NO325520B1 - Anvendelse av en spesifikk antagonist for 5HT2 reseptorer for fremstilling av medisiner som er anvendbare for behandling av sovnapnesyndromet - Google Patents
Anvendelse av en spesifikk antagonist for 5HT2 reseptorer for fremstilling av medisiner som er anvendbare for behandling av sovnapnesyndromet Download PDFInfo
- Publication number
- NO325520B1 NO325520B1 NO19996442A NO996442A NO325520B1 NO 325520 B1 NO325520 B1 NO 325520B1 NO 19996442 A NO19996442 A NO 19996442A NO 996442 A NO996442 A NO 996442A NO 325520 B1 NO325520 B1 NO 325520B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- sleep
- receptors
- sleep apnea
- apnea
- Prior art date
Links
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 title description 7
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 title description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(dimethylamino)ethoxyimino]-3-(2-fluorophenyl)prop-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(=NOCCN(C)C)C=CC1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010052813 Aerophagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N ac1ndudu Chemical compound O1C(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(OCC(C)O)C2OCC(C)O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(OCC(C)O)C(OCC(C)O)C1OC2COCC(C)O DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HYOLQGVNMQNERE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(3-phenylquinolin-2-yl)sulfanylethanamine Chemical compound CN(C)CCSC1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 HYOLQGVNMQNERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003105 phrenic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny bruk av en spesifikk 5HT2A reseptorantagonist.
1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-0-(2-dimetylaminoetyl)oksim med formel (I) og de farmasøytisk aksepterbare salter derav er beskrevet i Europeisk patent 0 373 998 Bl som 5HT2 reseptorantagonister:
Mer spesielt er hemifumeratet av (1Z,2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4 -hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-0-(2-dimetylaminoetyl)oks im, kjent under kodenavnet SR 46349 B og heretter betegnet forbindelse A, blitt undersøkt med hensyn til dens farmakologiske og biokjemiske egenskaper. Forbindelse A er en spesifikk 5HT2A reseptorantagonist ved at den ikke har affinitet for 5HT1A, 5HT1B og 5HT1D reseptorene og har en liten affinitet for 5HT2C reseptoren, og i studier på isolerte vev indikerer fravær av aktivitet av forbindelse A på mage-fundus i rotte en 5HT2A versus 5HT2B spesifisitet (M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp., Ther., 1992, 262. 2, 759-768) . I gnagere er det vist at denne forbindelse hovedsakelig binder seg til hjerneregionene som inneholder 5HT2 reseptoren (M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1993, 54, 119-127).
Søvnstudier har vist at visse 5HT2 reseptorantagonister som ritanserin, amoksapin og ICI 169 369 modifiserer søvn-oppbygningen og regulerer eller øker tiden med dyp søvn (6. Loas, L'encéphale, 1991, XVII, 423-425).
De sentrale mekanismer hvorved serotonin modulerer respirasjonsaktiviteten er blitt studert og det ble funnet at, blant de forskjellige familier av reseptorer, har kun 5HT-L reseptorene og 5HT2 reseptorene en sentral virkning på respirasjonsaktiviteten (R. Monteau et al., Eur. J. Pharmacol., 1994 259., 71-74).
I den samme artikkel har disse forfattere studert, in vitro, på vevspreparater fra nyfødte rotter ved hjelp av forbindelse A, hvilke reseptorsubtyper som er implisert i moduleringen av respirasjonsaktiviteten. De observerte at forbehandling med forbindelse A forhindrer eller reduserer signifikant den cervikale toniske aktivitet indusert ved 5-hydroksytryptamin og som må tilskrives aktiveringen av 5HT2 spinalreseptorene, idet den likeledes inhiberer depressoreffekten av 5-hydroksytryptamin på aktiviteten til hypoglossusnerven. Dessuten foreslår forfatterne at forbindelse A kunne anvendes for in vivo studiet av mekanismene som er ansvarlige for obstruktiv apné.
Anvendelse av L-tryptofan, en serotonin-prekursor, i forbindelse med respiratoriske søvnlidelser er blir studert (H.S. Schmidt, Bull. Eur. Physiopathol. Respir., 1983, 19. 625-629) såvel som bruk av fluoksetin, en selektiv inhibitor av serotonin-gjenvinning (Hanzel D.A., Chest, 1991, 100. 416-421).
Den europeiske patentsøknaden EP 449 561 A indikerer bruk av (R)-fluoksetin for behandlingen av forskjellige sykdoms-tilstander inkluderende søvnapné.
En artikkel av M. Yoshioka et al., i J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (2), 917 - 924 vedrører den farmakologiske karakterisering av apné indusert ved 5-HT i rotter, og rapporterer at 5HT2 reseptorantagonister slik som ketanserin og metysergid inhiberer apné indusert ved 5-HT, noe som foreslår at apné indusert ved 5-HT medieres ved inhibering av aktivitetene til den afferente freniske nerve.
I en nyere artikkel, studerte S.C. Veasey et al. (Am; J. Respirat. Critic. Care Med., 1996 153. 776-786) effekten av to serotoninantagonister i en dyremodell for respiratoriske søvnlidelser: den engelske bulldog. De konkluderte med at ritanserin og metysergid, som antagoniserer spesielt 5HT2 reseptorer når de administreres systemisk, fører til en markert reduksjon i dilaterende muskelaktivitet i de øvre luftveier og til en lett reduksjon av aktiviteten av diafragma, hvor disse reduksjoner faller sammen med oksyhemoglobin-desaturasjoner. Forfatterne foreslår at serotonin kan spille en rolle med hensyn til økning av dilatasjonsaktiviteten i de øvre luftveier som er kjent til å være implisert i søvnapnésyndromet. D. Rose et al. (Fundam. Clin. Pharmacol., 1996, 1£ (1), 80) rapporterer resultatet fra in vivo studier utført på decerebrerte nyfødte dyr (rotter og katter). I kattene ble det observert at administreringen av høye doser av 5-hydroksytryptamin induserer forlenget sentral apné koblet til perioder med aktiv ekspirasjon. I rottene observerte de ikke apné etter administrering av 5-hydroksytryptamin, som er i motsetning til resultatene observert in vitro i den nyfødte rotte.
Interspesiesforskjellene som observeres på de respiratoriske mekanismer såvel som forskjellene mellom resultatene fra in vivo og in vitro studier i rotter gir ingen indikasjon til den fagkyndige på området om en mulig effekt av forbindelse formel (I) på søvnapné.
Man har nå uventet funnet at forbindelsen med formelen (I), særlig forbindelse A, en 5HT2A reseptor-serotoninantagonist, er effektiv i behandlingen av søvnapnésyndromet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av 1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-O-(2-dimetylaminoetyl)oksim eller et av de farmasøytisk aksepterbare salter derav for fremstillingen av legemidler som er anvendbare i behandlingen av søvnapnésyndromet, særlig i behandlingen av det søvnobstruktive apné-hypopnésyndromet. I en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes hemifumaratet av (1Z, 2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-1-on-0-(2-dimetylaminoetyl)oksim.
Søvnapnésyndromet er definert ved opphør (apné) eller en
reduksjon (hypopné) av åndedrett som er tilbakevendende under søvn. Hypopné og apné skjer under både paradoksalsøvn og dyp søvn. Gjentatte opphør av åndedrett induserer en reduksjon i oksyhemoglobinmetning (Sa02) og oppvåkninger fører til en
oppstykket søvn og til fravær av stadium 3 og 4 svarende til den svært dype søvn. De kliniske konsekvenser av dette syndrom inkluderer: i) en økning i tilbøyeligheten til kardiovaskulære komplikasjoner slik som pulmonal hypertensjon, kardial insuffisiens, hypertensjon, kardiale arrytmier, cerebral vaskulære komplikasjoner og hjerteinfarkt,
ii) utstrakt somnolens i løpet av dagen og følgelig risiko for uhell.
Videre bevirker fragmentering av søvn og den nattlige desaturasjon av oksyhemoglobin tretthet, irritabilitet, morgenhodepine, hukommelsesforstyrrelser og/eller personalitetsforstyrrelser.
Nyere epidemiologiske data indikerer at dette syndromet synes å ramme 2% til 4% eller mere av den voksne populasjon, hvor menn og overvektige personer er særlig rammet (New Engl. J. Med., 1993 228 (17), 1230-1235).
Den viktigste behandling som for tiden foreskrives, bortsett fra vekttap og kirurgisk inngrep, er mekanisk behandling ved ventilasjon med kontinuerlig positivt trykk (cpp). Prinsippet i denne siste behandling (cpp) er basert på administrering, via nasalruten, av positivt ekspiratorisk og inspiratorisk trykk med det formål å undertrykke kollaps i de øvre luftveier. Denne behandling er tungvint, støyende og restriktiv, og tvinger pasienten til å bære en nesemaske hver natt, og har i tillegg bivirkninger slik som tørr munn, nysing, neseblødning eller aerofagi. For tiden er der ingen kjent behandling ved hjelp av et farmakologisk middel (D.W. Hudgel, Chest, 1996 109/ 5. 1346-1358).
Man har nå funnet at forbindelsen med formel (I), særlig forbindelse A, er aktiv i mennesker for behandlingen av søvnapnésyndromet.
I unge friske individer (fra 18 til 35 år), har man observert at administreringen av forbindelse A induserer en dobling av varigheten av stadier 3 og 4 av den dype søvnen i en dose på 1 mg, idet stadier 1 og 2 i den dype søvnen er noe redusert og den paradoksale søvnen er uforandret.
Effekten av forbindelse A på pasienter som lider av søvnapné er bestemt under et klinisk studium som er utført i doble blindforsøk versus placebo.
Pasientene som deltok i dette studium har en apné-hypopnéindeks som er større enn 25 og utviser også symptomer slik som diurnal somnolens, hypertensjon, tretthet, morgenhodepine, nykturi osv.
Apné er definert som fravær av nasobuccal aerial fluks i minst 10 sekunder. Hypopné er definert som en minst 50% reduksjon av den nasobuccale aeriale fluks i minst 10 sekunder. Apné-hypopnéindeksen (AHI) er antallet apnéer og hypopnéer som forekommer pr. time. Denne indeks oppnås ved hjelp av en polysomnografisk registrering som også måler den ventilerte effekt, øsofagustrykket og oksyhemoglobinmetningen (Sa02).
En kapsel som inneholder 5 mg av forbindelse A administreres sammen med aftensmåltidet hver dag i 14 dager. En markert nedgang i apné-hypopnéindeksen observeres i individene som behandles.
Forbindelsen med formel (I) og de farmasøytiske aksepterbare salter derav er fremstilt i henhold til den beskrivelse som er gitt i Europeisk patent 0 373 998 Bl.
I de farmasøytiske preparater for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, topisk eller rektal administrering, kan den aktive bestanddel alene eller i kombinasjon med en annen aktiv bestanddel administreres i en enhetsdoseform, i en blanding med standard farmasøytiske vehikler, til dyr og mennesker. Passende enhetsdoseformer for administrering inkluderer former for orale ruter slik som tabletter, kapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublingvale og buccale former for administrering, aerosoler, implantater, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale former for administrering og rektale administreringsformer.
I farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen utformes den aktive bestanddel vanligvis i doseenheter. Doseenheter inneholder fra 0,05 til 50 mg, fordelaktig fra 0,1 til 10 mg, foretrukket fra 0,5 til 5 mg 5HT2A reseptorantagonist pr. doseenhet for daglige administreringer.
Når et fast preparat fremstilles i form av en tablett, kan det til den aktive bestanddel, som eventuelt er mikronisert, tilsettes et fuktemiddel og det hele kan blandes med en farmasøytisk vehikkel slik som silika, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum eller liknende. Det er mulig å belegge tablettene med sukker, forskjellige polymerer eller andre passende materialer eller til og med behandle dem slik at de har en forlenget eller forsinket virkning og slik at de frigir en forhåndsbestemt mengde aktiv bestanddel kontinuerlig.
Et kapselpreparert oppnås ved å blande den aktive bestanddel eller de aktive bestanddeler med et fortynningsmiddel og ved å innlemme blandingen som oppnådd i myke eller harde kapsler. Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel eller aktive bestanddeler sammen med et søtningsmiddel, foretrukket kalorifritt, metylparaben eller propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et smaksstoff eller passende fargestoff.
Pulverne eller granulerne som er dispergerbare i vann kan inneholde den aktive bestanddel i en blanding med dispersjonsmidler eller fuktemidler eller suspensjonsmidler som polyvinylpyrrolidon eller polyvidon, såvel som med søtningsmidler eller smakskorrigeringsmidler.
For rektal administrering kan det anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektum-temperaturen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile og injiserbare oppløsninger som inneholder dispergeringsmidler og/eller farmakologisk kompatible solubiliseringsmidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Således, for fremstilling av en vandig oppløsning som kan injiseres ved den intravenøse rute, kan et koløsningsmiddel anvendes: en alkohol slik som etanol, en glykol slik som polyetylenglykol eller propylenglykol og en hydrofil surfaktant som polysorbat 80. For å fremstille en injiserbar oljeaktig oppløsning som kan injiseres ved den intramuskulære rute, kan den aktive bestanddel være solubilisert med et triglycerid eller en glycerolester.
For transdermal administrering er det mulig å anvende plastre i multilaminert form eller med et reservoar hvor den aktive bestanddel er i en alkoholisk oppløsning.
Den aktive bestanddel kan også utformes i form av mikro-kapsler eller mikrokuler, eventuelt sammen med en eller flere vehikler eller tilsetningsstoffer.
Den aktive bestanddel kan også være tilstede i form av et kompleks med cyklodekstrin, f.eks. a-, b- eller g-cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl-b-cyklodekstrin eller metyl-b-cyklodekstrin.
Blant formene med forlenget frigivelse som kan anvendes i forbindelse med kroniske behandlinger, er det mulig å anvende implantater. Disse sistnevnte kan fremstilles i form av oljeaktige suspensjoner eller i form av suspensjoner av mikrokuler i et isotonisk medium.
I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er de orale administreringsformer foretrukne.
Eksempel 1: Kapsel inneholdende 0,1 mg av (1Z,2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-O-(2-dimetylaminoetyl)oksim.
For en opak hvit kapsel, størrelse 0, ferdig ved 125 mg
Eksempel 2: Kapsel inneholdende 1,0 mg av (1Z, 2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-O-(2-dimetylaminoetyl)oksim.
For en opak hvit kapsel, størrelse 0, ferdig ved 570 mg
Eksempel 3: Kapsel inneholdende 5 mg av (1Z, 2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-0-(2-dimetylaminoetyl)oksim.
For en opak hvit kapsel, størrelse 0, ferdig ved 570 mg
Eksempel 4: Kapsel inneholdende 10 mg av (1Z, 2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-O-(2-dimetylaminoetyl)oksim.
For en opak hvit kapsel, størrelse 0, ferdig ved 570 mg
Claims (2)
1. Anvendelse av 1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-0-(2-dimetylaminoetyl)oksim eller et av de farmasøytisk aksepterbare salter derav for fremstillingen av legemidler som er anvendbare i behandlingen av søvnapnésyndromet, særlig i behandlingen av det søvn-ob s t rukt ive apné-hypopné syndrornet.
2. Anvendelse som angitt i krav 1 av hemifumaratet av (1Z, 2E)-1-(2-fluorfenyl)-3-(4-hydroksyfenyl)prop-2-en-l-on-0-(2-dimetylaminoetyl)oksim.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707998A FR2765107B1 (fr) | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil |
| PCT/FR1998/001100 WO1999000119A1 (fr) | 1997-06-26 | 1998-06-02 | Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO996442D0 NO996442D0 (no) | 1999-12-23 |
| NO996442L NO996442L (no) | 2000-02-28 |
| NO325520B1 true NO325520B1 (no) | 2008-06-02 |
Family
ID=9508467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19996442A NO325520B1 (no) | 1997-06-26 | 1999-12-23 | Anvendelse av en spesifikk antagonist for 5HT2 reseptorer for fremstilling av medisiner som er anvendbare for behandling av sovnapnesyndromet |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143792A (no) |
| EP (1) | EP1014960B1 (no) |
| JP (1) | JP3503953B2 (no) |
| KR (1) | KR20010014186A (no) |
| CN (1) | CN1154485C (no) |
| AT (1) | ATE232094T1 (no) |
| AU (1) | AU728227B2 (no) |
| BG (1) | BG104038A (no) |
| BR (1) | BR9810337A (no) |
| CA (1) | CA2295119C (no) |
| CZ (1) | CZ291935B6 (no) |
| DE (1) | DE69811248T2 (no) |
| EE (1) | EE9900595A (no) |
| ES (1) | ES2191942T3 (no) |
| FR (1) | FR2765107B1 (no) |
| HK (1) | HK1028351A1 (no) |
| HU (1) | HU229058B1 (no) |
| ID (1) | ID23799A (no) |
| IL (1) | IL133632A (no) |
| IS (1) | IS2356B (no) |
| NO (1) | NO325520B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502495A (no) |
| PL (1) | PL190723B1 (no) |
| RU (1) | RU2218917C2 (no) |
| SK (1) | SK283845B6 (no) |
| TR (1) | TR199903197T2 (no) |
| TW (1) | TW580386B (no) |
| UA (1) | UA59397C2 (no) |
| WO (1) | WO1999000119A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7160898B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-01-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| US20060241164A1 (en) * | 1998-02-27 | 2006-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| WO1999043319A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Agents with serotonin-related activity for the treatment for sleep apnea |
| FR2787328A1 (fr) * | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures |
| JP2002538102A (ja) * | 1999-03-01 | 2002-11-12 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する無呼吸および無呼吸障害の治療方法 |
| FR2804604B1 (fr) * | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
| ES2281666T3 (es) * | 2002-07-19 | 2007-10-01 | Biovitrum Ab | Novedosos derivados de piperazinil-pirazinona para el tratamiento de los desordenes relacionados con el receptor 5-ht2a. |
| EP1833467B1 (en) | 2004-12-20 | 2016-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
| EP2266554A1 (en) * | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Sanofi-Aventis | Method of treating sleep disorders using eplivanserin |
| EP2186511A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-19 | Sanofi-Aventis | Method of treating sleep disorders using eplivanserin |
| EP2365805A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-09-21 | Sanofi | Method of treating sleep disorders using eplivanserin |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| EP2255726A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-01 | Sanofi-Aventis | Spectral profile of SWS enhancing drugs |
| EP2255807A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-01 | Sanofi-Aventis | Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem |
| EP2269600A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-05 | Sanofi-Aventis | Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| ZA912278B (en) * | 1990-03-29 | 1992-11-25 | Lilly Co Eli | Compounds affecting serotonin receptors |
| EP0517984A1 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines |
-
1997
- 1997-06-26 FR FR9707998A patent/FR2765107B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-06 UA UA99126961A patent/UA59397C2/uk unknown
- 1998-06-02 CN CNB988077329A patent/CN1154485C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 IL IL13363298A patent/IL133632A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 BR BR9810337-7A patent/BR9810337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 JP JP50337099A patent/JP3503953B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 EE EEP199900595A patent/EE9900595A/xx unknown
- 1998-06-02 RU RU2000100362/14A patent/RU2218917C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 HU HU0002170A patent/HU229058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 CZ CZ19994695A patent/CZ291935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 NZ NZ502495A patent/NZ502495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 DE DE69811248T patent/DE69811248T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 KR KR19997012261A patent/KR20010014186A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 ES ES98928407T patent/ES2191942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 US US09/446,484 patent/US6143792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 AU AU80243/98A patent/AU728227B2/en not_active Ceased
- 1998-06-02 SK SK1845-99A patent/SK283845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 CA CA002295119A patent/CA2295119C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 ID IDW991677A patent/ID23799A/id unknown
- 1998-06-02 PL PL98337871A patent/PL190723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 TR TR1999/03197T patent/TR199903197T2/xx unknown
- 1998-06-02 WO PCT/FR1998/001100 patent/WO1999000119A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-02 AT AT98928407T patent/ATE232094T1/de active
- 1998-06-02 EP EP98928407A patent/EP1014960B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 TW TW087119387A patent/TW580386B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-21 IS IS5316A patent/IS2356B/is unknown
- 1999-12-22 BG BG104038A patent/BG104038A/xx unknown
- 1999-12-23 NO NO19996442A patent/NO325520B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-07 HK HK00107872A patent/HK1028351A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325520B1 (no) | Anvendelse av en spesifikk antagonist for 5HT2 reseptorer for fremstilling av medisiner som er anvendbare for behandling av sovnapnesyndromet | |
| JP5712452B2 (ja) | 診断された呼吸疾患を有する患者もしくは診断未確定の呼吸疾患を有する患者におけるオピオイド鎮痛薬の投与に関連する危険性を減少するための方法および組成 | |
| EP0923370A2 (en) | Method of treating and diagnosing sleep disordered breathing and means for carrying out the method | |
| SK14612003A3 (sk) | Použitie enantiomérne čistého escitalopramu a farmaceutický prostriedok s obsahom escitalopramu | |
| KR20010032009A (ko) | 수면성 무호흡의 치료에 미타자핀을 사용하는 방법 | |
| AU2002363874B2 (en) | Use of desoxypeganine for treating clinical depression | |
| US6576670B1 (en) | Use of a 5HT2A and 5HT2A/C receptor antagonist for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways | |
| MXPA99012044A (en) | Use of a specific antagonist of 5ht2 | |
| MXPA01006464A (en) | Use of a 5ht2a and 5ht2a/c receptor antagonist for preparing medicines for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways | |
| JP2022546134A (ja) | 自閉症スペクトル障害の治療における使用のためのバフィデムスタット | |
| MXPA00004609A (en) | Use of mirtazapine for treating sleep apneas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |