JP6658535B2 - リガンド結合繊維及び当該繊維を用いた細胞培養基材 - Google Patents
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Description
また本発明者らは、上記繊維前駆体製造用組成物の紡糸は、活性エステル基とヒドロキシ基とを側鎖に有する高分子化合物を架橋剤及び酸化合物とともに紡糸することから、高分子化合物に含まれるヒドロキシ基同士が架橋剤を介して架橋反応することにより、高分子化合物同士が架橋する結果、有機溶剤耐性、液体培地耐性を有する繊維前駆体が得られることを見出した。
また、本発明者らは、本発明の繊維前駆体は、加熱処理を施すことにより、より優れた有機溶剤耐性、液体培地耐性を発現することを見出した。
これらの知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。
[2]上記細胞膜受容体が、トロンボポエチン(TPO)受容体である、[1]記載のリガンド結合繊維。
[3]上記繊維前駆体が、一般式(1):
R1は、水素原子又はメチル基を示し、
Q1は、エステル結合又はアミド結合を示し、
R2は、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素原子数1〜10のアルキル基又は炭素原子数6〜10の芳香族炭化水素基を示す。〕
で表される単位構造、及び一般式(2):
R3は、水素原子又はメチル基を示し、
Q2は、活性エステル基を示す。〕
で表される単位構造を含む高分子化合物を含有する、[1]又は[2]記載のリガンド結合繊維。
[4]上記リガンドがアミノ基を有し、当該アミノ基と上記Q2とが結合している、[3]記載のリガンド結合繊維。
[5]上記Q2が、一般式(3)で表される、[3]又は[4]記載のリガンド結合繊維。
[6]上記繊維前駆体が、架橋剤及び酸化合物を更に含有する、[3]〜[5]のいずれか1つに記載のリガンド結合繊維。
[7]上記繊維前駆体が、上記高分子化合物、架橋剤、酸化合物及び溶剤を含有する繊維前駆体製造用組成物を紡糸して製造されたものである、[3]〜[6]のいずれか1つに記載のリガンド結合繊維。
[8]上記繊維前駆体が、表面処理を施された基板上に上記繊維前駆体製造用組成物を紡糸して製造されたものである、[7]記載のリガンド結合繊維。
[9]上記高分子化合物の重量平均分子量が、1,000〜1,000,000である、[3]〜[8]のいずれか1つに記載のリガンド結合繊維。
[10]上記繊維前駆体が、70〜300℃で加熱されて製造されたものである、[1]〜[9]のいずれか1つに記載のリガンド結合繊維。
[11]上記リガンドが、一般式(4):
X1は、3,4−ジクロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基又は4−t−ブチルフェニル基を示し、
X2は、置換されていてもよいアミノ基を示し、
L1は、単結合又は−CH2−C6H4−を示し、
L2は、単結合又は−CONH−を示し、
L3は、炭素原子数2〜6のアルキレン基を示す。〕
で表される化合物である、[1]〜[10]のいずれか1つに記載のリガンド結合繊維。
[12]X1が4−t−ブチルフェニル基であり、X2がアミノ基である、[11]記載のリガンド結合繊維。
[13][1]〜[12]のいずれか1つに記載のリガンド結合繊維を含む、細胞培養基材。
本発明のリガンド結合繊維に含まれる繊維前駆体(本発明のリガンド結合繊維の前駆体、即ちリガンドが結合する前の繊維)は、細胞膜受容体に親和性のあるリガンドが結合し得るものであれば特に制限されないが、好ましくは(A)一般式(1)で表される単位構造及び一般式(2)で表される単位構造を含む高分子化合物を含有し、より好ましくは更に(B)架橋剤及び(C)酸化合物を含有する繊維前駆体(以下、「本発明の繊維前駆体」とも称する)である。
本発明の繊維前駆体が含有し得る各成分について、以下に詳述する。
本発明の繊維前駆体は成分Aとして、一般式(1)で表される単位構造及び一般式(2)で表される単位構造を含む高分子化合物(以下、「成分Aの高分子化合物」又は単に「成分A」とも称する)を含有することが好ましい。成分Aに含まれる一般式(1)で表される単位構造は、側鎖にヒドロキシ基を有するため、成分Aを架橋剤及び酸化合物とともに紡糸することにより、ヒドロキシ基同士が架橋剤を介して架橋反応することにより高分子化合物同士が架橋し、有機溶剤耐性を有する繊維が得られる。また、成分Aに含まれる一般式(2)で表される単位構造は、側鎖に活性エステル基を有するため、任意のアミン(特に、一級アルキルアミンが好ましい)との求核置換反応によって、後述のリガンド等を高分子化合物に固定化することができる。
R1は、水素原子又はメチル基を示し、
Q1は、エステル結合又はアミド結合を示し、
R2は、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素原子数1〜10のアルキル基又は炭素原子数6〜10の芳香族炭化水素基を示す。〕
R3は、水素原子又はメチル基を示し、
Q2は、活性エステル基を示す。〕
また、R2における少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素原子数6〜10の芳香族炭化水素基の「炭素原子数6〜10の芳香族炭化水素基」としては、例えば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等が挙げられる。
R2は、繊維前駆体製造時における架橋反応効率や、製造された繊維前駆体の細胞親和性の観点から、好ましくは、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素原子数1〜10(より好ましくは1〜6、特に好ましくは1〜4)のアルキル基又は少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置換されているフェニル基である。
成分Aの高分子化合物は、本発明の目的を損なわない限り、一般式(1)で表される単位構造及び一般式(2)で表される単位構造以外の単位構造を含んでもよいが、成分Aの高分子化合物の重合性の観点から、成分Aの高分子化合物の全単位構造に対する一般式(1)で表される単位構造の割合(モル%)は、35〜95モル%が好ましく、一般式(2)で表される単位構造の割合(モル%)は、5〜65モル%が好ましい。また成分Aの高分子化合物の全単位構造に対する一般式(1)で表される単位構造の割合と一般式(2)で表される単位構造の割合との合計(モル%)は、成分Aの高分子化合物の重合性の観点から、90モル%を超えることが好ましく、95モル%以上がより好ましく、100モル%が特に好ましい。成分Aの高分子化合物の全単位構造に対する各単位構造の割合は、13C−NMRにより測定される各単位構造の組成比から算出できる。
なお、本発明において「(メタ)アクリレート化合物」とは、アクリレート化合物とメタクリレート化合物の両方をいう。例えば、(メタ)アクリル酸は、アクリル酸とメタクリル酸の両方をいう。
本発明の繊維前駆体は成分Bとして、架橋剤(以下、「成分Bの架橋剤」又は単に「成分B」とも称する)を含有することが好ましい。成分Bは、後述の成分Cと併用することにより、成分Aのヒドロキシ基同士を、成分B自身を介して架橋させることで、繊維前駆体に有機溶剤耐性を付与することができる。
本発明の繊維前駆体は成分Cとして、酸化合物(以下、「成分Cの酸化合物」又は単に「成分C」とも称する)を含有することが好ましい。当該酸化合物は塩の態様であってもよく、即ち、本発明における「酸化合物」なる用語は、塩をも包含する概念である。成分Cは、成分Bと併用することにより、成分Aのヒドロキシ基同士が成分Bを介して架橋反応する際にその架橋反応を促進させることができる。
本発明の繊維前駆体の長さは、上記繊維前駆体の直径に対し1000倍以上であることが望ましい。
繊維前駆体の単位面積あたりの重さ(目付量)は、例えば7μg/cm2以上であり、好ましくは10μg/cm2以上である。
当該極性溶剤としては、例えば、水、メタノール、エタノール、2−プロパノール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等が挙げられ、組成物の紡糸し易さのため、好ましくはアセトンとジメチルアセトアミドの混合溶媒であり、その好ましい混合比率(重量%)は、アセトン/ジメチルアセトアミド=(90重量%〜60重量%)/(10重量%〜40重量%)である。
また繊維前駆体が形成される基板は、表面処理を施されていてもよい。当該表面処理としては、例えば、金属(例、Pt、Pd、Au、Ag、Cu等)蒸着処理、UVオゾン処理等が挙げられる。導電性の低い基板(例、樹脂基板等)は、その表面に金属蒸着処理を施すことにより、金属蒸着処理を施していない場合に比べて、多量の繊維前駆体を形成することができる。
本発明のリガンド結合繊維に含まれるリガンドは、細胞膜受容体に親和性があり、且つ、繊維前駆体と結合し得るものが好ましい。また当該リガンドは、合成リガンドであってもよい。ここで「合成リガンド」とは、天然には存在していない有機物から化学合成法によって人工的に製造することによってのみ得られるリガンドをいう。ゆえに、例えば合成ペプチドは、本明細書でいう「合成リガンド」ではない。
上記リガンドは、天然のものでもよいし、或いは、人工的に合成して得られるもの、遺伝子操作により得られるもののいずれであってもよい。
アミノ基を有するリガンドの具体例としては、例えば上記に例示した化合物のカルボン酸をカルボン酸アミドに変換した後、ホフマン転位反応等によりアミノ化した化合物が挙げられる。
また、本発明において用いられるリガンドとして上記に例示した化合物の置換基の一部を自体公知の方法によってアミノ化した上で、本発明のリガンドとして使用してもよい。
X1は、3,4−ジクロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基又は4−t−ブチルフェニル基を示し、
X2は、置換されていてもよいアミノ基を示し、
L1は、単結合又は−CH2−C6H4−を示し、
L2は、単結合又は−CONH−を示し、
L3は、炭素原子数2〜6のアルキレン基を示す。〕
X2は、好ましくはアミノ基である。
X1が、4−t−ブチルフェニル基であり、
X2が、好ましくはアミノ基であり、
L1が、単結合又は−CH2−C6H4−(好ましくは、単結合)であり、
L2が、単結合又は−CONH−(好ましくは、単結合)であり、
L3が、炭素原子数2〜6(好ましくは2〜4、より好ましくは2〜3)のアルキレン基である化合物(4)である。
本発明において、繊維前駆体とリガンドとの結合の形態は、両者が結合してさえいれば特に制限されないが、一態様として、活性エステル基を有する繊維前駆体(例えば、本発明の繊維前駆体等)を使用する場合、細胞膜受容体に親和性のあるリガンドは、繊維前駆体に存在する活性エステル基とリガンドとの反応により、前記繊維前駆体に固定化できる。活性エステル基は、中性の条件で遊離アミノ基と反応する。アミンの塩基性は、芳香族アミンよりアルキルアミンが強く、アルキルアミンは活性エステルとの反応により適している。水溶性の低いアミンの場合には、エタノールやジメチルスルホキシド等のような有機溶剤に溶解して反応させることが好ましい。本発明の繊維前駆体を用いる場合、活性エステル基とリガンドとの反応は、繊維前駆体製造用組成物の調製時に行うことが可能である。また繊維前駆体製造用組成物を紡糸して繊維前駆体を製造した後に行ってもよく、繊維前駆体に加熱処理を施した後に行ってもよい。反応条件は、好ましくは0℃〜80℃で1〜48時間であり、さらに好ましくは0℃〜60℃で1〜24時間であり、最も好ましくは0℃〜50℃で1〜24時間である。
また本発明のリガンド結合繊維の長さは、上記直径に対し1000倍以上であることが望ましい。
通常、繊維前駆体の目付量と、リガンド結合繊維の目付量の値はほぼ同じ(誤差範囲内)である。
本発明の細胞培養基材は、本発明のリガンド結合繊維を含むことを、主たる特徴とする。本発明において「細胞培養基材」とは、細胞に対して悪影響を及ぼさず、選択的に特定の細胞のみ培養が可能な材料をいう。
下記の高分子化合物1の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により測定した。測定に用いた装置、測定条件は次の通りである。
装置:TOSOH HLC−8320GPC system
カラム:Shodex(登録商標)KF−803L、KF−802及びKF−801
カラム温度:40℃
溶離液:DMF
流量:0.6ml/分
検出器:RI
標準試料:ポリスチレン
下記の高分子化合物1の単位構造の組成比は、13C−NMRにより測定した。測定及び解析に用いた装置、条件は次の通りである。
装置:日本電子株式会社 JNM−ECA500、Delta V5.0
測定核:13Cゲートデカップリング
積算回数:18000
測定温度:室温
検出ピーク:69〜71ppm(HPMA由来)、
25〜27ppm(NSuMA由来)
測定溶剤:重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、750uL
サンプル量:0.1g
緩和試薬:クロム(III)アセチルアセナート、4mg
リガンド化合物は、1H−NMRにより同定した。条件は次の通りである。
装置:Varian NMR System 400 NB (400MHz)
測定溶媒:CDCl3
基準物質:テトラメチルシラン(TMS)(δ0.0ppm、1H)
2−ヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA;東京化成工業株式会社製)18.37g、N−スクシンイミジルメタクリレート(NSuMA;東京化成工業株式会社製)10.00g、及び2,2’−アゾビス(イソ酪酸)ジメチル(MAIB;和光純薬工業株式会社製)0.03gをアセトニトリル66.25gに溶解させ、窒素雰囲気下、加熱還流させたアセトニトリル47.32g中へ滴下した。滴下終了後、加熱還流を保ちながら、18時間反応させた。その後、この反応混合液をジエチルエーテル中に滴下してポリマーを析出させた。ポリマーを取り出した後、減圧下で乾燥することで、高分子化合物1を19.9g得た。当該高分子化合物1の重量平均分子量は、ポリスチレン換算で235,000であった。13C−NMRにて測定した組成比は、HPMA/NSuMA=63モル%/37モル%であった。
マグネチックスターラーを備えた50ml四口フラスコに、メチル 5−(クロロカルボニル)チオフェン−2−カルボキシレート(TEC)1.00g(4.89mmol)とアセトニトリル12gを仕込み、内温5℃に保った。かかる混合物に、N−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2−ジアミノエタン(0.783g、4.89mmol)及びトリエチルアミン(1.088g、10.75mmol)のアセトニトリル(8g)溶液を滴下した後、室温にて17時間攪拌した。反応液に酢酸エチル30g、純水30gを加え、分液を行い、有機相を回収した。当該有機相に硫酸ナトリウム5gを加え、30分間静置した後、これをろ過した。続いて、ろ液を濃縮乾燥し、化合物[1]1.39g(4.23mmol)を得た(収率:87%、性状:薄茶色固体)。
1H-NMR(400MHz) in CDCl3:1.43ppm(s, 9H), 3.37-3.44ppm(m, 2H), 3.51-3.56ppm(m, 2H), 3.90ppm(s, 3H), 4.99-5.11ppm(m, 1H), 7.32ppm(d, J= 3.5 Hz, 1H), 0.98-1.12ppm(m, 1H), 8.03ppm(d, J = 3.5 Hz, 1H)
マグネチックスターラーを備えた50ml四口フラスコに、化合物[1]1.36g(4.14mmol)、ヒドラジン一水和物2.073g(41.42mmol)、2−プロパノール23.20gを仕込み、内温80℃にて6時間攪拌した。その後、減圧下、反応液を濃縮乾燥し、化合物[2]1.29g(3.93mmol)を得た(収率:95%、性状:黄色結晶)。
1H-NMR(400MHz) in d6-DMSO:1.37ppm(s, 9H), 3.07ppm(q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24ppm(q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.26-4.78ppm(br, 2H), 6.93ppm(t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63-7.67ppm(m, 2H), 8.62ppm(t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.78-10.06ppm(br, 1H)
マグネチックスターラーを備えた50ml四口フラスコに、化合物[2]1.29g(3.93mmol)、KHBT(国際公開第2004/108683号又は米国特許公開第2006/094694号に記載の方法に従って合成した。)1.13g(4.13mmol)、ジメチルスルホキシド11.90gを仕込み、内温110℃にて5時間攪拌した。その後、反応液に純水50gを加え、析出した結晶を減圧吸引濾過した。更に、この結晶をジイソプロピルエーテル6gで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物[3]1.63g(2.79mmol)を得た(収率:71%、性状:黄色結晶)。
1H-NMR(400MHz) in d6-DMSO:1.30ppm(s, 9H), 1.38ppm(s, 9H), 2.48ppm(s, 3H), 3.08-3.14ppm(m, 2H), 3.22-3.33ppm(m, 2H), 6.94ppm(t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42ppm(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69ppm(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77ppm(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.98ppm(s, 1H), 8.00ppm(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.72ppm(t, J = 5.7 Hz, 1H), 11.24-11.55ppm(br, 1H), 11.98-12.22ppm(br, 1H)
マグネチックスターラーを備えた50ml四口フラスコに、化合物[3]1.38g(2.35mmol)、98%ギ酸14.00gを仕込み、内温40℃にて1時間攪拌した。その後、減圧下、反応液からギ酸を留去し、ジイソプロピルエーテル7g、テトラヒドロフラン1.4gを加え、析出した結晶を減圧吸引濾過した。続いて、この結晶を減圧乾燥し、化合物[4]1.07g(2.21mol)を得た(収率:94%、性状:黄色結晶)。
1H-NMR(400MHz) in d6-DMSO:1.30ppm(s, 9H), 2.47ppm(s, 3H), 2.96ppm(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48ppm(q, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41ppm(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70ppm(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82ppm(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.93ppm(s, 1H), 7.96ppm(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.32ppm(s, 1H), 9.22ppm(t, J= 5.1 Hz, 1H), 12.05-12.95(br, 1H)
(繊維前駆体製造用組成物1)
高分子化合物1;1.70g、1,3,4,6−テトラキス(メトキシメチル)グリコールウリル0.34g、ピリジニウム−p−トルエンスルホナート0.017g、ジメチルアセトアミド1.57g、及びアセトン4.50gを混合した後、ミックスローターVMR−5(アズワン株式会社製)にて溶解するまで100rpmで攪拌し、繊維前駆体製造用組成物1を得た。当該繊維前駆体製造用組成物1における高分子化合物1の含有割合は、約21重量%である。
電界紡糸法による繊維前駆体の製造は、エスプレイヤーES−2000(株式会社フューエンス製)を用いて実施した。繊維前駆体製造用組成物1は、1mlのロック式ガラス注射筒(アズワン株式会社製)に注入し、針長13mmのロック式金属製ニードル24G(武蔵エンジニアリング株式会社製)を取り付けた。ニードル先端から繊維を受け取る基板までの距離(吐出距離)は20cmとした。印加電圧は25kVとし、吐出速度は10μl/minとした。
繊維前駆体の形状の確認は、イオンスパッター(E−1030、株式会社日立ハイテクノロジーズ製)にてPt−Pdを繊維前駆体に1分間蒸着した後、走査型電子顕微鏡(SEM)(S−4800、株式会社日立ハイテクノロジーズ製)を使用して、拡大倍率10,000倍で観察することにより行った。
繊維前駆体の繊維径(繊維前駆体の太さ)の測定は、走査型電子顕微鏡(SEM)(S−4800、株式会社日立ハイテクノロジーズ製)を使用して、拡大倍率10,000倍の画像を撮影及び保存した後、付属の測長ツールにより行った。
アクリサンデー株式会社製「プラバン」(商品名;厚さ0.2mm)から自作したΦ30mmポリスチレン(PSt)基板の片面をイオンスパッター(E−1030、株式会社日立ハイテクノロジーズ製)にて30秒間Pt−Pd蒸着した。
アクリサンデー株式会社製「プラバン」(商品名;厚さ0.2mm)から自作したΦ30mmポリスチレン(PSt)基板の片面をUVオゾンクリーナーUV253E(フィルジェン株式会社製)にて10分間処理した。
繊維前駆体製造用組成物1を電界紡糸法により紡糸し、上記表面処理Aを行ったΦ30mmPSt基板上に20分間吹付けた後、80℃で48時間加熱処理を行った。得られた繊維前駆体(繊維前駆体1)をエタノールで洗浄して風乾した後、当該繊維前駆体1の形状を走査型電子顕微鏡(SEM)で確認した。繊維前駆体1の繊維径は約700nmであった。この繊維前駆体1に後述する方法にてリガンド化合物[4]の固定化を行い、リガンド化合物[4]が固定化された繊維前駆体1(リガンド結合繊維1)を得た。
上記表面処理Aを行ったΦ30mmPSt基板に代えて上記表面処理Bを行ったΦ30mmPSt基板を使用した以外は、実施例1と同様の方法にて、繊維前駆体2を得た。繊維前駆体2の繊維径は約700nmであった。この繊維前駆体2に後述する方法にてリガンド化合物[4]の固定化を行い、リガンド化合物[4]が固定化された繊維前駆体2(リガンド結合繊維2)を得た。
上記表面処理Aを行ったΦ30mmPSt基板に代えて未処理のΦ30mmPSt基板を使用した以外は、実施例1と同様の方法にて繊維前駆体3を得た。繊維前駆体3の繊維径は約570nmであった。この繊維前駆体3に後述する方法にてリガンド化合物[4]の固定化を行い、リガンド化合物[4]が固定化された繊維前駆体3(リガンド結合繊維3)を得た。
実施例1で得られた繊維前駆体1を、リガンド化合物[4]の固定化を行わずに、比較例1の繊維として使用した。
上記表面処理Aを行ったΦ30mmPSt基板を、比較例2の基板として使用した。
6穴平底マイクロプレート(アズワン株式会社製)に実施例1〜3の繊維前駆体1〜3を配置した。各繊維前駆体を配置したウェルに対して、リガンド化合物[4](0.9mg)のジメチルスルホキシド(2.0mL)溶液を添加し、室温にて6時間静置した。その後、溶液を除き、各繊維前駆体をジメチルスルホキシド及びエタノールで洗浄し、風乾した。
実施例1のリガンド結合繊維1及び比較例1の繊維について、細胞培養評価を行った。当該評価における対照には、PSt基板を配置した系(陽性対照:培地中にトロンボポエチン(TPO)10ng/mLを添加、陰性対照:培地のみ)を用いた。なお、以下において、CO2インキュベーターにおけるCO2の濃度(%)は、雰囲気中のCO2の体積%で示した。
細胞は、TPO依存性ヒト巨核芽球性白血病細胞株(UT−7/TPO;Komatsuら,Blood,1996,87,pp.4552−4560)を用いた。細胞の培養には、10%(v/v)FBS及び10ng/mLのTPO(Thrombopoietin,Peprotech株式会社製)を含むIMDM(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium)培地(Sigma−Aldrich株式会社製)を用いた。細胞は、37℃CO2インキュベーター内にて5%二酸化炭素濃度を保った状態で、2日間以上培養した。得られた培養液を遠心分離(株式会社トミー精工製、LC−200、1500rpm/3分、室温)した後、上清を除き、TPОを除いた上記のIMDM培地を添加して細胞懸濁液を調製した。なお、ここで「FBS」とは、牛胎児血清(Biological Industries社製)を意味する。
6穴平底マイクロプレート(アズワン株式会社製)に、実施例1のリガンド結合繊維、比較例1の繊維、及びPSt基板(陽性対照用及び陰性対照用)を配置し、それぞれ70%エタノール2mLを添加し、室温で5分間浸漬した後、10分間風乾した。
6穴平底マイクロプレートに、滅菌した実施例1〜3のリガンド結合繊維1〜3、比較例1の繊維、比較例2の基板、並びに、陽性対照用及び陰性対照用のPSt基板を配置し、IMDM(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium)培地(Sigma−Aldrich株式会社製)2mLで2回洗浄した。その後、8.0×104cells/4mL/wellに調製したUT−7/TPOの細胞懸濁液を加えた。PSt基板を配置したウェルのうち、陽性対照用のPSt基板を配置したウェルにTPOを添加し、終濃度10ng/mLとした。その後、5%二酸化炭素濃度を保った状態で、37℃で6日間CO2インキュベーター内にて静置した。
6日間の細胞培養の後、実施例1〜3のリガンド結合繊維1〜3、比較例1の繊維、比較例2の基板、並びに、陽性対照用及び陰性対照用のPSt基板を配置した各ウェルから細胞培養液を回収した。それぞれの細胞培養液のピペッティングを行った後、その100μLを96穴プレート(コーニング株式会社製)に移し、さらに10μLのWST−8試薬(キシダ化学株式会社製)を添加した。37℃で120分CO2インキュベーター内にて静置した後、吸光度計(モレキュラーデバイス社製、SpectraMax)にて450nmの吸光度を測定した。
1回目の細胞培養の後、実施例1〜3のリガンド結合繊維1〜3、並びに、陽性対照用及び陰性対照用のPSt基板をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)4mLで2回洗浄した。その後、8.0×104cells/4mL/wellに調製したUT−7/TPOの細胞懸濁液を加えた。陽性対照用のPSt基板を配置したウェルにはTPOを添加し、終濃度10ng/mLとした。その後、5%二酸化炭素濃度を保った状態で、37℃で6日間CO2インキュベーター内にて静置した。
6日間の培養の後、上記と同様にWST−8を用いて細胞数の計測を行った。
2回目の細胞培養及び細胞数計測の後、これと同様にして3回目の細胞培養(6日間)及び細胞数計測を行った。
また、実施例1及び実施例2のリガンド結合繊維は、リガンドが繊維前駆体に固定化されているため、繰り返し細胞培養しても、毎回同等の細胞数が得られた。一方、陽性対照では、毎回の細胞培養の際、TPOを添加する必要があった。
さらに、リガンド結合繊維の繊維径が100nm以上であり、且つ、基板における繊維前駆体の目付量が10μg/cm2以上、より好ましくは13μg/cm2以上、最も好ましくは15μg/cm2以上であれば、陽性対照と同等以上の細胞数が得られた。
Claims (11)
- 細胞膜受容体に親和性のあるリガンド、及び当該リガンドと結合しているリガンド結合繊維前駆体(以下、繊維前駆体と称する)を含む、リガンド結合繊維であって、
上記繊維前駆体が、一般式(1):
〔式中、
R 1 は、水素原子又はメチル基を示し、
Q 1 は、エステル結合又はアミド結合を示し、
R 2 は、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素原子数1〜10のアルキル基又は炭素原子数6〜10の芳香族炭化水素基を示す。〕
で表される単位構造、及び一般式(2):
〔式中、
R 3 は、水素原子又はメチル基を示し、
Q 2 は、活性エステル基を示す。〕
で表される単位構造を含む高分子化合物を含有し、
上記リガンドが、一般式(4):
〔式中、
X 1 は、3,4−ジクロロフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基又は4−t−ブチルフェニル基を示し、
X 2 は、置換されていてもよいアミノ基を示し、
L 1 は、単結合又は−CH 2 −C 6 H 4 −を示し、
L 2 は、単結合又は−CONH−を示し、
L 3 は、炭素原子数2〜6のアルキレン基を示す。〕
で表される化合物である、リガンド結合繊維。 - 上記細胞膜受容体が、トロンボポエチン(TPO)受容体である、請求項1記載のリガンド結合繊維。
- 上記リガンドがアミノ基を有し、当該アミノ基と上記Q2とが結合している、請求項1又は2記載のリガンド結合繊維。
- 上記Q2が、一般式(3)で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維。
〔式中、Q3は、N−スクシンイミド基、p−ニトロフェニル基又はペンタフルオロフェニル基を示す。〕 - 上記繊維前駆体が、架橋剤及び酸化合物を更に含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維。
- 上記繊維前駆体が、上記高分子化合物、架橋剤、酸化合物及び溶剤を含有する繊維前駆体製造用組成物を紡糸して製造されたものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維。
- 上記繊維前駆体が、表面処理を施された基板上に上記繊維前駆体製造用組成物を紡糸して製造されたものである、請求項6記載のリガンド結合繊維。
- 上記高分子化合物の重量平均分子量が、1,000〜1,000,000である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維。
- 上記繊維前駆体が、70〜300℃で加熱されて製造されたものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維。
- X1が4−t−ブチルフェニル基であり、X2がアミノ基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のリガンド結合繊維を含む、細胞培養基材。
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