NO325491B1 - Produkt for avgivelse av farmasoytiske aerosolformuleringer - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører et produkt for avgivelse av farmasøytiske aerosolformuleringer. Montreal Protokollen som vedrører osonuttynnende gasser har gjort at det haster for den farmasøytiske industri å kunne reformulere de nåværende farmasøytiske aerosoler for behandling ved inhalering, inneholdende drivmidler av klorfluorhydrokarboner.

Et antall hydrofluorkarboner (HFC) har blitt underkastet toksikologiske forsøk, og to, særlig P134a (1,1,1,2-tetrafluoretan) og P227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan) har blitt identifisert som sikre for anvendelse i farmasøytiske aerosoler.

Det er inngitt et antall patentsøknader på dette området, idet den første er EP-372777 som beskriver anvendelse av fire komponentblandinger, omfattende et medikament, et overflateaktivt middel, P134a og et ko-løsningsmiddel med høyere polaritet enn P134a, i form av en løsning eller en suspensjon.

Siden inhaleringsaerosoler er tiltenkt for administrering til lungen, har det lenge vært akseptert at slike formuleringer bør inneholde så få bestanddeler som mulig, for å unngå at lungene tilføres unødvendige stoffer.

Historisk, med unntak av EP-372777, inneholder løsningsaerosoler kun medikament, drivmiddel eller drivmiddelblandinger og, om nødvendig, ko-løsningsmiddel, vanligvis etanol, f.eks. som beskrevet i US-2.868.691. Anvendelse av overflateaktive midler var vanligvis unødvendige for løsningsaerosoler. Imidlertid har historiske medisinske suspensjonsaerosoler inneholdt et overflateaktivt middel, f.eks. som angitt i US-3.014.844, siden det ble antatt at anvendelse av et overflateaktivt middel var nødvendig for å forhindre partikkelagglomerering, for å forhindre adhesjon til siden av boksen,

og for å medvirke til ventilsmøring og forhindre at ventilen setter seg fast.

Imidlertid blir det omtalt i EP-616525 at det er mulig å preparere medikamentsuspensjoner i et hydrofluorkarbon uten behov for et overflateaktivt middel, dersom det ble tilsatt et polart ko-løsningsmiddel. Det vanlige ko-løsningsmiddel etanol, har veletablerte fysiologiske virkninger, og siden det er en ren absorberbar væske elimineres enhver mulighet for at reststoffer blir igjen i lungen. Irritasjon eller eventuelt toksisitet fra det overflateaktive middel, hvor mange av disse er blandinger av lignende forbindelser, unngås.

EP-616525 begrenser spesifikt det polare ko-løsningsmiddelnivå til 0,01-5% vekt/vekt og angir spesielt (på side 3, linje 55) at det foretrukne nivå er ca. 0,1% vekt/vekt.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det frembrakt et produkt som omfatter en kanister som er egnet for avgivelse av en farmasøytisk aerosolformulering, som er tilpasset i en utløser med en sprayutløpsåpning på 100-300 mikrometer, hvor kanisteren omfatter en beholder som kan tåle damptrykket til det anvendte drivmiddel, hvilken beholder er lukket med en måleventil og inneholder en farmasøytisk aerosolformulering som omfatter partikkelformig medikament, et fluorkarbon drivmiddel og 6-25% (vekt/vekt) av den totale formulering av et polart ko-oppløsningsmiddel, som er hovedsakelig uten overflateaktivt middel, hvor medikamentet er en bronkodilator valgt blant efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metoproterenol, fenylefedrin, fenylpropandamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, isoetarin, tolubuterol og orsiprenalin, eller et salt derav.

Et foretrukket produkt er et produkt hvor medikamentet er et salt av salbutamol. Videre foretrekkes det et produkt hvor medikamentet er et salt av formoterol. Et annet foretrukket produkt er kjennetegnet ved at drivmiddelet er 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heftafluor-n-propan. Særlig foretrukket er et produkt hvor kanisteren aktiveres ved en puste-opererbar anordning.

Det har nå overraskende vist seg at høyere nivåer av alkohol gir fordelaktige resultater. Nivåer på 6% eller høyere av etanol gir tilfredsstillende suspensjoner, som ikke agglomererer ved henstand, og under risting produserer findispergert medikament. Det antas at de høyere nivåer av alkohol reduserer avsetningsgraden på beholderens innside. Dette er et svært fordelaktig trekk. Dessuten muliggjør anvendelse av disse større prosentandeler av etanol en mye billigere produksjonsprosess.

Medisinske aerosoler kan fylles enten med en dose av væske inneholdende alle ingrediensene blandet sammen, eller med en todoseprosess hvor den første dose inneholder medikamentet og alle andre bestanddeler innbefattende ko-løsningsmidlene, de overflateaktive midler, dersom slike er til stede, hjelpestoffer f. eks smakstilsetninger dersom slike er til stede, og enkelte ganger noen av drivmidlene etterfulgt av en andre dose av rent drivmiddel. Denne to-trinns dose-ifylling har vesentlige kostnadsfordeler ved at blandingsvolumet for et gitt antall beholdere er signifikant mindre, noe som gjør det mulig å anvende mindre blandebeholdere. Og særlig ved anvendelse av de nye HFC-drivmidler, som har lavere kokepunkter enn de gamle CFC-drivmidler, kan anvendélse av en dose-fylling involvere anvendelse av avkjølte trykksatte beholdere for å forhindre avdampning av drivmiddelgassen under blanding og ifylling. Med de nye formuleringer, med tilsatte ekstra ko-løsningsmidler, kan det anvendes en første blanding av utelukkende medikament suspendert i ko-løsningsmiddelet, etterfulgt av en andre dose av rent drivmiddel. Dette betyr at drivmiddelet kan doseres direkte fra lagertanken og inn i beholderen uten noe behov for blanding og lagring med de andre bestanddeler. F.eks. kan en blandingsvekt på 1 gram medikament og ko-løsningsmiddel etterfølges av 7,5 gram drivmiddel. På denne måte kan volumet som skal biandes reduseres fra 8,5 gram til 1 gram. Samtlige eksempler ifølge EP-616525 er i laboratorieskala, hvor behandlingsproblemene er mye enklere, men alle de beskrevne formuleringer er slik at det ikke vil være praktisk å ifylle to doser uten å blande med drivmiddelet, som er tilfellet med den foreliggende beskrivelse.

Beskrivelsen av ifyllingsmetoden angitt på side 5 linjene 2-13, indikerer at en kun ser for seg en én-dose ifyllingsmetode.

I alle tilfeller av den foreliggende oppfinnelse består medikamentet av en partikkelstørrelse som er egnet for inhalering i lungen og som således er mindre enn 100 mikron, fortrinnsvis mindre enn 20 mikron og fortrinnsvis i området 1-10 mikron, normalt med en mildere partikkelstørrelse på 1-5 mikron.

Medikamenter som kan administreres i aerosolformuleringer ifølge oppfinnelsen er anvendelig for inhaleringsterapi og kan presenteres i en form som er stort sett fullstendig uløselig i det valgte drivmiddel. Egnede medikamenter er brokodilatorene efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefedrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, rep rote ro I, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, isoetarin, tolubuterol or orciprenalin. Det vil være tydelig for en fagkyndig person innen denne teknologi at, når det er nødvendig, kan medikamentene anvendes i form av salter (f.eks. som alkalimetaller eller aminsalter eller som syreaddisjonssalter) eller som estere (f.eks. lavere alkylester) eller som solvater (f.eks. hydrater) for å optimalisere aktiviteten og/eller stabiliteten til medikamentet og/eller for å minimalisere medikamentets løselighet i drivmiddelet.

Også foretrukket er slike forbindelser som er stort sett uløselige i ko-løsningsmiddelet. Særlig foretrukket som medikament er salbutamol enten som base eller som et salt, og spesielt salbutamolsulfat.

Ko-løsningsmidler kan velges fra polare alkoholer og polyoler, særlig C2-Cq alifatiske alkoholer og polyoler, så som propylen glykol, og foretrukket etanol. Ko-løsningsmiddelets mengder vil være mellom 6-25% vekt/vekt av det totale beholderinnhold, fortrinnsvis mellom 10-15% vekt/-vekt av beholderinnholdet. Drivmiddelet kan være et hydro-fluorkarbon, fortrinnsvis P134a eller P227. Andre hydrofluor-karboner eller hydrokarboner eller alifatiske gasser (f.eks. dimetyleter) kan ved behov tilsettes for å modifisere drivmiddelegenskapene.

Produktet fremstilles fortrinnsvis ved utveiing av det aktive medikament, og suspendere det i ko-løsningsmiddelet. Den egnede mengde av suspensjonen doseres deretter inn i beholderen, etterfulgt av en andre dose av drivmiddel eller drivmiddelblanding. Imidlertid kan det anvendes én enkelt ifylling eller enhver annen ekvivalent metode.

Det vanlige medisinske produkt på markedet har en aktuator med en sprayåpningsdiameter på rundt 480 mikron. Imidlertid ser en for seg, ved den foreliggende opp-finnelse, med større prosentandeler av etanol, at det er ønskelig at ko-løsningsmiddelet avdamper fra partiklene så hurtig som mulig.

Dette oppnås ved å redusere åpningen til mellom 100-300 mikron, som for samme medikamentdosering, gir en hurtigere avdampning av ko-løsningsmiddelet. En særlig foretrukket utførelse av oppfinnelsen er en kombinasjon av et nivå på 10-15% ko-løsningsmiddel (vanligvis etanol) med en spindelåpning på 150-250 mikron.

Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved hjelp av et eksempel, men dette skal ikke på noen måte betraktes som begrensende.

Eksempel

Salbutamolsulfatet som på forhånd var mikronisert for dannelse av 90% av partiklene på under 10 mikron ble utveid og tilsatt til etanolen. Suspensjonen ble blandet inntil den var jevn og homogen, og deretter ifylt aerosol-beholderen. Måleventilkonstruksjonen ble krympet (fortrinnsvis vakuumkrympet) på beholderen, og deretter ble P134a ifylt gjennom ventilen. Ventilkapasiteten er slik at det avgis 100 mikrogram salbutamol, som salbutamolsulfat, pr. aktivering.

En særlig foretrukket anvendelse av en slik beholder er i form av en pasient-pustedrevet anordning isteden for den normale hånddrevne innretning. Slike innretninger er kommersielt tilgjengelige, så som de som går under vare-merket Easi-Breathe.

Claims (5)

1. Produkt, karakterisert ved at det omfatter en kanister som er egnet for avgivelse av en farmasøytisk aerosolformulering, som er tilpasset i en utløser med en sprayutløpsåpning på 100-300 mikrometer, hvor kanisteren omfatter en beholder som kan tåle damptrykket til det anvendte drivmiddel, hvilken beholder er lukket med en måleventil og inneholder en farmasøytisk aerosolformulering som omfatter partikkelformig medikament, et fluorkarbon drivmiddel og 6-25% (vekt/vekt) av den totale formulering av et polart ko-oppløsningsmiddel, som er hovedsakelig uten overflateaktivt middel, hvor medikamentet er en bronkodilator valgt blant efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metoproterenol, fenylefedrin, fenylpropandamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, isoetarin, tolubuterol og orsiprenalin, eller et salt derav.

2. Produkt i samsvar med krav 1, karakterisert ved at medikamentet er et salt av salbutamol.

3. Produkt i samsvar med krav 1, karakterisert ved at medikamentet er et salt av formoterol.

4. Produkt i samsvar med et av de foregående krav, karakterisert ved at drivmiddelet er 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heftafluor-n-propan.

5. Produkt i samsvar med krav 1, karakterisert ved at kanisteren aktiveres ved en puste-opererbar anordning.