NO334084B1 - 3-alkylidenhydrazino substituerte heteroarylforbindelser, medikamenter omfattende slike forbindelser, slike forbindelser som medikamenter og slike forbindelser som blodplateøkende middel - Google Patents

3-alkylidenhydrazino substituerte heteroarylforbindelser, medikamenter omfattende slike forbindelser, slike forbindelser som medikamenter og slike forbindelser som blodplateøkende middel Download PDF

Info

Publication number
NO334084B1
NO334084B1 NO20054885A NO20054885A NO334084B1 NO 334084 B1 NO334084 B1 NO 334084B1 NO 20054885 A NO20054885 A NO 20054885A NO 20054885 A NO20054885 A NO 20054885A NO 334084 B1 NO334084 B1 NO 334084B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methyl
mmol
amino
substituted
Prior art date
Application number
NO20054885A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054885L (no
NO20054885D0 (no
Inventor
Takanori Nakamura
Kazufumi Yanagihara
Norihisa Ishiwata
Shingo Owada
Shunsuke Iwamoto
Katsuaki Miyaji
Yutaka Hirokawa
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of NO20054885D0 publication Critical patent/NO20054885D0/no
Publication of NO20054885L publication Critical patent/NO20054885L/no
Publication of NO334084B1 publication Critical patent/NO334084B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår 3-alkylidenhydrazino substituerte heteroarylforbindelser, medikamenter omfattende slike forbindelser, slike forbindelser som medikamenter og slike forbindelser som blodplateøkende middel KJENT TEKNIKK
Trombopoietin er et cytokin bestående av 332 aminosyrer som øker blodplate produksjonen ved å stimulere differensiering og proliferasjon av hematopoetiske stamceller, megakaryocytiske progenitorceller og megakaryocytter mediert av dens reseptor og som derfor er lovende som et medikament for hematologiske lidelser. Nyere rapporter angir at det stimulerer differensiering og proliferasjon av vaskulære endotel-celler og endotel-progenitorceller har forøkede forhåpninger for terapeutisk angiogenese, anti-arteriosklerose og forebygging av kardiovaskulære hendelser (for eksempel ikke-patent dokument 1, ikke-patent dokument 2 og ikke-patent dokument 3).
Biologiske aktive substanser som hittil er kjent for å regulere blodplate produksjon gjennom trombopoietin reseptor omfatter, i tillegg til trombopoietin selv, peptider med lav molekylvekt som har affinitet for trombopoietin reseptor (for eksempel patent dokument 1, patent dokument 2, patent dokument 3 og patent dokument 4).
Som et resultat av søket etter ikke- peptid lavmolekylære forbindelser som øker blodplate produksjonen mediert av trombopoietin reseptoren, er lavmolekylære forbindelser som har affinitet for trombopoietin reseptoren rapportert (for eksempel patent dokument 5 til patent dokument 24).
1) Søknader innlevert av Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. vedrørende 1,4-benzodiazepinderivater (patent dokumenter 5 og 6) 2) Internasjonal Laid-open Patentsøknader innlevert av Shionogi&Co., Ltd. (patent dokumenter 7-10) 3) Internasjonal Laid-open Patentsøknader innlevert av SmithKline Beecham Corp (patent dokumenter 11-19) 4) Japansk Laid-open Patentsøknad innlevert av Torii Pharmaceutical co., Ltd. (patent dokument 20) 5) Internasjonal Laid-open Patentsøknad innlevert av Roche Diagnostikk GMBH (patent dokument 21) 6) Internasjonal Laid-open Patentsøknad innlevert av Yamanouchi Pharmaceutical co., Ltd. (patent dokument 22 og 23) 7) Japansk Laid-open Patentsøknad innlevert av y Japan Tabacco Inc. (Patent dokument 24)
Patent dokument 1 JP-A-10-72492
Patent dokument 2 WO96/40750
Patent dokument 3 WO96/40189
Patent dokument 4 W098/25965
Patent dokument 5 JP-A-11-1477
Patent dokument 6 JP-A-11-152276
Patent dokument 7 WO01/07423
Patent dokument 8 WO01/53267
Patent dokument 9 WO02/059099
Patent dokument 10 WO02/059100
Patent dokument 11 WO00/35446
Patent dokument 12 WO00/66112
Patent dokument 13 WO01/34585
Patent dokument 14 WO01/17349
Patent dokument 15 WO01/39773
Patent dokument 16 WO01/21180
Patent dokument 17 WO01/89457
Patent dokument 18 WO02/49413
Patent dokument 19 WO02/085343
Patent dokument 20 JP-A-2001-97948
Patent dokument 21 W099/11262
Patent dokument 22 WO02/062775
Patent dokument 23 WO03/062233
Patent dokument 24 JP-A-2003-238565
Ikke-patent dokument 1 Mikrovasc. Res., 1999: 58, p,108-113 Ikke-patent dokument 2 Circ. Res., 1999: 84, p,785-796 Ikke-patent dokument 3 Blod 2001:98, p,71a-72a
BESKRIVELSE IFØLGE OPPFINNELSEN
Trombopoietin og peptider med lav molekylvekt som har affinitet for trombopoietin reseptoren blir sannsynligvis lett nedbrutt i mave-tarm-kanalen og er vanligvis vanskelig å administrere oralt. Når det gjelder trombopoietin selv, er forekomst av anti-trombopoietin antistoffer rapportert.
Dessuten, selv om det sannsynligvis er mulig å oralt administrere ikke-peptid lavmolekylære forbindelser, er ingen medikamenter bragt ut på markedet.
Derfor har det vært behov for oralt administrerbare lavmolekylære forbindelser som har utmerket affinitet for og agonistisk virkning på trombopoietin reseptoren som preventive, terapeutiske og forbedrende midler for sykdommer hvor aktivering av trombopoietin reseptoren er effektiv. Spesifikt, derfor er det et behov for lavmolekylære forbindelser som kan tjene som blodplate økende midler eller økende midler for andre blodceller ved å stimulere differensiering og proliferasjon av hematopoetiske stamceller, megakaryocytiske progenitorceller og megakaryocytter eller lavmolekylære forbindelser som kan anvendes for terapeutisk angiogenese eller som preventive og terapeutiske midler for arteriosklerose ved å stimulere endotel-celler og endotel-progenitorceller.
Foreliggende oppfinnere utførte omfattende forskning for å finne lavmolekylære forbindelser som har affinitet for og agonistisk virkning på trombopoietin reseptor og som et resultat, funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høy affinitet og agonistisk virkning som muliggjør at de viser kraftig blodplate økende virkning ved å stimulere differensiering og proliferasjon av megakaryocytiske progenitorceller og megakaryocytter. Foreliggende oppfinnelse ble oppnådd på basis av denne oppdagelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig:
1. Forbindelse, representert ved formelen (1)
hvor A er et nitrogenatom eller CR<4>,
hvor R<4>er et hydrogenatom eller et halogenatom;
B er et svovelatom eller NR<9>,
hvor R<9>er en Ci-io alkylgruppe,
hvor Ci-io alkylgruppen er usubstituert eller
substituert med en fenylgruppe;
R<1>er en fenylgruppe,
hvor fenylgruppen er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, Ci-io alkylgrupper og Ci_i0alkoksygrupper,
hvor Ci-io alkylgruppene og Ci-io alkoksygruppene er usubstituert eller substituert med én eller flere
halogenatomer;
L<1>er en binding;
X er OH;
R<2>er et hydrogenatom eller en Ci-io alkylgruppe;
L<2>er en binding;
L<3>er NH;
L<4>er en binding eller NH;
Y er et oksygenatom eller et svovelatom;
R<3>er en fenylgruppe eller en tienylgruppe,
hvor fenylgruppen og tienylgruppe er substituert med én eller flere substituenter uavhengig representert ved W<4>,
hvor W<4>er en hydroksylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe, SO2R<28>, COR<28>,
hvor R<28>er en hydroksylgruppe, en Ci-10 alkoksygruppe eller NR29R30,
hvor R og R er uavhengig et hydrogenatom
eller en Ci-io alkylgruppe,
eller en tetrazolgruppe;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
2. Forbindelse i henhold til 1, hvor
A er et nitrogenatom,
B er NR<9>, hvor R<9>er en Ci-io alkylgruppe;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
3. Forbindelse i henhold til 1, hvor
A erCR<4>, hvor R4 er et hydrogenatom,
B er et svovelatom,
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
4. Forbindelse i henhold til 2, hvor
L4 er NH,
Y er et svovelatom;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
5. Forbindelse i henold til 3, hvor
L4 er NH,
Y er et svovelatom;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
6. Forbindelse i henhold til 2, hvor
L4 er en binding,
Y er et oksygenatom;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
7. Forbindelse i henhold til 3, hvor
L4 er en binding,
Y er et oksygenatom;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav. 8. Forbindelse i henhold til 4, 5, 6 eller 7, hvor R3 er en fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe,
hvor fenylgruppen og 2-tienylgruppen er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en tetrazolgruppe og en Ci_4
alkoksykarbonylgruppe;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
9. Forbindelse i henhold til 8, hvor
R3 er en fenylgruppe,
hvor fenylgruppen er substituert med en karboksylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
10. Forbindelse i henhold til 8, hvor
R<3>er en 2-tienylgruppe,
hvor 2-tienylgruppen er substituert med en karboksylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
11. Forbindelse i henhold til 4, 5, 6 eller 7, hvorR<3>er en fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe, hvor fenylgruppen og 2-tienylgruppen er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, og en Ci_4alkoksykarbonylgruppe, og en substituent valgt fra gruppen bestående av: en nitrogruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe og en Ci_4
alkylkarbonylaminogruppe;
en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
12. Forbindelse i henhold til 11, hvor
R<3>er en fenylgruppe,
hvor fenylgruppen er substituert med en karboksylgruppe, og og en substituent valgt fra gruppen bestående av:
en nitrogruppe, et halogenatom og en hydroksylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav. 13. Medikament, omfattende forbindelsen i henhold til 1 til 12, en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav, som en aktiv bestanddel.
14. Forbindelse i henhold til 1 til 12 som medikament.
15. Forbindelse i henhold til 1 til 12 som blodplateøkende middel.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 viser proliferasjonen av UT7/EP0 celler når stimulert av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (Syntetisk Eksempel 3). Fig. 2 viser proliferasjonen av UT7/EP0-mpl celler når stimulert av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (Syntetisk Eksempel 3).
BESTE MÅTE Å UTFØRE OPPFINNELSEN PÅ
Nå vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj.
Om ikke definert på annen måte i kravene gjelder følgende definisj oner: I foreliggende oppfinnelse, "n" betyr normal, "i" betyr iso, "s" betyr sekundær, "t" betyr tertiær, "c" betyr cyklo, "o" betyr orto, "m" betyr meta, "p" betyr para, "Ph" betyr fenyl, "Py" betyr pyridyl, "Naftyl" betyr naftyl, "Me" betyr metyl, "Et" betyr etyl, "Pr" betyr propyl og "Bu" betyr butyl.
Først vil betegnelsene i de respektive substituenter R<1>til R<36>bli forklart.
Som et halogenatom kan et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom nevnes.
En Ci-3alkylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3cykloalkylgruppe og metyl, etyl, n-propyl, i-propyl og c-propyl.
En Ci-6alkylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3_6cykloalkylgruppe og i tillegg til de nevnt ovenfor,kan n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, 1-metyl-c-propyl, 2-metyl-c-propyl, n-pentyl, 1-metyl-n-butyl, 2-metyl-n-butyl, 3-metyl-n-butyl, 1,1-dimetyl-n-propyl, 1,2-dimetyl-n-propyl, 2,2-dimetyl-n-propyl, 1-etyl-n-propyl, c-pentyl, 1-metyl-c-butyl, 2-metyl-c-butyl, 3-metyl-c-butyl, 1,2-dimetyl-c-propyl, 2,3-dimetyl-c-propyl, 1-etyl-c-propyl, 2-etyl-c-propyl, n-heksyl, 1-metyl-n-pentyl, 2-metyl-n-pentyl, 3-metyl-n-pentyl, 4-metyl-n-pentyl, 1.1- dimetyl-n-butyl, 1,2-dimetyl-n-butyl, 1,3-dimetyl-n-butyl, 2.2- dimetyl-n-butyl, 2,3-dimetyl-n-butyl, 3,3-dimetyl-n-butyl, 1-etyl-n-butyl, 2-etyl-n-butyl, 1,1,2-trimetyl-n-propyl, 1,2,2-trimetyl-n-propyl, 1-etyl-l-metyl-n-propyl, l-etyl-2-metyl-n-propyl, c-heksyl, 1-metyl-c-pentyl, 2-metyl-c-pentyl, 3-metyl-c-pentyl, 1-etyl-c-butyl, 2-etyl-c-butyl, 3-etyl-c-butyl, 1,2-dimetyl-c-butyl, 1,3-dimetyl-c-butyl, 2,2-dimetyl-c-butyl, 2,3-dimetyl-c-butyl, 2,4-dimetyl-c-butyl, 3,3-dimetyl-c-butyl, 1-n-propyl-c-propyl, 2-n-propyl-c-propyl, 1-i-propyl-c-propyl, 2-i-propyl-c-propyl, 1,2,2-trimetyl-c-propyl, 1,2,3-trimetyl-c-propyl, 2,2,3-trimetyl-c-propyl, l-etyl-2-metyl-c-propyl, 2-etyl-l-metyl-c-propyl, 2-etyl-2-metyl-c-propyl, 2-etyl-3-metyl-c-propyl.
En Ci-io alkylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkylgruppe og i tillegg til de nevnt ovenfor, kan 1-metyl-1-etyl-n-pentyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propyl, l-etyl-2,2-dimetyl-n-propyl, 1-oktyl, 3-oktyl, 4-metyl-3-n-heptyl, 6-metyl-2-n-heptyl, 2-propyl-l-n-heptyl, 2,4,4- trimetyl-l-n-pentyl, 1-nonyl, 2-nonyl, 2,6-dimetyl-4-n-heptyl, 3-etyl-2,2-dimetyl-3-n-pentyl, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksyl, 1-decyl, 2-decyl, 4-decyl, 3,7-dimetyl-l-n-oktyl, 3,7-dimetyl-3-n-oktyl.
Som en C2-6alkynylgruppe,kan etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1- butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-metyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 2- pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-metyl-2-butynyl, 1-metyl-3- butynyl, 2-metyl-3-butynyl, 3-metyl-l-butynyl, 1,l-dimetyl-2-propynyl, 2-etyl-2-propynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4- heksynyl, 5-heksynyl, l-metyl-2-pentynyl, l-metyl-3-pentynyl, l-metyl-4-pentynyl, 2-metyl-3-pentynyl, 2-metyl-4-pentynyl, 3-metyl-l-pentynyl, 3-metyl-4-pentynyl, 4-metyl-l-pentynyl, 4-metyl-2-pentynyl, 1,l-dimetyl-2-butynyl, 1,l-dimetyl-3-butynyl, 1,2-dimetyl-3-butynyl, 2,2-dimetyl-3-butynyl, 3,3-dimetyl-l-butynyl, l-etyl-2-butynyl, l-etyl-3-butynyl, l-n-propyl-2-propynyl, 2-etyl-3-butynyl, l-metyl-l-etyl-2-propynyl, 1-i-propyl-2-propynyl.
En C2-6alkenylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3_6cykloalkenylgruppe og etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metyl-l-etenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 1-etylethenyl, 1-metyl-l-propenyl, l-metyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-n-propylethenyl, 1-metyl-l-butenyl, l-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-etyl-2-propenyl, 2-metyl-l-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-l-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1,l-dimetyl-2-propenyl, 1-i-propylethenyl, 1,2-dimetyl-l-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-c-pentenyl, 2-c-pentenyl, 3-c-pentenyl, 1-heksenyl, 2- heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metyl-l-pentenyl, l-metyl-2-pentenyl, l-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 1-n-butylethenyl, 2-metyl-l-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 2-n-propyl-2-propenyl, 3-metyl-l-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 3-etyl-3-butenyl, 4-metyl-l-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,l-dimetyl-2-butenyl, 1,l-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-l-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, l-metyl-2-etyl-2-propenyl, 1-s-butylethenyl, 1,3-dimetyl-l-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 1-i-butylethenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-l-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 2-i-propyl-2-propenyl, 3,3-dimetyl-l-butenyl, 1-etyl-l-butenyl, l-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3-butenyl, 1-n-propyl-l-propenyl, l-n-propyl-2-propenyl, 2-etyl-l-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, 1-t-butylethenyl, l-metyl-l-etyl-2-propenyl, l-etyl-2-metyl-l-propenyl, l-etyl-2-metyl-2-propenyl, 1- i-propyl-l-propenyl, l-i-propyl-2-propenyl, l-metyl-2-c-pentenyl, l-metyl-3-c-pentenyl, 2-metyl-l-c-pentenyl, 2-metyl-2-c-pentenyl, 2-metyl-3-c-pentenyl, 2-metyl-4-c-pentenyl, 2-metyl-5-c-pentenyl, 2-metylen-c-pentyl, 3-metyl-l-c-pentenyl, 3-metyl-2- c-pentenyl, 3-metyl-3-c-pentenyl, 3-metyl-4-c-pentenyl, 3-metyl-5-c-pentenyl, 3-metylen-c-pentyl, 1-c-heksenyl, 2-c-heksenyl, 3-c-heksenyl.
En C2-14arylgruppe kan være en C6-14arylgruppe ikke inneholdende heteroatomer som ringutgjørende atomer eller en C2-9aromatisk heterocyklisk gruppe og en C2-9aromatisk heterocyklisk gruppe kan være en 5 til 7-leddet C2-6heteromonocyklisk gruppe eller 8 til 10-leddet C5-9kondensert heterobicyklisk gruppe inneholdende fra 1 til 3 oksygenatomer, nitrogenatomer eller svovelatomer enkeltvis eller i kombinasjon.
Som en C6-14arylgruppe ikke inneholdende noen heteroatomer, en fenylgruppe, en 1-indenylgruppe, en 2-indenylgruppe, en 3-indenylgruppe, en 4-indenylgruppe, en 5-indenylgruppe, en 6-indenylgruppe, en 7-indenylgruppe, en a-naftylgruppe, en naftylgruppe, en 1-tetrahydronaftylgruppe, en 2-tetrahydronaftylgruppe, en 5-tetrahydronaftylgruppe, en 6-tetrahydronaftylgruppe, en o-bifenylylgruppe, en m-bifenylylgruppe, en p-bifenylylgruppe, en 1-antrylgruppe, en 2-antrylgruppe, en 9-antrylgruppe, en 1-fenantrylgruppe, en 2-fenantrylgruppe, en 3-fenantrylgruppe, en 4-fenantrylgruppe, en 9-fenantrylgruppe.
En 5 til 7-leddet C2-6heteromonocyklisk gruppe kan være en 2-tienylgruppe, en 3-tienylgruppe, en 2-furylgruppe, en 3-furylgruppe, en 2-pyranylgruppe, en 3-pyranylgruppe, en 4-pyranylgruppe, en 1-pyrrolylgruppe, en 2-pyrrolylgruppe, en 3-pyrrolylgruppe, en 1-imidazolylgruppe, en 2-imidazolylgruppe, en 4-imidazolylgruppe, en 1-pyrazolylgruppe, en 3-pyrazolylgruppe, en 4-pyrazolylgruppe, en 2-tiazolylgruppe, en 4-tiazolylgruppe, en 5-tiazolylgruppe, en 3-isotiazolylgruppe, en 4-isotiazolylgruppe, en 5-isotiazolylgruppe, en 2-oksazolylgruppe, en 4-oksazolylgruppe, en 5-oksazolylgruppe, en 3-isoksazolylgruppe, en 4-isoksazolylgruppe, en 5-isoksazolylgruppe, en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe, en 4-pyridylgruppe, en 2-pyrazinylgruppe, en 2-pyrimidinylgruppe, en 4-pyrimidinylgruppe, en 5-pyrimidinylgruppe, en 3-pyridazinylgruppe, en 4-pyridazinylgruppe, en 2-1,3,4-oksadiazolylgruppe, en 2-1,3,4-tiadiazolylgruppe, en 3-1,2,4-oksadiazolylgruppe, en 5-1,2,4-oksadiazolylgruppe, en 3-1,2,4-tiadiazolylgruppe, en 5-1,2,4-tiadiazolylgruppe, en 3-1,2,5-oksadiazolylgruppe, en 3-1,2,5-tiadiazolylgruppe eller lignende.
En 8 til 10-leddet C5-9kondensert heterocyklisk gruppe kan være en 2-benzofuranylgruppe, en 3-benzofuranylgruppe, en 4-benzofuranylgruppe, en 5-benzofuranylgruppe, en 6-benzofuranylgruppe, en 7-benzofuranylgruppe, en 1-isobenzofuranylgruppe, en 4-isobenzofuranylgruppe, en 5-isobenzofuranylgruppe, en 2-benzotienylgruppe, en 3-benzotienylgruppe, en 4-benzotienylgruppe, en 5-benzotienylgruppe, en 6-benzotienylgruppe, en 7-benzotienylgruppe, en 1-isobenzotienylgruppe, en 4-isobenzotienylgruppe, en 5-isobenzotienylgruppe, en 2-kromenylgruppe, en 3-kromenylgruppe, en 4-kromenylgruppe, en 5-kromenylgruppe, en 6-kromenylgruppe, en 7-kromenylgruppe, en 8-kromenylgruppe, en 1-indolizinylgruppe, en 2-indolizinylgruppe, en 3-indolizinylgruppe, en 5-indolizinylgruppe, en 6-indolizinylgruppe, en 7-indolizinylgruppe, en 8-indolizinylgruppe, en 1-isoindolylgruppe, en 2-isoindolylgruppe, en 4-isoindolylgruppe, en 5-isoindolylgruppe, en 1-indolylgruppe, en 2-indolylgruppe, en 3-indolylgruppe, en 4-indolylgruppe, en 5-indolylgruppe, en 6-indolylgruppe, en 7-indolylgruppe, 1-indazolylgruppe, en 2-indazolylgruppe, en 3-indazolylgruppe, en 4-indazolylgruppe, en 5-indazolylgruppe, en 6-indazolylgruppe, en 7-indazolylgruppe, en 1-purinylgruppe, en 2-purinylgruppe, en 3-purinylgruppe, en 6-purinylgruppe, en 7-purinylgruppe, en 8-purinylgruppe, en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5-kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7-kinolylgruppe, en 8-kinolylgruppe, en 1-isokinolylgruppe, en 3-isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe, en 8-isokinolylgruppe, en 1-ftalazinylgruppe, en 5-ftalazinylgruppe, en 6-ftalazinylgruppe, en 1-2,7-naftyridinylgruppe, en 3-2,7-naftyridinylgruppe, en 4-2,7-naftyridinylgruppe, en 1-2,6-naftyridinylgruppe, en 3-2,6-naftyridinylgruppe, en 4-2,6-naftyridinylgruppe, en 2-1,8-naftyridinylgruppe, en 3-1,8-naftyridinylgruppe, en 4-1,8-naftyridinylgruppe, en 2-1,7-naftyridinylgruppe, en 3-1,7-naftyridinylgruppe, en 4-1,7-naftyridinylgruppe, en 5-1,7-naftyridinylgruppe, en 6-1,7-naftyridinylgruppe, en 8-1,7-naftyridinylgruppe, 2-1,6-naftyridinylgruppe, en 3-1,6-naftyridinylgruppe, en 4-1,6-naftyridinylgruppe, en 5-1,6-naftyridinylgruppe, en 7-1,6-naftyridinylgruppe, en 8-1,6-naftyridinylgruppe, en 2-1,5-naftyridinylgruppe, en 3-1,5-naftyridinylgruppe, en 4-1,5-naftyridinylgruppe, en 6-1,5-naftyridinylgruppe, en 7-1,5-naftyridinylgruppe, en 8-1,5-naftyridinylgruppe, en 2-kinoksalinylgruppe, en 5-kinoksalinylgruppe, en 6-kinoksalinylgruppe, en 2-kinazolinylgruppe, en 4-kinazolinylgruppe, en 5-kinazolinylgruppe, en 6-kinazolinylgruppe, en 7-kinazolinylgruppe, en 8-kinazolinylgruppe, en 3-cinnolinylgruppe, en 4-cinnolinylgruppe, en 5-cinnolinylgruppe, en 6-cinnolinylgruppe, en 7-cinnolinylgruppe, en 8- cinnolinylgruppe, en 2-pterdinylgruppe, en 4-pterdinylgruppe, en 6-pterdinylgruppe, en 7-pterdinylgruppe.
En C2-14aryloksygruppe kan være en C6-14aryloksygruppe ikke inneholdende heteroatomer som ringdannende atomer eller en C2-9aromatisk heterocyklisk oksygruppe og en C2-9aromatisk heterocyklisk oksygruppe kan være en 5 til 7-leddet C2-6heteromonocyklisk oksygruppe eller 8 til 10-leddet C5-9kondensert heterobicyklisk oksygruppe inneholdende fra 1 til 3 oksygenatomer, nitrogenatomer eller svovelatomer enkelt vis eller i kombinasjon.
Som en C6-14aryloksygruppe ikke inneholdende heteroatomer kan en fenyloksygruppe, en 1-indenyloksygruppe, en 2-indenyloksygruppe, en 3-indenyloksygruppe, en 4-indenyloksygruppe, en 5-indenyloksygruppe, en 6-indenyloksygruppe, en 7-indenyloksygruppe, en a-naftyloksygruppe, en |3-naf tyloksygruppe, en 1-tetrahydronaftyloksygruppe, en 2-tetrahydronaftyloksygruppe, en 5-tetrahydronaftyloksygruppe, en 6-tetrahydronaftyloksygruppe, en o-bifenylyloksygruppe, en m-bifenylyloksygruppe, en p-bifenylyloksygruppe, en 1-antryloksygruppe, en 2-antryloksygruppe, en 9-antryloksygruppe, en 1-fenantryloksygruppe, en 2-fenantryloksygruppe, en 3-fenantryloksygruppe, en 4-fenantryloksygruppe, en 9-fenantryloksygruppe.
En 5 til 7-leddet C2-6heteromonocyklisk oksygruppe kan være en 2-tienyloksygruppe, en 3-tienyloksygruppe, en 2-furyloksygruppe, en 3-furyloksygruppe, en 2-pyranyloksygruppe, en 3-pyranyloksygruppe, en 4-pyranyloksygruppe, en 1- pyrrolyloksygruppe, en 2-pyrrolyloksygruppe, en 3-pyrrolyloksygruppe, en 1-imidazolyloksygruppe, en 2-imidazolyloksygruppe, en 4-imidazolyloksygruppe, en 1-pyrazolyloksygruppe, en 3-pyrazolyloksygruppe, en 4-pyrazolyloksygruppe, en 2-tiazolyloksygruppe, en 4-tiazolyloksygruppe, en 5-tiazolyloksygruppe, en 3-isotiazolyloksygruppe, en 4-isotiazolyloksygruppe, en 5-isotiazolyloksygruppe, en 2-oksazolyloksygruppe, en 4-oksazolyloksygruppe, en 5-oksazolyloksygruppe, en 3-isoksazolyloksygruppe, en 4-isoksazolyloksygruppe, en 5-isoksazolyloksygruppe, en 2-pyridyloksygruppe, en 3-pyridyloksygruppe, en 4-pyridyloksygruppe, en 2-pyrazinyloksygruppe, en 2-pyrimidinyloksygruppe, en 4-pyrimidinyloksygruppe, en 5-pyrimidinyloksygruppe, en 3-pyridazinyloksygruppe, en 4-pyridazinyloksygruppe, en 2-1,3,4-oksadiazolyloksygruppe, en 2-1,3,4-tiadiazolyloksygruppe, en 3-1,2,4-oksadiazolyloksygruppe, en 5-1,2,4-oksadiazolyloksygruppe, en 3-1,2,4-tiadiazolyloksygruppe, en 5-1,2,4-tiadiazolyloksygruppe, en 3-1,2,5-oksadiazolyloksygruppe, en 3-1,2, 5-tiadiazolyloksygruppe.
En 8 til 10-leddet C5_g kondensert heterocyklisk oksygruppe kan være en 2-benzofuranyloksygruppe, en 3-benzofuranyloksygruppe, en 4-benzofuranyloksygruppe, en 5-benzofuranyloksygruppe, en 6-benzofuranyloksygruppe, en 7-benzofuranyloksygruppe, en 1-isobenzofuranyloksygruppe, en 4-isobenzofuranyloksygruppe, en 5-isobenzofuranyloksygruppe, en 2-benzotienyloksygruppe, en 3-benzotienyloksygruppe, en 4-benzotienyloksygruppe, en 5-benzotienyloksygruppe, en 6- benzotienyloksygruppe, en 7-benzotienyloksygruppe, en 1-isobenzotienyloksygruppe, en 4-isobenzotienyloksygruppe, en 5-isobenzotienyloksygruppe, en 2-kromenyloksygruppe, en 3-kromenyloksygruppe, en 4-kromenyloksygruppe, en 5-kromenyloksygruppe, en 6-kromenyloksygruppe, en 7-kromenyloksygruppe, en 8-kromenyloksygruppe, en 1-indolizinyloksygruppe, en 2-indolizinyloksygruppe, en 3-indolizinyloksygruppe, en 5-indolizinyloksygruppe, en 6-indolizinyloksygruppe, en 7-indolizinyloksygruppe, en 8-indolizinyloksygruppe, en 1-isoindolyloksygruppe, en 2-isoindolyloksygruppe, en 4-isoindolyloksygruppe, en 5-isoindolyloksygruppe, en 1-indolyloksygruppe, en 2-indolyloksygruppe, en 3-indolyloksygruppe, en 4-indolyloksygruppe, en 5-indolyloksygruppe, en 6-indolyloksygruppe, en 7-indolyloksygruppe, 1-indazolyloksygruppe, en 2-indazolyloksygruppe, en 3-indazolyloksygruppe, en 4-indazolyloksygruppe, en 5-indazolyloksygruppe, en 6-indazolyloksygruppe, en 7-indazolyloksygruppe, en 1-purinyloksygruppe, en 2-purinyloksygruppe, en 3-purinyloksygruppe, en 6-purinyloksygruppe, en 7-purinyloksygruppe, en 8-purinyloksygruppe, en 2-kinolyloksygruppe, en 3-kinolyloksygruppe, en 4-kinolyloksygruppe, en 5-kinolyloksygruppe, en 6-kinolyloksygruppe, en 7-kinolyloksygruppe, en 8-kinolyloksygruppe, en 1-isokinolyloksygruppe, en 3-isokinolyloksygruppe, en 4-isokinolyloksygruppe, en 5-isokinolyloksygruppe, en 6-isokinolyloksygruppe, en 7-isokinolyloksygruppe, en 8- isokinolyloksygruppe, en 1-ftalazinyloksygruppe, en 5-ftalazinyloksygruppe, en 6-ftalazinyloksygruppe, en 1-2,7-naftyridinyloksygruppe, en 3-2,7-naftyridinyloksygruppe, en 4-2,7-naftyridinyloksygruppe, en 1-2,6-naftyridinyloksygruppe, en 3- 2,6-naftyridinyloksygruppe, en 4-2,6-naftyridinyloksygruppe, en 2-1,8-naftyridinyloksygruppe, en 3-1,8-naftyridinyloksygruppe, en 4-1,8-naftyridinyloksygruppe, en 2-1,7-naftyridinyloksygruppe, en 3-1,7-naftyridinyloksygruppe, en 4- 1,7-naftyridinyloksygruppe, en 5-1,7-naftyridinyloksygruppe, en 6-1,7-naftyridinyloksygruppe, en 8-1,7-naftyridinyloksygruppe, 2-1,6-naftyridinyloksygruppe, en 3-1,6-naftyridinyloksygruppe, en 4-1,6-naftyridinyloksygruppe, en 5-1,6-naftyridinyloksygruppe, en 7-1,6-naftyridinyloksygruppe, en 8-1,6-naftyridinyloksygruppe, en 2-1,5-naftyridinyloksygruppe, en 3-1,5-naftyridinyloksygruppe, en 4-1,5-naftyridinyloksygruppe, en 6-1,5-naftyridinyloksygruppe, en 7-1,5-naftyridinyloksygruppe, en 8-1,5-naftyridinyloksygruppe, en 2-kinoksalinyloksygruppe, en 5-kinoksalinyloksygruppe, en 6-kinoksalinyloksygruppe, en 2-kinazolinyloksygruppe, en 4-kinazolinyloksygruppe, en 5-kinazolinyloksygruppe, en 6-kinazolinyloksygruppe, en 7-kinazolinyloksygruppe, en 8-kinazolinyloksygruppe, en 3-cinnolinyloksygruppe, en 4-cinnolinyloksygruppe, en 5-cinnolinyloksygruppe, en 6-cinnolinyloksygruppe, en 7-cinnolinyloksygruppe, en 8-cinnolinyloksygruppe, en 2-pterdinyloksygruppe, en 4-pterdinyloksygruppe, en 6-pterdinyloksygruppe, en 7-pterdinyloksygruppe.
En Ci-6alkylkarbonylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-6cykloalkylkarbonylgruppe og metylkarbonyl, etylkarbonyl, n-propylkarbonyl, i-propylkarbonyl, c-propylkarbonyl, n-butylkarbonyl, i-butylkarbonyl, s-butylkarbonyl, t-butylkarbonyl, c-butylkarbonyl, 1-metyl-c-propylkarbonyl, 2-metyl-c-propylkarbonyl, n-pentylkarbonyl, 1-metyl-n-butylkarbonyl, 2-metyl-n-butylkarbonyl, 3-metyl-n-butylkarbonyl, 1.1- dimetyl-n-propylkarbonyl, 1,2-dimetyl-n-propylkarbonyl, 2,2-dimetyl-n-propylkarbonyl, 1-etyl-n-propylkarbonyl, c-pentylkarbonyl, 1-metyl-c-butylkarbonyl, 2-metyl-c-butylkarbonyl, 3-metyl-c-butylkarbonyl, 1,2-dimetyl-c-propylkarbonyl, 2,3-dimetyl-c-propylkarbonyl, 1-etyl-c-propylkarbonyl, 2-etyl-c-propylkarbonyl, n-heksylkarbonyl, 1-metyl-n-pentylkarbonyl, 2-metyl-n-pentylkarbonyl, 3-metyl-n-pentylkarbonyl, 4-metyl-n-pentylkarbonyl, 1,1-dimetyl-n-butylkarbonyl, 1,2-dimetyl-n-butylkarbonyl, 1,3-dimetyl-n-butylkarbonyl, 2,2-dimetyl-n-butylkarbonyl, 2,3-dimetyl-n-butylkarbonyl, 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyl, 1-etyl-n-butylkarbonyl, 2-etyl-n-butylkarbonyl, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyl, 1,2,2-trimetyl-n-propylkarbonyl, 1-etyl-l-metyl-n-propylkarbonyl, l-etyl-2-metyl-n-propylkarbonyl, c-heksylkarbonyl, 1-metyl-c-pentylkarbonyl, 2-metyl-c-pentylkarbonyl, 3-metyl-c-pentylkarbonyl, 1-etyl-c-butylkarbonyl, 2-etyl-c-butylkarbonyl, 3-etyl-c-butylkarbonyl, 1.2- dimetyl-c-butylkarbonyl, 1,3-dimetyl-c-butylkarbonyl, 2,2-dimetyl-c-butylkarbonyl, 2,3-dimetyl-c-butylkarbonyl, 2,4-dimetyl-c-butylkarbonyl, 3,3-dimetyl-c-butylkarbonyl, 1-n-propyl-c-propylkarbonyl, 2-n-propyl-c-propylkarbonyl, 1-i-propyl-c-propylkarbonyl, 2-i-propyl-c-propylkarbonyl, 1,2,2- trimetyl-c-propylkarbonyl, 1,2,3-trimetyl-c-propylkarbonyl, 2,2,3-trimetyl-c-propylkarbonyl, l-etyl-2-metyl-c-propylkarbonyl, 2-etyl-1-metyl-c-propylkarbonyl, 2-etyl-2-metyl-c-propylkarbonyl, 2-etyl-3-metyl-c-propylkarbonyl.
En Ci-io alkylkarbonyl kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkylkarbonylgruppe og i tillegg til de nevnt ovenfor, kan 1-metyl-l-etyl-n-pentylkarbonyl, 1-heptylkarbonyl, 2-heptylkarbonyl, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propylkarbonyl, l-etyl-2,2-dimetyl-n-propylkarbonyl, 1-oktylkarbonyl, 3-oktylkarbonyl, 4-metyl-3-n-heptylkarbonyl, 6-metyl-2-n-heptylkarbonyl, 2-propyl-1-n-heptylkarbonyl, 2,4,4-trimetyl-l-n-pentylkarbonyl, 1-nonylkarbonyl, 2-nonylkarbonyl, 2,6-dimetyl-4-n-heptylkarbonyl, 3-etyl-2,2-dimetyl-3-n-pentylkarbonyl, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksylkarbonyl, 1-decylkarbonyl, 2-decylkarbonyl, 4-decylkarbonyl, 3,7-dimetyl-l-n-oktylkarbonyl, 3,7-dimetyl-3-n-oktylkarbonyl.
En Ci-10alkoksygruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkoksygruppe og metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, c-propoksy, n-butoksy, i-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, c-butoksy, 1-metyl-c-propoksy, 2-metyl-c-propoksy, n-pentyloksy, 1-metyl-n-butoksy, 2-metyl-n-butoksy, 3-metyl-n-butoksy, 1,1-dimetyl-n-propoksy, 1,2-dimetyl-n-propoksy, 2,2-dimetyl-n-propoksy, 1-etyl-n-propoksy, c-pentyloksy, 1-metyl-c-butoksy, 2-metyl-c-butoksy, 3-metyl-c-butoksy, 1,2-dimetyl-c-propoksy, 2,3-dimetyl-c-propoksy, 1-etyl-c-propoksy, 2-etyl-c-propoksy, n-heksyloksy, 1-metyl-n-pentyloksy, 2-metyl-n-pentyloksy, 3-metyl-n-pentyloksy, 4-metyl-n-pentyloksy, 1,1-dimetyl-n-butoksy, 1,2-dimetyl-n-butoksy, 1,3-dimetyl-n-butoksy, 2,2-dimetyl-n-butoksy, 2,3-dimetyl-n-butoksy, 3,3-dimetyl-n-butoksy, 1-etyl-n-butoksy, 2-etyl-n-butoksy, 1,1,2-trimetyl-n-propoksy, 1,2,2-trimetyl-n-propoksy, 1-etyl-l-metyl-n-propoksy, 1- etyl-2-metyl-n-propoksy, c-heksyloksy, 1-metyl-c-pentyloksy, 2- metyl-c-pentyloksy, 3-metyl-c-pentyloksy, 1-etyl-c-butoksy, 2-etyl-c-butoksy, 3-etyl-c-butoksy, 1,2-dimetyl-c-butoksy, 1,3-dimetyl-c-butoksy, 2,2-dimetyl-c-butoksy, 2,3-dimetyl-c-butoksy, 2,4-dimetyl-c-butoksy, 3,3-dimetyl-c-butoksy, 1-n-propyl-c-propoksy, 2-n-propyl-c-propoksy, 1-i-propyl-c-propoksy, 2-i-propyl-c-propoksy, 1,2,2-trimetyl-c-propoksy, 1,2,3-trimetyl-c-propoksy, 2,2,3-trimetyl-c-propoksy, l-etyl-2-metyl-c-propoksy, 2-etyl-l-metyl-c-propoksy, 2-etyl-2-metyl-c-propoksy, 2-etyl-3-metyl-c-propoksy, 1-metyl-l-etyl-n-pentyloksy, 1-heptyloksy, 2-heptyloksy, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propyloksy, l-etyl-2,2-dimetyl-n-propyloksy, 1-oktyloksy, 3-oktyloksy, 4-metyl-3-n-heptyloksy, 6-metyl-2-n-heptyloksy, 2-propyl-l-n-heptyloksy, 2,4,4-trimetyl-1-n-pentyloksy, 1-nonyloksy, 2-nonyloksy, 2,6-dimetyl-4-n-heptyloksy, 3-etyl-2,2-dimetyl-3-n-pentyloksy, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksyloksy, 1-decyloksy, 2-decyloksy, 4-decyloksy, 3,7-dimetyl-l-n-oktyloksy, 3,7-dimetyl-3-n-oktyloksy.
En Ci-6alkoksykarbonylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-6cykloalkoksykarbonylgruppe og metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, i-propoksykarbonyl, c-propylkarbonyl, n-butoksykarbonyl, i-butoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, c-butoksykarbonyl, 1-metyl-c-propoksykarbonyl, 2-metyl-c-propoksykarbonyl, n-pentyloksykarbonyl, 1-metyl-n-butoksykarbonyl, 2-metyl-n-butoksykarbonyl, 3-metyl-n-butoksykarbonyl, 1,1-dimetyl-n- propoksykarbonyl, 1,2-dimetyl-n-propoksykarbonyl, 2,2-dimetyl-n-propoksykarbonyl, 1-etyl-n-propoksykarbonyl, c-pentyloksykarbonyl, 1-metyl-c-butoksykarbonyl, 2-metyl-c-butoksykarbonyl, 3-metyl-c-butoksykarbonyl, 1,2-dimetyl-c-propoksykarbonyl, 2,3-dimetyl-c-propoksykarbonyl, 1-etyl-c-propoksykarbonyl, 2-etyl-c-propoksykarbonyl, n-heksyloksykarbonyl, 1-metyl-n-pentyloksykarbonyl, 2-metyl-n-pentyloksykarbonyl, 3-metyl-n-pentyloksykarbonyl, 4-metyl-n-pentyloksykarbonyl, 1,1-dimetyl-n-butoksykarbonyl, 1,2-dimetyl-n-butoksykarbonyl, 1,3-dimetyl-n-butoksykarbonyl, 2,2-dimetyl-n-butoksykarbonyl, 2,3-dimetyl-n-butoksykarbonyl, 3,3-dimetyl-n-butoksykarbonyl, 1-etyl-n-butoksykarbonyl, 2-etyl-n-butoksykarbonyl, 1,1,2-trimetyl-n-propoksykarbonyl, 1,2,2-trimetyl-n-propoksykarbonyl, l-ety1-1-metyl-n-propoksykarbonyl, 1- etyl-2-metyl-n-propoksykarbonyl, c-heksyloksykarbonyl, 1-metyl-c-pentyloksykarbonyl, 2-metyl-c-pentyloksykarbonyl, 3-metyl-c-pentyloksykarbonyl, 1-etyl-c-butoksykarbonyl, 2-etyl-c-butoksykarbonyl, 3-etyl-c-butoksykarbonyl, 1,2-dimetyl-c-butoksykarbonyl, 1,3-dimetyl-c-butoksykarbonyl, 2,2-dimetyl-c-butoksykarbonyl, 2,3-dimetyl-c-butoksykarbonyl, 2,4-dimetyl-c-butoksykarbonyl, 3,3-dimetyl-c-butoksykarbonyl, 1-n-propyl-c-propoksykarbonyl, 2-n-propyl-c-propoksykarbonyl, 1-i-propyl-c-propoksykarbonyl, 2-i-propyl-c-propoksykarbonyl, 1,2,2-trimetyl-c-propoksykarbonyl, 1,2,3-trimetyl-c-propoksykarbonyl, 2,2,3-trimetyl-c-propoksykarbonyl, l-ety1-2-metyl-c-propoksykarbonyl, 2- ety1-1-metyl-c-propoksykarbonyl, 2-etyl-2-metyl-c-propoksykarbonyl, 2-etyl-3-metyl-c-propoksykarbonyl.
En Ci-io alkoksykarbonylgruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkoksykarbonylgruppe og i tillegg til de nevnt ovenfor kan 1-metyl-l-etyl-n-pentyloksykarbonyl, 1-heptyloksykarbonyl, 2-heptyloksykarbonyl, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propyloksykarbonyl, l-etyl-2,2-dimetyl-n-propyloksykarbonyl, 1-oktyloksykarbonyl, 3-oktyloksykarbonyl, 4-metyl-3-n-heptyloksykarbonyl, 6-metyl-2-n-heptyloksykarbonyl, 2-propyl-l-n-heptyloksykarbonyl, 2,4,4-trimetyl-l-n-pentyloksykarbonyl, 1-nonyloksykarbonyl, 2-nonyloksykarbonyl, 2,6-dimetyl-4-n-heptyloksykarbonyl, 3-etyl-2,2-dimetyl-3-n-pentyloksykarbonyl, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksyloksykarbonyl, 1-decyloksykarbonyl, 2-decyloksykarbonyl, 4-decyloksykarbonyl, 3,7-dimetyl-l-n-oktyloksykarbonyl, 3,7-dimetyl-3-n-oktyloksykarbonyl.
En Ci-10alkylkarbonyloksygruppe kan være lineær, forgrenet
eller en C3-10cykloalkylkarbonyloksygruppe og metylkarbonyloksy, etylkarbonyloksy, n-propylkarbonyloksy, i-propylkarbonyloksy, c-propylkarbonyloksy, n-butylkarbonyloksy, i-butylkarbonyloksy, s-butylkarbonyloksy, t-butylkarbonyloksy, c-butylkarbonyloksy, 1-metyl-c-propylkarbonyloksy, 2-metyl-c-propylkarbonyloksy, n-pentylkarbonyloksy, 1-metyl-n-butylkarbonyloksy, 2-metyl-n-butylkarbonyloksy, 3-metyl-n-butylkarbonyloksy, 1,1-dimetyl-n-propylkarbonyloksy, 1,2-dimetyl-n-propylkarbonyloksy, 2,2-dimetyl-n-propylkarbonyloksy, 1-etyl-n-propylkarbonyloksy, c-pentylkarbonyloksy, 1-metyl-c-butylkarbonyloksy, 2-metyl-c-butylkarbonyloksy, 3-metyl-c-butylkarbonyloksy, 1,2-dimetyl-c-propylkarbonyloksy, 2,3-dimetyl-c-propylkarbonyloksy, 1-etyl-c-propylkarbonyloksy, 2-etyl-c-propylkarbonyloksy, n-heksylkarbonyloksy, 1-metyl-n-pentylkarbonyloksy, 2-metyl-n-pentylkarbonyloksy, 3-metyl-n-pentylkarbonyloksy, 4-metyl-n-
pentylkarbonyloksy, 1,1-dimetyl-n-butylkarbonyloksy, 1,2-dimetyl-n-butylkarbonyloksy, 1,3-dimetyl-n-butylkarbonyloksy, 2,2-dimetyl-n-butylkarbonyloksy, 2,3-dimetyl-n-butylkarbonyloksy, 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloksy, 1-etyl-n-butylkarbonyloksy, 2-etyl-n-butylkarbonyloksy, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloksy, 1,2,2-trimetyl-n-propylkarbonyloksy, 1-etyl-1-metyl-n-propylkarbonyloksy, l-etyl-2-metyl-n-propylkarbonyloksy, c-heksylkarbonyloksy, 1-metyl-c-pentylkarbonyloksy, 2-metyl-c-pentylkarbonyloksy, 3-metyl-c-pentylkarbonyloksy, 1-etyl-c-butylkarbonyloksy, 2-etyl-c-butylkarbonyloksy, 3-etyl-c-butylkarbonyloksy, 1,2-dimetyl-c-butylkarbonyloksy, 1,3-dimetyl-c-butylkarbonyloksy, 2,2-dimetyl-c-butylkarbonylxoy, 2,3-dimetyl-c-butylkarbonyloksy, 2,4-dimetyl-c-butylkarbonyloksy, 3,3-dimetyl-c-butylkarbonyloksy, 1-n-propyl-c-propylkarbonyloksy, 2-n-propyl-c-propylkarbonyloksy, 1- i-propyl-c-propykarbonyloksy, 2-i-propyl-c-propylkarbonyloksy, 1,2,2-trimetyl-c-propylkarbonyloksy, 1,2,3-trimetyl-c-propylkarbonyloksy, 2,2,3-trimetyl-c-propylkarbonyloksy, 1-etyl-2- mety1-c-propylkarbonyloksy, 2-etyl-l-metyl-c-propylkarbonyloksy, 2-etyl-2-metyl-c-propylkarbonyloksy, 2-etyl-3- metyl-c-propylkarbonyloksy, 1-metyl-l-etyl-n-pentylkarbonyloksy, 1-heptylkarbonyloksy, 2-heptylkarbonyloksy, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propylkarbonyloksy, l-ety1-2,2-dimetyl-n-propylkarbonyloksy, 1-oktylkarbonyloksy, 3-oktylkarbonyloksy, 4-metyl-3-n-heptylkarbonyloksy, 6-metyl-2-n-heptylkarbonyloksy, 2-propyl-l-n-heptylkarbonyloksy, 2,4,4-trimetyl-l-n-pentylkarbonyloksy, 1-nonylkarbonyloksy, 2-nonylkarbonyloksy, 2,6-dimetyl-4-n-heptylkarbonyloksy, 3-etyl-2,2-dimetyl-3-n- pentylkarbonyloksy, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksylkarbonyloksy, 1-decylkarbonyloksy, 2-decylkarbonyloksy, 4-decylkarbonyloksy, 3,7-dimetyl-l-n-oktylkarbonyloksy, 3,7-dimetyl-3-n-oktylkarbonyloksy.
En Ci-io alkylkarbonylaminogruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkylkarbonylaminogruppe og
metylkarbonylamino, etylkarbonylamino, n-propylkarbonylamino, i-propylkarbonylamino, c-propylkarbonylamino, n-butylkarbonylamino, i-butylkarbonylamino, s-butylkarbonylamino, t-butylkarbonylamino, c-butylkarbonylamino, 1-metyl-c-propylkarbonylamino, 2-metyl-c-propylkarbonylamino, n-pentylkarbonylamino, 1-metyl-n-butylkarbonylamino, 2-metyl-n-butylkarbonylamino, 3-metyl-n-butylkarbonylamino, 1,1-dimetyl-n-propylkarbonylamino, 1,2-dimetyl-n-propylkarbonylamino, 2,2-dimetyl-n-propylkarbonylamino, 1-etyl-n-propylkarbonylamino, c-pentylkarbonylamino, 1-metyl-c-butylkarbonylamino, 2-metyl-c-butylkarbonylamino, 3-metyl-c-butylkarbonylamino, 1,2-dimetyl-c-propylkarbonylamino, 2,3-dimetyl-c-propylkarbonylamino, 1-etyl-c-propylkarbonylamino, 2-etyl-c-propylkarbonylamino, n-heksylkarbonylamino, 1-metyl-n-pentylkarbonylamino, 2-metyl-n-pentylkarbonylamino, 3-metyl-n-pentylkarbonylamino, 4-metyl-n-pentylkarbonylamino, 1,1-dimetyl-n-butylkarbonylamino, 1,2-dimetyl-n-butylkarbonylamino, 1,3-dimetyl-n-butylkarbonylamino, 2,2-dimetyl-n-butylkarbonylamino, 2,3-dimetyl-n-butylkarbonylamino, 3,3-dimetyl-n-butylkarbonylamino, 1-etyl-n-butylkarbonylamino, 2-etyl-n-butylkarbonylamino, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonylamino, 1,2,2-trimetyl-n-propylkarbonylamino, 1-etyl-1-metyl-n-propylkarbonylamino, 1-etyl-2-metyl-n-
propylkarbonylamino, c-heksylkarbonylamino, 1-metyl-c-pentylkarbonylamino, 2-metyl-c-pentylkarbonylamino, 3-metyl-c-pentylkarbonylamino, 1-etyl-c-butylkarbonylamino, 2-etyl-c-butylkarbonylamino, 3-etyl-c-butylkarbonylamino, 1,2-dimetyl-c-butylkarbonylamino, 1,3-dimetyl-c-butylkarbonylamino, 2,2-dimetyl-c-butylkarbonylamino, 2,3-dimetyl-c-butylkarbonylamino, 2,4-dimetyl-c-butylkarbonylamino, 3,3-dimetyl-c-butylkarbonylamino, 1-n-propyl-c-propylkarbonylamino, 2-n-propyl-c-propylkarbonylamino, 1-i-propyl-c-propylkarbonylamino, 2-i-propyl-c-propylkarbonylamino, 1,2,2-trimetyl-c-propylkarbonylamino, 1,2,3-trimetyl-c-propylkarbonylamino, 2,2,3-trimetyl-c-propylkarbonylamino, l-etyl-2-metyl-c-propylkarbonylamino, 2-etyl-l-metyl-c-propylkarbonylamino, 2-etyl-2-metyl-c-propylkarbonylamino, 2-etyl-3-metyl-c-propylkarbonylamino, 1-metyl-l-etyl-n-pentylkarbonylamino, 1-heptylkarbonylamino, 2-heptylkarbonylamino, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propylkarbonylamino, l-etyl-2,2-dimetyl-n-propylkarbonylamino, 1-oktylkarbonylamino, 3-oktylkarbonylamino, 4-metyl-3-n-heptylkarbonylamino, 6-metyl-2-n-heptylkarbonylamino, 2-propyl-1-n-heptylkarbonylamino, 2,4,4-trimetyl-l-n-pentylkarbonylamino, 1-nonylkarbonylamino, 2-nonylkarbonylamino, 2,6-dimetyl-4-n-heptylkarbonylamino, 3-ety1-2,2-dimetyl-3-n-pentylkarbonylamino, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksylkarbonylamino, 1-decylkarbonylamino, 2-decylkarbonylamino, 4-decylkarbonylamino, 3,7-dimetyl-l-n-oktylkarbonylamino, 3,7-dimetyl-3-n-oktylkarbonylamino.
En Ci-io monoalkylaminogruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3_iocykloalkylaminogruppe og metylamino, etylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, n-butylamino, i- butylamino, s-butylamino, t-butylamino, c-butylamino, 1-metyl-c-propylamino, 2-metyl-c-propylamino, n-pentylamino, 1-metyl-n-butylamino, 2-metyl-n-butylamino, 3-metyl-n-butylamino, 1,1-dimetyl-n-propylamino, 1,2-dimetyl-n-propylamino, 2,2-dimetyl-n-propylamino, 1-etyl-n-propylamino, c-pentylamino, 1-metyl-c-butylamino, 2-metyl-c-butylamino, 3-metyl-c-butylamino, 1,2-dimetyl-c-propylamino, 2,3-dimetyl-c-propylamino, 1-etyl-c-propylamino, 2-etyl-c-propylamino, n-heksylamino, 1-metyl-n-pentylamino, 2-metyl-n-pentylamino, 3-metyl-n-pentylamino, 4-metyl-n-pentylamino, 1,1-dimetyl-n-butylamino, 1,2-dimetyl-n-butylamino, 1,3-dimetyl-n-butylamino, 2,2-dimetyl-n-butylamino, 2,3-dimetyl-n-butylamino, 3,3-dimetyl-n-butylamino, 1-etyl-n-butylamino, 2-etyl-n-butylamino, 1,1,2-trimetyl-n-propylamino, 1,2,2-trimetyl-n-propylamino, 1-etyl-l-metyl-n-propylamino, 1-etyl-2-metyl-n-propylamino, c-heksylamino, 1-metyl-c-pentylamino, 2-metyl-c-pentylamino, 3-metyl-c-pentylamino, 1-etyl-c-butylamino, 2-etyl-c-butylamino, 3-etyl-c-butylamino, 1,2-dimetyl-c-butylamino, 1,3-dimetyl-c-butylamino, 2,2-dimetyl-c-butylamino, 2,3-dimetyl-c-butylamino, 2,4-dimetyl-c-butylamino, 3,3-dimetyl-c-butylamino, 1-n-propyl-c-propylamino, 2-n-propyl-c-propylamino, 1-i-propyl-c-propylamino, 2-i-propyl-c-propylamino, 1,2,2-trimetyl-c-propylamino, 1,2,3-trimetyl-c-propylamino, 2,2,3-trimetyl-c-propylamino, l-etyl-2-metyl-c-propylamino, 2-etyl-l-metyl-c-propylamino, 2-etyl-2-metyl-c-propylamino, 2-etyl-3-metyl-c-propylamino, 1-metyl-l-etyl-n-pentylamino, 1-heptylamino, 2-heptylamino, 1-etyl-l,2-dimetyl-n-propylamino, l-etyl-2,2-dimetyl-n-propylamino, 1-oktylamino, 3-oktylamino, 4-metyl-3-n-heptylamino, 6-metyl-2-n-heptylamino, 2- propyl-l-n-heptylamino, 2,4,4-trimetyl-l-n-pentylamino, 1-nonylamino, 2-nonylamino, 2,6-dimetyl-4-n-heptylamino, 3-etyl-2,2-dimetyl-3-n-pentylamino, 3,5,5-trimetyl-l-n-heksylamino, 1-decylamino, 2-decylamino, 4-decylamino, 3,7-dimetyl-l-n-oktylamino, 3,7-dimetyl-3-n-oktylamino.
En Ci-io dialkylaminogruppe kan være symmetrisk eller asymmetrisk. En symmetrisk Ci-io dialkylaminogruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkylaminogruppe og dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-s-butylamino, di-t-butylamino, d-c-butylamino, di-(1-metyl-c-propyl)amino, di-(2-metyl-c-propyl)amino, di-n-pentylamino, di-(1-metyl-n-butyl)amino, di-(2-metyl-n-butyl)amino, di-(3-metyl-n-butyl)amino, di-(1,1-dimetyl-n-propyl)amino, di-(1,2-dimetyl-n-propyl) amino, di-(2,2-dimetyl-n-propyl)amino, di-(1-etyl-n-propyl)amino, di-c-pentylamino, di-(1-metyl-c-butyl)amino, di-(2-metyl-c-butyl)amino, di-(3-metyl-c-butyl)amino, di-(1,2-dimetyl-c-propyl)amino, di-(2,3-dimetyl-c-propyl)amino, di-(1-etyl-c-propyl)amino, di-(2-etyl-c-propyl)amino, di-n-heksylamino, di-(1-metyl-n-pentyl)amino, di-(2-metyl-n-pentyl)amino, di-(3-metyl-n-pentyl)amino, di-(4-metyl-n-pentyl)amino, di-(1,1-dimetyl-n-butyl)amino, di-(1,2-dimetyl-n-butyl) amino, di-(1,3-dimetyl-n-butyl)amino, di-(2,2-dimetyl-n-butyl) amino, di-(2,3-dimetyl-n-butyl)amino, di-(3,3-dimetyl-n-butyl) amino, di-(1-etyl-n-butyl)amino, di-(2-etyl-n-butyl)amino, di-(1,1,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(1,2,2-trimetyl-n-propyl)amino, di-(1-etyl-l-metyl-n-propyl)amino, di-(l-etyl-2-metyl-n-propyl)amino, di-c-heksylamino, di-(1-metyl-c- pentyl)amino, di-(2-metyl-c-pentyl)amino, di-(3-metyl-c-pentyl)amino, di-(1-etyl-c-butyl)amino, di-(2-etyl-c-butyl)amino, di-(3-etyl-c-butyl)amino, di-(1,2-dimetyl-c-butyl)amino, di-(1,3-dimetyl-c-butyl)amino, di-(2,2-dimetyl-c-butyl)amino, di-(2,3-dimetyl-c-butyl)amino, di-(2,4-dimetyl-c-butyl)amino, di-(3,3-dimetyl-c-butyl)amino, di-(1-n-propyl-c-propyl)amino, di-(2-n-propyl-c-propyl)amino, di-(1-i-propyl-c-propyl)amino, di-(2-i-propyl-c-propyl)amino, di-(1,2,2-trimetyl-c-propyl)amino, di-(1,2,3-trimetyl-c-propyl)amino, di-(2,2,3-trimetyl-c-propyl)amino, di-(l-etyl-2-metyl-c-propyl)amino, di-(2-etyl-l-metyl-c-propyl)amino, di-(2-etyl-2-metyl-c-propyl)amino, di-(2-etyl-3-metyl-c-propyl)amino, di-(1-metyl-l-etyl-n-pentyl)amino, di-(1-heptyl)amino, di-(2-heptyl)amino, di-(1-etyl-l,2-dimetyl-n-propyl)amino, di-(l-etyl-2,2-dimetyl-n-propyl) amino, di-(l-oktyl)amino, di-(3-oktyl)amino, di-(4-metyl-3-n-heptyl)amino, di-(6-metyl-2-n-heptyl)amino, di-(2-propyl-l-n-heptyl)amino, di-(2,4,4-trimetyl-l-n-pentyl)amino, di-(l-nonyl)amino, di-(2-nonyl)amino, di-(2,6-dimetyl-4-n-heptyl)amino, di-(3-etyl-2,2-dimetyl-3-n-pentyl)amino, di-(3,5,5-trimetyl-l-n-heksyl)amino, di-(1-decyl)amino, di-(2-decyl)amino, di-(4-decyl)amino, di-(3,7-dimetyl-l-n-oktyl)amino, di-(3,7-dimetyl-3-n-oktyl)amino.
En asymmetrisk Ci_iodialkylaminogruppe kan være lineær, forgrenet eller en C3-10cykloalkylaminogruppe og (metyl, etyl)amino, (metyl, n-propyl)amino, (metyl, i-propyl)amino, (metyl, c-propyl)amino, (metyl, n-butyl)amino, (metyl, i-butyl)amino, (metyl, s-butyl)amino, (metyl, t-butyl)amino, (metyl, n-pentyl)amino, (metyl, c-pentyl)amino, (metyl, n- heksyl)amino, (metyl, c-heksyl)amino, (etyl, n-propyl)amino, (etyl, i-propyl)amino, (etyl, c-propyl)amino, (etyl, n-butyl)amino, (etyl, i-butyl)amino, (etyl, s-butyl)amino, (etyl, t-butyl)amino, (etyl, n-pentyl)amino, (etyl, c-pentyl)amino, (etyl, n-heksyl)amino, (etyl, c-heksyl)amino, (n-propyl, i-propyl)amino, (n-propyl, c-propyl)amino, (n-propyl, n-butyl)amino, (n-propyl, i-butyl)amino, (n-propyl, s-butyl)amino, (n-propyl, t-butyl)amino, (n-propyl, n-pentyl)amino, (n-propyl, c-pentyl)amino, (n-propyl, n-heksyl)amino, (n-propyl, c-heksyl)amino, (i-propyl, c-propyl)amino, (i-propyl, n-butyl)amino, (i-propyl, i-butyl)amino, (i-propyl, s-butyl)amino, (i-propyl, t-butyl)amino, (i-propyl, n-pentyl)amino, (i-propyl, c-pentyl)amino, (i-propyl, n-heksyl)amino, (i-propyl, c-heksyl)amino, (c-propyl, n-butyl)amino, (c-propyl, i-butyl)amino, (c-propyl, s-butyl)amino, (c-propyl, t-butyl)amino, (c-propyl, n-pentyl)amino, (c-propyl, c-pentyl)amino, (c-propyl, n-heksyl)amino, (c-propyl, c-heksyl)amino, (n-butyl, i-butyl)amino, (n-butyl, s-butyl)amino, (n-butyl, t-butyl)amino,
(n-butyl, n-pentyl)amino, (n-butyl, c-pentyl)amino, (n-butyl, n-heksyl)amino, (n-butyl, c-heksyl)amino, (i-butyl, s-butyl)amino, (i-butyl, t-butyl)amino, (i-butyl, n-pentyl)amino, (i-butyl, c-pentyl)amino, (i-butyl, n-heksyl)amino, (i-butyl, c-heksyl)amino, (s-butyl, t-butyl)amino, (s-butyl, n-pentyl)amino, (s-butyl, c-pentyl)amino, (s-butyl, n-heksyl)amino, (s-butyl, c-heksyl)amino, (t-butyl, n-pentyl)amino, (t-butyl, c-pentyl)amino, (t-butyl, n-heksyl)amino, (t-butyl, c-heksyl)amino, (n-pentyl, c-pentyl)amino, (n-pentyl, n-heksyl)amino, (n-pentyl, c-heksyl)amino, (c-pentyl, n-
heksyl)amino, (c-pentyl, c-heksyl)amino, (n-heksyl, c-heksyl)amino, (metyl, n-heptyl)amino, (metyl, n-oktyl)amino, (metyl, n-nonanyl)amino, (metyl, n-decyl)amino, (metyl, n-heptyl)amino, (etyl, n-oktyl)amino, (etyl, n-nonanyl)amino, (etyl, n-decyl)amino.
Beskyttelsesgruppen i en beskyttet hydroksylgruppe kan være en Ci-4alkoksymetylgruppe (så som MOM: metoksymetyl, MEM: 2-metoksyetoksymetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, i-propoksymetyl, n-butoksymetyl, iBM: isobutyloksymetyl, BUM: t-butoksymetyl, POM: pivaloyloksymetyl, SEM: trimetylsilyletoksymetyl, fortrinnsvis en C1-2alkoksymetyl), en aryloksymetyl (så som BOM: benzyloksymetyl, PMBM: p-metoksybenzyloksymetyl, p-AOM: p-anisyloksymetyl, fortrinnsvis benzyloksymetyl), en C1-4alkylaminometylgruppe (så som dimetylaminometyl), en substituert acetamidometylgruppe (så som Acm: acetamidometyl, Tacm: trimetylacetamidemetyl), en substituert tiometylgruppe (så som MTM: metyltiometyl, PTM: fenyltiometyl, Btm: benzyltiometyl), en karboksylgruppe, en Ci_7acylgruppe (så som formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, propionyl, Pv: pivaloyl, tigloyl), en arylkarbonylgruppe (så som benzoyl, benzoylformyl, benzoylpropionyl, fenylpropionyl ), en Ci_4alkoksykarbonylgruppe (så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, i-propoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, i-butoksykarbonyl, BOC: t-butoksykarbonyl, AOC: t-amyloksykarbonyl, VOC: vinyloksykarbonyl, AOC: allyloksykarbonyl, Teoc: 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, Troe: 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, fortrinnsvis BOC), en aryloksykarbonylgruppe (så som Z: benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, MOZ: p-metoksybenzyloksykarbonyl), en Ci-4alkylaminokarbonylgruppe (så som metylkarbamoyl, Ec: etylkarbamoyl, n-propylkarbamoyl), en arylaminokarbonylgruppe (så som fenylkarbamoyl), en trialkylsilylgruppe (så som TMS: trimetylsilyl, TES: trietylsilyl, TIPS: triisopropylsilyl, DEIPS: dietylisopropylsilyl, DMIPS: dimetylisopropylsilyl, DTBMS: di-t-butylmetylsilyl, IPDMS: isopropyldimetylsilyl, TBDMS: t-butyldimetylsilyl, TDS: theksyldimetylsilyl, fortrinnsvis t-butyldimetylsilyl), en trialkylarylsilylgruppe (så som DPMS: difenylmetylsilyl, TBDPS: t-butyldifenylsilyl, TBMPS: t-butyldimetoksyfenylsilyl, TPS: trifenylsilyl), en alkylsulfonylgruppe, (så som Ms: metansulfonyl, etansulfonyl) eller en arylsulfonylgruppe (så som benzensulfonyl, Ts: p-toluensulfonyl, p-klorbenzensulfonyl, MBS: p-metoksybenzensulfonyl, m-nitrobenzensulfonyl, iMds: 2,6-dimetoksy-4-metylbenzensulfonyl, Mds: 2,6-dimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, Mtb: 2,4,6-trimetoksybenzensulfonyl, Mte: 2,3,5,6-tetrametyl-4-metoksybenzensulfonyl, Mtr: 2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, Mts: 2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, Pme: pentametylbenzensulfonyl).
Spesifikk foretrukne eksempler på substituenten R<1>er en fenylgruppe, tienylgrupper (en 2-tienylgruppe og en 3-tienylgruppe), furylgrupper (en 2-furylgruppe og en 3-furylgruppe), pyridazinylgrupper (en 3-pyridazinylgruppe og en 4-pyridazinylgruppe), pyridylgrupper (en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe og en 4-pyridylgruppe), kinolylgrupper (en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5- kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7-kinolylgruppe og en 8-kinolylgruppe) og isokinolylgrupper (en 1-isokinolylgruppe, en 3- isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe og en 8-isokinolylgruppe) eventuelt substituert med én eller flere av de følgende substituenter.
Substituenter: en Ci-io alkylgruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere halogenatomer, en nitrogruppe, en aminogruppe, en aminogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en aminogruppe substituert med en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en tiolgruppe substituert med en Ci_i0alkylgruppe, en tiolgruppe substituert med en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en hydroksylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-io alkoksykarbonylgruppe og en Ci-io alkylkarbonylgruppe.
Spesielt foretrukne eksempler på substituenten R<1>er en fenylgruppe, tienylgrupper (en 2-tienylgruppe og en 3-tienylgruppe), furylgrupper (en 2-furylgruppe og en 3-furylgruppe), pyridazinylgrupper (en 3-pyridazinylgruppe og en 4- pyridazinylgruppe), pyridylgrupper (en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe og en 4-pyridylgruppe), kinolylgrupper (en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5-kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7-kinolylgruppe og en 8-kinolylgruppe) og isokinolylgrupper (en 1-isokinolylgruppe, en 3-isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe og en 8-isokinolylgruppe) eventuelt substituert med én eller flere av de følgende substituenter.
Substituenter: en metylgruppe, en t-butylgruppe, en trifluormetylgruppe, et kloratom, et fluoratom, en metoksygruppe, en metylaminogruppe, en dimetylaminogruppe, en t-butyloksygruppe og en t-butylaminogruppe.
Fortsatt ytterligere foretrukne spesifikke eksempler på substituenten er en 3-metyl-fenylgruppe, en 4-metyl-fenylgruppe, en 3,4-dimetyl-fenylgruppe, en 3-t-butyl-fenylgruppe, en 4-t-butyl-fenylgruppe, en 3-trifluormetyl-fenylgruppe, en 4-trifluormetyl-fenylgruppe, en 3,4-ditrifluormetyl-fenylgruppe, en 3-klor-fenylgruppe, en 4-klor-fenylgruppe, en 3-fluor-fenylgruppe, en 4-fluor-fenylgruppe, en 3,4-diklor-fenylgruppe, 3,4-difluor-fenylgruppe, en 4-metoksy-fenylgruppe, en 4-metylamino-fenylgruppe, en 4-metyl-2-tienylgruppe, en 5-metyl-2-tienylgruppe, en 4,5-dimetyl-2-tienylgruppe, en 4-t-butyl-2-tienylgruppe, en 5-t-butyl-2-tienylgruppe, en 4-trifluormetyl-2-tienylgruppe, en 5-trifluormetyl-2-tienylgruppe, en 4,5-ditrifluormetyl-2-tienylgruppe, en 4-klor-2-tienylgruppe, en 5-klor-2-tienylgruppe, en 4-fluor-2-tienylgruppe, en 5-fluor-2-tienylgruppe, en 4,5-diklor-2-tienylgruppe, 4,5-ditrifluormetyl-2-tienylgruppe, en 5-metoksy-2-tienylgruppe, en 5-metylamino-2-tienylgruppe, en 4-metyl-2-furylgruppe, en 5-metyl-2-furylgruppe, en 4,5-dimetyl-2-furylgruppe, en 4-t-butyl-2-furylgruppe, en 5-t-butyl-2-furylgruppe, en 4-trifluormetyl-2-furylgruppe, en 5-trifluormetyl-2-furylgruppe, en 4,5-ditrifluormetyl-2-furylgruppe, en 4-klor-2-furylgruppe, en 5-klor-2-furylgruppe, en 4-fluor-2-furylgruppe, en 5-fluor-2-furylgruppe, en 4,5-diklor-2-furylgruppe, en 5-metoksy-2-furylgruppe, en 5-metylamino-2-furylgruppe, en 6-klor-3- pyridazinylgruppe, en 6-metyl-3-pyridazinylgruppe, en 6-metoksy-3-pyridazinylgruppe, en 6-klor-3-pyridazinylgruppe, en 6-metylpyridazinylgruppe, en 6-metoksy-3-pyridazinylgruppe, en 6-t-butoksy-3-pyridazinylgruppe, en 5,6-dimetyl-3-pyridazinylgruppe, en 5,6-diklor-3-pyridazinylgruppe, en 6-t-butyl-3-pyridazinylgruppe, en 5-klor-2-pyridylgruppe, en 5-trifluormetyl-2-pyridylgruppe, en 5-metyl-2-pyridylgruppe, en 4,5-dimetyl-2-pyridylgruppe, en 5,6-dimetyl-2-pyridylgruppe, en 5-t-butyl-2-pyridylgruppe, en 4,5-diklor-2-pyridylgruppe, en 5, 6-diklor-2-pyridylgruppe.
Spesifikke foretrukne eksempler på L<1>er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe2, N-CH2Ph og spesielt foretrukne eksempler er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, NMe.
Spesifikke foretrukne eksempler på substituenten R<2>er et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en i-propylgruppe, en t-butylgruppe og en fenylgruppe (metylgruppen, etylgruppe, n-propylgruppe, i-propylgruppe, t-butylgruppe og fenylgruppen kan eventuelt være substituert med en aminogruppe, en monometylaminogruppe, en dimetylaminogruppe, en monoetylaminogruppe, en dietylaminogruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe, en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en metylkarbonyloksygruppe, en etylkarbonyloksygruppe, en metylkarbonylaminogruppe eller en etylkarbonylaminogruppe ) og spesielt foretrukne eksempler er et hydrogenatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en i-propylgruppe, en t-butylgruppe, en fenylgruppe.
Spesifikke foretrukne eksempler på L2 er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe2, N-CH2Ph og spesielt foretrukne eksempler er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, NMe.
Spesifikke foretrukne eksempler på L3 er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, NH-OH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe2, N-CH2PH og spesielt foretrukne eksempler er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, NMe .
Spesifikke foretrukne eksempler på substituenten R<3>er en fenylgruppe, tienylgrupper (en 2-tienylgruppe og en 3-tienylgruppe), furylgrupper (en 2-furylgruppe og en 3-furylgruppe), pyridazinylgrupper (en 3-pyridazinylgruppe og en 4-pyridazinylgruppe), pyridylgrupper (en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe og en 4-pyridylgruppe), kinolylgrupper (en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5-kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7-kinolylgruppe og en 8-kinolylgruppe) og isokinolylgrupper (en 1-isokinolylgruppe, en 3-isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe og en 8-isokinolylgruppe) eventuelt substituert med én eller flere av de følgende substituenter.
Substituenter: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamido gruppe, en hydroksykarbamido gruppe, en cyanokarbamido gruppe, en sulfamido gruppe, en hydroksysulfamido gruppe, en cyanosulfamido gruppe, en tetrazol
gruppe, -CH2C02H, -OCH2C02H, -NHCH2C02H,
-CH2CH2C02H, en alkoksykarbonylgruppe og de følgende heterocykliske grupper substituert med en hydroksylgruppe.
Heterocykliske grupper: en 1,3,4-oksadiazol gruppe, en 1,3,4-tiadiazol gruppe, en 1,2,4-oksadiazol gruppe, en 1,2,4-tiadiazol gruppe, en 1,2,5-oksadiazol gruppe, en 1,2,5-tiadiazol gruppe, en 1,2-oksazol gruppe og en 1,2-tiazol gruppe.
Fortsatt videre spesifikt foretrukne eksempler på substituenten R<3>er en fenylgruppe, tienylgrupper (en 2-tienylgruppe og en 3-tienylgruppe), furylgrupper (en 2-furylgruppe og en 3-furylgruppe), pyridazinylgrupper (en 3-pyridazinylgruppe og en 4-pyridazinylgruppe), pyridylgrupper (en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe og en 4-pyridylgruppe), kinolylgrupper (en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5-kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7-kinolylgruppe og en 8-kinolylgruppe) og isokinolylgrupper (en 1-isokinolylgruppe, en 3-isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe og en 8-isokinolylgruppe) eventuelt substituert med én eller flere substituenter eventuelt valgt fra substituent sett A og med én eller flere substituenter eventuelt valgt fra substituent sett B.
Substituent sett A: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyre, en karbamido gruppe, en hydroksykarbamido gruppe, en cyanokarbamido gruppe, en sulfamido gruppe, en hydroksysulfamido gruppe, en cyanosulfamido gruppe, en tetrazol
gruppe, -CH2C02H, -OCH2C02H, -NHCH2C02H,
-CH2CH2C02H og en alkoksykarbonylgruppe.
Substituent sett B: en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidogruppe substituert med én eller flere Ci-io alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller flere Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe.
Spesifikke spesielt foretrukne eksempler på substituenten R<3>er en fenylgruppe, tienylgrupper (en 2-tienylgruppe og en 3-tienylgruppe), furylgrupper (en 2-furylgruppe og en 3-furylgruppe), pyridazinylgrupper (en 3-pyridazinylgruppe og en 4-pyridazinylgruppe), pyridylgrupper (en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe og en 4-pyridylgruppe), kinolylgrupper (en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5-kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7-kinoylgruppe og en 8-kinolylgruppe) og isokinolylgrupper (en 1-isokinolylgruppe, en 3-isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe og en 8-isokinolylgruppe) eventuelt substituert med én eller flere av de følgende substituenter.
Substituenter: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamidogruppe, en sulfamidogruppe, en tetrazolgruppe, - CH2C02H, -OCH2CO2H, -NHCH2CO2H og -CH2CH2C02H.
Fortsatt videre spesifikke spesielt foretrukne eksempler på substituenten R<3>er en fenylgruppe, tienylgrupper (en 2-tienylgruppe og en 3-tienylgruppe), furylgrupper (en 2-furylgruppe og en 3-furylgruppe), pyridazinylgrupper (en 3-pyridazinylgruppe og en 4-pyridazinylgruppe), pyridylgrupper (en 2-pyridylgruppe, en 3-pyridylgruppe og en 4-pyridylgruppe), kinolylgrupper (en 2-kinolylgruppe, en 3-kinolylgruppe, en 4-kinolylgruppe, en 5-kinolylgruppe, en 6-kinolylgruppe, en 7- kinolylgruppe og en 8-kinolylgruppe) og isokinolylgrupper (en 1-isokinolylgruppe, en 3-isokinolylgruppe, en 4-isokinolylgruppe, en 5-isokinolylgruppe, en 6-isokinolylgruppe, en 7-isokinolylgruppe og en 8-isokinolylgruppe) eventuelt substituert med én eller flere substituenter eventuelt valgt fra substituent sett A og med én eller flere substituenter eventuelt valgt fra substituent sett B.
Substituent sett A: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamido gruppe, en sulfamido gruppe, en tetrazol gruppe, - CH2C02H, -OCH2C02H, -NHCH2C02H og -CH2CH2C02H.
Substituent sett B: en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidogruppe substituert med én eller flere Ci-10alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller flere Ci-10alkylgrupper og en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe.
Spesifikke foretrukne eksempler på L<4>er en binding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, N-Me, N-CHO, CHMe, CMe2, N-CH2Ph og spesielt foretrukne eksempler er en enkeltbinding, CH2, et oksygenatom, et svovelatom, NH, NMe.
Spesifikke foretrukne eksempler på X er OH, SH, NH2, OMe, SMe, NHMe, NHEt, NH-CHO, NH-CH2Ph, OCH2Ph, SCH2Ph, OC(=0)CH3, SC(=0)CH3, NC(=0)CH3og spesielt foretrukne eksempler er OH, SH, NH2.
Spesifikke foretrukne eksempler på Y er et oksygenatom, et svovelatom, NH, N-OH, N-CHO, N-Me, N-CH2Ph, N-OMe, N-0CH2Ph en lignende og spesielt foretrukne eksempler er et oksygenatom, et svovelatom, NH, N-OH.
Fordelaktige forbindelser som blodetplate økende middel ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger.
1) Forbindelser representert ved formelen (1) hvor A er et nitrogenatom og B er NR<9>(hvor R<9>er en hydroksylgruppe, en formylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2_6alkenylgruppe, en C2_6alkynylgruppe, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io
alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-io alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe ( Ci_i0alkylgruppe, C2-6alkenylgruppe, C2_6alkynylgruppe, Ci-io alkoksygruppe, Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, Ci-io alkoksykarbonylgruppe og Ci_i0alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-io alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-io alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppe og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) , en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci_i0alkylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) , en C2_6alkenylgruppe, en C2_6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom,
en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-io alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) eller en C2-14aryloksygruppe ( C2-14aryloksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci-10alkylgruppe ( Ci-10alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) , en C2_6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) ) , tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav.
2) Forbindelser representert ved formelen (1) hvor A er CR<4>(hvor R<4>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe (hydroksylgruppen kan være substituert med en C2_6alkenyl eller en C2_6alkynylgruppe), en tiolgruppe ( tiolgruppen kan være substituert med en Ci_i0alkylgruppe, en C2_6alkenylgruppe, en C2_6alkynylgruppe eller en Ci-10alkylkarbonylgruppe) , en aminogruppe (aminogruppen kan være substituert med én eller to C2_6alkenylgrupper eller én eller to C2-6alkynylgrupper), en formylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en
Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe, en mono- eller di-Ci-io alkylaminogruppe, en Ci_i0alkoksygruppe ( Ci-io alkylgruppe, C2-6alkenylgruppe, C2-6alkynylgruppe, Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, mono-eller di-Ci-10alkylaminogruppe og Ci-10alkoksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere C1-6alkylgrupper ( C1-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) , en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci-10alkylgruppe ( Ci-10alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) , en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) , en C2-14aryloksygruppe ( C2-14aryloksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci_i0alkylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer), en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) , S02R<5>, SOR<5>eller COR<5>(hvorR<5>er en hydroksylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe ( Ci_i0alkylgruppe, C2-6alkenylgruppe, C2-6alkynylgruppe og Ci-10alkoksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppe og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( C1-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer)), en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci-10alkylgruppe ( Ci-10alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer), en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) , en C2-14aryloksygruppe ( C2-14aryloksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci_i0alkylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer), en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) ellerNR6R<7>(hvor hver avR<6>ogR<7>er uavhengig et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en formylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe ( Ci-10alkylgruppe, C2-6alkenylgruppe, C2-6alkynylgruppe, Ci-10 alkoksygruppe, Ci-10 alkylkarbonyloksygruppe, Ci-10alkoksykarbonylgruppe og Ci-10alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-io alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-i4arylgruppe og en C2-i4aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere C1-6alkylgrupper ( C1-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) eller en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci-10alkylgruppe ( Ci-10alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) , en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) eller R6 og R7 betyr, sammen med hverandre, - (CH2) mi_E- (CH2) m2_
(hvor E er et oksygenatom, et svovelatom, CR<26>R<27>(hvor hver avR26ogR2<7>er uavhengig et hydrogenatom, en Ci_i0alkylgruppe, en C2-14arylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en C2-14aryloksygruppe, en hydroksylgruppe eller en beskyttet hydroksylgruppe) eller NR<8>(hvor R<8>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en formylgruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10
alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe ( Ci-io alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci-io alkoksygruppen, Ci-io alkylkarbonyloksygruppen, Ci-io alkoksykarbonylgruppen og Ci_ioalkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere C1-6alkylgrupper ( C1-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) eller en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci_i0alkylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) , en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) ) og hver av ml og m2 er uavhengig et helt tall fra 0 til 5 forutsatt at ml+m2 er 3, 4 eller 5)))) og B er et svovelatom, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 3) Forbindelser representert ved formelen (1) i henhold til 2) hvor A er CR<37>(hvor R<37>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe (hydroksylgruppen kan være substituert med en C2-6alkenyl eller en C2-6alkynylgruppe), en tiolgruppe ( tiolgruppen kan være substituert med en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe eller en Ci-10alkylkarbonylgruppe) , en aminogruppe (aminogruppen kan være substituert med én eller to C2-6alkenylgrupper eller én eller to C2-6alkynylgrupper), en formylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci-10alkylkarbonyloksygruppen, Ci-10alkoksygruppen, Ci-10alkylkarbonylaminogruppen og mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppen kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe og en cyanogruppe) , SO2R38,SOR<38>eller COR<38>(hvor R<38>er en hydroksylgruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen og Ci-10alkoksygruppen kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe og en cyanogruppe) , en C2-14arylgruppe eller en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere C1-6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer)), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. Betegnelsene i de respektive substituenter R<37>og R38 er som de i de respektive substituenter R<1>til R<36>. 4) Forbindelser representert ved formelen (1) i henhold til 1) hvor B er NR<39>(hvor R<39>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en formylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2_6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe ( Ci-io alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2_6alkynylgruppen, Ci_i0alkoksygruppen, Ci_i0alkylkarbonyloksygruppen, Ci-io alkoksykarbonylgruppen og Ci-io alkylkarbonylgruppen kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe) , en C2_i4arylgruppe eller en C2_i4aryloksygruppe ( C2-i4arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere C1-6alkylgrupper ( C1-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer), en C2_6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe og et halogenatom)), tautomerer prodroge eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. Betegnelsene i substituenten R<39>er som de i de respektive substituenter R<1>til R<36>. 5) Forbindelser representert ved formelen (1) i henhold til 1), 2), 3) eller 4) hvor L<1>er en binding, tautomerer prodroge eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 6) Forbindelser representert ved formelen (1) i henhold til 1), 2), 3), 4) eller 5) hvor L2 er en binding, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 7) Forbindelsene i henhold til 1), 2), 3), 4), 5) eller 6) hvor L3 er NH, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 8) Forbindelsene i henhold til 7) hvor L<4>er en binding, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 9) Forbindelsene i henhold til 7) hvorL<4>er NR<22>(hvor R<22>er et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en formylgruppe, en Ci-io alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci_i0alkoksygruppen, Ci-10alkylkarbonyloksygruppen, Ci-10alkoksykarbonylgruppen og Ci-10alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) eller en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci_i0alkylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) , en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe) ) , tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 10) Forbindelsene i henhold til 7) hvor L<4>er NH, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 11) Forbindelsene i henhold til 8), 9) eller 10) hvor R<2>er et hydrogenatom, en Ci_i0alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10 alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci-10alkoksygruppen, Ci_i0alkylkarbonyloksygruppen og Ci_i0alkoksykarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylcabonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere C1-6alkylgrupper ( C1-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) , en C1-12arylgruppe eller en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 12) Forbindelsene i henhold til 8), 9) eller 10) hvor R<2>er et hydrogenatom, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en C1-3alkoksygruppe ( Ci_i0alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen og C1-3alkoksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en fenylgruppe og en fenyloksygruppe (fenylgruppen og fenyloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci-6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer)), en fenylgruppe eller en fenyloksygruppe (fenylgruppen og fenyloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci-6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 13) Forbindelsene i henhold til 8), 9) eller 10) hvor R<2>er et hydrogenatom, en Ci-io alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe eller en C2-6alkynylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen og C2-6alkynylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe og en beskyttet hydroksylgruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 14) Forbindelsene i henhold til 8), 9) eller 10) hvor R<2>er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe ( Ci-6alkylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe og en beskyttet hydroksylgruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 15) Forbindelsene i henhold til 8), 9) eller 10) hvor R<2>er et hydrogenatom eller en C1-3alkylgruppe ( C1-3alkylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe og en beskyttet hydroksylgruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 16) Forbindelsene i henhold til 11), 12), 13), 14) eller 15) hvor R1 er en C2-14arylgruppe ( C2-14arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, OCHO, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen og Ci_i0alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-i4arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer) ) , en C2-14arylgruppe, en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en Ci-6alkylgruppe ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer), en tiolgruppe og en aminogruppe ( tiolgruppen og aminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en formylgruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe og en Ci-10alkylkarbonylgruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen og Ci-10alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller
flere halogenatomer)))), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav.
17) Forbindelsene i henhold til 11), 12), 13), 14) eller 15) hvor R1 er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, pyridylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, OCHO, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en Ci-io alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci-10alkoksygruppen, Ci-10alkylkarbonylgruppen, Ci-10alkylkarbonyloksygruppen og Ci-10alkoksykarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller
flere halogenatomer)), en tiolgruppe og et amino ( tiolgruppen og aminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en formylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe og en Ci-io alkylkarbonylgruppe ( Ci-io alkylgruppen, C2_6alkenylgruppen, C2_6alkynylgruppen og Ci-io alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci-6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer)))), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 18) Forbindelsene i henhold til 11), 12), 13), 14) eller 15) hvor R<1>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, pyridylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, OCHO, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en Ci-io alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci-10alkoksygruppen, Ci-10alkylkarbonylgruppen, Ci-10alkoksykarbonylgruppen og Ci-10alkylkarbonyloksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe og en cyanogruppe) , en C2-14arylgruppe, en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer), en tiolgruppe og en aminogruppe ( tiolgruppen og aminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en formylgruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe og en Ci-10alkylkarbonylgruppe ( Ci_i0alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen og Ci-10alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe og en beskyttet hydroksylgruppe))), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 19) Forbindelsene i henhold til 11), 12), 13), 14) eller 15) hvor R<1>er en fenylgruppe (fenylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, OCHO, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en Ci-io alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci_i0alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkoksykarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe ( Ci_i0alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2_6alkynylgruppen, Ci-10alkoksygruppen, Ci-10
alkylkarbonylgruppen, Ci-10alkoksykarbonylgruppen og Ci-10alkylkarbonyloksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci-10alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer)), en tiolgruppe og en aminogruppe ( tiolgruppen og aminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en formylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe og en Ci-10alkylkarbonylgruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen og Ci_i0
alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom,
en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en C2-14arylgruppe og en C2-14aryloksygruppe ( C2-14gruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci-6alkylgrupper ( Ci-6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller flere halogenatomer)))), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav.
20) Forbindelsene i henhold til 11), 12), 13), 14) eller 15) hvor R1 er en fenylgruppe (fenylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, OCHO, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe, en beskyttet hydroksylgruppe, en Ci-10alkylgruppe, en C2-6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe, en Ci-10alkoksygruppe, en Ci-10alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe ( Ci-10alkylgruppen, C2-6alkenylgruppen, C2-6alkynylgruppen, Ci-10alkoksygruppen, Ci-10
alkylkarbonylgruppen, Ci_i0alkoksykarbonylgruppen og Ci_i0alkylkarbonyloksygruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe og en cyanogruppe) , en C2-14arylgruppe, en C2-14aryloksygruppe ( C2-14arylgruppen og C2-14aryloksygruppen kan være substituert med én eller flere Ci_6alkylgrupper ( Ci_6alkylgruppen kan være substituert med ett eller flere halogenatomer) eller ett eller
flere halogenatomer), en tiolgruppe og en aminogruppe ( tiolgruppen og aminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en formylgruppe, en Ci_i0alkylgruppe, en C2_6alkenylgruppe, en C2-6alkynylgruppe og en Ci-io alkylkarbonylgruppe ( Ci-io alkylgruppen, C2_6alkenylgruppen, C2_6alkynylgruppen og Ci-io
alkylkarbonylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: et halogenatom, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, en hydroksylgruppe og en beskyttet hydroksylgruppe))), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav.
21) Forbindelsene i henhold til 16), 17), 18), 19) eller 20) hvor Y er et oksygenatom, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 22) Forbindelsene i henhold til 16), 17), 18), 19) eller 20) hvor Y er et svovelatom, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 23) Forbindelsene i henhold til 21) eller 22) hvor X er en hydroksylgruppe, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 24) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvorR<3>er en C2_i4arylgruppe ( C2_i4arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamido gruppe, en sulfamido gruppe, en hydroksykarbamido gruppe, en hydroksysulfamido gruppe, en tetrazol gruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamido gruppe substituert med én eller flere Ci-io alkylgrupper, en karbamido gruppe substituert med én eller flere Ci_i0alkylgrupper, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io alkylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonylgruppe, en Ci_i0alkylkarbonyloksygruppe, en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe og en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe ( Ci-io alkoksykarbonylgruppen, Ci_i0alkoksygruppen, Ci_i0alkylgruppen, Ci-io alkylkarbonylgruppen, Ci-io alkylkarbonyloksygruppen, Ci-io alkylkarbonylaminogruppen og mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe og et halogenatom)), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 25) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvorR<3>er en fenylgruppe, en tienyl, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienyl, furylgruppen, pyridazinylgruppe, pyridylgruppen, kinolylgruppe og isokinolylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamido gruppe, en sulfamido gruppe, en hydroksykarbamido gruppe, en hydroksysulfamido gruppe, en tetrazol gruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamido gruppe substituert med én eller flere Ci_i0alkylgrupper, en karbamido gruppe substituert med én eller flere Ci-io alkylgrupper, en Ci_i0alkoksykarbonylgruppe, en Ci_i0alkoksygruppe, en Ci-io alkylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe og en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe ( Ci-io alkoksykarbonylgruppen, Ci-io alkoksygruppen, Ci-io alkylgruppen, Ci-io alkylkarbonylgruppen, Ci_i0alkylkarbonyloksygruppen, Ci_i0alkylkarbonylaminogruppen og mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe og et halogenatom)), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav.
26) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe (fenylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamidogruppe, en sulfamidogruppe, en hydroksykarbamido gruppe, en hydroksysulfamidogruppe, en tetrazolgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidogruppe substituert med én eller flere Ci-io alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller flere Ci_i0alkylgrupper, en Ci_i0
alkoksykarbonylgruppe, en Ci-io alkoksygruppe, en Ci-io
alkylgruppe, en Ci-io alkylkarbonylgruppe, en Ci-io alkylkarbonyloksygruppe, Ci-io alkylkarbonylaminogruppe og en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe ( Ci-io
alkoksykarbonylgruppen, Ci_i0alkoksygruppen, Ci-io alkylgruppen, Ci-io alkylkarbonylgruppen, Ci-io alkylkarbonyloksygruppen, Ci-io alkylkarbonylaminogruppen og mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-10alkylaminogruppe, en karboksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe og et halogenatom)), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav.
27) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvorR<3>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppe, pyridylgruppen, kinolylgruppe og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamidogruppe, en sulfamidogruppe, en hydroksykarbamidogruppe, en hydroksysulfamidogruppe, en tetrazolgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidogruppe substituert med én eller flere Ci_ioalkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller flere Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 28) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe (fenylgruppen er eventuelt substituert med en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamidogruppe, en sulfamidogruppe, en hydroksykarbamidogruppe, en hydroksysulfamidogruppe eller en tetrazolgruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 29) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, pyridylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe eller en tetrazolgruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 30) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe (fenylgruppen er eventuelt substituert med en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe eller en tetrazol gruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 31) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvorR<3>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, pyridylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppe er substituert med en karboksylgruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene
eller solvater derav.
32) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R3 er en fenylgruppe substituert med en karboksylgruppe, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 33) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R3 er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, pyridylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med en sulfonsyregruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 34) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R3 er en fenylgruppe substituert med en sulfonsyregruppe, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 35) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R3 er en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en 1,3,4-oksadiazol gruppe, en 1,3,4-tiadiazol gruppe, en 1,2,4-oksadiazol gruppe, en 1,2,4-tiadiazol gruppe, en 1,2,5-oksadiazol gruppe, en 1,2,5-tiadiazol gruppe, en 1,2-oksazol gruppe, en 1,2-tiazol gruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, pyridylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, 1, 3, 4-oksadiazolgruppen, 1,3,4-tiadiazolgruppen, 1,2,4-oksadiazolgruppen, 1,2,4-tiadiazol gruppen, 1,2,5-oksadiazolgruppen, 1, 2, 5-tiadiazolgruppen, 1, 2-oksazolgruppen, 1,2-tiazolgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere hydroksylgrupper), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 36) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe (fenylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere substituenter eventuelt valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe, en karbamidogruppe, en sulfamidogruppe, en hydroksykarbamidogruppe, en hydroksysulfamidogruppe og en tetrazolgruppe og en substituent eventuelt valgt fra gruppen bestående av: en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulf amidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe) , tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 37) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvorR<3>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppe, pyridylgruppen, kinolylgruppe og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe og en tetrazol gruppe
og én eller flere substituenter eventuelt valgt fra gruppen bestående av: en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulf amidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller to Ci_i0alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe) , tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 38) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R3 er en fenylgruppe (fenylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en fosfonsyregruppe, en sulfonsyregruppe og en tetrazolgruppe og én eller flere substituenter eventuelt valgt fra gruppen bestående av: en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulf amidogruppe substituert med én eller to Ci_i0alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe) , tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 39) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R3 er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, pyridylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen er substituert med en karboksylgruppe og en substituent eventuelt valgt fra en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamido gruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en karbamido gruppe substituert med én eller to Ci_i0alkylgrupper og en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe) , tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 40) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe substituert med en karboksylgruppe og en substituent eventuelt valgt fra en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamido gruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en karbamido gruppe substituert med én eller to Ci_i0alkylgrupper og en Ci_i0alkylkarbonylaminogruppe, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 41) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvorR<3>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en pyridylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppe, pyridylgruppen, kinolylgruppe og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med en sulfonsyregruppe og en substituent eventuelt valgt fra en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidongruppe substituert med én eller to Ci_i0alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 42) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe substituert med en sulfonsyregruppe og en substituent eventuelt valgt fra en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci_i0alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 43) Forbindelsene i henhold til 21), 22) eller 23) hvor R<3>er en fenylgruppe, en pyridylgruppe, en tienylgruppe, en furylgruppe, en pyridazinylgruppe, en kinolylgruppe eller en isokinolylgruppe (fenylgruppen, pyridylgruppen, tienylgruppen, furylgruppen, pyridazinylgruppen, kinolylgruppen og isokinolylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere hydroksylgrupper og en substituent eventuelt valgt fra en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en Ci-io alkylgruppe substituert med ett eller flere fluoratomer, en sulfamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper, en karbamidogruppe substituert med én eller to Ci-io alkylgrupper og en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe), tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene eller solvater derav. 44) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 1). 4 5) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 2). 46) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 3). 47) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 4). 48) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 5). 49) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 6). 50) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 7). 51) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 8). 52) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 9). 53) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 10). 54) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 11). 55) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 12). 56) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 13). 57) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 14). 58) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 15). 59) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 16). 60) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 17). 61) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 18). 62) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 19). 63) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 20). 64) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 21). 65) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 22). 66) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 23). 67) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 24). 68) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 25). 69) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 26). 70) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 27). 71) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 28). 72) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 29). 73) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 30). 74) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 31). 75) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 32). 76) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 33). 77) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 34). 78) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 35). 79) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 36). 80) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 37). 81) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 38). 82) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 39). 83) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 40). 84) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 41). 85) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 42). 86) trombopoietin reseptor aktivatorer representert ved 43). 87) Medikament, i henhold til krav 13 omfattende forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav, som en aktiv bestanddel. 88) Forbindelse i henhold hvilket som helst av kravene 1 til 12 som medikament. 8 9) Forbindelse i henhold hvilket som helst av kravene 1 til 12 som blodplateøkende middel.
I foreliggende oppfinnelse, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (1) være til stede i form av tautomerer eller geometriske isomerer som gjennomgår endocyklisk eller eksoocyklisk isomerisering, blandinger av tautomerer eller geometriske isomerer eller blandinger av derav. Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har et asymmetri- senter som er et resultat av en isomerisering, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være i form av oppløste optiske isomerer eller i form av blandinger inneholdende dem i visse forhold.
For eksempel kan furan forbindelser, tiofen forbindelser og pyrrol forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse være tilstede i form av tetronsyre (4-hydroksy-2(5H)-furanon) analoger, tiotetronsyre (4-hydroksy-2(5H)-tiofenon) analoger og tetraminsyre (4-hydroksy-3-pyrrolin-2-on) analoger som vist nedenfor i formlene (2), (3) og (4), blandinger derav eller blandinger av isomerer derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (1) eller farmasøytisk akseptable salter derav kan være i form av vilkårlige krystaller eller vilkårlige hydrater, avhengig av produksjonsbetingelsene. Foreliggende oppfinnelse dekker disse krystaller, hydrater og blandinger. De kan være i form av solvater med organiske løsningsmidler så som aceton, etanol og tetrahydrofuran og foreliggende oppfinnelse dekker hvilke som helst av disse formene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (1) kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter eller kan frigjøres hvis nødvendig fra de resulterende salter. De farmasøytisk akseptable salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel være salter med alkalimetaller (så som litium, natrium og kalium), jordalkalimetaller (så som magnesium og kalsium), ammonium, organiske baser og aminosyrer. De kan være salter med uorganiske syrer (så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre og svovelsyre) og organiske syrer (så som eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre).
Forbindelsene som tjener som prodroge er derivater av forbindelsene over som har kjemiske eller metabolske nedbrytbare grupper som gir farmakologiske aktive forbindelser ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser in vivo. Metoder for selektering av eller produsering av passende prodroger er beskrevet, for eksempel i Design of Prodroge (Elsevier, Amsterdam 1985). Acyloksyer spesielt foretrukket som prodroge omfatter -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-C02Na-Ph) , -OCOCH2CH2C02Na, -OCOCH (NH2) CH3, -OCOCH2N (CH3) 2 . Når forbindelsen over har en aminogruppe kan amid-derivater oppnådd ved omsetning av forbindelsen som har en aminogruppe med passende syrehalogenider eller passende blandete syreanhydrider for eksempel nevnes som prodroge. Amider spesielt foretrukket som prodroge omfatter -NHCO (CH2) 20OCH3, -NHCOCH(NH2) CH3 . Når forbindelsen over har en karboksylgruppe, kan karboksylsyreestere med alifatiske alkoholer eller karboksylsyreestere oppnådd ved reaksjonen med en alkoholisk fri hydroksylgruppe med 1,2- eller 1,3-digylcerider for eksempel nevnes som prodroge. Spesielt foretrukket prodroge er metylestere og etylestere.
Forebyggende, terapeutiske og forbedrende midler for sykdommer hvor aktivering av trombopoietin reseptor er effektiv eller blodplate økende midler som inneholder trombopoietin reseptor aktivatorer ifølge foreliggende oppfinnelse, tautomerer eller farmasøytisk akseptable salter av aktivatorene eller solvater derav som en aktiv bestanddel kan vanligvis administreres som orale medisiner så som tabletter, kapsler, pulver, granuler, piller og sirup, som rektale medisiner, perkutane medisiner eller injeksjoner. Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som et enkelt terapeutisk middel eller som en blanding med andre terapeutiske midler. Selv om de kan administreres som de er blir de vanligvis administrert i form av medisinske preparater. Disse farmasøytiske preparater kan oppnås ved tilsetning av farmakologiske og farmasøytisk akseptable additiver ved konvensjonelle metoder. Dvs., for orale medisiner kan vanlige tilsetningsmidler, glattemidler, bindemidler, desintegreringsmidler, fuktighetsbevarende midler, myknere og belegningsmidler anvendes. Orale flytende preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan leveres som tørre siruper for å bli blandet med vann eller andre passende løsningsmidler før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver så som suspenderingsmidler, parfymer, fortynningsmidler og emulgeringsmidler. I tilfellet av rektal administrering kan de administreres som suppositorier. Suppositorier kan anvende en passende substans så som kakaosmør, laurin tallow, Makrogol, glycerogelatin, Witepsol,
natriumstearat og blandinger derav som base og kan, hvis nødvendig, inneholde et emulgeringsmiddel, et
suspenderingsmiddel, et konserveringsmiddel . For injeksjoner kan farmasøytiske bestanddeler så som destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltløsning, 5% glukose løsning, propylenglykol og andre løsningsmidler eller
solubiliseringsmidler, en pH regulator, et isotoniserende middel og en stabilisator anvendes for å danne vandige doseformer eller doseformer som trenger oppløsning før anvendelse.
Dosen av midlene ifølge foreliggende oppfinnelse for administrering til mennesker er vanligvis omtrent fra 0,1 til 1000 mg/menneske/dag i tilfellet av orale medikamenter eller rektal administrering og omtrent fra 0,05 mg til 500 mg/menneske /dag i tilfellet av injeksjoner, til tross for at det avhenger av alderen og tilstanden til pasienten. Ovennevnte områder er kun eksempler og dosen bør bli bestemt utifrå tilstanden til pasienten.
Foreliggende oppfinnelse blir anvendt når anvendelse av forbindelser som har trombopoietin reseptor affinitet og virker som trombopoietin reseptor-agonister er forventet for å forbedre patologiske tilstander. For eksempel kan hematologiske lidelser ledsaget av unormale blodplatetall nevnes. Spesifikt er de effektive for terapi eller forebygging av humane og pattedyr-sykdommer forårsaket av unormal megakaryopoiese, spesielt de ledsaget av trombocytopeni. Eksempler på slike sykdommer omfatter trombocytopeni ledsagende kjemoterapi eller radioterapi ved kreft, trombocytopeni forårsaket av benmarg transplantasjon, kirurgi og alvorlige infeksjoner eller gastrointestinal blødning, men slike sykdommer er ikke begrenset til de nevnte. Typisk trombocytopeni så som aplastisk anemi, idiopatisk trombocytopen purpura, myelodysplastisk syndrom og trombopoietin mangel er også mål for midlene ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene over kan anvendes som et perifer stamcelle mobiliserende middel, en megakaryoblastisk eller megakaryocytisk leukemi celle differensieringsinducer og et blodplate økende middel for blodplate donorer. I tillegg omfatter potensielle applikasjoner terapeutisk angiogenese basert på differensiering og proliferasjon av vaskulære endotel-celler og endotel-progenitorceller, forebygging og terapi av arteriosklerose, myokardialt infarkt, ustabil angina, perifer arterie okklusiv sykdom, men det er ingen restriksjon.
Forbindelsene representert ved formelen (1) blir fremstilt ved fremgangsmåten representert ved formelen (5) illustrert nedenfor.
Reaksjonen av forbindelsen (I) med en -NH2forbindelse (II) i et løsningsmiddel, hvis nødvendig i nærvær av en katalysator, under oppvarmning med omrøring gir en ønsket forbindelse eller dens forløper. Forløperen kan, hvis nødvendig,bli hydrolysert, avbeskyttet, redusert eller oksydert til en ønsket forbindelse. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan vanligvis renses ved kolonnekromatografi, tynnskiktskromatografi, høy ytelse væskekromatografi (HPLC) eller høy ytelse væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS) og, hvis nødvendig, kan de oppnås med høy renhet ved omkrystallisering eller vasking med løsningsmidler.
For syntese av mellomproduktene (I), kan synteser av de følgende heterocykliske forbindelser refereres til.
1) Pyrazol (formelen (6))
J. Chem. Soc. Perkin. Transl, p,81, (1985)
2) Isotiazol (formelen (7))
Liebigs. Annalen, der. Chemie., 10, 1534-1546 (1979)
3) Isoksazol (formelen (8))
Syntese, 10, 664-665 (1975)
4) Tiofen (formelen (9))
JP-En-48-026755
5) Furan (formelen (10))
J. Org. Chem., 21, 1492-1509 (1956)
6) Pyrrol (formelen (11))
J. Heterocyklisk Chem., 30, 1253 (1993) og Tetrahedron, 50(26), 7849-56 (1994) 7) Tetronic syre (4-hydroksy-2(5H)-furanon) analog (formelen (12) )
Syntese, 7, 564-566 (1988) og Yakugaku Zasshi, 96(4), 536-543
(1976) 8) Tetraminic syre (4-hydroksy-3-pyrrolin-2-on) analog (formelen (13) )
Syntese, 2, 190-192 (1987) og Agric. Biol. Chem., 43(8), 1641-1646 (1979)
For syntese av -NH2forbindelser (II), for eksempel når L<3>=NH, kan de følgende bli referert til.
1) L4 = en binding, Y = 0
Synthetic Commun., 28(7), 1223-1231 (1998), J. Chem. Soc, 1225
(1948) og J. Chem. Soc, 2831 (1952)
2) L4 = NH, Y = 0
J. Am. Chem. Soc, 46, 2813 (1924) og J. Chem. Soc, 2654 (1952)
3) L4 = NH, Y = S
Can. J. Chem., 35, 834 (1957)
4) L<4>= CH2, Y = 0
J. Org. Chem., 30, 2487 (1965)
5) L<4>= 0, Y = 0
Bull. Soc. Chim. Belg., 68, 409, (1959)
EKSEMPLER
Nå vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet mer detaljert med referanse til Referanse Synteseeksempler, Synteseeksempler, Forsøks Eksempler og Formulerings Eksempler.<1>H-NMR analyse ble utført ved 300 MHz.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 1
Syntese av 2-oksopropanalmetylhydrazon
En blandet løsning av metylhydrazin (8,34 ml, 158,22 mmol) i eddiksyre (15 ml) og vann (60 ml) ble satt til 10% metylglyoksal vandig løsning (92,5 ml, 151,21 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 24 timer. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med kloroform tre ganger og ekstrakten ble tørket, filtrert og konsentrert. Rensning av den resulterende sorte løsning ved vakuumdestillasjon ga det ønskede produkt som et
gult, fast stoff (5,357 g, utbytte 35%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 6,86 (s, 1H) , 6,59 (br.s, 1H) , 2,98 (d, J=4,2 Hz, 3H) , 2,30 (s, 3H)
LC-MS (ESI) 100 (M<+>)
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 2
Syntese av 2-oksopropanal etylhydrazon
Etylhydrazin (8,46 mmol, 556 mg) ble oppløst i metanol (4
ml) og reaktoren ble avkjølt til 0°C. Metylglyoksal (40% i H20, 9,3 mmol, 1,42 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved samme temperatur og deretter i 2,5 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann ble den ekstrahert med kloroform tre ganger. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble avdampet med en evaporator. Residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som en oransj væske (0,955 g (rå), utbytte 99%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 9,29 (s, 1H) , 6,32 (br.s, 1H) , 3,58 (q, J=7,l Hz, 1H) , 3,57 (q, J=7,l Hz, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H)
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 3
Syntese av (3,4-diklorfenyl)(okso)acetaldehyd
3,4-dikloracetofenon (5,39 mmol, 1,02 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (13 ml) og 48% bromhydrogensyre (1,83 ml) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over ved 60°C og deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble hellet i vann (50 ml) ved 0°C og omrørt i ca. 1 time. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved
filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (0,780 g, utbytte 71%).
<1>H-NMR (ppm i DMS0-d6)
8 8,26 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J=6,6 Hz, 2H, H20) , 5,61 (br.s, 1H)
MS (EI) 173 (M<+->CHO)
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 4
Syntese av (4-t-butylfenyl)(okso)acetaldehyd
4-t-butylacetofenon (100 mmol, 18,74 ml) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (104 ml), deretter ble reaktoren avkjølt til 0°C og 48% bromhydrogensyre (34 ml) ble gradvis tilsatt. Etter 18 timers omrøring ved 70°C, ble reaksjonsløsningen hellet i vann (400 ml) og omrørt i 24 timer. utfelt gult fast stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med n-heksan mange ganger og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (13,89 g, utbytte 73%).<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 8,01 (ABq, J=8,4 Hz, 2H) , 7,51 (ABq, J=8,4 Hz, 2H) , 6,01 (s, 1H), 1,30 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 190 (M<+>)
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 5
Syntese av (3,4-dimetylfenyl)(okso)acetaldehyd
3,4-dimetylacetofenon (13,52 mmol, 2,0 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (13 ml) og 48% bromhydrogensyre (5,4 ml) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur. Etter 16 timers omrøring ved 70°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur.
Reaksjonsløsningen ble hellet i vann og omrørt i ca. 16 timer.
Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (1,234 g, utbytte 57%).<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 7,83-7,80 (multi, 2H), 7,33 (br.s, 2H, H20), 7,26 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,96 (br.s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H)
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 6
Syntese av (4-n-pentylfenyl) (okso)acetaldehyd
4-n-Pentylacetofenon (10,66 mmol, 2,028 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (13 ml) og 48% bromhydrogensyre (5,4 ml) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur. Etter 9,5 timers omrøring ved 70°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur.
Reaksjonsløsningen ble hellet i vann og omrørt i ca. 16 timer. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (2,1784 g (rå), 100%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 7,99 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,33 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 6,67 (br.s, 2H, H20), 5,67 (br.s, 1H), 2,69-2,61 (multi, 2H), 1,66-1,50 (multi, 2H), 1,36-1,20 (multi, 4H), 0,88-0,83 (multi, 3H).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 7
Syntese av (4-trifluormetylfenyl)(okso)acetaldehyd
4-Trifluormetylacetofenon (11,14 mmol, 2,096 g) ble oppløst
i dimetylsulfoksyd (13 ml) og 48% bromhydrogensyre (5,4 ml) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur. Etter 9,5 timers omrøring ved 70°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur.
Reaksjonsløsningen ble hellet i vann og omrørt i ca. 16 timer.
Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (1,3116 g, utbytte 59%).<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 8,27 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,90 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 6,97 (br.s, 2H, H20) , 5, 68 (br.s, 1H)
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 8
Syntese av okso [3-(trifluormetyl)fenyl]acetaldehyd
3-trifluormetylacetofenon (11,80 mmol, 2,22 g) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (13 ml) og 48% bromhydrogensyre (5,4 ml) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ved 70°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av vann, ble reaksjonsløsningen ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket og filtrert og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket gir det ønskede produkt som en gul væske (3,04 g (rå), utbytte 128%).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 9
Syntese av (3-brom-4-fluorfenyl)(okso)acetaldehyd
Fra 3-brom-4-fluoracetofenon ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 8 som en gul væske (rå, utbytte 114%).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 10
Syntese av (3,5-dimetylfenyl)(okso)acetaldehyd
Fra 3,5-dimetylacetofenon, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 8 som et gult, fast stoff (rå, utbytte 104%).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 11
Syntese av (4-etylfenyl)(okso)acetaldehyd
4-etylacetofenon (26,72 mmol, 4 ml) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (27 ml) og 48% bromhydrogensyre (11 ml) ble gradvis tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ved 70°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble hellet i vann (50 ml) og omrørt i ca. 1 time. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (2,44 g, utbytte 56%).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 12
Syntese av (4-isopropylfenyl)(okso)acetaldehyd
Fra 4-isopropylacetofenon, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 8 som et gult, fast stoff (rå, utbytte 103%) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 13
Syntese av okso(4-n-propylfenyl)acetaldehyd
Fra 4-n-propylacetofenon, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 11 som en gul væske (rå, utbytte 92%).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 14
Syntese av (4-n-heksylfenyl)(okso)acetaldehyd
Fra 4-n-heksylacetofenon, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 11 som et gult, fast stoff (rå, utbytte 131%).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 15
Syntese av (4-isobutylfenyl)(okso)acetaldehyd
Fra 4-isobutylacetofenon, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 8 som en gul væske
(rå, utbytte 108%) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 16
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen
60% Natriumhydrid (28 mg, 0,69 mmol) ble satt til en løsning av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-etoksykarbonyltiofen (0,20 g, 0,66 mmol) oppnådd i henhold til JP-A-48-26755 i dimetylformamid (1,0 ml) ved romtemperatur og reaksjonsløsningen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter. Deretter ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur, klormetyl metyleter (0,055 ml, 0,73 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Etter tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid, ble reaksjonsløsningen ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform), hvilket gir det ønskede produkt som en fargeløs olje (212 mg, utbytte 91%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,34 (s, 9H), 1,38 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,23 (s, 3H) , 4,34 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 371 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 17
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-etoksykarbonyltiofen (7,7 g, 24 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte
som i Referanse Syntetisk Eksempel 16 som en fargeløs olje (5,4
g, utbytte 62%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,38 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,34 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H) , 7,46-7, 54 (m, 2H) , 7,86 (d,J= 1,9 Hz, 1H) , 8,04 (s, 1H) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 18
Syntese av 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-etoksykarbonyltiofen (1,6 g, 5,2 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 16 som en brun olje (1,8 g, utbytte 95%).
<1>H-NMR (ppm i CDCI3)
8 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,35 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,67 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8, 07 (s, 1H) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 19
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen
Til litium-aluminiumhydrid (27 mg, 0,72 mmol) i THF (0,86 ml), ble 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen (0,21 g, 0,60 mmol) i THF (0,86 ml) tilsatt dråpevis under avkjøling med is og reaksjonsløsningen ble omrørt under avkjøling med is i 1 time. Etter tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid, ble reaksjonsløsningen ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat=3/1), hvilket gir det ønskede produkt som en fargeløs olje (87 mg, utbytte 47%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,25 (s, 9H), 3,05 (bs, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,46 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H), 7, 30-7, 34 (m, 2H), 7,47-7, 50 (m, 2H) .
LC/MS (ES<+>) 329 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 20
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen (5,0 g, 14 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 19 som en fargeløs olje (4,3 g, 98%) .
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3,51 (s, 3H) , 4,56 (d, J= 5,8 Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 7,21 (s, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,89 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 340, 342 (Na<+>addukt) .
LC/MS (ES<->) 363, 364, 365 (HC02~ addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 21
Syntese av 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen (1,8 g, 4,9 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 19 som en gul olje (1,4 g, utbytte 92%).
<1>H-NMR (ppm i CDCI3)
8 3,50 (s, 3H) , 4,57 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 7,24 (s, 1H) , 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
LC/MS (ES<+>) 341 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 22
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen
Dimetylsulfoksyd (0,050 ml, 0,70 mmol) i diklormetan (0,28 ml) ble satt til oksalylklorid (0,049 ml, 0,56 mmol) i diklormetan (2,8 ml) ved -78°C og etter 10 minutter med omrøring ved -78°C, ble 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen (87 mg, 0,28 mmol) i diklormetan (0,93 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen, ble reaksjonsløsningen omrørt ved -78°C i 20 minutter og ved -40 til -50°C i 1 time. Trietylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsløsningen ble omrørt i ytterligere 20 minutter under avkjøling med is. Etter tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid, ble reaksjonsløsningen ekstrahert med kloroform og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket gir det ønskede produkt som en brun olje (58 mg, utbytte 68%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,25 (s, 9H), 3,24 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7, 50-7,54 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 305.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 23
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen (4,3 g, 14 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 22 som en fargeløs olje (5,2 g, utbytte 122%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
6 3,50 (s, 3H) , 5,04 (s, 2H) , 7, 48-7, 54 (m, 2H) , 7,84 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 24
Syntese av 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen
2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen (1,4 g, 4,3 mmol) i kloroform (22 ml) ble omrørt med mangandioksyd (3,7 g, 43 mmol) ved romtemperatur i 20 timer og ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), hvilket gir det ønskede produkt som en fargeløs olje (0,79 g, utbytte 57%).<1>H-NMR (ppm i CDCI3) 8 3,29 (s, 3H) , 5,03 (s, 2H) , 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 9,91 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 339 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 25
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-formyltiofen
Til 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (0,20 g, 0,66 mmol) i 1,4-dioksan (1,3 ml), ble 1 M saltsyre (0,66 ml, 0,66 mmol) tilsatt dråpevis og reaksjonsløsningen ble omrørt ved 65°C i 1 time og ved 80°C i 1 time. Etter tilsetning av vann, ble reaksjonsløsningen ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform), hvilket gir det ønskede produkt som en rødbrun olje (0,12 g, utbytte 68%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,38 (s, 9H) , 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,88 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,85 (s, 1H).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 26
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-formyltiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (1,7 g, 5,4 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 25 som en brun olje (1,2 g, utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7,68 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,07 (S, 1H).
LC/MS (ES<->) 271, 273.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 27
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen
3,0 M Etyleterløsning (2,0 ml, 6,0 mmol)
metylmagnesiumbromid ble satt dråpevis til 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (0,77 g, 2,5 mmol) i THF (2,5
ml) under avkjøling med is og reaksjonsløsningen ble omrørt i 1 time under avkjøling med is. Etter tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid, ble reaksjonsløsningen ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat=9/1), hvilket gir det ønskede produkt som en blekgul olje
(0,64 g, utbytte 80%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,34 (s, 9H) , 1, 58-1, 60 (m, 3H), 3,24 (bs, 1H), 3,48 (s, 3H), 4,83-4,85 (m, 1H), 4,92-4,95 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H).
LC/MS (ES<+>) 343 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 28
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (0,75 g, 2,4 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 27 som en blekgul olje (0,76 g, utbytte 95%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,57-1,62 (m, 3H), 3,05 (bs, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,82-4,85 (m, 1H), 4,90-4,95 (m, 2H), 7,17 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,77 (s, 1H).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 29
Syntese av 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (0,79 g, 2,5 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 27 som en gul olje (0,76 g, utbytte 92%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,59 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 3,09 (bs, 1H), 3,48 (s, 3H) , 4,83 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 30
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen
2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen (0,64 g, 2,0 mmol) i diklormetan (13 ml) ble omrørt med celit (2,0 g) og pyridiniumklorkromat (0,86 g, 4,0 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 1/1), hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (0,53 g, utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,34 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,88 (s, 1H).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 31
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen (0,76 g, 2,3 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 30 som et fargeløst, fast stoff (0,62 g, utbytte 81%).
<1>H-NMR (ppm i CDCI3)
8 2,56 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,84 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 32
Syntese av 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1- hydroksyetyl)tiofen (0,76 g, 2,3 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 30 som en gul olje (0,64 g, utbytte 84%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 2, 57 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,67 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 33
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen (0,53 g, 1,7 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 25 som et gult, fast stoff (0,38 g, utbytte 80%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,33 (s, 9H), 2,56 (s, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 275.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 34
Syntese av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen (0,62 g, 1,9 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 25 som et gult, fast stoff (0,31 g, utbytte 57%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 2,58 (s, 3H), 7,65-7,66 (m, 2H), 7,97 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H) , 10, 59 (s, 1H) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 35
Syntese av 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen (0,64 g, 1,9 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 25 som et gult, fast stoff (0,47 g, utbytte 86%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 2, 59 (s, 3H) , 7,63 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,91 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7, 96 (s, 1H), 10,57 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 287.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 36
Syntese av okso(fenyl)acetaldehyd metylhydrazon
En blandet løsning av metylhydrazin (0,554 ml, 10,5 mmol)/eddiksyre (1 ml)/vann (7,6 ml) ble satt til fenylglyoksal (1,34 g, 10 mmol) i vann (130 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsløsningen ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket, filtrert, inndampet og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir okso(fenyl)acetaldehydmetylhydrazon (1,44 g (rå), utbytte 89%) som et gult, fast stoff.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 37
Syntese av 4-hydrazinokarbonylmetyl benzoat
Den kjente prosedyren beskrevet i litteraturen (Synthetic Communications, 28(7), 1223-1231, (1998)) ble fulgt av anvendelse av monometyltereftalat og tetrametylfluorformamidiniumheksafluorfosfat, hvilket gir 1,36 g av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 70%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 3, 86 (s, 3H) , 4,56 (s, 2H) , 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 8,02 (d,
J = 8,3 Hz, 2H) , 9,96 (bs, 1H) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 38
Syntese av 5-metoksykarbonyl-2-tiofenkarboksylsyre
Tiofen-2,5-dikarboksylsyre (1,72 g, 10 mmol) og natriumkarbonat (3,18 g, 30 mmol) suspendert i dimetylformamid (25 ml) ble omrørt med metyljodid (623 uL) ved romtemperatur natten over. Natriumsaltet av det ønskede produkt ble ekstrahert med vann og 12 M saltsyre ble satt til det samlede vandige lag. Det ønskede produkt ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir 0,49 g av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 28%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3,93 (s, 3H), 7,77 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,2 Hz, 1H) .
LC/MS (ESI) 186(M<+>).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 39
Syntese av metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat
Den kjente prosedyren beskrevet i litteraturen (J. Heterocyklisk Chem., 28, 17, (1991).) ble fulgt av anvendelse av 5-metoksykarbonyl-2-tiofenkarboksylsyre syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 38, tionylklorid og hydrazinmonohydrat, hvilket gir 144 mg av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (utbytte 72%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3,84 (s, 3H), 4,57 (brs, 2H), 7,72 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 10,06 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 200 (M+).
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 40
Syntese av metyl 2-nitro-4-hydrazinokarbonylbenzoat
Fra 4-metoksykarbonyl-3-nitrobenzosyre, tionylklorid og hydrazinmonohydrat, ble 758 mg av det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 39 som et hvitt, fast stoff (utbytte 79%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3, 88 (s, 3H) , 4,67 (brs, 2H) , 7,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 8,24 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
LC/MS (ESI) 239 (M+) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 41
Syntese av metyl 2-klor-4-hydrazinokarbonylbenzoat
1) Syntese av 3-klor-4-metoksykarbonylbenzosyre
Til 3-amino-4-metoksykarbonylbenzosyre (0,98 g, 5 mmol) suspendert i 12 M saltsyre (25 ml) og eddiksyre (25 ml), ble en vandig løsning (10 ml) av natriumnitritt (0,35 g, 5 mmol) ble tilsatt ved -10°C og den resulterende løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen ble satt til kobberklorid (I) (0,99 g, 10 mmol) i 12 M saltsyre (25 ml) ved -10°C og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av etylacetat ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert gjennom celite og renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir 0,44 g av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 39%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 3, 98 (s, 3H) , 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
LC/MS (ESI) 214 (M+ 35C1) , 216 (M<+><37>C1) .
2) Syntese av metyl 2-klor-4-hydrazinokarbonylbenzoat
Fra 3-klor-4-metoksykarbonylbenzosyre, tionylklorid og hydrazinmonohydrat,ble 423 mg av det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 39 som et hvitt fast stoff (utbytte 93%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3,88 (s, 3H), 4,63 (brs, 2H), 7,87-7,96 (m, 3H), 10,05 (brs, 1H) .
LC/MS (ESI) 228 (M+ 35C1) , 230 (M<+><37>C1) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 42
Syntese av metyl 2-brom-4-hydrazinokarbonylbenzoat
1) Syntese av 3-brom-4-metoksykarbonylbenzosyre
Til 3-amino-4-metoksykarbonylbenzosyre (1,95 g, 10 mmol) suspendert i 48% bromhydrogensyre (50 ml) og eddiksyre (50 ml),ble en vandig løsning (20 ml) av natriumnitritt (0,69 g, 10 mmol) tilsatt ved -10°C og
den resulterende løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen ble satt til kobberbromid (I) (1,44 g, 10 mmol) i 48% bromhydrogensyre (50 ml) ved -10°C og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av etylacetat ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert gjennom celite og renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir 1,70 g av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 59%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 3, 97 (s, 3H) , 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
LC/MS (ESI) 258 (M<+><79>Br) , 260 (M<+><81>Br) .
2) Syntese av metyl 2-brom-4-hydrazinokarbonylbenzoat
Fra 3-brom-4-metoksykarbonylbenzosyre, tionylklorid og hydrazin monohydrat, ble 489 mg av det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 39 som ( a while solid ?)et hvitt ? fast stoff (utbytte 90%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3, 88 (s, 3H) , 4,60 (brs, 2H) , 7,83 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 10,04 (brs, 1H) .
LC/MS (ESI) 272 (M<+><79>Br) , 274 (M<+><81>Br) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 43
Syntese av metyl 4-hydrazinokarbonyl-2-hydroksybenzoat
1) Syntese av 3-hydroksy-4-metoksykarbonylbenzosyre
Til 3-amino-4-metoksykarbonylbenzosyre (1,95 g, 10 mmol) suspendert i 3 M saltsyre (12,5 ml) og eddiksyre (20 ml), ble en vandig løsning (20 ml) av natriumnitritt (0,69 g, 10 mmol) tilsatt ved -10°C og
den resulterende løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen ble satt til 10% vandig svovelsyre (30 ml) ved 0°C og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Det ønskede produkt ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir 1,04 g av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (utbytte 53%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3, 86 (s, 3H) , 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,55 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 196 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-hydrazinokarbonyl-2-hydroksybenzoat
Fra 3-hydroksy-4-metoksykarbonylbenzosyre, tionylklorid og hydrazin monohydrat, ble 241 mg av det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 39 som et hvitt ? fast stoff (utbytte 57%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3, 90 (s, 3H) , 4,55 (brs, 2H) , 7,34 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 9,91 (brs, 1H) , 10,52 (brs, 1H) .
LC/MS (ESI) 210 (M+) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 44
Syntese av 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-etoksykarbonyltiofen (1,2 g, 3,9 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 16 som en brun olje (1,2 g, utbytte 88%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,36-1,42 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 4,33-4,37 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,83-7,85 (m, 1H), 8,02-8,07 (m, 2H). LC/MS (ES<+>) 383 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 45
Syntese av 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-etoksykarbonyltiofen (1,2 g, 3,4 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 19 som en
blekgul olje (1,0 g, utbytte 95%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3, 50 (s, 3H) , 4,57 (d, J= 5,2 Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 7,23 (s, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,96 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 341 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 4 6
Syntese av 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-hydroksymetyltiofen (1,0 g, 3,2 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 24 som en brun olje (0,97 g, utbytte 96%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3,29 (s, 3H) , 5,03 (s, 2H) , 7, 53-7, 62 (m, 2H) , 7, 83-8,06 (m, 3H), 9,91 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 339 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 47
Syntese av 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (0,97 g, 3,1 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 27 som en brun olje (0,97 g, utbytte 96%).
<1>H-NMR (ppm i CDCI3)
8 1,59-1,62 (m, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,82-4,94 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,94 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 355 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 48
Syntese av 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyetyl)tiofen (0,99 g, 2,3 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 30 som en brun olje (0,76 g, utbytte 77%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 2,57 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 7,54-7, 58 (m, 2H), 7,83-8,01 (m, 3H).
LC/MS (ES<+>) 353 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 4 9
Syntese av 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-metylkarbonyltiofen (0,76 g, 2,3 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 25 som et blekbrunt, fast stoff (0,59 g, utbytte 90%).
<1>H-NMR (ppm i CDCI3)
8 2,58 (s, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,94-8,05 (m, 3H), 10,52 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 287.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 50
Syntese av metyl 2-acetamino-4-hydrazinokarbonylbenzoat
1) Syntese av 3-acetamino-4-metoksykarbonylbenzosyre
Eddiksyreanhydrid (1,89 ml, 20 mmol) ble satt til en suspensjon av 3-amino-4-metoksykarbonylbenzosyre (1,95 g, 10 mmol) i eddiksyre (10 ml) og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble det utfelte faste stoffet filtrert for å oppnå 2,12 g av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 89%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
6 2,13 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 7,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,68 (s, 1H), 10,51 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 237 (M+) .
2) Syntese av metyl 2-acetamino-4-hydrazinokarbonylbenzoat
1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (270 mg, 2 mmol) og l-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (WSC) (498 mg, 2,6 mmol) ble satt til en løsning av 3-acetamino-4-metoksykarbonylbenzosyre (474 mg, 2 mmol) i dimetylformamid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Hydrazinmonohydrat (485 uL, 10 mmol) ble videre tilsatt ved 0°C og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det utfelte faste stoff ble filtrert og deretter vasket med vann for å oppnå 400 mg av det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (utbytte 80%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 2,12 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 4,55 (brs, 2H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,49 (s, 1H) , 9,92 (brs, 1H) , 10,48 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 251 (M+) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 51
Syntese av metyl 2-fluor-4-hydrazinokarbonylbenzoat
1) Syntese av metyl 4-brom-2-fluorbenzoat
Metyljodid (1,49 ml, 24 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-brom-2-fluorbenzosyre (4,38 g, 20 mmol) og natriumkarbonat
(6,36 g, 60 mmol) i dimetylformamid (50 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter fullføring av reaksjonen ble etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket med vann og en mettet ammoniumklorid vandig løsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble konsentrasjon utført for å oppnå 4,50
g av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 97%) .
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3,93 (s, 3H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,80-7,85 (m, 1H). 2) Syntese av metyl 4-benzyloksykarbonyl-2-fluorbenzoat
Palladiumdiacetat (4,5 mg, 0,02 mmol), 1,4-(bisdifenylfosfino)butan (8,5 mg, 0,02 mmol), trietylamin (55,8 uL, 0,4 mmol) og benzylalkohol (1 ml) ble satt til en løsning av metyl 4-brom-2-fluorbenzoat (46,6 mg, 0,2 mmol) i dimetylformamid (1 ml) . I denne løsningen ble bobling utført i noen få minutter med karbonmonoksyd og deretter ble denne løsningen oppvarmet ved 120°C i 12 timer under karbonmonoksyd atmosfære. Etter fullføring av reaksjonen, ble etylacetat tilsatt og det resulterende produkt ble vasket med en mettet ammoniumklorid vandig løsning og renset med en silikagel-kolonne kromatografi (heksan/etylacetat=19/l) for å oppnå 35,4 mg av det ønskede produkt som en gul viskøs væske (utbytte 61%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3, 95 (s, 3H) , 5,38 (s, 2H) , 7, 35-7, 46 (m, 5H) , 7, 79-8,02 (m, 3H) .
3) Syntese av 3-fluor-4-metoksykarbonylbenzosyre
Katalytisk mengde av 10 vekt% palladiumkarbon ble satt til
en løsning av metyl 4-benzyloksykarbonyl-2-fluorbenzoat (35,4 mg,
0,123 mmol) i etanol (2 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Etter fullføring av reaksjonen ble blandingen filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert for å oppnå 26,0 mg av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 100%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 3,97 (s, 3H), 7,83-8,06 (m, 3H).
LC/MS (ESI) 198 (M+) .
4) Syntese av metyl 2-fluor-4-hydrazinokarbonylbenzoat
Fra 3-fluor-4-metoksykarbonylbenzosyre (198 mg, 1 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (135 mg, 1 mmol), l-(3-(dimetylamino)propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (WSC) (249 mg, 1,3 mmol) og hydrazinmonohydrat (73 uL, 1,5 mmol), ble 45,6 mg av det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntese Eksempel 50 som et hvitt, fast stoff (utbytte 22%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 3,87 (s, 3H), 4,60 (brs, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,94-7,99 (m, 1H), 10,06 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 212 (M+) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 52
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyisobutyl)tiofen
Til en løsning av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-formyltiofen (3,0 g, 10 mmol) i THF (2,5 ml), ble 2,0 M etyleter løsning (6,0 ml, 12 mmol) isopropylmagnesiumbromid tilsatt dråpevis under avkjøling med is, fulgt av omrøring i 2,5 timer under avkjøling med is. En mettet ammoniumklorid vandig løsning ble satt til reaksjonsløsningen og deretter ble ekstrakjon utført med etylacetat og det organiske laget ble vasket med en mettet natriumklorid-løsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. oppnådd organisk lag ble konsentrert og deretter ble rensning utført med silikagel-kolonne kromatografi (n-heksan/etylacetat=3/l) for å oppnå det ønskede produkt som en blekgul olje (1,18 g, utbytte 34%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 0,91 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J= 6,6 Hz, 3H) , 1,34 (s, 9H) , 2,15-2,25 (m, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 4,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 7,39 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 2H).
LC/MS (ES<->) 303.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 53
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-isopropylkarbonyltiofen
Ved anvendelse av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(1-hydroksyisobutyl)tiofen (1,07 g, 3,07 mmol) som utgangsmaterialet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 30 som en brun olje (0,85 g, utbytte 80%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,20 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) , 1,34 (s, 9H), 3,21 (s, 3H), 3,39-3,45 (m, 1H), 4,92 (s, 2H) , 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 369 (Na<+>addukt) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 54
Syntese av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-isopropylkarbonyltiofen
Ved anvendelse av 2-(4-t-butylfenyl)-3-metoksymetyloksy-4-(isopropylkarbonyl)tiofen (0,85 g, 2,5 mmol) som utgangsmaterialet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 25 som et blekbrunt, fast stoff (0,42 g, utbytte 56%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 1,26 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H), 1,34 (s, 9H) , 3,36-3,41 (m, 1H) , 7,42 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 7,89 (s, 1H) , 10,50 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 303.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 55
Syntese av 2-brom-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-metylkarbonyltiofen
2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (2,66 g, 9,7 mmol), N-bromsuccinimid (1,73 g, 9,7 mmol) og benzoylperoksyd (153 mg, 0,63 mmol) ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer i 65 ml kloroform. Vann ble tilsatt og reaksjonsløsningen ble ekstrahert tre ganger med kloroform og det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppnådd organisk lag ble konsentrert og deretter renset med silikagel-kolonne kromatografi (n-heksan/kloroform=3/2) for å oppnå det ønskede produkt som et gult, fast stoff (2,93 g, utbytte 86%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
6= 1,33 (s, 9H) , 2,79 (s, 3H) , 7, 39-7,43 (m, 2H) , 7, 62-7, 66 (m, 2H), 10,91 (s, 1H).
LC/MS (ES<->) 351, 353.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 56
Syntese av metyl 4-hydrazinokarbonotioylamino-2-nitrobenzoat
1) Syntese av metyl 4-amino-2-nitrobenzoat
Til en suspensjon av 4-amino-2-nitrobenzosyre (200 mg, 1,10 mmol) syntetisert i henhold til syntese metoden beskrevet i W096/35666 og natriumkarbonat (349 mg, 3,29 mmol) i dimetylformamid (5,5 ml), ble metyljodid (0,21 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsløsningen og ekstrakjon ble utført med etylacetat og de samlede organiske lag ble vasket med en mettet ammoniumklorid vandig løsning og en mettet natriumklorid vandig løsning, fulgt av tørking over vannfri natriumsulfat. Ved konsentrering av det oppnådde organiske lag ble 216 mg av det ønskede produkt oppnådd som et gult, fast stoff (utbytte 100%) .<1>H-NMR (ppm i CDC13) 8 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 2,4, 8,5 Hz, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H) .
LC/MS (ESI) 196.
2) Syntese av 4-metoksykarbonyl-3-nitrofenyl-isotiocyanat
En løsning av ovenfor syntetiserte metyl 4-amino-2-nitrobenzoat (50 mg, 0,25 mmol) og 1,1'-tiokarbonyldi-2(1H)-pyridon (59 mg, 0,25 mmol) i diklormetan (4,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter fullføring av reaksjonen, ble løsningsmidlet avdampet, fulgt av rensning med silikagel-kolonne kromatografi for å oppnå 42 mg av det ønskede produkt som en fargeløs olje (utbytte 69%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 7, 79 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 2,1 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J= 2,1, 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
LC/MS (ES<->) 224 (M+-CH2) .
3) Syntese av metyl 4-hydrazinokarbonotioylamino-2-nitrobenzoat
En løsning av ovenfor syntetiserte 4-metoksykarbonyl-3-nitrofenyl-isotiocyanat (149 mg, 0,62 mmol) i tetrahydrofuran (2,2 ml) ble satt dråpevis til en løsning av hydrazinmonohydrat (94 mg, 1,87 mmol) i tetrahydrofuran (4,0 ml) ved 0°C over 20 minutter. Etter omrøring ved 0°C i ytterlilgere 40 minutter, ble vann tilsatt og det utfelte faste stoff ble filtrert for å oppnå 142 mg av det ønskede produkt som et fargeløst, fast stoff (utbytte 85%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 9,67 (bs, 1H), 8,71 (bs, 1H), 8,18-8,21 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 270.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 57
Syntese av metyl 5-hydrazinokarbonotioylamino-2-tiofenkarboksylat
1) Syntese av metyl 5-nitro-2-tiofenkarboksylat
Fra 5-nitrotiofen-2-karboksylsyre (3 g, 17,3 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 56 som et blekrosa, fast stoff (2,97 g, utbytte 92%).<1>H-NMR (ppm i CDC13) 8 7,88 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
2) Syntese av 5-metoksykarbonyl-2-tiofen isotiocyanat
Til en løsning av ovenfor syntetiserte metyl 5-nitro-2-tiofenkarboksylat (2,67 g, 14,3 mmol) og jern (2,63 g, 47,1
mmol) i etanol (50 ml) og vann (9,9 ml),ble konsentrert saltsyre
(0,12 ml, 1,43 mmol) tilsatt ved 90°C. Og blandingen ble omrørt ved 90°C i 30 minutter. Etter fullføring av reaksjonen,ble 1 M vandig natriumhydroksyd løsning (1,43 ml, 1,43 mmol) tilsatt dertil. Uoppløselige stoffer ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppnådde organiske lag ble konsentrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Fra det resulterende rå faste stoffet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 56 som en blekgul olje (904 mg, utbytte 32%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 7, 56 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) . LC/MS (ES<+>) 199. 3) Syntese av metyl 5-hydrazinokarbonotioylamino-2-tiofenkarboksylat
Fra ovenfor syntetisert metyl 5-metoksykarbonyl-2-tiofen isotiocyanat (484 mg, 2,43 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 56 som et fargeløst, fast stoff (435 mg, utbytte 77%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 9, 63 (bs, 1H), 7, 55-7,57 (m, 1H), 7,12 (bs, 1H), 6,95 (bs, 1H) , 3, 76 (s, 3H) .
LC/MS (ESI) 231.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 58
Syntese av metyl 4-hydrazinokarbonotioylamino-2-klorbenzoat
1) Syntese av metyl 4-amino-2-klorbenzoat
Fra 4-amino-2-klorbenzosyre (500 mg, 2,91 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk
Eksempel 56 som et blekbrunt, fast stoff (535 mg, utbytte 99%).<1>H-NMR (ppm i CDC13) 6 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 6,70 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J= 2,2 Hz, 8,5 Hz, 1H), 4,07 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H).
LC/MS (ES<+>) 185.
2) Syntese av 4-metoksykarbonyl-3-klorfenyl-isotiocyanat
Fra ovenfor syntetiserte metyl 4-amino-2-klorbenzoat (505 mg, 2,72 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 56 som et fargeløst, fast stoff (424 mg, utbytte 69%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
6 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J= 2,0 Hz, 8,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
LC/MS (ES<+>) 227.
3) Syntese av metyl 4-hydrazinokarbonotioylamino-2-klorbenzoat
Fra ovenfor syntetisert 4-metoksykarbonyl-3-klorfenyl-isotiocyanat (420 mg, 1,85 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Referanse Syntetisk Eksempel 56 som et fargeløst, fast stoff (364 mg, utbytte 76%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
6 9,54 (bs, 1H), 8,24 (bs, 1H), 7,77-7,84 (m, 3H), 3,83 (s, 3H). LC/MS (ESI) 259.
SYNTETISK EKSEMPEL 1
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (1,525 mmol, 152,7 mg)
syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 1 og (3,4-diklorfenyl)(okso)acetaldehyd (1,525 mmol, 310 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 3 ble oppløst i eddiksyre (10 ml)
og omrørt ved 110°C i 1,5 timer. Deretter, ble løsningsmidlet avdamået og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, oppløst ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/AcOEt = 3/2) og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/AcOEt = 2/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (57,8 mg, utbytte 13%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,25 (s, 1H) , 7,58 (br.s, 1H) , 7,55 (br.s, 1H) , 7,33 (br.dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
<13>C-NMR (ppm i CDC13)
8 198,1, 143,8, 135,6, 133,2, 132,7, 130,9, 130,4, 127,8, 127,6, 125,8, 39,3, 25,6.
LC-MS (ESI) 284 (M+) .
2) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]metyl benzoat
1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,1336 mmol, 38 mg), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,1336 mmol, 26 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 6,9 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (2,5 ml) og omrørt ved 100°C i 3,5 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til 0°C og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (30,5 mg, utbytte 50%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,46 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,10 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 8,04 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 460 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]metyl benzoat (0,0518 mmol, 23, 9 mg), ble metanol (3 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (0,259 mmol, 0,259 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Etter 20 minutter med omrøring ved romtemperatur og 2 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (0,259 mmol, 0,259 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (8,7 mg, utbytte 37%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,43 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,13-7,98 (multi, 4H), 7,86-7,78 (multi, 2H), 7,62-7,51 (multi, 1H), 3,90-3,87 (multi, 3H), 2,46-2,45 (multi, 3H).
LC-MS (ESI) 446 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 2
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,139 mmol, 39,7 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 1 og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,139 mmol, 29,4 mg)
ble omrørt med dimetylformamid (4 ml) og to dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 22 timer. Etter tilsetning av vann, ble utfelt gult fast stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan en stund og deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (39,5 mg, utbytte 59%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,36 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,93 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7, 85-7, 83 (multi, 2H), 7,79 (ABq, J=8,6 Hz, 2H) , 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 477 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 3
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (46,375 mmol, 4,64 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 1 og (4-tert-butylfenyl) (okso) acetaldehyd syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 4 (46,375 mmol, 8,82 g) ble oppløst i eddiksyre (140 ml) og omrørt ved 100°C i 2 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og etter tilsetning av vann (100 ml) og mettet vandig natriumklorid (50 ml), ble den ekstrahert med kloroform tre ganger. Det resulterende organiske lag ble tørket og filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 4/1),
hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (5,79 g, utbytte 46%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,16 (s, 1H, utskiftbar med D20), 7,51 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,40 (ABq, J=8,4 Hz, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 1,35 (s, 9H) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 8,50 (s, 1H), 7,53 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,32 (s, 9H) .
<13>C-NMR (ppm i CDC13)
8 198,2, 151,6, 143,4, 135,6, 128,5, 128,3, 125,8, 124,7, 39,1, 34,7, 31,2, 25,6.
LC-MS (ESI) 272 (M+) .
2) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]metyl benzoat
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,441 mmol, 120,0 mg), 4-hydrazinokarbonylmetyl benzoat (0,441 mmol, 85,6 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 22,8 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (10 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 3 timer og deretter ved 50°C natten over. Reaktoren ble avkjølt til 0°C og reaksjonsløsningen ble filtrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (145,1 mg, utbytte 73%).
<1>H-NMR (ppm i CDCI3)
8 8,98 (s, 1H), 8,78 (br.s, 1H), 8,16-8,13 (multi, 2H), 7,92-7,80 (multi, 2H), 7,51-7,32 (multi, 4H), 3,95-3,88 (multi, 6H), 2,54 og 2,44 (sx2, 3H), 1,35 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 448 (M+) .
3) Syntese av 4-[ (2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]metyl benzoat (0,0816 mmol, 36,6 mg), ble metanol (2,5 ml) tilsatt og deretter ble 1 M vandig natriumhydroksyd (0,408 mmol. 0,408 ml) tilsatt. Etter 22 timer med omrøring ved romtemperatur, ble 1 M saltsyre (0,408 mmol, 0,408 ml) og vann tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann, tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/metanol =5/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (35,0 mg, utbytte 99%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 8,13-7,98 (multi, 4H), 7,59-7,43 (multi, 4H), 3,88 og 3,84 (sx2, 3H), 2,46 og 2,45 (sx2, 3H), 1,34 og 1,32 (sx2, 9H).
LC-MS (ESI) 434 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 4
Syntese av 3-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonyl]metyl benzoat
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,192 mmol, 52,2 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 3, 3-hydrazinokarbonylmetyl benzoat (0,192 mmol, 37,2 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 9,9 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (7 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 15 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og reaksjonsløsningen ble filtrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (65,3 mg, utbytte 76%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,42 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (br.t, 2H), 7,71 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) , 1,34 (s, 9H) .
LC-MS (ESI) 448 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 5
Syntese av 3-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til 3-[(2-{l-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]metylbenzoat (0,119 mmol, 53,4 mg), ble metanol (2,5 ml) tilsatt og deretter ble 1 M vandig natriumhydroksyd (0,595 mmol, 0,595 ml) tilsatt. Etter 1 time med omrøring ved romtemperatur og 1 time med omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (0,595 mmol, 0,595 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Den resulterende blandingen ble oppløst ved silikagel tynnskiktskromatografi (CHCl3/MeOH=10/l), hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (34 mg, utbytte 66%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,41 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,55 og 8,46 (sx2, 1H), 8,16-8,14 (multi, 2H), 7,71-7,63 (multi, 1H), 7,58-7,50 (multi, 4H), 3,94 og 3,85 (sx2, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 434 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 6
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl- lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1- [5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,163 mmol, 44,4 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 3 og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,163 mmol, 34,4 mg) ble omrørt med dimetylformamid (3 ml) og to dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 20 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund og deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (37 mg, utbytte 48%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,88 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,95-7,84 (multi, 4H), 7,59-7, 47 (multi, 4H), 3,83 og 3,81 (sx2, 3H) , 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,34 og 1,33 (sx2, 9H).
LC-MS (ESI) 465 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 7
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2- oksopropanaletylhydrazon (4,736 mmol, 540,6 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 2 og (4-tert-butylf enyl) (okso) acetaldehyd (4,736 mmol, 901,0 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 4 ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 3,5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og
renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/AcOEt = 1/2, 3/1 og 4/1), hvilket gir det ønskede produkt som en oransje væske(212 mg, utbytte 16%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,12 (s, 1H), 7,50 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,36 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 286 (M+) .
2) Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,1718 mmol, 49,2 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,1718 mmol, 36,3 mg) ble omrørt med dimetylformamid (3 ml) og to dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 21 timer. Etter tilsetning av vann, ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (59 mg, utbytte 72%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,89 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,94-7,84 (multi, 4H), 7,60-7,41 (multi, 4H), 4,08 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,47 og 2,41 (sx2, 3H), 1,34 og 1,33 (sx2, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 479 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 8
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-benzyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-benzyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanalbenzylhydrazon (2,314 mmol, 408 mg) syntetisert på samme måte som i Referanse Synteseeksemplene 1 og 2 og (4-tert-butylfenyl)(okso)acetaldehyd (1,929 mmol, 366,9 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 4 ble oppløst i eddiksyre (9 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 6 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/AcOEt = 3/1 og 4/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (74,1 mg, utbytte 11%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,15 (s, 1H), 7,43-7,40 (multi, 2H), 7,30-7,25 (multi, 5H), 7,06-7,03 (multi, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). LC-MS (ESI) 348 (M+) . 2) Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-l-benzyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(4-tert-Butylfenyl)-l-benzyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,218 mmol, 76 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,218 mmol, 46 mg) ble omrørt med dimetylformamid (3,5 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 22 timer. Etter tilsetning av vann, ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende
faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (83 mg, utbytte 70%).
<1>H-NMR (ppm i DMS0-d6)
6 10,94 (br.s, 1H), 10,36-10,34 (br.s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,94-7,85 (multi, 4H), 7,56-7,47 (multi, 2H), 7,39-7,21 (multi, 5H), 7,09-6,95 (multi, 2H), 5,34 og 5,29 (sx2, 2H), 2,47 og 2,40 (sx2, 3H), 1,33 og 1,30 (sx2, 9H).
LC-MS (ESI) 541 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 9
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanalmetylhydrazon (8,18 mmol, 819 mg) syntetisert
i Referanse Syntetisk Eksempel 1 og (3,4-dimetylfenyl)(okso)acetaldehyd (7,57 mmol, 1,227 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 5 ble oppløst i eddiksyre (30 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og underkastet silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/AcOEt = 2/1 og 4/1), hvilket gir råproduktet. Råproduktet ble omrørt med CHCl3/n-heksan i en stund og deretter gjenvunnet ved filtrering. Filtrert fast stoff ble kombinert med et fast stoff oppnådd ved silikagel tynnskiktskromatografi rensning (n-heksan/AcOEt = 4/1) av filtratet, hvilket gir det ønskede produkt som et oransje, fast stoff (237,5 mg, utbytte 13%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,13 (br.s, 1H), 7,23-7,15 (multi, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,34-2,31 (multi, 6H) .
LC-MS (ESI) 244 (M+) .
2) Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,2423 mmol, HPLC renhet 84,3%, 70,2 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,2423 mmol, 51,2 mg) ble omrørt med dimetylformamid (3 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 8,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (72,3 mg, utbytte 68%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,84 (br.s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,82 og 8,32 (sx2, 1H), 7,94-7,83 (multi, 4H), 7,32-7,23 (multi, 3H), 3,81 og 3,79 (sx2, 3H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 2,30-2,29 (multi, 6H).
LC-MS (ESI) 437 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 10
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(4-n-pentylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-n-pentylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (8,6 mmol, 861 mg) syntetisert
i Referanse Syntetisk Eksempel 1 og (4-n-pentylfenyl)(okso)acetaldehyd (8,6 mmol, 1,757 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 6 ble oppløst i eddiksyre (30 ml)
og omrørt ved 100°C i ca. 5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/AcOEt = 2/1
og 4/1), hvilket gir det ønskede produkt som et oransje, fast stoff (252,5 mg, utbytte 10,3%, rå).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,16 (br.s, 1H), 7,37 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,29 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,70-2,62 (multi, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,70-1,60 (multi, 2H), 1,39-1,32 (multi, 4H), 0,93-0,87 (multi, 3H). LC-MS (ESI) 286 (M+) . 2) Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-n-pentylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(4-n-Pentylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,2381 mmol, HPLC renhet 86,3%, 79,0 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,2381 mmol, 50,3 mg) ble omrørt med dimetylformamid (3 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 8,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (86,4 mg, utbytte 76%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
6 10,90 (br.s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,94-7,84 (multi, 4H), 7,48-7,32 (multi, 4H), 3,82 og 3,80 (sx2, 3H), 2,65-2,60 (multi, 2H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,64-1,57 (multi, 2H), 1,34-1,30 (multi, 4H), 0,90-0,86 (multi, 3H).
LC-MS (ESI) 479 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 11
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (8,540 mmol, 855 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 1 og (4-trifluormetylfenyl)(okso)acetaldehyd (6,432 mmol, 1,3 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 7 ble oppløst i eddiksyre (30 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 5 timer. Deretter
ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/AcOEt = 2/1 og 4/1), hvilket gir det ønskede produkt som et oransje, fast stoff (157,3 mg, utbytte 8,6%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,28 (s, 1H), 7,75 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,62 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 284 (M+) .
2) Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre 1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,1694 mmol, HPLC renhet 80%, 60,2 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,1694 mmol, 35,8 mg) ble omrørt med dimetylformamid (3 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 8,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Kloroform/n-heksan ble satt til det resulterende faste stoffet og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (72,2 mg, utbytte 89%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,93 (br.s, 1H), 10,36 og 10,35 (br.sx2, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,95-7,80 (multi, 8H), 3,88 (s, 3H), 2,47 og 2,41 (sx2, 3H). LC-MS (ESI) 477 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 12
Syntese av 4-[(2-{l-[5-(3,4-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonyl]benzosyre 1) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,365 mmol, 105,8 mg), 4-hydrazinokarbonylmetyl benzoat (0,365 mmol, 70,9 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 18,9 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (12 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 19 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/metanol = 10/1) , hvilket gir
det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (21,7 mg, utbytte 14%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,39 (br.s, 1H) , 9,66 (br.s, 1H) , 8,10 (ABq, J=8,3 Hz, 2H) , 8,04 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,34 (br.s, 1H), 7,28 (br.s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). LC-MS (ESI) 420 (M+) . 2) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(3,4-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,051 mmol, 21,6 mg), ble metanol (2,0 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,257 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5eq., 0,257 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (17,5 mg, utbytte 84%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,35 (br.s, 1H), 9,69 (br.s, 1H), 8,07-7,96 (multi, 4H), 7, 88-7,26 (multi, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) .
LC-MS (ESI) 406 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 13
Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-pentylfenyl)-1H-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n- pentylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-pentylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,309 mmol, 102,4 mg), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,309 mmol, 59,9 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 15,9 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (12 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 20 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (87,9 mg, utbytte 62%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11, 21 (br.s, 1H), 9,94 (br.s, 1H), 8,10-8,05 (multi, 4H), 7,48 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,34 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 3,90 (s, 3H ), 3,84 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,62 (multi, 2H), 1,33-1,32 (multi, 4H), 0,88 (t, J=7,l Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 462 (M+) .
2) Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-pentylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-pentylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,121 mmol, 66,5 mg), ble metanol (3,5 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,605 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5eq., 0,605 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (40,4 mg, utbytte 74%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,36 (br.s, 1H) , 9,69 (br.s, 1H) , 8,07 (ABq, J=8,3 Hz, 2H) , 8,01 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,48 (ABq, J=8,0 Hz, 2H), 7,34 (ABq, J=8,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,62 (multi, 2H), 1,33-1,32 (multi, 4H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H) .
LC-MS (ESI) 448 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 14
Syntese av 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzosyre
1) Syntese av metyl 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzoat
1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,231 mmol, 82,1 mg), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,231 mmol, 44,9 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 11,9 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (12 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 20 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (66,5 mg, utbytte 63%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,46 (br.s, 1H), 9,97 (br.s, 1H), 8,11 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 8,04 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,89 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,84 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 460 (M+) .
2) Syntese av 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4- (trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzosyre
Til metyl 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzoat (0,116 mmol, 53,4 mg), ble metanol (2 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,580 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1 time med omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5eq., 0,580 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (37,7 mg, utbytte 73%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,43 (br.s, 1H), 9,98 (br.s, 1H), 8,07 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 8,01 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,89 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,47 og 2,42 (sx2, 3H).
LC-MS (ESI) 446 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 15
Syntese av 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzosyre
1) Syntese av 1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(3-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (7,49 mmol, 750 mg) og (okso)[3-trifluormetylfenyl]acetaldehyd (7,0 mmol, 1,42 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 8 ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og omrørt ved 100°C i 4 timer. Deretter ble
løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1) og deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ble metanol = 30/1), hvilket gir det ønskede produkt som en rødaktig gul væske (221 mg, utbytte 11%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,26 (s, 1H), 7,70-7,60 (multi, 4H) , 3,93 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) .
LC-MS (ESI) 284 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzoat
1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(3-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,502 mmol, 142,7 mg), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,502 mmol, 97,5 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 26,0 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (13 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 11 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ble metanol = 10/1) og deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 1/2), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (36,7 mg, utbytte 16%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,46 (br.s, 1H), 9,94 (br.s, 1H), 8,10 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 8,05 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,95-7,90 (multi, 2H), 7,81-7,77
(multi, 2H), 3,91 (br.s, 6H), 2,47 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 460 (M+) .
3) Syntese av 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzosyre
Til metyl 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}benzoat (0,072 mmol, 33,1 mg), ble metanol (2 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,360 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til 0°C og 1 M saltsyre (5eq., 0,360 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (17,6 mg, utbytte 55%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,40 (br.s, 1H), 9,99 (br.s, 1H), 8,06-7,69 (multi, 8H), 3,91 og 3,89 (br.sx2, 3H), 2,47 og 2,39 (br.sx2, 3H).
LC-MS (ESI) 446 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 16
Syntese av 4-[(2-{l-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanalmetylhydrazon (7,29 mmol, 730 mg) og (3,5-dimetylfenyl)(okso)acetaldehyd (7,29 mmol, 1,18 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 10 ble oppløst i eddiksyre (25 ml)
og omrørt ved 100°C i 5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1) og deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), hvilket gir det ønskede produkt som en oransje væske (93 mg, utbytte 5%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,15 (s, 1H), 7,05 (br.s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,58 (s, 3H),
2, 37 (s, 6H) .
LC-MS (ESI) 244 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,120 mmol, 29,3 mg) og 4-hydrazinokarbonylmetyl benzoat (0,120 mmol, 23,3 mg) ble oppløst i dimetylformamid (5 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ble metanol = 10/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (23,4 mg, utbytte 46%).
LC-MS (ESI) 420 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,015 mmol, 6,5 mg), ble metanol (1 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,077 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 20 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5 ekv., 0,077 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ble metanol = 10/1) . Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff gjenvunnet ved filtrering og tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (1,7 mg, utbytte 27%) .
LC-MS (MSI) 406 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 17
Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isopropylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-isopropylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (10,44 mmol, 1,05 g) og (4-isopropylfenyl)(okso)acetaldehyd (10,44 mmol, 1,84 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 12 ble oppløst i eddiksyre (37 ml) og omrørt ved 100°C i 4,5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1) og deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), hvilket gir det ønskede produkt som et oransje, fast stoff (113 mg, utbytte 4%) .
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,15 (s, 1H), 7,39 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,34 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,96 (sept, J=6,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H).
LC-MS (ESI) 258 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isopropylfenyl)-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(4-isopropylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,170 mmol, 44,0 mg) og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,170 mmol, 33,1 mg) ble oppløst i dimetylformamid (5,5 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og kloroform ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (39,1 mg, utbytte 53%).
LC-MS (ESI) 434 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isopropylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isopropylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonyl]benzoat (0,037 mmol, 16,0 mg), ble metanol (3 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,184 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 15 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5eq., 0,184 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/metanol = 10/1). Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (6,8 mg, utbytte 44%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,33 (br.s, 1H), 9,70 (br.s, 1H), 8,09-7,93 (multi, 4H), 7,51-7,38 (multi, 4H), 3,86 og 3,84 (sx2, 3H), 2,99-2,94 (multi, 1H), 2,45 og 2,43 (sx2, 3H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H).
LC-MS (ESI) 420 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 18
Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanalmetylhydrazon (11,60 mmol, 1,16 g) og (4-isobutylfenyl)(okso)acetaldehyd (11,60 mmol, 2,21 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 15 ble oppløst i eddiksyre (38 ml) og omrørt ved 100°C i 4,5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform) og ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (154 mg, utbytte 5%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,17 (s, 1H), 7,37 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,26 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,52 (d, J=6,9 Hz, 2H) , 1,91 (sept, J=6,9 Hz, 1H), 0,94 (d, J=6,9 Hz, 6H).
LC-MS (ESI) 272 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-1- metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,353 mmol, 96,0 mg) og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,353 mmol, 68,5 mg) ble oppløst i dimetylformamid (7 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og kloroform ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (93,2 mg, utbytte 59%).
LC-MS (ESI) 448 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,129 mmol, 57,7 mg), ble metanol (2,5 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,643 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 15 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5eq., 0,643 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ble metanol = 10/1) . Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (25,6 mg, utbytte 46%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,34 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,10-7,95 (multi, 4H), 7,50-7,46 (multi, 2H), 7,34-7,30 (multi, 2H), 3,87 og 3,84 (sx2, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (sept, J=6,8 Hz, 1H), 0,91 (d, J=6,8 Hz, 6H). LC-MS (ESI) 434 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 19
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (10,56 mmol, 1,06 g) og (3-brom-4-fluorfenyl)(okso)acetaldehyd (10,56 mmol, 2,44 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 9 ble oppløst i eddiksyre (37 ml) og omrørt ved 100°C i 4,5 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform) og ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (160 mg, utbytte 5%) .
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,21 (s, 1H) , 7, 69-7, 66 (multi, 1H), 7,41-7,37 (multi, 1H), 7,27-7,22 (multi, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 312, 314 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,269 mmol, 84,1 mg) og 4-
hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,269 mmol, 52,2 mg) ble oppløst i dimetylformamid (7 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og kloroform ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (60,1 mg, utbytte 46%).
LC-MS (ESI) 488 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,051 mmol, 24,9 mg), ble metanol (2,5 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,255 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 10 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5 ekv., 0,255 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1). Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (9,0 mg, utbytte 37%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
611,40 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 8,12-7,91 (multi, 5H) , 7,62-7,52 (multi, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,45 og 2,43 (sx2, 3H).
LC-MS (ESI) 474 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 20
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanalmetylhydrazon (13,7 mmol, 1,37 g) og (4-etylfenyl)(okso)acetaldehyd (13,5 mmol, 2,19 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 11 ble oppløst i eddiksyre (30 ml) og omrørt ved 100°C i 6 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform) og ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 7/2), hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (255 mg, utbytte 8%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,15 (s, 1H), 7,38 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2,70 (q, J=7, 8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (t, J=7, 8 Hz, 3H) .
LC-MS (ESI) 244 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat 1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,459 mmol, 112,1 mg) og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,459 mmol, 89,1 mg) ble oppløst i dimetylformamid (9 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og kloroform ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (130,5 mg, utbytte 68%) .
LC-MS (ESI) 420 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,172 mmol, 72,4 mg), ble metanol (4 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,861 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 10 minutter med omrøring ved romtemperatur og 2 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5 ekv., 0,861 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1). Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (29,1 mg, utbytte 42%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,36 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,13-7,96 (multi, 4H), 7,50-7,35 (multi, 4H), 3,87 og 3,84 (sx2, 3H), 2,72-2,64 (multi, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,26-1,21 (multi, 3H).
LC-MS (ESI) 406 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 21
Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylfenyl)-1H-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-n-propylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-
pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanal metylhydrazon (19,36 mmol, 1,94 g) og okso(4-n-propylfenyl)acetaldehyd (19,0 mmol, 3,35 g) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 13 ble oppløst i eddiksyre (42 ml) og omrørt ved 100°C i 6 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform) og ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 7/2), hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (304 mg, utbytte 6%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,15 (s, 1H), 7,37 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,29 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2,64 (t, J=7, 5 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,68 (q, J=7,2 Hz, 2H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 258 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylf enyl)-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[4-Hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,445 mmol, 115,0 mg) og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,445 mmol, 86,5 mg) ble oppløst i dimetylformamid (9 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer.
Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og kloroform ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (143,3 mg, utbytte 74%).
LC-MS (ESI) 434 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,166 mmol, 72,2 mg), ble metanol tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,831 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 10 minutter med omrøring ved romtemperatur og 2 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5 ekv., 0,831 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1). Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff gjenvunnet ved filtrering og tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (47,1 mg, utbytte 67%).<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6) 8 11,36 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,12-7,96 (multi, 4H), 7,50-7,45 (multi, 2H), 7,39-7,33 (multi, 2H), 3,87 og 3,84 (sx2, 3H), 2,66-2,59 (multi, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,71-1,58 (multi, 2H), 0,96-0,91 (multi, 3H).
LC-MS (ESI) 420 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 22
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av 1-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon
2-oksopropanalmetylhydrazon (16,1 mmol, 1,62 g) og (4-n-heksylfenyl) (okso)acetaldehyd (16 mmol, 4,57 g) syntetisert i
Referanse Syntetisk Eksempel 14 ble oppløst i eddiksyre (35 ml) og omrørt ved 100°C i 6 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 3/1), deretter ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform) og ved silikagel tynnskiktskromatografi (n-heksan/etylacetat = 7/2), hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (308 mg, utbytte 6%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 8,16 (s, 1H), 7,37 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,29 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,65 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,64-1,62 (multi, 2H), 1,41-1,28 (multi, 6H), 0,92-0,87 (multi, 3H). LC-MS (ESI) 300 (M+) . 2) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,431 mmol, 129,6 mg) og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,431 mmol, 83,8 mg) ble oppløst i dimetylformamid (8 ml) og omrørt ved 110°C i 23 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet med en sentrifugal evaporator. Residuet ble tørket og kloroform ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (125,1 mg, utbytte 61%).
LC-MS (ESI) 476 (M+) .
3) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl- lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,158 mmol, 75,2 mg), ble metanol tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (5 ekv., 0,789 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 10 minutter med omrøring ved romtemperatur og 2 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (5 ekv., 0,789 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og residuet ble ytterligere renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1). Etter tilsetning av kloroform/n-heksan, ble det utfelte faste stoff tørket, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (29,4 mg, utbytte 40%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,36 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,13-7,95 (multi, 4H), 7,49-7,45 (multi, 2H), 7,38-7,33 (multi, 2H), 3,87 og 3,84 (sx2, 3H), 2,67-2,61 (multi, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,66-1,56 (multi, 2H), 1,36-1,24 (multi, 6H), 0,89-0,85 (multi, 3H).
LC-MS (ESI) 462 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 23
Syntese av 4-({[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonotioyl}amino)benzosyre
1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(3-trifluormetylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,229 mmol, 65,0 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,229 mmol, 48,3 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2,5 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 24 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med
vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Kloroform/n-heksan ble satt til det resulterende faste stoffet og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (74,7 mg, utbytte 68%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,36 og 10,33 (br.sx2, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,95-7,77 (multi, 8H), 3,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 477 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 24
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,122 mmol, 29,9 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,122 mmol, 25,9 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2 ml) og to dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 24 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (34,7 mg, utbytte 65%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,87 (br.s, 1H), 10,33 og 10,32 (br.sx2, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,84 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,16-7,14 (multi, 2H), 7,06 (br.s, 1H), 3,81 og 3,79 (sx2, 3H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 2,35-2,31 (multi, 6H).
LC-MS (ESI) 437 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 25
Syntese av 4-{[(2-{l-[4-hydroksy-5-(4-isopropylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[4-hydroksy-5-(4-isopropylfenyl)-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,116 mmol, 29,9 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,116 mmol, 24,5 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2 ml) og to dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 24 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (37,7 mg, utbytte 72%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,90 (br.s, 1H), 10,35 og 10,33 (br.sx2, 1H), 8,85 (s, 1H) , 7,93 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,85 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,39 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 3,83 og 3,81 (sx2, 3H), 2,95 (sept, J=6,9 Hz, 1H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,27-1,24 (multi, 6H).
LC-MS (ESI) 451 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 26
Syntese av 4-{[(2-{l-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[4-hydroksy-5-(4-isobutylfenyl)-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,179 mmol, 48,8 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,179 mmol, 37,9 mg) ble
omrørt med dimetylformamid (2,5 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 24,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (62,6 mg, utbytte 75%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,87 (br.s, 1H), 10,34 (br.s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,93 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,85 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,46 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,30 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 3,83 og 3,81 (sx2, 3H), 2,54-2,51 (multi, 2H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,89 (sept, J=6,8 Hz, 1H), 0,92-0,89 (multi, 6H).
LC-MS (ESI) 465 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 27
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(3-brom-4-fluorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,139 mmol, 43,6 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,139 mmol, 29,4 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2,5 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 24,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved
hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (51,8 mg, utbytte 74%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,35 og 10,32 (br.sx2, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,98-7,79 (multi, 5H), 7,65-7,51 (multi, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H). LC-MS (ESI) 505, 507 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 28
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-etylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre 1-[5-(4-etylfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,159 mmol, 38,8 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,159 mmol, 33,6 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2,3 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 23,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (50,6 mg,
utbytte 73%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,87 (br.s, 1H), 10,33 (br.s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,93 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,85 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,46 (ABq, J=8,l Hz,
2H), 7,36 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 3,82 og 3,80 (sx2, 3H) , 2,67 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,26-1,20 (multi, 3H). LC-MS (ESI) 437 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 29
Syntese av 4-{[(2-{l-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylfenyl)-1H- pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-n-propylfenyl)-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,157 mmol, 40,5 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,157 mmol, 33,1 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2,3 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 23,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (56,2 mg, utbytte 79%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,32 (br.s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,93 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,85 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,46 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,34 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 3,82 og 3,80 (sx2, 3H), 2,62 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,70-1,57 (multi, 2H), 0,97-0,91 (multi, 3H). LC-MS (ESI) 451 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 30
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(4-n-heksylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}benzosyre
1-[5-(4-n-HEKSYLfenyl)-l-metyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,117 mmol, 35,1 mg) og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (0,117 mmol, 24,7 mg) ble omrørt med dimetylformamid (2,3 ml) og tre dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 23,5 timer. Etter tilsetning av vann ble utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det
resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform/n-heksan i en stund , deretter gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (46,3 mg, utbytte 80%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 10,87 (br.s, 1H), 10,33 (br.s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,93 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,84 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,45 (ABq, J=8,l Hz,
2H), 7,33 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 3,82 og 3,80 (sx2, 3H) , 2,63 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,46 og 2,39 (sx2, 3H), 1,61 (multi, 2H), 1,30 (multi, 6H), 0,86 (multi, 3H).
LC-MS (ESI) 493 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 31
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonyl]benzosyre 1) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(4-t-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,313 mmol, 89,5 mg), 4-hydrazinokarbonylmetyl benzoat (0,313 mmol, 60,7 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 16,1 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (16 ml) og omrørt ved 100°C i 19 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet. Det resulterende råprodukt ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform/ metanol = 10/1) og deretter ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 1/2), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (16,8 mg, utbytte 12%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,39 (br.s, 1H) , 9,60 (br.s, 1H) , 8,10 (ABq, J=8,3 Hz, 2H) , 8,04 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,55 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,44 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 2,46 (s,
3H), 1,34 (s, 9H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 462 (M+) .
2) Syntese av 4-[ (2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-l-etyl-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,032 mmol, 15,0 mg), ble metanol (1,5 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (0,162 mmol, 0,162 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,25 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til 0°C
og 1 M saltsyre (0,162 mmol, 0,162 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (6,4 mg, utbytte 44%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,33 (br.s, 1H), 9,64 (br.s, 1H), 8,06-7,94 (multi, 4H), 7, 58-7,43 (multi, 4H) , 4,12 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,46 og 2,44 (sx2, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H).
LC-MS (ESI) 448 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 32
Syntese av 4-[(2-{1-[l-benzyl-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av metyl 4-[ (2-{1-[l-benzyl-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[l-benzyl-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,610 mmol, 212,6 mg), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,610 mmol, 118,5 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 31,5 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (20 ml) og omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaktoren ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidler ble avdampet. Det resulterende råprodukt ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform/ metanol = 10/1) og deretter ved silikagel kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 1/2), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (56,6 mg, utbytte 18%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,44 (br.s, 1H), 9,72 (br.s, 1H), 8,11 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 8,05 (ABq, J=8,l Hz, 2H), 7,49 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,37 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,32-7,22 (multi, 3H), 6,99-6,97 (multi, 2H),
5,38 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 524 (M+) .
2) Syntese av 4-[(2-{1-[l-benzyl-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[l-benzyl-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,045 mmol, 23,5 mg), ble metanol tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (0,224 mmol, 0,224 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 30 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1,5 timers omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til 0°C og 1 M saltsyre (0,224 mmol, 0,224 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann, tørket ved hjelp av en vakuum pumpe og renset ved silikagel tynnskiktskromatografi
(kloroform/ metanol = 10/1) , hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (15,8 mg, utbytte 69%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
6 11,41 (br.s, 1H), 9,74 (br.s, 1H), 8,06-6,97 (multi, 13H), 5,38 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 510 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 33
Syntese av metyl 5-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat
1-[5-(4-t-Butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (38,0 mg, 0,14 mmol) og metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat (27,9 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i dimetylf ormamid (2,0 ml) og omrørt ved 110°C i 12 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet avdampet og etylacetat ble satt til det resulterende råprodukt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir 20,0 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (utbytte 31%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 7,78 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,42-7,52 (multi, 5H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 454 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 34
Syntese av 5-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre
Metyl 5-[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat (16,0 mg, 0,035 mmol) i metanol (1,5 ml) ble omrørt med 1 M vandig natriumhydroksyd (176 uL, 0,176 mmol) ved romtemperatur i 17 timer. Etter omrøringen, ble 1 M saltsyre (176 uL, 0,176 mmol) tilsatt og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir 6,2 mg av det ønskede produkt som gule krystaller (utbytte 40%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,36 (br.s, 1H), 9,50 (br.s, 1H), 8,02 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,48-7,56 (multi, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 440 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 35
Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (100 mg, 0,36 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 33 og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (70 mg, 0,36 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (3,6 ml) ved 120°C natten over.
Reaksjonsløsningen ble fordelt mellom etylacetat-mettet vandig ammoniumklorid og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet fra løsningen ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (58 mg, utbytte 36%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 3,91 (s, 3H) , 7,43 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,99-8,13 (m, 5H), 11,48 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).<1>H-NMR (ppm i MeOH-d4) 8 1,34 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,39-8,16 (m, 9H). LC/MS (ES<+>) 451.
SYNTETISK EKSEMPEL 36
Syntese av metyl 4-[ (2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
2-(3, 4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (100 mg, 0,35 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 34 og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (68 mg, 0,35 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (3,6 ml) ved 120°C under oppvarmning natten over. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert og etylacetat/n-heksan ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (141 mg, utbytte 87%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3,91 (s, 3H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,05-8,13 (m, 6H), 11,55 (bs, 1H) .
LC/MS (ES<->) 461, 462, 464.
SYNTETISK EKSEMPEL 37
Syntese av metyl 4-[ (2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (100 mg, 0,35 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 35, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 36 som et blekgult, fast stoff (132 mg, utbytte 82%).
<1>H-NMR (ppm i MeOH- d4)
8 2, 49 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7, 64-7, 67 (m, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 8,03-8,04 (m, 4H), 8,15-8,18 (m, 2H).
LC/MS (ES<+>) 463.
SYNTETISK EKSEMPEL 38
Syntese av metyl 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}-hydrazino)karbonyl]benzoat
2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (80 mg, 0,29 mmol) og metyl 2-nitro-4-hyrazinokarbonylbenzoat (69 mg, 0,29 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (2,9 ml) ved 120°C under oppvarmning natten over. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert og etylacetat/n-heksan ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et brunt, fast stoff (92 mg, utbytte 64%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 1,30 (s, 9H) , 3,90 (s, 3H) , 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,02-8,07 (m, 2H), 8,36 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 496.
SYNTETISK EKSEMPEL 39
Syntese av metyl 5-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat
2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (80 mg, 0,29 mmol) og metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat (58 mg, 0,29 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (2,9 ml) ved 120°C under oppvarmning natten over. Den resulterende reaksjonsløsning ble konsentrert og kloroform/n-heksan ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (79 mg, utbytte 60%).<1>H-NMR (ppm i MeOH- d4) 8 1,34 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,38-7,81 (m, 7H). LC/MS (ES<+>) 457.
SYNTETISK EKSEMPEL 40
Syntese av metyl 4-[ (2-{[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonyl]benzoat
2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-formyltiofen (100 mg, 0,38 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 25 og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (74 mg, 0,38 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (3,8 ml) ved romtemperatur natten over. Reaksjonsløsningen ble fordelt mellom etylacetat-vann og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid. Det resulterende organiske lag ble konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform), hvilket gir det ønskede produkt som et lysebrunt, fast stoff (74 mg, utbytte 46%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 3,91 (s, 3H) , 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,93-7,95 (m, 2H), 8,06-8,15 (m, 4H), 8,57 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 437.
SYNTETISK EKSEMPEL 41
Syntese av metyl 4-[(2-{[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonyl]benzoat
2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-formyltiofen (104 mg, 0,38 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 26 og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (74 mg, 0,38 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (3,8 ml) ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til reaksjonsløsningen og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (175 mg, utbytte 100%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3,91 (s, 3H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,96-8,14 (m, IR), 8,62 (s, 1H), 11,37 (bs, 1H).
LC/MS (ES<+>) 451, 452, 453.
SYNTETISK EKSEMPEL 42
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Metyl 4-[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (50 mg, 0,11 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 35 ble oppløst i metanol (1,1 ml) og omrørt med 1 M vandig natriumhydroksyd (0,55 ml, 0,55 mmol) ved 45°C i 1,5 timer. Etter omrøringen ble 1 M saltsyre (0,55 ml, 0,55 mmol) tilsatt og utfelt blekgult fast stoff gjenvunnet ved filtrering. Det resulterende faste stoffet ble renset ved silikagel kromatografi (kloroform: metanol = 9:1).
Det resulterende faste stoffet ble omrørt med kloroform ved romtemperatur og gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (11 mg, utbytte 23%).<1>H-NMR (ppm i MeOH- d4) 8 1,34 (s, 9H) , 2,48 (s, 3H) , 7, 39-8, 08 (m, 9H) .
LC/MS (ES<+>)437.
SYNTETISK EKSEMPEL 43
Syntese av 4-[(2-{[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 4-[(2-{[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonyl]benzoat (62 mg, 0,14 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 40, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et
blekgult, fast stoff (34 mg, utbytte 57%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,93 (s, 1H), 8,03-8,09 (m, 4H), 8,58 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 12,38 (bs, 1H).
LC/MS (ES<+>) 423.
SYNTETISK EKSEMPEL 44
Syntese av 4-[(2-{[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 4-[(2-{[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonyl]benzoat (120 mg, 0,27 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 41, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et blekgult, fast stoff (44 mg, utbytte 37%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7,66-7,72 (m, 2H), 8,03-8,21 (m, 6H), 8,58 (s, 1H), 11,37 (bs, 1H) .
SYNTETISK EKSEMPEL 45
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (100 mg, 0,22 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 36, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et blekgult, fast stoff (9 mg, utbytte 9%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7,64-7,73 (m, 2H), 8,01-8,12 (m, 6H).
<1>H-NMR (ppm i MeOH- d4)
8 2,47 (s, 3H), 7,47-8,16 (m, 8H).
LC/MS (ES<+>) 449, 450, 451.
SYNTETISK EKSEMPEL 4 6
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 4-[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (100 mg, 0,22 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 37, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et fargeløst, fast stoff (34 mg, utbytte 34%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7,75-7,78 (m, 2H), 8,00-8,15 (m, 7H) , 11,51 (bs, 1H).
LC/MS (ES<->) 447.
SYNTETISK EKSEMPEL 47
Syntese av 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (60 mg, 0,12 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 38, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et gult, fast stoff (10 mg, utbytte 17%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,95-8,03 (m, 2H), 8,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
<1>H-NMR (ppm i MeOH- d4)
8 1,34 (s, 9H) , 2,49 (s, 3H) , 7, 39-8, 46 (m, 8H) .
LC/MS (ES<+>) 482.
SYNTETISK EKSEMPEL 48
Syntese av 5-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre
Fra metyl 5-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat (72 mg, 0,16 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 39, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et gult, fast stoff (12 mg, utbytte 17%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,70 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,81 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,04 (d, J= 4,1 Hz, 1H). LC/MS (ES<->) 442.
SYNTETISK EKSEMPEL 4 9
Syntese av 4-{[(2-{[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
2-(4-t-Butylfenyl)-3-hydroksy-4-formyltiofen (50 mg, 0,19 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 25 og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (40 mg, 0,19 mmol) ble omrørt med dimetylformamid (1,9 ml) og konsentrert saltsyre (0,1 ml) ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det resulterende organiske lag ble konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform). Metanol/kloroform ble satt til det resulterende råprodukt og utfelt gult fast stoff gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (20 mg, utbytte 23%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,79 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7, 93-7, 99 (m, 3H) , 8,24 (s, 1H) , 10,32 (s, 1H) , 11, 93 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 454 .
SYNTETISK EKSEMPEL 50
Syntese av 4-{[ (2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (31 mg, 0,11 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 33 og 4-hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (23 mg, 0,11 mmol) ble omrørt med dimetylformamid (1,1 ml) og konsentrert saltsyre (0,05 ml) ved romtemperatur i 30 timer. Reaksjonsløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann og det organiske laget ble vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det resulterende organiske lag ble konsentrert og renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform), hvilket gir det ønskede produkt som et lysebrunt, fast stoff (27 mg, utbytte 52%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 2,39 (s, 3H) , 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,86-7,95 (m, 5H), 10,40 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). LC/MS (ES<+>) 468.
SYNTETISK EKSEMPEL 51
Syntese av 4-{[(2-{[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]metylen}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-formyltiofen (52 mg, 0,19 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 26 og 4-
hydrazinokarbonotioylaminobenzosyre (40 mg, 0,19 mmol) ble omrørt med dimetylformamid (1,9 ml) og konsentrert saltsyre (0,1 ml) ved romtemperatur i 14 timer. Vann ble satt til reaksjonsløsningen og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket. Råproduktet ble omrørt med kloroform ved romtemperatur og gjenvunnet ved filtrering, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (58 mg, utbytte 65%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 7,67-8,10 (m, 8H), 8,25 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 11,95 (s, 1H). LC/MS (ES<+>) 465, 467, 469.
SYNTETISK EKSEMPEL 52
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}benzosyre
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (50 mg, 0,17 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 34,
ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 51 som et blekgult, fast stoff (23 mg, utbytte 28%) . LC/MS (ES<+>) 480, 481, 482, 484.
SYNTETISK EKSEMPEL 53
Syntese av 4-{[ (2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]-amino}benzosyre
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (50 mg, 0,17 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 35, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 51 som et blekgult, fast stoff (48 mg, 59%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 2,41 (s, 3H), 7,74-8,11 (m, 9H), 10,49 (s, 1H), 11,18 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 480.
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 54-1
Syntese av 4-({2-[[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metylen]hydrazino}karbonyl)benzosyre 1) Syntese av [5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metanon
Okso(fenyl)acetaldehydmetylhydrazon (5,46 mmol, 886 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 36 og (4-t-butylfenyl) (okso)acetaldehyd (5 mmol, 951 mg) ble oppløst i eddiksyre (26 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 2 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble omkrystallisert fra kloroform/n-heksan, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (993 mg, utbytte 59%).
<1>H-NMR (ppm i CDC13)
8 9, 04 (s, 1H) , 8,51-8,48 (multi, 2H), 7,61-7,59 (multi, 1H), 7, 55-7,44 (multi, 6H), 3,98 (s, 3H) , 1,37 (s, 9H) .
LC-MS (ESI) 334 (M+) .
2) Syntese av metyl 4-({2-[[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metylen]hydrazino}karbonyl)benzoat
[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metanon (0,299 mmol, 99,9 mg), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (0,299 mmol, 58,0 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 15,4 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (12 ml) og omrørt ved 100°C i ca. 24 timer. Deretter ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (119 mg, utbytte 78%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,29 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,03 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,84 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,62-7,55 (multi, 9H), 3,90 og 3,87 (sx2, 3H), 3,77 og 3,73 (sx2, 3H), 1,34 og 1,32 (sx2, 9H).
LC-MS (ESI) 510 (M+) .
3) Syntese av 4-({2-[[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metylen]hydrazino}karbonyl)benzosyre
Til metyl 4-({2-[[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metylen]hydrazino}karbonyl)benzoat (0,196 mmol, 100 mg), ble metanol (4 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (0,981 mmol, 0,981 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter 15 minutter med omrøring ved romtemperatur og 1 time med omrøring ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (0,981 mmol, 0,981 ml) og vann ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (93 mg, utbytte 95%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,25 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,00 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,81 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,62-7,55 (multi, 9H), 3,77 og 3,73 (sx2, 3H), 1,34 og 1,32 (sx2, 9H).
LC-MS (ESI) 496 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 55
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden]hydrazino}karbonyl)-N-metylbenzensulfonamid
1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-
yl]etanon (0,228 mmol, 62 mg), 4-(hydrazinokarbonyl)-N-metylbenzensulfonamid (0,228 mmol, 52 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 11,8 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (6 ml) og omrørt ved 100°C i 19 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble renset ved silikagel
tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (30,3 mg, utbytte 28%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,40 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,32 (s,lH), 8,10 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,91 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,57- 7,49 (multi, 4H), 3,89 og 3,85 (sx2, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 483 (M+) .
REFERANSE SYNTETISK EKSEMPEL 56-1
Syntese av 4-({2-[[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metylen]hydrazino}karbonyl)-N-metylbenzensulfonamid
[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl](fenyl)metanon (0,254 mmol, 85 mg), 4-(hydrazinokarbonyl)-N-metylbenzensulfonamid (0,254 mmol, 58 mg) og p-tosylsyre monohydrat (30 mol%, 13 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (8,5 ml) og omrørt ved 100°C i 19 timer. Deretter ble løsningsmidlet avdampet og residuet ble renset ved silikagel
tynnskiktskromatografi (kloroform/ metanol = 10/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (30,3 mg, utbytte 22 %) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,69 og 11,32 (sx2, 1H), 9,84 og 8,64 (sx2, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,09- 7,82 (multi, 4H), 7,69- 7,44 (multi, 9H), 3,91-3,73 (multi, 3H), 2,47 og 2,38 (multi, 3H), 1,34-1,33 (sx2, 9H).
LC-MS (ESI) 545 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 57
Syntese av N'-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}-4-(lH-tetrazol-5-yl)benzhydrazid
1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,404 mmol, 110 mg) og 4-(l-H-tetrazol-5-yl)benzhydrazid (0,404 mmol, 83 mg) syntetisert i henhold til WO03/037328 ble oppløst i dimetylformamid (5 ml) og omrørt ved 100°C i 26 timer. De uoppløselige stoffene ble filtrert fra og vasket med metanol og filtratet ble konsentrert og separert ved silikagel tynnskiktskromatografi (kloroform/MeOH = 4/1), hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (25 mg, utbytte 13%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,22 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,13 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,99 (ABq, J=8,3 Hz, 2H), 7,57- 7,50 (multi, 4H), 3,91 og 3,85 (sx2, 3H), 2,46 og 2,42 (sx2, 3H), 1,34 (s, 9H).
LC-MS (ESI) 458 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 58
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzosyre 1) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzoat
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (1,149 mmol, 312,9 mg) syntetisert i Syntetisk
Eksempel 3, metyl 2-nitro-4-hydrazinokarbonylbenzoat (1,149 mmol, 274,8 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 40 og p-tosylsyre monohydrid (30 mol%, 59,4 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (30 ml) og omrørt under oppvarmning med tilbakeløp i 6 timer og reaktoren ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsløsningen ble filtrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et gult, fast stoff (470 mg, utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,54 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 493 (M<+>)
2) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzoat (0,945 mmol, 466,2 mg), ble metanol (33 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (4,7 mmol, 4,7 ml) tilsatt. Etter ca. 2 6 timers omrøring ved romtemperatur og 3 timers omrøring ved 40°C, ble 1 M saltsyre (4,7 mmol, 4,7 ml) og vann tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det resulterende, gule, faste stoff (359,5 mg) ble oppløst i THF (50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 dager. De uoppløselige stoffene ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Etter tilsetning av kloroform ble det utfelte faste stoff gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (260,7 mg, utbytte 58%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,50 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,55 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 479 (M<+>)
SYNTETISK EKSEMPEL 59
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-klorbenzosyre 1) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-klorbenzoat
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,568 mmol, 154,8 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 3, metyl 2-klor-4-hydrazinokarbonylbenzoat (0,568 mmol, 130,0 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 41 og p-tosylsyre monohydrid (30 mol%, 29,4 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (15 ml) og omrørt under oppvarmning med tilbakeløp i 8 timer og reaktoren ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsløsningen ble filtrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (233,7 mg, utbytte 85%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,42 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,55 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 7,50 (ABq, J=8,6 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 482 (M<+>)
2) Syntese av 4-[ (2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-klorbenzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-klorbenzoat (0,465 mmol, 224,8 mg), ble metanol (20 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (2,3 mmol, 2,3 ml) tilsatt. Etter 5 timers omrøring ved 50°C, 14 timers omrøring ved romtemperatur og 4 timers omrøring ved 50°C, ble 1 M saltsyre (2,3 mmol, 2,3 ml)
og vann tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir rå ønsket produkt som et gult, fast stoff (193,3 mg). Videre ble 169 mg rå ønsket produkt oppløst i THF (35 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 dager. De uoppløslige stoffene ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Etter tilsetning av kloroform ble det utfelte faste stoff gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (142,3 mg, utbytte 75%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,40 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,55 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 468 (M<+>)
SYNTETISK EKSEMPEL 60
Syntese av 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l- metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre 1) Syntese av metyl 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,554 mmol, 150,9 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 3, metyl 2-brom-4-hydrazinokarbonylbenzoat (0,554 mmol, 150,8 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 42 og p-tosylsyre monohydrid (30 mol%, 28,6 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (15 ml) og omrørt under oppvarmning med tilbakeløp i 8 timer og reaktoren ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsløsningen ble filtrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (252,3 mg, utbytte 86%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,42 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,25 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,7, 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (ABq, J=8,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 526 og 528 (M<+>)
2) Syntese av 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til metyl 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (0,455 mmol, 239,8 mg), ble metanol (20 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (2,3 mmol, 2,3 ml) tilsatt. Etter 5 timers omrøring ved 50°C, 14 timers omrøring ved romtemperatur og
4 timers omrøring ved 50°C, ble 1 M saltsyre (2,3 mmol, 2,3 ml)
og vann tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir rå ønsket produkt som et gult, fast stoff (203, 8 mg). Videre ble 178 mg rå ønsket produkt oppløst i THF (35 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 dager. De uoppløslige stoffene ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Etter tilsetning av kloroform ble det utfelte faste stoff gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (150,9 mg, utbytte 74%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,39 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 512 og 514 (M<+>)
SYNTETISK EKSEMPEL 61
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-hydroksybenzosyre 1) Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-hydroksybenzoat
1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,578 mmol, 157,5 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 3, metyl 4-hydrazinokarbonyl-2-hydroksybenzoat (0,578 mmol, 121,6 mg) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 43 og p-tosylsyre monohydrid (30 mol%, 30 mg) ble oppløst i isopropylalkohol (15 ml) og omrørt under oppvarmning med
tilbakeløp i 8 timer og reaktoren ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsløsningen ble filtrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (216,6 mg, utbytte 81%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
6 11,33 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,56-7,43 (multi, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,45 og 2,44 (sx2, 3H), 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 464 (M<+>)
2) Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-hydroksybenzosyre
Til metyl 4-[(2-{1-[5-(4-tert-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-hydroksybenzoat (0,438 mmol, 203,3 mg), ble metanol (20 ml) tilsatt og 1 M vandig natriumhydroksyd (2,2 mmol, 2,2 ml) tilsatt. Etter 5 timers omrøring ved 50°C, 14 timers omrøring ved romtemperatur og 4 timers omrøring ved 50°C, ble 1 M saltsyre (2,2 mmol, 2,2 ml) og vann tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir rå ønsket produkt som et gult, fast stoff (175,0 mg). Det ble videre oppløst i THF (35 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 dager. De uoppløslige stoffene ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Etter tilsetning av kloroform ble det utfelte faste stoff gjenvunnet ved filtrering og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe, hvilket gir det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (151,6 mg, utbytte 77%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,30 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,56-7, 38 (multi, 6H), 3,85 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 1,33 (s, 9H)
LC-MS (ESI) 450 (M<+>)
SYNTETISK EKSEMPEL 62
Syntese av metyl 4-[ (2-{1-[5-(3-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (100 mg, 0,35 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 49, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 36 som et lysebrunt, fast stoff (143 mg, utbytte 91%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3,91 (s, 3H), 7,57-7,66 (m, 2H), 7,97-8,20 (m, 7H).
LC/MS (ES<+>) 463.
SYNTETISK EKSEMPEL 63
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 4-[(2-{1-[5-(3-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (120 mg, 0,26 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 62, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 42 som et blekgult, fast stoff (50 mg, utbytte 43%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7,58-7,68 (m, 2H), 7,97-8,60 (m, 7H).
LC/MS (ES<->) 447.
SYNTETISK EKSEMPEL 64
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(3-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}benzosyre
Fra 2-(3-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (50 mg, 0,17 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 49, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 51 som et lysebrunt, fast stoff (38 mg, 47%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 2,41 (s, 3H), 7, 57-8,44 (m, 9H) .
LC/MS (ES<+>) 480.
SYNTETISK EKSEMPEL 65
Syntese av metyl 2-acetamino-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Til en suspensjon av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (54,8 mg, 0,2 mmol) og metyl 2-acetamino-4-hydrazinokarbonylbenzoat (50,2 mg, 0,2 mmol) i isopropylalkohol (2 ml),ble tosylsyre monohydrat (11,4 mg, 0,06 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 12 timer. Det utfelte faste stoff ble filtrert for å oppnå 84 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,29 (s, 9H) , 2,13 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 7,42 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,68-7,71 (m, 3H), 7, 96-7, 98 (m, 2H) , 8,53 (s, 1H), 10,54 (brs, 1H), 11,48 (brs, 1H), 12,21 (brs, 1H). LC/MS (ESI) 507 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 66
Syntese av 2-acetamino-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-
3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Til en suspensjon av metyl 2-acetamino-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl) -4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}-hydrazino)karbonyl]benzoat (50,8 mg, 0,1 mmol) i
isopropylalkohol (1,0 ml), ble 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,1 ml, 0,22 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter fullføring av omrøringen, ble 1 M saltsyre (220 uL) tilsatt og det utfelte faste stoff ble filtrert og deretter vasket med metanol for å oppnå 17,5 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (utbytte 35%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 1,29 (s, 9H), 2,16 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,42 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,98 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,87 (s, 1H) , 11,05 (brs, 1H) , 11,47 (brs, 1H), 12,22 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 493 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 67
Syntese av metyl 5-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (57,4 mg, 0,2 mmol), metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat (40,0 mg, 0,2 mmol) og tosyl syre monohydrat (11,4 mg, 0,06 mmol), 81,2 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et blekgult, fast stoff (utbytte 87%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3, 88 (s, 3H) , 7,64-7,71 (m, 2H) , 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,05-8,13 (m, 3H), 11,57 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 468, 470 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 68
Syntese av 5-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre
Fra metyl 5-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat (56,3 mg, 0,12 mmol) og 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,89 ml, 0,38 mmol), 7,5 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 66 som et blekgult, fast stoff (utbytte 14%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
6= 7,64-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,06-8,14 (m, 3H) , 11,54 (brs, 1H) .
LC/MS (ESI) 454, 456 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 69
Syntese av metyl 5-[ (2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (57,3 mg, 0,2 mmol), metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat (40,0 mg, 0,2 mmol) og tosyl syre monohydrat (11,4 mg, 0,06 mmol), 68,0 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et blekgult, fast stoff (utbytte 73%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3, 86 (s, 3H) , 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,15 (s, 1H), 11,56 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 468 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 70
Syntese av 5-[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre
Til en suspensjon av metyl 5-[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat (56,2 mg, 0,12 mmol) i t-butanol (1,2 ml), 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,26 ml, 0,25 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter fullføring av omrøringen, ble 1 M saltsyre (252 uL) tilsatt og det utfelte faste stoff ble filtrert og vasket med metanol for å oppnå 14,9 mg av det ønskede produkt som et oransje, fast stoff (utbytte 27%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7, 76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,16 (s, 1H) , 11,53 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 454 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 71
Syntese av metyl 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (57,3 mg, 0,2 mmol), metyl 4-hydrazinokarbonyl-2-nitrobenzoat (47,8 mg, 0,2 mmol) og tosyl syre monohydrat (11,4 mg, 0,06 mmol), 81,7 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et blekgult, fast stoff (utbytte 81%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
6= 3,89 (s, 3H) , 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,17 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,58 (s, 1H) , 11,69 (brs, 1H) .
LC/MS (ESI) 507 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 72
Syntese av 2-nitro-4-[(2-{l-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (60,9 mg (0,12 mmol) og 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,26 ml, 0,25 mmol), 38,2 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 70 som et blekgult, fast stoff (utbytte 65%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 7, 76 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 8, 00-8,05 (m, 3H) , 8,18 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,52 (s, 1H) , 11,68 (brs, 1H) .
LC/MS (ESI) 493 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 73
Syntese av metyl 2-fluor-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Fra 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (59,0 mg, 0,215 mmol), metyl 2-fluor-4-hydrazinokarbonylbenzoat (45,6 mg, 0,215 mmol) og tosyl syre monohydrat (12,3 mg, 0,0645 mmol), 94,9 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et blekgult, fast stoff (utbytte 94%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,29 (s, 9H) , 3,91 (s, 3H) , 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,85-7, 94 (m, 2H) , 8,01-8,08 (m, 2H) , 11,50 (brs, 1H), 12,17 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 468 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 74
Syntese av 2-fluor-4-[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Fra metyl 2-fluor-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (56,2 mg, 0,12 mmol) og 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,26 ml, 0,25 mmol), 46,3 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 70 som et blekgult, fast stoff (utbytte 85%).<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6) 8 1,29 (s, 9H) , 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7, 83-7, 94 (m, 2H) , 7, 99-8, 04 (m, 2H) , 11,48 (brs, 1H) , 12,18 (brs, 1H).
LC/MS (ESI) 452 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 75
Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl](isopropyl)metylen}hydrazino)-karbonyl]benzoat
En suspensjon av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-isopropylkarbonyltiofen (100 mg, 0,33 mmol), 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (70 mg, 0,36 mmol) og p-tosylsyre monohydrat i isopropylalkohol, ble dehydratisert med tilbakeløp i 2 dager. Etter fullføring av reaksjonen, ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur og filtrert for å oppnå det ønskede produkt som et gult, fast stoff (92 mg, utbytte 58%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 7,43 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,02-8,13 (m, 5H). LC/MS (ES<+>) 479.
SYNTETISK EKSEMPEL 76
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl](isopropyl)metylen}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Ved anvendelse av metyl 4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl](isopropyl)metylen}-hydrazino)karbonyl]benzoat (80 mg, 0,17 mmol) som utgangsmaterialet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 70 som et blekgult, fast stoff (19 mg, utbytte 24%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H), 1,39-1,41 (m, 6H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,70-7,73 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 6H).
LC/MS (ES<+>) 465.
SYNTETISK EKSEMPEL 77
Syntese av metyl 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Ved anvendelse av 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (100 mg, 0,35 mmol) og metyl 2-nitro-4-hydrazinokarbonylbenzoat (93 mg, 0,39 mmol) som
utgangsmaterialene, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et gult, fast stoff (147 mg, utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 3,91 (s, 3H), 7,55-7,75 (m, 2H), 8,05-8,20 (m, 3H), 8,30-8,40 (m, 1H), 8,50-8,65 (m, 1H).
LC/MS (ES<->) 507.
SYNTETISK EKSEMPEL 78
Syntese av 2-nitro-4-[(2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Ved anvendelse av metyl 2-nitro-4-[(2-{1-[5-(3, 4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (137 mg, 0,27 mmol) som utgangsmaterialet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 66 som et gult, fast stoff (68 mg, utbytte 51%).
LC/MS (ES<+>) 494, 495.
SYNTETISK EKSEMPEL 79
Syntese av metyl 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Ved anvendelse av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (55 mg, 0,20 mmol) og metyl 2-brom-4-hydrazinokarbonylbenzoat (60 mg, 0,22 mmol) som
utgangsmaterialene, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et gult, fast stoff (92 mg, utbytte 87%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 3,91 (s, 3H) , 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H) , 8,27 (s, 1H) .
LC/MS (ES<->) 528.
SYNTETISK EKSEMPEL 80
Syntese av 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Ved anvendelse av metyl 2-brom-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)- 4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat (82 mg, 0,15 mmol) som utgangsmaterialet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 66 som et gult, fast stoff (67 mg, utbytte 87%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,31 (s, 9H) , 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7, 87-7,89 (m, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H) , 8,24 (s, 1H) .
LC/MS (ES<+>) 517, 519.
SYNTETISK EKSEMPEL 81
Syntese av metyl 2-klor-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3- tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Ved anvendelse av 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (55 mg, 0,20 mmol) og metyl 2-klor-4-hydrazinokarbonylbenzoat (50 mg, 0,22 mmol) som
utgangsmaterialene, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 65 som et blekgult, fast stoff (86 mg, utbytte 89%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,30 (s, 9H) , 3,91 (s, 3H) , 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,97-8,01 (m, 3H), 8,12 (s, 1H).
LC/MS (ES<->) 483, 485.
SYNTETISK EKSEMPEL 82
Syntese av 2-klor-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzosyre
Ved anvendelse av metyl 2-klor-4-[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4- hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonyl]benzoat (76 mg, 0,16 mmol) som utgangsmaterialet, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 66 som et
blekgult, fast stoff (60 mg, utbytte 80%).
LC/MS (ES<+>) 471, 473.
SYNTETISK EKSEMPEL 83
Syntese av metyl 4-[(2-{1-[2-brom-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonyl]benzoat
Til en suspensjon av 2-brom-5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-metylkarbonyltiofen (1,00 g, 2,83 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 55 og 4-hydrazinokarbonylmetylbenzoat (550 mg, 2,83 mmol) i isopropylalkohol (28,3 ml), tosyl syre monohydrat (146 mg, 0,85 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i ca. 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og deretter renset med en silikagel-kolonne kromatografi (kloroform og deretter kloroform/etylacetat=95/5) for å oppnå det ønskede produkt som et gult, fast stoff (935 mg, utbytte 62%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 1,29 (s, 9H) , 2,61 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,06-8,14 (m, 4H), 11,69 (s, 1H), 12,29 (s, 1H).
LC/MS (ES<+>) 529, 531.
SYNTETISK EKSEMPEL 84
Syntese av metyl 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzoat
Fra 1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (0,70 mmol, 200 mg) syntetisert i Syntetisk Eksempel 1, metyl 2-nitro-4-hydrazinokarbonylbenzoat (0,70 mmol, 167,8 mg)
av Referanse Syntetisk Eksempel 40 og tosyl syre monohydrat (36,2 mg, 0,21 mmol), 311,1 mg ble det ønskede produkt oppnådd
på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et gult, fast stoff (utbytte 88%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,61 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,58 (d, J=l,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=l,4, 8,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,86 (d, J=l,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J=l,9, 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 2,46 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 505 (M<+>)
SYNTETISK EKSEMPEL 85
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzosyre
Fra metyl 4-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzoat (0,40 mmol, 200 mg) og 1 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,98 ml, 1,98 mmol), 130,5 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et gult, fast stoff (utbytte 67%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,58 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27-8,32 (m, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,85-7, 86 (m, 1H) , 7,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 491 (M<+>)
SYNTETISK EKSEMPEL 86
Syntese av metyl 4-{[2-(1-[4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl]etyliden)hydrazino]karbonyl}-2-nitrobenzoat
Fra 1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-1H-pyrazol-3-yl]etanon (0,70 mmol, 200 mg) syntetisert i Syntetisk
Eksempel 11, metyl 2-nitro-4-hydrazinokarbonylbenzoat (0,70 mmol, 168,3 mg) av Referanse Syntetisk Eksempel 40 og tosyl syre monohydrat (36,4 mg, 0,21 mmol), 214,7 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et gult, fast stoff (utbytte 60%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,62 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,58 (d, J=l,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=l,5, 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 7,84 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) .
LC-MS (ESI) 505 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 87
Syntese av 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}-2-nitrobenzosyre
Fra metyl 4-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}-2-nitrobenzoat (0,30 mmol, 150 mg) og 1 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,48 ml, 1,48 mmol), 106,0 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et blekgult, fast stoff (utbytte 73%).<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6) 8 11,59 (s, 1H) , 9,88 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,90 (ABq, J=8,7 Hz, 2H) , 7,84 (ABq, J=8,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 491 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 88
Syntese av metyl 5-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l- metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat
Fra 1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (200 mg, 0,70 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 1, metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat (0,70 mmol, 140,4 mg) av Referanse Syntetisk Eksempel 39 og tosyl syre monohydrat (36,2 mg, 0,21 mmol), 314,1 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et gult, fast stoff (utbytte 96%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,47 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 7,79-7,91 (m, 3H), 7,56-7,61 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 2,46 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 466 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 89
Syntese av 5-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre
Fra metyl 5-[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylat (200 mg, 0,43 mmol) og 1 M natriumhydroksyd vandig løsning (2,13 ml, 2,13 mmol), 153,3 mg ble det ønskede produkt oppnådd på
samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et gult, fast stoff (utbytte 84%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,43 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,03-8,32 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 3H), 7,58-7,61 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 452 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 90
Syntese av metyl 5-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-
(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}-2-tiofenkarboksylat
Fra 1-[4-hydroksy-l-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-1H-pyrazol-3-yl]etanon (200 mg, 0,70 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 11, metyl 5-hydrazinokarbonyl-2-tiofenkarboksylat (0,70 mmol, 140,9 mg) av Referanse Syntetisk Eksempel 39 og tosyl syre monohydrat (36,4 mg, 0,21 mmol), 188,2 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et blekgult, fast stoff (utbytte 57%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,48 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) .
LC-MS (ESI) 466 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 91
Syntese av 5-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}-2-tiofenkarboksylsyre
Fra metyl 5-{[2-(1-{4-hydroksy-l-metyl-5-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-pyrazol-3-yl}etyliden)hydrazino]karbonyl}-2-tiofenkarboksylat (150 mg, 0,32 mmol) og 1 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,60 ml, 1,60 mmol), 89,0 mg ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et blekgult, fast stoff (utbytte 61%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO-d6)
8 11,44 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,03-8,04 (m, 1H), 7,80-7,91 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
LC-MS (ESI) 452 (M+) .
SYNTETISK EKSEMPEL 92
Syntese av metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat
Dimetylformamid (1,3 ml) og kons. saltsyre (1 dråpe) ble satt til 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (71 mg, 0,26 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 33 og metyl 4-hydrazinokarbonotioylamino-2-nitrobenzoat (70 mg, 0,26 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 56 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Det utfelte faste stoff ble filtrert for å oppnå 110 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (utbytte 81%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 11,29 (bs, 1H) , 10,67 (bs, 1H), 8,57 (bs, 1H), 7, 87-8, 03 (m, 3H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
LC/MS (ESI) 526.
SYNTETISK EKSEMPEL 93
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Metyl 4-{[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat (95 mg, 0,18 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 92 ble oppløst i isopropylalkohol (1,8 ml) og 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (2,0 ml, 0,40 mmol) ble tilsatt dertil, fulgt av omrøring natten over ved romtemperatur. Etter fullføring av omrøringen, ble 1 M saltsyre (0,40 ml, 0,40 mmol) og vann tilsatt dertil og det utfelte faste stoff ble filtrert for å oppnå 57 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff
(utbytte 61%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO- d6)
8 11,29 (bs, 1H), 10,64 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 7,87-8,00 (m, 3H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 2,41 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
LC/MS (ESI) 512.
SYNTETISK EKSEMPEL 94
Syntese av metyl 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (60 mg, 0,21 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 34,
ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 92 som et gult, fast stoff (88 mg, utbytte 78%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,35 (bs, 1H), 10,70 (bs, 1H), 8,57 (bs, 1H), 8,14 (s, 1H) , 8,01-8,04 (m, 2H) , 7,89-7,91 (m, 1H), 7, 65-7, 74 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 538.
SYNTETISK EKSEMPEL 95
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Fra metyl 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat (70 mg, 0,13 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 94, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 93 som et blekgult, fast stoff (43 mg, utbytte 63%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,32 (bs, 1H), 10,66 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87-8,02 (m, 3H), 7,64-7,74 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 524.
SYNTETISK EKSEMPEL 96
Syntese av metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl] etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (60 mg, 0,21 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 35, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 92 som et gult, fast stoff (103 mg, utbytte 91%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,36 (bs, 1H), 10,72 (bs, 1H), 8,58 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7, 89-8,04 (m, 4H), 7,76 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H) , 2,43
(s, 3H) .
LC/MS (ESI) 538.
SYNTETISK EKSEMPEL 97
Syntese av 4-{[ (2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]-amino}-2-nitrobenzosyre
Fra metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat (90 mg, 0,17 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 96, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 93 som et blekgult, fast stoff (69 mg, utbytte 79%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,34 (bs, 1H), 10,65-10,67 (m, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88-8,01 (m, 4H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H) . LC/MS (ESI) 524.
SYNTETISK EKSEMPEL 98
Syntese av metyl 5-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylat
Dimetylformamid (1,3 ml) og kons. saltsyre (1 dråpe) ble satt til 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (70 mg, 0,26 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 33 og metyl 5-hydrazinokarbonotioylamino-2-tiofenkarboksylat (59 mg, 0,26 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 57 og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og det utfelte faste stoff ble filtrert. Oppnådde fast stoff ekstrahert med kloroform, tørket over vannfritt natriumsulfat. Det organiske laget ble konsentrert og renset med en silikagel-kolonne kromoatografi (kloroform/ metanol=95/5) for å oppnå det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (112 mg, utbytte 90%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,63 (bs, 1H), 11,18 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,72 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,92 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). LC/MS (ESI) 487.
SYNTETISK EKSEMPEL 99
Syntese av 5-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
Metyl 5-{[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylat (85 mg, 0,18 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 98 ble oppløst i isopropylalkohol (1,8 ml) og 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,95 ml, 0,39 mmol) ble tilsatt dertil, etter fulgt av omrøring natten over ved romtemperatur. Deretter ble 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (0,96 ml, 0,19 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring natten over ved 45°C. Etter fullføring av omrøringen, ble 1 M saltsyre (0,58 ml, 0,58 mmol) tilsatt. Det utfelte faste stoff ble filtrert for å oppnå 2,7 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (utbytte 3%).
LC/MS (ESI) 473.
SYNTETISK EKSEMPEL 100
Syntese av metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzoat
Fra 2-(4-t-butylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (60 mg, 0,22 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 33, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 92 som et gult, fast stoff (118 mg, utbytte 100%) .<1>H-NMR (ppm i DMSO) 8 11,21 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 8,21 (bs, 1H), 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 3H), 7,43 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1,29 (s, 9H) .
LC/MS (ESI) 515.
SYNTETISK EKSEMPEL 101
Syntese av 4-{[ (2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}
hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Metyl 4-{[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzoat (100 mg, 0,19 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 100 ble oppløst i isopropylalkohol (1,9 ml) og 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (2,1 ml, 0,42 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring natten over ved romtemperatur, deretter ved 4 5°C i 1 dag. Deretter ble 0,2 M natriumhydroksyd vandig løsning (1,1 ml, 0,22 mmol) tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring ved 45°C i 5,5 timer. Etter fullføring av omrøringen ble 1 M saltsyre (0,64 ml, 0,64 mmol) tilsatt. Det utfelte faste stoff ble filtrert og renset med en silikagel plate (kloroform/ metanol=9/l) for å oppnå det ønskede produkt som et gult, fast stoff (24 mg, utbytte 25%).<1>H-NMR (ppm i DMSO) 8 10,48 (bs, 1H), 8,18 (bs, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
LC/MS (ESI) 501.
SYNTETISK EKSEMPEL 102
Syntese av metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]
etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat
Fra 1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (63 mg, 0,23 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 3, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 92 som et gult, fast stoff (121 mg, utbytte 100%).<1>H-NMR (ppm i DMSO) 8 10,53 (bs, 1H), 8,60-8,61 (m, 1H), 7,87-8,06 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) .
LC/MS (ESI) 524.
SYNTETISK EKSEMPEL 103
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH- pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat (100 mg, 0,19 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 102 ble oppløst i metanol (6,7 ml) og 1 M natriumhydroksyd vandig løsning (0,96 ml, 0,96 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring natten over ved romtemperatur. Etter fullføring av omrøringen, ble reaksjonsløsningen vasket med etylacetat og til det vandige laget ble 1 M saltsyre tilsatt. Det utfelte faste stoff ble filtrert for å oppnå 27 mg av det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (utbytte 28%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,10 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H), 8,49 (bs, 1H), 7,86-7,97 (m, 2H), 7,47-7, 59 (m, 4H), 3, 82-3, 83 (m, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 1,33-1, 34 (m, 9H) .
LC/MS (ESI) 510.
SYNTETISK EKSEMPEL 104
Syntese av metyl 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}-hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat
Dimetylformamid (1 ml) og kons. saltsyre (1 dråpe) ble satt til 1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (60 mg, 0,21 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 1 og metyl 4-hydrazinokarbonotioylamino-2-nitrobenzoat (57 mg,
0,21 mmol) syntetisert i Referanse Syntetisk Eksempel 56 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Vann ble tilsatt og det utfelte faste stoff ble filtrert, renset med en
silikagel-kolonne chromoatografi (n-heksan/etylacetat=l/l deretter kloroform/ metanol=95/5). Oppnådde fast stoff ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet ammoniumklorid vandig løsning, mettet natriumklorid vandig løsning. Det organiske laget ble konsentrert for å oppnå det ønskede produkt som et blekgult, fast stoff (104 mg, utbytte 92%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 8,57 (bs, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,78-7,90 (m, 3H), 7,56-7,59 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 536.
SYNTETISK EKSEMPEL 105
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Metyl 4-{[(2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat (100 mg, 0,19 mmol) syntetisert i Syntetisk Eksempel 104 ble oppløst i metanol (3 ml) og 1 M natriumhydroksyd vandig løsning (0,74 ml, 0,74 mmol) ble tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring natten over ved romtemperatur. Etter fullføring av omrøringen, ble 1 M saltsyre (0,74 ml, 0,74 mmol) og vann tilsatt dertil. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann, isopropylalkohol og kloroform. Oppnådde fast stoff omrørt i klorrorm og deretter filtrert for å oppnå 37 mg av det ønskede produkt som et gult, fast stoff (utbytte 48%) .
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 8,47 (bs, 1H), 7,77-7,93 (m, 4H), 7,56-7,59 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 522.
SYNTETISK EKSEMPEL 106
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Fra 1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon, syntetisert på samme måte som i Syntetisk Eksempel 1, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksemplene 102 og 103 som et gult, fast stoff (22,6 mg) .<1>H-NMR (ppm i DMSO) 8 8,48 (bs, 1H), 7,50-8,00 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 488
SYNTETISK EKSEMPEL 107
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-nitrobenzosyre
Fra 1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon syntetisert på samme måte som i Syntetisk Eksempel 1, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 58 som et blekgult, fast stoff (19,1 mg).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,5 (lH,s), 9,73 (lH,s), 8,49 (lH,s), 8,28 (1H,d,J=8Hz), 8,01(lH,d,J=8Hz) ,
7,65-7,55(4H,m), 3,87(3H,s), 2,46(3H,s).
LC/MS (ESI) 457
SYNTETISK EKSEMPEL 108
Syntese av 5-[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre
Fra 1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon syntetisert på samme måte som i Syntetisk Eksempel 1, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksempler 33 og 34 som et gult, fast stoff (20,2 mg) .<1>H-NMR (ppm i DMSO)
6ll,4(lH,s), 9,64(lH,s), 8, 02 (lH,d, J=3 Hz) , 7, 80 (1H, d, J=3Hz) , 7,5-7,7(4H,m),3,86(3H,s), 2,45(3H,s).
LC/MS (ESI) 418
SYNTETISK EKSEMPEL 109
Syntese av 4-[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonyl] benzosyre
Fra 1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon syntetisert på samme måte som i Syntetisk Eksempel 1, ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 3 som et gult, fast stoff (47,4 mg).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
6 ll,4(lH,s), 9,83(lH,s), 7, 90-8,20 (4H,m) , 7,50-7,70(4H,m),3,86(3H,s), 2,45(3H,s).
LC/MS (ESI) 412
SYNTETISK EKSEMPEL 110
Syntese av 4-{[ (2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Fra metyl 4-{[ (2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzoat (70 mg, 0,13 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksempler 104 og 105 som et gult, fast stoff (42 mg, utbytte 62%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 8,48 (bs, 1H), 7,80-8,00 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). LC/MS (ESI) 522.
SYNTETISK EKSEMPEL 111
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzoat (82 mg, 0,16 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksempler 104 og 105 som et brunt, fast stoff (40 mg, utbytte 50%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 8,12-8,26 (m, 1H), 7,50-7,81 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 1,32 (s, 9H) .
LC/MS (ESI) 499.
SYNTETISK EKSEMPEL 112
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra metyl 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzoat (105 mg, 0,20 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksempler 104 og 105 som et blekgult, fast stoff (54 mg, utbytte 52%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 8,09 (bs, 1H), 7,77-7,85 (m, 3H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 511.
SYNTETISK EKSEMPEL 113
Syntese av 4-{[(2-{l-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra metyl 4-{[(2-{1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzoat (60 mg, 0,11 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksempler 104 og 105 som et blekgult, fast stoff (25 mg, utbytte 42%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 8,11 (bs, 1H), 7,80-7,94 (m, 5H), 7,67-7,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 511.
SYNTETISK EKSEMPEL 114
Syntese av 5-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
1) Syntese av 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylsyre
Til metyl 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylat (1,21 mmol, 280 mg) Oppnådde i Referanse Syntetisk Eksempel 57, ble metanol (2,4 ml) tilsatt og 0,2 M vandig natriumhydroksyd (3 ekv, 18,2 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring av 1,5 timer ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre (3 ekv, 3,63 ml) tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og kloroform og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. Det ønskede produkt ble Oppnådde som et blekgult, fast stoff (230 mg, utbytte 87,6% (LC
renhet 90%)).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 9,56 (bs, 1H), 7,47 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 7,07 (bs, 1H), 6,91 (bs, 1H).
LC/MS (ESI) 217.
2) Syntese av 5-{[(2-{1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
Fra 1-[5-(4-t-butylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (40,0 mg, 0,15 mmol) og 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylsyre (35,5 mg, 0,15 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 2 som et gult, fast stoff (57,3 mg, utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 7,47-7,56 (m, 5H), 6,90 (bs, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1, 34 (s, 9H) .
LC/MS (ESI) 471.
SYNTETISK EKSEMPEL 115
Syntese av 5-{[(2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
Fra 1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (40,0 mg, 0,14 mmol) og 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylsyre (33,9 mg, 0,14 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 114 som et blekgult, fast stoff (62,2 mg, utbytte 92%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 7,84 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 2H), 6,90 (bs, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 483.
SYNTETISK EKSEMPEL 116
Syntese av 5-{[(2-{l-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
Fra 1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (40,0 mg, 0,14 mmol) og 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylsyre (34,0 mg, 0,14 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 114 som et blekgult, fast stoff (55,8 mg, utbytte 82%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 7,81-7,91 (m, 4H), 7,55 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 6,90 (bs, 1H), 3, 89 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) .
LC/MS (ESI) 483.
SYNTETISK EKSEMPEL 117
Syntese av 5-{[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
Fra 1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (37,5 mg, 0,15 mmol) og 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylsyre (33 mg, 0,14 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 114 som et blekgult, fast stoff (62,0 mg, utbytte 83%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 7,45-7,56 (m, 5H), 6,94 (bs, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LC/MS (ESI) 449.
SYNTETISK EKSEMPEL 118
Syntese av 4-{[ (2-{l-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre 1) Syntese av 4-hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzosyre
Til metyl 4-hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzoat (1,16 mmol, 300 mg) Oppnådde i Referanse Syntetisk Eksempel 58, ble metanol (2,3 ml) tilsatt og 0,2 M vandig natriumhydroksyd (2,1 ekv, 12,1 ml) tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring i 1,5 timer ved 60°C, ble reaktoren avkjølt til romtemperatur og 1 M saltsyre ble (2,1 ekv, 2,43 ml) tilsatt. Det utfelte faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket ved hjelp av en vakuum pumpe. 4-Hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzosyre ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff (262,8 mg, utbytte 92,6%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 9,48 (bs, 1H), 8,22 (bs, 1H), 7,75-7,77 (m, 3H). LC/MS(ESI)245. 2) Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra 2-(3,4-diklorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (50 mg, 0,17 mmol) og 4-hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzosyre (42,8 mg, 0,17 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 50 som et blekgult, fast stoff (61,1 mg, utbytte 68%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,20 (bs, 1H), 10,46 (bs, 1H), 8,14 (bs, 1H), 8,11 (s, 1H) , 8,02 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,64-7,74 (m, 3H), 2,40 (s, 3H).
LC/MS (ESI) 513.
SYNTETISK EKSEMPEL 119
Syntese av 4-{[ (2-{l-[5-(4-trifluormetylfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra 2-(4-trifluormetylfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (50,0 mg, 0,17 mmol) og 4-hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzosyre (42,9 mg, 0,17 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 118 som et blekgult, fast stoff (58,3 mg, utbytte 65%).<1>H-NMR (ppm i DMSO) 8 11,22 (bs, 1H), 10,47 (bs, 1H), 8,13-8,15 (m, 2H), 8,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,76 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7, 65-7, 68 (m, 1H), 2,41 (s, 3H) .
LC/MS (ESI) 513.
SYNTETISK EKSEMPEL 120
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etyliden}hydrazino)-karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra 1-[5-(4-diklorfenyl)-4-hydroksy-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]etanon (37,5 mg, 0,15 mmol) og 4-hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzosyre (36,9 mg, 0,15 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 114 som et gult, fast stoff (59,5 mg, utbytte 92%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 7,40-8,40 ( m, 7H ), 3,78-3,84 ( m, 3H ), 2,40 ( s, 3H ). LC/MS (ESI) 477.
SYNTETISK EKSEMPEL 121
Syntese av 5-{[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3- tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-tiofenkarboksylsyre
Fra 2-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (25,3 mg, 0,10 mmol) og 5-hydrazinocabonotioylamino-2-tiofenkarboksylsyre (21,8 mg, 0,10 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 50 som et blekgult, fast stoff (37,1 mg, utbytte 82%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,54 ( bs, 1H ), 11,13 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 7,87 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 6,86-6,87 (m, 1H), 2,39 (s, 3H ).
LC/MS (ESI) 451.
SYNTETISK EKSEMPEL 122
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-klorbenzosyre
Fra 2-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (25,2 mg, 0,1 mmol) og 4-hydrazinocabonotioylamino-2-klorbenzosyre (24,5 mg, 0,1 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Syntetisk Eksempel 50 som et blekgult, fast stoff (41,9 mg, utbytte 88%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
8 11,21 ( bs, 1H ), 10,47 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 7,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 2,40 (s, 3H ).
LC/MS (ESI) 479.
SYNTETISK EKSEMPEL 123
Syntese av 4-{[(2-{1-[5-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-tienyl]etyliden}hydrazino)karbonotioyl]amino}-2-nitrobenzosyre
Fra 2-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-4-metylkarbonyltiofen (21 mg, 0,083 mmol), ble det ønskede produkt oppnådd på samme måte som i Synteseeksempler 92 og 93 som et blekgult, fast stoff (35,2 mg, utbytte 86%).
<1>H-NMR (ppm i DMSO)
6 11,32 (bs, 1H), 10,67 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7, 95-7, 98 (m, 1H) , 7,89 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H)
LC/MS (ESI) 490.
Strukturelle formler av forbindelsene Oppnådde i synteseeksemplene er gitt nedenfor.
FORSØK EKSEMPEL 1
Stimulering av Proliferasjon av en Trombopoietin (TPO)-avhengig Cellelinje (1)
Reaktiviteten av forbindelsen i Syntetisk Eksempel 3 ifølge foreliggende oppfinnelse med trombopoietin (TPO) reseptor ble analysert ved anvendelse av en human leukemisk cellelinje, UT7/EP0-mpl.
(1) Celler og cellekultur
UT7/EP0-mpl er en stabil transformert cellelinje oppnådd ved innføring i human leukemisk cellelinje UT7/EP0 en vektor som fremkaller ekspresjon av human TPO reseptor ( c- mpl) under kontroll av en cytomegaloviral promoter ved metoden ifølge Takatoku et al. (J. Biol. Chem., 272:7259-7263 (1997)). Proliferasjon av denne cellelinjen blir stimulert av TPO, mens dens mor cellelinje UT7/EP0 oppviser ingen respons på TPO. Disse to cellelinjer ble subdyrket i Iscove's modifisert Dulbecco's medium (IMDM; GIBCO) inneholdende 10% føtalt bovint serum (FBS; SPOR VITENSKAPELIG) ved anvendelse av en C02inkubator (5% C02, 37°C).
(2) Celleproliferasjonsforsøk
Subdyrkede celler beskrevet ovenfor ble vasket to ganger med fosfatbufret saltløsning (PBS) og suspendert i IMDM inneholdende 10% FBS ved en celletetthet på 6 x IO<4>celler/ml. Cellesuspensjonen ble overført til en 96-brønn vevkulturplate (CORNING) i 100-ul aliquoter. Deretter ble enten TPO (PeproTech EC) eller forbindelsen av Syntetisk Eksempel 3 oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) fortynnet 83-ganger med IMDM inneholdende 10% FBS og satt til ovennevnte cellesuspensjon i 20-ul aliquoter. Suspensjonen ble inkubert i en CO2inkubator (5% C02, 37°C) i 4 dager. Celleproliferasjon ble analysert ved anvendelse av WST-8 reagens (Kishida Kjemisk Co., Ltd.) i henhold til instruksjoner til produsenten. En 10-ul aliquot av 5 mM WST-8 reagens løsning ble satt til hver brønn av vev kulturplate og platen ble inkubert ved 37°C i 4 timer. Formazan pigment dannet ble detektert ved å måle absorbansen ved 450 nm med en 96-brønn mikroplateleser (Nihon Molekylær Anordninger, Spektramaks 190). Fig. 1 viser resultatene med UT7/EPO-mpl celler, mens Fig. 2 viser data oppnådd med UT7/EPO celler som ikke uttrykker TPO reseptor.
FORSØK EKSEMPEL 2
Aktivitet til Signaltransduksjon mediert av TPO reseptor
Signal-transduserende aktivitet til forbindelsen i Syntetisk Eksempel 3 ifølge foreliggende oppfinnelse mediert av TPO reseptoren ble analysert i henhold til metoden ifølge Komatsu et al. (Blod, 87:4552-4560 (1996)). Human leukemisk cellelinje UT7/EPO-mpl ble vasket tre ganger med PBS og suspendert i IMDM inneholdende 10% FBS ved en celletetthet på 9 x IO<5>celler/ml. Cellesuspensjonen ble inkubert i en C02inkubator (5% C02, 37°C) i 18 timer. Til 2 ml av denne cellensuspensjonen (7 x 10<6>celler/ml), ble enten TPO (endelig konsentrasjon, 30 ng/ml) eller en DMSO løsning av forbindelsen av Syntetisk Eksempel 3 (endelig konsentrasjon, 1 ug/ml) tilsatt. Etter inkubering av blandingen ved 37°C i 1-15 min, ble cellene lysert i 1,4 ml TNE buffer (20 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4) inneholdende 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 1 mM Na3V04og 1/400- fortynnet Proteaseinhibitor cocktail (SIGMA)). Cellelysat ble sentrifugert for å oppsamle supernatanten for immunopresipitering med antistoffer mot proteiner involvert i signaltransduksjon (anti-STAT3 (SANTA CRUZ BIOTECHNOLOGY) og anti-STAT5A (UPSTATE BIOTECHNOLOGY)) og protein G Sepharose (PHARMACIA). Immunopresipitert protein fraksjon ble oppsamlet og denaturert i en prøve buffer for separering ved SDS-polyakrylamid gel elektroforese (7,5%). De separerte proteiner ble overført på polyvinyliden difluorid (PVDF) membran (Atto Corporation, 0,2 ym pore størrelse) ved 100 Vil time for deteksjon av tyrosin fosforylering ved anvendelse av et alkalisk fosfatase-merket antistoff mot fosforylert tyrosin (RC20, TRANSDUKSJON LABORATORIES). Antigen-antistoff kompleks dannet på PVDF membran ble visualisert med 150 ug/ml NBT (BIO-RAD) og 300 ug/ml BCIP (BIO-RAD). Resultatene er oppsummert i Tabell 7.
Fig. 1 demonstrerte at proliferasjon av TPO-mottagelig UT7/EPO-mpl celler ble stimulert av forbindelsen fra Syntetisk Eksempel 3 på en konsentrasjons-avhengig måte, mens ingen effekt av denne forbindelsen på proliferasjonen ble observert med UT7/EPO, mor cellelinjen, som vist i Fig. 2. Disse resultater indikerer at forbindelsen i Syntetisk Eksempel 3 ifølge foreliggende oppfinnelse virker på TPO reseptor selektivt som en
aktivator.
Tabell 7 viser at forbindelsen i Syntetisk Eksempel 3 stimulerer fosforylering av STAT3 og STAT5A på samme måte som TPO. Resultatene demonstrerer at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse viser agonistisk virkning gjennom samme signaltransduksjon som forårsaket av TPO.
FORSØK EKSEMPEL 3
Forbindelsene i de følgende Synteseeksempler ble testet i henhold til metoden ifølge Forsøk Eksempel 1 for å bestemme maksimal vekst rate (effektivitet), uttrykt ved å ta verdien av human leukemisk cellelinje UT7/EP0-mpl observert i nærvær av 10 ng/ml TPO som 100% standard og konsentrasjonen av hver forbindelse som gir en vekst rat svarende til 50% av maksimal cellevekst observert med samme forbindelse (EC5o) . Resultatene er oppsummert i Tabell 8.
FORSØK EKSEMPEL 4
Megakaryocytt Koloni Stimulerende Aktivitet
Virkningen av forbindelsen av Syntetisk Eksempel 2 ifølge foreliggende oppfinnelse på proliferasjonen, differensiering og modning av megakaryocytt celler ble målt ved megakaryocytt koloni dannende metode ved anvendelse av humane benmargceller. Humane benmarg CD34<+>celler (Cambrex Bio Science Walkersville) ble inkubert på 2-brønn kammer glass i 11 dager i en CO2inkubator (5% C02, 37°C) ved anvendelse av MegaCult™-C (StemCell Teknologier) inneholdende 0,1% (volum/volum) av forbindelsen av Syntetisk Eksempel 2 oppløst i DMSO. Etter dehydratisering og fiksering, ble cellene merket med et anti-glykoprotein Ilb/IIIa antistoff i henhold til instruksjonene til produsenten. Koloniene bestående av minst 8 merkete megakaryocyttceller i hver brønn ble tellet under et mikroskop. Megakaryocytt koloni tellinger av duplikat eller flere forsøk ble tatt gjennomsnitt av.
Resultatene demonstrerer at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket megakaryocytt koloni stimulerende aktivitet og øker blodplater gjennom aktiviteten.
Resultatene er vist i Tabell 9.
FORMULERING EKSEMPEL 1
En granul-preparering inneholdende de følgende bestanddeler blir fremstilt.
Bestanddeler
En forbindelse representert ved formelen (1) og laktose blir siktet gjennom en 60-mesh sikt. Maisstivelse blir siktet gjennom en 120-mesh sikt. De blir blandet i en V-type blander. Pulverblandingen blir blandet med en lav-viskositet hydroksypropylcellulose (HPC-L) vandig løsning, granulert (ekstrusjon granulering, sikt størrelse 0,5-1 mm) og tørket. De resulterende tørre granuler blir siktet gjennom en ristende sikt (12/60 mesh) for å oppnå et granul preparat.
FORMULERING EKSEMPEL 2
Et pulver preparat for innkapsling inneholdende de følgende bestanddeler blir fremstilt.
En forbindelse representert ved formelen (1) og laktose blir siktet gjennom en 60-mesh sikt. Maisstivelse blir siktet gjennom en 120-mesh sikt. De blir blandet med magnesiumstearat i en V-type blander. 10% pulver blir plasert i harde kapsler nr. 5, 100 mg hver.
FORMULERING EKSEMPEL 3
Et granul-preparat for innkapsling inneholdende de følgende bestanddeler blir fremstilt.
En forbindelse representert ved formelen (1) og laktose blir siktet gjennom en 60-mesh sikt. Maisstivelse blir siktet gjennom en 120-mesh sikt. De blir blandet i en V-type blander. Pulverblandingen blir blandet med en lav-viskositet hydroksypropylcellulose (HPC-L) vandig løsning, granulert og tørket. De resulterende tørre granuler blir siktet gjennom en ristende sikt (12/60 mesh). Granulene blir plassert i harde kapsler nr. 4, 150 mg hver.
FORMULERING EKSEMPEL 4
Et tablettpreparat inneholdende de følgende bestanddeler blir fremstilt.
En forbindelse representert ved formelen (1), laktose, mikrokrystallinsk cellulose og CMC-Na (karboksymetylcellulose natriumsalt) blir siktet gjennom en 60-mesh sikt og blandet. Pulverblandingen blir blandet med magnesiumstearat, hvilket gir en bulk pulver blanding. Pulverblandingen blir sammenpresset direkte i 150 mg tabletter.
FORMULERING EKSEMPEL 5
Et intravenøst preparat blir fremstilt som følger.
Løsninger som har ovennevnte sammensetning blir vanligvis administrert til en pasient intravenøst med en hastighet på 1 ml pr. 1 minutt.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som har affinitet for trombopoietin reseptor og virker som trombopoietin reseptor-agonister er anvendelige som forebyggende, terapeutiske og forbedrende midler for sykdommer hvor aktivering av trombopoietin reseptor er effektiv, spesielt som medikamenter for hematologiske lidelser ledsaget av unormale blodplatetall og som medikamenter for sykdommer behandlet eller forhindret ved å stimulere differensiering og proliferasjon av vaskulære endotel-celler og endotel-forløperceller og er anvendelige som medisiner.

Claims (15)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er representert ved formelen (1)
hvor A er et nitrogenatom eller CR<4>, hvor R<4>er et hydrogenatom eller et halogenatom; B er et svovelatom eller NR<9>, hvor R<9>er en Ci-io alkylgruppe, hvor Ci-io alkylgruppen er usubstituert eller substituert med en fenylgruppe; R<1>er en fenylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogenatomer, Ci-io alkylgrupper og Ci-io alkoksygrupper, hvor Ci-io alkylgruppene og Ci-io alkoksygruppene er usubstituert eller substituert med én eller flere halogenatomer; L<1>er en binding; X er OH; R<2>er et hydrogenatom eller en Ci_i0alkylgruppe; L<2>er en binding; L3 er NH; L4 er en binding eller NH; Y er et oksygenatom eller et svovelatom; R3 er en fenylgruppe eller en tienylgruppe, hvor fenylgruppen og tienylgruppe er substituert med én eller flere substituenter uavhengig representert ved W<4>, hvor W4 er en hydroksylgruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en Ci-io alkylkarbonylaminogruppe, SO2R<28>, COR<28>, hvor R<28>er en hydroksylgruppe, en Ci-10 alkoksygruppe eller NR29R30, hvor R 29 og R 30 er uavhengig et hydrogenatom eller en Ci_i0alkylgruppe, eller en tetrazolgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat A er et nitrogenatom, B erNR<9>, hvor R<9>er en Ci-10 alkylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat A er CR<4>, hvor R4 er et hydrogenatom, B er et svovelatom, en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
4. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat L4 er NH, Y er et svovelatom; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
5. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat L4 er NH, Y er et svovelatom; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
6. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat L4 er en binding, Y er et oksygenatom; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
7. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat L4 er en binding, Y er et oksygenatom; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
8. Forbindelse ifølge krav 4, 5, 6 eller 7,karakterisert vedat R3 er en fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe, hvor fenylgruppen og 2-tienylgruppen er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, en tetrazolgruppe og en Ci_4alkoksykarbonylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert vedat R3 er en fenylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
10. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert vedat R3 er en 2-tienylgruppe, hvor 2-tienylgruppen er substituert med en karboksylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
11. Forbindelse ifølge krav 4, 5, 6 eller 7 karakterisert vedat R3 er en fenylgruppe eller en 2-tienylgruppe, hvor fenylgruppen og 2-tienylgruppen er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: en karboksylgruppe, og en C1-4alkoksykarbonylgruppe, og en substituent valgt fra gruppen bestående av: en nitrogruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe og en C1-4alkylkarbonylaminogruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11karakterisert veda t R3 er en fenylgruppe, hvor fenylgruppen er substituert med en karboksylgruppe, og og en substituent valgt fra gruppen bestående av: en nitrogruppe, et halogenatom og en hydroksylgruppe; en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav.
13. Medikament, omfattende forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, en tautomer eller farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et solvat derav, som en aktiv bestanddel.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 som medikament.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 som blodplateøkende middel.
NO20054885A 2003-06-06 2005-10-21 3-alkylidenhydrazino substituerte heteroarylforbindelser, medikamenter omfattende slike forbindelser, slike forbindelser som medikamenter og slike forbindelser som blodplateøkende middel NO334084B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003161987 2003-06-06
JP2003330627 2003-09-22
JP2003404635 2003-12-03
JP2004094931 2004-03-29
PCT/JP2004/008165 WO2004108683A1 (en) 2003-06-06 2004-06-04 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054885D0 NO20054885D0 (no) 2005-10-21
NO20054885L NO20054885L (no) 2005-12-28
NO334084B1 true NO334084B1 (no) 2013-12-09

Family

ID=33514809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054885A NO334084B1 (no) 2003-06-06 2005-10-21 3-alkylidenhydrazino substituerte heteroarylforbindelser, medikamenter omfattende slike forbindelser, slike forbindelser som medikamenter og slike forbindelser som blodplateøkende middel

Country Status (18)

Country Link
US (5) US7351841B2 (no)
EP (1) EP1636192B9 (no)
JP (2) JP4386072B2 (no)
KR (1) KR101211975B1 (no)
AU (1) AU2004245401B2 (no)
CA (1) CA2520115C (no)
DK (1) DK1636192T3 (no)
ES (1) ES2445029T3 (no)
HK (1) HK1091809A1 (no)
IL (1) IL172374A (no)
MX (1) MXPA05013209A (no)
NO (1) NO334084B1 (no)
NZ (1) NZ542495A (no)
PL (1) PL1636192T3 (no)
PT (1) PT1636192E (no)
TW (1) TWI395739B (no)
UA (1) UA82695C2 (no)
WO (1) WO2004108683A1 (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
EP1805155B1 (en) * 2004-10-25 2010-11-03 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
UA89970C2 (ru) * 2004-12-08 2010-03-25 Ниссан Кемикал Индастрис, Лтд. Гетероциклические соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина
TW200633997A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
CA2588979C (en) * 2004-12-08 2013-01-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
RU2401259C2 (ru) * 2004-12-14 2010-10-10 Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина
NZ563202A (en) * 2005-07-15 2011-02-25 Nissan Chemical Ind Ltd Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
KR101290484B1 (ko) 2005-07-20 2013-07-26 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 피라졸 화합물 및 트롬보포이에틴 수용체 활성화제
JP5205967B2 (ja) * 2005-11-07 2013-06-05 日産化学工業株式会社 ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
JP5157900B2 (ja) * 2006-06-07 2013-03-06 日産化学工業株式会社 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
US7784330B2 (en) * 2007-10-05 2010-08-31 Schlumberger Technology Corporation Viscosity measurement
US20100310535A1 (en) * 2007-12-05 2010-12-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for expanding hematopoietic stem cells using heterocyclic compound
WO2009072624A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. ヘテロ環化合物による造血幹細胞の増幅方法
EP2233561A4 (en) * 2007-12-05 2013-01-16 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR AMPLIFYING HEMATOPOIETIC STRAIN CELL USING HETEROCYCLIC COMPOUND
ES2605611T3 (es) * 2007-12-06 2017-03-15 Nissan Chemical Industries, Ltd Método para amplificar células madre hematopoyéticas utilizando un compuesto heterocíclico
CA2717065C (en) 2008-02-29 2016-12-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for producing thiophene compound and intermediate thereof
EA201190178A1 (ru) * 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
AU2010254920C1 (en) 2009-06-04 2016-03-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compound and hematopoietic stem cell amplifier
WO2011049213A1 (ja) * 2009-10-23 2011-04-28 日産化学工業株式会社 縮環へテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
JP6012605B2 (ja) 2010-09-22 2016-10-25 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオチドアナログ
JP2012111750A (ja) * 2010-11-02 2012-06-14 Nissan Chem Ind Ltd アミノ安息香酸誘導体の溶媒和物及びその製造方法
UA109287C2 (uk) 2010-11-02 2015-08-10 Солі органічного аміну похідних амінобензойної кислоти і спосіб їх одержання
EP2765187B1 (en) 2011-10-03 2018-08-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing megakaryocytes and/or platelets from pluripotent stem cells
US8980865B2 (en) 2011-12-22 2015-03-17 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
CN103664622B (zh) * 2012-09-18 2016-01-13 浙江工业大学 Ab型羟基改性高聚物的单体及其中间体和制备方法
JP6279430B2 (ja) * 2014-08-21 2018-02-14 東芝メモリ株式会社 テンプレート、テンプレート形成方法および半導体装置の製造方法
JP6658535B2 (ja) 2014-10-31 2020-03-04 日産化学株式会社 リガンド結合繊維及び当該繊維を用いた細胞培養基材
WO2018199797A1 (ru) * 2017-04-27 2018-11-01 Общество с ограниченной ответственностью "ОнкоТартис" Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний
US20220267281A1 (en) * 2019-06-12 2022-08-25 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Unsaturated heterocycloalkyl and heteroaromatic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258182A1 (en) * 1986-08-08 1988-03-02 Sandoz Ag Semicarbazones and thiosemicarbazones
CO5060426A1 (es) * 1997-03-10 2001-07-30 Rhone Poulenc Agrochimie 1-aril-3-imidiopirazoles plaguicidas
US6270345B1 (en) * 1999-10-28 2001-08-07 Dove Systems, Inc. Vane motor for dental and medical handpieces
US6720345B1 (en) 1999-11-05 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
JP2003513965A (ja) 1999-11-05 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション セミカルバゾン誘導体およびそれらのトロンボポエチン模倣物としての使用
WO2002049413A2 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2002085343A1 (en) * 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7851503B2 (en) 2002-08-14 2010-12-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoetin receptor activator and process for producing the same
TWI324593B (en) * 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
CA2588979C (en) * 2004-12-08 2013-01-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
RU2401259C2 (ru) 2004-12-14 2010-10-10 Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД Амидные соединения и активаторы рецептора тромбопоэтина
WO2006112413A1 (ja) 2005-04-14 2006-10-26 Nissan Chemical Industries, Ltd. α置換ビニルスズ化合物
NZ563202A (en) 2005-07-15 2011-02-25 Nissan Chemical Ind Ltd Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
KR101290484B1 (ko) 2005-07-20 2013-07-26 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 피라졸 화합물 및 트롬보포이에틴 수용체 활성화제
JP5157900B2 (ja) 2006-06-07 2013-03-06 日産化学工業株式会社 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
JP5065974B2 (ja) * 2008-04-10 2012-11-07 株式会社船井電機新応用技術研究所 マイクロホンユニット及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1636192B1 (en) 2014-01-15
NO20054885L (no) 2005-12-28
JP4386072B2 (ja) 2009-12-16
US20140051857A1 (en) 2014-02-20
MXPA05013209A (es) 2006-03-09
ES2445029T3 (es) 2014-02-27
KR101211975B1 (ko) 2012-12-13
US8318796B2 (en) 2012-11-27
DK1636192T3 (en) 2014-03-03
IL172374A (en) 2014-08-31
NZ542495A (en) 2009-01-31
HK1091809A1 (en) 2007-01-26
CA2520115C (en) 2012-10-02
JP2010006821A (ja) 2010-01-14
US20130012708A1 (en) 2013-01-10
NO20054885D0 (no) 2005-10-21
WO2004108683A1 (en) 2004-12-16
AU2004245401A1 (en) 2004-12-16
PT1636192E (pt) 2014-02-11
JP5099089B2 (ja) 2012-12-12
EP1636192B9 (en) 2015-07-01
US20110077290A1 (en) 2011-03-31
EP1636192A1 (en) 2006-03-22
US7351841B2 (en) 2008-04-01
JP2006527187A (ja) 2006-11-30
US7576115B2 (en) 2009-08-18
CA2520115A1 (en) 2004-12-16
US20080027068A1 (en) 2008-01-31
KR20060015729A (ko) 2006-02-20
UA82695C2 (uk) 2008-05-12
PL1636192T3 (pl) 2014-05-30
AU2004245401B2 (en) 2009-11-12
US20060094694A1 (en) 2006-05-04
TWI395739B (zh) 2013-05-11
TW200510326A (en) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8318796B2 (en) Heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
IL183701A (en) A rich and potent thrombopoietin receptor complex
US8552031B2 (en) 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
US8093251B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
US8026368B2 (en) Hydrazide compounds and thrombopoietin receptor activators
JPWO2006062249A1 (ja) 置換ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
JPWO2006062247A1 (ja) 置換複素環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
RU2358970C2 (ru) 3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees