NO337281B1 - Nye forbindelser, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, farmasøytisk formulering og kombinasjon - Google Patents

Nye forbindelser, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, farmasøytisk formulering og kombinasjon Download PDF

Info

Publication number
NO337281B1
NO337281B1 NO20064151A NO20064151A NO337281B1 NO 337281 B1 NO337281 B1 NO 337281B1 NO 20064151 A NO20064151 A NO 20064151A NO 20064151 A NO20064151 A NO 20064151A NO 337281 B1 NO337281 B1 NO 337281B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
purine
dihydro
mmol
dione
chloro
Prior art date
Application number
NO20064151A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064151L (no
Inventor
Ivan Leo Pinto
Shahzad Sharooq Rahman
Neville Hubert Nicholson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0403282A external-priority patent/GB0403282D0/en
Priority claimed from GB0423562A external-priority patent/GB0423562D0/en
Priority claimed from GB0428375A external-priority patent/GB0428375D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO20064151L publication Critical patent/NO20064151L/no
Publication of NO337281B1 publication Critical patent/NO337281B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår terapeutisk aktive forbindelser som er xantinderivater, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling, særlig behandling av sykdommer hvor underaktivering av HM74A receptoren bidrar til sykdommen eller hvor aktivering av receptoren vil være fordelaktig, farmasøytiske formuleringer som inneholder de aktive forbindelsene og kombinasjon.
Dyslipidemi er et generelt begrep anvendt for å beskrive individer med avvikende lipoproteinprofiler. Klinisk er hovedklassene av forbindelser anvendt for behandling av pasienter med dyslipidemi, og derfor ved risiko for kardiovaskulær sykdom, statiner, fibrater, gallesyrebindingsharpikser og nikotinsyre. Nikotinsyre (niacin, et B vitamin) har blitt anvendt klinisk i over 40 år hos pasienter med forskjellige former for dyslipidemi. Den primære virkningsmåten til nikotinsyre er via inhibering av hormonsensitiv triglyceridlipase (HSL), som resulterer i en reduksjon av plasma ikke-forestrede fettsyrer (NEFA), som i sin tur forandrer hepatisk fettmetabolisme til å redusere utkommet av LDL og VLDL (lav og svært lav tetthetslipoprotein). Reduserte VLDL nivåer antas å redusere kolesterolesteroverføringsprotein (CETP) aktivitet som resulterer i økt HDL (høytetthetslipoprotein) nivåer som kan forårsake de observerte kardiovaskulære fordelene. Således gir nikotinsyre en svært ønskelig forandring i lipoproteinprofiler; som reduserer nivåer av VLDL og LDL mens HDL øker. Nikotinsyre har også blitt demonstrert å ha sykdomsmodifiserende fordeler, som reduserer progresjon og øker regresjon av aterosklerotikse lesjoner og som reduserer antallet kardiovaskulære hendelser i et antall forsøk.
Den observerte inhiberingen av HSL ved nikotinsyrebehandling medieres ved en reduksjon i cellulær cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) forårsaket av G-protein-mediert inhibering av adenylylcyklase. Nylig har de G-proteinkoblede receptorene HM74 og HM74A blitt identifisert som receptorer for nikotinsyre (PCT patentsøknad WO02/84298; Wise et. al. J Biol Chem., 2003, 278 (11), 9869-9874). DNA sekvensen til human HM74A kan finnes i Genbank; aksessnummer AY148884. To ytterligere rapporter støtter dette funnet, (Tunaru et. al. Nature Medicine, 2003, 9(3), 352-255 og Soga et. al. Biochem Biophys Res Commun., 2003, 303 (1) 364-369), imidlertid er nomenklaturen noe forskjellig. I Tunarudokumentet er det som navngis human HM74 i virkeligheten HM74A og i Sogadokumentet er HM74b identisk med HM74A. Celler transfektert til å uttrykke HM74A og/eller HM74 har evnen til å fremvise G; G-proteinmedierte responser etterfølgende eksponering for nikotinsyre. Hos mus som ikke har homologen til HM74A (m-PUMA-G) reduserer nikotinsyre ikke plasma NEFA nivåer.
Visse xantinderivater har blitt syntetisert og beskrevet i litteraturen. For eksempel beskriver EP03 89282 xantinderivater som potensielle mediatorer av cerebrovaskulære forstyrrelser. Et antall xantinderivater ble identifisert som adenosinreceptorantagonister av Jacobson et. al. i J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644.
Vi presenterer nå en gruppe xantinderivater som er selektive agonister av nikotinsyrereceptoren HM74A og er således fordelaktig ved behandling, profylakse eller undertrykking av sykdommer hvor underaktivering av denne receptoren enten bidrar til sykdommen eller hvor aktivering av receptoren vil være fordelaktig.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer terapeutisk aktive xantinderivater og anvendelsen av disse derivatene ved behandling, særlig ved behandling av sykdommer hvor underaktivering av HM74A receptoren bidrar til sykdommen eller hvor aktivering av receptoren vil være fordelaktig, særlig lipidmetabolismesykdommer som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi, slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi. Som sådan kan forbindelsene også være fordelaktige som terapeutiske midler for koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk renalsvikt, perifer vaskulær sykdom og slag, så vel som de kardiovaskulære indikasjoner assosiert med type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksi nevrosa og fedme. Forbindelsene kan også anvendes ved behandling av inflammasjonssykdommer eller tilstander, som fremsatt ytterligere nedenfor.
Ifølge et aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
R<1>er valgt fra: hydrogen eller metyl;
R er valgt fra: C4-6usubstituert n-alkyl;
og R representerer klor.
Ifølge et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nervosa, fedme, koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk nyresvikt, perifer vaskulær sykdom eller slag.
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nervosa, fedme, koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk nyresvikt, perifer vaskulær sykdom eller slag.
Ifølge et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en farmasøytisk formulering som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler, eksipienter eller bærere.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en kombinasjon for administrering sammen eller separat, sekvensielt eller simultant i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer, der nevnte kombinasjon innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med et annet terapeutisk aktivt middel.
I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk formulering som innbefatter: (i) en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (ii) en eller flere aktive ingredienser valgt fra statiner, fibrater, gallesyrebindingsharpikser og nikotinsyre; og (iii) ett eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler, eksipienter eller bærere.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
R<1>er valgt fra: hydrogen eller metyl;
R er valgt fra: C4-6usubstituert n-alkyl;
og R representerer klor.
Forbindelsene er anvendelige ved behandling av sykdommer hvor underaktivering av HM74A receptoren bidrar til sykdommen eller hvor aktivering av receptoren vil være fordelaktig, særlig lipidmetabolismesykdommer som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi. Som sådan kan forbindelsene også ha fordel som terapeutiske midler for koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk nyresvikt, perifer vaskulær sykdom og slag, så vel som de kardiovaskulære indikasjonene assosiert med type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa og fedme, som sådan kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha anvendelse som agonister eller delvis agonister av HM74A (HM74A modulatorer).
I visse utførelsesformer er R<2>n-pentyl.
Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse inkluderer en hvilken som helst kombinasjon av spesielle utførelsesformer og dekker alle kombinasjoner av spesielle substituenter beskrevet ovenfor.
Særlige forbindelser av oppfinnelsen inkluderer: 3-butyl-8-klor-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
8-klor-l-metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
3-butyl-8-klor-1 -metyl-3,7-dihydro- l//-purin-2,6-dion,
8-klor-3-(3-metylbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion,
8-klor-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
8-klor-3-heksyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
8-klor-3-heksyl-l-metyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion,
8-klor-3-(4-metylpentyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion,
(+/-)-8-klor-3-(3-metylpentyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion, (+/-)-8-klor-3-(2-metylbutyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion,
(+/-)-8-klor-3-(2-metylpentyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion.
Gjennom foreliggende beskrivelse og krav blir ordene "innbefatte" og "inkludere" og variasjoner av disse tolket inklusivt. Det vil si disse ordene er tiltenkt å ta med mulig inklusjon av andre elementer eller heltall ikke spesifikt angitt, hvor sammenhengen tillater det.
Slik det anvendes heri refererer begrepene "halogen" eller "halo" til fluor, klor, brom og jod.
Slik det anvendes heri referer begrepet "alkyl" (når det anvendes som en gruppe eller som en del av en gruppe) til en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med mindre annet er angitt, som inneholder det spesifiserte antallet karbonatomer. For eksempel betyr C3-ioalkyl en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede som inneholder minst 3 og maksimalt 10 karbonatomer. Eksempler på alkyl slik det anvendes heri inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl (Me), etyl (Et), n-propyl og i-propyl. Begrepet "n-alkyl" refererer spesifikt til en uforgrenet hydrokarbonkjede.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "farmasøytisk akseptabel" anvendt i forbindelse med en ingrediens (aktiv ingrediens eller eksipient) som kan inkluderes i en farmasøytisk formulering for administrasjon til en pasient, til at ingrediensen er akseptabel i betydningen værende kompatibel med hvilke som helst andre ingredienser til stede i den farmasøytiske formuleringen og som ikke er skadelig for mottakeren derav.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "solvat" til et kompleks av variabel støkiometri dannet av et oppløst stoff (ifølge oppfinnelsen, en forbindelse med formel (I), eller et salt derav) og et løsemiddel. Slike løsemidler i sammenheng med foreliggende oppfinnelse interfererer ikke med den biologiske aktiviteten til det oppløste materialet. Løsemidlet som anvendes kan være et farmasøytisk akseptabelt løsemiddel. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable løsemidler inkluderer vann, etanol og eddiksyre. Et eksempel på et løsemiddel som kan anvendes er vann, hvor løsemidlet kan refereres til som et hydrat av det oppløste stoffet det gjelder.
Det vil være å forstå at, for farmasøytisk anvendelse, vil "salt eller solvat" referert til ovenfor være et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat. Imidlertid kan andre salter og solvater for eksempel anvendes ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer de som beskrevet av Berge, Bighley og Monkhouse, J. Pharm. Sei, 1977, 66, 1-19. Egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer alkalimetallsalter dannet fra addisjon av alkalimetallbaser slik som alkalimetallhydroksider. Eksempler på egnede alkalimetallsalter er natriumsalt eller kaliumsalt. Andre egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer jordalkalimetall-salter slik som kalsiumsalt eller magnesiumsalt, ammoniumsalter; eller salter med organiske baser slike som etanolamin, trietanolamin, etylendiamin, trietylamin, kolin og meglumin; eller salter med aminosyrer slik som arginin, lysin og histidin.
Forbindelser med formel (I) har potensielt terapeutisk fordel i behandlingen og lindringen av symptomene til mange sykdommer av lipidmetabolisme som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi, slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa og fedme. Som sådan kan forbindelsene også være fordelaktige som terapeutiske midler for koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk nyresvikt, perifer vaskulær sykdom og slag.
Videre antas det at HM74 og HM74A receptorene er involvert i inflammasjon. Inflammasjon representerer en gruppe vaskulære, cellulære og neurologiske responser på traume. Inflammasjon kan kjennetegnes som bevegelse av inflammasjonsceller slik som monocytter, neutrofiler og granulocytter inn i vevene. Dette er vanligvis assosiert med redusert endotel barrierefunksjon og ødem inn i vevene. Inflammasjon med hensyn til sykdom refereres typisk til som kronisk inflammasjon og kan vare hele livet. Slik kronisk inflammasjon kan manifestere seg ved sykdomssymptomer. Formålet med antiinflammasjonsbehandling er derfor å redusere denne kroniske inflammasjonen og muliggjøre fysiologiske prosesser som helbreder og reparerer vevet.
Eksempler på inflammasjonssykdommer eller tilstander hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha anvendelse inkluderer de i ledd, særlig artritt (for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, prostetisk leddsvikt) eller gastrointestinaltrakt (for eksempel ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, og andre inflammasjonstarm- og gastrointestinalsykdommer, gastritt og mukosal inflammasjon som resultat av infeksjon, enteropati provosert ved ikke-steroidale antiinflammasjonslegemidler), i lungen (for eksempel voksen respiratorisk distressyndrom, astma, cystisk fibrose eller kronisk obstruktiv lungesykdom), i hjertet (for eksempel myokarditt), i nervevev (for eksempel multippel sklerose), i bukspyttkjertel (for eksempel inflammasjon assosiert med diabetes mellitus og komplikasjoner derav, i nyren (for eksempel glomerulonefritt), på huden (for eksempel dermatitt, psoriasis, eksem, urtikari, brannskade), i øyet (for eksempel glaukom) så vel som transplanterte organer (for eksempel rejeksjon) og multiorgansykdommer (for eksempel systemisk lupus erytematose, sepsis) og inflammatoriske følgesykdommer av virale eller bakterielle infeksjoner og inflammasjonstilstander assosiert med aterosklerose og etterfølgende hypoksiske eller iskemiske hendelser (med eller uten reperfusjon), for eksempel i hjernen eller ved iskemisk hjertesykdom.
Særlig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling og hindring av inflammasjon, diabetes og kardiovaskulære sykdommer eller tilstander som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose, hypertriglyceridemi og blandet dyslipidemi.
Nikotinsyre har en signifikant bivirkningsprofil, muligens på grunn av at den doseres ved høye nivåer (grammengder daglig). De vanligste bivirkningene er en intens kutan skylling. I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene fremvise reduserte bivirkninger sammenliknet med nikotinsyre. HM74A har blitt identifisert som en høyere affinitetsreceptor for nikotinsyre mens HM74 er en lavere affinitetsreceptor. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som selektive HM74A agonister eller delvis agonister; i hvilket tilfelle de ville vise større affinitet for HM74A enn for HM74.
Potensialet for forbindelsene med formel (I) til å aktivere HM74A kan for eksempel demonstreres ved anvendelse av følgende enzym og in vitro helcelleundersøkelser:
Li- vitro testing
For forbigående transfeksjoner ble HEK293T celler (HEK293 celler som stabilt uttrykket SV40 store T-antigen) holdt i DMEM som inneholder 10 % fosterkalveserum, og 2mM glutamin. Cellene ble sådd i 90 mm dyrkningsskåler og dyrket til 60-80 % konfluens (18-24 timer) før transfeksjon. Human HM74A (GenBank™ aksesjonsnummer AY148884) ble underklonet i en pattedyrekspresjonsvektor (pcDNA3; Invitrogen) og transfektert ved anvendelse av lipofektaminreagens. For transfeksjon ble 9 ug DNA blandet med 30 ul lipofektamin i 0,6 ml Opti-MEM (Life Technologies Inc.) og ble inkubert ved romtemperatur i 30 min. før tilsetning av 1,6 ml Opti-MEM. Celler ble eksponert for lipofektamin/DNA blanding i 5 timer og 6 ml 20 % volum/volum) fosterkalveserum i DMEM ble deretter tilsatt. Cellene ble høstet 48 timer etter transfeksjon. Pertussistoksinbehandling ble utført ved supplementering i media ved 50 ngml"<1>i 16 timer. Alle forbigående transfeksjonsstudier involverte ko-transfeksjon
av receptor sammen med Gy0 G protein, G0ioc.
For generering av stabile cellelinjer ble fremgangsmåten ovenfor anvendt for å transfektere CHO-K1 celler sådd i seksbrønnsskåler vokst til 30 % konfluens. Disse cellene ble holdt i DMEM F-12 HAM media som inneholder 10 % fosterkalveserum og 2 mM glutamin. 48 timer etter transfeksjon ble media supplementert med 400 ug/ml Geneticin (G418, Gibco) for seleksjon av antibiotiske resistente celler. Klonale CHO-Kl cellelinjer som stabilt uttrykte HM74A ble bekreftet med [<35>S]-GTPyS bindingsmålinger, fulgt av tilsetning av nikotinsyre.
P2 membranfremstilling - plasmamembran-inneholdende P2 partikulære fraksjoner ble fremstilt fra cellepastaer frosset til -80 °C etter høsting. Alle prosedyrene ble utført ved 4 °C. Cellepelletter ble resuspendert i 1 ml 10 mM Tris-HCl og 0,1 mM EDTA, pH 7,5 (buffer A) og ved homogenisering i 20 s. med en Ultra Turrax fulgt av passering (5 ganger) gjennom en 25-måls nål. Cellelysater ble sentrifugert ved 1 000 g i 10 min. i en mikrosentrifuge for å pelletisere kjernen og hele celler og P2 partikulære fraksjoner ble utvunnet ved mikrosentrifugering ved 16 000 g i 30 min. P2 partikulære fraksjoner ble resuspendert i buffer A og lagret ved -80 °C til behov.
^ SJ- GJPjS binding- undersøkelser ble utført ved romtemperatur i 384-brønns format basert på fremgangsmåter beskrevet tidligere, (Wieland, T. and Jakobs, K.H. (1994) Methods Enzymol. 273, 3-13). Kort fortalt ble fortynning av standard eller testforbindelser fremstilt og tilsatt til en 384-brønnsplate i et volum på 10 ul. Membraner (HM74A eller HM74) ble fortynnet i undersøkelsesbuffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCb, pH 7,4) supplementert med saponin (60 ug/ml). Leadseeker WGA perler (Amersham; 250 ug/brønn) og 10 uM GDP, slik at 20 ul volumet tilsatt til hver brønn inneholder 5 ug membraner. [ 35S]-GTPYS (1170 Ci/mmol),
Amersham) ble fortynnet (1:1500) i undersøkelsesbuffer og 20 ul ble tilsatt til hver brønn. Ved å følge tilsetningen av radioliganden ble platene forseglet, pulsspunnet og inkubert i 4 timer ved romtemperatur. Ved slutten av inkuberingsperioden ble platene avlest på en Leadseekermaskin (VEWLUX PLUS; Perkin-Elmer) for å bestemme nivåene av spesifikk binding.
Li- vivo testing
HM74A agonister ble testet på hann Spague-Dawley rotter (200-250 g) som hadde blitt fastet i minst 12 timer før studien. Forbindelsene ble dosert intravenøst (5 ml/kg) eller ved oral tvangsforing (10 ml/kg). Blodprøver (0,3 ml haleveneblod) ble tatt før dosering og tre ganger etter dosering (tidspunkter varierer fra 15 min. til 8 timer etter dosering). Hver blodprøve ble overført til et heparinrør (Becton Dickinson Microtainer, PST LH) og sentrifugert (10 000 g i 5 min.) for å gi en plasmaprøve. Plasmaprøvene ble undersøkt for nivåer av ikke-forestrede fettsyrer (NEFA) ved anvendelse av et kommersielt tigjengelig kitt (Randox). Inhibering av plasma NEFA nivåer, relativt til to forhåndsdosenivåer, ble anvendt som et surrogat for HM74A agonistaktivitet.
For å bestemme om HM74A forbindelsene fremviste flushrespons assosiert med nikotinsyre ble de dosert til anestesibehandlede marsvin. Hann Dunkin Hartley marsvin (300-800 g) ble fastet i 12 timer før anestesibehandling med en blanding av ketaminhydroklorid (Vetalar, 40 mg/kg i.m.), xylazin (Rompun, 8 mg/kg i.m.) og natriumpentobarbiton (Sagatal, 30 mg/kg i.p.). Etter å følge anestesibehandling ble en trakeostomi utført og dyrene ble mekanisk ventilert med romluft (10-12 ml/kg, 60 pust/min.). En jugularvene og en karotidarterie ble kannulert for intravenøs administrasjon av testforbindelsen og oppsamling av blod, respektivt. En infrarød temperaturprobe (Extech Instruments) ble plassert 3-5 mm fra tuppen av venstre øre. Temperaturmålinger ble utført hver min. fra 5 min. før testforbindelse opp til 40 min. etter administrasjon av testforbindelse. Data ble automatisk samlet opp på en Psion computer før overføring til dataanalysen på et Excelark. Før og på hyppige tidspunkter etter forbindelsesadministrasjon, ble blodprøver (0,3 ml) tatt via karotidarteriekanyle og overført til Microtainer (BD) rør som inneholder litiumheparin. Prøvene ble blandet inngående på en blodruller og deretter lagret på is før sentrifugering ved 1 200 g i 5 min.
Nikotinsyre (10 mg/kg i.v.) ga en middelverdi (± s.e.m.) økning i øretemperatur ekvivalent med 10,42 ± 1,44 (areal under kurve; arbitrære enheter; n = 6). Til sammen- likning ga forbindelsen i eksempel 30 (10 mg/kg i.v.) en middelverdi (± s.e.m.) økning i øretemperatur ekvivalent med 1,52 ± 0,39 (areal under kurve; arbitrære enheter; n = 6), en reduksjon på 85 %.
Forbindelser med formel (I) har blitt syntetisert (se synteseeksempler nedenfor) og testet i en eller flere av undersøkelsene beskrevet ovenfor. Alle de eksemplifiserte forbindelsene har en pEC50 på 4,9 (± 0,3 logenhet) eller større og en effektivitet på
30 % eller større. Noen spesielle forbindelser er eksemplifisert nedenfor.
Generell rensing og analytiske fremgangsmåter:
Massespektra (MS) ble avlest på et Fisons VG plattformmassespektrometer ved anvendelse av elektrospraypositivionisasjon [(ES+ve som ga MET" og M(NH4)<+>molekylære ioner] eller elektrospraynegativionisasjon [(ES-ve som gir M-H)" moleky lion] moduser.
<X>H NMR spektra ble avlest ved anvendelse av et Bruker DPX 400 MHz spektrometer ved anvendelse av tetrametylsilan som indre standard.
Biotage™ kromatografi refererer til rensing utført ved utstyr solgt av Dyax Corporation (enten Flash 40i eller Flash 150i) og beholdere forhåndspakket med KPSil.
Masserettet autoprep refererer til fremgangsmåter hvor materialet var renset ved høy-ytelsesvæskekromatografi på en HPLCABZ + 5 um kolonne (5 cm x 10 mm i.d.) med 0,1 % HC02H i vann og 95 % MeCN, 5 % vann (0,5 % HC02H) ved anvendelse av følgende gradientelueringsbetingelser: 0-1,0 min. 5 % B, 1,0-8,0 min. 5 -» 30 % B, 8,0-8,9 min. 30 % B, 8,9-9,0 min. 30 95 % B, 9,0-9,9 min. 95 % B, 9,9-10 min. 95 -> 0 % B ved en strømningshastighet på 8 ml min."<1>(system 2). Gilson 202-fraksjonsoppsamler ble trigget med et VG plattformmassespektrometer ved detektering av masse av interesse.
Preparativ h.p.l.c. refererer til fremgangsmåter hvor materialer ble renset ved høy-ytelsesvæskekromatografi på en HPLCABZ+ 5 um kolonne (10 cm x 21,2 mm i.d.) med 0,1 % HC02H i vann (A) og MeCN (0,5 % HC02H) (B) ved anvendelse av de generiske gradientelueringsbetingelsene uttrykt som "x til y" gradient med et gradientsystem som følger: 0-1,45 min. x % B, 1,45-20 min. x —»y % B, 20-24 min. y 95 % B, 24-30 min. 95 % B, 32-34 min. 95 ^ x % B ved en strømningshastighet på
8 ml min."<1>. Gilson 233 fraksjonsoppsamleren ble trigget med UV (254 nm).
SPE (fastfaseekstraksjon) refererer til anvendelse av beholdere solgt av International Sorbent Technology Ltd.
Stratafenyl SPE refererer til anvendelse av beholdere solgt av Phenomenex. Forbindelsen ble tilsatt på en beholder på forhånd kondisjonert med MeCN og likevektsinnstilt med 5 % MeCN i vann. Forbindelsen ble eluert med 0,1 % HCO2H i vann og MeCN (0,5 % HCO2H) i en passende gradient på en Combiflash Optix 10.
Slik det er indikert ovenfor kan forbindelsene med formel (I) finne anvendelse innen human eller veterinær medisin, særlig som aktivatorer av HM74A, i behandling av dyslipidemi og hyperlipoproteinemi.
Således er det tilveiebrakt som et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse innen human eller veterinær medisin, særlig ved behandling av forstyrrelser i lipidmetabolismen som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi, slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa og fedme. Som sådan er forbindelsene også tilveiebrakt for anvendelse ved behandling av koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk renal svikt, perifer vaskulær sykdom og slag.
Det er tilveiebrakt som et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser i lipidmetabolisme som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi, slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa og fedme. Som sådan er forbindelsene også tilveiebrakt for anvendelse ved behandling av koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk renalsvikt, perifer vaskulær sykdom og slag. Det vil være å forstå at referanser heri til behandling omfatter profylakse, hindring av tilbakefall og suppresjon av symptomer så vel som behandling av de etablerte tilstandene.
Ifølge et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<1>er valgt fra: hydrogen eller metyl;
R<2>er valgt fra: C4.6usubstituert n-alkyl; og
R representerer klor;
for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser ved lipidmetabolisme som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi. Særlig er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk dyslipidemi eller blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa, fedme, koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk renalsvikt, slag og kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi.
I en utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse med formel (I) for anvendelse ved behandling av forstyrrelser i lipidmetabolisme som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi. Særlig er det tilveiebrakt anvendelse av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk dyslipidemi eller blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, type U diabetes mellitus, type diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa, fedme, koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk renalsvikt, slag og kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi.
I visse utførelsesformer er R<2>valgt fra n-pentyl.
Særlige forbindelser for anvendelse ved behandling av, eller for fremstilling av et medikament for behandling av forstyrrelser i lipidmetabolismen inkludert dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi inkluderer: 3-butyl-8-klor-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
8-klor-l-metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
3-butyl-8-klor-1 -metyl-3,7-dihydro- l//-purin-2,6-dion,
8-klor-3-(3-metylbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion,
8-klor-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
8-klor-3-heksyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion,
8-klor-3-heksyl-l-metyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion,
8-klor-3-(4-metylpentyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion,
(+/-)-8-klor-3-(3-metylpentyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion,
(+/-)-8-klor-3-(2-metylbutyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion,
(+/-)-8-klor-3-(2-metylpentyl)-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion.
Det er å forstå at dette aspektet ifølge oppfinnelsen inkluderer en hvilken som helst kombinasjon av spesielle utførelsesformer og dekker alle kombinasjoner av spesielle utførelsesformer beskrevet heri ovenfor for forbindelser med formel (I).
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av inflammasjonssykdommer eller tilstander i ledd, særlig artritt (for eksempel reumatoid artritt, osteoartritt, prostetisk leddsvikt) eller i gastrointestinaltrakten (for eksempel ulcerativ kolitt, Crohns sykdom og andre inflammasjonstarm- og gastrointestinalsykdommer, gastritt og mukosal inflammasjon som resultat av infeksjon, enteropati utløst av ikke-steroidale antiinflammasjonslegemidler), i lungen (for eksempel voksen respirasjonsstressyndrom, astma, cystisk fibrose eller kronisk obstruktiv lungesykdom), hjertet (for eksempel myokarditt), i nervevev (for eksempel multippel sklerose), i pankreas (for eksempel inflammasjon assosiert med diabetes mellitus og komplikasjoner derav, i nyre (for eksempel glomerulonefritt), på hud (for eksempel dermatitt, psoriasis, eksem, urtikari, brannskade), i øyet (for eksempel glaukom) så vel som transplanterte organer (for eksempel rejeksjon) og multiorgansykdommer (for eksempel systemisk lupus erytematose, sepsis) og inflammasjonsfellesskader av virale eller bakterielle infeksjoner og inflammasjonstilstander assosiert med aterosklerose og etterfølgende hypoksi eller iskemiske hendelser (med eller uten reperfusjon), for eksmepel i hjerne eller ved iskemisk hjertesykdom.
Mer spesielt beskrives behandling av forstyrrelser i lipidmetabolismen som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa og fedme, som innbefatter administrering til nevnte menneske- eller dyresubjekt av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Som sådan kan disse forbindelsene også være fordelaktige i fremgangsmåter for behandling av koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk renalsvikt, perifer vaskulær sykdom og slag, som innbefatter administrering til nevnte menneske- eller dyresubjekt av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
Mengden av en HM74A modulator som er påkrevd for å oppnå den ønskede biologiske effekten vil selvfølgelig avhenge av et antall faktorer, for eksempel administrasjonsmåte og den presise kliniske tilstanden til mottageren. Generelt vil den daglige dosen være i området 0,1 mg - 1 g/kg, typisk 0,1-100 mg/kg. En intravenøs dose kan for eksempel være i området 0,01 mg til 0,1 g/kg, typisk 0,01 mg til 10 mg/kg, som hensiktsmessig kan administreres som en infusjon av 0,1 \ ig til 1 mg, per minutt. Infusjonsfluidene egnet for dette formålet kan for eksempel inneholde fra 0,01 \ ig til 0,1 mg, per milliliter. Enhetsdoser kan for eksempel inneholde fra 0,01 ug til 1 g av en HM74A modulator. Således kan ampuller for injeksjon inneholde for eksempel fra 0,01 ug til 0,1 g og oralt administrerbare enhetsdoseformuleringer, slik som tabletter eller kapsler, kan for eksempel inneholde fra 0,1 mg til 1 g. Ingen toksikologiske effekter er indikert/forventet når en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i det ovenfor nevnte doseringsområde.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan anvendes som forbindelsen i seg selv ved behandling av en sykdom hvor underaktivering av HM74A receptoren bidrar til sykdommen eller hvor aktivering av receptoren vil være fordelaktig, hvor et eksempel på denne er hvor en forbindelse ifølge oppfinnelsen presenteres med en akseptabel bærer i form av en farmasøytisk formulering. Bæreren må selvfølgelig være akseptabel ved betydningen å være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen og må ikke være skadelig for mottakeren. Bæreren kan være fast eller flytende, eller begge, og kan formuleres med HM74A modulatoren som en enhetsdoseformulering, for eksempel en tablett, som kan inneholde fra 0,05 % til 95 % i forhold til vekt av HM74A modulatoren.
Formuleringene inkluderer de som er egnet for oral, rektal, topisk, bukkal (for eksempel sublingual) og parenteral (for eksempel subkutan, intramuskulær, intradermal eller intravenøs) administrasjon.
Formuleringer egnet for oral administrasjon kan presenteres som atskilte enheter, slike som kapsler, kasjeer, lozenger eller tabletter, hvor hver inneholder en forhåndsbestemt mengde av en HM74A modulator; som et pulver eller granuler; som en løsning eller en suspensjon i vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjon. Generelt blir formuleringene fremstilt ved enhetlig og inngående sammenblanding av den aktive HM74A modulator med en flytende eller fint oppdelt fast bærer, eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet. For eksempel kan en tablett fremstilles ved sammenpresning eller støping av et pulver eller granuler av HM74A modulatoren, eventuelt med en eller flere hjelpeingredienser. De sammenpressede tablettene kan fremstilles ved sammenpressing, i en passende maskin, av forbindelsen i en frirtflytende form, slik som et pulver eller granuler eventuelt sammenblandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel og/eller overflateaktive/dispergeringsmidler. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping, i en passende maskin, av den pulveriserte forbindelsen fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel.
Tablettene og kapslene for oral administrasjon kan inneholde vanlige eksipienter slik som bindemidler, for eksempel sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant, mucilage av stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer, for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol; smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, polyetylenglykol eller silika; desintegranter, for eksempel potetstivelse, kroskarmellosenatrium eller natriumstivelsesglykolat; eller fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat, tablettene kan belegges i henhold til godt kjente fremgangskåter. Orale flytende preparater kan for eksempel være i form av vann-eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt pulver for konstitusjon med vann eller annen egnet vehikkel før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver slik som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/sukkersirup, gelatin, hydroksy-metylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerte spiselige oljer; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sobitanmonooleat eller akasia; ikke-vandige vehikler (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeestere, propylenglykol og etylalkohol; eller konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl r>hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Preparatene kan også inneholde buffersalter, smaksstoffer, fargestoffer og/eller søtningsstoffer (for eksempel mannitol) hvis hensiktsmessig.
Formuleringer egnet for bukkal (sublingual) administrasjon inkluderer lozenger som innbefatter en HM74A modulator i en smaksbase, vanligvis sukrose og akasia eller tragakant, og pastiller som innbefatter HM74A modulatoren i en inert base slik som gelatin og glycerin eller sukrose og akasia.
Formuleringer ifølge oppfinnelsen egnet for parenteral administrasjon innbefatter hensiktsmessig sterile, vandige preparater av en HM74A modulator, hvor formuleringen kan være isotonisk med blodet til tiltenkt mottaker. Disse preparatene kan administreres intravenøst, selv om administrasjon også kan gjøres ved hjelp av subkutan, intramuskulær eller intradermal injeksjon. Slike preparater kan hensiktsmessig fremstilles ved sammenblanding av HM74A modulatoren med vann og gjøre den resulterende løsningen steril og isotonsk med blodet. Injiserbare sammensetninger ifølge oppfinnelsen vil generelt inneholde fra 0,1 til 5 % vekt/vekt av HM75A modulatoren.
Således kan formuleringer ifølge oppfinnelsen egnet for parenteral administrasjon innbefatte en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kan formuleres for parenteral administrasjon ved bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon og kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel som ampuller, begre, små voluminfusjoner eller forhåndsfylte sprøyter, eller i multidosebeholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Sammensetningene kan ha slike former som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner i vandige eller ikke-vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler slik som antioksidanter, buffere, antimikrobielle midler og/eller toksisitetsjusterende midler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for konstitusjon med en passende vehikkel, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse. Det tørre faste preparatet kan fremstilles ved å fylle et sterilt pulver aseptisk i individuelle sterile beholdere eller ved fylling av en steril løsning aspektisk til hver beholder og frysetørking.
Formuleringer egnet for rektal administrasjon kan presenteres som enhetsdose-stikkpiller. Disse kan fremstilles ved sammenblanding av en HM74A modulator med en eller flere vandige faste bærere, for eksempel kakaosmør eller glycerider og deretter forme den resulterende blandingen.
Formuleringer egnet for topisk anvendelse til huden kan ha form av en salve, krem, lotion, pasta, gelspray, aerosol eller olje. Bærere som kan anvendes inkluderer vaselin, lanolin, polyetylenglykoler, alkoholer og kombinasjoner av to eller flere derav. HM74A modulatoren er generelt til stede i en konsentrasjon på fra 0,1 til 15 % veki/vekt av sammensetningen, for eksempel fra 0,5 til 2 %.
Ved topisk administrasjon slik det anvendes heri inkluderes administrasjon ved insufflasjon og inhalasjon. Eksempler på forskjellige typer preparat for topisk administrasjon inkluderer salver, kremer, lotioner, pulvere, pessarer, sprayer, aerosoler, kapsler eller beholdere for anvendelse i en inhalerer eller insufflator eller dråper (for eksempel øye- eller nesedråper).
Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljebase med tilsetning av passende fortykning og/eller geleringsmidler og/eller løsemidler. Slike baser kan således for eksempel inkludere vann og/eller en olje slik som flytende paraffin eller en vegetabilsk olje slik som arakisolje eller kastorolje eller et løsemiddel som polyetylenglykol. Fortykningsmidler som kan anvendes inkluderer mykt parafin, aluminiumstearat, cetostearylalkohol, polyetylenglykoler, mikrokrystallinsk voks og bivoks.
Lotioner kan formuleres med en vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler eller fortykningsmidler.
Pulvere for ekstern anvendelse kan dannes ved hjelp av en hvilken som helst egnet pulverbase, for eksempel talkum, laktose eller stivelse. Drops kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base som også innbefatter ett eller flere dispergeringsmidler, løselighetsfremmende midler eller suspenderingsmidler.
Spraysammensetninger kan for eksempel formuleres som vandige løsninger eller suspensjoner eller som aerosoler levert fra trykksatte beholdere, med anvendelse av et passende drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetra- fluoretan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, 1,1,1,2-tetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass.
Kapsler og beholdere for anvendelse i en inhalerer eller insufflator kan, av for eksempel galtin, formuleres som inneholder en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler, for eksempel i kombinasjon med andre klasser av dyslipidemilegemidler (for eksempel statiner, fibrater, gallesyrebindingsharpikser og nikotinsyre).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med ett eller flere andre terapeutiske midler, for eksempel i kombinasjon med andre klasser dyslipidemiske legemidler, for eksempel 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A reduktaseinhibtorer (statiner) eller fibrater eller gallesyrebindingsharpikser eller nikotinsyre. Oppfinnelsen tilveiebringes således i et ytterligere aspekt, anvendelsen av en slik kombinasjon ved behandling av sykdommer hvor underaktivering av HM74A receptoren bidrar til sykdommen eller hvor aktivering av receptoren vil være fordelaktig og anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for kombinasjonsbehandling av forstyrrelser ved lipidmetabolisme som inkluderer dyslipidemi eller hyperlipoproteinemi slik som diabetisk dyslipidemi og blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, kardiovaskulær sykdom som inkluderer aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type JJ diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nevrosa eller fedme.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler kan forbindelsene administreres enten sekvensielt eller simultant ved en hvilken som helst passende rute.
Kombinasjoner referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering og således innbefatter farmasøytiske formuleringer som omfatter en kombinasjon som definert ovenfor optimalt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient et ytterligere aspekt av oppfinnelsen. De individuelle komponentene av slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller simultant i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer.
Når kombinert i samme formulering vil det være å forstå at de to komponentene må være stabile og kompatible med hverandre og de andre komponentene i formulering og kan formuleres for administrasjon. Ved separat formulering kan det bli tilveiebrakt i en hvilken som helst passende formulering, hensiktsmessig på en slik måte som er kjent i litteraturen.
Ved kombinasjon med et andre terapeutisk middel aktivt ovenfor samme sykdom kan dosen av hver komponent være forskjellige fra når forbindelsen anvendes alene. Passende doseringer vil være kjent for fagmannen.
Oppfinnelsen tilveiebringer således, i et ytterligere aspekt, en kombinasjon som innbefatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et annet terapeutisk aktivt middel.
Kombinasjonen referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av en farmasøytisk formulering og således farmasøytiske formuleringer omfattende en kombinasjon som definert ovenfor sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer derav et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har anvendelig virkningsvarighet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og salter derav kan fremstilles ved metodologien beskrevet i det følgende.
Fremgangsmåte A:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R<1>er H eller er det samme som R<2>og R<3>er Cl, innbefatter:
i) alkylering av guanin med alkylbromid
ii) diazotering med natriumnitritt fulgt av hydrolyse for å danne xantinet iii) klorering
iv) alkering ved N3 og/eller dialkylering ved NI og N3
v) palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
Fremgangsåte B:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R<3>er CN som innbefatter trinnene (i) og (ii) av fremgangsmåte A fulgt ved:
iii) alkylering ved N3
iv) alkylering ved NI
v) dannelse av aldehyd ved C8 ved litiering med LiHMDS og DMF stopping vi) omdannelse av aldehydet til nitrilet
vii) palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
Fremgangsmåte C:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R<3>er Cl eller Br som innbefatter trinn (i) til (iv) i fremgangsmåte B fulgt av:
i) halogenering ved C8 ved anvendelse av NCS eller NBS
ii) palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
Fremgangsmåte D:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<3>er CN innbefattende trinnene (i) til (iv) av fremgangsmåte B fulgt av:
v) dannelse av ester
vi) hydrolyse av metylesteren
vii) omdannelse av syren til amidet
viii) omdanning av amidet til nitrilet
ix) palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
Fremgangsmåte £:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<3>er Cl innbefatter:
i) alkylering ved N3
ii) alkylering ved NI
iii) debenzylering
iv) klorering ved C8
Fremgangsmåte F:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<1>er forskjellig fra R 2 og R 3 er Cl som innbefatter trinnene (i) til (iv) i fremgangsmåote A fulgt av:
v) alkylering ved NI
vi) palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
Fremgangsmåte G:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1 er forskjellig fra R<2>og R<3>er Cl som innbefatter trinnene (i) til (v) i fremgangsmåte F (hvor R<2>fra fremgangsmåte F er særlig SEM eller MEM) fulgt av:
vi) spalting av MEM eller SEM beskyttende gruppe
vii) alkylering av N3 fulgt av palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
Fremgangsmåte H:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R<3>er Cl, Br, I eller F innbefattende trinnene (i) til (iv) i fremgangsmåte B fulgt av:
v) palladiumkatalysert fjerning av allylgruppen
vi) halogenering ved C8 ved anvendelse av NCS, NBS eller NIS
Fremgangsmåte I:
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvori R1 er H eller alkyl, R 2 er alkyl og R 3 er Cl innbefatter:
i) pyrimidindiondannelse
ii) nitrosering
iii) reduksjon ved anvendelse av Na2S2C>4 eller et tilsvarende reduksj onsmiddel
iv) xantindannelse
v) alkylering ved NI (eventuell)
vi) halogenering ved C8 ved anvendelse av NCS
hvis ønskelig eller nødvendig kan, som et siste trinn i en hvilken som helst av de ovenfor angitte syntesefremgangsmåter, en resulterende forbindelse av formel (I) omdannes til en farmasøytisk akseptabelt saltform eller vice versa eller omdanne en saltform til en annen farmasøytisk akseptabel saltform.
FORKORTELSER
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Synteseeksempler
Sammenligningseksempel 1: 8- klor- 3-( 4- penten- l- yl)- 3, 7- dihydro- l/ y- purin- 2, 6-dion
a) 2-amino-7-(2-propen-1 -yl)-1,7-dihydro-6i7-purin-6-one
En blanding av guanosin (20 g, 0,071 mol), allylbromid (14,7 ml, 0,169 mol) og vannfri
DMSO (100 ml) ble rørt ved romtemperatur, under nitrogen i 18 timer. Konsentrert HC1 (50 ml av 37 %) ble tilsatt i en porsjon og blandingen ble rørt i 45 min. og deretter helt over i MeOH (600 ml). Metanolløsningen ble nøytralisert med 2M NaOH (vandig) løsning og det resulterende hvite precipitatet samlet opp ved filtrering. Det hvite faste stoffet ble tørket under vakuum ved 50 °C i 18 timer som ga tittelforbindelsen (16 g uren, 119 %). m/z 192,2 [MH<+>].
b) 7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
En blanding av 2-amino-7-(2-propen-l-yl)-l,7-dihydro-6i/-purin-6-one (40 g, 0,209
mol) i AcOH (900 ml) og vann (100 ml) ble varmet opp til 55 °C. Natriumnitritt (57,74 g, 0,837mol) i vann (100 ml) ble tilsatt dråpevis. Forsiktig; toksisk damp. Etter fullstendig tilsetning (ca. 25 min.) ble reaksjonsblandingen tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur og deretter konsentrert til ca. 1/3 av det opprinnelige volumet. Vann (500 ml) ble tilsatt og det resulterende precipitatet samlet opp ved filtrering. Resten ble vasket med vann og deretter tørket ved 50 °C over P2O5og under vakuum i 2 timer som ga tittelforbindelsen (17,20 g). Vannfraksjonen ble konsentrert og vann tilsatt
(100 ml). Igjen ble det resulterende faste stoffet filtrert og tørket. Dette ga mer av tittelforbindelsen (2,31g). Kombinert produkt (19,52 g, 49 %). m/z 193£\ Mit].
c) 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion) (10,52 g, 54,7
mmol) i vannfri DMF (60 ml) ble det tilsatt NCS (8,04 g, 60,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved 20 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum som ga en ravgulfarget olje. MeOH ble tilsatt og blandingen ble stående i 18 timer. Den resulterende resten ble filtrert og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (7,69 g, 62 %). m/z 227,2[MH<+>].
d) 8-klor-3-(4-penten-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,10 g, 0,44 mmol) ble løst i
DMF (1,5 ml) inneholdende natriumkarbonat (0,12 g, 0,49 mmol) og 5-brompenten (0,07 g, 0,49 mmol) og blandingen rørt i 18 timer. Etter fullstendig alkylering ble morfolin (0,5 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,08 g, 0,07 mmol) tilsatt og omrøring fortsatte i 3,5. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (10 ml) og vasket sekvensielt med 2N saltsyre (2 x 5ml) og saltvann (3x5 ml) og den organiske fraksjonen ble isolert, tørket (MgS04) og konsentrert. Det urene produktet ble suspendert i metanol (2 ml) og renset på en aminopropyl SPE (5 g) eluert med metanol først og deretter 5 % eddiksyre i metanol for å eluere tittelforbindelsen som ble isolert som et hvitt faststoff etter konsentrering (0,039 g, 35 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7Hz), 4,95 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 11,1 (br s, 1H), et utbyttbart proton ikke observert til 8H 13; m/z255[MH+].
Eksempel 2: 8- klor- 3- heksyl- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 1 ved anvendelse av heksyljodid, som ga tittelforbindelsen.
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,85 (t, 3H, J = 7Hz), 1,25 (br s, 6H), 1,6 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 8Hz), 11,2 (br, s, 1H), et utbyttbart proton ikke observert til 8H 13;
m/z271[MH<+>].
Sammenligningseksempler 3 og 4: ( 8- klor- 2, 6- diokso- l, 2, 6, 7- tetrahydro- 3Æ- purin-3- yl) acetonitril og 2, 2,-( 8- klor- 2, 6- diokso- 6J- dihydro- lÆ- purin- 13( 2Zn-divDdiacetonitril
a) [8-klor-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-l,2,6,7-tetrahydro-3//-purin-3-yl]acetonitril og 2,2'-[8-klor-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-6,7-dihydro-l//-purin-l,3(2//)-divlldiacetonitril
En løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,445 g, 2,0 mmol) i DMF (8 ml) ble behandlet med natriumkarbonat (0,18 g, 1,7 mmol) og bromacetonitril (0,1 ml, 1,4 mmol). Den rørte blandingen ble varmet opp til 70 °C i 3 timer og deretter avkjølt til 50 °C og behandlet med ytterligere bromacetonitril (0,06 ml, 0,8 mmol). Blandingen ble holdt ved 50 °C i ytterligere 2 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fordampet til tørrhet. Resten ble behandlet med IM vandig saltsyre (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske fraksjoner ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Resten ble løst i diklormetan (2 ml), og etter 20 min., resulterte dette i et precipitert faststoff (ikke-reagert 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion ble filtrert av og vasket med ytterligere diklormetan). Filtratet ble konsentrert /' vakuum og flashkromatografert ved anvendelse av etylacetat/cycloheksan som eluent i en gradienteluering fra 1:3 til 4:1. Dette ga to tittelforbindelsen
[8-klor-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-l,2,6,7-tetrahydro-3//-purin-3-yl]acetonitril Hvitt faststoff (0,084 g, 16 %); m/z 266 [MH<+>].
2,2'-[8-klor-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-6,7-dihydro-l//-purin-l,3(2//)-diyl]diacetonitril
Hvitt faststoff (0,195 g, 32 %); m/z 305 [MH<+>].
b) (8-klor-2,6-diokso-l,2,6,7-tetrahydro-3i/-purin-3-yl)acetonitril
En løsning av [8-klor-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-l,2,6,7-tetrahydro-3//-purin-3-yl]acetonitril (0,084 g, 0,32 mmol) i THF (5 ml) ble avgasset ved suksessivt anvendelse av vakuum og nitrogentrykk på reaksjonsblandingen. Løsningen ble deretter behandlet med morfolin (0,3 ml, 3,4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,03 g, 0,03 mmol). Etter 2 timer ble blandingen behandlet med 2M vandig saltsyre (3 ml) og kloroform (5 ml). Blandingen ble separert og den organiske fasen fordampet. Produktet ble renset fra resten ved anvendelse av masserettet HPLC, som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,018 g, 25 %).
NMR 6H (400MHz, d<6->DMSO) 4,95 (s, 2H), 11,49 (s, 1H), 14,63 (br, s, 1H);
m/z 226 [MH<+>]. c) 2,2'-(8-klor-2,6-diokso-6,7-dihydro-l//-purin-l,3(2//)-diyl)diacetonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,2'-[8-klor-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-6,7-dihydro-l#-purin-l,3(2//)-diyl]diacetonitril ved anvendelse av betingelser beskrevet for syntese av (8-klor-2,6-diokso-l,2,6,7-tetrahydro-3i/-purin-3-yl)acetonitril.
Dette ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff 0,06 g (4 %).
NMR 6H (400MHz, d<6->DMSO) 4,88 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), NH ikke observert til 8H 14;
m/z 282 [MNH4<+>].
Sammenligningseksempel 5: 8- klor- 3-( 3, 33- trifluorpropyl)- 3, 7- dihydro- lÆ- purin-2, 6- dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 3 ved anvendelse av 3-brom-1,1,1-trifluorpropan som alkyleringsmiddel som ga tittelforbindelsen.
NMR 6H(400MHz, d<6->DMSO) 2,64-2,76 (m, 2H), 4,12 (t, 2H, J = 7Hz), 11,30 (s, 1H), 14,46 (br, s, 1H); m/z 283 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 6: 8- klor- 3-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6-dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 3 ved anvendelse av 2-brom-1,1,1 - trifluoretan som alkyleringsmiddel og natriumbikarbonat som base som gir tittelforbindelsen.
5H (400MHz, d<4->MeOD) 4,68 (q, 2H, J = 8,5Hz); m/z 267,1 [M-H]".
Sammenligningseksempler 7 og 8: 8- klor- 3-( 4, 4, 4- trifluorbutyl)- 3, 7- dihydro- l. H-purin- 2, 6- dion og 8- klor- l, 3- bis( 4, 4, 4- trilfuorbutyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion og 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-l,3-bis(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (1,5 g, 6,64 mmol), natriumkarbonat (844 mg, 7,9 mmol) og 4-brom-l,l,l-trifluorbutan (1,39 g, 7,3 mmol) ble rørt i dimetylformamid (25 ml, tørr) i syv dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble separert og vasket med saltsyre (2N), saltvann, tørket (MgSC>4) og deretter fordampet som tørrhet. Det urene produktet ble triturert med eter og det faste stoffet samlet opp ved filtrering som ga 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion som et hvitt faststoff (1,23 g, 57 %). m/z 337 [MH<+>].
Det reduserte filtratet ble kromatografert på silika, SPE kolonne (20 g). Eluering med cycloheksan:etylacetat (10:1 til 2:1) ga 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-l,3-bis(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion som en sirup (480 mg, 16 %).
m/z 447 [MH<+>].
b) 8-klor-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
8-klor-7-(2-propen-1-yl)-3-(4,4,4-to^ 0,25 mmol) og morfolin (220 ul, 2,5 mmol) ble avgasset med nitrogen i tetrahydrofuran (3 ml) og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (29 mg, 0,025 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur over natten. Det hvite precipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran og eter som ga morfolinsaltet av tittelforbindelsen (59 mg). Dette ble behandlet med 2N HC1 og metanol og løse-midlene fordampet som tørrhet før gjenoppløsning i DMSO/MeOH og rensing ved preparativ HPLC ved anvendelse av en 10 til 40 % gradient, som ga tittelforbindelsen (11 mg, 14,9%).
NMR 6H (400MHz, d<4->MeOD) 1,92-2,03 (m, 2H), 2,19-2,33 (m, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 7Hz); m/z 297 [MH<+>].
c) 8-klor-1,3-bis(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion
8-klor-7-(2-propen-l-yl)-l,3-bis(4,4,4-trifluorbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
(478 mg, 1,1 mmol) og morfolin (937 ul, 11 mmol) ble avgasset med nitrogen i tetrahydrofuran (10 ml) og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (123 mg, 0,11 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og saltsyre 2N. Den organiske fasen ble separert og redusert som ga det urene produktet. Dette ble renset ved aminopropyl SPE (5 g) fulgt av rekrystallisasjon fra acetonitril som ga tittelforbindelsen (75,5 mg, 16,9%).
NMR. 5H (400MHz, CDC13) 1,96-2,13 (m, 4H), 2,15-2,29 (m, 4H), 4,15-4,23 (m, 4H), 12,94 (br, s, 1H); m/z 407 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 9: 8- klor- 3-( 2- cyklopropyletyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin-2, 6- dion
a) 8-klor-3-(2-cyklopropyletyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (1,5 g, 6,64 mmol),
natriumkarbonat (844 mg, 7,9 mmol) og 2-cyklopropyletylmetansulfonat (1,19 g, 7,3 mmol) ble rørt i dimetylformamid (25 ml, tørr) i to dager ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert og vasket med saltsyre (2N), saltvann, tørket (MgS04) og deretter fordampet til tørrhet. Det urene produktet ble triturert med eter og det faste stoffet samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,96 g, 49 %). m/z 295 [MH<+>].
b) 8-klor-3-(2-cyklopropyletyl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
8-klor-3-(2-cyklopropyletyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (74 mg,
0,25 mmol) og morfolin (220 ul, 2,5 mmol) ble avgasset med nitrogen i tetrahydrofuran (3 ml) og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (29 mg, 0,025 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur over natten. Det hvite precipitatet ble samlet opp ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran og eter som ga morfolinsaltet av tittelforbindelsen (52 mg). Dette ble behandlet med 2N HC1 og metanol og løsemidlene fordampet til tørrhet før gjenoppløsning i DMSO/MeOH og rensing ved preparativ HPLC ved anvendelse av en 10 til 40 % gradient som ga tittelforbindelsen (22 mg, 34,6 %).
NMR 6H (400MHz, d<4->MeOD) 0,00-0,05 (m, 2H), 0,37-0,43 (m, 2H), 0,67-0,77 (m, 1H), 1,61 (q, 2H, J = 7Hz), 4,06-4,11 (m, 2H); m/z 255 [MH<4>].
Eksempel 10: 3- butvl- 8- klor- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 3-butyl-8-klor-7-(2-propen-1 -yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 3-butyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (3,34 g, 13,4
mmol) i vannfri DMF (19 ml) ble det tilsatt NCS (1,97 g, 14,8 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 22 timer. Blandingen ble konsentrert /' vakuum som ga et gult faststoff som ble filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert og fremgangsmåten gjentatt. Etter den siste vaskingen ble filtratet renset ved SPE (Si, 20 g) beholder eluert med 1:1; EtOAcxykloheksan. De kombinerte faste stoffene ble tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (2,42 g, 64 %); m/z 283,3[MH<+>].
b) 3-butyl-8-klor-3,7-dihydro-1 //-purin-2,6-dion
En løsning av 3-butyl-8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (100 mg,
0,35 mmol) i vannfri THF (4 ml) og vannfri DMSO (0,4 ml) ble behandlet med Pd(PPh3)4 (61 mg, 0,053 mmol). Blandingen ble avgasset under forsiktig vakuum, morfolin (308 ul, 3,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 timer. Den gule løsningen ble fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc.
Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Resten ble tatt opp i MeOH og passert gjennom en aminopropyl SPE (5 g), eluert med MeOH fulgt av 5 % AcOH/MeOH. Produktfraksj onene ble kombinert og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et offwhite faststoff (30 mg, 35 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,89 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,55-1,65 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7Hz), 11,17 (s, 1H), 14,37 (br, s, 1H); m/z 243,3[MH<+>].
Sammenligningseksempel 11: 8- klor- 3- propyl- 3, 7- dihvdro- l. H- purin- 2, 6- dion
3-propyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (J.Med.Chem, 1993, 36 (10), 1380-6) (0,3 g, 1,5 mmol) og N-klorsuksinimid (0,21 g, 1,5 mmol) ble løst i DMF (5 ml) og løsningen rørt i 5 timer. Løsningen ble konsentrert de faste restene vasket med metanol og filtrert som ga produktet som et hvitt faststoff (0,148 g, 42 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,85 (t, 3H, J = 7Hz), 1,65 (m, 2H), 3,8 (t, 2H, J = 7Hz), 11,2 (s, 1H), en utbyttbar ikke observert til 5H 13; m/z 229[MH<+>].
Eksempel 12: 8- klor- 3- pentyl- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 8-klor-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (100 mg, 0,44 mmol) i vannfri DMF (3 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (0,051 g, 0,484 mmol). Etter 10 min. røring ved romtemperatur ble pentyljodid (0,063 ml, 0,484 mmol) tilsatt og røring fortsatt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^ filtrert og fordampet. Rensing ved SPE (Si, 5 g) eluert med 4:1 EtOAc/cykloheksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (96 mg, 74 %); m/z 297,2[MH<+>].
b) 8-klor-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
En kolbe som inneholder tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0) (56 mg, 0,049 mmol) ble
overstrømmet med nitrogen, før en løsning av 8-klor-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (96 mg, 0,323 mmol) i vannfri THF (1,5 ml) ble tilsatt, fulgt av DMSO (0,1 ml) og morfolin (0,28 ml, 0,049 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble løst i EtOAc (25 ml) og vasket med 2M HC1 vandig (25 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket
(MgSC>4), filtrert og fordampet under redusert trykk. Rensing ved aminopropyl SPE
(2 g) tilsetning og vasking med metanol og deretter eluering av produktet med 5 % eddiksyre i metanol. Fordamping av fraksjoner som inneholder produktet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (27 mg, 33 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,85 (t, 3H, J = 7Hz), 1,20-1,34 (m, 4H), 1,57-1,67 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7Hz), 11,19 (s, 1H), 14,38 (br, s, 1H); m/z 257,2[MH<+>].
Eksempel 13: 8- klor- 3-( 3- metylbutyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 8-klor-3-(3-metylbutyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
En løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (1,5 g, 6,6
mmol) i DMF (40 ml) ble behandlet med natriumkarbonat (0,9 g, 8,5 mmol) og 1-brom-3-metylbutan (1,04 g, 6,9 mmol). Den rørte blandingen ble varmet opp til 50 °C i 18 timer og deretter avkjølt og fordampet til tørrhet. Resten ble behandlet med vann (60 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml). De organiske fraksjoner ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Resten ble triturert med en blanding av dietyleter og cykloheksan som ga produktet som et hvitt faststoff som ble filtrert fra og tørket. Dette ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff m/z 297[MH<+>].
b) 8-klor-3-(3-metylbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
En løsning av 8-klor-3-(3-metylbutyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
(0,074 g, 0,25 mmol) i THF (2 ml) ble behandlet med morfolin (0,035 ml, 4,0mmol) og blandingen avgasset ved gjentatt alternerende anvendelse av vakuum og nitrogen på reaksjonskaret. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,03 g, 0,026 mmol) i avgasset THF (0,5 ml). Etter 2 timer ble blandingen behandlet med 2M vandig saltsyre (2 ml) og dietyleter (3 ml). Det precipiterte produktet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket. Dette ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,036 g, 56 %).
NMR 6H(400MHz, d<6->DMSO); 0,91 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,47-1,62 (m, 3H), 3,87(t, 2H, J = 7,5 Hz), 11,19 (br, s, 1H), 14,38 (br, s, 1H); m/z 257, 259[MH<+>].
Sammenligningseksempel 14: 4-( 8- klor- 2, 6- diokso- l, 2, 6, 7- tetrahydro- 3Æ- purin- 3-yPbutannitril
Fremstilt som eksempel 13 ved anvendelse av 4-brombutyronitril som alkyleringsmiddel.
NMR 6H (400MHz, d<6->DMSO); 1,89-2,00 (m, 2H), 2,55(t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,5Hz), ll,25(br, s, 1H), 14,40(br, s, 1H); m/z 254 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 15: 8- klor- 3-( 2- cykloheksyletyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin-2, 6- dion
8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (100 mg, 0,442 mmol) ble rørt med natriumkarbonat (52 mg, 0,486 mmol) i tørr DMF (3 ml) i 30 min. Cykloheksyl-etylbromid (93 mg, 0,486 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved 37-40 °C under nitrogen i 65 timer, fulgt av oppvarming til 90 °C i 18 timer. Etter avkjøling ble løsningen avgasset ved evakuering og introduksjon av nitrogen flere ganger, og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (76 mg, 0,066 mmol) og morfolin (0,385 ml, 4,42 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt i 18 timer. En ytterligere mengde av tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) (50 mg, 0,043 mmol) og morfolin (0,2 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt i ytterligere 1 time. Etylacetat og 2M vandig HC1 ble tilsatt (ca. 10 ml hver) og det organiske sjiktet separert, vasket med saltvann og fordampet. Resten ble løst i THF og tilsatt til en 5 g aminopropyl SPE beholder. Beholderen ble vasket med THF fulgt av MeOH, og det sure produktet eluert med AcOH i MeOH (5 %, hevet til 10 %). Produktet således oppnådd ble ytterligere renset ved autoprep HPLC som ga tittelforbindelsen, 5,5 mg, 3 %.
NMR5H(400MHz, d<6->DMSO) 0,80-0,95 (m, 2H), 1,05-1,35 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 8Hz), 11,07 (s, 1H), en utbyttbar ikke observert, m/z 297 (MH<*>).
Sammenligningseksempel 16: 3- butyl- l- metyl- 2, 6- diokso- 2, 3<6, 7- tetrahydro- l. ff-purin- 8- karbonitril
a) 3-butyl-7-(2-propen-l -yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
En rørt løsning av 7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (10 g, 52 mmol) i
vannfri DMF (100 ml) ble behandlet med K2C03(7,91 g, 57,2 mmol) og etter 10 min., Bul (6,51 ml, 57,2 mmol). Etter omsetning i 2 dager ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert /' vakuum som ga et offwhite faststoff. Dette ble vasket med varm cykloheksan og tørket under vakuum som ga tittelforbindelsen (8,87 g, 68 %); m/z 249,3 [MH+].
b) 3-butyl-1 -metyl-7-(2-propen-1 -yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
En rørt løsning av 3-butyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (1,0 g, 4,03 mmol) i vannfri DMF (10 ml) ble behandlet med Na2C03(470 mg, 4,43 mmol) fulgt av metyljodid (275 ul, 4,43 mmol). Blandingen ble varmet opp til 35 °C i 17 timer. K2CO3(500 mg, 3,6 mmol) og metyljodid (275 ul, 4,43 mmol) ble tilsatt og blandingen ble deretter rørt ved 50 °C i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert og det vandige ekstrahert ytterligere en gang med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert som ga en gul/brun olje (1,24 g). Produktet ble renset ved silika SPE (10 g), eluert med EtOAc/cykloheksan-blandinger. Produktfraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et svakt gult faststoff (1,1 lg, kvant); m/z 263,3[MH<4>]. c) 3-butyl-l-metyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbaldehyd
En forhåndstørket kolbe ble tilsatt med 3-butyl-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (300 mg, 1,14 mmol) og vannfri THF (6 ml), avkjølt til -75 °C under nitrogen, deretter behandlet med LiHMDS (1,37 ml av en 1,0M løsning i THF). Den resulterende løsningen ble varmet opp til -60 °C i løpet av 1,5 timer før tilsetning av vannfri DMF (177 ul, 2,29 mmol). Løsningen ble varmet opp til -10 °C i løpet av 3 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet NH4CI (vandig) løsning. Blandingen ble fordelt mellom IM HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert som ga en brun olje (350 mg). Produktet ble renset ved SPE (Si, 10 g) eluert med EtOAc/cykloheksan-blandinger som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (131 mg, 39 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,91 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,28-1,39 (m, 2H), 1,63-1,73 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 4,02 (t, 2H, J = 7,5Hz), 5,03 (dd, 1H, J = 17 og 1Hz), 5,17 (dd, 1H, J = 10 og 1Hz), 5,31 (app, d, 2H, J = 5,5Hz), 5,98-6,09 (m, 1H), 9,88 (s, 1H).
d) 3-butyl-l-metyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril
En løsning av 3-butyl-l-metyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//- purin-8-karbaldehyd i vannfri pyridin (5 ml) ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (63 mg, 0,91 mmol) og blandingen ble varmet opp til 50 °C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, konsentrert og behandlet med eddiksyreanhydrid (5 ml) og deretter varmet opp til 100 °C i 2,5 timer og 125 °C i 45 min. Igjen ble blandingen avkjølt og fordelt mellom vann og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en gul rest (230 mg uren, 114 %); m/z 288,3[MH<+>].
e) 3-butyl-l-metyl-2,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril
En løsning av 3-butyl-l-metyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//- purin-8-karbonitril (230 mg, 0,80 mmol) i vannfri THF (5 ml) og vannfri DMSO
(0,5 ml) ble behandlet med Pd(PPli3)4(185 mg, 0,16 mmol). Blandingen ble avgasset under forsiktig vakuum, morfolin (698 ul) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Den gule løsningen ble fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble tatt opp i MeOH og passert ned en aminopropyl SPE (5 g), eluert med MeOH fulgt av 5 % AcOH og deretter 10 %, 20 % og 30 % AcOH/MeOH blandinger. Produktfraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga et blekt gult faststoff (116 mg). Dette ble vasket med MeOH og tittelforbindelsen, et hvitt faststoff, ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum (55 mg, 28 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,90 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,96 (t, 2H, J = 7Hz), NH ikke observert til 6H 15;
m/z 248,2[MH<+>].
Sammenligningseksempel 17: l- metyl- 2, 6- diokso- 3- pentyl- 2, 3<6, 7- tetrahydro- l. ff-purin- 8- karbonitril
a) 3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (0,61 g, 3,2 mmol), natriumkarbonat (0,60 g, 5,7 mmol) og pentyljodid (0,64 g, 3,2 mmol) ble rørt i DMF (5 ml) ved 50°C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt, separert mellom etylacetat og saltvann og en de organiske fraksjoner isolert, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Kromatografi over silika (gradienteluering diklormetan til 5:1 diklormetan/etylacetat) ga tittelforbindelsen som et blekt gult faststoff (0,47 g, 56 %). m/z 263 [MH<+>].
b) l-metyl-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,20 g, 0,76 mmol), kaliumkarbonat (0,4 g, 2,9 mmol) og metyljodid (0,5 ml, 4,9 mmol) ble rørt og varmet opp til 50 °C i DMF (5 ml) i 3 timer. Løsningen ble avkjølt og separert mellom etylacetat og saltvann. De organiske fraksjonene ble isolert, tørket (MgSC>4) og konsentrert som ga tittelforbindelsen (0,21 g, 100 %). m/z 277[MH<+>]. c) l-metyl-2,6-diokso-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbaldehyd
Til l-metyl-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (1,05 g, 3,6 mmol) i THF (15 ml) ved -78 °C ble det tilsatt LiHMDS (4 ml, IM i heksan, 4 mmol) i løpet av 10 min. og løsningen rørt i 0,5 timer. DMF (0,5 ml) ble tilsatt og løsningen rørt ved -78°C i ytterligere 0,5 timer og deretter varmet opp til omgivelsestemperatur med kjølebad i løpet av 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 2N saltsyre (3 ml) og fordelt mellom etylacetat og saltvann. De organiske fraksjonene ble isolert, tørket og konsentrert. Det urene produktet ble kromatografert over silika (gradienteluering diklormetan til 5:1 diklormetan/etylacetat) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,35 g, 30 %). m/z 305[MH<+>].
d) l-metyl-2,6-diokso-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril
l-metyl-2,6-diokso-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbaldehyd (0,18 g, 0,6 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (0,053 g, 0,76 mmol) ble varmet opp til 50 °C i pyridin (5 ml) i 1 time og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Eddiksyreanhydrid (0,08 g, 0,78 mmol) ble tilsatt og løsningen rørt i 18 timer. Løsningen ble konsentrert som ga acetatet og løst opp i eddiksyreanhydrid (3 ml) og varmet opp til 130 °C i 3 timer, avkjølt og konsentrert som ga det urene produktet. Kromatografi over silika (eluert med diklormetan) ga tittelforbindelsen som en klar olje (0,17 g, 95 %). m/z 302[MH<+>].
e) l-metyl-2,6-diokso-3-pentyl-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril
l-metyl-2,6-diokso-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril (0,17 g, 0,56 mmol) og morfolin (0,6 ml, 6,7 mmol) ble løst i THF (5 ml) inneholdende DMSO (0,5 ml). Kolben inneholdende løsningen ble plassert under vakuum og luften erstattet med nitrogen (x 3). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0)
(0,13 g, 0,11 mmol) ble tilsatt og løsningen rørt i 2,5 timer. Løsningen ble separert
mellom etylacetat (20 ml) og 2N saltsyre (10 ml) og de organiske fraksjonene isolert og vasket med saltvann (3x10 ml). De organiske fraksjonene ble vasket med 2N natrium-hydroksidløsning (2x10 ml) og vannfasen surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De organiske fraksjonene ble isolert, tørket (MgSC>4) og konsentrert som ga tittelforbindelsen (0,026 g, 18 %).
NMR; 5H (400MHz, CDC13) 0,92 (t, 3H, J = 7Hz), 1,32-1,43 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 7,5Hz,), 14,35 (br, s, 1H); m/z 262[MH<t>].
Eksempel 18: 8- klor- 3- heksyl- l- metyl- 3, 7- dihydro- l. H- purm- 2, 6- dion
a) 8-klor-3-({[2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (6 g, 26,5 mmol) i vannfri DMF (30 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (3,09 g, 29,15 mmol). Etter 10 min. røring ved romtemperatur ble metoksyetoksymetylklorid (3,03 ml, 26,5 mmol) tilsatt og røring fortsatte under nitrogen ved romtemperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten løst i EtOAc (100 ml) og vasket med saltvann (100 ml), og det vandige ekstraktet ekstrahert med DCM (100 ml) og de organiske ekstraktene tørket (MgS04), kombinert og konsentrert /' vakuum. Resten ble triturert med EtOAc og det faste stoffet filtrert fra. Konsentrering av filtratet ga en lys brun olje som ble absorbert på silika og renset ved SPE (Si, 50 g) eluert med en gradient av 1:1 EtOAc/cykloheksan-EtOAc som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2 g, 24 %), m/z 315,2[MH<+>].
b) 8-klor-l-metyl-3-({[2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-1 i/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-3-({[2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (2 g, 6,37 mmol) i vannfri DMF (15 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (0,743 g, 7 mmol). Etter 10 min. røring ved romtemperatur ble metyljodid (0,44 ml, 7 mmol) tilsatt og røring fortsatt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten løst i EtOAc (100 ml) og vasket med saltvann (100 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet som ga tittelforbindelsen som en gyldenbrun olje (85 % ren) (2,98 g, kvant), m/z 329,2[MH<+>].
c) 8-klor-1 -metyl-7-(2-propen-1 -yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-l-metyl-3-({ [2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (2,9 g, 6,37 mmol) i dioksan (20 ml) og vann (20 ml) ble det tilsatt 5M HC1 (20 ml). Den resulterende blandingen ble varmet opp til 100 °C under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert /' vakuum, resten ble løst i EtOAc (100 ml) og vasket med vann. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Rensing ved SPE (Si, 20 g) eluert med 2:3 EtOAc/cykloheksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,04 g, 68 %). m/z 241,1 [MH<4>].
Alternativt kan 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion fremstilles med SEM beskyttelse.
a) 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-3,7-dihydro-l//- purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (5 g, 22,1 mmol) i DMF (80 ml) ble det tilsatt 2-2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (4,3 ml, 24,2 mmol) og natriumkarbonat (2,6 g, 24,2 mmol). Etter røring over natten ved romtemperatur ble ytterligere 2-2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (4,3 ml, 24,2 mmol) og natriumkarbonat (1,3 g, 12,1 mmol) tilsatt og omrøring fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 5 % LiCl (vandig) og etylacetat. Det organiske ekstraktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Rensing ved Biotage™ kromatografi ved anvendelse av en silikabeholder eluert med 1:4-1:2 etylacetat/cykloheksan ga tittelforbindelsen (3,14 g, 40 %); m/z 374,2[MNH4<+>].
b) 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l -yl)-3-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-3,7-dihydro-1 i/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}metyl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (3,14 g, 8,82 mmol) i DMF (50 ml) ble det tilsatt metyljodid (0,659 ml, 10,58 mmol) og cesiumkarbonat (3,45 g, 10,58 mmol) og reaksjonsblandingen rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske ekstraktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert som ga tittelforbindelsen, 2,99 g (92 %);
m/z 388 [MNH4<+>].
c) 8-klor-1 -metyl-7-(2-propen-1 -yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3-({[2-(trimetylsilyl)etyl]oksy}-metyl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (2,99 g, 8,08 mmol) i DCM (20 ml) ble det tilsatt TFA (10 ml) og reaksjonsblandingen rørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og resten behandlet med ytterligere DCM og fordampet en ytterligere gang. Rensing ved SPE (Si) eluert med 1:9-4:1 etylacetat/cykloheksan ga urent produkt (1,31 g), som ble løst i metanol (20 ml) og behandlet med mettet kaliumkarbonat (vandig) (20 ml). Etter røring over natten ble blandingen fordelt mellom vann inneholdende 2M HC1 (1 ml) og etylacetat. Det organiske ekstraktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert som ga tittelforbindelsen, 0,87 g (45 %); m/z 241,1 [MH<4>"].
d) 8-klor-3-heksyl-l-metyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (100
mg, 0,42 mmol) i vannfri DMF (3 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (58 mg, 0,54 mmol) og etter 10 min. røring ble heksyljodid (0,08 ml, 0,54 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur under nitrogen i 90 timer. Pd(PPli3)4 (73 mg, 0,063 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonskaret evakuert og overstrømmet med nitrogen (x 3), morfolin (0,37 ml, 4,3 mmol) ble tilsatt og røring ved romtemperatur under nitrogen fortsatte i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og vasket med 2M HC1 vandig (25 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Rensing ved aminopropyl SPE (5 g) ved tilsetning av forbindelsen og vasking med MeOH før eluering av produktet med 5 % AcOH/MeOH ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (65 mg, 54 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO)) 0,85 (t, 3H, J = 7Hz), 1,23-1,33 (m, 6H), 1,58-1,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 7,5Hz), 14,46 (br, s, 1H); m/z 285,3 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 19: 8- klor- l- metyl- 3- propyl- 3, 7- dihydro- llf- purin- 2, 6-dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 18, men ved anvendelse av propyljodid for å alkylere på N3.
NMR 6H (400MHz, d<6->DMSO) 0,87(t, 3H, J = 7,5Hz), 1,61-1,73 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,89 (t, 2H, J = 7,5Hz), 14,45 (br, s, 1H), m/z 243 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 20: l, 3- dibutyl- 2, 6- diokso- 2, 3<6, 7- tetrahydro- l. H- purin-8- karbonitril
a) l,3-dibutyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
En løsning av 1,3-di-N-butylxantin (10 g, 38 mmol) i vannfri DMF (80 ml) ble
behandlet med K2CO3(5,2 g, 38 mmol) fulgt av allylbromid (3,6 ml, 42 mmol). Blandingen ble varmet opp til 55 °C under nitrogen i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fordelt mellom vann og EtOAc. Noen få ml 2M HC1 (vandig) ble tilsatt for å hjelpe separasjon. Det organiske sjiktet ble separert og det vandige ekstrahert en gang ytterligere med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble
vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et offwhite faststoff (12,23 g, 106 %). m/z SOS^MH<*>].
b) Metyl l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karboksylat
En løsning av l,3-dibutyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (3,0 g, 9,9 mmol) i vannfri THF (30 ml) ble avkjølt til -50 °C og behandlet med LiHMDS (18 ml av en 1,0M løsning i THF, 17,8 mmol). Etter 1 time ved -50 °C ble metylklorformat (1,9 ml, 24,6 mmol) tilsatt og blandingen varmet opp til -30 °C i løpet av 2 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet NH4CI (vandig) løsning. Blandingen ble fordelt mellom EtOAc og IM HC1 (vandig). Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert som ga en mørk oransje olje (4,07 g). Oljen ble tatt opp i 15 % EtOAc/cykloheksan og passert ned i en Si Biotage™ kromatografi-kolonne. Produktfraksj onene ble kombinert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff (1,35 g, 38 %). m/z 363,2 [MH<+>].
c) l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karboksylsyre
En rørt løsning av metyl l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l#-purin-8-karboksylat (1,30 g, 3,6 mmol) i MeOH (15 ml) ble behandlet med LiOH (215 mg) og vann (1,5 ml). Etter 3 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann og pH justert til ca. pH 5 med 2M HC1 (vandig). EtOAc ble tilsatt og deretter ble blandingen separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff, 85 % ren (1,2 g, 88 %). m/z 349,2[MH<+>].
d) l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karboksamid
En rørt løsning av l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//- purin-8-karboksylsyre (1,0 g, 2,9 mmol) i vannfri DMF (10 ml) ble sekvensielt behandlet med DIPEA (1,1 ml), PyBOP, og 2M NH3(3,6 ml). Etter 2 timer ble produktblandingen fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med mettet NaHC03(vandig) løsning, saltvann og deretter tørket (MgS04) og konsentrert som ga en oransje olje (ca. 2 g). Produktet ble renset ved Biotage™ kromatografi eluert med 5 % —> 40 % EtOAc/cykloheksanblandinger. De passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert som ga amidet 90 % ren (790 mg, 78 %). m/z 392,3 [M+maursyre-H]".
e) l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril
En løsning av l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karboksamid (300 mg) i vannfri DMF (7 ml) ved 0 °C ble behandlet dråpevis med POCI3(237 ul). Isbadet ble fjernet og etter 2 timer ble blandingen fordelt mellom vann og Et20. Det vandige sjiktet ble re-ekstrahert med Et20 og de kombinerte ekstraktene ble separert, vasket med vann (x 2), saltvann og deretter tørket (MgS04) og konsentrert, som ga en gul olje (312 mg). Oljen ble tatt opp i cykloheksan og renset ved SPE
(Si, 10 g) eluert med EtOAc/cykloheksanblandinger. Konsentrering av produktfraksjoner ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (150 mg, 53 %); m/z 330,3[MH<+>].
f) l,3-dibutyl-2,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril
En løsning av l,3-dibutyl-2,6-diokso-7-(2-propen-l-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-8-karbonitril (140 mg, 0,43 mmol) i vannfri THF (4 ml) og vannfri DMSO (0,4 ml) ble behandlet med Pd(PPli3)4 (74 mg, 0,064 mmol). Blandingen ble avgasset under forsiktig vakuum, morfolin (371 ul) tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 timer. Den gule løsningen ble fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble tatt opp i MeOH og passert ned en aminopropyl SPE (5 g), eluert med MeOH fulgt av 5 %^50 % AcOH/MeOH. Produktet, eluert med en liten urenhet som ble vasket ut etter konsentrering, med cykloheksan, ga tittelforbindelsen som et offwhite faststoff (30 mg, 24%).
NMR 6H(400MHz, d<6->DMSO) 0,89 (app, td, 6H, J = 7 og 3Hz), 1,25-1,35 (m, 4H), 12,48-1,55 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 3,87 (t, 2H, J = 7Hz), 3,95 (t, 2H, J = 7Hz), NH ikke observert til 8H 15; m/z 290,3[MH<+>].
Sammenligningseksempel 21: l, 3- dibutyl- 8- iod- 3, 7- dihydro- lÆ- purin- 2, 6- dion
En rørt løsning av 1,3-di-N-butylxantin (100 mg, 3,39 mmol) i vannfri DMF (3 ml) ble behandlet med NIS (94 mg, 3,75 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 23 timer. Blandingen ble fordelt mellom mettet Na2S03(vandig) løsning og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert /' vakuum. Produktet ble renset ved passering ned en SPE
(Si, 5 g) beholder eluert med EtOAc/cykloheksanblandinger. Produktfraksjonen ble konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (75 mg, 51 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) (app, td, 6H, J = 7,5 og 4Hz), 1,21-1,34 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,56-1,66 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,5Hz), 3,93 (t, 2H, J = 7,5Hz), 14,10 (s, lH);m/z391,3[MH<+>].
Sammenligningseksempel 22: ( 3- butyl- 8- klor- 2, 6- diokso- 2, 3<6, 7- tetrahydro- l. ff-
purin- l- yl) acetonitril
Til en blanding av 3-butyl-8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (200 mg, 0,707 mmol) og Cs2C03(254 mg, 0,778 mmol) i vannfri DMF (5 ml) ble det tilsatt kloracetonitril (0,054 ml, 0,85 mmol). Blandingen ble varmet opp til 50 °C i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og avgasset under et svakt vakuum og deretter ble nitrogen introdusert. Dette ble gjentatt to ganger. Pd(PPli3)4 (82 mg, 0,071 mmol) ble tilsatt og blandingen avgasset en ytterligere gang før morfolin (0,617 ml, 7,07 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom 2M HC1 (vandig) og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble tatt opp i MeOH og passert ned en aminopropyl SPE (5 g), eluert med MeOH fulgt av 5-10 % AcOH/MeOH. Produktfraksjonen ble konsentrert som ga tittelforbindelsen, 52 mg (26 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO) 0,90 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,26-1,37 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 7,5Hz), 4,87 (s, 2H), 14,72 (br s, 1H); m/z 299,2 [MNH4+].
Sammenligningseksempel 23: ( 8- klor- 2, 6- diokso- 3- propyl- 2, 3<6, 7- tetrahydro- l. ff-
purin- l- yl) acetonitril
a) 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-propyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
En blanding av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (1,5 g, 6,6 mmol), 1-jodpropan (1,2 g, 6,9 mmol) og natriumkarbonat (0,9 g, 8,5 mmol) i DMF (40 ml) ble varmet opp til 50 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten behandlet med vann (60 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSC>4) filtrert og fordampet. Resten ble triturert med eter/cykloheksan, det faste stoffet ble filtrert fra og tørket som ga tittelforbindelsen (0,82 g, 46 %); m/z 269,1 [MH<+>].
b) (8-klor-2,6-diokso-3-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-l-yl)acetonitril
En løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-propyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,067
g, 0,25 mmol) i DMF (2 ml) ble behandlet med cesiumkarbonat (0,082 g, 0,25 mmol) og bromacetonitril (0,044 g, 0,37 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80 °C i 4 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. DMF ble fjernet /' vakuum og resten behandlet med THF (2 ml). Løsemiddelet ble avgasset ved suksessiv anvendelse av vakuum og nitrogentrykk til reaksjonsblandingen. Blandingen ble deretter behandlet med morfolin (0,035 ml, 0,4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,03 g, 0,026 mmol). Etter 2 timer ble blandingen behandlet med 2M vandig saltsyre (2 ml) og produktet ekstrahert med kloroform (3x5 ml). De organiske fraksjoner ble kombinert og fordampet. Resten ble renset ved masserettet HPLC som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. (0,022 g, 33 %).
NMR; 8H (400MHz, d<6->DMSO), 0,88 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,63-1,74 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 7,5Hz), 4,87 (s, 2H), NH ikke observert til 6H 14; m/z 268 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 24: [ 8- klor- 3-( 2- cyklopropyletyl)- 2, 6- diokso- 2, 3<6, 7-
Fremstilt som (8-klor-2,6-diokso-3-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-l//-purin-l-yl)acetonitril (eksempel 23) ved anvendelse av 8-klor-3-(2-cyklopropyletyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro- li/-purin-2,6-dion.
NMR 5H (400MHz, d<6->DMSO) -0,06-0,00 (m, 2H), 0,31-0,39 (m, 2H), 0,64-0,74 (m, 1H), 1,57 (q, 2H, J = 7Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7Hz), 4,87 (s, 2H), 14,68 (br, s, 1H);
m/z 294 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 25: 8- klor- l- etvl- 3-( 2, 2, 2- trilfuoretvl)- 3, 7- dihvdro- lff-purin- 2, 6- dion
a) 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (1,5 g, 6,62
mmol) i vannfri DMF (50 ml) ble det tilsatt natriumbikarbonat (0,98 g, 9,25 mmol) fulgt av l,l,l-trifluor-2-jodetan (1,20 g, 5,72 mmol) og blandingen ble varmet opp med røring i 6 timer ved 50 °C under en nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur i 10 timer og deretter varmet opp i 48 timer til 120 °C. Ytterligere l,l,l-trifluor-2-jodetan (0,43 g, 2,05 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 120 °C i ytterligere 3 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og resten triturert med DCM og deretter filtrert.
Reaksjonen ble gjentatt ved anvendelse av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li7-purin-2,6-dion (3,80 g, 16,8 mmol), natriumbikarbonat (2,45 g, 23,1 mmol) og 1,1,1-trifluor-2-jodetan (4,05 g, 19,3 mmol) i vannfri DMF (125 ml). Blandingen ble varmet opp i 16 timer til 120 °C, løsemidlet fjernet under redusert trykk og resten triturert med DCM og deretter filtrert.
DCM filtratene fra det to kjøringene ble kombinert, konsentrert under redusert trykk og deretter renset ved anvendelse av Biotage™ kromatografi (eluert med cykloheksan/etylacetat 1:1, deretter 7:3) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,6 g, 23 %). m/z 309 [MH<+>].
b) 8-klor-1 -etyl-3 -(2,2,2-trifluoretyl)-3,7-dihydro-1 H-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3-(2,2,2-trifluoretyl)-3,7-dihydro-li7-purin-2,6-dion (0,070 g, 0,23 mmol) i vannfri DMF (2 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat (0,085 g, 0,26 mmol) fulgt av 1-jodetan (0,061 g, 0,39 mmol). Blandingen ble varmet opp i 5 timer til 80 °C og deretter rørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumsentrifuge og resten løst i vannfri THF (2,5 ml). Til blandingen ble det tilsatt palladiumtetrakis (0,030 g, 0,026 mmol) og morfolin (0,040 g, 0,45 mmol) og reaksjonsblandingen ble avgasset ved anvendelse av nitrogen og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og 2N HC1 vandig, og det vandige sjiktet re-ekstrahert. De organiske ekstraktene ble kombinert og fordampet under en nitrogenstrøm og deretter renset ved anvendelse av aminopropyl SPE (eluert med eddiksyre:metanol:DCM, 1:2:2) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i > 95 % renhet (0,041 g, 60 %).
NMR 6H (400MHz, d<4->MeOD) 1,20 (t, 3H, J = 7Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7Hz), 4,73 (q, 2H, J = 8,5Hz), m/z 297 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 26: 8- klor- l- propyl- 3-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 3, 7- dihydro-lÆ- purin- 2, 6- dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 25 ved anvendelse av propyljodid for å alkylere på NI.
NMR 6H (400MHz, CDC13) 0,99 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,68-1,79 (m, 2H), 4,07 (t, 2H, J = 7,5Hz), 4,77 (q, 2H, J = 8,5Hz), NH ikke observert til 5H 13; m/z 311 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 27: 8- klor- l-( 4, 4, 4- trifluorbutyl)- 3-( 2, 2, 2- trifluoretyl)-3, 7- dihydro- l. ff- purin- 2, 6- dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 25 ved anvendelse av 4-brom-1,1,1 - trifluorbutan for å alkylere på NI.
NMR; 8H (400MHz, d<4->MeOD) 1,83-1,95 (m, 2H), 2,14-2,32 (m, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 7Hz), 4,74 (q, 2H, J = 8,5Hz), m/z 377 [M-H]".
Sammenligningseksempel 28: 8- brom- l- metyl- 3- pentyl- 3, 7- dihydro- lH- purin- 2, 6-dion
a) l-metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
l-metyl-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,45 g, 1,63 mmol),
fenylsilan (0,25 ml, 2,03 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,35 g, 0,3 mmol) ble løst i DCM (10 ml) inneholdende eddiksyre (6 ml). Luften i kolben ble erstattet med nitrogen ved evakuering av kolben og deretter påfylling med nitrogen (x 3)
og reaksjonsblandingen varmet opp til 45 °C i 4 timer. Løsningen ble avkjølt og fortynnet med DCM og deretter vasket med vann og deretter mettet natriumbikarbonat-løsning. De organiske fraksjonene ble isolert, tørket og konsentrert som ga urent produkt. Rensing ved SPE (silika) eluert med eter ga produktet, 0,06 g, 16 %.
m/z 237 [MH<+>].
b) 8-brom-l -metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
l-metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (0,06 g, 0,25 mmol) ble løst i DMF
(2 ml) og N-bromsuksinimid (0,045 g, 0,25 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 18 timer, konsentrert og det urene produktet renset ved eluering gjennom en aminopropyl SPE (5 g) med først metanol og deretter 5 % eddiksyre/metanol for å eluere produktet. Produktet ble ytterligere renset ved masserettet autoprep som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,01 g, 12%).
NMR 6H (400MHz, d<6->DMSO) 0,86 (t, 3H, J = 7Hz), 1,21-1,35 (m, 4H), 1,59-1,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 7,5Hz), 14,39 (br, s, 1H); m/z 315, 317 [MH<+>].
Eksempel 29: 8- klor- l- metyl- 3- pentyl- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 8-klor-l-metyl-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (3,9 g, 13,3 mmol) i DMF (35 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat og blandingen ble rørt i 10 min. hvoretter jodmetan (0,91 ml, 14,6 mmol) ble tilsatt og blandingen rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2N HC1 løsning og de organiske fraksjonene isolert, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Kromatografi på silika SPE eluert med cykloheksan/etylacetat (5 % - 20 %) ga produktet som en olje, 2,78 g, 68 %.
m/z311[MH<+>].
b) 8-klor-1 -metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,0, 0,90 mmol) ble plassert i en kolbe som ble
evakuert og deretter fylt med nitrogen (x 3). En løsning av 8-klor-1-metyl-3-pentyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (2,78 g, 8,96 mmol) i 50 ml THF ble tilsatt og kolben ble evakuert en ytterligere gang og nitrogen introdusert. DMSO (4,5 ml) og morfolin (7,8 ml, 89,6 mmol) ble tilsatt og løsningen rørt i 5 timer. Løsningen ble fordelt mellom etylacetat og 2N HC1 løsning og den organiske fraksjonen ble vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Det urene produktet ble renset med en aminopropyl SPE eluert først med metanol og deretter metanol inneholdende 0-15 % eddiksyre som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 1,12 g, 46 %.
NMR 6H (400MHz, d<6->DMSO) 0,86 (t, 3H, J = 7Hz), 1,21-1,35 (m, 4H), 1,59-1,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 7,5Hz), NH ikke observert; m/z 271 [MH<+>].
Eksempel 30: 3- butyl- 8- klor- l- metyl- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
Fremstilt på tilsvarende måte som eksempel 29 ved anvendelse av 3-butyl-8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion som utgangsmaterialet.
NMR5H(400MHz, d<6->DMSO) 0,88 (t, 3H, J = 7Hz), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,6-1,66 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 7,5Hz), 14,46 (br s, 1H); m/z 257 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 31: 4-( 8- klor- l- metyl- 2, 6- diokso- l, 2, 6, 7- tetrahydro- 3Æ-purin- 3- vDbutannitril
Til en blanding av 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (70 mg, 0,292 mmol) og Na2C03(37 mg, 0,35 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt 4-brombutyronitril (0,035 ml, 0,35 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, før avgassing under svakt vakuum og introduksjon av nitrogen. Pd(PPh3)4(50 mg, 0,044 mmol) og morfolin (0,254 ml, 2,92 mmol) ble deretter tilsatt sekvensielt. Etter to timer røring ved romtemperatur ble ytterligere ny Pd(PPli3)4(50 mg, 0,044 mmol) tilsatt og røring fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml) ved tilsetning av små mengder 2M HC1 for å lette separasjon. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Resten ble tatt opp i MeOH og passert ned en aminopropyl SPE (5 g), eluert med MeOH fulgt av 3-5 % AcOH/MeOH. Produktfraksjonen ble konsentrert som ga tittelforbindelsen, 39,7 mg (51 %).
NMR; SH (400MHz, d<6->DMSO) 1,91-2,00 (m, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7Hz), 3,22 (s, 3H), 4,03 (t, 2H, J = 7Hz), 14,49 (br, s, 1H); m/z 268,1 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 32: 8- klor- l- metvl- 3-( 4, 4, 4- trifluorbutvl)- 3, 7- dihvdro-lfl- purin- 2, 6- dion
En løsning av 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,048 g, 0,2 mmol) i THF (1 ml) ble behandlet med cesiumkarbonat (0,78 g, 0,24 mmol) og 4-brom-l,l,l-trifluorbutan (0,044 g, 0,25 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter varmet opp til 50 °C i 4 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble avgasset ved alternerende pålegging av vakuum og nitrogentrykk på blandingen og deretter behandlet med morfolin (0,17 ml, 2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,023 g, 0,02 mmol). Etter 2 timer ble blandingen forsiktig behandlet med 2M vandig saltsyre (2 ml) og produktet ekstrahert med kloroform (2x4 ml). De kombinerte organiske fraksjonene ble fordampet og produktet renset ved omvendt-fase masserettet HPLC som ga tittelforbindelsen, 6,2 mg (10 %).
NMR; 8H(400MHz, d<6->DMSO); 1,84-1,92 (m, 2H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,99-4,03 (m, 2H) 14,31 (br,s, 1H); m/z 311.2IMH<4>].
Sammenligningseksempel 33: 3- butyl- 8- klor- l- etyl- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 3-butyl-7-(fenylmetyl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
7-benzyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion (17,14 g, 70,8 mmol) [Synthetic
Communications, 20(16), 2459- 2467, 1990] og kaliumkarbonat (11,43 g, 82,8 mmol) ble suspendert i DMF (400 ml) ved 40 °C. Etter røring i tretti min. ble butyljodid (8,76 ml, 77,0 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved 40 °C over natten. 50 % vandig eddiksyre (60 ml) ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i vann (500 ml), og produktene ble ekstrahert over i kloroform. De organiske fraksjonene ble samlet opp, konsentrert og produktet ble isolert ved anvendelse av flashkromatografi eluert med 1 % metanol i diklormetan som ga produktet (9,49 g, 45 %).
<l>H NMR (400MHz; CDC13) 6: 0,95 (3H, t), 1,34-1,41 (2H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 4,05 (2H, t), 5,46 (2H, s), 7,31-7,40 (5H, m), 7,56 (1H, s), 8,21 (1H, br, s); m/z 299[MH<+>].
b) 3-butyl-l-etyl-7-(fenylmetyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
3-butyl-7-(fenylmetyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,429 g, 1,24 mmol) og
kaliumkarbonat (0,256 g, 1,85 mmol) ble suspendert i DMF (8 ml) og jodetan (0,113 ml, 1,42 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, fulgt av saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen.
*H NMR (400MHz; CDCI3) 5: 0,96 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,36-1,45 (2H, m), 1,72-1,76 (2H, m), 4,05-4,13 (4H, m), 5,50 (2H, s), 7,32-7,40 (5H, m), 7,52 (1H, s);
m/z 327[MH<+>].
c) 3-butyl-l -etyl-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
3-butyl-l-etyl-7-(fenylmetyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (0,353 g, 1,08 mmol) ble
løst i eddiksyre (30 ml), 20 % palladiumhydroksid på karbon (0,238 g) ble tilsatt, og blandingen ble ristet under hydrogen (ved 50 psi) over natten. Katalysatoren ble fjernet
ved filtrering gjennom Celite® og vasket med eddiksyre. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,227 g, 89 %).
<*>H NMR (400MHz; CDC13) 6: 0,97 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,38-1,47 (2H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 4,12-4,17 (4H, m), 7,80 (1H, s); m/z 237[MH<+>].
d) 3-butyl-8-klor-l-etyl-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
3-butyl-l-etyl-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (100 mg, 0,42 mmol) og NCS (56 mg,
0,42 mmol) ble suspendert i MeCN (5 ml) og blandingen varmet opp til 120 °C under mikrobølgebestråling. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og tittelforbindelsen isolert ved anvendelse av HPLC. [HPLC betingelser anvendt for rensingen: 23 min. kjøringstid. Løsemidlene: 0,1 % TF A i MeCN og 0,1 % TFA i vann. MeCN økte fra 5 % til 95 % lineært i løpet av 15 min. Holdt ved 95 % i 2 min. Deretter reduksjon til 5 % lineært i løpet av 1 min., likevekstinnstilt ved 5 % i 5 min. før neste i<n>jeksjon.].
*H NMR (400MHz; CDCI3) 5: 0,97 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,38-1,45 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, m), 4,09-4,20 (4H, m), 13,40 (1H, br, s); m/z 271 [MH+].
Eksempel 34: 8- klor- 3-( 4- metylpentyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin- 2, 6- dion
Fra l-brom-4-metylpentan (81 mg),
rekrystallisert fra MeOH,
utbytte 34,8 mg (29 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,83 (d, 6H, J = 8Hz), 1,12-1,22 (m, 2H), 1,55 (septett, 1H, J = 8Hz), 1,58-1,68 (m, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 7,5Hz), 11,20 (s, 1H); m/z 271 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 35: 6-( 8- ldor- 2, 6- diokso- l, 2, 6, 7- tetrahydro- 3H- purin- 3-
yl)- 2, 2- dimetylheksannitril
Fra 6-brom-2,2-dimetylheksannitril (100 mg),
rekrystallisert fra MeOH,
utbytte: 48,5 mg (35 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 1,27 (s, 6H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,63-1,72 (m, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 7Hz), 11,24 (s, 1H); m/z 310 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 36: 8- ldor- 3-( 6- metylhepryl)- 3, 7- dihydro- lÆ- purin- 2, 6-dion
Fra l-brom-6-metylheptan (95 mg),
rekrystallisert fra MeOH,
utbytte 36 mg (27 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,83 (d, 6H, J = 7,5Hz), 1,10-1,17 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 4H), 1,48 (septett, 1H, J = 7,5Hz), 1,58-1,68 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 8Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 299 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 37: 8- klor- 3- oktyl- 3, 7- dihydro- lH- purin- 2, 6- dion
8-klor-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (100 mg, 0,44 mmol) ble rørt med natriumkarbonat (52 mg, 0,49 mmol) i tørr DMF (3 ml) i 20 min., deretter ble 1-jodoktan (118 mg, 0,49 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt under nitrogen ved 40 °C i 65 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen inngående avgasset ved evakuering av karet og ny påfylling med nitrogen flere ganger. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(102 mg, 0,09 mmol) ble tilsatt, blandingen avgasset igjen og deretter ble morfolin (0,385 ml, 4,4 mmol) tilsatt og omrøring fortsatte i 6,5 timer. 2M HC1 og EtOAc ble tilsatt, og deretter ble 2-fasesystemet filtrert. Produktet var til stede først og fremst i det filtrerte, faste stoffet, som ble rekrystallisert fra THF-acetonitril, fulgt av MeOH, med filtrering, som ga ren tittelforbindelse.
Utbytte 48 mg (36 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,84 (t, 3H, J = 7Hz), 1,18-1,30 (m, 10H), 1,57-1,66 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,5Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 299 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 38: 8- klor- 3- decyl- 3, 7- dihydro- lH- purin- 2, 6- dion
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 37, med utgangspunkt i 1-bromdekan (108 mg). Ytterligere rensing ble oppnådd ved rekrystallisasjon fra MeOH fulgt av masserettet autoprep.
Utbytte 2 mg (1,4%).
NMR; (400MHz, d<4->metanol) 8H 0,89 (t, 3H, J = 7Hz), 1,26-1,38 (m, 14H), 1,68-1,76 (m, 2H), 3,97 (t, 2H, J = 7,5Hz); m/z 327 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 39: 8- klor- 3-( cykloheksylmetyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin-2, 6- dion
Fremstilt påtilsvarende måte som eksempel 37, fra (brommetyl)cykloheksan (87 mg) bortsett fra at en ytterligere oppvarmingsperiode ved 80 °C i 18 timer ble utført. Rekrystallisert fra MeOH,
utbytte 31 mg (25 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,90-1,02 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 3H), 1,53-1,69 (m, 5H), 1,77-1,87 (m, 1H), 3,70 (d, 2H, J = 7,5Hz), 11,21 (s, 1H); m/z 283 [MH<+>].
Generell fremgangsmåte for eksemplene 40-46: Til 8-klor-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (100 mg, 0,442 mmol) i tørr THF (3 ml) ble det tilsatt alkohol (0,442 mmol). Blandingen ble rørt ved 0 °C som en løsning av dibenzylazodikarboksylat (280 mg av 94 % renhet, 0,88 mmol) i tørr THF (2 ml) ble tilsatt, fulgt av en løsning av trifenylfosfin (232 mg, 0,88 mmol) i tørr THF, tilsatt porsjons vis i løpet av 5 min. Etter ytterligere 30 min. ved 0 °C, fortsatte røringen ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inngående avgasset ved evakuering og gjenfylling av karet med nitrogen flere ganger, deretter ble tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) (102 mg, 0,088 mmol) tilsatt fulgt av morfolin (0,385 ml, 4,42 mmol) og røring fortsatte i 4,5 timer. EtOAc og 2M HC1 ble tilsatt, og blandingen filtrert for å fjerne et gult precipitert faststoff. Filtratet ble separert og den organiske fasen konsentrert og gjenoppløst i en blanding av THF og MeOH. Denne løsningen ble passert ned en aminopropyl SPE, eluert med THF-MeOH (1:1) fulgt av MeOH og deretter 5 % AcOH i DCM-MeOH (1:1). Produktfraksjoner således oppnådd ble konsentrert og rekrystallisert fra MeOH som ga ren tittelforbindelse. Eksempel 40: (+/-)- 8- klor- 3-( 3- metvlpentvl)- 3, 7- dihvdro- lH- purin- 2, 6- dion
Fra (+/-)-3-metyl-1-pentanol 45 mg
Utbytte 20,2 mg (17%).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,83 (t, 3H, J = 7,5Hz), 0,90 (d, 3H, J = 6,5Hz), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,30-1,48 (m, 3H), 1,58-1,68 (m, 1H), 3,87 (t, 2H, J = 7,5Hz), 11,21 (s, 1H); m/z 271 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 41: 8- klor- 3-( 2- cyklopentyletyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin-2, 6- dion
Fra 2-cyklopentyletanol 50 mg
Utbytte 24,6 mg (20 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 1,04-1,15 (m, 2H), 1,40-1,67 (m, 6H), 1,70-1,82 (m, 3H), 3,86 (t, 2H, J = 7,5Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 283 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 42: 8- klor- 3-( cyklopropylmetyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin-2, 6- dion
Fra cyklopropylmetanol 32 mg
Utbytte 22,3 mg (21 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,34-0,40 (m, 2H), 0,40-0,48 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 1H), 3,74 (d, 2H, J = 7,5Hz), 11,23 (s, 1H); m/z 241 [MH<+>].
Eksempel 43: (+/-)- 8- klor- 3-( 2- metvlburvn- 3J- dihvdro- lH- purin- 2, 6- dion
Fra (+/-)-2-metyl-l-butanol 39 mg
Utbytte 12 mg (9,5 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,81 (d, 3H, J = 7Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,06-1,17 (m, 1H), 1,30-1,41 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H, J = 13,5 og 8Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 13,5 og 7,5Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 257 [MH<+>].
Eksempel 44: (+/-)- 8- klor- 3-( 2- metylpentyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin- 2, 6- dion
Fra (+/-)-2-metyl-l-pentanol 45 mg
Utbytte 22,4 mg (19%).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 0,81 (d, 3H, J = 7Hz), 0,84 (t, 3H, J = 7,5Hz), 1,05-1,16 (m, 1H), 1,16-1,43 (m, 3H), 1,98-2,09 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H, J = 13,5 og 8Hz), 3,74 (dd, 1H, J = 13,5 og 7Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 271 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 45: 8- klor- 3-( cyklobutylmetyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin-2, 6- dion
Fra cyklobutylmetanol 38 mg
Utbytte 30,5 mg (27 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 1,73-1,85 (m, 4H), 1,86-1,97 (m, 2H), 2,66-2,79 (m, 1H), 3,90 (d, 2H, J = 7,5Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 255 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 46: 8- klor- 3-( cyklopentylmetyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin-2, 6- dion
Fra cyklopentylmetanol 44 mg
Utbytte 15 mg (13%).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 1,20-1,32 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,54-1,66 (m, 4H), 2,32-2,45 (m, 1H), 3,79 (d, 2H, J = 8Hz), 11,22 (s, 1H); m/z 269 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 47: 8- klor- 3-( 3- cyklopropylpropyl)- 3, 7- dihydro- lH-purin- 2, 6- dion
Fra 3-cyklopropyl-l-propanol ( P.J. Wagner, J. Amer. Chem. Soc, 1981, 103, 3837-3841) (44 mg).
Utbytte 27,7 mg (23 %).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H -0,03-+0,03 (m, 2H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 1H), 1,15-1,23 (m, 2H),1,66-1,76 (m, 2H), 3,87 (t, 2H, J = 7Hz), 11,15 (s, 1H);
m/z 269 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 48: 8- klor- 3-( 2- cyklobutyletyl)- 3, 7- dihydro- lH- purin-2, 6- dion
Fra 2-cyklobutyletanol (P. Vergnon, Eur. J. Med. Chem., 1975, 10, 65-71) (44 mg). Utbytte 21,5mg (18%).
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 8H 1,53-1,64 (m, 2H), 1,68-1,85 (m, 4H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 1H), 3,78 (t, 2H, J = 7Hz), 11,20 (s, 1H); m/z 269 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 49: 8- klor- 3-( 4- lfuorbutyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6-dion
a) 8-klor-3-(4-fluorbutyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l#-purin-2,6-dion (200 mg, 0,88 mmol, 1 ekv.) i vannfri DMSO (1 ml) i et 1,5 ml mikrobølgebeger utstyrt med en rører ble det tilsatt natriumbikarbonat (113 mg, 1,07 mmol, 1,2 ekv.) fulgt av l-brom-4-fluorbutan (114 ul, 165 mg, 1,06 mmol, 1,2 ekv.). Begeret ble deretter forseglet og varmet opp med røring ved anvendelse av en mikrobølgeapparatur, holdt ved temperaturen 120 °C i 25 min. med en maksimal effekt på 300W. Den resulterende mørkebrune løsning ble fortynnet med metanol (1 ml) og renset ved masserettet autoprep HPLC som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (159 mg, 60 %).
m/z 301,3 [MH<+>].
8-klor-3-(4-fluorbutyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
Til en suspensjon av 8-klor-3-(4-fluorbutyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion (100 mg, 0,33 mmol, 1 ekv.) i vannfri DCM (2 ml) ble det tilsatt palladiumtetrakis (38 mg, 0,033 mmol, 10 % bw), fulgt av eddiksyre (115 ul, 121 mg, 2,01 mmol, 6 ekv.) og fenylsilan (410 ul, 360 mg, 3,33 mmol, 10 ekv.). Den resulterende lysegule løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer som ga en mørk lillafarget løsning. Løsemidlet ble fjernet under en nitrogenstrøm og resten løst i en DMSO/metanol løsning (3 ml, 2:1) med oppvarming. Den gelatinøse blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og deretter renset ved masserettet autoprep HPLC som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (35 mg, 43 %). m/z 261,2[MH<+>].
NMR (400MHz, MeOD), 8H 4,45 (2H, dt, J = 47 og 6Hz), 4,03 (2H, t, J = 7Hz), 1,90 - 1,65 (4H, m).
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte og renset ved preparativ eller masserettet autoprep HPLC som hensiktsmessig:
Sammenligningseksempel 50: 8- klor- 3-( 3- lfuorpropyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6-dion
NMR (400MHz, MeOD), 5H 4,51 (2H, dt, J = 47 og 6Hz), 4,11 (2H, t, J = 7Hz), 2,18 - 2,03 (2H, m), m/z 247 [MH<+>].
Sammenligningseksempel 51: 8- klor- 3-( 5- lfuorpentvl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6-dion
NMR (400MHz, MeOD), 5H 4,41 (2H, dt, J = 48 og 6Hz), 3,99 (2H, t, J = 8Hz), 1,84 - 1,63 (4H, m), 1,52 - 1,40 (2H, m), m/z 273,29 [MH"].
Sammenligningseksempel 52: 3-( 3- buten- l- yl)- 8- klor- 3, 7- dihydro- lH- purin- 2, 6-dion
8-klor-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (100 mg, 0,44 mmol) ble rørt med natriumkarbonat (52 mg, 0,49 mmol) i tørr DMF (3 ml) i 45 min., deretter ble 4-brom-l-buten (66 mg, 0,49 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt under nitrogen ved 40 °C i 65 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen inngående avgasset ved evakuering av karet og gjenfylling med nitrogen flere ganger. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(102 mg, 0,09 mmol) ble tilsatt, blandingen avgasset igjen og deretter ble morfolin (0,385 ml, 4,4 mmol) tilsatt og omrøring fortsatt i 6,5 timer. 2M HC1 og EtOAc ble tilsatt, og 2-fasesystemet ble filtrert for å fjerne et gult precipitert faststoff. Den organiske fasen av filtratet ble separert og fordampet. Resten ble løst opp med oppvarming i THF-MeOH (1:1) og tilsatt til en aminopropyl SPE (5 g) som ble eluert med THF-MeOH (1:1) fulgt av MeOH og deretter 5 % AcOH i MeOH-DCM (1:1). Produktfraksjonen ble ytterligere renset ved masserettet autoprep som ga tittelforbindelsen.
Utbytte 27,5 mg (26 %),
NMR; (400MHz, d<6->DMSO) 6H 2,40 (dt, 2H, J = 7 og 6Hz), 3,93 (t, 2H, J = 7Hz), 4,97-5,07 (m, 2H), 5,74-5,85 (m, 1H), 11,22 (s, 1H); m/z 241 [ Mit].
Sammenligningseksempel 53: 8- klor- 3-( 6- lfuorheksyl)- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6-dion
NMR (400MHz, MeOD), 8H 4,40 (2H, dt, 48 og 6Hz), 3,98 (2H, t, 8Hz), 1,80 - 1,60 (4H, m), 1,52 - 1,35 (4H, m), m/z 287 [MH"].
Sammenligningseksempel 54: 8- klor- 3- etyl- l- metyl- 3, 7- dihydro- l. H- purin- 2, 6- dion
a) 8- klor- 3-('{[ 2-(' metvloksv) etvlloksv} metvl)- 7-( 2- propen- l- vn- 3, 7- dihvdro- l. y- purin-2, 6- dion
Til en løsning av 8-klor-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (6 g, 26,5 mmol) i vannfri DMF (30 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (3,09 g, 29,15 mmol). Etter 10 min. røring ved romtemperatur ble metoksyetoksymetylklorid (3,03 ml, 26,5 mmol) tilsatt og røring fortsatt under nitrogen ved romtemperatur i 66 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten løst i EtOAc (100 ml) og vasket med saltvann (100 ml), og det vandige ekstraktet ble ekstrahert med DCM
(100 ml) og de organiske ekstraktene tørket (MgS04), kombinert og konsentrert i vakuum. Resten ble triturert med EtOAc og det faste stoffet filtrert fra. Konsentrering av
filtratet ga en lys brun olje som ble absorbert på silika og renset ved SPE (Si, 50 g) eluert med en gradient av 1:1 EtOAc/cykloheksan-EtOAc som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2 g, 24 %), m/z 315.2IMH<4>].
b) 8-klor-l-metyl-3-({[2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-1 i/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-3-({[2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (2 g, 6,37 mmol) i vannfri DMF (15 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (0,743 g, 7 mmol). Etter 10 min. røring ved romtemperatur ble metyljodid (0,44 ml, 7 mmol) tilsatt og røring fortsatte under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum og resten løst i EtOAc (100 ml) og vasket med saltvann (100 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet som ga tittelforbindelsen som en gyldenbrun olje (85 % ren) (2,98 g, kvant), m/z 329,2[MH<+>].
c) 8-klor-1 -metyl-7-(2-propen-1 -yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion
Til en løsning av 8-klor-l-metyl-3-({ [2-(metyloksy)etyl]oksy}metyl)-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-li/-purin-2,6-dion (2,9 g, 6,37 mmol) i dioksan (20 ml) og vann (20 ml) ble det tilsatt 5M HC1 vandig (20 ml). Den resulterende blandingen ble varmet opp til 100 °C under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble løst i EtOAc (100 ml) og vasket med vann. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Rensing ved SPE (Si, 20 g) eluert med 2:3 EtOAc/cykloheksan ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,04 g, 68 %).
m/z241,l[MH<+>].
d) 8- klor- 3- etvl- l- metvl- 3, 7- dihydro- l//- purin- 2, 6- dion
Til en løsning av 8-klor-l-metyl-7-(2-propen-l-yl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion
(100 mg, 0,42 mmol) i vannfri DMF (3 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (58 mg, 0,54 mmol) og etter 10 min. røring ble etyljodid (0,043 ml, 0,54 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i 90 timer. Pd(PPli3)4 (73 mg, 0,063 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonskaret evakuert og overstrømmet med nitrogen (x 3), morfolin (0,37 ml, 4,3 mmol) ble tilsatt og røring ved romtemperatur under nitrogen fortsatte i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og vasket med 2M HC1 vandig (25 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Rensing ved aminopropyl SPE (5 g), tilsetning av forbindelsen og vasking med MeOH før eluering av produktet med 5 % AcOH/MeOH ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (67 mg, 70 %).
NMR; dH (400MHz, d<6->DMSO) 1,20 (t, 3H, J = 7Hz), 3,22 (s, 3H), 3,97(q, 2H, J = 7Hz), 14,46 (1H, br s); m/z 227,2[M-H]".

Claims (22)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1>er valgt fra: hydrogen eller metyl; R er valgt fra: C4-6usubstituert n-alkyl; og R representerer klor.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat R ern-pentyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 8-klor-3-pentyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 8-klor-l-metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat den er 8-klor-3-pentyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion.
6. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den er 8-klor-l-metyl-3-pentyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament innen human eller veterinær medisin.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av diabetisk dyslipidemi eller blandet dyslipidemi.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av type JJ diabetes mellitus.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nervosa, fedme, koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk nyresvikt, perifer vaskulær sykdom eller slag.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hyperlipoproteinemi, hyperkolesterolemieller hypertriglyceridemi.
12. Forbindelse ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av type II diabetes mellitus.
13. Forbindelse ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av type II diabetes mellitus.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes mellitus.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling avdiabetisk dyslipidemi eller blandet dyslipidemi.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hjertesvikt, hyperkolesterolemi, aterosklerose, arteriosklerose og hypertriglyceridemi, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulinresistens, hyperlipidemi, anoreksia nervosa, fedme, koronar arteriesykdom, trombose, angina, kronisk nyresvikt, perifer vaskulær sykdom eller slag.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av diabetisk dyslipidemi, blandet dyslipidemi, hyperlipoproteinemi, hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes mellitus.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av type II diabetes mellitus.
20. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler, eksipienter eller bærere.
21. Kombinasjon for administrering sammen eller separat, sekvensielt eller simultant i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer,karakterisert vedat nevnte kombinasjon innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 sammen med et annet terapeutisk aktivt middel.
22. Farmasøytisk formulering,karakterisert vedat den innbefatter: (iv) en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (v) en eller flere aktive ingredienser valgt fra statiner, fibrater, gallesyrebindingsharpikser og nikotinsyre; og (vi) ett eller flere fysiologisk akseptable fortynningsmidler, eksipienter eller bærere.
NO20064151A 2004-02-14 2006-09-13 Nye forbindelser, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, farmasøytisk formulering og kombinasjon NO337281B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0403282A GB0403282D0 (en) 2004-02-14 2004-02-14 Chemical compounds
GB0423562A GB0423562D0 (en) 2004-10-22 2004-10-22 Novel compounds
GB0428375A GB0428375D0 (en) 2004-12-24 2004-12-24 Novel compounds
PCT/EP2005/001449 WO2005077950A2 (en) 2004-02-14 2005-02-10 Medicaments with hm74a receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064151L NO20064151L (no) 2006-11-06
NO337281B1 true NO337281B1 (no) 2016-02-29

Family

ID=34864831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064151A NO337281B1 (no) 2004-02-14 2006-09-13 Nye forbindelser, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, farmasøytisk formulering og kombinasjon

Country Status (26)

Country Link
US (5) US7713982B2 (no)
EP (1) EP1781657B1 (no)
JP (2) JP5001012B2 (no)
KR (1) KR101100601B1 (no)
CN (2) CN101863888B (no)
AR (1) AR047669A1 (no)
AU (1) AU2005212816C1 (no)
BR (1) BRPI0507604A (no)
CA (1) CA2556073C (no)
CY (1) CY1114022T1 (no)
DK (1) DK1781657T3 (no)
ES (1) ES2406732T3 (no)
HK (1) HK1104530A1 (no)
HR (1) HRP20130406T1 (no)
IL (1) IL177051A (no)
MA (1) MA28357A1 (no)
MY (1) MY148937A (no)
NO (1) NO337281B1 (no)
NZ (1) NZ548496A (no)
PE (1) PE20060317A1 (no)
PL (1) PL1781657T3 (no)
PT (1) PT1781657E (no)
SG (1) SG157242A1 (no)
SI (1) SI1781657T1 (no)
TW (1) TWI350289B (no)
WO (1) WO2005077950A2 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL206890B1 (pl) * 1999-11-12 2010-10-29 Biogen Idec Ma Pochodna bicykloalkilopuryny, jej zastosowanie i kompozycja leku
AR039385A1 (es) 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
PE20050483A1 (es) 2003-10-31 2005-08-25 Arena Pharm Inc Derivados de tetrazol de formula (i), sus composiciones farmaceuticas y procesos para producir composiciones farmaceuticas
PT1781657E (pt) * 2004-02-14 2013-05-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Medicamentos com actividade no receptor hm74a
KR101351209B1 (ko) 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7750015B2 (en) 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
AU2006247695B2 (en) 2005-05-17 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia
CN101193853B (zh) 2005-06-14 2011-11-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 邻氨基苯甲酸衍生物
US8168649B2 (en) 2005-06-28 2012-05-01 Merk Sharp & Dohme Corp. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
SI1912991T1 (sl) * 2005-08-10 2011-03-31 Glaxosmithkline Llc One Franklin Plaza Derivati ksantina kot selektivni hm74a agonisti
EP1976854A2 (en) 2006-01-20 2008-10-08 Shering Corporation Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyyslipidemia
US7572801B2 (en) * 2006-05-23 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridopyrimidinone derivatives which are HM74A agonists
TW200804383A (en) * 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
CA2656002A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Incyte Corporation Purinone derivatives as hm74a agonists
CA2656039A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Incyte Corporation Purinone derivatives as hm74a agonists
MX2009010218A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Hoffmann La Roche Derivados de aza-piridopirimidinona.
WO2010068581A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
CN102276610B (zh) * 2011-05-04 2013-01-09 北京工业大学 N7-鸟嘌呤烷化物的制备方法
CN103360394B (zh) * 2013-07-29 2015-07-22 上海万巷制药有限公司 8-氯茶碱的制备方法
BR112017016065A2 (pt) * 2015-01-30 2018-04-03 Shanton Pharma Co., Ltd. prevenção ou tratamento de ácido úrico ou doença gotosa
CN104892610B (zh) * 2015-05-27 2016-08-24 福建师范大学 一种8-酯基咖啡因衍生物的制备方法
CN105622610A (zh) * 2016-03-28 2016-06-01 浙江诚意药业股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的制备方法
CA3032229A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sa Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders
CN106632061B (zh) * 2016-11-23 2020-07-24 上海皓元医药股份有限公司 一种1-(4-苯基-1-烷基-1h-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法
KR20230020566A (ko) 2017-01-10 2023-02-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
WO2021062089A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Goldfinch Bio, Inc. Xanthine cb1 inhibitors
CN112724141A (zh) * 2021-01-21 2021-04-30 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种gpr109a蛋白受体抑制剂及其制备和应用
CN113262882B (zh) * 2021-07-21 2021-09-17 北京矿冶研究总院 阳离子捕收剂、制备方法及在磷矿反浮选中的应用
WO2024179463A1 (zh) * 2023-02-27 2024-09-06 珊顿医药科技新加坡公司 化合物8-氯-3-戊基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮的晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389282A2 (en) * 1989-03-23 1990-09-26 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Xanthinederivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
WO1992009203A1 (en) * 1990-11-21 1992-06-11 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
WO1999020280A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Smithkline Beecham Corporation Novel use of compounds for anti-pruritic activity

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2797220A (en) * 1954-12-02 1957-06-25 Univ Michigan Substituted paraxanthines
US4847377A (en) * 1985-05-13 1989-07-11 Schering Corporation Substituted-2,3-dihydro-6-substituted-pyrimido[2,1-F]-purine-4,8(1H,9H)-diones
WO1993016699A1 (en) * 1992-02-21 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
JP2753395B2 (ja) 1992-03-04 1998-05-20 セル・セラピューティックス・インコーポレーテッド 鏡像異性体ヒドロキシル化キサンチン化合物
US5473070A (en) 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
US6693105B1 (en) 1992-11-16 2004-02-17 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
US5780476A (en) 1992-11-16 1998-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing xanthine compounds
US6469017B1 (en) 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
IL109161A0 (en) 1993-03-31 1994-06-24 Cell Therapeutics Inc Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US5670506A (en) 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
AU6702894A (en) 1993-04-09 1994-11-08 Cell Therapeutics, Inc. Ring-substituted cell signaling inhibitors
WO1995020589A1 (en) 1994-01-28 1995-08-03 Cell Therapeutics, Inc. Cell signaling inhibitors
US6780865B1 (en) 1994-02-18 2004-08-24 Cell Therapeutics, Inc. Compounds having selective hydrolytic potentials
EP0746557A4 (en) 1994-02-18 1997-05-02 Cell Therapeutics Inc INTRACELLULAR SIGNALING MEDIATORS
US6878715B1 (en) 1994-02-18 2005-04-12 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same
US6103730A (en) 1994-03-24 2000-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5807861A (en) 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US5801182A (en) 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
AU4205000A (en) 1999-04-09 2000-11-14 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives and analogs as cell signaling inhibitors
US20030207901A1 (en) 1999-07-27 2003-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
JP3914434B2 (ja) * 1999-08-31 2007-05-16 ヴァンダービルト ユニヴァーシティ Ａ２ｂアデノシン受容体の選択的アンタゴニスト
EP1305328A2 (en) * 2000-07-21 2003-05-02 Mark B. Lyles Materials and methods for binding nucleic acids to surfaces
FR2812482B1 (fr) * 2000-07-28 2003-01-24 Inside Technologies Dispositif electronique portable comprenant plusieurs circuits integres sans contact
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CA2422820A1 (en) * 2000-09-19 2002-03-28 Novimmune S.A. Use of statins (hmg-coa reductase inhibitors) for the preparation of medicament as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent
RS50955B (sr) 2001-02-24 2010-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Derivati ksantina, njihovo dobijanje i njihova primena kao lekova
WO2002084298A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Glaxo Group Limited Medicaments which are modulators of hm74 and/or hm74a activity
PT1781657E (pt) 2004-02-14 2013-05-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Medicamentos com actividade no receptor hm74a
US20090209561A1 (en) 2004-10-22 2009-08-20 Richard Jonathan Daniel Hatley Xanthine Derivatives with HM74A Receptor Activity
WO2006045564A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Smithkline Beecham Corporation Xanthine derivatives with hm74a receptor activity
SI1912991T1 (sl) * 2005-08-10 2011-03-31 Glaxosmithkline Llc One Franklin Plaza Derivati ksantina kot selektivni hm74a agonisti
EP1939197A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Schwarz Pharma Ag 8-ethinylxanthine derivatives as selective A2A receptor antagonists
WO2010068581A1 (en) * 2008-12-08 2010-06-17 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US20110065676A1 (en) * 2009-06-24 2011-03-17 Schering Corporation Combination therapies comprising par1 antagonists with nar agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389282A2 (en) * 1989-03-23 1990-09-26 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Xanthinederivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
WO1992009203A1 (en) * 1990-11-21 1992-06-11 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
WO1999020280A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Smithkline Beecham Corporation Novel use of compounds for anti-pruritic activity

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JACOBSON, KENNETH A. ET AL: "Effect of trifluoromethyl and other substituents on activity of xanthines at adenosine receptors" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 36(18), 2639-44, Dated: 01.01.0001 *
SMELLIE, F. W. et al.: ¿ Alkylxanthines; inhibition of adenosine-elicited accumulation of cyclic AMP in brain slices and of brain phosphodiesterease activity¿ LIFE SCIENCES, 24(26), 2475-81, 1979, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20070135456A1 (en) 2007-06-14
EP1781657A2 (en) 2007-05-09
ES2406732T3 (es) 2013-06-07
CN101863888A (zh) 2010-10-20
US7713982B2 (en) 2010-05-11
JP5001012B2 (ja) 2012-08-15
AU2005212816B2 (en) 2009-07-23
AU2005212816A1 (en) 2005-08-25
JP2008120831A (ja) 2008-05-29
HK1104530A1 (en) 2008-01-18
DK1781657T3 (da) 2013-06-10
PT1781657E (pt) 2013-05-23
NZ548496A (en) 2010-02-26
CN101103030A (zh) 2008-01-09
TWI350289B (en) 2011-10-11
CY1114022T1 (el) 2016-07-27
US20130150383A1 (en) 2013-06-13
SG157242A1 (en) 2009-12-29
KR20060126772A (ko) 2006-12-08
US8268839B2 (en) 2012-09-18
EP1781657B1 (en) 2013-03-27
JP2007522176A (ja) 2007-08-09
CA2556073A1 (en) 2005-08-25
KR101100601B1 (ko) 2011-12-29
AU2005212816C1 (en) 2010-03-04
MY148937A (en) 2013-06-14
TW200536537A (en) 2005-11-16
SI1781657T1 (sl) 2013-07-31
US20150080418A1 (en) 2015-03-19
CA2556073C (en) 2012-01-10
HRP20130406T1 (hr) 2013-06-30
BRPI0507604A (pt) 2007-07-03
MA28357A1 (fr) 2006-12-01
CN101103030B (zh) 2010-10-13
PL1781657T3 (pl) 2013-08-30
JP5020848B2 (ja) 2012-09-05
US20100010021A1 (en) 2010-01-14
PE20060317A1 (es) 2006-06-22
AR047669A1 (es) 2006-02-01
WO2005077950A2 (en) 2005-08-25
NO20064151L (no) 2006-11-06
US20100160354A1 (en) 2010-06-24
CN101863888B (zh) 2012-07-18
IL177051A0 (en) 2006-12-10
US8394808B2 (en) 2013-03-12
IL177051A (en) 2013-01-31
WO2005077950A3 (en) 2007-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337281B1 (no) Nye forbindelser, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, farmasøytisk formulering og kombinasjon
EP1912991B1 (en) Xanthine derivatives as selective hm74a agonists
WO2006045564A1 (en) Xanthine derivatives with hm74a receptor activity
US20100099690A1 (en) Xanthine derivatives as selective hm74a agonists
JP2008517029A (ja) Ｈｍ７４ａ受容体活性を有するキサンチン誘導体
US20070191378A1 (en) Anthranilic acid derivatives and their use as activators of the hm74a receptor
US20090209561A1 (en) Xanthine Derivatives with HM74A Receptor Activity
RU2395511C2 (ru) Новые соединения
MXPA06009269A (en) Novel compounds
ES2354723T3 (es) Derivados de xantina como agonistas selectivos de hm74a.
CN101274934A (zh) 具有hm74a受体活性的药物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees