i mer fremskredne intermediater ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente blant fagfolk (se reaksjonsskjema 7). Én slik fremgangsmåte omfatter Suzukikobling av 22 til en vinylborsyre ved anvendelse av Pd(PPhs)4 som katalysator og kaliumkarbonat som base. Kobling av kloridet 22 til en vinylborsyre oppnås ved anvendelse av
is l,l'-bis(di-t-butylfosfino)ferrocen-palladiumdiklorid som katalysator. Styren produktet kanreduseres med hydrogengass og palladium/C som katalysator for tilveiebringelse av 23. En annen fremgangsmåte omfatter klorering av metyleteren 24 med N-klorsuccinamid fortilveiebringelse av 25.
Scheme 7
R4 l l\L
R4 I l\k
x (HO)2B
(R2)3
■O Br: Pd(PPh3)4, K2CO3, DME, H2O
Cl: l,r-bis(di-t-butylphosphino)ferrocenepalladium dichloride, K2CO3, DMF
Cl, Br
2. H2, Pd/C
co2r
R' 23
OHC
OHC
NCS
HN
‘Cl '
h,ci
co2r
co2r
Separasjonen av diastereomerer kan utføres i forskjellige stadier i fremstillingen av I, imidlertid utføres den typisk på esteren 2a ved anvendelse av silikagelkromatografi og EtOAc/heksan som elueringsmiddel eller på forbindelse I ved anvendelse av revers fase-HPLC. I begge tilfeller er hoved-diastereomeren, som er den mest aktive, denlangsomst eluerende diastereomer (den andre). Separasjon av enantiomere par (av den aktive diastereomer) oppnås ved normal fase-kromatografi (dvs. EtOH/heptan ellerIPA/heptan som elueringsmiddel) eller overkritisk væskekromatografi (CCh/MeOH som elueringsmiddel) ved anvendelse av en kiral kolonne som er tilgjengelig fra "Daicel". Resolusjonen utføres typisk på esterintermediatet 2a ved anvendelse av "CHIRALPAK" AD eller "CHIRALPAK" IA og EtOH(eller IPA)/heptan som elueringsmiddel. I disse tilfellene er den mest aktive enantiomer den langsomst eluerende (andre) enantiomer (kun for R4 = H).
Betingelser for analytisk HPLC-massespektrometri:
LC1: Kolonne: Waters Xterra MS C-18, 3,5 p, 3,0 x 50 mmTemperatur: 50 °C Elueringsmiddel: 10:90 til 98:2 (vol/vol) acetonitril/vann + 0,05% TFA over 3,75 min.
Elueringshastighet: 1,0 ml/min., injeksjon 10 pl Påvisning: PDA, 200-600 nm
MS: masseområde 150-750 amu; elektrosprayionisering, positive ioner
LC2: Kolonne: Waters Xterra IS C-18, 3,5 p, 2,1 x 20 mm
Temperatur: 50 °C
Elueringsmiddel: 5:95 til 95:5 (vol/vol) acetonitril/vann + 0,05% TFA over 0,75 min.
Elueringshastighet: 1,5 ml/min, injeksjon 5 pl
Påvisning: PDA, 200-600 nm
MS: masseområde 150-750 amu; elektrosprayionisering, positive ioner
LC3: Kolonne: Waters Xterra IS C-18, 3,5 p, 2,1 x 20 mm
Temperatur: 50 °C
Elueringsmiddel: 5:95 til 95:5 (vol/vol) acetonitril/vann + 0,05% TFA over 3,00 min.
Elueringshastighet: 1,5 ml/min., injeksjon 5 pl
Påvisning: PDA, 200-600 nm
MS: masseområde 150-750 amu; elektrosprayionisering, positive ioner
Betingelser for analytisk og semipreparativ, kiral HPLC:
Kiral LC1: Kolonne: ChiralPak AD, 10 p, 4,6 x 250 mm
Temperatur: romtemperatur Elueringshastighet: 0,75 ml/min. Påvisning: PDA, 254 nm Injeksjonsvolum: 15 ul
Generelle betingelser for kiral, semipreparativ kromatografi: 2 cm x 25 cm kiral kolonne tilgjengelig fra Daicel Chemical Industries, LTD, 9 ml/min. isokratisk EtOH eller IPA/heptan som elueringsmiddel.
Betingelser for preparativ revers fase-HPLC (RP-HPLC):
Column: Kromasil KR-10C8, 30 x 100 mm
Elueringshastighet: 50,0 ml/min eller
Kolonne: YMC-Pack Pro C18, 20 x 150 mm
Elueringshastighet: 20,0 ml/min.
Elueringsmiddel: acetonitril/vann + 0,1% TFA
Gradient: 90 til 100:0 (vol/vol) acetonitril/vann + 0,1% TFA over 10,0 min.
Temperatur: romtemperatur
Påvisning: PDA, 254 nm
Preparativ tynnsjiktskromatografi (PTLC) ble utført på 20 x 20 cm plater (500 pm tykk silikagel) ved anvendelse av heksaner/etylacetat som elueringsmiddel. Silikagelkromatografi ble utført i et Biotage Horizon flashkromatografisystem ved anvendelse av en gradient av heksaner/etylacetat.
De påfølgende eksempler gis for at oppfinnelsen skal forstås bedre.
INTERMEDIAT 1
RACEMISK 4-[2-(4-KLORFENYL)-l-PROPYLPENT-4-EN-l-YL]BENZOSYRE
Cl
OH
Trinn A. tert-butvl-4-r2-(4-klorfenvl)-2-oksoetvl1benzoat
En løsning i THE (200 ml) av t-butyl-4-brombenzoat (19,9 g, 77,6 mmol),4-kloracetofenon (10 g, 64,7 mmol), Pd2dbas (1,19 g, 1,29 mmol), BINAP (1,6 g, 2,58mmol) og NaOtBu (8,7 g, 90,6 mmol) ble refluksert under argonatmosfære i tilnærmet 5 timer. Løsningen ble oppkonsentrert og så fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsning ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR (500 MHz, CDCIs): 6 7,95 (d, J= 8,5Hz, 2 H); 7,93 (d, 1 = 8,7Hz, 2 H); 7,43 (d, 1= 8,3Hz, 2 H); 7,29 (d, 1= 8,2Hz, 2 H); 4,30 (s, 2 H); 1,58 (s, 9 H), LC1 4,01 min.
(M-tBu + H) = 275
Trinn B. tert-butvl-4-ri-(4-klorbenzovl)butvl1benzoat
KOtBu (2,55 g, 22,7 mmol) ble tilsatt til en avkjølt (isbad) løsning i THE (40 ml) av intermediatet fra trinn A (5,0 g, 15,15 mmol). Etter 10 minutter ble n-propyljodid(3 ml, 30,3 mmol) tilsatt dråpevis. Isbadet ble fjernet og reaksjonen fulgt ved MS-HPLCanalyse. Løsningen ble så fordelt (<1 time) mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR (400 MHz,
CDCIs): 6 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 2 H); 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 8,6Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 4,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 2,18-2,08 (m, 1 H); 1,84-1,68 (m,1H); 1,54 (s, 9H); 1,38-1,18 (m, 2 H); 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC1 4,43 min. (MtBu + H) = 317
Trinn C. tert-butvl-4-f l-r(4-klorfenvlHhvdroksv)metvl1butvl'}-benzoat
NaBH4 (0,5 g, 13,21 mmol) ble porsjonsvis tilsatt til en løsning i MeOH (40 ml) av intermediatet fra trinn B (3,78 g, 10,16 mmol). Etter omrøring i 1 time ble løsningen oppkonsentrert og restmaterialet fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsning ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse som diastereomerer i et forhold > 10:1. NMR (400 MHz, CDCIs): 6 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 8,4Hz, 2 H); 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 2,89-2,83 (m, 1 H); 1,58 (s, 9H); 1,57-1,56 (m, 1 H); 1,41-1,33 (m, 1 H); 1,090,91 (m, 2H); 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1 4,22 min. (M-tBu-OH + H) = 301
Trinn D. 4-r2-(4-klorfenvl)-l-DroDvlDent-4-en-l-vl1benzosvre
En løsning i 1,2-dikloretan (20 ml) av intermediatet fra trinn C (1,81 g, 4,84mmol), allyltrimetyIsilan (6,2 ml, 38,7 mmol) og bortrifluorideterat (1,84 ml, 14,5 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i 1,5 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og langsomt tilsatt metanol (10 ml). Løsningen ble så oppkonsentrert og restmaterialet fordelt mellom EtOAc og vandig 1 N HCI. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsning ble oppkonsentrert for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse (som en 3:1 blanding av diastereomerer) som ble anvendt uten ytterligere rensing. En porsjon ble renset ved spektrumanalyse. Resultatene er for hoveddiastereomeren. NMR (400 MHz, CDCIs): 6 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,30 (d, J = 5,7 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 5,4 Hz, 2 H); 7,08 (d, J =8,3Hz, 2 H); 5,42-5,32 (m, 1 H); 4,794,66 (m, 2 H); 2,83-2,77 (m, 2 H); 2,11-2,05 (m, 2 H); 1,43-1,29 (m, 2 H); 1,00-0,80(m, 2 H); 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1 4,08 min. (M + H) = 343
NMR-eksperimenter (NOE) på avanserte forbindelser (se eksempel 1) avledet fraINTERMEDIAT 1, etablerte den relative stereokjemi mellom hoveddiastereomeren og den underordnede diastereomer av INTERMEDIAT 1 som:
Cl
Cl
OH
OH
Major Diastereomer
Minor Diastereomer
INTERMEDIAT 2
4-[(lS,2R)-2-(4-KLORFENYL)-l-PROPYLPENT-4-EN-l-YL]BENZOSYRE
OH
Trinn A. 2-(4-bromfenvD-N-r(lR,2R)-2-hvdroksv-l-metvl-2-fenvletvl1-N-metvlacetamid
Pivaloylklorid (7,8 ml, 63,3 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning i DCM/THF (100 ml/20 ml) av 4-bromfenyleddiksyre (13,59 g, 63,2 mmol). DIEA (11,0 ml, 63,1mmol) ble så tilsatt dråpevis (eksoterm). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble løsningen langsomt uthelt i en løsning i DCM/THF (100 ml/20 ml) av (lR,2R)-(-)-pseudoefedrin (10,5 g, 63,5 mmol) og DIEA (11,0 ml, 63,1 mmol). Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble løsningen oppkonsentrert og restmaterialet fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med vandig 1 N NaOH (2x), vandig 1 N HCI (3x) og saltlake og tørket over MgSCU. Løsningen ble filtrert og oppkonsentrert. Det oljeaktige restmateriale ble fortynnet med 100 ml toluen og oppkonsentrert. Restmaterialet ble så løst i etyleter og triturert for heksaner for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff. Forbindelsen er en 3:1 blanding av amid-rotasjonsisomerer vurdertved proton-NMR:
NMR (400 MHz, stjernen angir den underordnede rotamer, CDCIs): 6 7,42 (d, J = 8,3Hz,
2 H); 7,39-7,27 (m, 5 H); 7,11* (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 4,64-4,42(m, 1 H); 4,07-3,94 (m, 1H); 3,82-3,70 (m, 1H); 2,94* (s, 3H); 3,63 (s, 2 H); 2,82 (s,
3 H); 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,86* (d, 3H, J = 7,0Hz). LC1 3,23 min. (M + H) = 362
Trinn B. 2-(4-bromfenvl)-N-r(lR,2R)-2-hvdroksv-l-metvl-2-fenvletvl1-N-metvlpentanamid
THF (40 ml) ble tilsatt til vannfritt litiumklorid (8 g, 189 mmol) og diisopropylamin (9,2 ml, 65,6 mmol) under argonatmosfære. Suspensjonen ble avkjølt til -78 °C ogdråpevis tilsatt n-buLi (1,6 M i heksaner, 37,9 ml, 60,6 mmol). Etter omrøring i 5minutter ble løsningen oppvarmet til 0 °C. Etter 5 minutter ble løsningen avkjølt til -78 °Cog dråpevis tilsatt en løsning i THF (45 ml) av intermediatet fra trinn A (10,56 g, 29,15 mmol). Løsningen ble så omrørt ved -78 °C i 1 time og så oppvarmet til 0 °C. Etter 15minutter ble n-propyljodid (4,3 ml, 44,1 mmol) tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved0 °C i tilnærmet 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet, vandig NHÆI og EtOAc. Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte, organiske faser ble tørket over Na2SO4, filtrert og oppkonsentrert. Det oljeaktige restmateriale ble løst i etyleter/heksaner (4/6) og filtrert gjennom en silikagelplugg. Den filtrerte løsningen ble oppkonsentrert for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. Forbindelsen er en 3:1 blanding av amid-rotasjonsisomerer vurdert ved proton-NMR:NMR (400 MHz, stjernen angir den underordnede rotamer, CDCIs): 6 7,42 (d, 1 = 8,4Hz, 2 H); 7,41-7,27 (m, 5H); 7,08 (d, J = 8,4Hz, 2H); 4,56 (q, 1 = 6,7 Hz, 1 H); 4,42 (br s 1H);4,17-4,01* (m, 1H); 3,85* (t, J = 7,lHz, 1H); 3,55 (t, J = 7,2Hz, 1H); 3,00* (s, 3H); 2,72(s, 3H); 2,07-1,92 (m, 1H); 1,69-1,58 (m, 1H); 1,33-1,13 (m, 2H); 1,11 (d, J = 7,0Hz,3H); 0,88 (t, J = 7,3Hz, 3H): 0,58* (d, J = 6,9Hz, 3H). LC1 3,76 min. (M + H)=404
Trinn C. 2-(4-bromfenvl)-l-(4-klorfenvl)pentan-l-on
n-butyllitium (1,0 M i THF, 59 ml, 94,5 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning iTHF (200 ml) av 4-klorbrombenzen (22,63 g, 118,2 mmol) ved -78 °C og under argonatmosfære. Etter 10 minutter ble en løsning i THF (30 ml) av intermediatet fra trinn B (15,88 g, 39,4 mmol) dråpevis tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 0 °C og omrørt i 30 minutter. Så ble diisopropylamin (5,6 ml, 39,4 mmol) tilsatt dråpevis. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml AcOH/etyleter (1/10, vol/vol). Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og mettet, vandig NaHCOs (skumdannelse). Den organiske fase ble vasket med mettet, vandig NaHCOs, vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR (500 MHz, CDCIs): 6 7,86 (d, 2 H, 1 =8,5Hz); 7,41 (d, 2 H, 1 = 8,5Hz); 7,37 (d, 2 H, 1 = 8,5Hz); 7,15 (d, 2 H, 1 = 8,5Hz); 4,45 (t, 1 = 7,3 Hz, 1 H); 2,15-2,07 (m, 1 H); 1,81-1,73 (m, 1 H); 1,33-1,19 (m, 2 H); 0,91 (t, 1 = 7,4 Hz, 3 H).LC1 4,25 min. Ikke ionisert
Trinn D. 2-(4-bromfenvl)-l-(4-klorfenvl)pentan-l-ol
Natriumborhydrid (917 mg, 24,25 mmol) ble tilsatt til en løsning i MeOH (25 ml) av intermediatet fra trinn C (6,53 g, 18,66 mol). Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble løsningen oppkonsentrert og restmaterialet fordelt mellom vann og EtOAc. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsningen ble oppkonsentrert for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse som en 8:1 blanding av diastereomerer som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. NMR for hoved-diastereomeren (500 MHz, CDCIs): 6 7,44 (d, 1 = 8,1Hz, 2H); 7,30 (d, 1 =8,5 Hz, 2 H); 7,19 (d, 1 = 8,5 Hz, 2 H); 7,07 (d, 1 = 8,1 Hz, 2 H); 4,71-4,68 (m, 1 H);2,81-2,74 (m, 1 H); 1,56-1,48 (m, 1 H); 1,42-1,32 (m, 1 H); 1,12-0,95 (m, 2H); 0,75(t, 1 = 7,3 Hz, 3 H). LC1 4,00 min. (M-OH) = 335
Trinn E. l-brom-4-r2-(4-klorfenvl)-l-DroDvlDent-4-en-l-vl1 benzen
Den ønskede forbindelse ble fremstilt fra intermediatet fra trinn D ved anvendelse av betingelsene beskrevet i INTERMEDIAT 1, trinn D. Den ønskede forbindelse tilveiebringes som en 2,1:1 blanding av diastereomerer. NMR for hoved-diastereomeren(500 MHz, CDCIs): 6 7,44 (d, 1 = 8,5Hz, 2H); 7,28 (d, 1 = 8,3Hz, 2H); 7,05 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,02 (d, 1 = 8,4Hz, 2H); 5,46-5,35 (m, 1H); 4,82-4,71 (m, 2H); 2,77-2,62 (m,2H); 2,14-2,02 (m, 2H); 1,35-1,25 (m, 2H); 1,05-0,89 (m, 2H); 0,67 (t, 1 = 7,3Hz, 3H).LC1 4,66 min. Ikke ionisert
Trinn F. n-butvl-4-r2-(4-klorfenvl)-l-DroDvlDent-4-en-l-vl1benzoat
En løsning i n-butanol (5 ml) av intermediatet fra trinn E (108 mg, 0,286 mmol),DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol) og PdChtPPhs)? (376 mg, 0,06 mmol) ble oppvarmet til 115 °C under karbonmonoksidatmosfære (ballong). Etter 1 time ble løsningen avkjølt og oppkonsentrert. Restmaterialet ble løst i EtOAc og filtrert. Restmaterialet ble anvendt uten rensing i neste trinn. En porsjon ble renset for spektrumanalyse. NMR for hoveddiastereomeren (500 MHz, CDCIs): 6 8,00 (d, 1 = 8,3 Hz, 2 H); 7,28 (d, 1 = 8,4 Hz, 2 H); 7,23 (d, 1 8,3 Hz, 2H): 7,07 (d 1 = 8,4 Hz, 2 H); 5,42-5,31 (m, 1H); 4,77-4,66 (m, 2H);4,33 (t, 1 = 6,6 Hz, 2H); 2,80-2,75 (m, 2H); 2,10-2,06 (m, 2H); 1,81-1,68 (m, 2H);1,41-1,24 (m, 4H); 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); 0,98-0,86 (m, 4H); 0,67 (t, J = 7,3 Hz,3H). LC1 4,73 min. (M + H) = 399
Trinn G. 4-!(15,2R)-2-(4-klorfenvl)-l-DroDvlDent-4-en-l-vilbenzosyre
En løsning i THF/MeOH/vann (8 ml/8 ml/3 ml) av intermediatet fra trinn F (790 mg, 1,98 mmol) og litiumhydroksid-monohydrat (406 mg, 9,90 mmol) ble omrørt overnatten ved romtemperatur. Løsningen ble oppkonsentrert og den ikke-flyktige del fordeltmellom vandig 2 N saltsyre og EtOAc. Den organiske fase ble tørket over Na2SO4, filtrert og oppkonsentrert for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse.
NMR (500 MHz, DMSO-de): 6 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H);7,36 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 5,36-5,26 (m, 1 H); 4,71-4,60 (m, 2H); 2,94-2,84 (m, 2 H); 2,13-2,07 (m, 1 H); 1,95-1,87 (m, 1 H); 1,42-1,34 (m, 1 H);1,19-1,11 (m, 1 H); 0,85-0,77 (m, 2 H); 0,60 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC3 2,57 min.(M + H) 343
Alternativt kan den ønskede forbindelse fremstilles fra intermediatet fra trinn E. En løsning i pentan av t-buLi (1,7 M, 3,08 ml, 5,23 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning iTHF (20,1 ml) av intermediatet fra trinn E (760 mg, 2,01 mmol) avkjølt til -78 °C. Etter 5minutter ble CCh-gass boblet gjennom løsningen i et halvt minutt. Kjølebadet ble fjernetog løsningen oppvarmet til romtemperatur. Løsningen ble så fortynnet med vandig 2 N HCI og ekstrahert med EtOAc (2x). De sammenslåtte, organiske faser ble tørket over Na2SO4, filtrert og oppkonsentrert for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse.
Den absolutte stereokjemi av hoved-diastereomeren og den underordnedediastereomer av INTERMEDIAT 2 vises nedenfor. Denne anvisningen bygger på den kjente konfigurasjon av det n-propylsubstituerte karbonatom som er avledet fra (-)pseudoefedrin, og NMR-eksperimenter (NOE) på avanserte forbindelser (se eksempel 1)avledet fra INTERMEDIAT 2.
Cl
Cl
OH
OH
Major Diastereomer
Minor Diastereomer
EKSEMPEL 1 /V-(4-{l-[(4-KLORFENYL)(5,7-DIKLOR-lH-INDOL-3-YL)METYL]BUTYL}BENZOYL)-pALANIN
Cl
Cl
Cl HN
OH
Trinn A. Metvl-N--f4-r2-(4-klorfenvl)-l-DroDvlDent-4-en-l-vl1benzovl~}--B-alaninat
En løsning i DMF (20 ml) av INTERMEDIAT 1 (1,66 g, 4,84 mmol), metyl-palaninat-hydroklorid (1,01 g, 7,6 mmol), DIEA (4,3 ml, 24,2 mmol) og BOP (3,21 g, 7,26mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Løsningen ble fortynnet med EtOAc, vasket med vann og saltlake og tørket over Na2SO4. Den filtrerte løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR for hoveddiastereomeren (500 MHz, CDCIs): 6 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz); 7,07 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,85-6,81 (m, 1H); 5,41-5,31 (m, 1H);4,77-4,66 (m, 2H); 3,75-3,70 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,81-2,72 (m, 2H); 2,67 (t, J = 5,9Hz, 2H); 2,10-2,05 (m, 2H); 1,40-1,29 (m, 2H); 0,98-0,85 (m, 2H); 0,66 (t, J= 7,3Hz,3H). LC1 4,03 min. (M + H)=428
Trinn B. Metvl-N--f4-r2-(4-klorfenvl)-4-okso-l-DroDvlbutvl1benzovl)--B-alaninat
Ozon ble boblet gjennom en avkjølt (-78 °C) løsning i DCM (20 ml) av intermediatet fra trinn A (1,59 g, 3,72 mmol). Gjennomboblingen av ozon ble fortsatt inntil et overskudd av ozon ble observert (blå farge, <10 minutter). Løsningen ble så gjennomboblet med nitrogen for fjerning av overskudd av ozon. Løsningen ble tilsatt dimetylsulfid (1 ml), fulgt av trifenylfosfin (977 mg, 3,72 mmol). Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i tilnærmet 2 timer. Løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR for hoved-diastereomeren (500 MHz, CDCIs): 6 9,34(s, 1H); 7,73 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,87-6,83 (bred s, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,75-3,71(m, 2H); 3,36-3,31(m, 1H); 2,80-2,72 (m, 1H); 2,69-2,63 (m, 2H); 2,61-2,52 (m, 1H); 2,38 (dd, J = 3,9,17,1 Hz, 1H); 1,45-1,28 (m, 2H); 1,06-0,78 (m, 2H); 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LC1 3,55min. (M + H)=430
Trinn C. Metvl-N-(4--fl-r(4-klorfenvl)(5,7-diklor-lH-indol-3-vl)metvl1butvl)-benzovl)-Balaninat
En løsning i eddiksyre (5 ml) av intermediatet fra trinn B (200 mg, 0,47 mmol), 2,4-diklorfenylhydrazin-hydroklorid (120 g, 0,56 mmol) og ZnCb (2,29 M i AcOH, 0,61ml, 1,4 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i 30 minutter. Løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet løst i EtOAc. EtOAc-løsningen ble vasket med vann og saltlake og tørketover Na2SO4. Den filtrerte løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/EtOAc for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse som en blanding av diastereomerer. Blandingen ble renset videre ved anvendelse av revers fase-HPLC. Hoved-diastereomeren (som er den mest aktive), somogså er den diastereomer som elueres langsomst ved HPLC (den andre topp), ble
resolvert på en Chiralpak AD-H-kolonne (2 cm x 25 cm) ved eluering med 10%EtOH/heptan ved en elueringshastighet på 9 ml/min.
Resultater for den raskest eluerte enantiomer: Chiral LC1: (1% til 15% EtOH/heptan over 25 min., 15% EtOH/heptan isokratisk >25 min.) retensjonstid = 25,34 minutter. NMR (400 MHz, CDsCN): 6 9,36 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,3 Hz); 7,48 (d, J = 8,3Hz, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 2,4Hz, 1H); 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,02-6,95 (m, 1H); 4,49 (d, J = 11,6Hz, 1H); 3,60(s, 3H); 3,58-3,47 (m, 3H); 2,52 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 1,52-1,35 (m, 2H); 1,01-0,90 (m,2H); 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC1 4,16 min. (M + H) = 571
Resultater for den langsomst eluerte enantiomer (den mest aktive): Kiral LC1: (1% til 15% EtOH/heptan over 25 min., 15% EtOH/heptan isokratisk >25 min.) retensjonstid = 28,46 minutter. NMR (400 MHz, CDsCN): 6 9,37 (s, 1H); 7,54 (d, J = 8,3 Hz); 7,48 (d, J = 8,3Hz, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 2,6Hz, 1H); 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,02-6,95 (m, 1H); 4,49 (d, J= 11,7Hz, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,58-3,47 (m, 3H); 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 1,52-1,35 (m,2H); 1,01-0,90 (m, 2H); 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LC1 4,16 min. (M + H) = 571
Trinn D. N-(4-<l-r(4-klorfenvl)(5,7-diklor-lH-indol-3-vl)metvl1butvl)-benzovl)-B-alanin
Isomerene erholdt i trinn C, ble hydrolysert ved anvendelse av betingelsene som er beskrevet i INTERMEDIAT 2, trinn G. Hydrolysatet ble renset ved HPLC for tilveiebringelse av de ønskede forbindelsene. Resultater for den underordnede diastereomer (racemisk): NMR (400 MHz, CDsCN): 6 9,66 (s, 1 H); 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,56
(d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,22-7,18
(m, 3 H); 7,08 (bred s, 1 H); 7,02 (d, J = 8,5Hz, 2 H); 4,46 (d, J = 11,6 Hz, 1 H);
3,62-3,50 (m, 3 H); 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,78-1,68 (m, 1 H); 1,62-1,52 (m, 1 H);
1,09-0,91 (m, 2 H); 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1 3,87 min. (M + H) = 557.
Resultater for hoved-diastereomeren, den raskest eluerte enantiomer:!H NMR (500 MHz, CDsCN): 6 9,38 (s, 1 H); 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,47-7,46 (m, 1H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,28(d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,05 (bred s, 1H); 4,50 (d, J = 11,6 Hz,
1 H); 3,55-3,47 (m, 3 H); 2,52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 1,49-1,38 (m, 2 H); 0,99-0,91 (m,
2 H); 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1 4,03 min. (M + H) = 557. [a] = +118,2° (589 nm, EtOH)
Resultater for hoved-diastereomeren, den langsomst eluerte enantiomer (denmest aktive):
NMR (500 MHz, CDsCN): 6 9,36 (s, 1 H); 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,49-7,47 (m, 1H); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,29(d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,03 (bred s, 1 H); 4,51 (d, J = 11,7 Hz, 1 H); 3,57-3,53 (m, 1 H); 3,52-3,48 (m, 2 H); 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,51-1,39
(m, 2 H); 1,01-0,93 (m, 2 H); 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1 4,03 min. (M + H) = 557.
[a] = -105,72° (589 nm, EtOH)
Den relative stereokjemi av de to diastereomerene av eksempel 1 vises i figuren nedenfor. Tildelingen av stereokjemi bygger på den observerte nukleære Overhausereffekt (NOE, representert med en stjerne) og en lavenergikonformasjonsmodell av de to diastereomerene. Eksempel 1 ble også fremstilt som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av det enantiomert rene INTERMEDIAT 2. Det erholdte materiale (hoved-diastereomeren)korrelerer med den langsomst eluerte enantiomer. Basert på den kjente konfigurasjon av det n-propylsubstituerte karbonatom som er avledet fra (-)-pseudoefedrin i INTERMEDIAT2, viser strukturen som er tegnet for diastereomer B, også den absolutte stereokjemi av den langsomst eluerte enantiomer.
Cl
ci
Cl
ci
Cl
Cl
HN
N H
OH
OH
Diastereomer A (Minor) Faster Eluting on HPLC
Diastereomer B (Major) Slower Eluting on HPLC More Active
EKSEMPEL 2
N-(4-{(lS)-l-[(R)-(4-KLORFENYL)(7-FLUOR-5-METYL-lH-INDOL-3
YL)METYL]BUTYL}BENZOYL)-D-ALANIN
Cl
Me
N
H
OH
Trinn A. Metvl-N-(4-<(lS)-l-r(R)-(4-klorfenvl)(7-fluor-5-metvl-lH-indol-3-vl)metvl1
butvII-benzovD-B-alaninat
En løsning i eddiksyre (10 ml) av metyl-N-{4-[2-(4-klorfenyl)-4-okso-l-propylbutyl]benzoyl}-p-alaninat, fremstilt fra INTERMEDIAT 2 som beskrevet i eksempel 1, (757mg, 1,76 mmol), ZnCI? (3,1 M i AcOH, 1,7 ml, 5,27 mol) og 2-fluor-4-metylfenylhydrazinhydroklorid (374 mg, 2,1 mmol) ble oppvarmet til 80 °C i 45 minutter. Løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med vann (2x) og saltlake (2x) og tørket over Na2SO4. Løsningen ble filtrert og oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/etylacetat for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. Resultater for hoveddiastereomeren: NMR (500 MHz, CDsCN): 6 9,11 (s, 1 H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2 H);
7,48 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,30 (d, J = 8,4Hz, 2 H); 7,15 (d, J = 2,5Hz, 1 H); 7,11 (s, 1 H); 7,02-6,97 (m, 1 H); 6,59 (d, J = 12,3 Hz, 1 H); 4,49 (d, J= 11,6Hz, 1 H); 3,60 (s, 3H); 3,56-3,48 (m, 3 H); 2,52 (t, J = 6,8Hz, 2 H); 2,32 (s, 3H); 1,49-1,35 (m, 2 H); 1,04-0,90 (m, 2 H); 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LC1 = 3,94min. (M + H) = 535. Kiral LC1 (1% til 15% EtOH/heptan over 25 min., 15% EtOH/heptan isokratisk >25 min.) retensjonstid = 28,38 minutter. Materialet inneholder også tilnærmet 2% (areal/areal) av enantiomeren. Kiral LC1 (1% til 15% EtOH/heptan over 25 min., 15% EtOH/heptan isokratisk >25 min.) retensjonstid = 26,88 minutter.
Trinn B. N-(4--f(lS)-l-r(R)-(4-klorfenvl)(7-fluor-5-metvl-lH-indol-3-vl)metvl1butvl)-benzovl)-B-alanin
Isomerene erholdt i trinn A, ble hydrolysert ved anvendelse av betingelsene som er beskrevet i INTERMEDIAT 2, trinn G. Hydrolysatet ble renset ved HPLC for tilveiebringelse av de ønskede forbindelser. Resultater for den underordnede diastereomer: !H NMR (400 MHz, CDsCN): 6 9,39 (s, 1H); 7,56 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,37 (d, J = 2,4Hz, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,29 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,20 (d, J = 8,4Hz); 7,07 (bred s, 1H); 7,01 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,72 (d, J = 12,4Hz, 1H); 4,45 (d, J = 11,6Hz); 3,65-3,55 (m, 1H);3,52 (q, J = 6,4Hz, 2H); 2,55 (t, J = 6,8Hz, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,84-1,73 (m, 1H); 1,631,52 (m, 1H); 1,10-0,93 (m, 2H); 0,71 (t, J = 7,2Hz, 3H). LC1 = 3,66 min. (M + H) = 521Resultater for hoved-diastereomeren: NMR (500 MHz, CDsCN): 5 9,11 (s, 1H); 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,12 (s, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 6,60 (d, J = 12,2 Hz, 1 H); 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1 H); 3,58-3,53 (m, 1 H); 3,50 (q, J = 6,4Hz, 2 H); 2,53 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 2,33 (s, 3H); 1,51-1,37 (m, 2 H); 0,99-0,92 (m, 2H); 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMS1 3,83 min. (M + H) = 521. [a] =-126,6° (589 nm,EtOH)
Forbindelsene i tabell 1 ble fremstilt ved anvendelse av kjemien som er beskrevet i eksempel 1 og 2. Resultatene for de racemiske forbindelsene er for den mest aktive diastereomer. Resultatene for de enantiomert rene forbindelsene er for den mest aktive isomer.
TABELL 1
i it^tr2
R1z^
YYJ. /=\ ,o
/ V^T
) H ^Ah
Eksempel
R1
R2
enantio-merrenhet
LC-MS data
H
4-MeO
racemisk
LC1 3,47 min. (M + H) 485
5-CI
4-MeO
racemisk
LC1 3,60 min. (M + H) 519
7-CI
4-MeO
racemisk
LC1 3,60 min. (M + H) 519
6-CI
4-MeO
racemisk
LC1 3,62 min. (M + H) 519
S-CFsO
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,70 min. (M + H) 569
5-bu, 7Me
4-MeO
racemisk
LC1 4,00 min. (M + H) 555
5-Me, 7-F
4-MeO
racemisk
LC1 3,61 min. (M + H) 517
5,7-diCI
4-MeO
racemisk
LC1 3,76 min. (M + H) 553
7-Me
4-MeO
racemisk
LC1 3,57 min. (M + H) 499
5,7-diMe
4-MeO
racemisk
LC1 3,66 min. (M + H) 513
5-CF3O
4-CI
racemisk
LC1 3,93 min. (M + H) 573
5,7-diCI
4-CF3O
enantiomert ren
LC1 4,04 min. (M + H) 607
4,6-diCI
4-CF3O
racemisk
LC1 3,99 min. (M + H) 557
5,7-diCI
2-CF3, 4-CI
racemisk
LC1 4,21 min. (M + H) 625
7-CI
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,81 min. (M + H) 523
6,7-diCI
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,93 min. (M + H) 557
7-CI
4-CF3O
enantiomert ren
LC1 3,92 min.(M+H) 573
6,7-diCI
3,4-diCI
racemisk
LC3 2,63 min. (M + H) 591
5,7-diF
3,4-diCI
racemisk
LC3 2,48 min. (M + H) 559
5,7-diCI
S-CFsO
enantiomert ren
LC2 1,31 min. (M + H) 607
6,7-diCI
3-CF3O
enantiomert ren
LC2 1,31 min. (M + H) 607
5,7-diF
3-CF3O
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 575
5-Me, 7-F
3-CF3
racemisk
LC2 1,28 min. (M + H) 555
6,7-diCI
4-CF3O
enantiomert ren
LC1 4,04 min. (M + H) 607
5-Me, 7-F
4-CF3O
enantiomert ren
LC1 3,89 min. (M + H) 571
5,7-diCI
3,4-diCI
enantiomert ren
LC3 2,65 min. (M + H) 591
5-Me, 7-F
3,4-diCI
enantiomert ren
LC3 2,54 min. (M + H) 555
7-CI
3,4-diCI
enantiomert ren
LC3 2,49 min. (M + H) 557
7-CI
3,4-diF
enantiomert ren
LC3 2,36 min. (M + H) 525
6,7-diCI
3,4-diF
enantiomert ren
LC3 2,41 min. (M + H) 559
5,7-diF
3,4-diF
enantiomert ren
LC3 2,30 min. (M + H) 527
7-F
3,4-diCI
enantiomert ren
LC3 2,42 min. (M + H) 541
5,7-diCI
3,4-diF
enantiomert ren
LC3 2,48 min. (M + H) 559
5-CN
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,53 min. (M + H) 514
5-MeS
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,71 min. (M + H) 535
5,7-diCI
3-CI
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 557
5-Me
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,74 min. (M + H) 503
5-CI, 7Me
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,84 min. (M + H) 537
6,7-diCI
3-CI
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 557
5,7-diMe
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,82 min. (M + H) 517
7-F
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,68 min. (M + H) 507
5,7-diF
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,71 min. (M + H) 525
7-CI
3-CI
enantiomert ren
LC2 1,25 min. (M + H) 523
5-Me, 7-F
3-CI
enantiomert ren
LC2 1,25 min. (M + H) 521
7-CFs
3-CI
enantiomert ren
LC2 1,26 min. (M + H) 557
5,7-diF
3-CI
enantiomert ren
LC2 1,24 min. (M + H) 525
5,7-diCI
3-CF3
enantiomert ren
LC2 1,30 min. (M + H) 591
6,7-diCI
3-CF3
enantiomert ren
LC2 1,30 min. (M + H) 591
5,7-diF
3-CF3
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 559
5-Me, 7-F
3,4-diF
enantiomert ren
LC3 2,37 min. (M + H) 523
5,7-diCI
4-CF3
enantiomert ren
LC2 1,31 min. (M + H) 591
5,7-diF
4-CF3
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 559
5-Me, 7-F
4-CF3
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 555
5-CI
4-CF3
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 557
5,7-diCI
3-F, 4-CI
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 575
5-Me, 7-F
3-F, 4-CI
enantiomert ren
LC2 1,26 min. (M + H) 539
5-Me, 7-F
3,5-diF
enantiomert ren
LC3 2,38 min. (M + H) 523
5,7-diCI
3,5-diF
enantiomert ren
LC3 2,43 min. (M + H) 559
5,7-diCI
4-Me
enantiomert ren
LC2 1,29 min. (M + H) 537
5-Me, 7-F
4-Me
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 501
5-CI, 7Me
4-Me
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 517
5,7-diCI
3,4-diMe
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 551
5-Me, 7-F
3,4-diMe
enantiomert ren
LC2 1,26 min. (M + H) 515
5-CI, 7Me
3,4-diMe
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 531
5-CI, 7-F
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,86 min. (M + H) 541
S-CFsO
4-MeO, 3Cl
racemisk
LC1 3,76 min. (M + H) 603
Forbindelsene i tabell 2 ble fremstilt ved anvendelse av kjemien som er beskrevet i eksempel 1 og 2. Resultatene er for den mest aktive isomer.
TABELL 2
T
\ /=\ ,0
/?
HN—' / J
\ H
) OH
Eksempel
R1
R2
enantiomer renhet
LC-MS data
S-CFsO
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,81 min. (M + H) 583
5,7-diCI
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,89 min. (M + H) 567
7-CF3
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,78 min. (M + H) 567
4,7-diCI
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,85 min. (M + H) 567
5,7-diF
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,69 min. (M + H) 535
7-Et
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,77 min. (M + H) 527
5-CI, 7Me
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,80 min. (M + H) 547
5-bu, 7Me
4-MeO
enantiomert ren
LC1 4,15 min. (M + H) 569
5-Me, 7-F
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,74 min. (M + H) 531
6,7-diCI
4-MeO
enantiomert ren
LC1 3,82 min. (M + H) 567
5,7-diCI
4-CI
enantiomert ren
LC1 4,07 min. (M + H) 571
5-Me, 7-F
4-CI
enantiomert ren
LC1 3,93 min. (M + H) 535
5-Me, 7-F
H
enantiomert ren
LC1 3,79 min. (M + H) 501
5,7-diCI
3,4-diF
enantiomert ren
LC3 2,54 min (M + H) 573
Forbindelsene i tabell 3 ble fremstilt ved anvendelse av kjemien som er beskrevet i eksempel 1 og 2. Alle forbindelser bortsett fra eksempel 88, er enantiomert rene. Resultatene er for den mest aktive isomer.
TABELL 3
1 [T^tR2
\ /=\ ,0
/?
HN- p>3 '-' N—\ JJ
H ^OH
Eksempel
R1
R2
R3
LC-MS-data
S-CFsO
4-CI
Me
LC1 3,71 min. (M+H)
5-CF3O
4-MeO
Me
LC1 3,47 min. (M+H)
7-CF3O
4-CI
Me
LC1 3,72 min. (M+H)
6-CF3O
4-CI
Me
LC1 3,72 min. (M+H)
S-CFsO
4-MeO
Et
LC1 3,62 min. (M+H)
5,7-diCI
4-MeO
CFsCCFhjs(racemisk)
LC1 3,78 min. (M+H)
5,7-diCI
4-CI
Et
LC3 2,46 min. (M+H)
5-Me, 7-F
4-CI
Et
LC3 2,36 min. (M+H)
EKSEMPEL 91
N-(4-{l-[(3-KLOR-4-METOKSYFENYL)(5,7-DIKLOR-lH-INDOL-3-YL)METYL]PENTYL}BENZOYL)-p-ALANIN
OMe
X. ^ci
Cl
Cl HN
OH
Trinn A. tert-butvl-N-(4--f l-Tl-(3-klor-4-metoksvfenvl)-3-oksoDroDvllDentvl'}-benzovl)-Balaninat
N-klorsuccinamid (40 mg, mmol) ble tilsatt til en løsning i acetonitril (2 ml) avenantiomert rent tert-butyl-N-(4-{l-[l-(4-metoksyfenyl)-3-oksopropyl]pentyl}benzoyl)p-alaninat (20 mg, 0,42 mol), som var fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskreveti eksempel 1. Løsningen ble så oppvarmet til 85 °C i 35 minutter i et rør med skrukork. Løsningen ble oppkonsentrert og restmaterialet renset ved PTLC med EtOAc/heksaner som elueringsmiddel for tilveiebringelse av en blanding av forbindelser som inneholdt den ønskede forbindelse og den tilsvarende 3,5-diCI-analog (~30% vurdert ved NMR). LC14,00 min. (M + H) 460, diCI LC1 4,15 min. (M + H) 494 valgte verdier. NMR (400 MHz, CDCIs): 6 9,35 (s, 1 H); 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,23-7,15 (m, 3 H); 6,86 (d, J =
8.4 Hz, 2 H); 3,88 (S, 3 H); 3,68 (q, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,29-3,23 (m, 1 H); 2,75-2,65(m, 1 H); 2,56-2,50 (m, 2 H); 2,39-2,31 (m, 1 H); 1,46 (s, 9H); 0,66 (t, 3H).
Trinn B. N-(4-<l-r(3-klor-4-metoksvfenvl)(5,7-diklor-lH-indol-3-vl)metvllDentvl)-benzovl)-B-alanin
Den ønskede forbindelse ble fremstilt fra intermediatet fra trinn A ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, trinn C. Råproduktet ble renset ved HPLC for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse (sammen med den tilsvarende 3,5diCI-analog). NMR (400 MHz, CDsCN): 6 9,35 (s, 1 H); 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2 H);7,49 (d, J = 2,4 Hz, 2 H); 7,41 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H);
7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,04 (bred s, 1 H); 7,00 (d, J =
8.5 Hz, 1 H); 4,44 (d, J = 11,7 Hz, 1 H); 3,83 (s, 3 H); 3,53-3,47 (m, 3 H); 2,53 (t, J
= 6,7 Hz, 3 H); 1,51-1,43 (m, 2 H); 1,22-0,84 (m, 5 H); 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1
3,99 min. (M + H) 601
EKSEMPEL 92 /V-(4-{l-[(5,7-DIKLOR-lH-INDOL-3-yl)(3,5-DIKLOR-4-METOKSYFENYL)METYL]PENTYL}BENZOYL)-p-ALANIN
OMe
Cl
Cl Cl
Cl HN
N
H
OH
Den ønskede forbindelse ble isolert i fremstillingen som er beskrevet i eksempel 91. NMR (400 MHz, CDsCN): 6 9,41 (s, 1 H); 7,56-7,52 (m, 5 H); 7,38-7,32 (m, 3H); 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,03 (bred s, 1 H); 4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1 H); 3,81 (s, 3 H); 3,54-3,48 (m, 4 H); 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 3 H); 1,52-1,46 (m, 3 H); 1,26-0,86(m, 6 H); 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC1 4,17 min. (M + H) 635
INTERMEDIAT 3
METYL-4-[(3E/Z)-2-(3-BROMFENYL)-4-METOKSY-l-METYLBUT-3-EN-l-YL]BENZOAT
Br
MeO
Trinn A. 4-metoksvbenzvl-(3-bromfenvl)acetat
En løsning i DMF (30 ml) av (3-bromfenyl)eddiksyre (2,5 g, 11,6 mmol), cesiumkarbonat (3,78 g, 11,6 mmol) og 4-metoksybenzylklorid (1,82 g, 11,6 mmol) ble omrørtover natten ved romtemperatur. Løsningen ble så fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann (3x) og saltlake og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og oppkonsentrert, og restmaterialet ble renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksa ner/etylacetat for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR (400 MHz, CDCIs): 6 7,43-7,39 (m, 2 H); 7,29-7,24 (m, 2 H);7,20-7,16 (m, 2 H); 6,90-6,86 (m, 2 H); 5,07 (s, 2 H); 3,81 (s, 3 H); 3,60 (s, 2 H).LC1 3,70 min.
Trinn B. Metvl-4--f2-(3-bromfenvl)-3-r(4-metoksvbenzvl)oksv1-l-metvl-3-oksoDroDvl~}-benzoat
LHMDS (1,0 M i THF, 2,6 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning i THF (4 ml) av intermediatet fra trinn A (0,827 g, 2,47 mmol) ved -78 °C. Etter omrøring i 10 minutterble en løsning i THF (4 ml) av metyl-4-(l-brometyl)benzoat (0,6 g, 2,47 mmol) tilsattdråpevis. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 1,5 time ble løsningen fordelt mellom etylacetat og vandig 1 N HCI. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/etylacetat for tilveiebringelse av de ønskede forbindelser som en 1,67/1 blanding av diastereomerer. NMR (400 MHz, CDCIs): valgte data 6 5,16 (d, J = 12,0 Hz); 5,01 (d, J = 12,0 Hz); 4,82 (d, J = 12,0 Hz); 4,64 (d, J = 11,9 Hz); 1,34 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d, J = 7,0 Hz). Underordnet diastereomer: LCMS1 4,08 min. (M + Na) = 519. Hoved-diastereomer: LC1 4,19 min.(M + Na) = 519.
Trinn C. 2-(3-bromfenvl)-3-r4-(metoksvkarbonvl)fenvl1butansvre
Intermediatet fra trinn B (0,8 g, 1,6 mmol) ble behandlet med 4-metoksybenzen(2 ml) og trifluoreddiksyre (15 ml). Etter omrøring i 1,5 time ble løsningen oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/etylacetat (tilsatt 0,05% eddiksyre) for tilveiebringelse av de ønskede forbindelser som en blanding av diastereomerer. NMR (400 MHz, CDCIs): valgte data 6 3,90 (s); 3,85 (s); 3,72-3,64 (m); 3,52-3,42 (m); 1,39 (d, J = 6,8 Hz); 1,03 (d, J = 7,0 Hz).LCMS1 3,34 min. (M+H) = 377. LC1 3,57 min. (M + H) = 377.
Trinn D. Metvl-4-r2-(3-bromfenvl)-3-hvdroksv-l-metvlDroDvl1benzoat
BOP (152 mg, 0,345 mmol) ble tilsatt til en løsning i THF (2 ml) av intermediatet fra trinn C (100 mg, 0,265 mmol) og DIEA (0,6 ml, 0,344 mmol). Etter omrøring i 5 minutter ble natriumborhydrid (20 mg, 0,53 mmol) tilsatt til løsningen. Løsningen ble omrørt i 15 minutter og så fordelt mellom vandig 1 N HCI og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltlake og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksaner/etylacetat for tilveiebringelse av de ønskede forbindelser som en blanding av diastereomerer. En porsjon av det isolerte materiale inneholdt også enkeltvise diastereomere produkter. Diastereomer A, som elueres raskest på silikagel: NMR (400 MHz, CDCIs): 6 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,48-7,40 (m, 2 H); 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,26-7,19 (m, 2 H);3,92 (s, 3 H); 3,59-3,47 (m, 2 H); 3,10-3,04 (m, 1 H); 2,92-2,88 (m, 1 H); 1,05 (d, J= 6,9 Hz, 3 H). LC1 3,60 min. (M-H2O) = 345. Diastereomer B, som elueres langsomstpå silikagel: NMR (400 MHz, CDCIs): 6 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,17-7,13 (m, 1 H);7,04-6,96 (m, 4 H); 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 4,00-3,88 (m, 2 H); 3,87 (s, 3 H);
3,26-3,18 (m, 1 H); 3,02-2,96 (m, 1 H); 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LC1 3,40 min. (MH2O) = 345.
Trinn E. Metvl-4-r2-(3-bromfenvl)-l-metvl-3-oksoDroDvl1benzoat
Dess-Martin-perjodinan (0,72 g, 1,7 mmol) ble tilsatt til en løsning i diklormetan(5 ml) av diastereomer A fra trinn D (0,476 g, 1,31 mmol). Etter 1 time ble løsningen oppkonsentrert og restmaterialet renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksa ner/etylacetat for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR (400 MHz, CDCIs): 6 9,56 (d, J = 2,4Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,50-7,46 (m, 1H); 7,407,37 (m, 1H); 7,31 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,30-7,28 (m, 1H); 7,07 (d, J = 8,2Hz); 3,91 (s,3H); 3,81-3,76 (m, 1H); 3,64-3,53 (m ,1H); 1,11 (d, J = 7,0Hz, 3H). LC1 3,58 min.(M+l) = 358.
Trinn F. Metvl-4-r(3-E,Z)-2-(3-bromfenvl)-4-metoksv-l-metvlbut-3-en-l-vl1benzoatKalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5 M i toluen, 8,6 ml, 4,3 mmol) ble dråpevis tilsatttil en løsning i THF (18 ml) av (metoksymetyl)trifenylfosfoniumklorid (1,5 g, 4,38 mmol) ved -78 °C. Løsningen ble så omrørt ved 0 °C i 45 minutter. En løsning i THF (4 ml) avintermediatet fra trinn E (0,626 g, 1,73 mmol) ble tilsatt dråpevis. Løsningen ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket over MgSCk, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved silikagelkromatografi med en gradient av heksa ner/etylacetat for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse som en blanding av Eog Z-isomeren. En porsjon av det isolerte materiale var en enkelt isomer(hovedisomeren): NMR (500 MHz, CDCIs): 6 7,96 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,34 (m, 2H);
7,16 (m, 3H); 7,06 (m, 1H); 5,99 (d, J = 12,5Hz, 1H); 4,66 (dd, J = 9,1, 12,5Hz, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,24 (t, J = 9,1Hz, 1H); 3,05 (m, 1H); 1,12 (d, J = 6,9Hz, 3H). LC1 3,87 min. (M + l) = 389
INTERMEDIAT 4 METYL-/V-{4-[2-(3-BROMFENYL)-2-(l/7-INDOL-3-YL)-l-METYLETYL]BENZOYL}-pALANINAT
Br
Den ønskede forbindelse ble fremstilt fra INTERMEDIAT 3 ved anvendelse av Fischer-indolkjemien som er beskrevet i eksempel 1, trinn C, fulgt av hydrolysebetingelsene i INTERMEDIAT 2, trinn G, og beta-alaninkoblingen som er beskrevet ieksempel 1, trinn A. NMR (500 MHz, CDsCN): 6 9,00 (s, 1H); 7,66 (t, J = 1,8Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,4Hz, 2H); 7,50 (t, J = 6,8Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,23-7,18 (m, 1H); 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,02-6,98 (m, 2 H); 6,94-6,92 (m, 1 H);4,52 (d, J = 11,6Hz, 1H); 3,78-3,69 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,51 (q, J = 6,5Hz, 2H); 2,53(t, J = 6,7Hz, 2H); 1,09 (d, J = 6,8Hz, 3H). LC1 3,32 min. (M+l) = 519.
EKSEMPEL 93 /V-{4-[2-{3-[(lE)-HEKS-l-EN-l-YL]FENYL}-2-(lH-INDOL-3-YL)-l-METYLETYL]BENZOYL}-p-ALANIN
nBu
OH
Trinn A. Metvl-N--f4-r2-f3-r(lE)-heks-l-en-l-vl1fenvl]--2-(lH-indol-3-vl)-l-metvletvl1benzovll-B-alaninat
En løsning i 1,2-dimetoksyetan (2 ml) og vann (0,5 ml) av INTERMEDIAT 4 (50mg, 0,1 mmol), (lE)-heks-l-en-l-ylborsyre (51 mg, 0,4 mmol), kaliumkarbonat (62 mg,0,45 mmol) og Pd(PPh3)4(10 mg, 0,009 mmol) ble oppvarmet til refluks i 1 time. Løsningen ble oppkonsentrert og fordelt mellom EtOAc og vandig 1 N HCI. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket over Na2SO4, filtrert og oppkonsentrert. Restmaterialet ble renset ved revers fase-HPLC for tilveiebringelse av den ønskedeforbindelse. LC2 1,30 min. (M + l) = 523
Trinn B. N--f4-r2--f3-r(lE)-heks-l-en-l-vl1fenvl)--2-(lH-indol-3-vl)-l-metvletvl1benzovl'}-B-alanin
Den ønskede forbindelse ble fremstilt fra intermediatet fra trinn A ved anvendelse av hydrolysebetingelsene som er beskrevet i INTERMEDIAT 2, trinn G. Råproduktet ble renset ved HPLC. NMR (500 MHz, CDsCN): 6 8,97 (s, 1 H); 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 2 H); 7,14 (m, 2 H); 7,07 (bred s, 1 H); 6,99-6,96 (m, 1 H);
6,92-6,89 (m, 1 H); 6,40-6,25 (m, 2 H); 4,50 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 3,77-3,69 (m, 1H); 3,49 (q, J = 6,4 Hz, 2 H); 2,53 (dd, J = 14,4, 21,1 Hz, 26 H); 1,47-1,33 (m, 4 H);
1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC1 3,72 min. (M+l) = 509.
5 EKSEMPEL 94
N-{4-[2-(3-HEKSYLFENYL)-2-(lH-INDOL-3-YL)-l-METYLETYL]BENZOYL}-p-ALANIN
OH
En løsning i metanol (2 ml) av eksempel 93 (5 mg) og 10% palladium/C (en spatelspiss) ble omrørt under hydrogenatmosfære (ballong) inntil intet utgangsmateriale
io forelå, vurdert ved HPLC-analyse. Løsningen ble filtrert og oppkonsentrert og restmaterialet renset ved HPLC for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse. NMR (500 MHz, CDsCN): 6 8,98 (s, 1 H); 7,53 (t, J = 8,8 Hz, 3 H); 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,35
(s, 1 H); 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,21-7,15 (m, 2 H); 7,11 (m, 2 H); 6,99-6,95 (m,
2 H); 6,92-6,88 (m, 1 H); 4,47 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 3,76-3,68 (m, 1 H); 3,50 (q, J =
15 6,4 Hz, 2 H); 2,59-2,51 (m, 4 H); 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 1,27 (m, 4 H); 1,07 (d, J
= 6,8 Hz, 3 H); 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3 H). LC1 3,76 min. (M + H) 511.
Forbindelsene i tabell 4 ble fremstilt som beskrevet for eksempel 93 og 94. Resultatene er for den mest aktive isomer.
TABELL 4
Q
HN^ / U
H
OH
Eksempel
R
enantiomer renhet
LC-MS-data
3-sykloheks-l-enyl
racemisk
LC1 3,58 min. (M + H) 507
3-sykloheksyl
racemisk
LC1 3,62 min. (M + H) 509
4-(4'-tBu-sykloheks-l'enyl)
enantiomert ren
LC1 4,45 min. (M + H) 563
4-(4'-tBu-sykloheksyl)
enantiomert ren (blanding av cis og trans)
LC1 4,47 min. (M + H) 565
4-heks-l-enyl
enantiomert ren
LC1 4,04 min. (M + H) 509
4-heksyl
enantiomert ren
LC1 4,14 min. (M + H) 511
EKSEMPLER 101/102 /V-(4-{l-[(4-KLORFENYL)(5,7-DIKLOR-l-METYL-lH-INDOL-3-YL)METYL]BUTYL}
BENZOYL)-p-ALANIN
Cl
Cl
Cl
OH
Trinn A. Metvl-N-(4--fl-r(4-klorfenvl)(5,7-diklor-l-metvl-lH-indol-3-vnmetvl1butvl~}-benzovl)-B-alaninat
En løsning av KOtBu (1,0 M i THE, tilnærmet 3 dråper, 0,045 ml) ble tilsatt til en løsning i dimetylacetamid (2 ml) av intermediatet fra eksempel 1, trinn C (den raskest io eluerte enantiomer på ChiralPak AD 10% EtOH/heptan, 4 mg, 0,007 mmol). Metyljodid (tre dråper, overskudd) ble så dråpevis tilsatt. Forløpet av reaksjonen under tilsetningen ble fulgt ved MS-HPLC for å minimalisere overalkylering. Reaksjonen ble stanset medvandig 1 N HCI. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og de sammenslåtte, organiske faser vasket med vann og saltlake. Løsningen ble så tørket over Na2SO4, filtrert og is oppkonsentrert for tilveiebringelse av den ønskede forbindelse som ble anvendt uten ytterligere rensing. LCMS1 4,40 min. (M + H) = 585. Fremgangsmåten ble også utført som beskrevet for intermediatet fra eksempel 1, trinn C (den langsomst eluerte enantiomer). LCMS1 4,39 min. (M + H) = 585
20 Trinn B. N-(4-<l-r(4-klorfenvl)(5,7-diklor-l-metvl-lH-indol-3-vl)metvl1butvl)-benzovl)-Balanin
Ved anvendelse av hydrolysebetingelsene som er beskrevet i INTERMEDIAT 2, trinn G, ble de ønskede forbindelser fremstilt. Resultater for den raskest eluerte enantiomer: NMR (500 MHz, CDsCN): 6 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 8,4
25 Hz, 2 H); 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,16 (s, 1 H); 7,06 (bred s, 1 H); 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 4,46 (d, J = 11,6 Hz,
I H); 3,92 (s, 3 H); 3,52-3,45 (m, 3 H); 2,54 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,50-1,36 (m, 2 H);
1,00-0,90 (m, 2 H); 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMS1 4,17 min. (M + H) = 571
Resultater for den langsomst eluerte enantiomer: NMR (500 MHz, CDsCN): 6 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2 H); 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,37 (d, 5 J = 8,3 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,15 (s, 1 H); 7,07 (bred s, 1 H); 7,00 (d,
J = 1,8 Hz, 1 H); 4,45 (d, J = 11,6 Hz, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 3,51-3,44 (m, 3 H); 2,53(t, J = 6,6 Hz, 2 H); 1,49-1,35 (m, 2 H); 0,98-0,88 (m, 2 H); 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).LCMS1 4,16 min. (M + H) = 571
Forbindelsene i tabell 5 ble fremstilt som beskrevet i eksemplene 101 og 102.
TABELL 5
^R2
R4 O
/=\ zO
/?
N-— r1 \' N—\
R3 H
R OH
Eksempel
R1
R2
R3
R4
LC-MS-data
103 (racemisk)
Me
4-CI
Bn
H
LC1 3,90 min. M + H = 551
104 (racemisk)
n-Pr
4-CI
n-Pr
5,7-diCI
LC1 4,38 min. (M + H)
105 (enantiomer 1)
n-Pr
4-CF3O
Me
5,7-diCI
LC1 4,20 min. (M + H)
106 (enantiomer 2)
n-Pr
4-CF3O
Me
5,7-diCI
LC1 4,20 min. (M + H)
107 (enantiomer 1)
n-bu
4-MeO
Me
5,7-diCI
LC1 4,02 min. (M + H)
108 (enantiomer 2)
n-bu
4-MeO
Me
5,7-diCI
LC1 4,05 min. (M + H)
Forbindelsene som vises i tabell 6, ble fremstilt fra 2-acetyl-6-metoksynaftalenved anvendelse av kjemien som er beskrevet i eksempel 1. Resultatene er for den mest aktive isomer.
TABELL 6
OMe
\ |l
(SX,
1 IJ
1 r=\ O
HN^
/-Yv #-\ 0
/ J!
\ H
) OH
Eksempel
R1
enantio-merrenhet
LC-MS-data
7-CI
racemisk
LC2 1,26 min. (M + H) 569
5-CI
racemisk
LC2 1,26 min. (M + H) 569
S-CFsO
racemisk
LC2 1,27 min. (M + H) 619
5,7-diCI
enantiomert ren
LC2 1,28 min. (M + H) 603
6,7-diCI
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 603
5-Me, 7-F
enantiomert ren
LC2 1,26 min. (M + H) 567
7-CF3
enantiomert ren
LC2 1,27 min. (M + H) 603
BIOLOGISKE ANALYSER
Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å inhibere bindingen av
5 glukagon og anvendelsen av dem for behandling eller forebyggelse av type 2 diabetes mellitus og de beslektede tilstander kan demonstreres ved hjelp av følgende in vitroanalyser.
Glukagonreseptorbindingsanalvse
io En stabil CHO-cellelinje (Kina-hamsterovariecellelinje) som overuttrykker klonet,
human glukagonreseptor, ble dyrket som beskrevet (Chicchi et al. J Biol Chem 272, 7765-9 (1997); Cascieri et al. J Biol Chem 274, 8694-7 (1999)). For å bestemme denantagonistiske bindingsaffinitet av forbindelser ble 0,002 mg cellemembraner fra disse cellene inkubert med 125l-glukagon (New England Nuclear, MA) i en buffer inneholdende
15 50 mM Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM MgCI, 2 mM EDTA, 12% glyserol og 0,200 mg WGA
belagte PVT SPA-kuler (Amersham), +/- forbindelser eller 0,001 MM umerket glukagon.Etter 4-12 timers inkubering ved romtemperatur ble radioaktiviteten som var bundet til
56 cellemembranene, bestemt i en teller for påvisning av radioaktiv stråling (WallacMicrobeta). Resultatene ble analysert ved anvendelse av programvaren "Prism" fra GraphPad. ICso-verdiene ble beregnet ved anvendelse av ikke-lineær regresjonsanalyseog antakelse av konkurranse om et enkelt sete. ICso-verdiene for forbindelsene ifølgeoppfinnelsen ligger generelt i området fra ned til tilnærmet 1 nM og opp til tilnærmet 500 nM, og forbindelsene er følgelig anvendbare som glukagonantagonister.
Inhibering av glukagonstimulert, intracellular dannelse av cAMP
Eksponensielt voksende CHO-celler som uttrykte human glukagonreseptor, blehøstet ved hjelp av et enzymfritt dissosiasjonsmedium (Specialty Media), nedsentrifugert ved lav hastighet og resuspendert i cellestimuleringsbufferen som inngår i settet Flash Plate cAMP (New England Nuclear, SMP0004A). Adenylatsyklaseanalysen ble satt opp ifølge produsentens instruksjoner. Kort beskrevet, ble forbindelser fortynnet fra lagerløsninger i DMSO og tilsatt til cellene ved en endelig DMSO-konsentrasjon på 5%.Celler klargjort som beskrevet ovenfor, ble preinkubert i flash-plater belagt med anticAMP-antistoffer (NEN) i nærvær av forbindelser eller DMSO-kontroller i 30 minutter også stimulert med glukagon (250 pM) i ytterligere 30 minutter. Cellestimuleringen ble stanset ved tilsetning av en lik mengde påvisningsbuffer inneholdende lyseringsbuffer så vel som 125I-merket cAMP (NEN). Etter 3 timers inkubering ved romtemperatur ble denbundne aktivitet bestemt i en væskescintillasjonsteller (TopCount-Packard Instruments).Den basale aktivitet (100% inhibering) ble bestemt ved anvendelse av DMSO-kontrollen,mens 0% inhibering ble definert som antall pmol cAMP dannet med 250 pM glukagon.

Claims (15)

Patentkrav
1.Forbindelse,
karakterisert ved at den er representert ved formel I:
R4
(R1)3
A X ^''^^C(O)NHCH2CH2CO2H
-^(R2)3
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor:
ring A står for en fenyl- eller naftylgruppe;
hver R1 og R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halo, CN, OH, NO?, CChR3, NRaRb, S(O)PRa, Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl eller Ci-ioalkoksy, hvor alkyl- ogalkenyldelen av Ci-ioalkyl, C2-ioalkenyl og Ci-ioalkoksy eventuelt er substituert med 1-5halogenatomer opp til perhalo; og videre eventuelt er substituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy;
p står for 0, 1 eller 2;
hver Ra og Rb uavhengig av de andre står for H eller Ci-4alkyl som eventuelt ersubstituert med 1-5 halogenatomer opp til perhalo; og som videre eventuelt ersubstituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy;
R3 står for Ci-ealkyl eller C2-6alkenyl, begge eventuelt substituert med 1-5halogenatomer opp til perhalo, og videre eventuelt substituert med 1 gruppe valgt blant OH, okso og Ci-ealkoksy, og
R4 står for H eller Ci-4alkyl som eventuelt er substituert med 1-3 halogenatomeropp til perhalo og 1 fenylring.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring A står for fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor ring A står for naftyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor hver R1 står for H eller er valgt fra gruppen som
består av halogen valgt blant fluor og klor; SCH3; CN, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-e
alkoksy,
hvor alkyl- og alkenyldelen av SCH3, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksyeventuelt er substituert med 1-3 fluoratomer.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor hver R1 står for H eller er valgt fra gruppen som består av fluor, klor; SCHs; CN, Ci-4alkyl og OCHs, hvor alkyldelen av SCHs, Ci-4alkyl ogOCHs eventuelt er substituert med 1-3 fluoratomer.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor hver R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halogen valgt blant fluor og klor; SCHs; CN, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksy, hvor alkyl- og alkenyldelen av SCHs, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksyeventuelt er substituert med 1-3 fluoratomer.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor hver R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av fluor, klor; SCHs; CN, Ci-4alkyl og OCHs, hvor alkyldelen av SCHs, Ci-4alkyl ogOCHs eventuelt er substituert med 1-3 fluoratomer.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3 er valgt fra gruppen som består av: CHs, etyl, n-propyl, n-, s- og t-butyl og allyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R4 er valgt fra gruppen som består av H, Me, Et, n-propyl, n-butyl og benzyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor
ring A står for en fenyl- eller naftylgruppe;
hver R1 og R2 står for H eller er valgt fra gruppen som består av halogen valgt blant fluor og klor; SCHs; CN, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksy, hvor alkyl- og alkenyldelen av SCHs, Ci-ealkyl, C2-4alkenyl og Ci-ealkoksy eventuelt er substituert med 1-3fluoratomer;
R3 står for et medlem valgt fra gruppen som består av: CHs, etyl, n-propyl, n-, sog t-butyl, og allyl, og
R4 er valgt fra gruppen som består av: H, Me, Et, n-propyl, n-butyl og benzyl.
Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra gruppen som består av:
11.
TABELL A
Cl
Cl
Me
Cl
N H
Cl HN
N
H
OH
OH
OMe X xi
OMe X ,CI
Cl
Cl
Cl
Cl HN
Cl HN
N
H
N H
OH
OH
nBu
II
H
N
H
OH
I'
H
OH
101/102
Cl
Cl
N H
OH
TABELL 1
1 lfrR2
HN^ /
/=\ 0
'N
> H
OH
Eksempel
R1
R2
Eksempel
R1
R2
H
4-MeO
5-CI
4-MeO
7-CI
4-MeO
6-CI
4-MeO
S-CFsO
4-MeO
5-bu, 7-Me
4-MeO
5-Me, 7-F
4-MeO
5,7-diCI
4-MeO
7-Me
4-MeO
5,7-diMe
4-MeO
5-CF3O
4-CI
5,7-diCI
4-CF3O
4,6-diCI
4-CF3O
5,7-diCI
2-CF3, 4-CI
7-CI
4-CI
6,7-diCI
4-CI
7-CI
4-CF3O
6,7-diCI
3,4-diCI
5,7-diF
3,4-diCI
5,7-diCI
3-CF3O
6,7-diCI
3-CF3O
5,7-diF
3-CF3O
5-Me, 7-F
3-CF3
6,7-diCI
4-CF3O
5-Me, 7-F
4-CF3O
5,7-diCI
3,4-diCI
5-Me, 7-F
3,4-diCI
7-CI
3,4-diCI
7-CI
3,4-diF
6,7-diCI
3,4-diF
5,7-diF
3,4-diF
7-F
3,4-diCI
5,7-diCI
3,4-diF
5-CN
4-CI
5-MeS
4-CI
5,7-diCI
3-CI
5-Me
4-CI
5-CI, 7-Me
4-CI
6,7-diCI
3-CI
5,7-diMe
4-CI
7-F
4-CI
5,7-diF
4-CI
7-CI
3-CI
5-Me, 7-F
3-CI
7-CF3
3-CI
5,7-diF
3-CI
5,7-diCI
3-CF3
6,7-diCI
3-CF3
5,7-diF
3-CF3
5-Me, 7-F
3,4-diF
5,7-diCI
4-CF3
5,7-diF
4-CF3
5-Me, 7-F
4-CF3
5-CI
4-CF3
5,7-diCI
3-F, 4-CI
5-Me, 7-F
3-F, 4-CI
5-Me, 7-F
3,5-diF
5,7-diCI
3,5-diF
5,7-diCI
4-Me
5-Me, 7-F
4-Me
5-CI, 7Me
4-Me
5,7-diCI
3,4-diMe
5-Me, 7-F
3,4-diMe
5-CI, 7-Me
3,4-diMe
5-CI, 7-F
4-CI
5-CF3O
4-MeO, 3-CI
TABELL 2
1 lf^rR2
\ /Å /=\ ,0
/?
HN^ / JJ
\ H
> OH
Eksempel
R1
R2
Eksempel
R1
R2
5-CF3O
4-MeO
5,7-diCI
4-MeO
7-CF3
4-MeO
4,7-diCI
4-MeO
5,7-diF
4-MeO
7-Et
4-MeO
5-CI, 7Me
4-MeO
5-bu, 7-Me
4-MeO
5-Me, 7-F
4-MeO
6,7-diCI
4-MeO
5,7-diCI
4-CI
5-Me, 7-F
4-CI
5-Me, 7-F
H
5,7-diCI
3,4-diF
TABELL 3
i f^rR2
R1z^
\ /=\ ,o
p
HN p>3 \JJ
H
OH
Eksempel
R1
R2
R3
S-CFsO
4-CI
Me
5-CF3O
4-MeO
Me
7-CF3O
4-CI
Me
6-CF3O
4-CI
Me
S-CFsO
4-MeO
Et
5,7-diCI
4-MeO
CF3(CH2)3(racemisk)
5,7-diCI
4-CI
Et
5-Me, 7-F
4-CI
Et
TABELL 4
OOf /=\ /o
HN—' / N—\ U
H OH
Eksempel
R
3-sykloheks-l-enyl
3-sykloheksyl
4-(4'-tBu-sykloheks-l'-enyl)
4-(4'-tBu-sykloheksyl)
4-heks-l-enyl
4-heksyl
TABELL 5
^R2
R4 O n T \ f=\ ,0
N r1 '—/ N—\ 1/
r3 H
R OH
Eksempel
R1
R2
R3
R4
(racemisk)
Me
4-CI
Bn
H
104 (racemisk)
n-Pr
4-CI
n-Pr
5,7-diCI
105 (enantiomer 1)
n-Pr
4-CF3O
Me
5,7-diCI
106 (enantiomer 2)
n-Pr
4-CF3O
Me
5,7-diCI
107 (enantiomer 1)
n-bu
4-MeO
Me
5,7-diCI
108 (enantiomer 2)
n-bu
4-MeO
Me
5,7-diCI
TABELL 6
OMe
HN
OH
Eksempel
R1
Eksempel
R1
7-CI
5-CI
5-CF3O
5,7-diCI
6,7-diCI
5-Me, 7-F
7-CF3
5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-(4-{(IS)-l-[(R)-(4-klorfenyl)-(7-fluor-5-metyllH-indol-3-yl)metyl]buty!}benzoyl)) p-alanin eller et farmasøytisk akseptabelt salt ellersolvat derav.
5
13. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2 for anvendelse vedio behandling av type 2 diabetes mellitus i en pattedyrpasient.
15. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2 for anvendelse vedbehandling av hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens i en pattedyrpasient.
NO20091734A 2006-10-03 2009-04-30 Glukagonreseptorantagonistforbindelser eller farmasøytisk aksepterbare salter derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse derav ved behandling av type 2 type 2 diabetes mellitus eller hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens i en pattedyrpasient NO342172B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84896706P 2006-10-03 2006-10-03
PCT/US2007/020858 WO2008042223A1 (en) 2006-10-03 2007-09-27 Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20091734L NO20091734L (no) 2009-06-04
NO342172B1 true NO342172B1 (no) 2018-04-09

Family

ID=38982644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091734A NO342172B1 (no) 2006-10-03 2009-04-30 Glukagonreseptorantagonistforbindelser eller farmasøytisk aksepterbare salter derav, farmasøytisk sammensetning derav, og anvendelse derav ved behandling av type 2 type 2 diabetes mellitus eller hyperglykemi, diabetes eller insulinresistens i en pattedyrpasient

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20100004158A1 (no)
EP (1) EP2079688B1 (no)
JP (1) JP2010505828A (no)
KR (1) KR20090076907A (no)
CN (1) CN101535252A (no)
AR (1) AR063022A1 (no)
AU (1) AU2007305430B2 (no)
BR (1) BRPI0717305A2 (no)
CA (1) CA2664004C (no)
CL (1) CL2007002841A1 (no)
CO (1) CO6190512A2 (no)
CR (1) CR10694A (no)
DK (1) DK2079688T3 (no)
EA (1) EA017800B1 (no)
EC (1) ECSP099225A (no)
ES (1) ES2390296T3 (no)
GE (1) GEP20125506B (no)
IL (1) IL197788A0 (no)
MA (1) MA31963B1 (no)
MX (1) MX2009003611A (no)
NO (1) NO342172B1 (no)
PE (1) PE20080676A1 (no)
PL (1) PL2079688T3 (no)
PT (1) PT2079688E (no)
SI (1) SI2079688T1 (no)
TN (1) TN2009000111A1 (no)
TW (1) TW200821284A (no)
UA (1) UA96308C2 (no)
WO (1) WO2008042223A1 (no)
ZA (1) ZA200901694B (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060105872A (ko) * 2003-12-29 2006-10-11 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체
EP2001472A2 (en) * 2006-03-23 2008-12-17 Merck and Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2007136577A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW200821284A (en) * 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
AU2008212816B2 (en) 2007-02-09 2014-08-07 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel antagonists of the glucagon receptor
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2010009736A (es) 2008-03-05 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico.
US8623818B2 (en) 2008-05-16 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
BRPI0918004B8 (pt) 2008-08-13 2021-05-25 Metabasis Therapeutics Inc compostos antagonistas e agonistas inversos de receptores de glucagon, composição farmacêutica e uso dos compostos
US8436015B2 (en) * 2008-09-15 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8361959B2 (en) * 2008-10-03 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
US8445538B2 (en) * 2008-12-19 2013-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds
WO2010080971A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline polymorphic forms of an antidiabetic compound
US20110281795A1 (en) 2009-01-28 2011-11-17 Songnian Lin Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010093535A1 (en) * 2009-02-12 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2010098948A1 (en) * 2009-02-13 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containin such compounds and methods of use
US8318667B2 (en) 2009-02-25 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2480077B1 (en) 2009-09-22 2015-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
KR101506829B1 (ko) 2010-12-23 2015-03-30 화이자 인코포레이티드 글루카곤 수용체 조절제
AU2012215114B2 (en) 2011-02-08 2016-05-12 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
CA2841237C (en) 2011-07-22 2016-05-10 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
EP3065736B1 (en) * 2013-11-04 2018-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
CN107304180B (zh) * 2016-04-22 2022-04-29 浙江海正药业股份有限公司 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109071420B (zh) * 2016-06-14 2021-06-18 上海昂睿医药技术有限公司 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN107759522B (zh) * 2016-08-15 2023-04-14 浙江海正药业股份有限公司 羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EP3506940A1 (en) 2016-08-30 2019-07-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating severe insulin resistance by interfering with glucagon receptor signaling
WO2018075792A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of lowering blood glucose levels
CA3071387A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating urea cycle disorders by interfering with glucagon receptor signaling
EP3752249A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon receptor antagonists
CN112608378B (zh) * 2020-12-09 2023-09-08 江苏师范大学 一类glp-1/胆囊收缩素-1受体双重激动剂及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006102067A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU726311B2 (en) 1996-11-20 2000-11-02 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles and methods of use
CA2271893A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Linda L. Chang Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
CA2271963A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Linda L. Chang Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
BR9810378A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Novo Nordisk As Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero
HUP0101099A3 (en) 1997-12-19 2002-09-30 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
US6503949B1 (en) * 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
CN1356977A (zh) 1999-05-17 2002-07-03 诺沃挪第克公司 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂
MXPA02012273A (es) 2000-06-23 2003-04-25 Novo Nordisk As Antagonistas/agonistas inversos de glucagon.
AU2002223501A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1381592A1 (en) * 2001-04-13 2004-01-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
CN1283621C (zh) * 2001-09-18 2006-11-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 烷基脲的类维生素a激动剂ⅰ
EP1463715A1 (en) 2001-12-03 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
AU2002351730A1 (en) 2001-12-19 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
KR100926839B1 (ko) 2002-02-01 2009-11-12 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 ２－퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물 및 그것을함유하는 의약 조성물
WO2004002480A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
DK1537078T3 (da) * 2002-08-29 2010-08-02 Merck Sharp & Dohme Indoler med anti-diabetisk aktivitet
TW200745031A (en) * 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
TW200821284A (en) * 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006102067A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2079688B1 (en) 2012-07-25
CL2007002841A1 (es) 2008-02-08
KR20090076907A (ko) 2009-07-13
AU2007305430B2 (en) 2011-07-21
SI2079688T1 (sl) 2012-12-31
BRPI0717305A2 (pt) 2014-03-25
EP2079688A1 (en) 2009-07-22
EA200970342A1 (ru) 2009-10-30
CR10694A (es) 2009-05-25
JP2010505828A (ja) 2010-02-25
NO20091734L (no) 2009-06-04
PE20080676A1 (es) 2008-06-12
UA96308C2 (ru) 2011-10-25
IL197788A0 (en) 2009-12-24
US20100144824A1 (en) 2010-06-10
CA2664004A1 (en) 2008-04-10
US20100004158A1 (en) 2010-01-07
WO2008042223A1 (en) 2008-04-10
MX2009003611A (es) 2009-04-22
AR063022A1 (es) 2008-12-23
CA2664004C (en) 2013-07-23
GEP20125506B (en) 2012-04-25
CO6190512A2 (es) 2010-08-19
ZA200901694B (en) 2010-01-27
EA017800B1 (ru) 2013-03-29
US7687534B2 (en) 2010-03-30
AU2007305430A1 (en) 2008-04-10
ECSP099225A (es) 2009-07-31
DK2079688T3 (da) 2012-11-05
ES2390296T3 (es) 2012-11-08
CN101535252A (zh) 2009-09-16
US7968589B2 (en) 2011-06-28
PT2079688E (pt) 2012-11-22
TW200821284A (en) 2008-05-16
US20080085926A1 (en) 2008-04-10
MA31963B1 (fr) 2011-01-03
TN2009000111A1 (en) 2010-08-19
PL2079688T3 (pl) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2079688B1 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and their pharmaceutical use
US8318667B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8445538B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds
US9359339B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2346830B1 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8809579B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8324384B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP5155999B2 (ja) コレシストキニン−１受容体モジュレーターとしての置換イミダゾール−４−カルボキサミド
US7858629B2 (en) Substituted imidazole 4-carboxamides as cholecystokinin-1 receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees