NO331307B1 - Anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse - Google Patents
Anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO331307B1 NO331307B1 NO20020772A NO20020772A NO331307B1 NO 331307 B1 NO331307 B1 NO 331307B1 NO 20020772 A NO20020772 A NO 20020772A NO 20020772 A NO20020772 A NO 20020772A NO 331307 B1 NO331307 B1 NO 331307B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- modafinil
- administration
- use according
- adhd
- treatment
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 abstract description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000002970 posterior hypothalamus Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 6
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 5
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229940117394 provigil Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 2
- 206010013486 Distractibility Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NNC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(NN)C=C1 GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 210000003814 preoptic area Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057315 Daydreaming Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001971 anterior hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008555 neuronal activation Effects 0.000 description 1
- 230000008906 neuronal response Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000063 preceeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Modafinil er effektiv ved forbedring av symptomer på hyperaktivitetsforstyrrelse med svikt i oppmerksomhet og symptomer på multiple sklerose tretthet. Administrering av modafmil er også vist å aktivere tuberomamillære neuroner i posterior hypotalhalamus. og som dermed utviser aktivitet i et område av hjernen assosisert med normale våkenhetsfunksjoner.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse.
Oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) er en kronisk neuropsykiatrisk forstyrrelse hos barn som erkarakterisert vedutvikling av uhensiktsmmessig hyperaktivitet, impulsivitet og manglende oppmerksomhet. ADHD er antatt å påvirke 3%-5% av barn i skolealderen. Historisk er det antatt at ADHD ikke fortsatte ut over hos voksne, men nylig har forskning foreslått at ADHD vedvarer hos voksne i 10%-60% av tilfeller som begynner hos barn. ADHD-vedvarelse er assosisert med en høy forekomst av akademiske og yrkesmessige mangler, samt høy forekomst av psykiatrisk komorbiditet (f.eks. atferd, vesentlig depresjon og angstforstyrrelser). Det er beregnet at omtrent 1 % til 3% av voksne har symptomer på ADHD. Voksne med ADHD har et mønster med demografiske, psykososiale, psykiatriske og kognitive trekk som er i samsvar med godt dokumenterte funn blant barn med forstyrrelsen. Dette understøtter videre validiteten til diagnosen for voksne. De vesentligste ADHD symptomene hos voksne innbefatter et hyppig og vedvarende mønster med manglende oppmerksomhet/distraherbarhet og/eller hyperaktivitet-impulsivitet. De mest vanlige symptomene utvist hos voksne med ADHD er betydelig manglende oppmerksomhet, dårlig konsentrasjon, lett distraherbarhet, dagdrømming, glemsomhet og et hyppig skift i aktiviteter. Voksne med ADHD rapporterer også om betydelig implusivitet, intrusivitet, lav frustrasjons-/stresstoleranse, temper tantrums, irritabilitet og ekstremt liten tålmodighet. Mindre vanlig rapporterte symptomer hos voksne innbefatter hyperaktivitet, som kan omfatte nervøsitet, eller en følelse inne i seg med dirring eller rastløshet. I tillegg til hoved ADHD symptomer utviser voksne med ADHD ofte assosierte kliniske karaktertrekk så som kjedsommelighet, sosialt ubehag og kroniske konflikter i sosiale situasjoner. Disse trekkene kan være ansvarlige for høy forekomst av: (1) separasjon og skilsmisse og (2) dårlig akademisk ytelse og arbeidsmessige oppnåelser som eksisterer til tross for tilstrekkelige intellektuelle evner. I tillegg har voksne med ADHD en høy forekomst av medikamentmisbruk.
Patogenesen av ADHD er fremdeles uklar, men endringer i dopaminerge og noradrenerge funksjoner ser ut til å være det neurokjemiske grunnlaget for forstyrrelsen. Hjernepositronemisjonstomografi hos voksne med ADHD har vist endringer i glukosemetabolismen i områder av cerebral korteks som er involvert med oppmerksomhet og motoraktivitet, samtfrontallappen. Den mest vanlige behandlingen for både voksne og pediatrisk ADHD er stimulerende midler (f.eks. dekstroamfetamin, metylfenidat og og permolin). Stimulerende midler antas å virke ved å øke mengden av dopamin tilgjengelig i synapser til neuronet. Stimuleringsmidler ser ut til å gjøre dette ved multiple cerebrale anatomiske lokaliseringer. Andre terapier som er blitt anvendt, innbefatter: antidepressive midler (f.eks. tricykliske antidepressive midler så som imipramin og desipramin; nye antidepressive midler som buproorion og venlafaksin), antihypertensive midler (f.eks. klonidin og guanfasin), monoaminoksidaseinhibitorer ([MAO], f.eks. selegilin), aminosyrer (f.eks. levodopa, fenylalanin og L-tyrosin), og kombinerte farmakoterapier (f.eks. samtidig anvendelse av en serotonin-selektiv reopptaksinhibitor og en stimulerings-medisinering; eller et stimuleringsmiddel og katelcholaminerg antidepressivt regime)
(Bhandary et al., Pshychiatric Annals 27:545-555, 1997; Wilens et al., J. Clin. Pshychopharmacol. 15:270-279,1995; Finkel, The Neurologist 3:31-44, 1997; Miller og Catellanos, Pediatrics in Review 19:373-384,1998).
Siden stimuleringsmidler er den mest vanlig anvendte behandlingen, reagerer omtrent 30%-50% av voksne med ADHD ikke positivt på stimuleringsmidlene, har uønskete bivirkninger eller utviser samtidig depressiver eller angstforstyrrelser som medisineringen med stimuleringsmiddel kan forøke eller være ineffektive ved behandlingen. Lang-tids negative effekter og deres anvendelse i høy-risiko medikamentmisbruksubgrupper av ADHD er fortsatt ikke studert og av betydning, og det er fortsatt et behov for ikke-stimuleringsmiddelfarmakoterapi for ADHD.
I det foreliggende beskrives en ny anvendelse for modafinil ved behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD).
Studier som danner grunnlaget for foreliggende beskrivelse, demonstrerer uventet at administrering av våkenhets-fremmende doser av modafinil til rotter resulterer i selektive forøkninger i aktivitet av tuberomamillær kjerne (TMN) i posterior hypothalamus. Modafiniladministrering reduserte aktiviteten av neuroner i ventrolateropepreoptisk område (VLPO) til hypothalamus som er kjent for å inhibere aktiviteten i løpet av søvnen til våkenhets-fremmende histaminerge neuroner i TMN. Akvitivering av denne histaminerge reaksjonsveien av modafinil resulterer i kortikal aktivering og våkenhet. Det ser derfor ut som om det fysiologiske grunnlaget for våkenhets-fremmende virkninger av modafinil involverer disinhibisjon av histaminerge neuroner av TMN ved inhibitoriske virkninger på VLPO. Dette representerer det første farmakologiske midlet kjent for å produsere våkenhet ved selektiv aktivering av TMN og var uventet basert på tidligere publikasjoner innenfor området.
Basert på disse mekanistiske studiene har modafinil en signifikant annen aktivitet enn stimuleringsmidler som vanligvis blir anvendt for ADHD. Dette er meget forskjellige medikamenter idet vanlige anvendte psykostimulerende midler, så som amfetaminer, stort sett virker ved å forsterke den dopaminerge innførselen til korteks og andre hjerneregioner ved å lette neurotransmisjon av dopaminerge neuroner i mesolimbiske, tuberoinfundibulare og nigrostriatale systemer. Av disse hoved-dopaminergiske reaksjonsveiene kan det mesolimbiske systemet ved opphav i ventral tegmentum være mest direkte involvert i kortikal aktivering, mens tuberoinfundibulare og nigrostriatale systemer er involvert i hypofyse og motor-funksjon. Samtidig lettelse av disse reaksjonsveiene av amfetaminer resulterer i velkarakterisert kortikal stimulering og hyperaktivitet assosisert med amfetamin-administrering. Videre ser letting av dopaminerg transmisjon ut til å indusere en tilstand med som er assosiert med endringer i humør og følelse av å føle seg vel, samt økninger i motoraktivitet.
På grunn av den overraskende oppdagelsen av aktivering av tubemormamillære neuroner i posterior hypothalamus til modafinil, som beskrevet heri, er det fremkommet nye anvendelser for modafinil. Fordi modafinil aktiverer hypothalamus, og videre på grunn av at inhibitorisk histaminerg neuronal reaksjonsvei fra hypothalamus synapser på inhibitoriske gamma-aminosmørsyre (GABA) frontallappinterneuroner, kan aktivering av hypothalamus bidra til påfølgende pyramidal celleaktivering og tilveiebringer en mekanisme for nyttighet av modafinil i ADHD. I tillegg kan aktivering av TMN også resultere i forsterket kortikal aktivering ved direkte histerminerg eksitasjon. Med andre ord er aktivering av TMN neuroner eksitorisk enten direkte eller indirekte på korteks. Utilstrekkelig aktivitet ved frontal korteks har vært implisert i etiologien til ADHD (Castellanos, F.X., CHnical Pediatrics, 381-393 (1997); Swanson, J., et al., Current Opinion in Neurobiology, 8:263-271
(1998); Barkley, R.A., Scientif Amercian, 66-71 (1998)).
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse i et individ som lider av eller som er mottakelig for a utvikle oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse. Idet nevnte modafinil er omfattet i et farmasøytisk preparat og nevnte individ er et voksent menneske. Nevnte individ kan også være et barn.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen ovenfor, hvor administreringsmønsteret av nevnte medikament omfatter administrering av nevnte modafinil i fra 1 til 400 mg pr daglige dose. Administreringsmønsteret av nevnte medikament kan også omfatte administrering av nevnte modafinil i fra 100 til 400 mg pr daglige dose. Administreringsmønsteret kan også omfatte administrering av nevnte modafinil i fra 200 til 400 mg pr daglige dose eller 200 mg pr daglige dose.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelsen ovenfor, hvor medikamentet er for oral administrering. Anvendelse ovenfor omfatter videre at medikamentet er en tablett. Nevnte tablett inneholder laktose, mais-stivelse, magnesiumsilikat, krosskarmellosenatrium, povidon, magnesiumstearat eller talk i en hvilken som helst kombinasjon.
Idet effektive doser kan bli gitt i mg/dag for human oral administrering, er det underforstått at dosen, hvis ikke annet er angitt, kan bli rettet mot behandling av et voksent menneske og at en dose for et barn blir hensiktsmessig justert.
Administreringsmønsteret er fortrinnsvis fra otmrent 1 til omtrent 400 mg pr.daglig dose. Det er kjent innenfor fagområdet at for eksempel en dose på fra omtrent 200 mg/dag til omtrent 400 mg/dag er en effektiv våkenhets-fremmende dose, og at en slik dose er betraktet å være nyttig ved behandling av ADHD. Det er også kjent at en dose på omtrent 100 mg/dag er i den lavere terskelen for våkenhets-fremmende doser, men at en dose blir betraktet å være nyttig for behandling av ADHD. Studier rapport andre steder har også vist fordelaktig akvititet for modafinil ved sub-våkenhets-fremmende doser, spesielt for forbedring av hukommelsesfunksjonen. Administreringsmønsteret kan som angitt ovenfor innbefatte fra omtrent 1 mg/dag til omtrent 400 mg/dag, eller fra omtrent 100 til omtrent 400 mg pr. daglig dose, eller fra omtrent 200 til omtrent 400 mg pr. daglig dose, eller til og med 200 mg pr. daglig dose. Det er også underforstått at doser innenfor disse områdene, men ikke eksplisitt angitt, så som 30 mg, 50 mg, 75 mg osv. er omfattet av de angitte områdene.
Modafinil kan følgelig bli administrert oralt med et inert fortynningsmiddel eller en assimilerbar spiselig bærer, for eksempel. Medikamentet kan også bli innesluttet i hard eller bløt gelatinkapsel, komprimert til tabletter eller inkorporert direkte med maten i dietten. For oral terapeutisk administrering kan modafinil bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av fordøybare tabletter. Slike preparater kan inneholde minst 0,1 % aktiv forbindelse. Prosentandel av medikamenter kan selvfølgelig varieres, og kan hensiktsmessig være omtrent 2 til omtrent 60 vekt-% av enheten.
Tablettene kan også inneholde hvilke som helst av følgende: bindemiddel, som gummi tragakant, akasi, maisstivelse eller gelatin; eksipienter, så som dikalsiumfosfat; et oppløsningsmiddel, så som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende; et smøremiddel, så som magnesiumstearat; et søtningsmiddel, så som sukrose, laktose eller sakkarin kan bli tilsatt, eller et smaksmiddel, så som peppermynte, olje fra vintergrønt eller kirsebærsmak, for eksempel. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegg eller for på annen måte å modifisere den fysiske formen til doseringsenheten. Blant annet kan tabletter, piller eller kapsler bli belagt med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde de aktive forbindelsene sukrose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserveringsmiddel, et farvestoff og smaksmiddel, så som kirsebær eller appelsinsmak. Selvfølgelig bør ethvert materiale anvendt for fremstilling av en hvilken som helst doseringsenhetsform være farmasøytisk ren og vesentlig ikke-toksisk i mengdene som blir anvendt. I tillegg kan den aktive forbindelsen bli inkorporert i preparater og formuleringer med vedvarende frigjøring.
Modafinil er et middel med aktivitet i sentralnervesystemet. Den primære farmakologiske aktiviteten til modafinil, som amfetamin-lignende midler, er å fremme våkenhet. Modafinil fremmer våkenhet i rotter (Touret, et al., Neuroscience Letters, 189:43-46 (1995); Edgar og Seidel, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283:757-69 (1997)), katter (Lin et al., Bram Research, 591:319-326 (1992)), kaniner (Shelton et al., Sleep 18(10):817-826 (1995)) og ikke-humane primater (DS-93-023, s. 180-181; Hernant er al., Pshychpharmacology, 103:28-32 (1991)), samt i modeller som etterligner kliniske situasjoner, så som søvnapne (English bulldog sleep disorderer breathing model(
(Panckeri et al, 1996) og narkolepsi (narcoleptic canine), (Shelton et al., Sleep 18(10):817-826, 1995)). Modafinil er også blitt demonstrert å være et nyttig middel for behandling av Parkinsons sykdom (US patent nr. 5,180,745), for beskyttelse av cerebralvev fra ishcemi (US patent nr. 5,391,576); for behandling av urin- og fekali-nkontinens (US patent nr. 5,401,776); og for behandling av søvnapne med sentral opprinnelse (US patent nr. 5,612,378). US patent nr. 5,618,845 beskriver modafinil-preparater med en definert partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 200
mikroner, og som er mer potent og tryggere enn preparater inneholdende en vesentlig andel av større partikler.
Forskjellige neuroanatomiske reaksjonsveier er blitt undersøkt for deres rolle ved indusering og opprettholdelse av våkenhet, og noe av arbeidet har henvist mot den potensielle rollen til tuberomamillær kjerne (TMN) (Sherrin et al., Science 271:216-219, 1996). En studie av Lin et al., (Preceedings of the National Academy of Science, USA 93:14128-14133, 1996) demonstrerte selektiv aktivering av anterior hypothalamus til modafinil, og forfatterene i studien demonstrerte også at administrering av modafinil til katter i en våkenhets-fremmende dose forårsaket ikke aktivering av TMN i posterior hypothalamus. En lignende studie av våkenhets-fremmende doser av modafinil administrert til rotter (Engber et al., Neuroscience, 87:905-911 (1998)) demonstrerte også at modafinil-indusert våkenhet ikke var assosiert med aktivering av TMN. Idet aktivering av TMN har vært implisert i normal våkenhet, har studiene til disse forskerne klart beskrevet at TMN aktivering ikke var involvert i modafinil-indusert våkenhet.
Foreliggende oppfinnelse har oppstått delvis fra oppdagelsen av at modafinil, når administrert i doser som fremmer våkenhet, resulterer i en stimulering av aktiviteten i TMN til posterior hypothalamus. Modafiniladministrering i rotter reduserte aktiviteten av neuroner i ventrolateropreoptisk område (VLPO) til hypothalamus, som er kjent for å inhibere aktiviteten av våkenhets-fremmende histaminerge neuroner i TMN i løpet av søvnen. Aktivering av denne histaminerge reaksjonsveien til modafinil resulterer i kortikal aktivering og våkenhet. Det ser dermed ut som om det psykologiske grunnlaget for våkenhet-fremmende virkninger til modafinil involverer disinhibisjon av histaminerge neuroner til TMN ved de inhibitoriske virkningene på VLPO. Dette representerer det første farmakologiske midlet kjent for å produsere våkenhet ved aktivering av TMN. Videre, på grunn av at modafinil aktiverer hypothalamus, og fordi en inhibitorisk histaminerg neural reaksjonsvei fra hypothalamus-synapsene på inhibitoriske gamma-aminosmørsyre (GABA) frontallappinterneuroner, angir foreliggende oppfinnere at aktivering av hypothalamus bidrar til påfølgende pyramidale celleaktivering og tilveiebringer en mekanisme for nytten av modafinil i ADHD, og i MS tretthet (Swanson, J., er al., Current Opinion in Neurobiology, 8:263-271 (1998); Roelke, U., et al., Neurobiology, 48:1566-1571
(1997)).
Før oppfinnelsen beskrevet og krevd heri, var modafinil kjent innenfor fagområdet i form av en terapeutisk forpakning, markedsført under navnet Provigil<®>. Provigil<®>er et farmasøytisk produkt fremstilt av Cephalon, Inc., West Chester, PA, og er også markedsført av Cephalon, Inc. Provigil<®>, og blir tilført som tabletter inneholdende 100 mg eller 200 mg modafinil. I kommersiell anvendelse var modafinil inneholdende terapeutiske forpakninger ifølge tidligere teknikk merket og på annen måte indikert for anvendelse til pasienter med narkolepsi.
Kjent innenfor tidligere teknikk var følgelig terapeutiske forpakninger som tilveiebringer en eller flere enhetsdoser av modafinil som et aktivt ingrediens derav, tilført i en lukket farmasøytisk beholder som inneholder nevnte enhetsdoser, og som videre innbefatter eller omfatter merkingsveiledning for anvendelse av nevnte forpakning ved behandling av en human sykdom eller tilstand som beskrevet ovenfor. I den gitte litteraturen som er med i den farmasøytiske beholderen, er instruksjoner som angir at den daglige doseringen av modafinil er 200 mg/dag gitt som en enkeltdose om morgenen. Til tross for at 400 mg/dag ble godt tolerert i kliniske forsøk, er 200 mg/dag optimal dose for fremming av våkenhet i voksne mennesker.
EKSEMPLER
Oppfinnelsen er videre illustrert i følgende eksempler.
Eksperimentelt oppsett: I følgende eksempler ble rottene ofret to timer etter behandling, og hjernene ble analysert ved anvendelse av immunohistokjemi for Fos. I eksemplene 1 og 2 ble rottene instrumentert for elektorensefalogram (EEG) og elektromyogram (EMG) registreringer. For å unngå stress ved håndtering i løpet av administreringen av modafinil eller bærer, ble kroniske katetere plassert i peritonealhulrommet for administrering av modafinil eller bærer.
Dyr og registreringsmiljø: 65, hann, Sprague-Dawley rotter (Harlan) med vekt 270-330 g ble huset individuelt i patogen-frie bærefasiliteter i et rom opprettholdt ved 21,5-22,5°C og med lyset på kl.7 og av kl. 19. Rottene fikk mat og vann etter behov. Minst 3 dager før hvert eksperiment ble rottene plassert i et lys-tett, lyd-attenuert registreringskammer (Biocube) i et isolert rom. Lysintensiteten var 100-150 luks i midtnivået inne i hvert bur. Institutional Animal Care and Use Committes of Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School godkjente alle prosedyrer.
Dyrekirurgi: Under kloral hydratanestesi (350 mg/kg ip) fikk rottene ifølge eksemplene 1 og 2 kirurgisk implantert fire EEG skruer (AP: +3, -4; RL: +2, -2 fra bregma) som lett kontakter dura, og to EMG wirere (Plastics One, Roanoke, VA) under nuchalmusklene. Ledningene ble koblet til en seks-kanal-konnektor (Plastics One) som ble festet til skallen med dentalacrylic. En telemetrikk temperaturoverfører (TA10TA-F40, Data Sciences International St. Paul, MN) ble plassert i peritonealhulrommet til alle 5 rotter. For å administrere medikamentene uten håndtering av rottene, ble et 80 cm silastisk kateter (1 mm I. D., Baxter Scientific Products) satt inn i peritonealhulrommet, subkuntant ledet til skalpen, sementert på plass med dentalacrylic, og beskyttet i det ytre med en klype. Dette intraperitonale kateter ble fylt med heparinisert, pyrogen-fritt saltvann og spylt hver uke og 3 dager før eksperimentet. Dyrene ble latt være i minst 14 dager og deretter akklimatisert for å registrere kabler i tre dager før de fysiologiske avlesningene ble påbegynt.
Medikamentadministrering: Modafinil (lot#PA 008; Cephalon, Inc., West Chester, PA) ble suspendert i en løsning bestående av 0,25% metylcellulose (pH = 7,4, Dow Chemical Inc., Midland, Ml) i 0,9% pyrorgen-fritt saltvann. Medikamentet ble administrert i et volum på 2,0 ml/kg i doser på 150 mg/kg. Kontrolldyrene mottok likt volum metylcellulosebærer. Kateterene ble deretter spylt med 1 ml 0,9% saltvann for å forsikre levering av medikamentet inn i peritonealhulrommet. Et rødt blinklys ble anvendt for å hjelpe til med injeksjonene utført i mørket.
Histologi og immunohistokjemi: To timer etter medikamentinjeksjonene ble dyrene dypt anestisert med kloralhydrat (600 mg/kg ip)og perfusert transkardialt med 100 ml 0,9% saltvann etterfulgt av 500 ml fosfatbufret 10% formalin, pH 7,9 (Sigma). Hjernene ble isolert, postfiksert i 4 timer i formalin og deretter ekvilibrert i 20% sukrose i 0,1 M fosfatbufret saltvann (PBS), med 0,02% natriumazid (Sigma) ved 4°C. Hjernene ble snittet (1:5 serier, 30^m) på en frysemikrotom og lagret i PBS-azid ved 4°C. En serie fra hver hjerne ble farvet for Fos ved anvendelse av tidligere beskrevne metoder (Elmquist et al., 1996). Forklart i korte trekk, ble snittene inkubert i 48 timer ved 4°C i et anti-Fos kaninpolyklonalt antiserum (Ab-5, Oncogene Research Products, 1:100,000 dilusjon), 3% eselserum (Jackson ImmunoResearch), og PBS-azid med 0,25% Triton X-100 (BPT-Az). Vevet ble deretter skyldt i PBS, inkubert i biotinylert esel anti-kanin igG (1:1,000, Jackson ImmunoResearch) i 1 time ved romtemperatur, inkubert med peroksidase-konjugert avidinbitoinkompleks (ABC, Vector), i 1 time, etterfulgt av 0,05% diaminobenzidintetrahydroklorid (DAB) og 0,01% H2O2med 1% NiSCvi og 0,5% C0CI2for å danne et svart reaksjonsprodukt i cellekjernen.
Celletellinger. Mønster av Fos-immunoreaktivitet ble undersøkt for valgte hjerneregioner. For å kvantifisere disse forskjellene, ble Fos-IR neuroner opptelt i regioner med mulig modafinil-indusert Fos av en eksaminator som ikke visste om de eksperimentelle betingelsene. For alle kjerner ble bilaterale tellinger utført på tre påfølgende snitt, 120^m fra hverandre, som inneholdt de største kjeneområdene, og disse 6 tellingene ble det tatt et gjennomsnitt av. I eksempel 1 ble Fos-IR kjernen oppdelt i regioner implisert i atferdstilstandkontroll: ventrolateralt preoptisk område (VLPO), TMN, ventral tegmentalt område (VTA) og anterior cingulate korteks.
Statistiske analyser. Mann-Whitney rank-sum tester med en Bonferroni korreksjon ble anvendt for å sammenligne Fos-IR celletellinger; p ble betraktet som signifikant dersom <0,05.
Eksempel 1: For å bestemme mønstere av neuronal aktivering indusert av modafinil, ble det administrert modafinil (150 mg/kg) eller bærer ved midnatt, normal våkenperiode.
Data er vist nedenfor i tabell 1.
Etter administrering av modafinil (150 mg/kg), hadde TMN fire ganger så mange Fos-IR neuroner som det fremgår i kontrollprøvene (tabell 1). Neuroner av VLPO er aktive i løpet av søvnen (Sherin et al., Science 271:216-9. (1996), og alle dyrene var hovedsakelig våkne, og det var ikke overraskende at Fos-IR VLPO neuroner var uvanlig i alle rotter. Modafinil-behandlete rotter hadde mer Fos immunoreaktivitet i korteks enn kontrollene. Denne Fos induksjonen var tydelig over mye av korteks, men var ofte mer tydelig i singulate og pyriformkorteks med moderate mengder i frontal og parietalkorteks.
Eksempel 2: I eksempel 2, ble modafinil (150 mg/kg) administrert på ettermiddagen, som er normal søvnperiode. Data er vist nedenfor i tabell 2.
I dyr opprettholdt på en normal LD cyklus førte administrering av modafinil (150 mg/kg) på ettermiddagen til et betydelig øket antall av Fos-IR neuroner i TtMN, med reduksjoner i VLPO. Modafinilbehandling økte også ekspresjon av Fos i frontal-og cingulatekorteks.
Claims (11)
1. Anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse i et individ som lider av eller som er mottakelig for a utvikle oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte modafinil er omfattet i et farmasøytisk preparat.
3. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor nevnte individ er et voksent menneske.
4. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor nevnte individ er et barn.
5. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor administreringsmønsteret av nevnte medikament omfatter administrering av nevnte modafinil i fra 1 til 400 mg pr daglige dose.
6. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor administreringsmønsteret av nevnte medikament omfatter administrering av nevnte modafinil i fra 100 til 400 mg pr daglige dose.
7. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor administreringsmønsteret av nevnte medikament omfatter administrering av nevnte modafinil i fra 200 til 400 mg pr daglige dose.
8. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor administreringsmønsteret av nevnte medikament omfatter administrering av nevnte modafinil i 200 mg pr daglige dose.
9. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor medikamentet er for oral administrering.
10. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor medikamentet er en tablett.
11. Anvendelse ifølge kravene 1 eller 2, hvor nevnte tablett inneholder laktose, mais-stivelse, magnesiumsilikat, krosskarmellosenatrium, povidon, magnesiumstearat eller talk i en hvilken som helst kombinasjon.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14961299P | 1999-08-16 | 1999-08-16 | |
| US09/638,353 US6346548B1 (en) | 1999-08-16 | 2000-08-15 | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| PCT/US2000/022338 WO2001012170A2 (en) | 1999-08-16 | 2000-08-16 | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020772L NO20020772L (no) | 2002-02-15 |
| NO20020772D0 NO20020772D0 (no) | 2002-02-15 |
| NO331307B1 true NO331307B1 (no) | 2011-11-21 |
Family
ID=26846889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020772A NO331307B1 (no) | 1999-08-16 | 2002-02-15 | Anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6346548B1 (no) |
| EP (1) | EP1253918B1 (no) |
| JP (1) | JP5542291B2 (no) |
| KR (1) | KR100728080B1 (no) |
| CN (1) | CN100450475C (no) |
| AT (1) | ATE410157T1 (no) |
| AU (1) | AU778360B2 (no) |
| BR (1) | BR0013555A (no) |
| CA (2) | CA2689735A1 (no) |
| CY (1) | CY1109079T1 (no) |
| DE (1) | DE60040487D1 (no) |
| DK (1) | DK1253918T3 (no) |
| ES (1) | ES2313902T3 (no) |
| HK (1) | HK1051006A1 (no) |
| IL (2) | IL147794A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02001587A (no) |
| NO (1) | NO331307B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516767A (no) |
| PT (1) | PT1253918E (no) |
| WO (1) | WO2001012170A2 (no) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
| US20010034373A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
| CZ2003529A3 (cs) * | 2000-07-27 | 2003-09-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US7141555B2 (en) * | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| IL158959A (en) * | 2001-05-25 | 2010-06-30 | Cephalon Inc | Solid pharmaceutical formulations comprising modafinil |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| EP1401483A1 (en) | 2001-06-11 | 2004-03-31 | Transition Therapeutics Inc. | Combination therapies using vitamin b12 and therapeutic agents for treatment of viral, proliferative and inflammatory diseases |
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) * | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US6821979B2 (en) * | 2002-03-07 | 2004-11-23 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Synergistic enhancement of cognitive ability |
| US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| UA88600C2 (ru) * | 2002-09-13 | 2009-11-10 | Сефалон, Інк. | Фармацевтическая стандартная доза модафинила и способ лечения adhd |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| AR045423A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Combinaciones de analiticos y antidepresivos |
| AR046410A1 (es) * | 2003-09-18 | 2005-12-07 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
| US7119214B2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
| US7314875B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives |
| EP1586560A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7423176B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
| US7297817B2 (en) * | 2004-04-13 | 2007-11-20 | Cephalon France | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7449481B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| CA2575790A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Centre For Addiction And Mental Health | The use of a modafinil compound for the treatment of problem gambling |
| CA2617546C (en) | 2005-08-03 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| EP1945214A1 (en) | 2005-10-29 | 2008-07-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| WO2007093624A2 (en) * | 2006-02-18 | 2007-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin |
| EP2021006B1 (en) * | 2006-05-09 | 2015-08-12 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders |
| JP2009541443A (ja) | 2006-06-30 | 2009-11-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン |
| KR20090031618A (ko) * | 2006-07-12 | 2009-03-26 | 엘란 코포레이션, 피엘씨 | 나노입자형 모다피닐 제제 |
| WO2008006838A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females |
| FR2903904A1 (fr) * | 2006-07-21 | 2008-01-25 | Bioprojet Soc Civ Ile | Association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 |
| CL2007002214A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| CA2660476C (en) | 2006-08-14 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| JP5220746B2 (ja) * | 2006-08-25 | 2013-06-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 制御放出システム及びその製造方法 |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| US20100010092A1 (en) * | 2006-12-19 | 2010-01-14 | Arless Ltd. | Use of modafinil to treat restless leg syndrome |
| WO2008090742A1 (ja) * | 2007-01-23 | 2008-07-31 | National University Corporation Hokkaido University | 眼疾患モデル用非ヒト動物 |
| US9289403B2 (en) * | 2007-03-09 | 2016-03-22 | The Board of Trustees of the University of Arizona | Use of modafinil to treat spasticity |
| CL2008002693A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
| US20090082462A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched armodafinil |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| FR2970711B1 (fr) | 2011-01-20 | 2016-03-04 | Hopitaux Paris Assist Publique | La lauflumide et ses enantiomeres, preparation et utilisations therapeutiques |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
| KR102150417B1 (ko) * | 2018-08-29 | 2020-09-01 | 경북대학교 산학협력단 | 복외측전시각영역 내 성상세포의 광유전학적 자극을 통한 수면 유도 동물 모델 및 이를 이용한 수면 제어제의 스크리닝 방법 |
| GB201821066D0 (en) * | 2018-12-21 | 2019-02-06 | Univ Oxford Innovation Ltd | Sleep modulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| FR2697162B1 (fr) * | 1992-10-23 | 1995-01-13 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux. |
| FR2707637B1 (fr) | 1993-06-30 | 1995-10-06 | Lafon Labor | Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| BR0008477A (pt) * | 1999-02-24 | 2002-01-22 | Univ Cincinnati | Método para tratar um distúrbio de controle do impulso |
-
2000
- 2000-08-15 US US09/638,353 patent/US6346548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 BR BRPI0013555-0A patent/BR0013555A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-16 NZ NZ516767A patent/NZ516767A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 ES ES00954081T patent/ES2313902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 PT PT00954081T patent/PT1253918E/pt unknown
- 2000-08-16 CA CA002689735A patent/CA2689735A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-16 EP EP00954081A patent/EP1253918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 MX MXPA02001587A patent/MXPA02001587A/es active IP Right Grant
- 2000-08-16 IL IL14779400A patent/IL147794A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-16 JP JP2001516516A patent/JP5542291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 AU AU66424/00A patent/AU778360B2/en not_active Ceased
- 2000-08-16 DK DK00954081T patent/DK1253918T3/da active
- 2000-08-16 KR KR1020027001958A patent/KR100728080B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 AT AT00954081T patent/ATE410157T1/de active
- 2000-08-16 WO PCT/US2000/022338 patent/WO2001012170A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-16 DE DE60040487T patent/DE60040487D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-16 CA CA2380673A patent/CA2380673C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-16 CN CNB008111820A patent/CN100450475C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-20 US US10/029,306 patent/US6488164B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-23 IL IL147794A patent/IL147794A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 NO NO20020772A patent/NO331307B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-30 US US10/283,573 patent/US7087647B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-06 HK HK03103227.6A patent/HK1051006A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-22 CY CY20081101486T patent/CY1109079T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331307B1 (no) | Anvendelse av modafinil for fremstilling av et medikament for behandling av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse | |
| Jones | Arousal and sleep circuits | |
| Hollander et al. | Signs of central nervous system dysfunction in obsessive-compulsive disorder | |
| Guzman‐Marin et al. | Suppression of hippocampal plasticity‐related gene expression by sleep deprivation in rats | |
| Sternbach | The serotonin syndrome | |
| Garvey et al. | Occurrence of myoclonus in patients treated with cyclic antidepressants | |
| Filip et al. | Selegiline in the treatment of Alzheimer's disease: a long-term randomized placebo-controlled trial. Czech and Slovak Senile Dementia of Alzheimer Type Study Group. | |
| US20140296210A1 (en) | Pharmacological treatment of cognitive impairment | |
| Hagino et al. | Essential role of NMDA receptor channel ε4 subunit (GluN2D) in the effects of phencyclidine, but not methamphetamine | |
| Tomlinson et al. | Clinical neurophysiology of the episodic ataxias: insights into ion channel dysfunction in vivo | |
| Peterson et al. | Biological basis of childhood neuropsychiatric disorders | |
| GUILÉ | Sertraline-induced behavioral activation during the treatment of an adolescent with major depression | |
| Saitoh et al. | Effects of the experimental diabetes on dopamine D1 receptor-mediated locomotor-enhancing activity in mice | |
| US20040092589A1 (en) | Use of retinoic acid for treatment of autism | |
| Batulwar et al. | Individuals Diagnosed With Type 2 Diabetes Mellitus and the Status of Vitamin B12 Deficiency: A Review | |
| Racusin et al. | Selective serotonin reuptake inhibitors in intellectual disability | |
| Hulihan | Seizures in special populations: Children, the elderly, and patients with coexistent medical illness | |
| Schwartzman | Seizures are now classified as localization-related (focal, lo-cal, partial) or generalized. Epilepsy syndromes (formerly classified according to type), neurologic features and EEG findings are now being categorized by their underlying ge-netic mutations. | |
| TWI291872B (en) | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue | |
| Tabrizi et al. | Thomas Foltynie1, 2, Kailash Bhatia1, 2, Carla Cordivari2, Eileen Joyce1, 2, Prasad Korlipara2, Patricia Limousin1, 2, Tabish Saifee2 | |
| Versiani et al. | Loxapine versus thioridazine in the treatment of organic psychosis | |
| Hardan | Neurobiology of Autism and Other Pervasive Developmental Disorders: Basic Mechanisms and Therapeutic Interventions | |
| Shahin | Obsessive-Com pulsive Spectrum Disorders in Childhood and Adolescence | |
| Barress | Auditory P300 In College-Aged Females At-Risk for Eating Disorders | |
| Sullivan | NAA Discerns MS From Neuromyelitis Optica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |