CN106632061B - 一种1-(4-苯基-1-烷基-1h-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种1-(4-苯基-1-烷基-1h-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种1‑(4‑苯基‑1‑烷基‑1H‑咪唑‑2‑基)乙酮及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：有机溶剂中，‑78℃～‑40℃条件下，化合物1在大位阻强碱性有机金属试剂的作用下得到金属化碱性试剂B；然后与DMAc或醋酸酐反应得到化合物A即可；其中，R1选自氟、溴、氯；R2选自取代或非取代的C1～C4的烷基；M选自锂、钠、钾；本发明反应路线短，反应产率高，后处理简便，有利于工业生产。

Description

一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合 成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法。
背景技术
1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物(化合物A)是一种重要的药物中间体。例如：US7618981中示出的化合物(S)-N-(1-(4-(2-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(2-(二甲氨基)乙酰氨基)丙烷-2-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺(PF-2771，结构式如下所示)，是一种强效、选择性的CENP-E抑制剂，表现出良好的生物活性，其IC50为16.1±1.2nm。化合物A-1经多步反应可制备PF-2771(Mol Cancer Ther 2014,13(8),2104-2115)。
Figure GDA0001861794930000011
文献Mol Cancer Ther；2014，13(8)，2104-2115中公开化合物A-1可由化合物A-1-1经水解、缩合、格氏反应制备，专利US7618981中公开了类似的制备方法。
Figure GDA0001861794930000012
发明人重复现有技术工作，发现现有技术中，化合物A-1-1通过水解制备化合物A-1-2，反应结束后高真空条件下浓缩反应体系，得到的粗品化合物A-1-2直接运用于后一步缩合反应制备Weinreb酰胺化合物A-1-3，由于此步缩合反应要求体系含水量低，因此粗品化合物 A-1-2必须真空浓缩除水充分，对真空干燥设备要求较高；同时由于水解反应中过量的氢氧化钠被带入缩合反应中，在进行缩合反应时，观察到大量的脱除羧基的副产物，降低了原子经济性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法。
技术方案：为解决该技术问题本发明提供的技术方案是：一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑 -2-基)乙酮及其衍生物的合成方法，包括以下步骤：有机溶剂中，-78℃～-40℃条件下，化合物1在大位阻强碱性有机金属试剂的作用下得到金属化碱性试剂B；然后与DMAc或醋酸酐反应得到化合物A即可；
Figure GDA0001861794930000021
其中，R1选自氟、溴、氯；R2选自取代或非取代的C1～C4的烷基；M选自锂、钠、钾。
优选的，包含以下步骤：将大位阻强碱性有机金属试剂在第一有机溶剂中的溶液降温至 -78℃～-40℃，惰性气体条件下，滴加化合物1在第二有机溶剂中的溶液，控制反应温度为-78℃～-40℃，反应0.5～4小时后，加入DMAc或醋酸酐，在-78℃～-40℃反应0.5～4小时，反应结束后淬灭反应，常规后处理后分离得到产物并回收未反应完的化合物1，所述第一和第二有机溶剂可相同或不相同。
R2优选为甲基、乙基、异丙基。
所述大位阻强碱性有机金属试剂可选自二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二环己基酰胺锂，优选为二异丙基氨基锂；
所述大位阻强碱性有机金属试剂与化合物1的摩尔比为1.0～1.5：1；
所述DMAc或醋酸酐与化合物1的摩尔比为1～2：1；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；
反应的温度优选为-78℃～-60℃；反应时间以检测反应完成为止。
二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二环己基酰胺锂购自商业化供应商；化合物1的合成参照 WO2011094209中所述方法制备得到。
本发明人发现将4-(4R1-苯基)-1R2-1H-咪唑在丁基锂的作用下进行金属化反应，反应选择性差，咪唑2位及咪唑5位均会参与反应，且4位苯环所连卤素为溴时，还会伴有溴锂交换的副反应；但在大位阻强碱性有机金属试剂的作用下，咪唑5位不参与反应，反应体系简单，只有咪唑2位碱化的中间体继续与N,N-二甲基乙酰胺或醋酸酐反应，一步法制备化合物A，同时回收的化合物1可以再次用于反应。
有益效果：
本发明相对现有技术具有以下优点：
(1)反应路线短；
(2)无需真空浓缩除水，设备要求较低；
(3)副反应少，原料可回收再利用，提高了原子经济性，同时后处理简便；
(4)反应产率高达90％；
(5)实现了百克规模的最终产物的合成，使得以后放大生产成为可能。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DMAC表示N,N-二甲基乙酰胺，LDA表示二异丙基氨基锂，LTMP表示2,2,6,6-四甲基哌啶锂，NaHMDS表示双(三甲基硅基)氨基钠，PhEt表示乙苯，THF表示四氢呋喃。
实施例1 1-(4-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(A-1)的制备
将LDA(2M四氢呋喃溶液，600ml)置于5L的反应釜中，降温至-78℃～-60℃，氩气条件下，滴加4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(190g，0.8mol)的四氢呋喃溶液(1.5L)，控制反应温度为-78℃～-60℃，反应2小时后，加入DMAc(120ml)，-78℃～-60℃反应2小时，TLC 检测反应进程。反应结束后，向反应体系中加水(2L)淬灭反应，加入乙酸乙酯(1.5L×3) 萃取，将所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析分离得到白色固体化合物1-(4-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(184.5g，纯度98％，核磁表征数据与Mol Cancer Ther；13(8)August 2014中报道一致)，并回收原料化合物4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(18.9g)。
实施例2 1-(4-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(A-1)的制备
将LDA(2M四氢呋喃溶液，180ml)置于3L的反应釜中，降温至-60℃～-40℃，氮气条件下，滴加4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(71g，0.3mol)的甲苯溶液(700mL)，控制反应温度为-60℃～-40℃，反应0.5小时后，加入DMAc(23ml)，-60℃～-50℃反应4小时，TLC 检测反应进程。反应结束后，向反应体系中加水(1L)淬灭反应，加入乙酸乙酯(800mL ×3)萃取，将所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析分离得到白色固体化合物1-(4-(4-溴-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酮(64.3g，纯度98.5％，其核磁表征数据与Mol Cancer Ther；13(8)August 2014中报道一致)，并回收原料棕色固体化合物4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(10g)。
实施例3 1-(4-(4-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮(A-2)的制备
将LDA(2M四氢呋喃溶液，50ml)置于1L的反应釜中，降温至-78℃～-70℃，氮气条件下，滴加4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑(20.6g，0.1mol)的甲苯溶液(200mL)，控制反应温度为-78℃～-70℃，反应1.5小时后，加入醋酸酐(14ml)，-70℃反应2小时，TLC检测反应进程。反应结束后，向反应体系中加水(300mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(250mL×3) 萃取，将所得有机相依次用水、饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析分离得到白色固体化合物1-(4-(4-氯-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮(18g，纯度98.5％)，并回收原料棕色固体化合物4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑(3.3g)。
1-(4-(4-氯苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮的核磁信息如下：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:8.04(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),4.30(q,2H),3.94(s,3H),1.29(t, 3H).
实施例4 1-(4-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-2-基)乙酮(A-3)的制备
化合物A-3的合成，参考实施例3中的操作方法进行合成，将LTMP的THF溶液降温后，滴加4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑的甲苯溶液反应后再加入Ac2O反应，制备得到1-(4-(4- 氟苯基)-1--异丙基-1H-咪唑-2-基)乙酮的收率为80％，纯度97.5％；原料回收率为10％。
实施例5 1-(4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮(A-4)的制备
化合物A-4的合成，参考实施例1的操作方法进行合成，将NaHMDS的THF溶液降温后，滴加4-(4-溴苯基)-1-乙基-1H-咪唑的THF溶液反应后再加入DMAc反应，制备得到1-(4-(4- 溴苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基)乙酮的收率为83％，纯度98％；原料回收率为12％。

Claims (4)

1.一种1-(4-苯基-1-烷基-1H-咪唑-2-基)乙酮及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将大位阻强碱性有机金属试剂在第一有机溶剂中的溶液降温至-78℃～-40℃，惰性气体条件下，滴加化合物1在第二有机溶剂中的溶液，控制反应温度为-78℃～-40℃，反应0.5～4小时后，加入DMAc或醋酸酐，在-78℃～-40℃反应0.5～4小时，反应结束后淬灭反应，常规后处理后分离得到产物并回收未反应完的化合物1，所述第一和第二有机溶剂可相同或不相同，
Figure FDA0002505891840000011
其中，R1选自氟、溴、氯；R2选自C1～C4的烷基；M选自锂、钠、钾；
所述大位阻强碱性有机金属试剂选自二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾、二环己基酰胺锂；
所述大位阻强碱性有机金属试剂与化合物1的摩尔比为1.0～1.5：1；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：R2选自甲基、乙基或异丙基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：反应的温度为-78℃～-60℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述DMAc或醋酸酐与化合物1的摩尔比为1～2:1。
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