KR100728080B1

KR100728080B1 - 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 다발성 경화증 피로의 치료를 위한 모다피닐을 포함한 조성물

Info

Publication number: KR100728080B1
Application number: KR1020027001958A
Authority: KR
Inventors: 매튜 에스. 밀러; 토마스 이. 스카멜
Original assignee: 세파론, 인코포레이티드
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2007-06-14
Also published as: JP5542291B2; IL147794A0; JP2003527320A; CN100450475C; NO331307B1; NO20020772D0; DE60040487D1; MXPA02001587A; US20020082301A1; HK1051006A1; CA2380673A1; WO2001012170A3; WO2001012170A2; EP1253918A2; AU6642400A; US7087647B2; BR0013555A; KR20020038726A; ATE410157T1; PT1253918E

Abstract

모다피닐은 주의력 결핍 과잉행동 장애 증상 및 다발성 경화증 피로 증상을 개선시키는데 효과적이다. 모다피닐의 투여는 후방 시상하부의 결절유두상 뉴론을 활성화시키는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 정상적인 각성상태 기능과 연관된 뇌의 부위에서 활성을 나타낸다.

Description

주의력 결핍 과잉행동장애 및 다발성 경화증 피로의 치료를 위한 모다피닐을 포함한 조성물{Compositions Including Modafinil for Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Mltiple Sclerosis Fatigue}

본 발명은, 주의력 결핍 과잉행동장애 및 다발성 경화증 관련 피로의 치료에 유용한 약제를 포함하여, 신경약리학적 약제의 분야에 관한 것이다.

주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD)는, 발육상의 부적절한 과잉행동, 충동 및 부주의를 특징으로 하는, 어린이의 만성 신경정신과학적 장애이다. ADHD는 학령기 어린이의 3% 내지 5%에게 영향을 미치는 것으로 추산된다. 이전에는 ADHD가 청년기를 지나서까지 계속되지 않는 것으로 생각되었다; 그러나, 최근의 연구는 ADHD가 유년기-개시 경우의 10% 내지 60%에서 성인기까지 지속됨을 제시하고 있다. ADHD 지속은, 높은 발생율의 교육 및 직업적 기능장애 뿐만 아니라 높은 발생율의 정신의학적 동시이환 (예, 행동장애, 대우울증 및 불안장애)과 관련된다. 성인의 약 1% 내지 3%가 ADHD 증상을 갖고 있는 것으로 추산된다. ADHD를 가진 성인은, 이러한 장애를 가진 어린이에게서 입증되어진 결과를 반영하는 인구학적, 정신사회학적, 정신의학적 및 인식적 특징 패턴을 가진다. 이는 성인에 대한 진단의 타당성을 더욱 뒷받침한다. 성인에서의 핵심 ADHD 증상으로는 빈번하고 지속적인 패턴의 부주의/산만 및/또는 과잉행동-충동이 포함된다. ADHD 성인에게서 나타나는 가장 일반적인 증상은 눈에띠는 부주의, 부족한 집중력, 칠칠치 못한 산만함, 백일몽, 건망증 및 빈번한 활동이동이다. AHDA 성인은 또한 두드러진 충동, 침입, 욕구불만/스트레스에 대한 낮은 인내심, 짜증, 성급함 및 과도한 조바심을 나타낸다. 성인에게서 보통 적게 보고되는 증상으로는, 안절부절못하는 것으로 한정될 수도 있는 과잉행동이나 신경질 또는 침착하지 못한 내재적인 감정이 포함된다. 핵심 ADHD 증상 이외에도, ADHD를 가진 성인은 권태, 사회적 부적응 및 사회적 위치에서의 상습적인 대립과 같은 관련된 임상적 특징을 나타낸다. 이러한 특징은 높은 발생율의 (1) 별거 및 이혼과 (2) 적절한 지적능력에도 불구하고 낮은 교육 성과 및 낮은 직업적 성취가 나타나는 원인이 될 수도 있다. 또한, ADHD를 가진 성인은 높은 발생율의 물질 남용 장애를 갖는다.

ADHD의 병인론이 여전히 불명확하긴 하지만, 도파민작동성 및 노르아드레날린작동성 기능에서의 변화가 장애의 신경화학적 기본이 되는 것으로 보인다. ADHD를 가진 성인에서의 뇌 양전자 방출 단층조영술은, 전두엽과 같이 주의력 및 운동활동과 관련된 뇌 피질 부위에서 당 대사의 변화를 나타내었다. 성인 및 소아 ADHD의 가장 일반적인 치료는 자극제 (예, 덱스트로암페타민, 메틸페니데이트 및 페몰린)이다. 자극제는 뉴론의 시냅스에서 이용가능한 도파민의 양을 증가시킴으로써 작동하는 것으로 생각된다. 자극제는 뇌의 여러 해부학적 위치에서 이를 행하는 것으로 보인다. 사용되어온 다른 치료법은 항우울제 (예, 이미프라민 및 데시프라민과 같은 삼고리형 항우울제; 부프로오리온 및 벤라팍신과 같은 신규의 하 우울제), 항고혈압제 (예, 클로니딘 및 구안파신), 모노아민 옥시다제 억제제 ([MAO's], 예, 셀레길린), 아미노산 (예, 레보도파, 페닐알라닌 및 L-티로신) 및 조합된 약리요법 (예, 세로토닌-선택성 재흡수 억제제 및 자극제 투약의 병용; 또는 자극제 및 카테콜아민성 항우울제 섭생법)을 포함한다. [Bhandary 등, Psychiatric Annuals 27:545-555, 1997; Wilens 등, J.Clin.Psychopharmacol. 15:270-279, 1995; Finkel, The Neurologist 3:31-44, 1997; Miller 및 Catellanos, Pediatrics in Review 19:373-384, 1998].

자극제가 가장 일반적으로 사용된 치료법이긴 하지만, ADHD를 가진 성인의 약 30% 내지 50%가 자극제에 대해 양성으로 반응하지 않거나, 허용될 수 없을 정도의 부작용을 갖거나, 자극제 투약이 치료시 악화시키거나 효과가 없을 수도 있는 동시발생적인 우울 또는 불안 장애를 가질 수도 있다. 장기간 부작용 및 ADHD의 고-위험 물질 남용 소집단에서의 자극제 용도는 여전히 연구되지 않은 상태로 남아있으며 관심의 대상이다; 따라서, ADHD에 대한 비자극성 약물 요법이 여전히 요구되고 있다.

오랫동안, 비-자극성 약리학적 요법의 필요성이 느껴진 다른 질병 상태는 다발성 경화증(MS)과 관련된 피로이다. 다발성 경화증은 미국에서 청년을 무능력하게 만드는 가장 일반적인 신경계 질환의 하나이며, 미국에서 400,000명의 인구가 이 병을 가진 것으로 추정된다. MS가 실명, 마비, 협조불능 및 장 또는 방광 기능장애와 같이 각종 무능력화 신경계 손상을 일으킬 수 있긴 하지만, 더욱 심각하게 무능력화할 수 있는 덜 알려진 증상은 피로이다. MS를 가진 656명의 환자와 관련 된 한가지 연구에서, 78%가 피로를 호소했으며, 60%가 매일 피로를 경험하고, 22%가 일상 활동의 혼란을 겪었다 [Freal 등, Arch.Phys.Med.Rehabil. 65:135, 1984]. 국립 다발성 경화증 협회(The National Multiple Sclerosis Society)는, 10년 이상의 장기간동안 MS를 앓았음에도 불구하고 839명의 환자들은 단지 대수롭지 않은 신경계 손상을 갖고 있으며, 이렇게 가벼운 정도의 병에 걸린 환자군에서 피로가 가장 일반적으로 나타나는 증상임을 평가하였다 [Jones, New York: National Multiple Sclerosis Society, Health Services Reseach Report, 1991]. 다른 연구에서, MS 환자의 40%는 그들의 질병의 가장 심각한 증상으로서 피로를 꼽고 있다 [Murray, Can.J.Neurol.Sci. 12:251, 1985]. 피로는 MS 환자의 75% 이하에서 적어도 일시적인 무능력의 원인이 되는 것으로 보고되어 있으며; 영국 MS 협회는 이러한 집단에서 실직을 유발하는 가장 중요한 증상이 피로라는 것을 알아내었다 [Rolak, Curr.Neurol.9; 109, 1989]. 미국에서는, 사회보장제도 기관에 의해 설명된 지침하에서 MS 피로가 무능력 인정을 받을 수 있는 기준으로 포함된다는 점에 의해, MS 피로에 관련된 무능력의 유병력이 더욱 강조되었다.

MS 피로의 메카니즘은 불충분하게 이해되어 있다. 이것은 중추 신경계 내의 신경전도 이상과 신경계 불능에 의해 유발된 에너지 요구 증가에 기인하는 것으로 생각된다. MS 피로의 몇가지 특징은, 1일 생활의 물리적 기능 및 활동의 방해, 열에 의한 병의 악화 및 하루가 끝날 즈음에서의 악화 등이다 [Krupp등, Arch.Neurol. 45:435, 1988]. MS 피로의 치료를 위해 처방된 약제는 아만타딘, 페몰린 및 기타 자극제를 포함한다. 아만타딘은 이중맹의 무작위 추출된 연구에서 79% 환자에게서 MS 피로에 유리한 것으로 증명되었으나, 그의 유리한 작용 메카니즘은 공지되어 있지 않다 [Krupp 등, Neurology 45:1956, 1995]. 아만타딘이 엄밀한 방식으로 MS 피로에 유리하게 작용하는 것으로 증명되긴 하였지만, 대부분의 환자에게서 이익이 불완전하고 여전히 상당 수의 환자들이 이익을 받지 못한 것으로 보고되어 있다. MS 피로의 치료에서 종종 사용되는 페몰린에 관한 동일한 연구는 유리한 효과를 나타내지 못하였다. 따라서, 이러한 쇠약하게하는 질병 상태에 대한 안전하고 효과적인 치료가 강하게 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료 및 다발성 경화증(MS)에 기인한 피로 증상의 경감에 있어서, 모다피닐의 신규 용도를 제공한다.

본 발명의 개시 내용의 근거를 이루는 연구는, 뜻밖에도, 쥐에게 각성-촉진 투여량의 모다피닐을 투여하면 후방 시상하부의 결절유두상 핵(TMN)의 활동이 선택적으로 증가된다는 것을 증명하였다. 모다피닐 투여는, 수면동안에 TMN에서 각성-촉진 히스타민작동성 뉴론의 활성을 억제하는 것으로 알려진, 시상하부의 복측외측시신경교차전방 부위(VLPO)에서 뉴론의 활동을 감소시켰다. 모다피닐에 의한 히스타민작동성 경로의 활성화는 피질 활성화 및 각성상태를 일으킨다. 따라서, 모다피닐의 각성-촉진 작용에 관한 생리적인 기초는, VLPO에서의 억제 작용에 의해 TMN의 히스타민작동성 뉴론이 탈억제되는 것과 관련되는 것으로 보인다. 이는 TMN의 선택적 활성화에 의해 각성을 일으키는 것으로 공지된 최초의 약리학적 제제를 나타내고, 이는 이 분야의 이전의 문헌들을 기초로 할때 뜻밖의 일이었다.

이러한 역학적 연구를 기초로 할 때, 모다피닐은 ADHD 및 MS 피로를 위해 일반적으로 사용되는 자극제와는 현저히 상이한 활성을 갖고 있다. 본 명세서에서 모다피닐은 정상적인 각성상태에 관련된 시상하부 핵의 선택적 활성화에 의해 각성을 촉진하는 것으로 개시된 반면, 통상적으로 사용되는 정신자극제 (예, 암페타민)는 중간연(mesolimbic), 결절누두상 및 흑질선조체 체계에서 도파민작동성 뉴론의 신경전달을 촉진함으로써 피질과 기타 뇌 영역으로의 도파민작동성 입력을 증가시킴으로써 대부분 작용하기 때문에, 이들은 매우 상이한 약물이다. 이러한 주요 도파민작동성 경로중에서, 복측 피개에서 유래된 중간연 체계가 피질 활성화에 가장 직접적으로 관련될 수 있는 반면, 결절누두상 및 흑질선조체 체계는 각각 하수체 및 운동 기능에 관련된다. 암페타민에 의해 이들 경로를 동시에 촉진시키면, 암페타민 투여와 관련된 피질 자극 및 활동항진이 일어난다. 정상적인 각성상태와 관련된 시상하부 체계와는 반대로, 도파민작동성 신경전달의 촉진은 운동 활성의 증가 뿐만 아니라 행복한 기분 및 지각의 변화와 관련된다는 점에서 비정상적인 각성 상태를 유발하는 것으로 보인다.

여기에 개시된 바와 같이, 모다피닐에 의해 후방 시상하부의 결절유두상 뉴론이 활성화된다는 것은 놀라운 발견이기 때문에, 모다피닐의 신규 용도가 밝혀졌고 그러한 용도가 본 발명의 한 측면이다. 예를들면, 본 발명의 한 측면은, 모다피닐이 ADHD를 앓는 환자에게 중요한 이점을 제공하는 신규의 치료제라는 것이다. 모다피닐은 시상하부를 활성화시키기 때문에, 또한 억제성 감마-아미노부티르산(GABA) 전두엽 중간뉴론 상에서 시상하부 시냅스로부터의 억제 히스타민작동성 신경 경로 때문에, 시상하부의 활성화는 이후의 추체 세포 활성화에 기여할 수도 있고 ADHD에서 모다피닐의 유용성에 관한 메카니즘을 제공한다. 또한, TMN의 활성화는 직접적인 히스타민작동성 흥분에 의해 피질 작용을 증진시킬 수 있다. 다시말해서, TMN 뉴론의 활성화는 직접적 또는 간접적으로 피질을 흥분시킨다. 전두 피질에서의 불충분한 활성은 ADHD의 병인론에 연루되어 있다 [Castellanos,F.X., Clinical Pediatrics, 381-393 (1997); Swanson,J. 등, Current Opinion in Neurobiology, 8:263-271 (1998); Barkley, R.A., Scientific American, 66-71 (1998)].

따라서, 본 발명의 측면은 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 방법으로서 설명될 수 있으며, 이러한 치료 방법은 주의력 결핍 과잉행동 장애를 앓고 있거나 그의 발생에 감수성있는 환자에게, 모다피닐 화합물을 포함한 조성물을 그러한 환자에게서 주의력 결핍 과잉행동 장애 증상을 개선 또는 방지하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가의 측면은, 모다피닐 화합물을 함유하는 조성물을, 다발성 경화증 피로를 앓고 있는 환자에서의 다발성 경화증 피로 증상을 개선 또는 방지하기에 유효한 양으로 그러한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증과 관련된 피로의 치료 방법이다. 본 명세서에서 사용된 "피로"란, 힘의 손실 또는 자극에 반응하는 능력을 포함한다. 여기에서, 모다피닐은 피로 또는 다발성 경화증과 연관된 졸음을 경감시키기 위한 치료로서 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 또한 다발성 경화증 환자에서의 각성상태를 촉진시키는 방법으로 밝혀졌다.

본 발명의 다른 측면은, 모다피닐 화합물을 포함한 제약학적 조성물을, 환자의 뇌의 결절유두상 뉴론에서 활성을 자극하기에 유효한 양으로, 주의력 결핍 과잉행동장애 또는 다발성경화증 피로 증상을 앓고있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 환자의 치료 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 주의력 결핍 과잉행동장애의 발생에 감수성이 있거나 이를 앓고있는 환자에게서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는데 사용하기 위한 단위 투여 형태로서의 제약학적 조성물이며, 이 조성물은 주기적 투여시에 모다피닐 화합물의 1회 이상의 단위 투여량이 환자에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애 증상을 안정화시키거나 개선시키기에 유효하게 되는 정도의 모다피닐 화합물 양을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 다발성 경화증 환자에서의 피로를 치료하는데 사용하기 위한 단위 투여 형태로서의 제약학적 조성물이며, 이 조성물은 주기적 투여시에 모다피닐 화합물의 1회 이상의 단위 투여량이 환자에서의 다발성 경화증 피로 증상을 안정화시키거나 개선시키기에 유효하게 되는 정도의 모다피닐 화합물 양을 포함한다.

본 명세서에 개시되고 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용된 바와 같이, 모다피닐 화합물은 라세믹 혼합물을 포함할 수도 있고, 산 형태, 예컨대 모다피닐의 대사 산 또는 벤즈히드릴술피닐아세트산, 술폰 형태, 히드록실화 형태, 접합된 형태, 예컨대 단백질, 다당류, 글루쿠로나이드 또는 설페이트에 접합된 모다피닐 화합물, 또는 다형태로 존재할 수도 있으며, 모다피닐의 페닐기의 등입체성 치환을 함유하는 화합물 및 모다피닐의 다형태 종 또는 유사체, 또는 코게너(cogener) 및 전구약물의 유도체, 특히 포유동물에게 투여시에 TMN에서의 활성을 자극하는 제제를 포함할 수도 있다. 바람직한 구현양태에서, 모다피닐 화합물은 모다피닐이다. 전구약물은 환자의 신체에서 활성 제제(모다피닐)로 전환되는 화합물로서 당 기술분야에 공지되어 있다.

바람직하게는, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 포유동물 환자, 더욱 특별하게는 인간의 치료에서 유용하다. MS 및 ADHD가 성인 및 청소년 또는 어린이 양쪽모두를 괴롭히는 것으로 알려져 있기 때문에, 여기에 개시된 방법 및 조성물은 이러한 인구 군에게 영향을 미친다. 인간 경구 투여를 위해 유효량을 mg/일로 제공할 수도 있지만, 다른 언급이 없는 한, 투여량은 인간 성인의 치료에 따라 정해질 수도 있고 어린이에 대한 투여량은 적절히 조절되는 것으로 이해된다.

본 발명의 목적은, ADHD 및 MS 피로의 치료를 위한 유효량의 모다피닐 화합물을 포함하고, 바람직하게는 유효량이 1일 투여당 약 1 내지 약 400mg인 치료 방법을 제공하는데 있다. 예를들어, 약 200 mg/일 내지 약 400 mg/일의 투여량이 효과적인 각성-촉진 투여량이고, 이러한 투여량이 ADHD 및 MS 피로의 치료에 유용한 것으로 예상된다고 당 기술분야에 공지되어있다. 또한, 약 100 mg/일의 투여량이 각성-촉진 투여량의 낮은 한계치이긴 하지만, 이러한 투여량이 ADHD 및 MS 피로의 치료를 위해 유용한 것으로 예상된다고 공지되어 있다. 또한, 다른 경우의 연구는, 특히 인지 기능의 개선에 있어서, 준-각성 촉진 투여량에서의 모다피닐의 유리한 활성을 나타내고 있다. 그것으로서, 본 발명의 측면은, 본 명세서에 개시된 방 법에서 사용하기 위한 모다피닐 화합물의 유효량이 약 1mg/일 내지 약 400 mg/일, 또는 1일 투여당 약 100 내지 약 400 mg, 또는 1일 투여당 약 200 내지 약 400 mg, 또는 심지어 1일 투여당 200 mg을 포함할 수도 있다는 것이다. 또한, 명확하게 언급된 것은 아니지만, 이러한 범위내의 투여량, 예컨대 30 mg, 50 mg, 75 mg 등은 언급된 범위 한계를 약간 벗어나는 양이기 때문에 그 범위에 포함되는 것으로 이해된다.

바람직한 구현양태에서, 모다피닐 화합물을 포함한 조성물은 경구 투여를 위해 제형되며, 더욱 바람직하게는 경구 투여를 위한 정제로서 제형된다. 모다피닐 함유 정제의 제형은 이하 설명된 바와 같이 당 기술분야에 공지되어 있으며, 이러한 정제는 바람직하게는 락토스, 옥수수 전분, 마그네슘 실리케이트, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 각종 불활성 성분들을 임의의 조합으로 함유할 수도 있다.

본 발명의 측면은 또한, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 다발성 경화증 피로에 대해 치료를 받는 환자에게 투약하기 위한 또는 투약에서 사용하기 위한 치료제 포장으로서 설명될 수도 있으며, 여기에서 포장은 (1) 하나 이상의 단위 투여량 (각각의 단위 투여량은, 상기 하나 이상의 단위 투여량이 주기적인 투여시에 포유동물에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 다발성 경화증 피로 증상을 안정화 또는 개선시키기에 유효하게 되는 정도의 모다피닐 화합물 양을 함유하며, 단위 투여량은 주기적으로 투여된다), 및 (2) 그를 위한 완성된 제약학적 용기 (상기 용기는 (a) 상기 단위 투여량 또는 단위 투여량들 및 (b) 포유동물의 치료에서 치료제 포장의 사용을 지시하는 라벨을 함유한다)를 포함한다. 바람직한 구현양태에서, 포장은 경구 투여를 위해 적합하다.

여기에 개시된 조성물 및 방법은 특정한 바람직한 구현양태의 측면에서 설명되었지만, 여기에 기재된 모다피닐 화합물은 예를들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 조성물은 또한 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐내에 밀봉되거나, 정제로 압축되거나, 또는 식품과 함께 직접적으로 혼합될 수도 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 모다피닐과 같은 활성 화합물을 부형제와 함께 혼합할 수도 있고, 정제가 일반적으로 모다피닐의 바람직한 투여 방법이긴 하지만 섭취가능한 정제, 협측 정제, 구내정, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 오블라아토 등의 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 물론 변할 수도 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 약 60%일 수도 있다.

정제, 구내정, 환약, 캡슐 등은 또한 하기 성분중 어느 것을 함유할 수도 있다: 결합제, 예컨대 고무 트라가칸트, 아라비아고무, 옥수수전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 슈크로스, 락토스 또는 사카린을 첨가할 수도 있거나, 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 동록유, 또는 체리 향을 첨가할 수도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 종류의 물질 이외에도 액체 담체를 함유할 수도 있다. 여러가지 기타 물질들이 코팅으로서 존재할 수도 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수도 있다. 예를들어, 정 제, 환약 또는 캡슐을 셜랙, 당 또는 이둘 모두로 코팅할 수도 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서의 슈크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수도 있다. 물론, 임의의 투여 단위 형태를 제조하는데 사용되는 물질은 제약학적으로 순수해야 하고 사용되는 양에서 실질적으로 비-독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형으로 혼입될 수도 있다.

특정한 구현양태에서, 개시된 조성물은 피부 패치 또는 경피 전달 체계의 사용에 의해 투여되도록 제형될 수도 있다. 여기에 기재된 모다피닐 조성물의 경피 투여는 당 기술분야에 공지된 다수의 체계에 의해 달성될 수도 있다. 여기에 기재된 조성물과 함께 사용하기에 적합할 수도 있는 체계의 예는 미국 특허 4,816,252호; 미국 특허 5,122,382호; 미국 특허 5,198,223호; 미국 특허 5,023,084호; 미국 특허 4,906,169호; 미국 특허 5,145,682호; 미국 특허 4,624,665호; 미국 특허 4,687,481호; 미국 특허 4,834,978호; 및 미국 특허 4,810,499호 (이들 모두는 참고문헌으로서 여기에 포함된다)에 기재된 경피 투여 체계를 포함한다.

이러한 방법들은 전형적으로 접착제 기질 또는 약물 저장기 체계를 포함하며, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200 디라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 트리올레에이트, 리놀렌산 포화 에탄올, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노라우레이트, n-데실 알콜, 카프르산, 및 특정한 포화 및 불포화 지방산, 및 그들의 에스테르, 알콜, 모노글리세리드, 아세테이트, 디에탄올아민 및 N,N-디메틸아미드와 같은 피부 침투 증진제를 포함할 수도 있다 (예를들어 미국 특허 4,906,169 호 참조).

본 발명은 또한 후방 시상하부의 TMN에서 활성을 자극하는 화합물을 동정하기 위한 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 설명된 바와 같이 새로운 발견에 적용되는 표준 선별 기술을 사용하는 것과 관련된다. 따라서, 후방 시상하부의 TMN에서의 자극이 치료하고자 하는 동물 또는 환자의 안녕에 이로운 효과를 가지게 된다는 점에서, 이 방법에 의해 동정된 화합물 및 약물로서의 그의 용도가 본 발명에 의해 제공된다.

모다피닐은 중추 신경계에서 활성을 갖는 약제이고, 수면발작과 연관된 과다한 낮잠의 치료제로서 개발되었다. 모다피닐의 주요 약리학적 활성은 암페타민계 약제와 같이 각성을 촉진하는 것이다. 모다피닐은 쥐 [Touret 등, Neuroscience Letters, 189: 43-46 (1995); Edgar and Seidel, J.Pharmacol.Exp.Ther., 283:757-69(1997)], 고양이 [Lin등, Brain Research, 591:319-326 (1992)], 개 [Shelton등, Sleep 18(10):817-826 (1995)] 및 비-인간 영장류 (DS-93-023, pp.180-181; Hernant등, Psychopharmacology, 103:28-32 (1991)] 뿐만 아니라 임상 상황을 모방한 모델, 예컨대 수면성 무호흡 (영국산 불독의 수면 장애 호흡 모델) [Panckeri 등, 1996] 및 수면발작 (수면발작 개) [Shelton 등, Sleep 18(10):817-826 (1995)]에서 각성을 촉진한다. 모다피닐은 또한 파킨슨씨 병의 치료에서 (미국 특허 5,180,745호); 허혈로부터의 뇌조직 보호에서 (미국 특허 5,391,576호); 뇨실금 및 변실금의 치료에서 (미국 특허 5,401,776호); 및 중추 원점의 수면성 무호흡 치료 에서 (미국 특허 5,612,378호) 유용한 약제인 것으로 증명되었다. 미국 특허 5,618,845호는 약 200 마이크론 미만의 한정된 입자 크기의 모다피닐 제제가 실질적인 비율의 더욱 큰 입자를 함유하는 제제에 비해 더욱 효능있고 안전하다는 것을 설명하고 있다.

각성을 유발 및 유지하는데 있어서의 그들의 역할에 대하여 여러 신경해부학적 경로가 연구되었으며, 일부 연구는 결절유두상 핵(TMN)의 잠재적인 역할을 지적하고 있다 [Sherrin 등, Science 271:216-219, 1996]. 린(Lin)등에 의한 연구 [Proceedings of the National Academy of Science, USA 93:14128-14133, 1996]는, 모다피닐에 의한 전방 시상하부의 선택적 활성화를 증명하였으며, 이 연구의 저자는 또한 각성-촉진 투여량으로 고양이에게 모다피닐을 투여하는 것이 후방 시상하부의 TMN의 활성화를 유발하지 못한다는 것을 증명하였다. 쥐에게 각성-촉진 투여량의 모다피닐을 투여하는 것에 관한 유사한 연구 [Engber 등, Neuroscience, 87:905-911 (1998)]는 또한, 모다피닐-유도된 각성이 TMN의 활성화와 연관되지 않았음을 증명하였다. 따라서, TMN의 활성화는 정상적인 각성에 연루되어 있긴 하지만, 이 연구자들의 연구는 TMN 활성화가 모다피닐-유도된 각성에 연루되지 않음을 명백히 제시하였다.

본 발명은, 각성-촉진 투여량으로 투여될 때, 모다피닐이 후방 시상하부의 TMN에서 활성을 자극한다는 발견으로부터 부분적으로 기인한다. 쥐에서의 모다피닐 투여는, 수면 동안에 TMN에서 각성-촉진 히스타민작동성 뉴론의 활성을 억제하는 것으로 공지된, 시상하부의 복측외측시신경교차전방 부위(VLPO)에서 뉴론의 활 성을 감소시켰다. 모다피닐에 의한 이러한 히스타민작동성 경로의 활성화는 피질 활성화 및 각성을 가져온다. 따라서, 모다피닐의 각성-촉진 작용에 대한 생리적 기초는, VLPO 상에서의 억제 작용에 의한 TMN의 히스타민작동성 뉴론의 탈억제와 연관되는 것으로 보인다. 이는 TMN의 활성화에 의해 각성을 일으키는 것으로 공지된 최초의 약리학적 약제를 나타낸다. 또한, 모다피닐은 시상하부를 활성화하기 때문에, 그리고 억제 감마-아미노부티르산(GABA) 전두엽 중간뉴론 상에서 시상하부 시냅스로부터의 억제 히스타민작동성 신경 경로 때문에, 본 발명자들은 시상하부의 활성화가 이후의 추체 세포 활성화에 기여하고 ADHD 및 MS 피로에서 모다피닐의 유용성 메카니즘을 제공한다는 것을 생각해내었다 [Swanson,J.등, Current Opinion in Neurobiology, 8:263-271 (1998); Roelke,U.등,Neurobiology, 48:1566-1571 (1997)].

여기에 개시되거나 청구된 본 발명에 앞서서, 모다피닐은 치료제 포장의 형태로 당 기술분야에 공지되었으며, 상표명 프로비길(Provigil)^(R)로 시판되었다. 프로비길^(R)은 미국 펜실바니아주 웨스트체스터의 세팔론 인코포레이티드(Cephalon, Inc.)에 의해 제조된 제약학적 제품이고, 또한 세팔론 인코포레이티드에 의해 시판된다. 프로비길^(R)은 100 mg 또는 200 mg 모다피닐을 함유하는 정제로서 공급된다. 시판 용도에서, 선행기술의 모다피닐-함유 치료제 포장은 라벨이 붙어있으며 다른 지시가 없다면 수면발작 환자에게 사용된다.

따라서, 선행기술에서 공지된 것은, 활성 성분으로서 하나 이상의 단위 투여 량의 모다피닐을 제공하는 치료제 포장이며, 이는 상기 단위 투여량을 함유하는 완성된 제약학적 용기내에서 공급되고 또한 상기 기재된 인간의 질병 또는 상태의 치료에서 그 포장의 용도를 지시하는 라벨을 함유하거나 포함하고 있다. 제약 용기에 붙어있는 인쇄물에는, 모다피닐의 1일 투여량이 아침에 1회 투여량으로서 200 mg/일임을 지시하고 있다. 임상 시험에서 400 mg/일도 허용되긴 하였지만, 인간 성인에서 200 mg/일이 최적의 각성 촉진 투여량이다.

여기에 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법들은, 본 발명의 개시내용의 견지에서 부당한 실험을 사용하지 않고도 실행가능하다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 구현양태의 측면에서 설명되었으나, 본 발명의 개념, 의도 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 여기에 기재된 방법의 단계 또는 이후의 단계 및 조성물 및/또는 방법에 변형을 가할 수도 있다는 것을 당업자라면 명백히 알 수 있을 것이다. 더욱 구체적으로, 화학적 및 생리적으로 관련된 특정 약제들이 동일하거나 유사한 결과가 달성되는 한 여기에 기재된 약제들을 대체할 수도 있음이 명백하다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 치환 및 변형은, 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 의도, 범주 및 개념 내에 속하는 것으로 간주된다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 예증된다. 실시예들은 단지 예증 목적으로 주어진 것이며, 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실험 설계: 하기 실시예에서, 처리후 2시간 째에 쥐들을 희생시키고, Fos에 대한 면역조직화학을 사용하여 뇌를 분석하였다. 실시예 1 및 2에서, 뇌파검사법(EEG) 및 근전도검사법(EMG) 기록을 위해 쥐를 계기로 시험하였다. 모다피닐 또는 부형제 투여 동안의 취급 스트레스를 피하기 위하여, 복막강내에 모다피닐 또는 부형제 투여를 위한 만성적인 카테터를 위치시켰다.

동물 및 기록 환경: 오전 7시에 점등하고 오후 7시에 소등하면서 21.5 내지 22.5℃로 유지된 방 안에서, 체중 270 내지 330 g의 65마리 수컷 스프라스-다울리 쥐 (Harlan)를 각각 비병원체 장벽 설비에서 살게 하였다. 쥐에게 자의로 음식과 물을 이용할 수 있도록 하였다. 실험 전 적어도 3일째에, 쥐를 고립된 방 안에서 빛이 안통하고 소리가 경감된 기록 챔버 (바이오큐브(Biocube))에 위치시켰다. 빛 강도는 각각의 우리 내부에서 중간 수준으로 100 내지 150 룩스이었다. 베스 이스라엘 데아코니스 의료 센터의 제도상의 동물 보호 및 사용 위원회 (The Institutional Animal Care and Use Committees of Beth Israel Deaconess Medical Center)와 하버드 메디칼 스쿨(Harvard Medical School)은 모든 절차를 승인하였다.

동물 수술: 포수클로랄 마취(350 mg/kg 복강내)하에서, 실시예 1 및 2의 쥐에게 경막과 약간 접촉하는 4개의 EEG 나사 (정수리점으로부터 AP: +3, -4; RL: +2, -2)와 목덜미 근육 아래에 2개의 EMG 와이어 (미국 버지니아주 로애녹, 플라스틱스원(Plastics One))를 외과수술로 삽입하였다. 치과용 아크릴로 두개골에 고정된 6개의 채널 연결관(플라스틱스 원)에 전극도자를 연결하였다. 5마리 쥐를 제외한 모두의 복막강에 원격측정법 온도 전달계 (TA 10TA-F40, 미국 미네소타주 세인 트폴, 데이타 사이언스 인터내셔날 (Data Sciences International))를 위치시켰다. 쥐를 처리하지 않으면서 약을 투여하기 위하여, 80cm 실라스틱 카테터 (1 mm 내경, 박스터 사이언티픽 프러덕츠(Baxter Scientific Products))를 복막강 내에 삽입하고, 피하로 두피에까지 뚫고, 치과용 아크릴로 그 위치를 접합시키고, 스프링으로 외부를 보호하였다. 이러한 복강내 카테터를 헤파린화된 발열인자-비함유 염수로 채우고, 1주에 한번과 실험전 3일에 씻어내었다. 동물들을 적어도 14일에 회복시킨 다음, 생리학적 기록을 시작하기전 3일동안 기록 케이블에 순응시켰다.

약물 투여: 모다피닐(로트# PA 008; 미국 펜실바니아주 웨스트 체스터, 세팔론 인코포레이티드)를 0.9% 발열인자-비함유 염수중의 0.25% 메틸셀룰로스 용액 (pH=7.4, 미국 미시간주 미들랜드, 다우 케미칼 인코포레이티드 (Dow Chemical Inc.))에 현탁시켰다. 약물을 150 mg/kg의 투여량으로 2.0 ml/kg의 부피로 투여하였다. 대조 동물에 동일 부피의 메틸셀룰로스 부형제를 투여하였다. 이어서, 카테터를 1 ml 0.9% 염수로 씻어내어 복막강내에 약물을 확실히 전달하였다. 어두운 곳에서 수행되는 주사를 돕기위해 적색 섬광등을 사용하였다.

조직학 및 면역조직화학: 약물 주입후 2시간에, 동물을 포수클로랄 (600 mg/kg 복강내)로 깊게 마취시키고, 100 ml 0.9% 염수로 심장을 통해 관류시킨 다음 500 ml의 인산염 완충 10% 포르말린 (pH7.0) (시그마)로 관류시켰다. 뇌를 제거하고, 포르말린 중에 4 시간동안 후고정시킨 다음, 4℃에서 0.1M 인산염 완충 염수 (PBS) 중의 20% 슈크로스중에서 0.02% 소듐 아지드 (시그마)와 평형상태로 만들었다. 뇌를 냉동 마이크로톰 위에서 분할하고 (1:5 배열, 30㎛), 4℃에서 PBS-아지 드에 저장하였다. 각각의 뇌로부터의 하나의 배열을 앞서 기재된 방법 [Elmquist 등, 1996]을 사용하여 Fos에 대해 염색하였다. 간단하게, 단편을 4℃에서 항-Fos 토끼 다클론성 항혈청 (Ab-5, 온코겐 리서치 프러덕츠 (Oncogene Research Products), 1:100,000 희석), 3% 당나귀 혈청 (잭슨 이뮤노리서치 (Jackson ImmunoResearch)) 및 0.25% 트리톤 X-100 (PBT-Az)을 가진 PBS-아지드 중에서 48시간동안 배양하였다. 이어서, 조직을 PBS중에 헹구고, 비오틴화 당나귀 항-토끼 IgG (1:1,000, 잭슨 이뮤노리서치) 중에서 실온에서 1 시간동안 배양하고, 퍼옥시다제-접합된 아비딘 비오틴 복합체 (ABC, 벡터)와 1시간동안 배양한 다음, 0.05% 디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드 (DAB) 및 0.01% H₂O₂와 1% NiSO₄ 및 0.5% CoCl₂와 함께 배양하여, 세포 핵중의 검은색 반응 생성물을 형성하였다.

세포 계수: 선택된 뇌 영역에 대해 Fos-면역반응성의 패턴을 시험하였다. 이러한 차이를 정량화하기 위해, 가능한 모다피닐-유도된 Fos를 가진 영역에서, 실험조건을 볼 수 없는 시험자로 하여금 Fos-IR 뉴론을 계수하도록 하였다. 모든 핵에 대하여, 가장 큰 핵 부위를 함유하는 120㎛ 떨어진 3개의 연속되는 단편 위에서 양측 총계를 취하고, 6회의 총계를 평균내었다. 실시예 1에서, 행동 상태 조절에 연루된 영역: 복측외측 시신경교차전방 부위(VLPO), TMN, 복측피개 부위(VTA) 및 후방 대상속 피질에서 Fos-IR 핵을 계수하였다.

통계학적 분석: Fos-IR 세포 총계를 비교하기 위해 본페로니(Bonferroni) 보정을 사용하는 만-위트니(Mann-Whitney) 랭크-합계 시험을 사용하였다; p는 0.05 미만이라면 의미있는 것으로 간주되었다.

실시예 1

모다피닐에 의해 유도된 신경원 활성화 패턴을 결정하기 위하여, 정상적으로 깨어있는 기간인 자정에 모다피닐(150 mg/kg) 또는 부형제를 투여하였다. 데이타를 하기 표 1에 나타낸다.

자정에 모다피닐 또는 부형제로 처리된 쥐의 세포 총계. 값은 평균치± 표준오차이다. (굵게 나타낸 값은 후-hoc Scheffe 시험에 의해 부형제로부터 통계적으로 현저히 차이가 난다)
	부형제	모다피닐 150 mg/kg	크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) p값
n	6	6
대상속 피질	52±13	191±38	0.008
TMN	13±7	46±4	0.005
VTA	8±2	12±3	NS

모다피닐 (150 mg/kg)의 투여후에, TMN은 대조군에서 나타나는 Fos-뉴론의 4배정도를 가졌다 (표1). VLPO의 뉴론은 수면 동안에 활동하며 [Sherin등, Science 271:216-9 (1996); Alam 등, Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Washington, DC. 1996], 모든 동물들이 주로 깨어있기 때문에 모든 쥐에서 Fos-IR VLPO 뉴론이 드문 것은 놀라운 일이 아니었다. 모다피닐-처리된 쥐는 대조군에 비해 피질에서 더욱 큰 Fos 면역반응성을 가졌다. 이러한 Fos 유도는 대부분의 피질에 걸쳐 분명히 나타나지만, 전두 및 두정부 피질에서는 적당한 양을 갖고, 대상속 및 이상 피질에서 더욱 현저하였다.

실시예 2

실시예 2에서는 모다피닐 (150 mg/kg)을 정상적인 수면 기간인 정오에 투여 하였다. 데이타를 하기 표 2에 나타낸다.

LD 또는 DD 조건하에서 정오에 모다피닐 또는 부형제로 처리된 쥐에대한 세포 총계 (굵게나타낸 값은 후-hoc Scheffe 시험을 사용할 때 부형제와는 통계적으로 상이하다)
	부형제	모다피닐 150 mg/kg	만-위트니 p값
n	6	7
VLPO	52±7	26±3	0.007
TMN	8±4	43±5	0.003

정상적인 LD 주기로 유지된 동물에서, 정오에 모다피닐 (150 mg/kg)을 투여하면 TMN에서의 Fos-IR 뉴론의 수가 현저히 증가하며 VLPO는 감소하였다. 모다피닐 처리는 전두 및 대상속 피질에서 Fos의 발현을 증가시켰다.

Claims

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주기적 투여시에 1회 이상의 단위 투여량이 주의력 결핍 과잉행동 장애를 앓고 있거나 이의 발생에 감수성있는 환자에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애 증상을 안정화 또는 개선시키기에 유효한 양의 모다피닐을 포함하는, 상기 환자에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는데 사용하기 위한 단위 투여 형태의 제약학적 조성물.
주기적 투여시에 1회 이상의 단위 투여량이 다발성 경화증 환자에서의 다발성 경화증 피로 증상을 안정화 또는 개선시키기에 유효한 양의 모다피닐을 포함하는, 다발성 경화증 환자에서의 피로를 치료하는데 사용하기 위한, 단위 투여 형태의 제약학적 조성물.
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제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 모다피닐이 (R)-거울상이성질체 형태이거나, (S)-거울상이성질체 형태이거나, 또는 이들의 혼합물 형태인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 환자가 인간 성인 또는 인간 어린이인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유효량이 1일 투여당 1 내지 400 mg인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유효량이 1일 투여당 100 내지 400 mg인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유효량이 1일 투여당 200 내지 400 mg인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 유효량이 1일 투여당 200 mg인 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 모다피닐을 포함한 상기 조성물이 경구 투여용으로 제제화된 조성물.
제4항 또는 제5항에 있어서, 모다피닐을 포함한 상기 조성물이 정제로서 제제화된 조성물.
제23항에 있어서, 상기 정제가 락토스, 옥수수 전분, 마그네슘 실리케이트, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크의 임의의 조합을 함유하는 조성물.
(1) 하나 이상의 단위 투여량 (각각의 단위 투여량은, 상기 하나 이상의 단위 투여량이 주기적인 투여시에 주의력 결핍 과잉행동 장애에 대해 치료를 받는 포유동물에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애 증상을 안정화 또는 개선시키기에 유효한 양의 모다피닐을 함유하며, 단위 투여량은 주기적으로 투여됨); 및

(2) 그를 위한 완성된 제약학적 용기 (상기 용기는 상기 단위 투여량 또는 단위 투여량들 및 포유동물의 치료에 있어서의 사용을 지시하는 라벨을 함유함)

를 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애에 대해 치료를 받는 포유동물에게 투약하거나 투약시에 사용하기 위한 치료제 포장물.
제25항에 있어서, 단위 투여가 경구 투여되는 것인 치료제 포장물.
(1) 하나 이상의 단위 투여량 (각각의 단위 투여량은, 상기 하나 이상의 단위 투여량이 주기적인 투여시에 다발성 경화증 피로에 대해 치료를 받는 포유동물에서의 다발성 경화증 피로 증상을 안정화 또는 개선시키기에 유효한 양의 모다피닐을 함유하며, 단위 투여량은 주기적으로 투여됨); 및

(2) 그를 위한 완성된 제약학적 용기 (상기 용기는 상기 단위 투여량 또는 단위 투여량들 및 포유동물의 치료에 있어서의 사용을 지시하는 라벨을 함유함)

를 포함하는, 다발성 경화증 피로에 대해 치료를 받는 포유동물에게 투약하거나 투약시에 사용하기 위한 치료제 포장물.
제27항에 있어서, 단위 투여가 경구 투여되는 것인 치료제 포장물.
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제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모다피닐이 (R)-거울상이성질체 형태이거나, (S)-거울상이성질체 형태이거나, 또는 이들의 혼합물 형태인 치료제 포장물.