ES2313902T3 - Composiciones que comprenden modafinilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion con hiperactividad. - Google Patents
Composiciones que comprenden modafinilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion con hiperactividad. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de modafinilo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad en un individuo que padece, o que es susceptible de desarrollar, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
Description
Composiciones que comprenden modafinilo para el
tratamiento del trastorno de déficit de atención con
hiperactividad.
La presente invención se refiere a los campos de
los agentes neurofarmacológicos, que incluye agentes que son útiles
en el tratamiento del trastorno de déficit de atención con
hiperactividad.
El trastorno de déficit de atención con
hiperactividad (ADHD) es un trastorno neuropsiquiátrico crónico en
niños que se caracteriza por hiperactividad, impulsividad y falta de
atención inapropiadas con respecto al desarrollo. Se estima que el
ADHD afecta a un 3%-5% de los niños en edad escolar. Históricamente,
se pensaba que el ADHD no continuaba más allá de la adolescencia;
sin embargo, investigaciones actuales sugieren que el ADHD persiste
en la edad adulta en un 10% a un 60% de los casos que se iniciaron
en la niñez. La persistencia de ADHD se asocia con una alta
incidencia de disfunción académica y ocupacional, así como una alta
incidencia en la co-morbidez psiquiátrica (por
ejemplo, trastornos de conducta, depresión importante y ansiedad).
Se estima que aproximadamente un 1% a un 3% de los adultos tienen
síntomas de ADHD. Los adultos con ADHD tienen un patrón de
características demográficas, psicológicas, psiquiátricas y
cognitivas que refleja los descubrimientos, bien documentados, en
niños que padecen el trastorno. Esto apoya adicionalmente la validez
del diagnóstico para adultos. El núcleo de los síntomas de ADHD en
adultos incluye un frecuente y persistente patrón de falta de
atención/distracción y/o
hiperactividad-impulsividad. Los síntomas más
comunes presentados en adultos con ADHD son una marcada falta de
atención, pobre concentración, facilidad para la distracción, sueños
diurnos, tendencia a olvidar y cambio de actividad frecuente. Los
adultos con ADHD refieren también una marcad impulsividad,
intrusión, baja tolerancia a la frustración/stress, rabietas
temperamentales, irritabilidad y extrema impaciencia. Síntomas
descritos de forma menos común en adultos incluyen hiperactividad,
que podría restringirse a movimientos nerviosos o un sentimiento
interior de nerviosismo o inquietud. Además del núcleo de síntomas
ADHD, los adultos con ADHD, a menudo, presentan características
clínicas asociadas tales como aburrimiento, comportamiento social
inapropiado y conflictos crónicos en situaciones sociales. Estas
características podrían ser responsables de la alta incidencia de:
(1) separación y divorcio y (2) actuación académica y logros
ocupacionales bajos que existen a pesar de una capacidad
intelectual adecuada. Además, los adultos con ADHD tienen una alta
incidencia de trastornos por abuso de sustancias.
Aunque la patogénesis de ADHD permanece poco
clara, las alteraciones en las funciones dopaminérgicas y
noradrenérgicas parecen ser las bases neuroquímicas del trastorno.
La tomografía de emisión de positrones del cerebro en adultos con
ADHD ha revelado alteraciones en el metabolismo de glucosa en áreas
del córtex cerebral que están implicadas en la atención y en la
actividad motora, como el lóbulo frontal. El tratamiento más común
tanto para adultos con niños con ADHD es con estimulantes (por
ejemplo, dextroanfetamina, metilfenidato y pemolina). Se piensa que
los estimulantes funcionan aumentando la cantidad de dopamina
disponible en las sinapsis neuronales. Los estimulantes parecen
realizar esto en múltiples localizaciones anatómicas cerebrales.
Otras terapias que se han usado incluyen: antidepresivos (por
ejemplo, antidepresivos tricíclicos tales como imipramina y
desipramina; nuevos antidepresivos tales como buproorion y
venlafaxina), fármacos anti-hipertensión (por
ejemplo, clonidina y guanfacina), inhibidores de la monoamina
oxidasa ([MAO], por ejemplo, selegilina), aminoácidos (por ejemplo,
levodopa, fenilalanina y L-tirosina), y
farmacoterapias combinadas (por ejemplo, uso simultáneo de un
inhibidor de la captación selectiva de serotonina y una medicación
estimulante; o un estimulante y un régimen antidepresivo
catecolaminérgico) (Bhandary et al., Psychiatric Annals 27:
545-555, 1997; Wilens et al., J. Clin.
Psychopharmacol. 15: 270-279, 1995; Finkel, The
Neurologist 3: 31-44, 1997; Miller y Catellanos,
Pediatrics in Review 19: 373-384, 1998).
Aunque los estimulantes son los tratamientos
usados de forma más común, aproximadamente un 30%-50% de los
adultos con ADHD no responden positivamente a los estimulantes,
tienen efectos secundarios inaceptables o tienen trastornos
depresivos o de ansiedad simultáneos que las medicaciones
estimulantes podrían exacerbar o ser inefectivas para el
tratamiento. Los efectos adversos a largo plazo y su uso en los
subgrupos de alto riesgo de abuso de sustancias de los pacientes
ADHD permanecen sin estudiar y son motivo de preocupación; así,
todavía existe una necesidad de una farmacoterapia no estimulante
para ADHD.
El documento WO 00/50020, que se publicó después
de la fecha de presentación de la presente solicitud pero se
presentó antes de esa fecha, se refiere al tratamiento de trastornos
del control de impulsos (ICD). Se ha dicho que estos trastornos son
característicos de comportamientos perjudiciales realizados en
respuesta a impulsos irresistibles. El documento revela
procedimientos para el tratamiento o prevención de ICD que incluyen
el trastorno de déficit de atención/hiperactividad usando un tipo de
sulfamatos, que se ejemplifican por el topiramato.
La presente revelación proporciona un nuevo uso
del modafinilo en la fabricación de medicamentos para el tratamiento
del trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD).
Los estudios que constituyen la base de la
presente revelación demuestran que, inesperadamente, la
administración de dosis promotoras de la vigilia de modafinilo a
ratas, resulta en un incremento selectivo en la actividad del
núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. La
administración de modafinilo reducía la actividad de las neuronas
en el área ventrolateropreóptica (VLPO) del hipotálamo, que se sabe
que inhiben la actividad durante el sueño de neuronas
histaminérgicas que promueven la vigilia en el TMN. La activación de
esta ruta histaminérgica por modafinilo resulta en activación
cortical y vigilia. Así, parece que las bases fisiológicas para las
acciones que promueven la vigilia del modafinilo implican la
desinhibición de las neuronas histaminérgicas del TMN mediante
acciones inhibidoras sobre el VLPO. Este representa el primer agente
farmacológico conocido que produce vigilia por activación selectiva
del TMN y se base, de forma inesperada, en publicaciones previas en
el campo.
En base a estos estudios de los mecanismos, el
modafinilo tiene una actividad significativamente distinta que los
estimulantes usados de forma común para ADHD. Estos son fármacos
bastante diferentes, ya que en esta solicitud se revela que el
modafinilo promueve vigilia por activación selectiva del núcleo
hipotalámico implicado en la vigilia normal y, contrastando con
esto, los psico-estimulantes usados comúnmente,
tales como las anfetaminas, actúan principalmente aumentando la
entrada dopaminérgica en el córtex y en otras regiones del cerebro
al facilitar la neutransmisión de las neuronas dompaminérgicas en
los sistemas mesolímbico, tuberoinfundibular y nigroestriado. De
estas rutas dopaminérgicas principales, el sistema mesolímbico, que
se origina en el tegumento ventral, podría ser el implicado de
forma más directa en la activación cortical, mientras que los
sistemas tuberoinfundibular y nigrorestriado están implicados en la
función de la pituitaria y motora, respectivamente. La facilitación
simultánea de estas rutas por anfetaminas resulta en la estimulación
cortical, bien caracterizada, y en la hiperactividad asociada con
la administración de anfetaminas. Contrastando con los sistemas
hipotalámicos implicados en la vigilia normal, la facilitación de
la neurotransmisión dopaminérgica parece inducir un estado de
vigilia que es anormal puesto que esta asociado con alteraciones en
el humor y en las percepciones de bienestar, así como aumenta en la
actividad motora.
Debido al sorprendente descubrimiento de la
activación de las neuronas tuberomamilares del hipotálamo posterior
por modafinilo, como se describe en esta memoria, se revelan nuevos
usos del modafinilo y estos usos son un aspecto de la presente
invención. Por ejemplo, un aspecto de la presente invención es que
el modafinilo es un nuevo agente terapéutico que podría
proporcionar importantes beneficios a pacientes que padecen de ADHD.
Debido a que el modafinilo activa al hipotálamo y, además, debido a
una ruta neural histaminérgica inhibidora a partir de las sinapsis
del hipotálamo sobre las interneuronas inhibidoras del lóbulo
frontal que secretan el ácido gamma-aminobutírico
(GABA), la activación del hipotálamo podría contribuir a una
activación celular piramidal posterior y proporciona un mecanismo
para el uso de modafinilo, en ADHD. Además, la activación del TMN
puede resultar también en la acción cortical aumentada por
excitación histaminérgica directa. En otras palabras, la activación
de las neuronas del TMN es excitadora, bien directa o bien
indirectamente, del córtex. Una actividad insuficiente en el córtex
frontal se ha implicado en la etiología de ADHD (Castellanos, F.X.
Clinical Pediatrics, 381-393 (1997); Swanson, J.
et al., Current Opinion in Neurology, 8:
263-271 (1998); Barkley, R.A., Scientific American,
66-71 (1998)).
Un aspecto de la presente revelación se podría
describir, por tanto, como el uso de modafinilo en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento del trastorno de déficit de
atención con hiperactividad en un individuo que padece o que es
susceptible de padecer trastorno de déficit de atención con
hiperactividad.
En algunas formas de realización, el modafinilo
está comprendido en una composición farmacéutica.
Como se revela en esta memoria y se usa en las
composiciones y procedimientos de la presente invención, el
modafinilo podría estar en forma de una mezcla recémica o en una
forma polimórfica. En formas de realización preferidas, el
modafinilo es 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.
Los medicamentos, como se revelan en esta
memoria, son preferentemente útiles en el tratamiento de individuos
mamíferos, y más particularmente, seres humanos. Debido a que se
conoce que el ADHD afecta a adultos y jóvenes o a niños, los
medicamentos revelados en esta memoria están dirigidos a estos
grupos de población. Aunque las dosis efectivas se podrían dar en
mg/día para la administración oral a seres humanos, se entiende que
la dosis, a menos que se establezca de otra forma, se podría dirigir
al tratamiento de un adulto humano y que una dosis para un niño se
ajustaría de forma apropiada.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar medicamentos que incluyan dosis efectivas de modafinilo
para el tratamiento de ADHD, y que una cantidad efectiva sea,
preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg por
dosis diaria. Se conoce en la técnica, por ejemplo, que una dosis de
aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 400 mg/día es una
dosis efectiva que promueve vigilia y se contempla que una dosis de
este tipo sea útil en el tratamiento de ADHD. Se conoce también que
una dosis de aproximadamente 100 mg/día está en el umbral inferior
de las dosis promotoras de vigilia, pero se contempla que una dosis
de este tipo sea útil para el tratamiento de ADHD. Estudios
descritos en otro lugar han mostrado también la actividad
beneficiosa del modafinilo a dosis inferiores a las promotoras de
vigilia, particularmente en la mejora de la función cognitiva. Como
tal, es un aspecto de la presente revelación el que una cantidad
efectiva de modafinilo, para el uso en los medicamentes revelados
en esta memoria, podría incluir de aproximadamente 1 mg/día a
aproximadamente 400 mg/día, o de aproximadamente 100 a
aproximadamente 400 mg por dosis diaria, o de aproximadamente 200 a
aproximadamente 400 mg por dosis diaria, o incluso de 200 mg por
dosis diaria. Se debe entender que las dosis en estos intervalos,
pero no establecidas explícitamente, tales como 30 mg, 50 mg, 75 mg,
etc. están abarcadas en los intervalos establecidos, como lo son
las cantidades que están ligeramente fuera de los límites
establecidos.
En las formas de realización preferidas, el
medicamento se formula para la administración oral y, se formula
más preferentemente como un comprimido para la administración oral.
Los comprimidos que contienen una formulación de modafinilo se
conocen en la técnica como se describirá más adelante, y estos
comprimidos podrían contener, preferentemente, distintos
ingredientes inertes, tales como lactosa, almidón de maíz, silicato
de magnesio, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio
o talco, en cualquier combinación de los mismos.
Aunque los usos revelados en esta memoria se han
descrito a la vista de determinadas formas de realización, se
entiende que el modafinilo se podría administrar, por ejemplo, de
forma oral con un diluyente inerte o un portador comestible que se
pueda asimilar. La composición que comprende modafinilo podría
también estar contenida en una cápsula de gelatina de cubierta
blanda o dura, comprimida en comprimidos o incorporada directamente
con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica
oral, el modafinilo se podría incorporar con excipientes y usarse
en forma de comprimidos que se pueden ingerir, comprimidos bucales,
pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y
similares, aunque los comprimidos son el procedimiento generalmente
preferido de administración de modafinilo. Estas composiciones y
preparaciones deberían contener, al menos, un 0,1% del compuesto
activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones se podría
variar, por supuesto, y podría estar de forma conveniente entre
aproximadamente un 2 y aproximadamente un 60% en peso de la
unidad.
Los comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas y
similares podrían contener también cualquiera de los compuestos
siguientes: un aglutinante, como la goma de tragacanto, acacia,
almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato
dicálcico; un agente de desintegración, tal como almidón de maíz,
almidón de patata, ácido algínico, y similares; un lubricante, tal
como estearato de magnesio; y se podría añadir un agente
edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente
aromatizante tal como, por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, o
aroma de cereza. Cuando la forma de unidad de dosificación es una
cápsula, ésta podría contener, además de los materiales del tipo
anterior, un portador líquido. Podrían estar presentes otros
materiales distintos como revestimientos o para modificar de otra
manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo,
comprimidos, píldoras o cápsulas, podrían estar revestidos con una
cubierta, con azúcar o con ambos. Un jarabe o elixir podría
contener los compuestos activos, sacarosa como un agente
edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un
colorante y un aromatizante, tal como aroma de cereza o de naranja.
Se supone que cualquier material usado para la preparación de
cualquier forma de unidad de dosificación debería estar
farmacéuticamente puro y ser sustancialmente no tóxico en las
cantidades utilizadas. Además, los compuestos activos se podrían
incorporar en formulaciones y preparaciones de liberación
sostenida.
En ciertas formas de realización, las
composiciones reveladas se podrían formular para ser administradas
usando un parche en la piel o un sistema de administración
transdérmica. La administración transdérmica de las composiciones
de modafinilo, descritas en esta memoria, se podrían llevar a cabo
por cualquiera de los numerosos sistemas conocidos en la técnica.
Los ejemplos de los sistemas que se podrían adaptar para su uso con
las composiciones descritas en esta memoria incluyen los sistemas
de administración transdérmica descritos en la Patente de EE.UU. nº
4.816.252; Patente de EE.UU. nº 5.122.382; Patente de EE.UU. nº
5.198.223; Patente de EE.UU. nº 5.023.084; Patente de EE.UU. nº
4.906.169; Patente de EE.UU. nº 5.145.682; Patente de EE.UU. nº
4.624.665; Patente de EE.UU. nº 4.687.481; Patente de EE.UU. nº
4.834.978 y Patente de EE.UU. nº 4.810.499.
Estos procedimientos incluyen, normalmente, una
matriz adhesiva o un sistema de reservorio de fármaco y podrían
incluir un agente de aumento de la permeabilidad de la piel, tal
como etanol, dilaurato de polietilenglicol 200, miristato de
isopropilo, trioleato de glicerol, ácido linolénico, etanol
saturado, monooleato de glicerol, monolaurato de glicerol, alcohol
n-decílico, ácido cáprico, y determinados ácidos
grasos saturados e insaturados, y sus ésteres, alcoholes,
monoglicéridos, acetano, dietanolamidas y
N,N-dimetilamidas (Véase para ejemplos, la Patente
de EE.UU. nº 4.906.169).
El modafinilo es un agente con actividad en el
sistema nervioso central y se ha desarrollado como un tratamiento
para el sueño excesivo durante el día asociado con la narcolepsia.
La actividad farmacológica primaria del modafinilo, como la de
agentes de tipo anfetamina, es promover la vigilia. El modafinilo
provoca vigilia en ratas (Touret, et al., Neuroscience
Letters, 189: 43-46 (1995); Edgar y Seidel, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 283: 757-69 (1997)), gatos
(Lin et al., Brain Research, 591: 319-326
(1992)), perros (Shelton et al., Sleep 18(10):
817-826 (1995)) y primates no humanos
(DS-93-023, pp.
180-181; Hernant et al., Psychopharmacology
103: 28-32 (1991)), así como en modelos que
mimetizan las situaciones clínicas, tales como apnea del sueño
(modelo de respiración desordenada durante el sueño en el bulldog
inglés) (Panckeri et al., 1996) y narcolepsia (narcolepsia
canina) (Shelton et al., Sleep 18(10):
817-826 (1995)). Se ha demostrado que el modafinilo
es un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
(Patente de EE.UU. nº 5.180.745); en la protección del tejido
cerebral de la isquemia (Patente de EE.UU. nº 5.391.576); en el
tratamiento de incontinencia urinaria y fecal (Patente de EE.UU. nº
5.401.776); y en el tratamiento de apneas del sueño de origen
central (Patente de EE.UU. nº 5.612.378). La Patente de EE.UU. nº
5.618.845 describe preparaciones de modafinilo de un tamaño de
partícula definido, inferior de aproximadamente 200 micrómetros, que
son más potentes y seguras que las preparaciones que contienen una
proporción sustancial de partículas mayores.
Se han investigado distintas rutas
neuroanatómicas por su papel en la inducción y mantenimiento de la
vigilia, y algunos de las trabajos han apuntado hacia el papel
potencial del núcleo tuberomamilar (TMN) (Sherrin et al.,
Science 271: 216-219, 1996). Un estudio de Lin et
al., (Proceedings of the National Academy of Science, USA 93:
14128-14133, 1996) demostraba la activación
selectiva del hipotálamo anterior por modafinilo, y los autores de
este estudio también demostraban que la administración de modafinilo
a gatos, a una dosis que inducía vigilia, no provocaba activación
del TMN del hipotálamo posterior. Un estudio similar de dosis
promotoras de vigilia de modafinilo administrado a ratas (Engber
et al., Neuroscience, 87: 905-911 (1998))
también demostraba que la vigila inducida por modafinilo no estaba
asociada con la activación del TMN. Así, aunque la activación del
TMN no estaba implicada en la vigilia normal, los estudios de estos
investigadores han mostrado claramente que la activación del TMN no
estaba implicada en la vigilia inducida por modafinilo.
La presente invención surge en parte a partir
del descubrimiento de que el modafinilo, cuando se administra a
dosis que inducen vigilia, no resulta en una estimulación de la
actividad en el TMN del hipotálamo posterior. La administración de
modafinilo en ratas reduce la actividad de las neuronas en el área
ventrolateropreóptica (VLPO) del hipotálamo, que se sabe que inhibe
la actividad de las neuronas histaminérgicas que inducen vigilia en
el TMN durante el sueño. La activación de esta ruta histaminérgica
por modafinilo resulta en activación cortical y vigilia. Así,
parece que las bases fisiológicas para las acciones inductoras de
vigilia del modafinilo, implican la desinhibición de las neuronas
histaminérgicas del TMN por acciones inhibidoras sobre el VLPO.
Éste representa el primer agente farmacológico conocido que produce
vigilia por activación del TMN. Además, debido a que el modafinilo
activa al hipotálamo y debido a una ruta neural histaminérgica
inhibidora de las sinapsis del hipotálamo sobre las interneuronas
inhibidoras del lóbulo frontal que producen ácido
gamma-aminobutírico (GABA), los presentes
inventores contemplan que la activación del hipotálamo contribuya a
la activación celular piramidal posterior y proporciona un
mecanismo para el uso de modafinilo en ADHD (Swanson, J. et
al., Current Opinion in Neurobiology 8: 263-271
(1998).
Con anterioridad a cualquier invención revelada
o reivindicada en esta memoria, el modafinilo era conocido en la
técnica en forma de un paquete terapéutico, comercializado bajo el
nombre de Provigil®. Provigil® es un producto farmacéutico
fabricado por Cephalon, Inc. de West Chester, PA, y está también
comercializado por Cephalon, Inc. Provigil® está suministrado como
comprimidos que contienen 100 mg o 200 mg de modafinilo. En el uso
comercial, los paquetes terapéuticos que contenían modafinilo en la
técnica anterior se marcaron y se indicaron de otra forma para el
uso en pacientes de narcolepsia.
De acuerdo con esto, se conocían en la técnica
los paquetes terapéuticos que proporcionaban una o más unidades de
dosis de modafinilo como un ingrediente activo del mismo,
suministrado en un recipiente farmacéuticamente terminado que
contenía dichas unidades de dosis y, además, contenía o comprendía
el etiquetado con las directrices de uso de dicho paquete en el
tratamiento de una enfermedad o afección humana, como se describió
anteriormente. En la literatura proporcionada que acompañaba al
recipiente farmacéutico están las instrucciones de que la
dosificación diaria de modafinilo es de 200 mg/día, administrados
como una dosis única por las mañanas. Aunque 400 mg/día se toleraba
bien en los ensayos clínicos, 200 mg/día es la dosis óptima que
promueve vigilia en seres humanos adultos.
La invención se ilustra adicionalmente por los
ejemplos siguientes. Los ejemplos se proporcionan por propósitos de
ilustración únicamente, y no se deben interpretar como limitantes
del alcance o contenido de la invención.
Diseño experimental: En los siguientes
ejemplos, las ratas se sacrificaron dos horas después del
tratamiento, y los cerebros se analizaron usando inmunohistoquímica
para Fos. En los Ejemplos 1 y 2, las ratas se sometieron a
mediciones con instrumentos para determinar los registros de
electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG). Para evitar el
stress del manejo durante la administración del modafinilo o el
vehículo, se colocaron catéteres crónicos en la cavidad peritoneal
para la administración de modafinilo o vehículo.
Animales y ambiente de los registros: 65
ratas macho Sprague-Dawley (Harlan) con un peso de
270-330 g se alojaron de forma individual en una
instalación con una barrera, libre de patógenos, en una habitación
mantenida a 21,5-22,5ºC con luces encendidas a las 7
de la mañana y apagadas a la 7 de la noche. Las ratas tenían comida
y agua disponible ad lib. Al menos, tres días antes de cada
experimento, las ratas se colocaron en una cámara de registro
oscura y con sonido atenuado (Biocube) en una habitación aislada. La
intensidad de la luz fue de 104-150 lux en un nivel
medio dentro de cada jaula. Los comités institucionales de cuidado
animal y de uso del Beth Israel Deaconess Medical Center y de
Harvard Medical School aprobaron todos los procedimientos.
Cirugía animal: Bajo anestesia con
hidrato de cloral (350 mg/kg, ip), a las ratas de los Ejemplos 1 y
2 se les implantaron quirúrgicamente cuatro tornillos EEG (AP: +3,
-4; RL: +2, -2 del bregma) que contactaban ligeramente la duramadre
y dos cables EMG (Plastics One, Roanoke,VA) debajo de los músculos
de la nuca. Los cables se conectaron a un conector de seis canales
(Plastics One) que se había fijado al cráneo con un compuesto
acrílico dental. Un transmisor de temperatura telemétrico
(TA10TA-F40, Data Sciences International, St. Paul,
MN) se colocó en la cavidad peritoneal de todas las ratas, excepto
cinco. Para administrar los fármacos sin manejar a las ratas, se
insertó un catéter silástico de 80 cm (1 mm I.D., Baxter Scientific
Products) en la cavidad peritoneal, perforando subcutáneamente el
cráneo, cementado en su lugar mediante un compuesto acrílico dental
y protegido externamente por un muelle. Este catéter intraperitoneal
se relleno con solución salina libre de pirógenos, heparinizada y
se lavó semanalmente y tres días antes del experimento. Los animales
se recuperaron, al menos, 14 días y, posteriormente se aclimataron
a los cables de registro durante tres días antes de comenzar los
registros fisiológicos.
Administración de fármaco: el modafinilo
(lote nº PA 008, Cephalon, Inc. West Chester, PA) se resuspendió en
una disolución de 0,25% de metilcelulosa (pH = 7,4, Dow Chemical
Inc. Midland, MI) en 0,9% de solución salina libre de pirógenos. El
fármaco se administró en un volumen de 2,0 ml/kg a dosis de 150
mg/kg. Los animales control recibieron un volumen igual del
vehículo de metilcelulosa. Los catéteres se lavaron, posteriormente,
con 1 ml de 0,9% de solución salina para asegurar la administración
del fármaco en la cavidad peritoneal Se usó una linterna de luz
roja como ayuda para las inyecciones realizadas en la oscuridad.
Histología e Inmunohistoquímica: Dos
horas después de las inyecciones del fármaco, los animales de
anestesiaron profundamente con hidrato de cloral (600 mg/kg, ip) y
se sometieron a perfusión transcardiaca con 100 ml de solución
salina al 0,9%, seguido por 500 ml de formalina al 10% tamponada con
fosfato, pH 7,0 (Sigma). Los cerebros se retiraron, se fijaron
posteriormente durante 4 horas en formalina y, posteriormente, se
dejaron equilibrar en 20% de sacarosa en 0,1 M solución salina
tamponada con fosfato (PBS), con 0,02% de azida sódia (Sigma) a
4ºC. Los cerebros se seccionaron (series 1:5, 30 \mum) sobre un
microtomo de congelación y se almacenaron en
PBS-azida a 4ºC. Una serie de cada cerebro se tiñó
para Fos usando procedimientos descritos previamente (Elmquist
et al., 1996). Brevemente, las secciones se incubaron durante
48 horas a 4ºC en un antisuero policlonal de conejo
anti-Fos (Ab-5, Oncogene Research
Products, dilución 1:100.000), 3% de suero de burro (Jackson
ImmnunoResearch) y PBS-azida con 0,25% de Triton
X-100 (PBT-Az). Posteriormente, el
tejido se aclaró en PBS, se incubó en un anticuerpo de burro
anti-IgG de conejo biotinilado (1:1.000, Jackson
ImmnunoResearch) durante una hora a temperatura ambiente, se incubó
con un complejo biotina avidina conjugado con peroxidasa (ABC,
Vector) durante una hora, seguido por 0,05% de tetraclorhidrato de
diaminobencidina (DAB) y 0,01% de H_{2}O_{2} con 1% de
NiSO_{4} y 0,5% de CoCl_{2} para producir un producto de
reacción negro en los núcleos celulares.
Recuentos celulares. El patrón de
reactividad inmune con Fos se examinó en las regiones del cerebro
seleccionadas. Para cuantificar estas diferencias, un examinador
ajeno a las condiciones experimentales contó las neuronas
Fos-IR en regiones con posible Fos inducido por
modafinilo. Para todos los núcleos, se realizaron recuentos
bilaterales sobre tres secciones consecutivas, separadas 120 \mum,
que contenían las áreas nucleares más largas y estos 6 recuentos se
promediaron. En el Ejemplo 1, los núcleos Fos-IR se
contaron en regiones implicadas en el control del estado del
comportamiento: el área preóptica ventrolateral (VLPO), TMN, área
tegmentaria ventral (VTA) y el córtex cingulado anterior.
Análisis estadístico: Se usó un ensayo de
suma de rangos de Mann-Whitney con una corrección de
Bonferroni para comparar los recuentos de células
Fos-IR; p se consideró significativo si <
0,05.
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Para determinar el patrón de activación neuronal
inducido por modafinilo, los inventores administraron modafinilo
(150 mg/kg) o vehículo a media noche, el periodo de vigilia normal.
Los datos se muestran, a continuación, en la
Tabla 1.
Tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Después de la administración de modafinilo (150
mg/kg), el TMN tenía cuatro veces más FOS-IR, como
se puede observar en los controles (Tabla 1). Las neuronas del VLPO
son activas durante el sueño (Sherin et al., Science 271:
216-9 (1996); Alam et al., Annual Meeting of
the Society for Neurosciences, Wahington, DC, 1996), y como todos
los animales estuvieron esencialmente despiertos, no fue
sorprendente que las neuronas VLPO FOS-IR no fueran
comunes en todas las ratas. Las ratas tratadas con modafinilo tenían
más reactividad inmune con Fos en el córtex que los controles. Esta
inducción de Fos fue evidente a través de la mayoría del córtex,
pero fue, frecuentemente, más pronunciada en el córtex cingulado y
piriforme, con cantidades moderadas en el córtex frontal y
parietal.
En el Ejemplo 2, se administró modafinilo (150
mg/kg) a mediodía, el periodo normal de sueño. Los datos se
muestran, a continuación, en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los animales mantenidos con un ciclo LD
normal, la administración de modafinilo (150 mg/kg) a mediodía
aumentó marcadamente el número de neuronas FOS-IR en
el TMN, con un descenso en el VLPO. El tratamiento con modafinilo
incrementó también la expresión de Fos en el córtex frontal y
cingulado.
Claims (11)
1. El uso de modafinilo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del trastorno de déficit de
atención con hiperactividad en un individuo que padece, o que es
susceptible de desarrollar, el trastorno de déficit de atención con
hiperactividad.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicho modafinilo está comprendido en una composición
farmacéutica.
3. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que dicho sujeto es un ser humano adulto.
4. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que dicho sujeto es un ser humano niño.
5. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el patrón de administración de dicho medicamento comprende la
administración de dicho modafinilo a una dosis diaria de 1 a 400
mg.
6. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el patrón de administración de dicho medicamento comprende la
administración de dicho modafinilo a una dosis diaria de 100 a 400
mg.
7. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el patrón de administración de dicho medicamento comprende la
administración de dicho modafinilo a una dosis diaria de 200 a 400
mg.
8. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el patrón de administración de dicho medicamento comprende la
administración de dicho modafinilo a una dosis diaria 200 mg.
9. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el medicamento es para la administración oral.
10. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el
que el medicamento es un comprimido.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho comprimido contiene lactosa, almidón de maíz, silicato de
magnesio, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, o
talco, en cualquier combinación.
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