NO335620B1 - Caspaseinhibitorer, samt fremgangsmåte for fremstilling derav, terapeutisk blanding som inneholder nevnte inhibitor anvendelig ved forhindring av inflammasjon og apoptose. - Google Patents
Caspaseinhibitorer, samt fremgangsmåte for fremstilling derav, terapeutisk blanding som inneholder nevnte inhibitor anvendelig ved forhindring av inflammasjon og apoptose. Download PDFInfo
- Publication number
- NO335620B1 NO335620B1 NO20061362A NO20061362A NO335620B1 NO 335620 B1 NO335620 B1 NO 335620B1 NO 20061362 A NO20061362 A NO 20061362A NO 20061362 A NO20061362 A NO 20061362A NO 335620 B1 NO335620 B1 NO 335620B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- amino
- carbonyl
- isoxazolyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 75
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 title description 22
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 title description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 212
- -1 3-({[5-ethyl-3-(1-isoquinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoxazolyl]carbonyl}amino)-5-fluoro-4-oxopentanecarboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 125
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 102
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004098 2,6-dichlorobenzoyl group Chemical group O=C([*])C1=C(Cl)C([H])=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- IKXJONMGNGTITB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(5-ethyl-3-isoquinolin-1-yl-4h-1,2-oxazole-5-carbonyl)amino]-5-fluoro-4-oxopentanoate Chemical compound O1C(C(=O)NC(CC(=O)OCC)C(=O)CF)(CC)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 IKXJONMGNGTITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 3
- WAIASJNYHQMZRH-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxyhexanoic acid Chemical compound C(CCC)C(C(=O)O)OC1=NC=CC=C1 WAIASJNYHQMZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 94
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 92
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 82
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 44
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 12
- OUGJKAQEYOUGKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC OUGJKAQEYOUGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- GAOCYGMWQJTKPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-5-fluoro-4-hydroxypentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(N)C(O)CF GAOCYGMWQJTKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical class BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 8
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 7
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 5
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGBWCBNYRSLPER-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipyridin-2-yloxypropan-2-one Chemical class C=1C=CC=NC=1OCC(=O)COC1=CC=CC=N1 QGBWCBNYRSLPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100038026 DNA fragmentation factor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NIUPUBOESVSXHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-(naphthalen-1-ylmethyl)-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 NIUPUBOESVSXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJLVHTHPRGDMIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-isoquinolin-1-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 OJLVHTHPRGDMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBZWSKDNSZZOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-naphthalen-1-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 AOBZWSKDNSZZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVHFDLUCZBXYMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-naphthalen-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=N1 OVHFDLUCZBXYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPWJAXMFTUSCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-phenyl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WXPWJAXMFTUSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELSYYYOQWCYKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-quinolin-4-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)=N1 FELSYYYOQWCYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORFVOWTVOJVAN-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=NC=CC2=C1 HORFVOWTVOJVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- QSPIPGHKVZNURH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-phenyl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OC)(C)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QSPIPGHKVZNURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000013424 sirius red staining Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical class CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- ZVWXPEWZAXZMBZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphoryloxy)propan-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)OCC(=O)COP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZVWXPEWZAXZMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXXDQBMNMSDNT-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenoxypropan-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1OCC(=O)COC1=CC=CC=C1 GJXXDQBMNMSDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F PBYIIRLNRCVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-M 2,6-dichlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHAJZURXPPHJU-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CC=O)=CC=CC2=C1 CCHAJZURXPPHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTNFBSDEIGSIG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=O)C)=CC=CC2=C1 BBTNFBSDEIGSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PSQCMVQGPMFFCX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-3-one Chemical compound N1C(C(F)(F)F)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 PSQCMVQGPMFFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- GONUYDANRODTCF-IBYPIGCZSA-N 3-[[(2s)-2-[(1,3-dimethylindole-2-carbonyl)amino]-3-methylbutanoyl]amino]-5-fluoro-4-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)CF)=C(C)C2=C1 GONUYDANRODTCF-IBYPIGCZSA-N 0.000 description 1
- KVUWZJMDWGVTDU-UHFFFAOYSA-N 3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(C)C)(C(O)=O)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 KVUWZJMDWGVTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKSIUOALVIACE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 KFKSIUOALVIACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEIAIJHNZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-hydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound O=C1OCC(O)=C1CC1=CC=CC=C1 BXEIAIJHNZRHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 4-chloronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(Cl)C2=C1 LVSPDZAGCBEQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWKWOAKEXWALU-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(2-propan-2-ylphenyl)-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(CC)(C(O)=O)CC(C=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=N1 LMWKWOAKEXWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSXXVCKNAZBGR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HHSXXVCKNAZBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 101710182628 DNA fragmentation factor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018713 Gravitational oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 108010050652 N-((1,3-dimethylindole-2-carbonyl)-valinyl)-3-amino-4-oxo-5-fluoropentanoic acid Proteins 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- DJWFRMONVAATNF-UHFFFAOYSA-N [3-(2,6-dichlorobenzoyl)oxy-2-oxopropyl] 2,6-dichlorobenzoate Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)OCC(=O)COC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DJWFRMONVAATNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 208000037884 allergic airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004112 carboxyamino group Chemical group [H]OC(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- AYBLPISRXMEMBV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound COC(=O)C(CC)(CC)C(=O)OC AYBLPISRXMEMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQVQKJCLJBTKZ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(O)C1=CC=CC=C1 BEQVQKJCLJBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CBr MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXUMJFMINXROCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidenepentanoate Chemical compound CCCC(=C)C(=O)OCC MXUMJFMINXROCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBBWGLXRHHKCRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1-benzothiophen-2-yl)-5-ethyl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)=N1 JBBWGLXRHHKCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJOBUSHFGRHAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-chloronaphthalen-1-yl)oxymethyl]-5-ethyl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(COC=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=CC=2)=N1 FUJOBUSHFGRHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMXQFJPFDWFNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-methylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(C)C SLMXQFJPFDWFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRJHLMFLGXQQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-3-(naphthalen-1-yloxymethyl)-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)(CC)CC(COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 DSRJHLMFLGXQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007946 glucose deprivation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035817 human DNA fragmentation factor Proteins 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005994 isobenzotetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005995 isobenzotetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003151 isocoumarinyl group Chemical group C1(=O)OC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GBQXMRKUFIVSCE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-isoquinolin-1-yl-5-propan-2-yl-4h-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OC)(C(C)C)CC(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=N1 GBQXMRKUFIVSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMWNARRWGXIEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-methylidenebutanoate Chemical compound COC(=O)C(=C)C(C)C IJMWNARRWGXIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- UQRGZGDKRKOCTI-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzothiophen-2-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical class C1=CC=C2SC(C=NO)=CC2=C1 UQRGZGDKRKOCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDCEFYGUDTGLI-UHFFFAOYSA-N n-[(1,3-dimethylindol-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C=NO)N(C)C2=C1 ZFDCEFYGUDTGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004620 quinolinyl-N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
TEKNISK OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et isoksazolinderivat som en inhibitor mot forskjellige caspaser derunder caspase-l[interleukin-lp-omdannende enzym, ICE] og caspase-3[apopain/CPP-32], en fremgangsmåte for fremstilling av dette, og en terapeutisk blanding for forhindring av inflammasjon og apoptose omfattende dette, samt fremstilling derav.
BAKGRUNN
Caspase er en ny type cysteinprotease i form av (X2P2oppdaget i løpet av de siste 10 år. Omtrent 14 typer derav har blitt kjent inntil nå. Caspase-1 (ICE), en av dem, er en type cytokiner og deltar i omdannelse av det inaktive prointerleukin-1 p til det aktive interleukin-lp. Interleukin-1 består av interleukin-la og interleukin-lp, som begge syntetiseres i monocytter i form av en forløper som har 31kDa. Bare prointerleukin-lp blir aktivert av ICE. Posisjonene som blir hydrolysert med caspase-1 er Asp<27->Gly<28>og Asp<116->Ala<117>. Hydrolysen av den siste stillingen gir interleukin-lp. Interleukin-lp er blitt rapportert å virke som en viktig mediator ved forårsakelse av inflammasjon (1,3). Caspase-1 ble oppdaget for første gang i 1989, og i to uavhengige studiegrupper ble den tredimensionale struktur derav bestemt ved en Røntgen-krystallografisk metode.
Caspase-3(CPP-32) er omfattende undersøkt med hensyn til sin rolle eller mekanisme for virkning, og dens tre-dimensjonale struktur ble bestemt i 1996(2). Caspase-3(apopain) aktivert fra procaspase-3 hydrolyserer (P4)Asp-X-X-Asp(Pl)-mønster, og de kjente substrater innbefatter poly(ADP-ribose)polymerase, Ul 70.000 Mr lite nukleært ribonukleoprotein og katalytisk underenhet av 460.000 Mr DNA-avhengig proteinkinase, etc. Røntgenstrukturen av caspase-7 har blitt rapportert å være meget lik den for caspase-3(4).
Caspase-8 og 9 ligger oppstrøms for caspase-3,6,7, og disse caspaser er kjente å delta i apoptosekaskaden. Røntgen-strukturen for caspase-8 ble bestemt i 1999(5), og særlig kan inhibitorene derav med fordel anvendes for behandling av sykdommene relatert til apoptose.
Caspaseinhibitorer betyr slike forbindelser som inhiberer aktiviteten av caspase og kontrollerer således slike symptomer som inflammasjon, apoptose, etc. forårsaket av caspaseaktivitet. Sykdommer eller symptomer som kan behandles eller svekkes ved administrering av inhibitorene innbefatter de følgende: reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, implantat-mot-vert-sykdom, sepsis, osteoartritt, osteoporose, akutt og kronisk myelogen leukemi, meningitt, salpingitt, septisk sjokk, kolangitt, kolitt, encefalitt, endokarditt, glomerulonefritt, hepatitt, myokarditt, pankreatitt, type I diabetes mellitus, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom, hepatocirrhose(6).
Blant caspaseinhibitorene som er kjent inntil nå er de sterkest identifiserte irreversible inhibitorer de følgende:
Begge inhibitorene ovenfor utøver sin aktivitet basert på den felles mekanisme at de irreversibelt inaktiverer enzymet ved å undertrykke celle-apoptosen (irreversibelt, bred-spektrum-inhibitor). Det har blitt rapportert at irreversible inhibitorer har mye effektivere inhiberende aktivitet sammenliknet med de irreversible og reversible inhibitorer (7). Både IDN-1965 fra IDUN Co. og MX-1013 fra Maksim Co. er rapportert å vise aktivitet i celle-apoptose-modell for hepatisk skade(8, 9). Disse forbindelser befinner seg nå i trinnet preklinisk testing. Den irreversible inhibitor IDN-6556, hvis struktur er blitt rapportert nylig, er nå i trinnet fase II klinisk test som et terapeutisk middel for hepatisk skade(10, 11).
Referanser:
(1) Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 2nd ed., utgitt av Gallin, Goldstein and Snyderman. Raven Press Ltd., New York. 1992, s. 211-232; Blood, 1996, 87( 6), 2095-2147. (2) Wilson, K. P. et al, Nature, 1994, 370. 270; Walker, N. P. C. et al. Cell, 1994, 78, 343; Nature StructuralBiology, 1996, 3( 7), 619. (3) Thornberry, N. A. et al, Nature, 1992, 356. 768; Nature Biotechnology, 1996, 14, 297; Protein Science, 1995, 4, 3; Nature, 1995, 376( July 6), 37; Protein Science, 1995, 4, 2149.
(4) Wei, Y. et al, Chemistry and Biology, 2000, 7, 423.
(5) Blanchard H. et al, Structure, 1999, 7, 1125; Blanchard H. et al, J. of Mol. Biol., 2000, 302, 9.
(6) Referanser for caspase-relaterte sykdommer
Dementia: Arch Neurol 2003 Mar;60(3):369-76, Caspase gene expression in the brain as a function of the clinical progression of Alzheimer disease. Pompl PN, Yemul S, Xiang Z, Ho L, Haroutunian V, Purohit D, Mohs R, Pasinetti GM.
Hjerneslag: Proe Nati Acad Sei U S A 2002 Nov 12;99(23):15188-93, Caspase activation and neuroprotection in caspase-3- deficient mice after in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation. Le DA, Wu Y, Huang Z, Matsushita K, Plesnila N, Augustinack JC, Hyman BT, Yuan J, Kuida K, Flavell RA, Moskowitz MA.
Hjernesvekkelse på grunn av AIDS: J Neurosci 2002 May 15;22(10):4015-24, Caspase cascades in human immunodeficiency virus-associated neurodegeneration. Garden GA, Budd SL, Tsai E, Hanson L, Kaul M, D'Emilia DM, Friedlander RM, Yuan J, Masliah E, Lipton SA.
Diabetes: Diabetes 2002 Jun;51(6): 1938-48, Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ.
Magesår: J Physiol Pharmacol 1998 Dec;49(4):489-500, Role of basic fibroblast growth factor in the suppression of apoptotic caspase-3 during chronic mavesår healing. Slomiany BL, Piotrowski J, Slomiany A.
Hjerneskade ved hepatitt: J Viral Hepat 2003 Mar; 10(2):81-6, Cerebral dysfunction in chronic hepatitis C infection. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC.
Fulminant hepatisk svikt: Gastroenterology 2000 Aug; 119(2):446-60, Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, Ramakers J, Eckert K, Spengler U, Brenner D, Manns M, Trautwein C.
Sepsis: Nat Immunol 2000 Dec;l(6):496-501, Caspase inhibitors improve survival in sepsis: a critical role of the lymphocyte. Hotchkiss RS, Chang KC, Swanson PE, Tinsley KW, Hui JJ, Klender P, Xanthoudakis S, Roy S, Black C, Grimm E, Aspiotis R, Han Y, Nicholson DW, Karl IE.
Organtransplantasjonsavvisning: Xenotransplantation 2001 May;8(2):l 15-24, In vitro prevention of cell-mediated xeno-graft rejection via the Fas/FasL- pathway in CrmA-transducted porcine kidney cells. Fujino M, Li XK, Suda T, Hashimoto M, Okabe K, Yaginuma H, Mikoshiba K, Guo L, Okuyama T, Enosawa S, Amemiya H, Amano T, Suzuki S.
Revmatisk artritt: Prog Med Chem 2002;39:1-72, Caspase inhibitors as anti-inflammatory and antiapoptotic agents. Graczyk PP.
Iskemiske hjertesykdommer: Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002 Sep;283(3):H990-5, Hypoxia-induced cleavage of caspase-3 and DFF45/ICAD in human failed cardiomyocytes. Todor A, Sharov VG, Tanhehco EJ, Silverman N, Bernabei A, Sabbah HN.
Anti-inflammasjon: J Immunol 2003 Mar 15;170(6):3386-91, A broad-spectrum caspase inhibitor attenuates allergic airway inflammation in murine asthma model. Iwata A, Nishio K, Winn RK, Chi EY, Henderson WR Jr, Harlan JM.
Cirrhose: i) i) J Pharmacol Exp Ther. 2004 Mar;308(3):l 191-6, The caspase inhibitor Idn-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligert mouse. Canbay A., Fledstein A., Baskin-Bey E., Bronk FS. Gores GJ.; ii) Hepatology. 2004 Feb;39(2):273-8, Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis. Canbay A, Friedman S, Gores GJ.; iii) Hepatology. 2003 Nov;38(5):l 188-98, Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression. Canbay A, Feldstein AE, Higuchi H, Werneburg N, Grambihler A, Bronk SF, Gores GJ. (7) Wu J. et al, Methods: A Companion to Methods in Enzymology, 1999, 17, 320. (8) Hoglen N. C. et al, J. of Pharmacoloy and Experimental Therapeutics, 2001, 297, 811. (9) Jaeschke H. et al, Toxicology and Applied Pharmacology, 2000, 169, 11. (10) Hoglen N.C. et al, J. Pharmacol Exp. Ther., 2004, 309(2):634. Characterization of IDN-6556 (3-[2-(2-tert-butyl-phenylaminooxalyl)-amino]-propionylamino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-phenoxy)-pentanoic acid): a liver-targeted caspase inhibitor; (11) Canbay A et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308(3), 1191. The caspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligert mouse.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
De foreliggende oppfinnere konstruerte og syntetiserte nylig noen forbindelser som kan anvendes som en effektiv inhibitor mot caspaser og har en distinkt struktur og høy selektivitet for liknende enzymer og bestemte deres bindingsevne og inhiberende aktivitet for caspaser. Som et resultat har oppfinnerne oppdaget at en forbindelse med den følgende formel (1) oppfyller slike behov og fullførte den foreliggende oppfinnelse.
hvori
A, B, R, R<1>, R2 og X er definert som beskrevet nedenfor.
Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse det nye isoksazolin-derivater med formel (1), salt, eller stereoisomer derav som har effektiv inhiberende aktivitet mot caspaser.
Nærmere bestemt tilveiebringes forbindelser med den formel (1):
hvori
I) R representerer H,
II) R<1>representerer ^FJ^COOH or -CH2COOR3(R<3=>Ci-C8alkyl),
III) R<2>representerer Ci-Cg alkyl,
IV) A representerer -(CH2)„- (n = 0-4) eller -0-(CH2)„- (n = 0-4),
V) B representerer Cr- C- m aryl eller 5-15 leddet heteroaryl, hvori heteroarylen inneholder 1 til 5 heteroatomer valg fra oksygen, svovel og nitrogen, og hvori arylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valg fra gruppen bestående av halogen, Cr- C& alkyl. Cr-C» alkylcarbonyl. Cg- Cin sykloalkyl and Cr-Ci^aryl, eller
VI) X representerer -C(=0)CH2ORn hvori R11 er C6- Cu aryl eller 5-15
leddet heteroaryl, og hvori heteroarylen inneholder 1 til 5
heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, og arylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med halogen eller Ci-Cg alkyl; - C(=0)CH2OC(=0)R<12>hvori R<12>er Ci-Cg alkyl ekker C6-Ch aryl eventuelt er substituert med halogen; -CH=CH-C02R<13>hvori R<13>er Ci-Cg alkyl; -CH=CH-S02R<14>hvori R<14>erCi-C8alkyl; - C(=0)CH=CH2; eller -COCH2-W hvori W er -F, -Cl, -Br, -I, eller er en av de følgende formler:
hvori
Yer H,
R<24>erH, C6-Ci4aryl.
Det er et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling forbindelsen med formel (1), salt, eller stereoisomere derav. Nærmere bestemt tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (lii-1) i følge oppfinnelsen, som består av trinnet å spalte en blanding av (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre og (3i?)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]-karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre i metyl-t-butyleter, tilsetning av en liten mengde krystallinsk (35')-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre som et podemateriale, hvilket gir en krystall, og omkrystallisering av denne krystall fra et etylacetat/n-heksan-løsningsmiddelsystem.
Det er også et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en blanding, fremstilling og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for forhindring av inflammasjon og apoptose, omfattende forbindelsen med formel (1), et salt, eller en stereoisomer derav som en aktiv bestanddel sammen med den farmasøytisk akseptable bærer.
Nærmere bestemt tilveiebringes en terapeutisk blanding for forhindring av inflammasjon og apoptose omfattende caspaseinhibitorforbindelsen med formel (1), et salt, eller en stereoisomer i følge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av den terapeutiske blanding for forhindring av inflammasjon og apoptose i følge oppfinnelsen, hvori fremgangsmåten omfatter blanding av caspase-inhibitorforbindelsen med formel (1), et salt eller en stereoisomer derav som definert i krav 1 med farmasøytisk akseptabel bærer.
Endelig tilveiebringes en anvendelse av caspaseinhibitorforbindelsen med formel (1), et salt, eller en stereoisomer derav i følge oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament for forhindring av inflammasjon og apoptose.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figure 1 viser den inhiberende aktivitet av Forbindelse (lii) mot hepatisk fibrose på grunn av galle-stagnasjon: "a)" i Figure 1 representerer tilfellet Sham operasjon, "b)" representerer tilfellet av BDL operasjon hvor bare bæreren ble administrert etter ligeringen av gallerør, "c)" representerer tilfellet hvor Forbindelse (lii) ble oralt administrert i en dose på 3mg/kg to ganger pr. dag i 1 uke etter 1 uke fra ligeringen av gallerør, og "d)" representerer tilfellet hvor Forbindelse (lii) ble oralt administrert i en dose på 10 mg/kg to ganger pr. dag i 1 uke etter 1 uke fra ligeringen av gallerør. Figure 2 viser den inhiberende aktivitet av Forbindelse (lii) mot hepatisk celle-apoptose på grunn av galle-stagnasjon: "a)" i Figure 2 representerer tilfellet Sham-operasjon, "b)" representerer tilfellet BDL-operasjon hvor bare bæreren ble administrert etter ligeringen av gallerør, "c)" representerer tilfellet hvor Forbindelse (lii) ble oralt administrert i en dose på 3mg/kg to ganger pr. dag i 1 uke etter 1 uke fra ligeringen av gallerør, "d)" representerer tilfellet hvor Forbindelse (lii) ble oralt administrert i en dose på 10mg/kg to ganger pr.en dag i 1 uke etter 1 uke fra ligeringen av gallerør, og "e)" er en kurve som viser antallet av hepatiske celler underkastet apoptose i hver behandlingsgruppe.
BESTE UTFØRELSESFORM AV OPPFINNELSEN
Før den foreliggende oppfinnelse illustreres i detalj, blir de følgende viktige betegnelser definert: a) Enkel alkylkjede ("Simple Alkyl Chain" SAC, nedenfor) betyr et hydrokarbon som har 1 til 8 karbonatomer i enten linear eller forgrenet isomer form. b) Enkel sykloalkylkjede ("Simple Cyclo Alkyl Chain" SC AC, nedenfor) betyr en syklisk rest som har 3 til 10 karbonatomer. c) Aryl-gruppe (Ar, nedenfor) innbefatter både de aromatiske og heteroaromatiske grupper. Den aromatiske gruppe betyr en 5- til 15-leddet enkel
eller kondensert umettet syklus. Ett eller flere hydrogener kan være erstattet med grupper valgt fra de følgende: acyl-, amino-, karboalkoksy-, karboksy-,
karboksyamino-, cyano-, halogen-, hydroksy-, nitro-, tiol-, alkyl-, sykloalkyl-, alkoksy-, aryloksy-, sulfoksy-, og guanidogrupper. Den heteroaromatiske gruppe betyr at den aromatiske gruppe inneholder 1 til 5 heteroatomer valgt fra en gruppe bestående av oksygen, svovel, og nitrogen. Likeledes kan ett eller flere hydrogener være erstattet med grupper valgt fra de følgende: acyl-, amino-, karboalkoksy-, karboksy-, karboksyamino-, cyano-, halogen-, hydroksy-, nitro-, tiol-, alkyl-, sykloalkyl-, alkoksy-, aryloksy-, sulfoksy-, og guanidogrupper. Eller for eksempel i tilfellet pyridyl kan en alkyl-gruppe adderes til nitrogenatomet for å omdanne pyridyl-gruppen til en pyridiniumgruppe som har (+)-ladning på nitrogenatomet.
Arylgruppen innbefatter fenyl, bifenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, pyridinyl, N-alkyl-pyridinium, pyrimidinyl, kinolinyl, bensotienyl, indolyl, pyrazinyl, isoindolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, imidazolinyl, isoksazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, bensotiazolyl, bensimidazolyl, bensofuranyl, tienyl, pyrrolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolopyridinyl, imidazopyridinyl, isotiazolyl, cinnolinyl, karbazolyl, isokromanyl, kromanyl, tetrahydroisokinolinyl, isoindolinyl, isobensotetrahydro-furanyl, isobensotetrahydrotienyl, isobensotienyl, bensoksazolyl, pyridopyridinyl, bensotetrahydrofuranyl, bensotetrahydrotienyl, purinyl, bensodioksolyl, triazinyl, fenoksazinyl, fenotiazinyl, pteridinyl, bensotiazolyl, imidazopyridinyl, imidazotia-zolyl, dihydrobensisoksazinyl, bensisoksazinyl, bensoksazinyl, dihydrobensisotio-pyranyl, bensopyranyl, bensotiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, kromonyl, kromanonyl, pyridinyl-N-oksid, tetrahydro-kinolinyl-N-oksid, dihydrokinolinyl, dihydrokinolinonyl, dihydroisokin-olinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokum-arinyl, isoindolinonyl, bensodioksanyl), bensoksazolinonyl, N-alkyl-pyridium, pyrrolyl-N-oksid, pyrimidinyl-N-oksid, pyrazinyl-N-oksid, kinolinyl-N-oksid, indolyl-N-oksid, indolinyl-N-oksid, isokinolyl-N-oksid, kinazolinyl-N-oksid, kinoksalinyl-N-oksid, ftalazinyl-N-oksid, imidazolinyl-N-oksid, isoksazolyl-N-oksid, oksazolyl-N-oksid, tiazolyl-N-oksid, indolizinyl-N-oksid, indazolyl-N-oksid, bensotiazolyl-N-oksid, bensimidazolyl-N-oksid, pyrrolyl-N-oksid, oksadiazolyl-N-oksid, tiadiazolyl-N-oksid, triazolyl-N-oksid, tetrazolyl-N-oksid, etc.
d) Enkel alkylkjede substituert med Aryl (SAC-Ar, nedenfor) betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1 til 8 karbonatomer og er substituert med
den ovenfor nevnte aryl-gruppe.
e) Naturlig aminosyre innbefatter de følgende: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Metionin, Prolin, Aspartinsyre,
Asparagin, Glutaminsyre, Glutamin, Lysin, Arginin, Histidin, Fenylalanin, Tyrosin, og Tryptofan f) Beskyttelsesgruppen av enkel ester er et hydrokarbon som har 1 til 8 karbonatomer i enten linear eller forgrenet isomer form.
Videre inneholder den foreliggende beskrivelse de følgende forkortelser:
N-klorsuksinimid: NCS
N-metylmorfolin: NMM
0- (7-azabensotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat:
HATU
N,N-dimetylformamid: DMF
1- (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid: EDC 1 -hydroksybensotriazol-hydrat: HOBt
trifluoreddiksyre: TF A
t-butoksykarbonyl: Boe
bensyloksykarbonyl: Cbz
metyl: Me
etyl: Et
ekvivalent: Ekv.
Substituentene som inngår i formelen (1) ovenfor er spesifikt definert som følger.
I) R representerer H,
II) R<1>representerer -CH2COOH or -CH2COOR3(R<3>= Ci-C8alkyl),
III) R2 representerer Ci-Cg alkyl,
IV) A representerer -(CH2)n- (n = 0-4) eller -0-(CH2)n- (n = 0-4),
V) B representerer C6-Ci4_aryl eller 5-15 leddet heteroaryl, hvori heteroarylen inneholder 1 til 5 heteroatomer valg fra oksygen, svovel og nitrogen, og hvori arylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valg fra gruppen bestående av halogen, d-Cs-alkyl, C^CB alkylcarbonyl, C3-C10-sykloalkyl and C6-C14-aryl, eller
VI) X representerer -C(=0)CH2OR<n>hvori R<11>er C6-Ci4aryl eller 5-15
leddet heteroaryl, og hvori heteroarylen inneholder 1 til 5 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, og arylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med halogen eller Ci-Cg alkyl; - C(=0)CH2OC(=0)R12hvori R<12>er Ci-Cg alkyl ekker C6-Ci4aryl eventuelt er substituert med halogen; -CH=CH-C02R<13>hvori R<13>er
Ci-C8alkyl; -CH=CH-S02R<14>hvori R<14>erCi-C8alkyl; - C(=0)CH=CH2; eller -COCH2-W hvori W er -F, -Cl, -Br, -I, eller er en av de følgende formler:
hvori
Y er H,
R<24>erH, C6-Ci4aryl.
Særlig foretrukne forbindelser er slike som er valgt fra den følgende gruppe: (1) (35)-5-[(2,6-diklorbensoyl)oksy]-3-({[5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa); (2) (35')-3-({[5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-fenoksypentankarboksylsyre (Ibb); (3) (35')-3-({[5-etyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Icc); (4) (3S)-3-({[5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Idd); (5) (3S)-3-({[5-etyl-3-(2-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (lee); (6) (3S)-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Iff); (7) 3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Igg); (8) etyl-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentanoat (Ihh); (9) 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (lii); (10) 3-({[5-etyl-3-(4-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Ijj); (11) 3-({[3-(bensotiofen-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Ikk); (12) (3S)-3-({[3-(l,3-dimetyl-l//-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (111); (13) 3-({[3-(l,3-dimetyl-l//-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Imm); (14) (35)-3-({[5-etyl-3-(l-naftylmetyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Inn); (15) (35)-5-[(2,6-diklorbensoyl)oksy]-3-[({5-etyl-3-[2-(l-naftyl)etyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-4-oksopentankarboksylsyre (Ioo); (16) (35)-3-[({5-etyl-3-[(l-naftyloksy)metyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Ipp); (17) (35)-3-{[(3-{[(4-klor-l-naftyl)oksy]metyl}-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Iqq); (18) (35,47i)-6-etoksy-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-6-okso-4-heksenkarboksylsyre (Irr); (19) (35,47i)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-(metylsulfonyl)-4-pentenkarboksylsyre (Iss); (20) 5-fluor-3-({[(5,S)-3-(l-isokinolinyl)-5-propyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Itt); (21) 3-({[(55)-5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iuu); (22) 3-({[(55)-5-etyl-3-(2-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Ivv); (23) 3-({[(5i?)-5-etyl-3-(3-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iww); (24) 3-({[5-etyl-3-(8-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Ixx); (25) 3-({[5-etyl-3-(3-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iyy); (26) 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(2-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Izz); (27) 3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal); (28) 3-[({3-[3-(^-butyl)fenyl]-5-etyll-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa2); (29) 3-[({3-[4-(/er/-butyl)fenyl]-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa3); (30) 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa4); (31) 3-[({(5i?)-3-[3-(/er/-butyl)fenyl]-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa5); (32) 3- {[(3-[ 1,1 '-bifeny 1]-3-y 1-5-isopropy 1-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa6); (33) 3-({[5-etyl-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-
isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa7); (34) 3-[({3-[4-(/er/-butyl)-2-pyridinyl]-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa8); (35) 3-[({(5i?)-3-[4-(/er/-butyl)-2-pyridinyl]-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa9); (36) 3-({[5-etyl-3-(4-isobutyl-2-pyridinyl)-4,5-dihydro -5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 0); (37) 3-({[3-(4-acetyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbony 1} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa 11); (38) 3-({[3-(4-syklopropyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal2); (39) 3-({[3-(4-syklopentyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 3); (40) 3-({[(5i?)-3-(4-syklopentyl-2-pyridinyl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazoly l]karbony 1} amino) -5 -fiuor-4-oks opentankarboksy lsyre (Iaa 14); (41) 3-({[3-(4-sykloheksyl-2-pyridinyl)-5-ety 1-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 5); (42) 3-({[5-etyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 6); (43) 5-fluor-3-({[5-isopropyl-3-(4-fenyl-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal7); (44) (35)-5-[(difenylfosforyl)oksy]-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal8); (45) (35)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-{[l-fenyl-3-(trifluormetyl)-li/-pyrazol-5-y 1] oksy} pentankarboksylsyre (Iaa 19); (46) (35)-5-[(4-bensyl-5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)oksy-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa20); (47) (35)-5-(isobutyryloksy)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa21); (48) (35)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-heksenkarboksylsyre (Iaa22); (49) (35)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentankarboksylsyre (Iaa23); (50) (3S)-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentankarboksylsyre (Iaa24); (51) 2-{[(35)-4-karboksy-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-2-oksobutyl]oksy} -1 -metylpyridinium-trifluormetansulfonat (Iaa25); (52) 2-{[(35)-4-karboksy-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-2-oksobutyl] oksy} -1 -metylpyridinium-trifluormetansulfonat (Iaa26); (53) 3-({[3-(5-klor-l-metyl-li7-indol-2-yl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa27); (54) 3-({[3-(l,5-dimetyl-l//-indol-2-yl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa28); og (55) (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-1).
Forbindelsen med formel (1) i henhold til den foreliggende oppfinnelse har to (2) asymmetriske karbonatomer og kan således foreligge i sin stereoisomere form innbefattet diastereomer. Særlig foretrukne forbindelser blant stereoisomerene er slike som har den følgende formel (la):
og således er det en annen gjenstand for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelsen med formel (la) i den stereoisomere form.
Blant forbindelsene med formel (la) kan for eksempel forbindelsen (35)-5-fluor-3-( {[(5i?)-5-isopropyl-3-( 1 -isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-1) fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende trinnet oppløsning av en blanding av (35) og ( 3R) i metyl-t-butyleter, tilsetning av en liten mengde krystallinsk (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre som et podemateriale, hvilket gir en krystall, og omkrystallisering av denne krystall fra et etylacetat/n-heksan-løsningsmiddelsystem.
De mest foretrukne forbindelser blant forbindelsene med formlene (1) og (1 a) er 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-( 1 -isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (lii); og (35)-5-fluor-3-
({[(5^)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (lii-1).
Fremgangsmåtene for fremstilling av det nye isoksazolinderivat med formel (1) som viser en inhiberende aktivitet mot caspaser er vist i de følgende Reaksjons-skjemaer 1 til 5. Imidlertid representerer de som er illustrert i de følgende Reaksjonskjemaer bare de typiske fremgangsmåter som blir anvendt i den foreliggende oppfinnelse. Manipuleringsrekkefølgen kan forandres uten noen begrensensning, og således er fremgangsmåtene ikke begrenset til slike som er vist nedenfor.
hvori
A, B, og R2 er definert som beskrevet ovenfor, og
P<1>representerer enkel alkylkjede.
I Reaksjonsskjema 1 ovenfor blir et aldehyd-derivat (II) omsatt med hydroksylamin-hydroklorid og natriumkarbonat i en løsningsmiddelblanding av alkohol-vann og gir et oksimderivat (III) (en blanding av syn- og aw/z-oksimer). Det resulterende oksimderivat (III) blir behandlet ved NCS (N-klorsuksinimid) i dimetylformamidløsning og gir et hydroksamoylklorid-derivat (IV). Således blir det oppnådde hydroksamoylkloridderivat (IV) omsatt med et akrylat-derivat (V) og gir et isoksazolinderivat (VI), som deretter blir hydrolysert, om nødvendig, og gir et avbeskyttet isoksazolin-derivat (VII). Hvis det er passende kan oksim-derivatet (III), akrylat-derivatet (V), og NaOCl reagere sammen i et reaksjonskar ( i situ) og direkte gi isoksazolin-derivatet (VI) (se Mellomprodukter 16 og 17).
I (X = COCH2 Z (Z = OR11, OC (=0) R12, or W) hvori A, B, R,R1,R2,R11, R<12>, og W er definert som beskrevet ovenfor.
I Reaksjonsskjema 2 ovenfor blir et karboksylsyre-derivat (VII) koblet med et aspartinsyrederivat (VIII) (se det følgende Reaksjonskjema 3), hvilket gir en forbindelse (IX), som deretter blir underkastet Dess-Martin-periodinanoksidasjons-reaksjon og avbeskyttelsesreaksjon, om nødvendig, hvilket gir den ønskete forbindelse med formel (1).
Den funksjonelle gruppe Z i forbindelsen (I) av Reaksjonsskjema 2 kan dannes gjennom flere trinn som eksemplifisert i de følgende Mellomprodukter 5 og 7 etter karboksylsyreforbindelsen (VII) på den venstre side er kombinert med en aspartinsyre(p-t-Bu)metylester. Ellers, som vist i det følgende Reaksjonsskjema 3, syntetiseres forbindelsen (VIII) som allerede har den ønskete Z først og kobles med forbindelsen (VII) (Ref.: WO 00/23421). Videre, når W er F, kan den racemiske forbindelse fremstilles i henhold til en metode kjent fra Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696.
hvori Z er definert som beskrevet ovenfor.
Acrylatderivatet (V) som anvendes som en reaktant i Reaksjonsskjemaet 1 ovenfor kan fremstilles ad to (2) veier. Det vil si en forbindelse (XV) kan lett fremstilles fra en kjent forbindelse (XIV) ( Synthesis, 1982, s. 924) som vist i det følgende Reaksjonskjema 4, eller metyl(etyl)-2-i-propylakrylat, forbindelsen (V), kan fremstilles fra dimetyl(dietyl)malonat ( J. Chemical Society Perkin Trans. 1 1997, 1559-1570).
hvori Pi og R2 er definert som beskrevet ovenfor.
Det følgende Reaksjonsskjema 5 viser en syntetisk fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse hvori en a,p-umettet ester eller et a,p-umettet sulfon blir innført i Pi-setet. I henhold til dette blir karboksylsyre-derivatet (VII) som fremstilles i Reaksjonsskjema 1 omsatt med et aminoalkohol-derivat (XVII) og gir en forbindelse (XVI), som deretter underkastes Dess-Martin-oksidasjon og Wittig-reaksjoner, hvilket gir forbindelsen (I).
3) Deprotection if needed hvori
R, A, B, R , og R er definert som beskrevet ovenfor, og
Q representerer -C02R<13>eller S02R<14>, hvori R<13>og R14 er definert som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen med formel (1) i henhold til den foreliggende oppfinnelse har et bredt spektrum av inhiberende aktivitet mot caspaser som demonstreres ved resultatene av de følgende Eksperimenter, og har således en virkning for forhindring av inflammasjon og apoptose. Således gir den foreliggende oppfinnelse en blanding som inhiberer caspaser, spesifikt en terapeutisk blanding for forhindring av inflammasjon og apoptose, omfattende forbindelsen med formel (1) som en aktiv bestanddel sammen med den farmasøytisk akseptable bærer. Spesifikt har blandingen ifølge den foreliggende oppfinnelse en terapeutisk virkning på dementi, cerebralt slag, hjernesvekkelse på grunn av AIDS, diabetes, mavesår, cerebral skade ved hepatitt, hepatitt-induserte hepatiske sykdommer, akutt hepatitt, fulminant hepatisk svikt, lever-cirrhose, sepsis, organtransplantasjonsavvisning, reumatisk artritt, eller hjertecelle-apoptose på grunn av iskemiske hjertesykdommer, særlig spesifikt for akutt hepatitt, lever-cirrhose, eller reumatisk artritt.
Caspaseinhibitorer, særlig forbindelsen med formel (1), kan formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administreringsformål. For å fremstille den farmasøytiske blanding i henhold til den foreliggende oppfinnelse blir en effektiv mengde av caspaseinhibitoren, særlig forbindelsen med formel (1) eller dens salt, blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan ha en lang rekke former avhengig av formuleringen som skal fremstilles.
Caspaseinhibitorforbindelsen kan formuleres som en parenteral injeksjon, eller perkutant eller oralt preparat avhengig av dens applikasjonsformål. Det er spesielt fordelaktig å formulere blandingen i en enhetsdoseform for å lette administrering og jevn dose.
For det orale preparat kan enhver vanlig farmasøytisk bærer anvendes. For eksempel kan vann, glykoler, oljer, alkoholer og liknende anvendes for slike orale flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, sprengningsmidler og liknende kan anvendes for slike faste preparater som pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av at de er lette å administrere, er tabletter og kapsler de mest fordelaktige enhetsdoseformer. Det er også ønskelig å formulere tabletter og piller som enterisk-belagt preparat.
For det parenterale preparat blir sterilt vann vanligvis anvendt som bærer, selv om andre bestanddeler slik som løselighetshjelpemidler kan anvendes. Injeksjoner, for eksempel, sterilisert vandig eller oljeaktig suspensjon for injeksjon, kan fremstilles i henhold til de kjente fremgangsmåter ved bruk av egnete dispergeringsreagenser, fuktingsreagener, eller suspendingsreagenser. Løsningsmidler som kan anvendes for fremstilling av injeksjoner innbefatter vann, Ringer's fluid, og isotonisk NaCl-løsning, og også sterilisert fikseringsolje kan lett anvendes som løsningsmiddel eller suspendingsmedium. Enhver ikke-stimulerende fikseringsolje innbefattet mono-, di-glycerid kan anvendes for dette formål. Fettsyrer slik som oleinsyre kan også anvendes for injeksjoner.
For perkutan administrering kan bæreren innbefatte et penetreringsøkende reagens og/eller et egnet fuktingsreagens, eventuelt kombinert med egnete additiver som ikke har signifikant hudirritasjon. Disse additiver kan lette administreringen gjennom huden og/eller kan bistå fremstilling av en ønsket blanding. Disse perkutane preparater blir administrert på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, en spot-on, eller en salve.
Når caspaseinhibitoren, spesifikt forbindelsen med formel (1), blir anvendt for kliniske formål, blir den fortrinnsvis administrert til den enkelte pasient i en mengde som ligger fra 0,1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Den totale daglige dose kan administreres én gang eller over flere ganger. Imidlertid kan spesifikk administreringsdose for en enkelt pasient varieres med den spesifikke forbindelse som blir anvendt, kroppsvekt, kjønn, hygienisk tilstand, eller diet for individuell pasient, tid eller metode for administrering, utskillingshastighet, blandingsforhold av reagens, alvorligheten av sykdommen som skal behandles, etc.
Den foreliggende oppfinnelse vil bli mer spesifikt forklart ved de følgende eksempler. Imidlertid må det være klart at disse eksempler er tilsiktet å illustrere den foreliggende oppfinnelse, men ikke på noen måte å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Mellomprodukt 1
Bensaldehydoksim
Bensaldehyd (5,3lg, 50,0mmol) ble oppløst i etanol (60 ml)-vann (30 ml), og hydroksylamin-hydroklorid (5,2lg, 1,5 Ekv.) og vannfritt natriumkarbonat (Na2C03, 3,97g, 0,75 Ekv.) ble satt til dette ved 0°C. Når en stor mengde av faststoff var dannet etter omtrent ett minutt, ble vann-etanol (1:1, 60 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt i en time. Mettet vandig natriumkloridløsning (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (300 ml). Ekstraktet ble vasket med 1,0 N vandig natriumbikarbonatløsning (NaHCCh, 100 ml x 2), tørket (vannfritt Na2S04), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (6,06g, utbytte 99%) som et hvitt pulver som en blanding av cis og trans.
<!>H-NMR(500MHz, CDC13) 5 8,9(br, 1H), 8,l(s, 1H), 7,5(m, 2H), 7,3(m, 3H)
Mellomprodukt 2
Bensaldehydhydroksamoylklorid
Oksimet fremstilt i Mellomprodukt 1 (3,00g, 24,8mmol) ble oppløst i
dimetylformamid (100 ml), og N-klorsuksinimid (3,47g, 1,05 Ekv.) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble rørt i en time i et vannbad på omtrent 40°C, og det flyktige løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat-heksan (1:1, 150 ml), vasket med vann (100 ml x 3), tørket (vannfritt Na2S04), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (3,86g, utbytte 99%). Denne forbindelsen ble anvendt i den neste reaksjon uten noen videre rensing.
Mellomprodukt 3
Metyl-5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (Via)
Hydroksamoylkloridet fremstilt i Mellomprodukt 2 (3,86g, 24,8mmol) og
metylmetakrylat (4,0 ml, 37,2mmol, 1,5 Ekv.) ble oppløst i tørr dietyleter (120 ml) under nitrogenatmosfære, blandingen ble holdt på -78°C, og trietylamin (6,9 ml, 2,0 Ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble rørt natten over mens den langsomt ble oppvarmet til romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt, og deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2), vasket med vann (100 ml), tørket (vannfritt Na2S04), og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi
(15% etylacetat-heksan), hvilket ga tittelforbindelsen (5,34g, utbytte 98%), som deretter ble identifisert ved 'H-NMR til å være en 1:1 blanding av diastereomerer.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 6,7(m, 2H,), 6,5(m, 3H), 3,0(d, J = 16,7Hz, 1H), 2,9(s, 3H), 2,3(d, J = 16,7Hz, 1H), 0,8(s, 3H)
Mellomprodukt 4
5-Metyl-3-fenyl- 4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre (Vila)
Forbindelsen fremstilt i Mellomprodukt 3 (Via, 5,34g) ble oppløst i destillert tetrahydrofuran (120 ml), og IN vandig natriumhydroksidløsning (36,5 ml, 1,5 Ekv.) ble tilsatt. Etter omtrent fire timer ble blandingen nøytralisert med IN vandig saltsyreløsning og destillert under redusert trykk å fjerne det meste av tetrahydrofuranet. Resten ble oppløst i overskudd av etylacetat (>700 ml), vasket med vann, tørket (vannfritt NaiSCv), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (4,77g, utbytte 95%) som et hvitt pulver. Denne forbindelsen ble anvendt i den neste reaksjon uten noen videre rensing.
Mellomprodukt 5
(35)-3-{[(bensyloksy)karbonyl]amino}-5-(f-butoksy)-2- hydroksy-5-oksopentyl-2,6-diklorbensoat (Xlla)
Til N-bensyloksykarbonyl-p-t-butylaspartinsyre (5,03g, 15,6mmol) og NMM (1,90 ml, 17,lmmol) sattes tørt tetrahydrofuran (60 ml) under nitrogenatmosfære, blandingen ble holdt -15°C, og isobutylklorformiat (2,12 ml, 16,3mmol) ble satt til dette. Blandingen ble rørt i omtrent 20 minutter. Til reaksjonsblandingen som ble holdt ved 0°C sattes diazometan-eter-løsning (syntetisert fra 2,0 Ekv. av l-metyl-3-nitro-l-nitroso-guanidin, 60 ml) for å fremstille diazoketonderivatet (-30 minutter). 30% HBr/AcOH (6,42 ml, 2,0 Ekv.) sattes til dette ved 0°C. Den resulterende blanding ble rørt (30-60 minutter), ekstrahert med etylacetat, vasket to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og én gang med vandig natriumklorid-løsning, tørket (vannfritt NaiSCv), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga brommetylketonderivatet (X, 6,4g).
Slik oppnådd brommetylketonderivat (X, 4,36g) og 2,6-diklorbensoesyre (2,28g, 1,1 Ekv.) ble oppløst i dimetylformamid (18 ml), KF (l,58g, 2,5 Ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i to timer, hvilket ga 2,6-diklorbensoyloksymetylketonderivat (Xla). Denne forbindelsen ble oppløst i metanol (20 ml) og omsatt ved tilsetning av NaBH4(412mg)-metanolløsning (40 ml)(-10°C~romtemperatur, to timer). Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre, og reaksjonsløsningen ble destillert under redusert trykk for å fjerne metanol. Resten ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2), vasket med vann og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt NaiSCv), inndampet under redusert trykk, og separert-renset ved kolonnekromatografi
(etylacetat-heksan, 1:5), hvilket ga tittelforbindelsen (4,80g, utbytte 86%) i en diastereomer form.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,3-7,2(m, 8H), 5,9(m, 1H), 5,2(m, 4H), 4,7(m, 1H), 2,9(m, 1H), 2,7(m, 1H), l,4(s, 9H)
Mellomprodukt 6
(3S)-3-amino-5-(f-butoksy)-2-hydroksy-5-oksopentyl-2,6-diklorbensoat
(Villa)
Bensyloksykarbonyl-gruppen i forbindelsen fremstilt i Mellomprodukt 5 ble fjernet (Pd/C) under hydrogenballong i 40 minutter, hvilket ga tittelforbindelsen (Utbytte 100%).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,2(br, 2H), 7,6-7,5(m, 3H), 6,l(m, 1H), 4,4-3,9(m, 3H), 3,0-2,6(m, 2H), l,4(s, 9H)
Eksempel 1
(3S)-5-(f-butoksy)-3-{[(5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-2,5-dioksopentyl-2,6-diklorbensoat (Ia)
En blanding av karboksylsyre-derivatet fremstilt i Mellomprodukt 4 (Vila, 300mg, 1,46 mmol), aminoalkohol-derivatet fremstilt i Mellomprodukt 6 (Villa, 667 mg, 1,1 Ekv.) og HATU (722mg, 1,3 Ekv.) ble avkjølt til 0°C, trietylamin (0,82 ml, 4,0 Ekv.) ble tilsatt i et løsningsmiddel av DMF(5 ml), og den resulterende blanding ble omsatt i 5 timer. Løsningsmiddelet ble destillert under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med etylacetat (200 ml x 2), vasket med vann, vandig natriumbikarbonat-løsning, og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt NaiSCv), inndampet under redusert trykk, og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga Forbindelse (IXa) (810mg, utbytte 98%). Til denne forbindelse og Dess-Martin-reagens (l,70g, 3,0 Ekv.) sattes tørt diklormetan (25 ml), og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isopropylalkohol (3 ml). Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering under redusert trykk gjennom Celite, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2), vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt NaiSCv), inndampet under redusert trykk og preliminært renset ved kolonnekromatografi (36% etylacetat-heksan), hvilket ga den diastereomere tittelforbindelsen (780 mg).
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 7,8(m, NH, 1H), 7,6(m, 2H), 7,3(m, 3H), 7,2(m, 3H), 5,l-5,0(m, 2H), 4,8(m, 1H), 3,8(m, 1H), 3,2(m, 1H), 2,9-2,8(m, 2H), l,7(s, 3H), l,4(s, 9H)
Eksempel 2
(35)-5-[(2,6-diklorbensoyl)oksy]-3-{[(5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-4-oksopentan-karboksylsyre (Iaa)
Forbindelsen fremstilt i Eksempel 1 (44 mg) ble oppløst i diklormetan (2 ml), og trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble rørt i to timer mens den langsomt ble oppvarmet til romtemperatur og deretter inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (Iaa) i en støkiometrisk mengde.
<!>H-NMR(500MHz, CDC13) 5 8,l(m, 1H), 7,5((m, 2H), 7,3(m, 3H), 7,2(m, 3H), 5,l-4,9(m, 2H), 4,9-4,8(m, 1H), 3,8(m, 1H), 3,2(m, 1H), l,7(m, 3H)
Mellomprodukt 7
f-Butyl-(3S)-3-amino-4-hydroksy-5-fenoksypentanoat (VHIb)
Til N-bensyloksykarbonyl-p-t-butylaspartinsyre (10,0 g, 31,0 mmol) og NMM (3,75 ml, 1,1 Ekv.) sattes tørt tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogenatmosfære, og blandingen ble holdt på -15°C. Isobutylklorformiat (4,22 ml, 1,05 Ekv.) ble satt til dette, og blandingen ble rørt i omtrent 20 minutter. Reaktantene ble holdt på 0°C, hvilke deretter ble blandet med diazometaneterløsning (syntetisert fra 2,0 Ekv. av l-metyl-3-nitro- 1-nitrosoguanidin, 60 ml) for å fremstille diazoketonderivatet (-30 minutter). 30% HBr/AcOH (12,83 ml, 2,0 Ekv.) ble satt til dette for å fremstille brommetylketonderivat (30-60 minutter). Produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2S04), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga brommetylketonderivat (12,9 g) i en støkiometrisk mengde.
Således oppnådd brommetylketonderivat (X, 12,9 g, 31,0 mmol) og fenol (3,23 g, 1,2 Ekv.) ble oppløst i dimetylformamid (30 ml), KF(4,53 g, 2,5 Ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i to timer, hvilket ga fenoksymetylketonderivatet (Xlb). Denne forbindelsen ble oppløst i metanol (40 ml)-THF (100 ml) og ble omsatt ved tilsetning av NaBH4(2,35 g)-metanol-løsning (40 ml) (-10°C - romtemperatur, to timer). Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre, og reaksjonsblandingen ble destillert under redusert trykk for å fjerne metanol. Resten ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2), vasket med vann og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2S04), inndampet under redusert trykk, og separert-renset ved kolonnekromatografi (etylacetat-heksan, 1:7), hvilket ga en forbindelse (Xllb, 6,50g, utbytte 50%) i en diastereomer form hvori en aminogruppe er beskyttet med bensyloksykarbonyl.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13) 8 7,3-7,2(m, 8H), 5,9(m, 1H), 5,2(m, 4H), 4,7(m, 1H), 2,9(m, 1H), 2,7(m, 1H), l,4(s, 9H)
Bensyloksykarbonylgruppen i forbindelsen oppnådd ovenfor ble fjernet (Pd/C) under hydrogenballong, hvilket ga tittelforbindelsen (4,16g, utbytte 95%).
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,1 (br, 2H), 7,3(m, 5H), 5,6(m, 1H), 4,1-4,0 (m, 3H), 2,6(m, 2H), l,4(s, 9H)
Eksempel 3
f-butyl-(3S)-3-{[(5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl] amino}-4-okso-5-fenoksypentanoat (Ib)
En blanding av karboksylsyre-derivatet fremstilt i Mellomprodukt 4 (Vila, 273 mg, 1,33 mmol), aminoalkohol-derivatet fremstilt i Mellomprodukt 7 (VHIb, 412 mg, 1,1 Ekv.) og HATU (657 mg, 1,3 Ekv.) ble avkjølt til 0°C, trietylamin (0,74 ml, 4,0 Ekv.) ble tilsatt i et løsningsmiddel av DMF(5 ml), og den resulterende blanding ble omsatt i 5 timer. Løsningmiddelet ble destillert under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med etylacetat (200 ml x 2), vasket med vann, vandig natriumbikarbonatløsning, og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt NaiSCv), inndampet under redusert trykk, og renset ved kolonnekromatografi (30-40% EA/Heks), hvilket ga Forbindelse (IXb) (545 mg, utbytte 88%). Til denne forbindelse og Dess-Martin reagens (1,43 g, 3,0 Ekv.) sattes tørt diklormetan (25 ml), og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med isopropylalkohol (2 ml). Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering under redusert trykk gjennom Celite, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2), vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt NaiSCv), inndampet under redusert trykk og preliminært renset ved kolonnekromatografi (eluent: 25% etylacetat-heksan), hvilket ga den diastereomere tittelforbindelsen (540 mg, utbytte 99%).
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,8(NH, 1H), 7,5(m, 2H), 7,3(m, 3H), 7,3(m, 1H), 7,l(m, 1H), 6,8(m, 2H), 6,7(m, 1H), 4,9(s, 1H), 4,7-4,6(m, 2H), 3,7(d, J = 17Hz, 1H), 3,2(d, J = 17Hz, 1H), 2,9(m, 1H), 2,8(m, 1H), l,7(s, 3H), l,4(s, 9H)
Eksempel 4
(35)-3-{[(5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-4-okso-5-fenoksypentankarboksylsyre (Ibb)
Forbindelsen fremstilt i Eksempel 3 (530 mg, 1,136 mmol) ble oppløst i diklormetan (6 ml), og trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble rørt i to timer mens den langsomt ble oppvarmet til romtemperatur og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (Ibb) (465 mg) i et støkiometrisk utbytte.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,5(m, 2H), 7,3(m, 3H), 7,1(NH, 1H), 6,7(m, 5H), 5,0-4,6(m, 2H), 4,2(m, 1H), 3,8(m, 1H), 3,2(m, 1H), 3,0-2,7(m, 2H), l,6(s, 3H)
Mellomprodukt 8
Etyl-2-etylakrylat (XVb)
Til CuCN (26,9 g, tørket på forhånd under vakuum) sattes under nitrogenatmosfære omtrent 500 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble holdt på -78°C, og 100 ml metylmagnesiumbromid (3,OM dietyleterløsning) ble langsomt satt til dette under mekanisk røring. Den tykke blandingen ble rørt i omtrent 30 minutter ved - 78°C. Etyl-2-brommetylakrylat (28,9 g, 150 mmol, syntesemetode: Villieras, J. og Rambaud, M. Synthesis, 1982, 914) løst i omtrent 30 ml tørt tetrahydrofuran ble langsomt satt til dette. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble langsomt øket til romtemperatur over to timer. Reaksjonen ble avsluttet ved langsomt tilsetning av mettet ammoniumkloridløsning (-50 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite for å fjerne fellingene og deretter vasket med dietyleter. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonatløsning (300 ml x 2), tørket (vannfritt Na2S04), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 26,7g (støkiometrisk utbytte) av en klar væske. Denne væsken ble identifisert ved<!>H-NMR (500 MHz, CDCI3) og ble bekreftet å være tittelforbindelsen med omtrent 75 vekt-% renhet.
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 6,12(1H, s), 5,50(1H, s), 4,20(2H, q, J = 7,3 Hz), 2,31(2H, qt), 1,28(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,07(3H, t, J = 7,8Hz)
Mellomprodukt 9
Etyl-5-etyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (VIb)
Forbindelsen fra Mellomprodukt 8 (XVa) ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,6(m, 2H), 7,4-7,3(m, 3H), 4,3-4,2(m, 2H), 4,0(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,4(d, J=17,2Hz, 1H), 2,l-2,0(m, 2H), l,3(t, 3H), l,0(t, 3H)
Mellomprodukt 10
f-Butyl-(3S)-3-amino-4-hydroksy-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)-pentanoat (VIIIc)
2,3,5,6-Tetrafluorfenol ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 5 og 6, hvilket ga tittelforbindelsen i et totalt utbytte på 72%.
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,2(br, 2H), 7,6-7,5(m, 1H), 5,9(m, 1H), 4,3-4,l(m, 3H), 3,6(m, 1H), 2,7(m, 1H), l,4(s, 9H)
Eksempel 5
f-Butyl-(3S)-3-{[(5-etyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentanoat (Ic)
Forbindelsene i Mellomprodukter 9 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,6(dd, J = 3,6, 1,6Hz, 1H), 7,6(m, 2H), 7,4-7,3(m, 3H), 6,7(m, 1H), 5,l-4,9(m, 2H), 4,9-4,8(m, 1H), 3,7(dd, J = 17,6, 17,2Hz, 1H), 3,3(1H, d, J = 17,2Hz), 3,0-2,8(m, 1H), 2,8-2,7(m, 1H), 2,l(m, 1H), l,9(m, 1H), 1,4-1,3(to s, 9H,), l,0(m, 3H)
Eksempel 6
(35)-3-{[(5-etyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Icc)
Forbindelsen fra Eksempel 5 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 7,6(br, 1H), 7,6-7,5(m, 2H), 7,4-7,3(m, 3H), 6,8-6,7(m, 1H), 4,9-4,8(m, 1H), 4,5(br, 2H), 3,7(d, J = 16Hz, 1H), 3,3(d, J = 16Hz, 1H), 3,3-3,0(m, 1H), 2,8-2,7(m, 1H), 2,l(m, 1H), 2,0-l,9(m, 1H), l,0(m, 3H)
MS [M+H]<+>497
Mellomprodukt 11
Etyl-5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (VIc)
1-Naftaldehyd og etyl-2-etylakrylat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2, og 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 8,9(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,9-7,8(m, 2H), 7,6-7,4(m, 4H), 4,3-4,2(m, 2H), 4,0(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,4(d, J = 17,2Hz, 1H), 2,1-2,0(m, 2H), l,3(t, 3H), l,0(t, 3H)
Eksempel 7
f-Butyl-(3S)-3-({[5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentanoat (Id)
Forbindelsene i Mellomprodukter 11 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 8,9(m, 1H), 7,9-7,8(m, 3H), 7,6-7,4(m, 4H), 6,5-6,9(m, 1H), 5,l-4,9(m, 2H), 4,9(m, 1H), 3,9(dd, 1H), 3,5(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,0-2,9(m, 1H), 2,8(m, 1H), 2,2(m, 1H), 2,0(m, 1H), l,4-l,3(to s, 9H), 1,1 (m, 3H)
Eksempel 8
(35)-3-({[5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Idd)
Forbindelsen fra Eksempel 7 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 8,8(m, 1H), 7,9-7,7(m, 3H), 7,6-7,4(m, 4H), 6,7 (m, 1H), 4,9(m, 1H), 4,5(br, 2H), 3,9(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,5(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,l-2,9(m, 1H), 2,8-2,7(m, 1H), 2,2(m, 1H), 2,0(m, 1H), l,0(m, 3H)
MS [M+MeOH+Na]+ 601
Mellomprodukt 12
Etyl-5-etyl-3-(2-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (Vid)
2-Naftaldehyd og etyl-2-etylakrylat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2, og 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(500MHz, CDC13) 8 8,7(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,8-7,7(m, 2H), 7,5-7,3 (m, 4H), 4,3-4,2(m, 2H), 4,0(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,4(d, J = 17,2Hz, 1H), 2,1- 2,0(m, 2H), l,3(t, 3H), l,0(t, 3H)
Eksempel 9
f-Butyl-(3S)-3-({[5-etyl-3-(2-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentanoat (le)
Forbindelsene av Mellomprodukter 12 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,8-7,7(m, 6H), 7,5(m, 2H), 6,7 & 6,5 (m, 1H), 5,l-4,9(m, 2H), 4,9-4,8(m, 2H), 3,8(dd, J = 16Hz, 1H), 3,4(d, J = 16Hz, 1H), 3,0(m, 1H), 2,8(m, 1H), 2,8-2,7(m, 1H), 2,2-2,l(m, 1H), 2,0(m, 1H), 1,4-1,3 (to s, 9H), l,l-l,0(m, 3H)
Eksempel 10
(3S)-3-({[5-etyl-3-(2-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetra fluorfenoksy)pentankarboksylsyre (lee)
Forbindelsen fra Eksempel 9 ble avbeskyttet i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, og isomerene ble atskilt ved prep-TLC, hvilket ga de følgende to forbindelser.
Svakt polar diastereomer:
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 12,4(br, 1H), 8,7(br, 1H), 8,l(s, 1H), 7,9-8,0(m, 3H), 7,8-7,9(m, 1H), 7,5-7,6(m, 3H), 5,2(br, 2H), 4,7(br, 1H), 3,8(d, J = 17,2Hz, 1H), 3,5(d, J = 17,6Hz, 1H), 2,7(m, 1H), 2,5(m, 1H), 2,0(m, 1H), l,9(m, 1H), 0,9-0,8(m, 3H)
MS [M+H]<+>547
Sterkt polar diastereomer:
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 5 8,6(br, 1H), 8,2(s, 1H), 8,0-7,9(m, 3H), 7,9(m, 1H), 7,6(m, 2H), 7,4(m, 1H), 5,0(br, 2H), 4,8(m, 1H), 3,9(d, J = 17,6Hz, 1H,), 3,6(d, J = 17,6Hz, 1H,), 2,9-2,7(m, 2H), 2,l-2,0(m, 1H), 2,0-l,9(m, 1H), 0,9(m, 3H)
Mellomprodukt 13
Etyl-5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (Vie)
1-Isokinolinaldehyd og etyl-2-etylakrylat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2 og 3. Tittelforbindelsen i en aktiv chiral isomer form ble separert ved Chiral OD HPLC (Daicel Chemical Industries, 2,00cm x 25cm, OD00CJ-1C005, 3% i-PrOH i Heksan, 220nm), som deretter ble anvendt i den neste reaksjon.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 5 9,25(m, 1H), 8,55(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,74-7,65(m, 3H), 4,29(m, 2H), 4,13(d, 1H), 3,71(d, 1H), 2,1 l(m, 2H), l,33(t, 3H), l,06(t, 3H)
Eksempel 11
r-Butyl-(35)-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentanoat (Hvis)
Forbindelsene i Mellomprodukter 13 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 9,14(m, 1H), 8,53(m, 1H), 7,91-7,85(m, 2H), 7,74-7,64(m, 3H), 6,73-6,62(m, 1H), 5,30-4,91(m, 3H), 4,09(to d, 1H), 3,72(to d, 1H), 3,04-2,76(m, 2H), 2,24(m, 1H), 2,04(m, 1H), 1,45 & l,35(to s, 9H), l,08(to t, 3H)
Eksempel 12
(35)-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Iff)
Forbindelsen fra Eksempel 11 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 9,02(m, 1H), 8,76(m, 1H), 8,59(m, 1H), 8,08-7,73(m, 4H), 7,61-7,32(m, 1H), 5,19-5,10(m, 2H), 4,93-4,65(m, 1H), 3,91 (to d, 1H), 3,68(to d, 1H), 2,91-2,52(m, 2H), 2,10-l,94(m, 2H), 0,94(to t, 3H)
Masse : M+H 548
Eksempel 13
r-Butyl-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentanoat (lg)
Forbindelsen i Mellomprodukt 13 og t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 9,15(m, 1H), 8,55(d, 1H), 7,87-7,66(m, 5H), 5.22- 4,89(m, 3H), 4,12(to d, 1H), 3,72(to d, 1H), 3,05-2,75(m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,04(m, 1H), 1,45 & l,34(to s, 9H), l,07(to t, 3H)
Eksempel 14
3-({[5-Etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Igg)
Forbindelsen fra Eksempel 13 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 9,03(m, 1H), 8,67-8,59(m, 2H), 8,08(d, 1H), 7,97-7,78(m, 3H), 5,26-5,07(m, 2H), 4,75(m, 1H), 3,94(to d, 1H), 3,67(to d, 1H), 2,88-2,58(m, 2H), 2,07-1,94(m, 2H), 0,96(to t, 3H)
Masse : M+H 402
Eksempel 15
Etyl-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentanoat (Ihh)
Forbindelsen fra Eksempel 14 ble omsatt i henhold til en metode kjent fra Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 9,15(m, 1H), 8,55(d, 1H), 7,89-7,67(m, 5H), 5.23- 4,94(m, 3H), 4,18(m, 2H), 4,ll(to d, 1H), 3,72(to d, 1H), 3,08-2,82 (m, 2H), 2,22(m, 1H), 2,05(m, 1H), l,29-l,04(m, 6H)
Mellomprodukt 14
Metyl-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylate) og oppløsning (VIf)
1-Isokinolinaldehyd og metyl-2-isopropylakrylat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2 og 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
Fra den således oppnådde forbindelse ble (5i?)-aktiv chiral isomer (9,7min-11,7min) separert ved prep-HPLC ved bruk av chiral OD-kolonne (Daicel Chemical Industries, 2,00 cm x 25 cm, OD00CJ-1C005, 5% i-PrOH i heksan, 14 ml/min, 220nm) (den andre (5S)-isomer ble eluert under retensjonstid på 15,3-20,lmin), som deretter ble anvendt i den neste reaksjon (se Mellomprodukt 23 for oppløsning etter hydrolyse)
<!>H-NMR(500MHz, CDC13) 8 9,24(m, 1H), 8,55(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,72(t, 3H), 7,67(m, 2H), 4,1 l(d, 1H), 3,83(s, 3H), 3,74(d, 1H), 2,50(septett, 1H), l,07(d, 3H), l,02(d, 3H)
Eksempel 16
r-Butyl-5-fluor-3-({[(5if)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentanoat (Ih)
Forbindelsen i Mellomprodukt 14 og t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 9,14(m, 1H), 8,55(d, 1H), 7,87-7,65(m, 5H), 5,23-4,93(m, 2H), 4,90(m, 1H), 4,05-4,00(to d, 1H), 3,84-3,79(to, 1H), 3,06-2,74(m, 2H), 2,40(m, 1H), 1,45 & l,34(to s, 9H), l,12-l,07(m, 6H)
Eksempel 17
5-Fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (lii)
Forbindelsen fra Eksempel 16 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen (forbindelsen (55)-isomer, Iii-u, ble oppnådd i henhold til den samme fremgangsmåte).
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 9,00(m, 1H), 8,63-8,48(m, 2H), 8,08(d, 1H), 7,97(m, 1H) 7,87-7,76(m, 2H), 5,31-4,82(br, 2H), 4,74(m, 1H), 3,91(to d, 1H), 3,73(to d, 1H), 2,88-2,61(m, 2H), 2,33(m, 1H), 0,98(m, 6H)
Masse : M+H 416
Mellomprodukt 15
Etyl-5-etyl-3-(4-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (Vig)
4-Kinolinaldehyd og etyl-2-etylakrylat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2, og 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 5 8,95(d, 1H), 8,89(m, 1H), 8,1 l(d, 1H), 7,83(m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65(d, 1H), 4,27(m, 2H), 4,01 (d, 1H), 3,67(d, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,3l(t, 3H), l,02(t, 3H)
Eksempel 18
f-Butyl-3-({[5-etyl-3-(4-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentanoat (li)
Forbindelsen i Mellomprodukt 15 og t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 8,97(d, 1H), 8,89(m, 1H), 8,17(d, 1H), 7,87-7,64(m, 3H), 7,36(d, 1H), 5,21-4,93(m, 3H), 3,93(to d, 1H), 3,48(to d, 1H), 3,05-2,78(m, 2H), 2,24(m, 1H), 2,03(m, 1H), 1,46 & l,33(to s, 9H), l,06(to t, 3H)
Eksempel 19
3-({[5-Etyl-3-(4-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Ijj)
Forbindelsen fra Eksempel 18 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 9,16-9,10(m, 2H), 8,25-7,86(m, 5H), 5,20(br, 2H), 4,75(m, 1H), 4,00-3,89(to d, 1H), 3,73(to d, 1H), 2,87-2,71(m, 2H), 2,26-2,05(m, 2H), l,07(to t, 3H)
Masse : M+H 402
Mellomprodukt 16
Etyl-3-(bensotiofen-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat
(Vlh)
Bensotiofen-2-aldehyd-oksim-derivat (400 mg, 2,26 mmol) fremstilt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 1 ble oppløst i THF (25 ml), og blandingen ble holdt på 0°C. Etyl-2-etylakrylat (434 mg, 1,5 Ekv.) og trietylamin (7 dråper) ble oppløst i THF (5 ml), den således oppnådde løsning ble langsomt satt til den ovenfor, og natriumhypokloritt-løsning (6,0 ml) ble videre tilsatt. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (40 ml x 2), vasket med vandig natriumkloridløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (20% etylacetat-heksan), hvilket ga tittelforbindelsen (121 mg, utbytte 18%).
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,82-7,75(m, 2H), 7,40-7,32(m, 3H), 4,28(m, 2H), 3,90(d, 1H), 3,31(d, 1H), 2,07(m, 2H), l,33(t, 3H), l,01(t, 3H)
Eksempel 20
f-Butyl-3-({[3-(bensotiofen-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentanoat (Ij)
Forbindelsen i Mellomprodukt 16 og t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 7,83-7,68(m, 3H), 7,42-7,35(m, 3H), 5,21-4,88 (m, 3H), 3,80(to d, 1H), 3,38(to d, 1H), 3,03-2,78(m, 2H), 2,17(m, 1H), 2,01(m, 1H), 1,46 & l,38(to s, 9H), l,03(to t, 3H)
Eksempel 21
3-({[3-(bensotiofen-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (3-({[3-(bensotiofen-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre) (Ikk)
Forbindelsen fra Eksempel 20 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,63(m, 1H), 8,ll-7,79(m, 3H), 7,47-7,36(m, 2H), 5,24-5,06(m, 2H), 4,73(m, 1H), 3,79(to d, 1H), 3,53(to d, 1H), 2,83-2,58(m, 2H), 2,03-l,86(m, 2H), 0,91(to t, 3H)
Masse : M+H 407
Mellomprodukt 17
Etyl-3-(l,3-dimetyl-l^-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (VIi)
l,3-Dimetyl-lH-indol-2-aldehydoksim-derivat (356 mg, 2,07 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml), og blandingen ble holdt på 0°C. Etyl-2-etylakrylat (345 mg, 1,3 Ekv.) og trietylamin (6 drops) ble oppløst i diklormetan (5 ml), den således oppnådde løsning ble langsomt satt til den ovenfor, og natriumhypokloritt-løsning (5,5 ml) ble videre tilsatt. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (40 ml x 2), vasket med vandig natriumkloridløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og inndampet under redusert trykk.
Resten ble renset ved kolonnekromatografi (15% etylacetat-heksan), hvilket ga tittelforbindelsen (230 mg, utbytte 35%).
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 7,60(d, 1H), 7,3l(m, 2H), 7,12(m, 1H), 4,29(m, 2H), 3,98(d, 1H), 3,94(s, 3H), 3,40(d, 1H), 2,47(s, 3H), 2,08(m, 2H), l,34(t, 3H), l,04(t, 3H)
Masse : M+H 315
Eksempel 22
r-Butyl-(35)-3-({[3-(l,3-dimetyl-l^-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentanoat (Ik)
Forbindelsene av Mellomprodukter 17 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 7,85-7,79(m, 1H), 7,57(m, 1H), 7,37-7,26(m, 2H), 7,13(m, 1H), 6,75-6,49(m, 1H), 5,12-4,90(m,3H), 3,95(to d,lH), 3,89 (to s,3H), 3,45(to d ,1H), 3,03-2,79(m, 2H), 2,44(to s, 3H), 2,22(m, 1H), 2,01(m, 1H), 1,58 & l,37(to s, 9H), l,05(to t, 3H)
Eksempel 23
(35)-3-({[3-(l,3-dimetyl-l^-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (111)
Forbindelsen fra Eksempel 22 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,67(br, 1H), 7,61-7,43(m, 3H), 7,27(m, 1H), 7,08(m, 1H), 5,20(br, 2H), 4,83(m, 1H), 3,84(to s,3H), 3,76(to d, 1H), 3,59(to d ,1H), 2,91-2,60(m, 2H), 2,50(to s, 3H), 2,07-1,91(m, 2H), 0,95(to t, 3H)
Eksempel 24
r-Butyl-3-({[3-(l,3-dimetyl-l^-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentanoat (II)
Forbindelsen i Mellomprodukt 17 og t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 7,79(m, 1H), 7,60(m, 1H), 7,32(m, 2H), 7,13(m, 1H), 5,20-4,90(m,3H), 3,97-3,89(m, 4H), 3,46(to d, 1H), 3,03-2,77(m, 2H), 2,21(m, 1H), 2,01(m, 1H), 1,46 & l,38(to s, 9H), l,05(to t, 3H)
Eksempel 25
3-({[3-(l,3-Dimetyl-l#-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Imm)
Forbindelsen fra Eksempel 24 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,68(br, 1H), 7,60(m, 1H), 7,45(m, 1H), 7,26(m, 1H), 7,07(m, 1H), 5,20(br, 2H), 4,81(m, 1H), 3,84(to s, 3H), 3,76 (to d, 1H), 3,59(to d, 1H), 2,94-2,59(m, 2H), 2,38(to s, 3H), 2,07-1,91 (m, 2H), 0,95(to t, 3H)
Masse : M+H 418
Mellomprodukt 18
Etyl-5-etyl-3-(l-naftylmetyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (Vlj)
1-Naftylacetaldehyd og etyl-2-etylakrylat ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2, og 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(500MHz, CDC13) 8 8,l-8,0(d, J = 8Hz, 1H), 7,8(d, J = 7,6Hz, 1H,), 7,8-7,7(d, J = 8Hz, 1H), 7,5-7,4(m, 2H), 7,4-7,3(m, 2H), 4,l-4,0(m, 4H), 3,l(d, J = 17,6Hz, 1H), 2,6(d, J = 17,6Hz, 1H), l,8-l,7(m, 2H), l,2(t, 3H), 0,7(t, 3H)
Eksempel 26
r-Butyl-(35)-3-({[5-etyl-3-(l-naftylmetyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentanoat (Im)
Forbindelsene av Mellomprodukter 18 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 8,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 7,8(m, 1H), 7,7(m, 1H), 7,5(m, 2H), 7,4-7,3(m, 2H), 6,7(m, 1H), 5,0-4,9(m, 2H), 4,9-4,8(m, 1H), 4,2-4,0(m, 2H), 3,l(dd, J = 24,8Hz, 1H), 2,9-2,6(m, 3H), l,9(m, 1H), l,7(m, 1H), l,4(to s, 9H), 0,8(m, 3H)
Eksempel 27
(35)-3-({[5-etyl-3-(l-naftylmetyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Inn)
Forbindelsen fra Eksempel 26 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 12,3(br, 1H), 8,4(br, 1H), 8,0(m, 1H), 7,9(m, 1H), 7,8(m, 1H), 7,5-7,4(m, 5H), 5,0(br, 2H), 4,7(m, 1H), 4,0(s, 2H), 3,3(m, 1H), 3,l(m, 1H), 2,8(m, 2H), 2,5(m, 1H), l,8(m, 1H), l,7(m, 1H), 0,8(m, 3H)
MS [M+H]<+>561
Eksempel 28
(35)-5-(r-butoksy)-3-[({5-etyl-3-[2-(l-naftyl)etyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-2,5-dioksopentyl 2,6-diklorbensoat (I)
1- Naftylpropionaldehyd og forbindelsen av Mellomprodukt 6 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2, 3, og 4, og Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 8,00(d, 1H), 7,85(m, 1H), 7,76(m, 2H), 7,57-7,28(m, 7H), 7,34-7,27(m, 3H), 5,20-5,05(m, 2H), 4,94 & 4,88(to m, 1H), 3,39-3,27(m, 3H), 2,97-2,72(m, 5H), 2,07(m, 1H), l,86(m, 1H), 1,46 & l,45(to s, 9H), l,00&0,96(to t, 3H)
Eksempel 29
(35)-5-[(2,6-diklorbensoyl)oksy]-3-[({5-etyl-3-[2-(l-naftyl)etyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-4-oksopentankarboksylsyre (Ioo)
Forbindelsen fra Eksempel 28 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,45(bd, 1H), 8,06(d, 1H), 7,90(d, 1H), 7,77(d, 1H), 7,60-7,37(m, 7H), 5,21-5,03(m, 2H), 4,73(m, 1H), 3,06(m, 2H), 2,65(bd, 4H), 1,91 & l,74(to m, 2H), 0,84(m, 3H)
Mellomprodukt 19
Etyl-5-etyl-3-[(l-naftyloksy)metyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat
(VII)
2- Nitroetanolpyranyl-derivat (se Synthesis, 1993, 12, 1206-1208) og etyl-2-etylakrylat ble omsatt, og det resulterende produkt ble avbeskyttet, hvilket ga etyl-5-etyl-(3-hydroksymetyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat (23%). Denne forbindelsen ble underkastet bromering (CBr4, PPI13, 94%) og deretter omsatt med 1-naftol (NaH, DMF, 82%), hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(500MHz, CDC13) 8 8,20(m, 1H), 7,81(d, 1H), 7,55-7,42(m, 3H), 7,36(m, 1H), 6,88(d, 1H), 5,01(dd, 2H), 4,22(m, 2H), 3,61(d, 1H), 3,07(d, 1H), l,97(m, 2H), l,27(t, 3H), 0,93(t, 3H)
Eksempel 30
(35)-3-[({5-Etyl-3-[(l-naftyloksy)metyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Ipp)
Forbindelsene av Mellomprodukter 19 og 10 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempler 1 og 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 5 8,51(br, 1H), 8,13(m, 1H), 7,87(m, 1H), 7,54-7,38(m, 5H), 7,02(m, 1H), 5,18-4,97(m, 4H), 4,71(m, 1H), 3,58(to d, 1H), 3,21(to d, 1H), 2,68(m, 2H), l,97(m, 1H), l,81(m, 1H), 0,86(to t, 3H)
Masse : M+H 577
Eksempel 31
(35)-3-{[(3-{[(4-Klor-l-naftyl)oksy]metyl}-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Iqq)
Bromderivatet oppnådd som et mellomprodukt under fremgangsmåten i Mellomprodukt 19 og 4-klor-l-naftol ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 19, hvilket ga etyl-5-etyl-3-[(4-klor-l-naftyloksy)metyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylat, som deretter ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4 og Eksempler 1 og 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 5 8,65(m, 1H), 8,24-8,09(m, 2H), 7,78-7,35(m, 4H), 7,06(m, 1H), 5,17-5,07(m, 4H), 4,82-4,69(m, 1H), 3,45(to d, 1H), 3,23(to d, 1H), 2,83-2,52(m, 2H), l,96-l,79(m, 2H), 0,86(to t, 3H)
Masse : M+H 611
Mellomprodukt 20
terf-Butyl-(35)-3-amino-4-hydroksybutanoat
Til N-bensyloksykarbonyl-p-t-butylaspartinsyre (3,0 g, 9,28 mmol) og NMM (1,12 ml, 1,1 Ekv.) sattes tørt tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsløsningen ble holdt på 0°C. Isobutylklorformiat (1,26 ml, 1,05 Ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i omtrent 40 minutter. Således oppnådd oppslemming ble filtrert under nitrogen, og den resulterende løsning ble satt til NaBH4(702 mg, 2,0 Ekv.) løsning [metanol (10 ml)-tørt tetrahydrofuran (20 ml)] ved -78°C. Den resulterende blanding ble langsomt oppvarmet til romtemperatur (to timer). Reaksjonen ble stoppet med eddiksyre (2,3 ml), og reaksjonsløsningen ble destillert under redusert trykk å fjerne metanol. Resten ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2), vasket med vann og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2SC>4), inndampet under redusert trykk, og separert-renset ved kolonnekromatografi (etylacetat-heksan, 1:5), hvilket ga en alkoholforbindelse (2,52g, utbytte 88%).
Bensyloksykarbonyl-gruppen i forbindelsen oppnådd ovenfor ble fjernet (Pd/C) under hydrogenballong i en time, hvilket ga tittelforbindelsen (Utbytte 100%).
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 4,60(bs, 1H), 3,21(m, 2H), 2,96(m, 1H), 2,41(dd, 1H), 2,03(dd, 1H), l,40(s, 9H)
Mellomprodukt 21
ter^Butyl-(3S)-4-hydroksy-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)butanoat (XVI)
Forbindelsen i Mellomprodukt 14 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4, hvilket ga et aktivt karboksylsyre-derivat (Vllf). En blanding av dette aktive karboksylsyre-derivat (Vllf, 224 mg, 0,79 mmol), aminoalkohol-derivatet fremstilt i Mellomprodukt 20 (166 mg, 1,2 Ekv.) og HATU (390 mg, 1,3 Ekv.) ble avkjølt til 0°C, trietylamin (0,33 ml, 3,0 Ekv.) ble tilsatt i et løsningsmiddel av DMF(5 ml), og den resulterende blanding ble omsatt i to timer. Løsningmiddelet ble destillert under redusert trykk, og resten ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2), vasket med vann, vandig natriumbikarbonatløsning, og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2S04), inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi (60-70% EA/Heks), hvilket ga tittelforbindelsen (330 mg, utbytte 95%).
<!>H-NMR(400MHz, CDC13) 5 9,16(d, 1H), 8,55(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,73-7,70(m, 3H), 7,56(NH, d, 1H), 4,26(m, 1H), 4,12(d, 1H), 4,04(d, 1H), 3,79(d, 1H), 3,75(t, 2H), 2,94(bs, 1H), 2,57(m, 2H), 2,41(m, 1H), 1,10 & l,07(to d, 6H)
Eksempel 32
6-(^rr-But<y>l)-l-et<y>l(2£,45)-4-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-2-heksendioat (Iq)
Til forbindelsen i Mellomprodukt 21 (107 mg, 0,24 mmol) og Dess-Martin reagens (153mg, 1,5 Ekv.) sattes tørt diklormetan (4 ml), og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Til resten sattes tørt THF (3 ml) og (karboetoksymetylen)trifenylfosforan) (108 mg, 1,3 Ekv.), og blandingen ble tilbakeløpskokt i to timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2), vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2SC>4), inndampet under redusert trykk, og preliminært renset ved prep-kromatografi (40% etylacetat-heksan), hvilket ga tittelforbindelsen (98 mg, 80%) med diastereomerforhold på 3:1.
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) av hovedisomer 5 9,15(d, 1H), 8,54(d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,74- 7,62(m, 4H), 6,93(dd, 1H), 6,00(dd, 1H), 4,98(m, 1H), 4,19(qt, 2H), 4,02(d, 1H), 3,81(d, 1H), 2,58(m, 2H), 2,43(m, 1H), l,36(s, 9H), l,27(t, 3H), 1,07 & l,06(to d, 6H)
Eksempel 33
(35,4£)-6-etoksy-3-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-6-okso-4-heksenkarboksylsyre (Irr)
Forbindelsen fra Eksempel 32 ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(500MHz, MeOD-d3) av hovedisomer 5 9,04(d, 1H), 8,61(d, 1H), 8,52(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,81-7,68(m, 3H), 6,94(dd, 1H), 6,00(dd, 1H), 5,01(m, 1H), 4,17(qt, 2H), 3,90(d, 1H), 3,82(d, 1H), 2,71(d, 2H), 2,39(septett, 1H), l,26(t, 3H), 1,07 & l,06(to d, 6H)
MS : M + H 454
Eksempel 34
^rt-Butyl-(35,4JS')-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-(metylsulfonyl)-4-pentenoat (Ir)
Vannfritt diklormetan (4 ml) ble satt til forbindelsen fra Eksempel 21 (109 mg, 0,25 mmol) og Dess-Martin-reagens (157 mg, 1,5 Ekv.), og blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur og inndampet under redusert trykk. Reaksjonen ble stoppet med isopropylalkohol (0,5 ml). Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering under redusert trykk ved bruk av Celite. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml x 2), vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt NaiSCv) og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en aldehydforbindelse (540mg, utbytte 99%).
Dietylmetylsulfonometanfosfonat (113 mg, 2,0 Ekv., Synthesis, 1969, 170) ble oppløst i THF (3 ml), NaH (60% i mineralolje, 20 mg, 2,0 Ekv.) og den ovenfor oppnådde aldehydforbindelse ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i to timer. Etter ekstraksjon med etylacetat (20 ml x 2) ble ekstraktet vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2S04), inndampet under redusert trykk og renset ved prep-kromatografi (60% etylac etat/heks an), hvilket ga tittelforbindelsen (52 mg, 41%) med diastereomeren ratio av 4:1.
<!>H-NMR(500MHz, CDC13) av hoveddiastereomer 6 9,14(d, 1H), 8,55(d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,76-7,65(m, 4H), 6,92(dd, 1H), 6,57(dd, 1H), 5,03(m, 1H), 4,02(d, 1H), 3,81(d, 1H), 2,94(s, 3H), 2,61(m, 2H), 2,41 (septett, 1H), l,36(s, 9H), 1,10 & l,08(to sett av d, 6H)
Eksempel 35
(35,4£)-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-(metylsulfonyl)-4-pentenkarboksylsyre (Iss)
Forbindelsen fra Eksempel 34 ble omsatt i henhold til den samme
fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(500MHz, MeOD-d3) av hovedisomer 6 9,04(d, 1H), 8,52(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,82-7,69(m, 3H), 6,90(dd, 1H), 6,71(dd, 1H), 5,06(m, 1H), 3,86(m, 2H), 2,98(s, 3H), 2,76(d, 2H), 2,39(m, 1H), 1,08 & l,06(to sett av d, 6H)
MS : M + H 460
Mellomproduktmetode for Eksempler 36-42
Forbindelsene som ble oppnådd ved omsetning av (iso)kinolinaldehyd (eller 1- eller 2-naftaldehyd) og etyl-2-etyl-akrylat (eller etyl-2-propyl-akrylat) i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2 og 3 (eller Mellomprodukter 1 og 16) ble renset, om nødvendig, ved prep-HPLC ved bruk av chiral OD-kolonne for å isolere aktive chirale isomerer. De isolerte aktive chirale isomerer eller inaktive chirale isomerer ble hydrolysert i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4, og de resulterende forbindelser ble omsatt med t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempler 1 og 2, hvilket ga tittelforbindelsene i de følgende Eksempler 36-42.
Eksempel 36
5-Fluor-3-({[(5S)-3-(l-isokinolinyl)-5-propyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre) (Itt)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 9,02(t, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,08(d, 1H), 7,96(m, 1H), 7,85(t, 1H), 7,78(m, 1H), 5,05(bs, 2H), 4,73(m, 1H), 3,97-3,92(dd, 1H), 3,70-3,65(to d, 1H), 2,90-2,70(to m, 2H), 2,03(m, 1H), l,91(m, 1H), l,48(m, 1H), l,32(m, 1H), 0,93(m, 3H)
Masse : M+H 416
Eksempel 37
(3-({[(5S)-5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre) (Iuu)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,84(s, 1H), 8,59(bs, 1H), 8,02(m, 2H), 7,75(s, 1H), 7,60(m, 3H), 5,01(bs, 2H), 4,73(m, 1H), 3,87-3,82(dd, 1H), 3,70-3,65(to d, 1H), 2,82-2,73(to m, 2H), 2,05(m, 1H), l,95(m, 1H), 0,96(m, 3H)
Masse : M+H 401
Eksempel 38
(3-({[(5S)-5-etyl-3-(2-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre) (Ivv)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 8,61(dd, 1H), 8,41(m, 1H), 8,02(m, 3H), 7,79(t, 1H), 7,65(t, 1H), 5,22-5,06(m, 1H), 4,72(m, 1H), 4,49-4,28(m, 1H), 3,84(m, 1H), 3,54(m, 1H), 2,99-2,54(to m, 2H), 2,01(m, 1H), l,91(m, 1H), 0,91(m, 3H)
Masse : M+H 402
Eksempel 39
(3-({[(5Æ)-5-etyl-3-(3-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre) (Iww)
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 5 (9,25 & 9,16(to s, 1H), 8,08~7,64(m, 5H), 4,90-4,84(m, 1H), 4,79-4,54(m, 2H), 4,01-3,93(to d, 1H), 3,54(d, 1H), 3,03-2,87(m, 2H), 2,27-2,19 & 2,10-2,01(to m, 2H), l,10-l,06(m, 3H)
Masse : M+H 402
Eksempel 40
3-({[5-etyl-3-(8-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre) (Ixx)
^-NMR^OOMHz, CDC13) 8 8,98 & 8,93(to m, 1H), 8,56-8,21(m, 1H), 8,03-7,94(m, 2H), 7,73(bs, 1H), 7,60(m, 1H), 7,53-7,48(to m, 1H), 4,94-4,64(m, 3H), 4,27-4,22(to d, 1H), 3,77(d, 1H), 3,07 & 2,92(to m, 2H), 2,31-2,22(m, 1H), 2,12-2,05(m, 1H), l,10(t, 3H)
Masse : M+H 402
Eksempel 41
3-({[5-etyl-3-(3-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre) (Iyy)
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 9,32 & 9,25(to d, 1H), 8,16-8,03(m, 2H), 7,83-7,73(m, 3H), 7,62-7,55(m, 1H), 4,95-4,76(m, 3H), 3,86(to d, 1H), 3,45-3,39(to d, 1H), 3,17-3,01(to m, 1H), 2,90-2,82(m, 1H), 2,27-2,20(m, 1H), 2,09-2,00(m, 1H), l,10-l,05(m, 3H)
Masse : M+H 402
Eksempel 42
5-Fluor-3-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-(2-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre) (Izz)
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 8,24(m, 1H), 8,14(m, 1H), 8,04(d, 1H), 7,88(d, 1H), 7,79(m, 1H), 7,65(m, 1H), 7,51(bs, 1H), 5,13-4,35(m, 3H), 4,05-4,00(to d, 1H), 3,73(d, 1H), 3,05-2,82(m, 2H), 2,42(m, 1H), 1,10(m, 6H)
Masse : M+H 416
Mellomproduktmetode for Eksempler 43-48
Forbindelsene oppnådd ved omsetning av et aromatisk aldehyd (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, s. 2173, J. Org. Chem., 1978, 43, 1372) og etyl-2-etyl-akrylat (eller etyl-2-isopropylakrylat) i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2 og 3 (eller Mellomprodukter 1 og 16) ble renset, om nødvendig, ved prep-HPLC ved bruk av chiral OD-kolonne for å isolere aktive chirale isomerer. De isolerte aktive chirale isomerer eller inaktive chirale isomerer ble hydrolysert i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4, og de resulterende forbindelser ble omsatt med t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempler 1 og 2, hvilket ga tittelforbindelsene i de følgende Eksempler 43-48.
Eksempel 43
3-({[5-Etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal)
<1>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,53(bs, 1H), 7,40(m, 2H), 7,32(m, 1H), 7,25(m, 1H), 5,02(bs, 2H), 4,72(m, 1H), 3,60-3,54(to d, 1H), 3,46-3,43(to d, 1H), 3,40(m, 1H), 2,78-2,60(to m, 2H), l,95(m, 1H), l,85(m, 1H), l,14(s, 6H), 0,88(m, 3H)
Masse : M+H 393
Eksempel 44
3-[({3-[3-(etrf-Butyl)fenyl]-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa2)
<!>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 8,56(dd, 1H), 7,67(s, 1H), 7,48(m, 1H), 7,38(d, 2H), 5,24-5,12(q, 1H), 4,76-4,69(m, 1H), 4,59-4,26(m, 1H), 3,68(m, 1H), 3,49-3,43(to d, 1H), 2,96-2,56(to m, 2H), l,98(m, 1H), l,85(m, 1H), l,29(s, 9H), 0,89(d, 3H)
Masse : M+H 407
Eksempel 45
3-[({3-[4-(etrf-Butyl)fenyl]-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa3)
^-NMR^OOMHz, DMSO-d6) 8 8,52(bs, 1H), 7,58(m, 2H), 7,43(dd, 2H), 5,10(bs, 2H), 4,71-4,65(m, 1H), 3,65-3,59(to d, 1H), 3,40-3,35(to d, 1H), 2,86-2,60(to m, 2H), l,94(m, 1H), l,82(m, 1H), l,24(s, 9H), 0,86(m, 3H)
Masse : M+H 407
Eksempel 46
5-Fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa4)
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 7,60-7,53(m, 1H), 7,41(m, 2H), 7,27-7,23(m, 2H), 5,20-4,91(m, 1H), 4,71(m, 1H), 4,54-4,42(m, 1H), 3,69-3,64(to d, 1H), 3,45-3,38(m, 2H), 3,12-2,77(m, 2H), 2,32(m, 1H), l,22(d, 6H), l,05(d, 6H)
Masse : M+H 407
Eksempel 47
3-[({(5Æ)-3-[3-(^rr-butyl)fenyl]-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa5)
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 7,69(s, 1H), 7,48(d, 1H), 7,41(d, 1H), 7,35(t, 1H), 4,74-4,50(m, 3H), 3,69(d, 1H), 3,40(d, 1H), 3,06-2,77(m, 2H), 2,32(m, 1H), l,33(s, 9H), l,04(m, 6H)
Masse : M+H 421
Eksempel 48
3- {[(3- [1,1 '-bifenyl] -3-yl-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa6)
3- Bifenylkarboksaldehyd (se Syntese, 2003, 337) ble anvendt som en utgangsmateriale, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,42(bs, 1H), 7,87(d, 1H), 7,73-7,69(m, 4H), 7,52(m, 1H), 7,45(m, 2H), 7,38(m, 1H), 5,03(bs, 2H), 4,63(m, 1H), 3,73-3,57(m, 2H), 2,67-2,63(to m, 2H), 2,22(m, 1H), 0,89(m, 6H)
Masse : M+H 441
Mellomproduktmetode for Eksempler 49-59
4- Substituerte pyridin-2-karboksaldehyder ble fremstilt ved en metode kjent fra US 6043248, JOC 1982, 47, s. 4315, og de ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukter 1, 2 og 3 (eller Mellomprodukter 1 og 16).
De resulterende forbindelser ble renset, om nødvendig, ved prep-HPLC ved bruk av chiral OD-kolonne for å isolere aktive chirale isomerer. De isolerte aktive chirale isomerer eller inaktive chirale isomerer ble hydrolysert i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 4, og de resulterende forbindelser ble omsatt med t-butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroksypentanoat i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempler 1 og 2, hvilket ga tittelforbindelsen i de følgende Eksempler 49-59.
Eksempel 49
3-({ [5-Etyl-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa7)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 12,41(bs, 1H), 8,61(s, 1H), 8,59-8,53(dd, 1H), 7,87(m, 1H), 7,44(m, 1H), 5,19-5,04(to d, 1H), 4,70(m, 1H), 4,45-4,27(m, 1H), 3,67(m, 1H), 3,42(m, 1H), 2,95-2,53(to m, 2H), l,96(m, 1H), l,86(m, 1H), 0,85(m, 3H)
Masse : M+H 352
Eksempel 50
3- [({3- [4-(terf-Butyl)-2-pyridinyl] -5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa8)
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 8,58(d, 1H), 7,90(s, 1H), 7,65(bs, 1H), 7,45-7,39(m, 1H), 4,98-4,68(m, 3H), 3,92 & 3,88(to d, 1H), 3,52 & 3,47(to d, 1H), 3,05-2,86(m, 2H), 2,23-2,18(m, 1H), 2,08-2,00(m, 1H), l,38(s, 9H), l,05(t, 3H)
Masse : M+H 408
Eksempel 51
3-[({(5Æ)-3-[4-(^rr-butyl)-2-pyridinyl]-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa9)
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 8,58(d, 1H), 7,88(d, 1H), 7,61 (bs, 1H), 7,43(m, 1H), 4,84(m, 1H), 4,60(bs, 2H), 3,89-3,82(to d, 1H), 3,60-3,55(to d, 1H), 3,04-2,86(m, 2H), 2,38(m, 1H), l,38(s, 9H), l,07(m, 6H)
Masse : M+H 422
Eksempel 52
3-({[5-Etyl-3-(4-isobutyl-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (IaalO)
^-NMR^OOMHz, DMSO-d6) 8 8,58-8,52(dd, 1H), 8,49(s, 1H), 7,68(s, 1H), 7,27(s, 1H), 5,19-5,04(m, 1H), 4,69(m, 1H), 4,46-4,29(m, 1H), 3,68(m, 1H), 3,41-3,37(dd, 1H), 2,93-2,46(m, 4H), l,95-l,85(to m, 3H), 0,86-0,82(m, 9H)
Masse : M+H 408
Eksempel 53
3-({[3-(4-Acetyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaall)
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 8,79(d, 1H), 8,35(s, 1H), 7,76(d, 1H), 7,46(bs, 1H), 4,84-4,40(m, 3H), 3,90-3,85(to d, 1H), 3,51-3,46(to d, 1H), 3,04-2,84(m, 2H), 2,65(s, 3H), HHHkdkdk2,16(m, 1H), 2,02(m, 1H), l,03(m, 3H)
Masse : M+H 394
Eksempel 54
3-({[3-(4-Syklopropyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal2)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 12,39(bs, 1H), 8,41(t, 1H), 7,56(d, 1H), 7,12(m, 1H), 5,19-5,04(m, 1H), 4,72-4,66(m, 1H), 4,46-4,27(m, 1H), 3,69-3,63(m, 1H), 3,39-3,35(to d, 1H), 2,80-2,74(m, 1H), 2,63-2,52(m, 1H), 2,00-l,80(m, 3H), l,06(m, 2H), 0,86-0,80(m, 5H)
Masse : M+H 392
Eksempel 55
3-({[3-(4-Syklopentyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal3)
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 8,50(d, 1H), 7,67(m, 2H), 7,26(m, 1H), 4,88-4,82(m, 1H), 4,65(bs, 2H), 3,88-3,81(to d, 1H), 3,45-3,41(to d, 1H), 3,05(m, 1H), 2,96-2,80(m, 2H), 2,20-2,12(m, 3H), 2,02-l,96(m, 1H), l,83(m, 2H), l,72(m, 2H), l,60(m, 2H), l,01(t, 3H)
Masse : M+H 420
Eksempel 56
3-({[(5i?)-3-(4-syklopentyl-2-pyridinyl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal4)
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) 8 8,58(m, 1H), 7,74(d, 1H), 7,63(bs, 1H), 7,38-7,32(dd, 1H), 4,88-4,81(m, 1H), 4,53(bs, 2H), 3,87-3,79(to d, 1H), 3,56-3,53(to d, 1H), 3,12-3,04(m, 1H), 3,02-2,85(m, 2H), 2,38(m, 1H), 2,16(m, 2H), l,88(m, 2H), l,78(m, 2H), l,65(m, 2H), l,07(m, 6H)
Masse : M+H 434
Eksempel 57
3-({[3-(4-Sykloheksyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal5)
<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 8,61(m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64(bs, 1H), 7,39-7,33(dd, 1H), 4,86-4,53(to m, 3H), 3,87(t, 1H), 3,50-3,45(dd, 1H), 3,05-2,85(to m, 2H), 2,63(m, 1H), 2,22(m, 1H), 2,03(m, 1H), l,93-l,80(to m, 5H), l,44(m, 5H), l,05(t, 3H)
Masse : M+H 434
Eksempel 58
3-({[5-Etyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal6)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,60-8,53(dd, 1H), 8,30(d, 1H), 7,15(d, 1H), 5,20-5,05(m, 1H), 4,74-4,66(m, 1H), 4,45-4,25(m, 1H), 3,75-3,68(m, 1H), 3,47-3,41(m, 1H), 2,94-2,88(m, 2H), 2,80-2,72(m, 3H), 2,62-2,53(m, 1H), 1,99-l,93(m, 1H), l,88-l,80(m, 1H), l,71-l,69(m, 4H), 0,88-0,84(m, 3H)
Masse : M+H 406
Eksempel 59
5-Fluor-3-({[5-isopropyl-3-(4-fenyl-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 7)
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 8 8,68(d, 1H), 8,14(s, 1H), 7,68(m, 1H), 7,58(m, 1H), 7,54-7,43(m, 5H), 4,86-4,60(m, 3H), 3,92-3,87(to d, 1H), 3,62(d, 1H), 3,09-2,86(m, 2H), 2,39(m, 1H), l,ll-l,06(m, 6H)
Masse : M+H 442
Mellomproduktmetode for Eksempler 60-63
(25)-4-(^-butoksy)-2-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksobutankarboksylsyre [oppnådd ved koblings- reaksjon av Forbindelse (Vllf) med Asp(0-t-Bu)-OMe og hydrolyse] ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Mellomprodukt 5, hvilket ga brommetylketonderivat (tert-butyl (3S)-5-brom-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentanoat). Dette brommetylketonderivat ble omsatt med difenylfosfinsyre i KF/DMF (se Mellomprodukt 5), hvilket ga difenylfosforyloksymetylketonderivat, som ble deretter omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen (Forbindelse av Eksempel 60).
Forbindelsene i de følgende Eksempler 61-63 ble oppnådd fra l-fenyl-3-(trifluormetyl)-li/-pyrazol-5-ol, 3-bensyl-4-hydroksy-2(5//)-furanon, eller isosmør-syre i henhold til den samme fremgangsmåte som ovenfor.
Eksempel 60
(35)-5-[(difenylfosforyl)oksy]-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal8)
^-NMR^OOMHz, DMSO-d6) 5 8,92(m, 1H), 8,58(m, 1H), 8,05(m, 1H), 7,94(m, 1H), 7,81(m, 1H), 7,75-7,72(m, 3H), 7,57(m, 3H), 7,49(m, 4H), 7,35(m, 2H), 4,90-4,65(to m, 3H), 3,79-3,75(to d, 1H), 3,69-3,67(to d, 1H), 2,65(to m, 2H), 2,22(m, 1H), 0,84(m, 6H)
Masse : M+H 614
Eksempel 61
(35)-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-{[l-fenyl-3-(trifluormetyl)-l^T-pyrazol-5-yl]oksy}pentankarboksylsyre (Iaal9)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,95(m, 1H), 8,83(d, 1H), 8,57(m, 1H), 8,03(d, 1H), 7,92(d, 1H), 7,80(m, 1H), 7,74(m, 1H), 7,65(d, 1H), 7,57(m, 1H), 7,51-7,34(m, 3H), 6,27(s, 1H), 5,29-5,15(m, 2H), 4,76(m, 1H), 3,92-3,88(m, 1H), 3,75-3,69(m, 1H), 2,84-2,60(m, 2H), 2,33(m, 1H), 0,96(m, 6H)
Masse : M+H 624
Eksempel 62
(35)-5-[(4-bensyl-5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)oksy]-3-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa20)
<1>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,97(t, 1H), 8,58(d, 1H), 8,04(d, 1H), 7,92(d, 1H), 7,81(m, 1H), 7,73(m, 1H), 7,23-7,07(m, 6H), 7,5l(m, 1H), 4,79-
4,65(m, 3H), 3,92-3,87(to d, 1H), 3,74-3,68(to d, 1H), 2,82-2,58(m, 2H), 2,3l(m, 1H), 0,95(m, 6H)
Masse : M+H 586
Eksempel 63
(35)-5-(isobutyryloksy)-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa21)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 5 12,39(bs, 1H), 8,96(t, 1H), 8,73(m, 1H), 8,58(dd, 1H), 8,04(d, 1H), 7,92(d, 1H), 7,81(t, 1H), 7,73(m, 1H), 4,78(m, 2H), 4,68(m, 1H), 3,87(t, 1H), 3,73-3,68(to d, 1H), 2,79-2,60(to m, 2H), 2,56(m, 1H), 2,3 l(m, 1H), l,05(d, 3H), 0,95(m, 9H)
Masse : M+H 484
Eksempel 64
(3S)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-okso-5-heksenkarboksylsyre (Iaa22)
Weinreb-amid-derivat av (25)-4-(/er/-butoksy)-2-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksobutankarboksylsyre (kondensert derivat med N,0-dimetylhydroksylamin) og vinylmagnesiumbromid ble omsatt, og den resulterende forbindelse ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 8 12,27(bs, 1H), 8,95(t, 1H), 8,74-8,67(to d, 1H), 8,58(m, 1H), 8,04(d, 1H), 7,92(d, 1H), 7,83-7,72(m, 2H), 6,47(m, 1H), 6,22-6,ll(to dd, 1H), 5,71-5,62(to dd, 1H), 4,77(m, 1H), 3,90-3,79(m, 1H), 3,72-3,64(m, 1H), 2,82(m, 1H), 2,62-2,49(m, 1H), 2,30(m, 1H), 0,94(m, 6H)
Masse : M+H 410
Mellomprodukt 22
f-Butyl-(3S)-3-amino-4-hydroksy-5-(2-pyridinyloksy)pentanoat (VHIf) Brommetylketonderivat X (3,2 g, 7,93 mmol), et mellomprodukt i Mellomprodukt 5, ble oppløst i bensen (30 ml), Ag2C03(2,62 g, 1,2 Ekv.) og 2-hydroksypyridin (0,93 g, 1,2 Ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble rørt under tilbakeløp ved 80°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, inndampet under redusert trykk, og renset ved kolonnekromatografi, hvilket ga 2-pyridinyloksymetylketonderivat (Xlf) (466 mg, utbytte 14%).
2-Pyridinyloksymetylketonderivatet (Xlf) (227 mg, 0,548 mmol) oppnådd slik ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av tetrahydrofuran/metanol (3:2 v/v)
(10 ml), NaBH4(43 mg, 2,0 Ekv.) ble tilsatt ved 0°C, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med mettet
ammoniumkloridløsning, og reaksjonsløsningen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og vandig natriumkloridløsning, tørket (vannfritt Na2S04), og inndampet under redusert trykk, hvilket ga Forbindelsen (Xllf) (230 mg) hvor ketongruppen var redusert til hy droksy 1-gruppe.
Bensyloksykarbonyl-gruppen i forbindelsen fremstilt ovenfor ble fjernet (Pd/C) under hydrogenballong i 40 minutter, hvilket ga tittelforbindelsen (155 mg, 99%).
Fremstillingsmetode for Eksempler 65-66
Forbindelse Vllf (eller VIIu) og VHIf ble omsatt i henhold til den samme fremgangsmåte som Eksempler 1 og 2, hvilket ga tittelforbindelsene i Eksempler 65-66. Her representerer VIIu 5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-is oks azolkarboksy 1 syre.
Eksempel 65
(35)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentankarboksylsyre
(Iaa23)
<!>H-NMR(500MHz, MeOH-d4) 5 9,04(d, 1H), 8,50(d, 1H), 7,95(d, 1H), 7,81(d, 1H), 7,77(t, 1H), 7,69(t, 1H), 7,59(m, 1H), 6,85-6,80(m, 2H), 6,67(bs, 1H), 5,07(bs, 1H), 4,95(t, 1H), 4,84(m, 1H), 3,94-3,79(Abq, 2H), 2,92-2,80(m, 2H), 2,39(m, 1H), l,09(m, 6H)
Masse : M+H 491
Eksempel 66
(35)-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentankarboksylsyre
(Iaa24)
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 8,71(bs, 1H), 8,02-7,94(to bs, 1H), 7,71-7,64(m, 1H), 7,42-7,18(m, 4H), 6,96-6,90(to t, 1H), 6,85-6,80(to d, 1H), 4,99(bs, 2H), 4,86-4,78(m, 1H), 3,58(to d, 1H), 3,48(to d, 1H), 3,36(m, 1H), 2,81-2,61(m, 2H), 2,05-l,80(to m, 2H), l,14-l,03(m, 6H), 0,93-0,88(m, 3H)
Masse : M+H 468,21
Eksempel 67
2-{[(35)-4-karboksy-3-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-2-oksobutyl]oksy}-l-metylpyridinium-trifluormetansulfonat (Iaa25)
Mellomproduktet/-butyl-((35)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentanoat (49 mg, 90 umol) oppnådd etter Dess-Martin-oksidasjonsreaksjonen i Eksempel 65 ble oppløst i diklormetan (2 ml), metyltrifluormetansulfonat (1,1 Ekv., 10,1 fil) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i én dag ved romtemperatur. Etter inndamping under redusert trykk ble resten underkastet den samme fremgangsmåte som i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen (60 mg).
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6) 8 9,00-8,9l(m, 2H), 8,76-8,57(m, 2H), 8,42(m, 1H), 8,04(m, 1H), 7,93(m, 1H), 7,80(m, 1H), 7,75(m, 1H), 7,54(m, 1H), 5,77-5,48(m, 2H), 4,85-4,81(m, 1H), 4,00(s, 3H), 3,94-3,69(m, 2H), 2,87-2,60(m, 2H), 2,33(m, 1H), 0,98 & 0,94(to d, 6H)
Masse : M+ 505,20
Eksempel 68
2-{[(35)-4-karboksy-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl} amino)-2-oksobutyl] oksy}-l-metylpyridinium-trifluormetansulfonat (Iaa26)
Mellomproduktet/-butyl-(35)-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentanoat (55 mg, 0,105 mmol) oppnådd etter Dess-Martin-oksidasjonsreaksjonen i Eksempel 66 ble oppløst i diklormetan (2 ml), metyltrifluormetansulfonat (1,1 Ekv., 13ul) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i en dag ved romtemperatur. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble resten underkastet den samme fremgangsmåte som i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen (59 mg, 94%).
<!>H-NMR(500MHz, DMSO-d6)S 8,80-8,73(to d,lH), 8,65(m, 1H), 8,45-8,38(m, 1H), 7,56- 7,51(m, 2H), 7,43-7,31(m, 3H), 7,24-7,12(m, H), 5,72-5,48(m, 2H), 4,91(m, 1H), 4,01 & 3,99(to s, 3H), 3,64(to d, 1H), 3,48(to d, 1H), 3,42(m, 1H), 2,90-2,62(m, 2H), 2,05-l,80(to m, 2H), l,15-l,03(m, 6H), 0,93-0,88(m,3H).
Masse : M+ 482,17
Mellomproduktmetode for Eksempler 69-70:
Oksim-derivatet av 5-klor-1-metyl-li/-indol-2-aldehyd eller 1,5-dimetyl-li/-indol-2-aldehyd ble omsatt med t-butyl-3-amino-5-fiuor-4-hydroksypentanoat i henhold til den samme fremgangsmåte som i Mellomprodukter 1, 17, 4 og Eksempler 1, 2, hvilket ga tittelforbindelsene i Eksempler 69-70.
Eksempel 69
3-({[3-(5-klor-l-metyl-l^T-indol-2-yl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa27)
^-NMR^OOMHz, CDClj) 8 7,59(s, 1H), 7,46-7,39(to d, 1H), 7,30-7,23(m, 3H), 5,01(m, 1H), 4,75-4,46(m, 2H), 4,02(d, 1H), 3,95(s, 3H), 3,71(d, 1H), 2,95(m, 1H), 2,77(m, 1H), 2,35(m, 1H), l,04(m, 6H)
Masse : M+H 452
Eksempel 70
3-({[3-(l,5-dimetyl-l/f-indol-2-yl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-lfuor-4-oksopentankarboksylsyre) (Iaa28)
<!>H-NMR(500MHz, CDCI3) 8 7,48(bs, 1H), 7,39(d, 1H), 7,23-7,14(m, 3H), 4,76(m, 1H), 4,70-4,50(m, 2H), 4,07-4,02(to d, 1H), 3,99, 3,94 & 3,93(tre s, 3H), 3,75-3,48(m, 1H), 2,94-2,82(to m, 1H), 2,46-2,43(to s, 3H), 2,34(m, 1H), l,05(m, 6H)
Masse : M+H 432
Mellomprodukt 23
Oppløsning av (5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre
5-Isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre ble oppløst i aceton (190 ml) under oppvarming ved 60°C, og ( S)- a-metyl-bensylamin (14,5 ml, 112 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og rørt i 4 timer. Den resulterende felling ble filtrert og vasket tre ganger ved aceton (40 ml).
Således oppnådd (5)-a-metyl-bensylamin-salt av (5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre ble oppløst i blandingen (150 ml) av aceton og vann (4:1) under oppvarming ved 90 °C, avkjølt til romtemperatur og rørt i 3 timer. Den resulterende felling ble filtrert og vasket ved aceton (40 ml) tre ganger, hvilket ga rent (S^-ct-metyl-bensylamin-salt av (5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre (12,8g, 24,3%, 99,8% ee).
Den optiske renhet av (5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolkarboksylsyre ble anslått ved bruk av ChiralCel OD-kolonne (4,6 x 250 mm, 5 |am). Blandingen av n-heksan/isopropanol/trifluoreddiksyre (92/8/0,1) ble anvendt som mobil fase ved strømningshastighet på 1 ml/min, kolonne-temperaturen var 40 °C og påvisningsbølgelengden 225 nm. De to optiske isomerer ble observert ved retensjonstidene henholdsvis 7,8 min (R-isomer) og 21,1 min (S-isomer).
Eksempel 71
Spaltning av Forbindelse (Iii-1)
1) Isolering av PODE-forbindelse
De to diastereomerer fra Eksempel 16 ble separert ved bruk av preparativ væskekromatografi-silikakolonne (diameter 40 mm, DYNAMAX-100Å). Blandingen av n-heksan/etanol/trifluoreddiksyre (4000/32/2) ble anvendt som mobil fase ved strømningshastighet på 50 ml/min, og den ønskete diastereomer ble oppsamlet i forholdet 99:1 under retensjonstiden på 62-66 min. ved påvisningsbølgelenden på 227 nm (de to diastereomerer ble eluert bredt med det kontinuerlig endrete forhold inntil 86 min). Således oppnådde diastereomer med 99:1 forholdet ble avbeskyttet og anvendt som podekorn for spaltningen.
Den optiske renhet ble anslått ved bruk av Atlantis Ciskolonne (4,6 x 250 mm, 5 |j,m). Blandingen av acetonitril/vann/trifluoreddiksyre ble anvendt som mobil fase ved strømningshastighet på 1 ml/min i henhold til den følgende gradient: t= Omin, 0:100:0,1 3 min, 20:80:0,1 50 min, 100:0:0,1
Under påvisningsbølgelengden på 227 nm ble de to optiske isomerer observert ved retensjonstidene på henholdsvis 36,6 min (3R, 5R-isomer) og 37,1 min (3S, 5R- isomer).
(3S, 5R-isomer): ter^butyl-(3S)-5-fluor-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentanoat
<1>H-NMR(500MHz, CDClj) 5 9,13(d, 1H), 8,55(d, 1H), 7,85(d, 1H), 7,78-7,65(m, 4H), 5,22-5,02(to m, 2H), 4,90(m, 1H), 4,02(d, 1H), 3,80(d, 1H), 2,92-2,88(dd, 1H), 2,79-2,75(dd, 1H), 2,41(m, 1H), l,34(s, 9H), l,09(m, 6H)
Masse : M+H 472
(3R, 5R isomer): te^butyl-(3Æ)-5-fluor-3-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentanoat
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 6 9,14(d, 1H), 8,56(d, 1H), 7,87(d, 1H), 7,77-7,64(m, 4H), 5,25-5,00(to q, 2H), 4,90(m, 1H), 4,03(d, 1H), 3,82(d, 1H), 2,93(dd, 1H), 2,77(dd, 1H), 2,42(m, 1H), l,35(s, 9H), 1,1 l(m, 6H)
Masse : M+H 472
(35)-5-lfuor-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-1)
<!>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 9,07(d, 1H), 8,57(d, 1H), 7,89(d, 1H), 7,78-7,69(m, 3H), 7,69(d, 1H), 4,88-4,79(m, 2H), 4,67(bs, 1H), 4,07(d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,08-2,93(m, 1H), 2,91-2,82(m, 1H), 2,43(m, 1H), l,12(m, 6H)
Masse : M+H 416
(3Æ)-5-lfuor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-2)
<1>H-NMR(500MHz, CDCI3) 6 9,07(d, 1H), 8,55(d, 1H), 7,87(d, 1H), 7,75-7,68(m, 3H), 7,52(bs, 1H), 5,20-4,35(m, 3H), 4,02(d, 1H), 3,80(d, 1H), 3,13-2,90(m, 2H), 2,39(m, 1H), l,08(m, 6H)
Masse : M+H 416
2) Omkrystallisering (35)-5-lfuor-3-({[(5/?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-1)
Rått /-butyl-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentanoat (366 g) ble oppløst i metylenklorid (1,9 kg) og avkjølt til 0 °C. Trietylsilan (235 g) og trifluoreddiksyre (1,88 kg) ble tilsatt og rørt i en time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble destillert under redusert trykk, gjenoppløst i etylacetat (2,4 kg), og pH ble justert til 5,2 ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksidløsning (3,1 1). Det organiske sjikt ble skilt fra, og det vandige sjikt ble ekstrahert én gang med etylacetat (2,4 kg). De kombinerte organiske sjikt ble destillert under redusert trykk å fjerne løsningmiddelet, den resulterende rest ble oppløst i metyl-t-butyleter (530 g), og små mengder av krystallinsk (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre ble tilsatt. Etter røring i 16 timer ved romtemperatur ble den resulterende felling filtrert og vasket med 9:1 blanding av metyl-t-butyleter og n-heksan (210 ml).
Således oppnådd (35)-5-fiuor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre ble oppløst i etylacetat (240 ml) under oppvarming ved 50 °C, n-heksan (240 ml) ble langsomt tilsatt og gradvis avkjølt til romtemperatur. Etter røring i 24 timer ved romtemperatur ble den resulterende felling filtrert og vasket med 1:1 blanding av etylacetat og n-heksan (30 ml), hvilket ga tittelforbindelsen (Iii-1, 46,0 g, 3S/3R=94/6,0). Den optiske renhet ble anslått ved bruk av Luna-kolonne (4,6 x 250 mm, 5|am, Ci8). Blandingen av acetonitril/20mM NH4OAc (pH 6) (30/70) ble anvendt som mobil fase ved strømningshastighet på 1 ml/min. Under påvisningsbølgelengden på 227nm ble de to optiske isomerer observert ved retensjonstider på henholdsvis 8,0 min (3R isomer) og 9,0 min (3S isomer).
Eksperiment 1
Bestemmelse av den caspase-inhiberende virkning
Caspase-1 og caspase-8 kjent som cystein-proteaser i form av ci2p2ble uttrykt, renset og aktivert ved modifisering av en metode kjent fra Thornberry, N. A. et al, Nature, 1992, 356, 768. Thornberry, N. A. Methods in Enzymology, 1994, 244, 615. Walker, N. P. C. et al. Cell, 1994, 78, 343, og caspase-9 ble også renset ved en liknende metode, og den inhiberende aktivitet mot dem ble testet. Kort beskrevet ble plO og p20 underenheter (Thornberry, N. A. et al, Nature, 1992, 356, 768) uttrykt i E. coli og renset med nikkel-kolonne og anionbytterkromatografi, hvilket ga caspase-1, caspase-8 og caspase-9. Det fluorescerende substrat AcYVAD-AFC for således oppnådd caspase-1, AcDEVD-AFC for caspase-8 og AcLEHD-AFC for caspase-9 ble anvendt for å bestemme spesifikk aktivitet for de syntetiserte inhibitorer. Enzymreaksjonen ble utført ved 25°C med forskjellige konsentrasjoner av inhibitorene i en bufferløsning inneholdende 50mM HEPES(pH 7,50), 10%(vekt/volum) sukrose, 0,l%(vekt/volum) CHAPS, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, og 10 mM DTT i nærvær av 50 uM AcYVAD-AFC i 10 nM caspase-1, 50 uM AcDEVD-AFC i 2,1 nM caspase-8 og 150 uM AcLEHD-AFC i 200 nM caspase-9. Inhiberingskonstantene K; og K0bSfor inhibitorene ble bestemt ved å måle reaksjonshastigheten ved tidsutløpet ved bruk av et fluorescens-spektrometer og ved oppnåelse av den initielle hastighetskonstanten. Kible beregnet fra Lineweaver Burk Plot, og K0bsfra den følgende Ligning 1.
Ligning 1
Kob«=-ln(l-i4/400 )/t
hvori
At betyr spaltningsgrad (%) ved tid t, og
A00betyr maksimum spaltningsgrad (%).
Spectra MAX GeminiXS Fluorescent Spectrometer fra Molecular Device Co. ble anvendt ved eksitasjonsbølgelengden på 405nm og emisjonsbølgelengden på 505nm.
Den in vivo inhiberende aktivitet av inhibitorene ble bestemt ved å underkaste Jurkat-celle (ATCC TIB-152) apoptose ved bruk av Fas-antistoff (Upstate Biotech 05-201) og ved påvisning av fargeforandringen i henhold til WST-1 metoden kjent fra Francoeur A.M. og Assalian A. (1996) Biochemica 3, 19-25 for å observere mengden av levende Jurkat-celler når cellene ble behandlet med inhibitoren. Spectra MAX 340 Spectrometer fra Molecular Device Co. ble anvendt ved absorbansbølgelengden på 440 nm.
Eksperiment 2
Terapeutisk virkning for LPS-indusert akutt hepatitt hos mus
Trinn 1) Fremstilling av blodprøve
Balb/c hunnmus (6 uker, Charles River Laboratory, Osaka, Japan) ble holdt under betingelser på 22°C, 55% relativ fuktighet og lys-mørke-syklus på 12 timer. For og vann ble gitt ad libitum. I pyrogen-fritt saltvann ble LPS (lipopolysakkarid) og D-galaktosamin oppløst i konsentrasjoner på henholdsvis 0,4mg/ ml og 280mg/ ml, og deres 1:1 blanding ble injisert i mus i mengde på 5 ml/kg. Straks etter injeksjonen av LPS og D-galaktosamin ble bærer (en blanding av PEG400 : etanol : Tween80 = 15 : 7,5 : 2,5 fortynnet fem ganger med saltvann) hvori testforbindelsen blir oppløst, eller bæreren alene ble intraperitonealt injisert i musene. Etter 8 timer fra drogeinjeksjonen ble blodprøver tatt fra hjertene deres.
Trinn 2: Bestemmelse av aktiviteten av plasma- aminotransferase
Plasma ALT-aktivitet ble bestemt for blodprøvene oppnådd i Trinn 1 ved bruk av ALT-målesett (Asan Pharm. Co., Seoul, Korea) i henhold til fabrikantens instruksjon. Som et resultat viste det seg at injeksjonen av LPS og D-galaktosamin bratt øker ALT-aktiviteten i plasma, og testforbindelsene inhiberer den økete enzymaktivitet på en dose-avhengig måte. Basert på disse resultater ble ED5o-verdier av testforbindelsene beregnet ved bruk av Prisme software fra GraphPad Co., hvilket ga 0,01-10mg/kg.
Eksperiment 3
Inhiberende virkning mot hepatisk fibrose hos SD-rotter
Trinn 1) Induksjon av hepatisk fibrose og administrering
Spargue-Dawley hannrotter (6 uker, Korea Biolink) ble holdt under betingelser på 22°C, 55% relativ fuktighet og lys-mørke-syklus på 12 timer. For og vann ble gitt ad libitum. For ligeringen av gallerør ble rottene bedøvet ved inhalasjon av 1% halothan, rottenes abdomen ble skåret opp, de bakre og fremre gallerør ble ligert, delen mellom ligeringsstedene ble kuttet, 2 ml av saltvann ble injisert og de ble sydd.
Testforbindelse (lii) ble oralt administrert i en dose på 3mg/kg eller 10mg/kg to ganger daglig. Det vil si forbindelsen ble oppløst i et coløsningsmiddel (PEG400 : etanol: Tween80 = 15 : 7,5 : 2,5), fortynnet med fosfatbuffer (pH 7,4) fem ganger og administrert. Til kontrollgruppen ble løsningen administrert uten testforbindelsen. Administreringen ble foretatt i 1 uke etter 1 uke fra ligeringen av gallerør.
Trinn 2: Fremstilling av vevsnittog Sirius- rødfarging
Etter administreringen ble rottene avlivet. Leverene ble fiksert med 10% neutral formalin og et paraffinsnitt på 5 um tykkelse ble fremstilt og farget med 0,1% Sirius rød (Direct red 80, Sigma). Vevsnittet ble undersøkt med et optisk mikroskop for å observere collagenfibere som var farget røde, og resultatene er oppført i Figur 1.
Eksperiment 4
Inhiberende virkning mot apoptose under gallestagnasjon hos SD-rotter
Testforbindelsen (lii) ble administrert til SD-rottene hvis gallerør var ligert i henhold til fremgangsmåten som i Trinn 1 av Eksperiment 3. Etter 2 uker fra operasjonen ble rottene avlivet. Leverene ble fiksert med 10% neutral formalin og er paraffinsnitt på 5 um tykkelse ble fremstilt. TUNEL-farging ble utført ved bruk av ApopTag Peroxidase In Situ Apoptose Detection sett (Chemicon) i henhold til fabrikantens instruksjon. Mer enn 10 steder av det TUNEL-fargete levervev ble fotografert i 200 forstørrelser uten noe overlapp, hvorav resultat ble vist i Figur 2. Tallet av celler som lider av apoptose i hver testgruppe ble talt opp og oppført i den følgende Tabell 2. I den følgende tabell betyr Sham-operasjon tilfellet hvor gallerøret var blottlagt, men ikke ligert, og BDL-operasjon betyr tilfellet hvor bare bæreren ble administrert etter ligeringen av gallerør.
Tabell 2
Inhiberende virkning av forbindelse (lii) mot hepatisk celle-apoptose under galle-stagnasjonen (Enhet: TUNEL positive celler / felt)
Konklusjon
Den effektive inhibering av apoptose (75% inhibering) med Forbindelse (lii) ble vist ved TUNEL-farging i en model etablert ved induksjon av hepatisk fibrose gjennom gallestagnasjon. I tillegg viste Sirius Red farging en alvorlig fibrose hos kontrollgruppen, men nesten ingen fibrose i den forbindelse(Iii)behandlete gruppen. Dette resultat demonstrerer den inhiberende virkning av Forbindelse (lii) mot hepatisk fibrose hos rotter, og således blir det forventet at Forbindelse (lii) kan vise farmakologisk aktivitet som undertrykker lever-cirrhose ved inhibering av apoptosen av hepatisk celle ved klinisk applikasjon. Applikasjonen kan utvides ikke bare til hepatisk cirrhose ved gallestagnasjon, men også til forskjellige hepatiske sykdommer hvor hepatisk fibrose på grunn av apoptose inngår.
Eksperiment 5
Antiflogistisk virkning hos rotter
SD hannrotter (6 uker, Orient) ble holdt under betingelser på 22°C, 55% relativ fuktighet, og lys-mørke-syklus på 12 timer. For og vann ble gitt ad libitum. Før induksjon av ødem ble fotvolumet til hver rotte målt ved pletysmometer. Før induksjonen av ødem ble bærer (en blanding av PEG400 : etanol: Tween80 = 15 : 7,5 : 2,5 fortynnet ti ganger med fosfatbuffer) hvori testforbindelsen er oppløst eller bæreren alene ble oralt administrert til rottene. Carrageenan (gamma) ble oppløst i konsentrasjon på 1% i saltvann og subkutant injisert i rottenes høyre bakre fot i dose på 100 ul. Etter 3 timer ble volumet av høyre fot målt igjen med pletysmometer. Virkningen av testforbindelsen ble vist ved ødem-inhibering (%)
(se Tabell 3). Ødem-inhiberingen (%) ble beregnet i henhold til den følgende Ligning 2.
Ligning 2
Ødem-inhibering (%) = 100 x (Gjennomsnitt av det økete fotvolum i den bærer-administrerte gruppen - Øket fotvolum i den testforbindelse-administrerte gruppe)/Gjennomsnitt av øket fotvolum hos den bærer-administrerte gruppen.
Eksperiment 6
Terapeutisk virkning for rheumatisk arthritt hos rotter
Lewis hunnrotter (7 uker, Charles River, Japan) ble holdt under betingelser på 22°C, 55% av relativ fuktighet og lys-mørke-syklus på 12 timer. For og vann ble gitt ad libitum. Type II collagen (storfe) ble oppløst i 0,05M eddiksyre i en konsentrasjon på 2 mg/ ml ved 4°C, og den samme mengde av Fullstendig Freund's adjuvans ble tilsatt for å emulgere løsningen ved 4°C. 0,1 ml av slik emulgert løsning ble subkutant injisert i rottehalen til Lewis rottene. Etter 7 dager ble den emulgerte løsning injisert igjen på den samme måten. Fra den dagen da den andre emulgerte løsning ble injisert, ble bærer (en blanding av PEG400 : etanol : Tween80 = 15 : 7,5 : 2,5 fortynnet ti ganger med fosfatbuffer) hvori testforbindelsen er oppløst eller bæreren alene oralt administrert til rottene hver dag. På Dag 14 fra den første injeksjon av den collagenholdige emulgerte løsning ble høyre bakfotvolum målt igjen med pletysmometer (se Tabell 4). Ødem-inhiberingen (%) ble bestemt med den følgende Ligning 3.
Ligning 3
Ødem-inhibering (%) = 100 x (Gjennomsnitt av det økete fotvolum i den bærer-administrerte gruppe på Dag 14 - Øket fotvolum i den testforbindelse-administrerte gruppe på Dag 14)/Gjennomsnitt av det økete fotvolum i den bærern-administrerte gruppe på Dag 14.
Videre ble p-verdi beregnet ved Student t-test fra det økete fotvolum på Dag 14 for å bekrefte signifikansen.
I fotødemtest i rotter viste Forbindelse (lii) en dose-avhengig ødem-inhiberingsvirkning på omtrent henholdsvis 2, 21, og 23% at en dose på 3, 30, og 100 mg/kg. I modellen rheumatisk arthritt ble fot-ødem redusert signifikant (omtrent 70% reduksjon) i den forbindelse(Iii)-administrerte gruppe på Dag 14, når den negative kontrollgruppe viste maksimum ødem. Derfor blir det ansett at Forbindelse (lii) har en inhiberende virkning på forløpet av inflammasjon i en inflammatorisk sykdomsmodell, og kan således behandle de autoimmun-inflammatoriske sykdommer.
Eksperiment 7
Virkningssammenligning med den kjente forbindelse
Forbindelse (lii) i henhold til den foreliggende oppfinnelse og LB84068MP (Forbindelse 68) kjent fra PCT/KR00/01047 (WO 01/21600) ble testet og resultatene er vist i den følgende Tabell 5.
Som det fremgår av Tabell 5 ovenfor viste Forbindelse (lii) i henhold til den foreliggende oppfinnelse en øket inhiberende aktivitet på 10 ganger eller mer mot caspase-8 og Jurkat-celle sammenliknet med LB84068MP og på omtrent 100 ganger mot LPS-indusert akutt hepatitt-model (mus). Også med hensyn til de fysikalsk-kjemiske egenskaper viste forbindelsen forbedret løselighet og kan således lett anvendes som en injeksjon. Det vil si forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse viser mye sterkere forbedrete effekter enn sammenligning- forbindelsen i LB84068MP i både aspektene aktivitet og fysikalsk-kjemiske egenskaper.
Claims (16)
1. Forbindelse med den følgende formel (1):
Hvori I) R representerer H, II) R<1>representerer -CH2COOH or -CH2COOR3(R<3>= Ci-C8alkyl), III) R<2>representerer Ci-Cg alkyl, IV) A representerer -(CH2)„- (n = 0-4) eller -0-(CH2)„- (n = 0-4), V) B representerer C&£i4^_aryl eller 5-15 leddet heteroaryl, hvori heteroarylen inneholder 1 til 5 heteroatomer valg fra oksygen, svovel og nitrogen, og hvori arylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valg fra gruppen bestående av halogen, Ci-C8-alkyl, Ci-C8alkylcarbonyl, C3-Ci0-sykloalkyl and C6-C14aryl, eller VI) X representerer -C(=0)CH2OR<n>hvori R<11>er C6-Ch aryl eller 5-15 leddet heteroaryl, og hvori heteroarylen inneholder 1 til 5 heteroatomer valgt fra oksygen, svovel og nitrogen, og arylen eller heteroarylen eventuelt er substituert med halogen eller Ci-Cs alkyl; - C(=0)CH2OC(=0)R<12>hvori R<12>er Ci-C8 alkyl ekker C6-Ci4aryl eventuelt er substituert med halogen; -CH=CH-C02R<13>hvori R<13>er Ci-C8alkyl; -CH=CH-S02R<14>hvori R<14>erCi-C8alkyl ; - C(=0)CH=CH2; eller -COCH2-W hvori W er -F, -Cl, -Br, -I, eller er en av de følgende formler:
hvori Y er H,
R<24>erH, C6-Ci4aryl.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, hvori B er fenyl, naftyl, isoquinolyl, benzotienyl, indolyl, pyridinyl eller tetrahydroisoquinolinyl som eventuelt er substitutert med metyl, klor, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, acetyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl eller fenyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 som er valgt fra den følgende gruppe: (1) (35)-5-[(2,6-diklorbensoyl)oksy]-3-({[5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa); (2) (35)-3-({[5-metyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-fenoksypentankarboksylsyre (Ibb); (3) (35)-3-({[5-etyl-3-fenyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Icc); (4) (35)-3-({[5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl} amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Idd); (5) (35)-3-({[5-etyl-3-(2-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl} amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (lee); (6) (35)-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl] karbonyl} amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Iff); (7) 3-({[5-etyl-3-(1 -isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Igg); (8) etyl-3-({[5-etyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentanoat (Ihh); (9) 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (lii); (10) 3-({[5-etyl-3-(4-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Ijj); (11) 3-({[3-(bensotiofen-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Ikk); (12) (3S)-3-({[3-(l,3-dimetyl-l/f-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoks azoly 1] karbonyl} amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (111); (13) 3-({[3-(l,3-dimetyl-l//-indol-2-yl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Imm); (14) (3,S)-3-({[5-etyl-3-(l-naftylmetyl)-4,5-dihydro-5-isoks azoly 1] karbonyl} amino)-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Inn); (15) (35)-5-[(2,6-diklorbensoyl)oksy]-3-[({5-etyl-3-[2-(l-naftyl)etyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-4-oksopentankarboksylsyre (Ioo); (16) (35f)-3-[({5-etyl-3-[(l-naflyloksy)metyl]-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Ipp); (17) ( 3S)- 3-{[(3-{[(4-klor-1 -naftyl)oksy]metyl}-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoks azoly l)karbonyl] amino} -4-okso-5-(2,3,5,6-tetrafluorfenoksy)pentankarboksylsyre (Iqq); (18) (35,4JE)-6-etoksy-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-6-okso-4-heksenkarboksylsyre (Irr); (19) (35,4JE)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-(metylsulfonyl)-4-pentenkarboksylsyre (Iss); (20) 5-fluor-3-({[(55)-3-(l-isokinolinyl)-5-propyl-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Itt); (21) 3-({[(55)-5-etyl-3-(l-naftyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iuu); (22) 3-({[(55)-5-etyl-3-(2-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Ivv); (23) 3-({[(5i?)-5-etyl-3-(3-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iww); (24) 3-({[5-etyl-3-(8-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Ixx); (25) 3-({[5-etyl-3-(3-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iyy); (26) 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(2-kinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Izz); (27) 3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal); (28) 3-[({3-[3-(tert-butyl)fenyl]-5-etyll-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa2); (29) 3-[({3-[ 4-( tert- butyl)fenyl]-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa3); (30) 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa4); (31) 3-[({(5i?)-3-[3-(/er/-butyl)fenyl]-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa5); (32) 3-{[(3-[l,l'-bifenyl]-3-yl-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl)karbonyl]amino}-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa6); (33) 3-({[5-etyl-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa7); (34) 3-[({3-[4-(^-butyl)-2-pyridinyl]-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa8); (35) 3-[({(5i?)-3-[4-(/er/-butyl)-2-pyridinyl]-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl}karbonyl)amino]-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa9); (36) 3-({[5-etyl-3-(4-isobutyl-2-pyridinyl)-4,5-dihydro -5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fiuor-4-oksopentankarboksylsyre (IaalO); (37) 3-({[3-(4-acetyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 1); (38) 3-({[3-(4-syklopropyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 2); (39) 3-({[3-(4-syklopentyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 3); (40) 3-({[(5i?)-3-(4-syklopentyl-2-pyridinyl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 4); (41) 3-({[3-(4-sykloheksyl-2-pyridinyl)-5-etyl-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 5); (42) 3-({[5-etyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 6); (43) 5-fluor-3-({[5-isopropyl-3-(4-fenyl-2-pyridinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa 17); (44) (35)-5-[(difenylfosforyl)oksy]-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaal 8); (45) (3,S)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-{[l-fenyl-3-(trifluormetyl)-li/- pyrazol-5-yl]oksy}pentankarboksylsyre (Iaal 9); (46) (35)-5-[(4-bensyl-5-okso-2,5-dihydro-3-furanyl)oksy-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa20); (47) (35')-5-(isobutyryloksy)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa21); (48) (3,S)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-heksenkarboksylsyre (Iaa22); (49) (35)-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentankarboksylsyre (Iaa23); (50) (35)-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-okso-5-(2-pyridinyloksy)pentankarboksylsyre (Iaa24); (51) 2-{[(35)-4-karboksy-3-({[(5Æ)-5-isopropyl-3-( 1 -isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-2-oksobutyl]oksy}-l-metylpyridinium-trifluormetansulfonat (Iaa25); (52) 2-{[(35)-4-karboksy-3-({[5-etyl-3-(2-isopropylfenyl)-4,5-dihydro-5-isoks azoly 1] karbonyl} amino)-2-oksobutyl]oksy} -1 -metylpyridinium-trifluormetansulfonat (Iaa26); (53) 3-({[3-(5-klor-l-metyl-li/-indol-2-yl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa27); (54) 3-({[3-(l,5-dimetyl-l//-indol-2-yl)-5-isopropyl-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-5-fluor-4-oksopentankarboksylsyre (Iaa28); og (55) (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazoly 1]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-1).
4. Forbindelse i henhold til krav 1 som er 5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (lii).
5. Forbindelse ifølge krav 1 som har den følgende formel (la):
hvori
A, B, R, R<1>, R2, og X er definert som beskrevet i krav 1.
6. Forbindelse i henhold til krav 5 som er (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre (Iii-1).
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (Iii-1) som definert i krav 6, som består av trinnet å spalte en blanding av (35)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre og (3i?)-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl}amino)-4-oksopentankarboksylsyre i metyl-t-butyleter, tilsetning av en liten mengde krystallinsk (35')-5-fluor-3-({[(5i?)-5-isopropyl-3-(l-isokinolinyl)-4,5-dihydro-5-isoksazolyl]karbonyl} amino)-4-oksopentankarboksylsyre som et podemateriale, hvilket gir en krystall, og omkrystallisering av denne krystall fra et etylacetat/n-heksan- løsningsmiddelsystem.
8. Terapeutisk blanding for forhindring av inflammasjon og apoptose omfattende caspaseinhibitorforbindelsen med formel (1), et salt, eller en stereoisomer derav som definert i krav 1 som en aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Blanding i henhold til krav 8 for behandling av dementi, hjerneslag, hjernesvekkelse på grunn av AIDS, diabetes, mavesår, cerebral skade ved hepatitt, hepatitt-induserte hepatiske sykdommer, akutt hepatitt, fulminant hepatisk svikt, lever-cirrhose, sepsis, organtransplantasjonsavvisning, reumatisk artritt, eller hjertecelle-apoptose på grunn av iskemiske hjertesykdommer.
10. Blanding i henhold til krav 8 for behandling av akutt hepatitt eller lever-cirrhose.
11. Blanding i henhold til krav 8 for behandling av reumatisk artritt.
12. Blanding i henhold til krav 8 som er formulert som et oralt preparat, en injeksjon, eller et plaster.
13. Blanding i henhold til krav 8 omfattende forbindelsen (lii) som definert i krav 4 som en aktiv bestanddel.
14. Blanding i henhold til krav 8 omfattende forbindelsen (Iii-1) som definert i krav 6 som en aktiv bestanddel.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av den terapeutiske blanding for forhindring av
inflammasjon og apoptose som definert i krav 8,
karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter blanding av caspase-inhibitorforbindelsen med formel (1), et salt eller en stereoisomer derav som definert i krav 1 med farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Anvendelse av caspaseinhibitorforbindelsen med formel (1), et salt, eller en stereoisomer derav som definert i krav 1 for fremstillingen av et medikament for forhindring av inflammasjon og apoptose.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20030059451 | 2003-08-27 | ||
PCT/KR2004/002139 WO2005021516A1 (en) | 2003-08-27 | 2004-08-26 | Caspase inhibitors containing isoxazoline ring |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20061362L NO20061362L (no) | 2006-03-24 |
NO335620B1 true NO335620B1 (no) | 2015-01-12 |
Family
ID=36102769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20061362A NO335620B1 (no) | 2003-08-27 | 2006-03-24 | Caspaseinhibitorer, samt fremgangsmåte for fremstilling derav, terapeutisk blanding som inneholder nevnte inhibitor anvendelig ved forhindring av inflammasjon og apoptose. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7557133B2 (no) |
EP (1) | EP1660464B1 (no) |
JP (1) | JP4503017B2 (no) |
KR (1) | KR100594544B1 (no) |
CN (1) | CN1842521B (no) |
AP (1) | AP2104A (no) |
AR (1) | AR045503A1 (no) |
BR (1) | BRPI0413848B8 (no) |
CA (1) | CA2535711C (no) |
EA (1) | EA012080B1 (no) |
EC (1) | ECSP066378A (no) |
EG (1) | EG25751A (no) |
HK (1) | HK1092788A1 (no) |
IL (1) | IL173638A (no) |
MA (1) | MA27999A1 (no) |
MX (1) | MXPA06002267A (no) |
MY (1) | MY162110A (no) |
NO (1) | NO335620B1 (no) |
NZ (1) | NZ545216A (no) |
OA (1) | OA13244A (no) |
PE (1) | PE20050371A1 (no) |
TR (1) | TR200600899T2 (no) |
TW (1) | TWI346110B (no) |
UA (1) | UA83240C2 (no) |
UY (1) | UY28494A1 (no) |
WO (1) | WO2005021516A1 (no) |
ZA (1) | ZA200601586B (no) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100774999B1 (ko) | 2005-02-26 | 2007-11-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 이소옥사졸린 유도체 및 그의 제조 방법 |
US7754909B1 (en) * | 2005-04-06 | 2010-07-13 | The Florida State University Research Foundation, Inc. | Compounds and methods of arylmethylation (benzylation) as protection for alcohol groups during chemical synthesis |
KR101299720B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2013-08-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 |
KR20080042290A (ko) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 피리돈 구조를 포함하는 캐스파제 저해제 |
CN101778833A (zh) * | 2007-08-10 | 2010-07-14 | 日本曹达株式会社 | 含氮杂环化合物和有害生物防除剂 |
KR20090099886A (ko) * | 2008-03-18 | 2009-09-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
CN102105485B (zh) | 2008-05-21 | 2016-01-13 | 新世界实验室公司 | 选择性胱天蛋白酶抑制剂及其用途 |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
UA110241C2 (en) | 2011-03-31 | 2015-12-10 | Bayer Ip Gmbh | Herbicides and fungicides active phneylisoxazoline 3-5-carboxamide and 3- phneylisoxazoline -5-thioamides |
CA2833082C (en) * | 2011-04-15 | 2019-12-31 | New World Laboratories, Inc. | Selective cysteine protease inhibitors and uses thereof |
US10104892B2 (en) | 2012-09-25 | 2018-10-23 | Bayer Cropscience Ag | Herbicidally and fungicidally active 3-heteroaryl-isoxazoline-5-carboxamides and 3-heteroaryl-isoxazoline-5-thioamides |
MX354745B (es) | 2012-09-25 | 2018-03-16 | Bayer Cropscience Ag | 3-fenilisoxazolin-5-carboxamidas 5-oxi-sustituidas y 3-fenilisoxazolin-5-tioamidas 5-oxi-sustituidas herbicidas y fungicidas. |
CN104812739B (zh) | 2012-09-25 | 2017-12-12 | 拜尔农作物科学股份公司 | 具有除草作用的3‑苯基异噁唑啉衍生物 |
JP2017095353A (ja) * | 2014-03-27 | 2017-06-01 | 日本曹達株式会社 | イソオキサゾリン−5−カルボキサミド化合物および有害生物防除剤 |
EP3142649B1 (en) | 2014-05-12 | 2019-07-24 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitor emricasan |
CN105753853B (zh) | 2014-12-16 | 2020-08-04 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种含异恶唑啉的脲嘧啶类化合物及其用途 |
WO2017079566A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer |
SG11201805480TA (en) | 2015-12-31 | 2018-07-30 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease |
MX2019003889A (es) | 2016-10-05 | 2019-08-12 | Novartis Ag | Composiciones de combinacion que comprenden agonistas de fxr para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno fibrotico o cirrotico. |
CA3050832A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Bicyclic compounds as a capase inhibitor |
CN110770232B (zh) | 2017-06-13 | 2023-08-15 | 拜耳公司 | 除草活性的四氢和二氢呋喃羧酸和酯的3-苯基异噁唑啉-5-甲酰胺 |
AU2018285213B2 (en) | 2017-06-13 | 2022-05-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidally active 3-phenylisoxazoline-5-carboxamides of tetrahydro and dihydrofuran carboxamides |
US20200369630A1 (en) | 2017-08-17 | 2020-11-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidally active 3-phenyl-5-trifluoromethylisoxazoline-5-carboxamides of cyclopentylcarboxylic acids and esters |
US20220306591A1 (en) | 2018-01-25 | 2022-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidally active 3-phenylisoxazoline-5-carboxamides of cyclopentenylcarboxylic acid derivatives |
DK3937637T3 (da) | 2019-03-12 | 2023-07-24 | Bayer Ag | Herbicidt virksomme 3-phenylisoxazolin-5-carboxamider af s-holdige cyclopentenylcarbonsyreestere |
WO2020213970A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 주식회사 엘지화학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
KR102442103B1 (ko) * | 2019-04-30 | 2022-09-08 | 주식회사 엘지화학 | 캐스파제 저해제의 프로드럭 |
JP7301448B2 (ja) * | 2019-05-31 | 2023-07-03 | エルジー・ケム・リミテッド | カスパーゼ阻害剤プロドラッグを含有する注射用組成物及びその調製方法 |
TW202237143A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | 酸(Boronic Acid)化合物 |
WO2022123062A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients |
CN114908028B (zh) * | 2022-04-19 | 2024-05-31 | 杭州师范大学 | 一种双相体系下化学酶法级联催化腈类化合物的一锅法合成工艺 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021600A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chem Investment Ltd. | Caspase inhibitor |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2738486B2 (ja) * | 1992-11-20 | 1998-04-08 | ファイザー製薬株式会社 | 抗炎症剤としての新規なイソオキサゾリン類 |
PL314605A1 (en) * | 1993-11-26 | 1996-09-16 | Pfizer | Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents |
ES2139754T3 (es) * | 1993-11-26 | 2000-02-16 | Pfizer | 3-fenil-2-isoxazolinas como agentes antiinflamatorios. |
IL118325A0 (en) * | 1995-05-25 | 1996-10-31 | Pont Merck And Pharmaceutical | Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
US5710159A (en) * | 1996-05-09 | 1998-01-20 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Integrin receptor antagonists |
KR100373375B1 (ko) * | 1998-04-03 | 2003-06-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제 |
WO2001021599A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chemical Ltd. | Caspase inhibitor |
-
2004
- 2004-08-24 KR KR1020040066726A patent/KR100594544B1/ko active IP Right Grant
- 2004-08-26 OA OA1200600061A patent/OA13244A/en unknown
- 2004-08-26 EG EG2004080370A patent/EG25751A/xx active
- 2004-08-26 BR BRPI0413848A patent/BRPI0413848B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-26 CA CA2535711A patent/CA2535711C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-26 CN CN2004800247028A patent/CN1842521B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-26 WO PCT/KR2004/002139 patent/WO2005021516A1/en active Application Filing
- 2004-08-26 US US10/568,503 patent/US7557133B2/en active Active
- 2004-08-26 AP AP2006003509A patent/AP2104A/en active
- 2004-08-26 EP EP04774400.8A patent/EP1660464B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-26 NZ NZ545216A patent/NZ545216A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-26 TR TR2006/00899T patent/TR200600899T2/xx unknown
- 2004-08-26 EA EA200600465A patent/EA012080B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-26 MY MYPI20043481A patent/MY162110A/en unknown
- 2004-08-26 MX MXPA06002267A patent/MXPA06002267A/es active IP Right Grant
- 2004-08-26 UA UAA200602050A patent/UA83240C2/ru unknown
- 2004-08-26 TW TW093125466A patent/TWI346110B/zh active
- 2004-08-26 JP JP2006524573A patent/JP4503017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-26 AR ARP040103065A patent/AR045503A1/es active IP Right Grant
- 2004-08-27 UY UY28494A patent/UY28494A1/es not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 PE PE2004000822A patent/PE20050371A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-09 IL IL173638A patent/IL173638A/en active IP Right Grant
- 2006-02-15 EC EC2006006378A patent/ECSP066378A/es unknown
- 2006-02-17 MA MA28820A patent/MA27999A1/fr unknown
- 2006-02-23 ZA ZA200601586A patent/ZA200601586B/en unknown
- 2006-03-24 NO NO20061362A patent/NO335620B1/no unknown
- 2006-09-08 HK HK06110041.2A patent/HK1092788A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001021600A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-29 | Lg Chem Investment Ltd. | Caspase inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO335620B1 (no) | Caspaseinhibitorer, samt fremgangsmåte for fremstilling derav, terapeutisk blanding som inneholder nevnte inhibitor anvendelig ved forhindring av inflammasjon og apoptose. | |
CN101128459B (zh) | 异*唑啉衍生物及其制备方法 | |
AU2007279550B2 (en) | Caspase inhibitors based on pyridazinone scaffold | |
US20100041661A1 (en) | Caspase inhibitors based on pyridazinone scaffold | |
AU2004268895B2 (en) | Caspase inhibitors containing isoxazoline ring | |
WO2006033551A1 (en) | Caspase inhibitors containing dicarbonylamino-isoxazoline | |
US20100016376A1 (en) | Caspase inhibitors based on pyridone scaffold | |
KR20050034922A (ko) | 2-알킬-4-옥소부타노일 그룹을 함유하는 케스페이즈저해제 및 그의 약제학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: LG CHEM, KR |