NO325089B1 - Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK - Google Patents

Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK Download PDF

Info

Publication number
NO325089B1
NO325089B1 NO20031192A NO20031192A NO325089B1 NO 325089 B1 NO325089 B1 NO 325089B1 NO 20031192 A NO20031192 A NO 20031192A NO 20031192 A NO20031192 A NO 20031192A NO 325089 B1 NO325089 B1 NO 325089B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disease
optionally substituted
compound
hydrogen
group
Prior art date
Application number
NO20031192A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031192L (no
NO20031192D0 (no
Inventor
Jingrong Cao
Michael Hale
Francois Maltais
Robert Mashal
James Janetka
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20031192D0 publication Critical patent/NO20031192D0/no
Publication of NO20031192L publication Critical patent/NO20031192L/no
Publication of NO325089B1 publication Critical patent/NO325089B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er innen feltet for medisinsk kjemi og vedrører isoksazolforbindelser som er proteinkinaseinhibitorer, spesielt inhibitorer av ERK hvor forbindelsene har struktur og oppbygning som angitt i krav 1, sammensetninger inneholdende slike forbindelser som angitt i krav 11 og anvendelser av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som angitt i krav 14-22. Forbindelsene er nyttige for å behandle cancer og andre sykdommer som lindres av proteinkinaseinhibitorer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Pattedyrs mitogenaktiverte protein (MAP)1-kinaser er serin/treoninkinaser som medierer intracellulære signal-transduksjonsveier (Cobb og Goldsmith, 1995, J Biol. Chem. 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Medlemmer av MAP-kinasefamilien deler sekvenslikhet og bevarte strukturelle domener og inkluderer ERK (ekstra-cellulær signalregulerende kinase), JNK (Jun N-terminal kinase) og p38-kinasene. JNKer og p38-kinaser aktiveres i respons på de proinflammatoriske cytokiner TNF-alfa og interlevkin-1, og ved cellulært stress slik som varmesjokk, hyperosmolaritet, ultrafiolett stråling, lipopolysakkarider og inhibitorer av proteinsyntese (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808; Raingeaud et al., 1995, J Biol. Chem. 210, 7420; Shapiro og Dinarello, 1995, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 92, 12230). Derimot aktiveres ERK-er av mitogener og vekstfaktorer (Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187).
ERK2 er en vidt fordelt proteinkinase som oppnår maksimum aktivitet når både Thrl83 og Tyrl85 er fosforylert av oppstrøms MAP kinase kinasen, MEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). Ved aktivering fosforylerer ERK2 mange regulatoriske proteiner, inklusive proteinkinasene Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) og MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027), og transkripsjonsfaktorer slik som ATF2
(Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993 Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90, 10952), og c-Myc (Oliver et al., 1995, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 er også et nedstrøms mål for de Ras/Raf-avhengige baner (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) og kan hjelpe overføring av signalene fra disse potensielle onkogene proteiner. ERK2 har blitt vist å spille en rolle i den negative vekstkontroll av brystcancerceller (Frey og Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 62 8) og hyperekspresjon av ERK2 i human brystcancer har blitt rapportert (Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478). Aktivert ERK2 har også blitt implisert i proliferasjonen av endotelin-stimulerte luftveis glattmuskelceller, som antyder en rolle for denne kinase i astma (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
AKT, også kjent som proteinkinase B, er en serin/treonin-kinase som spiller en sentral rolle i å fremme overlevelsen av et vidt område av celletyper [Khwaja, A., Nature, s. 33-34 (1990)]. Det har blitt vist av Zang, et al, at humane ovariecancerceller viser hevede nivåer av AKT-1 og AKT-2. Hemming av AKT induserer apoptose av disse humane ovariecancerceller hvilket demonstrerer at AKT kan være et viktig mål for ovariecancerbehandling [Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 (2000)] og andre proliferative forstyrrelser. AKT-banen har også blitt implisert i motonevronal over-levelse og nerveregenerasjon [Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 (2000)] .
US patent 5,470,862 bringer for dagen en isoksazolforbin-delse som et intermediat i fremstillingen av intravenøse anestetika.
Det er et høyt umøtt medisinsk behov for å utvikle proteinkinaseinhibitorer, spesielt ERK- og AKT-inhibitorer spesielt i betraktning av de for tiden tilgjengelige, relativt inadekvate behandlingsmuligheter for størstedelen av disse tilstander.
Følgelig er det fortsatt et stort behov for å utvikle potente inhibitorer av proteinkinase, inklusive ERK- og AKT-inhibitorer, som er nyttige i behandling av forskjellige tilstander assosiert med proteinkinaseaktivering.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det har nå blitt funnet at forbindelser av denne oppfinnelse og farmasøytiske sammensetninger derav er effektive som proteinkinaseinhibitorer, spesielt som inhibitorer av ERK og AKT. Disse forbindelser har den generelle formel II-A eller III-A:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:
R<1> er valgt fra R<5>, fluor, N(R<5>)2, OR, NRCOR, CON(R<5>)2, S02R, NRS02R eller S02N(R<5>)2;
T og Q er hver uavhengig valgt fra en valensbinding eller en mettet eller umettet C1-6 alkylidenkjede som eventuelt er substituert, og hvori ett eller to mettede karboner i kjeden eventuelt er erstattet med -C(0)-, -C(0)C(0)-, - CONH-, CONHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHC02-, -0-, -NHCONH-, - OC(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -S02NH-eller -NHS02-;
hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk gruppe med ett til seks karboner;
R<2> er valgt fra CN, fluor eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, heteroaryl, heterocyklyl, en acyklisk alifatisk gruppe med ett til seks karboner, eller en cyklisk alifatisk gruppe med fire til ti karboner; hvori R<2> har opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter;
L er en Ci-6 alkylidenkj ede som eventuelt er substituert, og hvori opp til to metylenenheter i L eventuelt er erstattet av-C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -0C(0)-,
-NHCO2-, -0-, -NHCONH-, -0C(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2NH- eller -NHS02-; W er valgt fra R9, CH(R9)2, CH(R<9>)N(R<9>)2 eller N(R<9>)2; R<3> er valgt fra R, OH, OR, N(R)2, fluor eller CN; R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR6, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2; hver R5 er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk gruppe med ett til seks karboner eller to R5 på det sammen nitrogen kan tas sammen med nitrogenet for å danne en fire- til åtteleddet ring med ett til tre heteroatomer; hver R6 er uavhengig valgt fra R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller - (CH2)yR7;
y er 0 - 6;
hver R7 er en eventuelt substituert gruppe uavhengig valgt fra R, aryl, aralkyl, aralkoksy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, heterocyklyl, heterocyklylalkyl,
heterocyklylalkoksy, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl eller alkoksykarbonyl;
hver R<8> er uavhengig valgt fra halogen, -R', -OR', -SR',
-N02, -CN, -N(R<5>)2, -NRC(0)R', -NRC (0) N (R5) 2, -NRC02R' , -NRNRC (0) R' , -NRNRC (O)N(R5) 2, -NRNRC02R' , -C(0)C(0)R', -C (0) CH2C (0) R', -C02R', -C(0)R', -C(0)N(R<5>)2, -0C (0) N (R5) 2, -S(0)2R', -S02N(R<5>)2, -S(0)R', -NRS02N (R5) 2, -NRS02R', -C(=S)N(R<5>)2 eller -C (=NH) N (R5) 2; hvori hver R' er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra alifatisk, heteroaryl, heterocyklyl eller fenyl; og
hver R<9> er uavhengig valgt fra R<5>, R<8> eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, aralkoksy, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
Som anvendt heri, skal de følgende definisjoner gjelde med mindre annet er indikert. I tillegg, med mindre annet er indikert, er fuksjonelle grupperadikaler uavhengig valgt.
Begrepet "alifatisk" som anvendt heri betyr rettkjedede, forgrenede eller cykliske Ci-Ci2 hydrokarboner som er fullstendig mettede eller som inneholder en eller flere enheter med umettethet, men som ikke er aromatiske. For eksempel inkluderer passende alifatiske grupper substituerte eller usubstituerte lineære, forgrenede eller cykliske alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav slik som (cykloalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl. Begrepene "alkyl", "alkoksy", "hydroksyalkyl", "alkoksyalkyl" og "alkoksykarbonyl", anvendt alene eller som del av en større enhet inkluderer både rette og forgrenede kjeder inneholdende ett til tolv karbonatomer. Begrepene "alkenyl" og "alkynyl" anvendt alene eller som del av en større enhet skal inkludere både rette og forgrenede kjeder inneholdende to til tolv karbonatomer. Begrepet "cykloalkyl" anvendt alene eller som del av en større enhet skal inkludere cykliske C3-C12 hydrokarboner som er fullstendig mettede eller som inneholder en eller flere enheter med umettethet, men som ikke er aromatiske.
Begrepene "haloalkyl", "haloalkenyl" og "haloalkoksy" betyr alkyl, alkenyl eller alkoksy, som tilfellet kan være, substituert med ett eller flere halogenatomer. Begrepet "halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Begrepet "heteroatom" betyr N, 0 eller S og inkluderer enhver oksidert form av nitrogen og svovel, og den kvaterni-serte form av ethvert basisk nitrogen. Det inkluderer også =N- og -NR<+->, hvori R<+> er som definert inf ra.
Begrepet "karbocykel", "karbocyklyl" eller "karbocyklisk" som anvendt heri betyr et alifatisk ringsystem med tre til fjorten ledd. Begrepet "karbocykel", "karbocyklyl" eller "karbocyklisk" enten mettet eller delvis umettet, refererer også til ringer som eventuelt er substituerte. Begrepene "karbocyklyl" eller "karbocyklisk" inkluderer også alifatiske ringer som er kondensert til en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, slik som i en dekahy-dronaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor radikalet eller tilknytningspunketet er på den alifatiske ring.
Begrepet "aryl" anvendt alene eller som del av en større enhet som i "aralkyl", "aralkoksy" eller "aryloksyalkyl", refererer til aromatiske ringgrupper som har fem til fjorten ledd, slik som fenyl, benzyl, fenetyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl og 2-antracyl. Begrepet "aryl" refererer til ringer som eventuelt er substituerte. Begrepet "aryl" kan anvendes omvekslbart med begrepet "arylring". "Aryl" inkluderer også kondenserte polycykliske aromatiske ringsystemer hvor en aromatisk ring er kondensert til en eller flere ringer. Eksempler inkluderer 1-naftyl, 2-naftyl, 1-antracyl og 2-antracyl. Også inkludert innenfor rammen av begrepet "aryl", som det anvendes heri, er en gruppe hvor en aromatisk ring er kondensert til en eller flere ikke-aromatiske ringer, slik som i en indanyl, fenantridinyl eller tetrahydronaftyl, hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den aromatiske ring.
Begrepet "heterocykel", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" som anvendt heri inkluderer ikke-aromatiske ringsystemer med fem til fjorten ledd, fortrinnsvis fem til ti, hvor ett eller flere ringkarboner, fortrinnsvis ett til fire, hver er erstattet av et heteroatom slik som N, 0 eller S. Eksempler på heterocykliske ringer inkluderer 3-lH-benzimidazol-2-on, (1-substituert)-2-okso-benzimidazol-3-yl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrotiofenyl, 3-tetrahydrotiofenyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 2-tiomorfolinyl, 3-tiomorfolinyl, 4-tiomorfolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 4-tiazolidinyl, diazolonyl, N-substituert diazolonyl, 1-ftalimidinyl, ben-zoksanyl, benzopyrrolidinyl, benzopiperidinyl, benzokso-lanyl, benzotiolanyl og benzotianyl. Også inkludert innenfor rammen av begrepet "heterocyklyl" eller "heterocyklisk", som det anvendes heri, er en gruppe hvor en ikke-aromatisk heteroatominneholdende ring er kondensert til en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, slik som i en indolinyl, kromanyl, fenantridinyl, eller tetra-hydrokinolinyl, hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den ikke-aromatiske heteroatominneholdende ring. Begrepet "heterocykel", "heterocyklyl" eller "heterocyklisk" enten mettet eller delvis umettet, refererer også til ringer som eventuelt er substituerte.
Begrepet "heteroaryl", anvendt alene eller som del av en større enhet som i "heteroaralkyl" eller "heteroarylalkoksy", refererer til heteroaromatiske ringgrupper med fem til fjorten ledd. Eksempler på heteroarylringer inkluderer 2-furanyl, 3-furanyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-oksadiazolyl, 5-oksadiazolyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 3-pyridazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 5-tetrazolyl, 2-triazolyl, 5-triazolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, karbazolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, benzofuranyl, indolyl, kinolinyl, benzotri-azolyl, benzotiazolyl, benzooksazolyl, benzimidazolyl, isokinolinyl, indolyl, isoindolyl, akridinyl eller benzo-isoksazolyl. Også inkludert innenfor rammen av begrepet "heteroaryl"-, som det anvendes heri, er en gruppe hvor en heteroatomisk ring er kondensert til en eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer hvor radikalet eller tilknytningspunktet er på den heteroaromatiske ring. Eksempler inkluderer tetrahydrokinolin, tetrahydroiso-kinolin og pyrido[3,4-d]pyrimidinyl. Begrepet "heteroaryl" refererer også til ringer som eventuelt er substituerte. Begrepet "heteroaryl" kan anvendes omvekslbart med begrepet "heteroarylring" eller begrepet "heteroaromatisk".
En aryl- (inklusive aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroarylgruppe (inklusive heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) kan inneholde en eller flere substituenter. Eksempler på passende substituenter på det umettede karbonatom i en aryl-, heteroaryl-, aralkyl- eller heteroaralkylgruppe inkluderer et halogen, -R°,
-0R°, -SR°, 1,2-metylendioksy, 1,2-etylendioksy, beskyttet OH (slik som acyloksy), fenyl (Ph), substituert Ph, -O(Ph), substituert -O(Ph), -CH2(Ph), substituert -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), substituert -CH2CH2(Ph), -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NR°C02R°, -NR°NR°C (0) R°, -NR°NR°C (0)N (R°) 2, -NR°NR°C02R°, -C(0)C(0)R°, -C (0) CH2C (0) R°, -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -0C (0) N (R°) 2, -S(0)2R°, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR°S02N(R°) 2, -NR°S02R°, -C (=S ) N (R°) 2, -C (=NH)-N(R°) 2, - (CH2)yNHC (0)R°, - (CH2) yNHC (0) CH (V-R°) (R°) ; hvori R° er H, en substituert eller usubstituert alifatisk gruppe, en usubstituert heteroaryl eller heterocyklisk ring, fenyl (Ph), substituert Ph, -O(Ph), substituert - 0(Ph), -CH2(Ph) eller substituert -CH2(Ph); y er 0-6; og V
er en tilknytningsgruppe. Eksempler på substituenter på den alifatiske gruppe eller fenylringen inkluderer amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, halogen, alkyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkoksy, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, hydroksy, haloalkoksy eller haloalkyl.
En alifatisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan inneholde en eller flere substituenter. Eksempler på passende substituenter på det mettede karbon i en alifatisk gruppe eller i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring inkluderer dem listet over for det umettede karbon på en aryl- eller heteroarylgruppe og de følgende: =0, =S, =NNHR<*>, =NN(R<*>)2, =N-, =NNHC(0)R% =NNHC02 (alkyl) , =NNHS02 (alkyl) eller =NR<*>, hvor hver R<*> er uavhengig valgt fra hydrogen, en usubstituert alifatisk gruppe eller en substituert alifatisk gruppe. Eksempler på substituenter på den alifatiske gruppe inkluderer amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, halogen, alkyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkoksy, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, hydroksy, haloalkoksy eller haloalkyl.
Passende substituenter på nitrogenet på en aromatisk eller ikke-aromatisk heterocyklisk ring inkluderer -R<+>, -N(R<+>)2,
-C(0)R<+>, -C02R<+>, -C(0)C(0)R<+>, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, -C (=S)N (R+) 2, -C(=NH)-N(R<+>)2 og -NR<+>S02R<+>; hvori R<+> er H, en alifatisk gruppe, en substituert alifatisk gruppe, fenyl (Ph), substituert Ph, -O(Ph), substituert -O(Ph), CH2(Ph), substituert CH2(Ph), eller en usubstituert heteroaryl- eller heterocyklisk ring. Eksempler på substituenter på den alifatiske gruppe eller fenylringen inkluderer amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, halogen, alkyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkoksy, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, hydroksy, haloalkoksy eller haloalkyl.
Begrepet "tilknytningsgruppe" eller "tilknytter" betyr en organisk enhet som forbinder to deler av en forbindelse. Tilknyttere omfatter typisk et atom slik som oksygen eller svovel, en enhet slik som -NH-, -CH2-, -C(0)-, -C(0)NH-eller en kjede av atomer, slik som en alkylidenkjede. Molekylmassen til en tilknytter er typisk i området på ca 14 til 200. Eksempler på tilknyttere inkluderer en mettet eller umettet Ci-6 alkylidenkjede som eventuelt er substituert, og hvori ett eller to mettede karboner i kjeden eventuelt er erstattet av -C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -0-, -NHCONH-, -0C-(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -S02NH-eller -NHS02-.
Begrepet "alkylidenkjede" refererer til en eventuelt substituert, rett eller forgrenet karbonkjede som kan være fullstendig mettet eller ha en eller flere enheter med umettethet. De eventuelle substituenter er som beskrevet over for en alifatisk gruppe.
En kombinasjon av substituenter eller variabler er tillatt bare hvis en slik kombinasjon resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller kjemisk mulig forbindelse er en som ikke er vesentlig endret når den holdes ved en temperatur på 40 °C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst en uke.
Det vil være åpenbart for fagmannen at visse forbindelser av denne oppfinnelse kan eksistere i tautomere former, alle slike tautomere former av forbindelsene er innenfor rammen av oppfinnelsen.
Med mindre annet er fastslått, er strukturer vist heri også ment å inkludere alle stereokjemiske former av strukturen; dvs. R- og S-konfigurasjonene for hvert asymmetriske senter. Derfor er enkelte stereokjemiske isomerer samt enantiomere og diastereomere blandinger av de foreliggende forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen. Med mindre annet er fastslått, er strukturer vist heri også ment å inkludere forbindelser som bare er forskjellige i nærværet av ett eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel er forbindelser som har de foreliggende strukturer bortsett fra erstatningen av et hydrogen med et deuterium eller tri-tium, eller erstatningen av et karbon med et <13>C- eller 14C-anriket karbon innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Foretrukne forbindelser med formel II-A inkluderer de med ett eller flere, og mer foretrukket alle de følgende trekk: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) T er en valensbinding, eller -NHC(O)-; (c) R<1> er hydrogen; (d) R<2 >er en eventuelt substituert arylring, fortrinnsvis en fenylring, og mer foretrukket en fenylring med opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; (e) R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR6, -N(R<6>)2 eller -NR6 (CH2) yN (R<6>) 2; (f) R<6> er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og/eller (g) R<7 >er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
Foretrukne R<8->substituenter på R<2->fenylgruppen inkluderer halo, nitro, Ci-6 alifatisk og heterocyklyl. Eksempler på foretrukne L-grupper inkluderer -CH2-, -CH2NH-, -CH2NHC(0)-,
-NH-,
-CH2CH2NH-, -CH20-, -CH2C(0)NH-, -CH2NHCH2CH2NHC (0) - og -CH2NHC (O) CH2CH2NHC (0) - . Foretrukne W-grupper inkluderer -CH(Ci-6 alifatisk) NC (0) (Ci-6 alifatisk), -CH (CH2OH) NC (0) (Ci-6 alifatisk), -CH (CH2SH) NC (0) (Ci_6 alifatisk), -N(Ci_6 alifatisk) 2t -heterocyklyl (f.eks. pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, og piperidinyl) , -CH(Ci-6 alifatisk) NH2, -CH(Ci-6 alifatisk) NC (0) 0(Ci-6 alifatisk), -CH2CN og -CH2N-(C1-6 alifatisk) 2. Når R<4> er R6, inkluderer foretrukne R<6->grupper pyrrolidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperidin-l-yl og piperazin-l-yl hvori hver gruppe eventuelt er substituert. Når R<4> er -NHR<6 >eller -N(R<6>)2, inkluderer foretrukne R<6->grupper ytterligere (CH2)yR7 og - (CH2) yCH (R7) 2. Eksempler på foretrukne R6 og R<7 >inkluderer pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, imidazolyl, furan-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, cykloheksyl, fenyl, -CH20H, -(CH2)2 OH og isopropyl, hvori hver gruppe eventuelt er substituert .
Mønstergyldige strukturer ned formel II-A, hvori R<1> og R<3 >hver er hydrogen, er fremsatt i tabell 1 under.
En annen utførelse av denne oppfinnelse vedrører forbindelser vist ved formel III-A: hvori R<1>, R<2>, T og Q er som beskrevet ovenfor. Foretrukne forbindelser med formel III-A inkluderer de som har ett eller flere, og mer foretrukket alle de følgende trekk: (a) Q er -CO-, eller -C02-; (b) T er en valensbinding, eller -NHC(O)-; (c) R<1> er hydrogen; (d) R<2 >er en eventuelt substituert arylring, fortrinnsvis en fenylring, og mer foretrukket en fenylring med opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; (e) R4 er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR6, -N(R<6>)2 eller -NR6 (CH2) yN (R<6>) 2; (f) R<6> er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og/eller (g) R<7 >er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
Foretrukne R<8->substituenter på R<2->fenylgruppen, hvis nær-værende, inkluderer halo, nitro, Ci-6 alifatisk og heterocyklyl. Foretrukne L-grupper inkluderer -CH2-, - CH2NH-, -CH2NHC(0)-, -NH-, -CH2CH2NH-, -CH20-, -CH2C(0)NH-,
-CH2NHCH2CH2NHC (0) - og -CH2NHC (0) CH2CH2NHC (0) - . Foretrukne
W-grupper inkluderer -CH(Ci-6 alifatisk) NC (0) (Ci-6 alifatisk), -CH (CH20H) NC (0) (Ci-6 alifatisk) , -CH (CH2SH) NC (0)
(Ci-6 alifatisk), N(Ci-6 alifatisk)2, heterocyklyl (f.eks. pyrrolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl og piperidinyl), - CH(Ci_6 alifatisk)NH2, -CH(Ci_6 alifatisk) NC (0) 0 (Ci_6 alifatisk), -CH2CN og -CH2N(Ci-6 alifatisk) 2.
Når R<4> er R6, inkluderer foretrukne R<6->grupper pyrrolidin-1-yl, morfolin-4-yl, piperidin-l-yl og piperazin-l-yl hvori hver gruppe eventuelt er substituert. Når R<4> er -NHR<6 >eller -N(R<6>)2, inkluderer ytterligere foretrukne R<6->grupper (CH2)yR7 og - (CH2) yCH (R7) 2. Eksempler på foretrukne R6 og R<7 >inkluderer pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, imidazolyl, furan-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, cykloheksyl, fenyl, -CH20H, -(CH2)2 OH og isopropyl, hvori hver gruppe eventuelt er substituert .
Mønstergyldige strukturer med formel III-A, hvori R<1> og R<3 >hver er hydrogen, er fremsatt i tabell 2 under.
I henhold til en annen utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel IV-A eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller prodroge derav, hvori R<1>, R<2>, T og Q er som beskrevet over.
Foretrukne forbindelser med formel IV-A er angitt i tabell 3 under.
I henhold til en annen utførelse vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel V-A hvori R3 er hydrogen og R<4>og Q-R<4> er gitt i tabell 4.
De foreliggende forbindelser kan fremstilles ved generelle metoder kjent for fagmannen for analoge forbindelser, som illustrert ved de generelle skjemaer I, II, III og IV under. Disse skjemaer er illustrert for pyrrolforbindel-sene av denne oppfinnelse og er ved analogi anvendelig for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Reagenser og betingelser: (a) PhCH2COCl, A1C13, CH2C12, 15 minutter, romtemperatur (b) DMF, 24 timer, romtemperatur (c) (Me2N) 2CH-Ot-Bu, THF, 48 timer, romtemperatur (d) H2N-0H-HC1, K2C03, EtOH, 12 timer, refluks
En gruppering av forbindelser med formel II-A fremstilles på den følgende måte, som vist i skjema I over. I trinn (a) fremstilles en serie av separate Friedel-Crafts-intermediater 2_ fra 2-trikloracetylpyrrol ( 1) ved å behandle en konsentrert løsning av pyrrolen og det passende acylklorid med AICI3 i dikloretan ved 25 °C. Etter 1 time renses den resulterende slurry ved kromatografi for å gi forbindelser med formel 2_.
I trinn (b) løses først hver forbindelse 2_ i DMF. En separat løsning av 1,2 ekvivalenter med hver av seks aminer 3_ i DMF fremstilles også. Ved å anvende en Bohden parallell syntesemaskin behandles hver forbindelse 2_ med hvert amin 3_. Reaksjonene utføres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, konsentreres deretter in vacuo for å gi forbindelser med formel 4_.
I trinn (c) løses konsentratene av forbindelse 4_ i THF. Ved å anvende Bohden parallell syntesemaskinen behandles deretter hver forbindelse 4_ med en løsning av (Me2N) 2CHO-t-Bu i THF. De resulterende blandinger omrøres igjen ved omgivelsestemperatur i 48 timer, konsentreres deretter in vacuo for å gi forbindelser med formel _5.
I trinn (d) løses først konsentratene av forbindelse 5_ i etanol. Ved å anvende Bohden parallell syntesemaskinen behandles hver forbindelse 5_ med K2C03 og H2N0H'HC1. De resulterende blandinger omrøres under refluks i 12 timer, konsentreres deretter in vacuo for å gi forbindelser med formel 6_.
Hver forbindelse renses ved preprativ HPLC (Gilson) på en C18 omvendt-fase kolonne eluert med en gradient av 10-90 %
MeCN (0,1 % TFA) i vann over 15 minutter. Betingelses-detaljene anvendt for å fremstille forbindelsene som beskrevet i skjema I er angitt i eksemplene.
Som vist i skjema II over ved å anvende fremstillingen av forbindelse IIIA-22 som et eksempel, kan forbindelser med formel III-A fremstilles i henhold til metodene til Zohdi, et al, J. Chem. Res., Synop (1991) 11, s. 322-323. Reagenser og betingelser: (a) kaliumftalimid (b) Bredericks reagens (c) hydrazin (d) H2N-0H-HC1, K2C03, EtOH, 12 timer, refluks (e) benzylbromid (f) benzoylklorid Reagenser og betingelser: (a) 3-C1-4-(R9) 2aminometyl-Ph-CH2C0C1, AICI3, CH2CI2, 2 timer, RT (b) DMF, 24 timer, romtemperatur (c) (Me2N) 2-Ot-Bu, THF, 24 timer, romtemperatur (d) H2N-0H-HC1, K2CO3, EtOH, 12 timer, refluks
Skjema IV over viser en generell synteserute som kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel V-A. Disse forbindelser kan fremstilles ved metoder hovedsaklig lignende dem beskrevet i skjema I over.
I henhold til en annen utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å hemme ERK- eller AKT-kinaseakti-vitet i en biologisk prøve. Denne fremgangsmåte omfatter trinnet å kontakte den biologiske prøve med en forbindelse II-A, III-A, IV-A eller V-A som angitt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt derivat eller prodroge derav.
I henhold til en foretrukket utførelse vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å hemme ERK eller AKT kinaseak-tivitet i en biologisk prøve omfattende trinnet å kontakte den biologiske prøve med en forbindelse med formel II-A, III-A, IV-A eller V-A; og mest foretrukket med en forbindelse listet i tabell 1-4.
Begrepet "biologisk prøve", som anvendt heri inkluderer cellekulturer eller ekstrakter derav; biopsert materiale oppnådd fra et pattedyr eller ekstrakter derav; og blod, saliva, urin, feces, sæd, tårer eller andre kroppsvæsker eller ekstrakter derav.
Farmasøytiske sammensetninger er beskrevet under og er et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse.
De foreliggende medikamenter er spesielt nyttige for å behandle en sykdom som lindres ved anvendelsen av en inhibitor av ERK.
Aktiviteten av forbindelsene som proteinkinaseinhibitorer, for eksempel som ERK-inhibitorer, kan undersøkes in vitro, in vivo eller i en cellelinje. Ved å anvende ERK som et eksempel, inkluderer in vitro assayer assayer som bestemmer hemming av enten kinaseaktiviteten eller ATPase-aktiviteten til aktivert ERK. Alternative in vitro assayer kvantifi-serer inhibitorens evne til å binde til ERK og kan måles enten ved radiomerking av inhibitoren for binding, iso-lering av inhibitor/ERK-komplekset og bestemmelse av mengden bundet radiomerke, eller ved å kjøre et konkurranse-eksperiment hvor nye inhibitorer innkuberes med ERK bundet til kjente radioligander. Man kan anvende enhver type eller isoform av ERK, avhengig av hvilken ERK-type eller isoform som skal hemmes.
Proteinkinaseinhibitorene av denne oppfinnelse, eller farmasøytiske salter derav, kan formuleres til farmasøy-tiske sammensetninger for administrasjon til dyr eller mennesker. Disse farmasøytiske sammensetninger effektive for å behandle eller forebygge en proteinkinase-mediert tilstand som omfatter proteinkinaseinhibitoren i en mengde tilstrekkelig til å målbart hemme proteinkinaseaktivitet (f.eks. ERK- eller AKT-aktivitet) og en farmasøytisk akseptabel bærer, er en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse. Begrepet "målbart hemme", som anvendt heri, betyr en målbar endring i aktivitet mellom en prøve inneholdende inhibitoren og en prøve inneholdende bare proteinkinase.
Forbindelsene av denne oppfinnelse er inhibitorer av ERK-og AKT-kinase som bestemt ved enzymatisk assay. De anvend-te betingelsesdetaljer for de enzymatiske assayer er angitt i eksempelene i det etterfølgende. Følgelig er disse forbindelser nyttige for å behandle ERK- eller AKT-medierte sykdommer eller tilstander.
Begrepet "ERK-mediert sykdom" eller "tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor ERK er kjent for å spille en rolle. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiovaskulær sykdom inklusive kardiomegali, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, viral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser inklusive astma, inflammasjon, nevrologiske forstyrrelser og hormonrelaterte sykdommer. Begrepet "cancer" inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende cancere: bryst, ovarie, livmorhals, prostata, testikkel, genitourinært system, øsofag, larynks, glioblastom, nevroblastom, mage, hud, keratoakantom, lunge, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lunge adenokarsinom, ben, kolon, adenom, pankreas, adenokarsinom, tyroid, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillærkarsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkalhulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem og levkemi.
Begrepet "AKT-mediert sykdom" eller "tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor AKT er kjent for å spille en rolle. AKT-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, proliferative forstyrrelser, cancer og nevrodegenerative forstyrrelser.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, hep-tanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansul-fonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, palmoat, pek-tinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, piva-lat, propionat, salisylat, succinat, sulfat, tartrat, tio-cyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som oksalsyre, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes i fremstillingen av salter nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene av oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonsssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkalimetall (f.eks. natrium og kalium), alkalijordmetall (f.eks. magne-sium), ammonium- og N<+>(Ci-4 alkyl) 4-salter. Denne oppfinnelse ser også for seg kvaterniseringen av alle basiske nitrogeninneholdende grupper av forbindelsene brakt for dagen heri. Vann- eller oljeløselige eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternisering.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse farmasøytiske sammensetninger inkluderer, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubstanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, delvise glyseridblandinger av mettede vegeta-bilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydro-genfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellu-lose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Begrepet "parenteralt" som anvendt heri inkluderer subkutane, intravenøse, intramuskulære, intraartiku-lære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intrahe-patiske, intralesjonelle og intrakranielle injeksjons-eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst.
Sterile injiserbare former av sammensetningene av denne oppfinnelse kan være vandig eller en oljeaktig suspensjon. Disse suspensjoner kan formuleres i henhold til teknikker kjent i faget ved å anvende passende dispergering- eller fuktemidler og suspensjonmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt for-tynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, fikserte oljer beleilig som et løsningsmiddel eller suspen-sjonsmedium. For dette formål kan enhver smakløs fiksert olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyseri-der. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyseridderi-vater er nyttige i fremstillingen av injiserbare, likesom naturlige farmasøytisk akseptable oljer, slik som oliven-olje eller recinusolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde en langkjedet alkoholfortynningmiddel eller dis-pergeringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes i for-muleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inklusive emulsjoner og suspensjoner. Andre vanlig anvend-te surfaktanter, slik som Tween-er, Span-er og andre emul-geringsmidler eller biotilgjengelighetsøkere som vanligvis anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oral akseptabel doseringsform inklusive, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet av tabletter for oral bruk, inkluderer bærere vanligvis anvendt laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesium-stearat, tilsettes også typisk. For oral administrasjon i en kapselform, inkluderer nyttige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er krevd for oral bruk, kombineres den aktive ingrediens med emul-gerings- og suspensjonsmidler. Om ønsket kan visse søte-midler, smaks- eller fargestoffer også tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipient som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyety-lenglykoler.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres topisk, spesielt når behandlingsmålet inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk applikasjon, inklusive sykdommer i øyet, huden eller det lavere intestinale system. Egnede topiske formu-leringer fremstilles lett for hvert av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for det lavere intestinale system kan fremstilles i en rektal suppositorieformulering (se over) eller i en passende klysterformulering. Topisk-trans-dermale plastere kan også anvendes.
For topiske applikasjoner kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller løst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, poly-oksyetylen, polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponenter suspendert eller løst i en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitan-monostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylal-kohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril saline, eller fortrinnsvis som løsninger i isoton, pH-justert steril saline, enten med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkonium-klorid. Alternativt, for oftalmiske anvendelser, kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en salve slik som petrolatum.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til velkjente teknikker i faget for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saline, ved å anvende benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorpsjonsfrem-ittere for å øke biotilgjengelighet, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle oppløsningsmidler eller dispergerings-midle r .
Mengden av ERK- eller AKT-inhibitor som kan kombineres med bærermaterialene for å frembringe en enkelt doseringsform vil variere avhengig av den behandlede vert og den spesielle administrasjonmåte. Fortrinnsvis bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom ca 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetninger.
Det bør også bli forstått at en spesifikk dosering og be-handlingsregime for enhver spesiell pasient vil avhenge av flere forskjellige faktorer, inklusive aktiviteten av den spesifikke forbindelse anvendt, alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, ekskre-sjonshastighet, legemiddelkombinasjon og den behandlende leges vurdering og alvorligheten av den spesielle sykdom som behandles. Mengden av inhibitor vil også avhenge av den spesielle forbindelse i sammensetningen.
Kinaseinhibitorene av denne oppfinnelse eller de farma-søytiske sammensetninger derav kan også innlemmes i sammensetninger for belegging av en implanterbar medisinsk anordning, slik som proteser, kunstige ventiler, vaskulære grafter, stenter og katetere. Vaskulære stenter, for eksempel, har blitt anvendt for å overvinne restenose (ny innsnevring av karveggen etter skade). Imidlertid risi-kerer pasienter som anvender stenter eller andre implanterbare anordninger koaguleringsdannelse eller blodplateaktivering. Disse uønskede effekter kan forebygges eller dempes ved forhåndsbelegging av anordningen med en sammensetning omfattende en kinaseinhibitor. Egnede belegg og den generelle fremstilling av belagte implanterbare anordninger er beskrevet i US patenter 6,099,562; 5,886,026 og 5,304,121. Beleggene er typisk biokompatible polymere materialer slik som en hydrogelpolymer, polymetyldisiloksan, polykaprolakton, polyetylenglykol, polymelkesyre, etylenvinylacetat og blandinger derav. Beleggene kan eventuelt være ytterligere dekket av et passende toppskikt av fluorsilisium, polysakkarider, polyetylenglykol, fos-folipider eller kombinasjoner derav for å gi kontrollerte frigivelseskarakteristika i sammensetningen. Implanterbare anordninger belagt med en kinaseinhibitor av denne oppfinnelse er en annen utførelse av den foreliggende oppfinnelse .
Avhengig av den spesielle ERK- eller AKT-medierte tilstand som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere terapeutiske midler, som normalt administreres for å behandle eller forebygge denne tilstand, administreres sammen med ERK- eller AKT-inhibitorene av denne oppfinnelse. For eksempel kan kjemoterapeutiske midler eller andre antipro-liferative midler kombineres med inhibitorene av denne oppfinnelse for å behandle proliferative sykdommer og cancer. Eksempler på kjente kjemoterapeutiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til, adriamycin, deksametason, vin-cristin, cyklofosfamid, fluoruracil, topotekan, taxol, interferoner og platinaderivater.
Andre eksempler på terapeutiske midler inhibitorene av denne oppfinnelse også kan kombineres med inkluderer, uten begrensning, antiinflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin; immunomodulerende og immunosuppressive midler slik som cyklosporin, takrolimus, rapamycin, myco-fenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofo-famid, azatioprin og sulfasalazin; nevrotrofiske faktorer slik som acetylkolinesteraseinhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, antikonvulsive midler, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Parkinsonmidler; midler for behandling av kardiovaskulær sykdom slik som beta-blokkere, ACE-inhibitorer, diuretika, nitrater, kalsiumkanalblokkere og sta-tiner; midler for behandling av leversykdom slik som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og anti-virale midler; midler for behandling av blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, antilevkemiske midler og vekstfaktorer; midler for behandling av diabetes slik som insulin, insu-linanaloger, alfa-glukosidaseinhibitorer, biguanider og insulinsensibilisatorer; og midler for behandling av immun-sviktforstyrrelser slik som gamma-globulin.
Disse ytterligere terapeutiske midler kan administreres separat, som del av et multippelt doseringsregime, fra den kinaseinhibitorinneholdende sammensetning. Alternativt kan disse midler være del av en enkelt doseringsform, blandet sammen med inhibitoren i en enkelt sammensetning.
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan bli bedre forstått er de følgende eksempler fremsatt. Det skal forstås at disse eksempler bare er for illustrasjonsformål og ikke skal tolkes som begrensende for denne oppfinnelse på noen måte.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Forbindelser med formel II-A ble fremstilt på den følgende måte på parallelt vis, som vist i skjema I vist over. I trinn (a) ble en serie med separate Friedel-Crafts-intermediater 2_ fremstilt fra 2-trikloracetylpyrrol ( 1) ved behandling av en konsentrert løsning av pyrrolen (1 ekvivalent) og det passende acylklorid (1 ekvivalent) med AICI3
(1 ekvivalent) i minimalt med dikloretan ved 25 °C. Etter 1 time ble den resulterende slurry renset ved silikagel-kromatografi for å gi forbindelser med formel 2_.
I trinn (b) ble hver forbindelse 2_ først løst i DMF. En separat løsning av 1,2 ekvivalenter av hver av seks aminer 3_ i DMF ble også fremstilt. Ved å anvende en Bohden parallell syntesemaskin, ble hver forbindelse 2_ behandlet med hvert amin 3_. Reaksjonene ble utført ved omgivelsestemperatur i 24 timer deretter konsentrert in vacuo for å gi forbindelser med formel 4_.
I trinn (c) ble konsentratene av forbindelse 4_ løst i THF. Ved å anvende Bohden parallell syntesemaskinen, ble hver forbindelse 4_ deretter behandlet med en løsning av (Me2N) 2CH-0-t-Bu (10 ekvivalenter) i THF. De resulterende blandinger ble igjen omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer deretter konsentrert in vacuo for å gi forbindelser med formel 5_.
I trinn (d) ble konsentratene av forbindelse 5_ først løst i etanol. Ved å anvende Bohden parallell syntesemaskinen ble hver forbindelse 5_ behandlet med K2CO3 (2 ekvivalenter) og H2N0H'HC1 (2,0 ekvivalenter). De resulterende blandinger ble omrørt ved refluks i 12 timer deretter konsentrert in vacuo for å gi forbindelser med formel _6.
Hver forbindelse ble renset ved preparativ HPLC (Gilson) på en C18 omvendt-fase kolonne eluert med en gradient av 10-90 % MeCN (0,1 % TFA) i vann over 15 minutter. Karakteri-seringsdataene for disse forbindelser er summert i tabell 5 under og inkluderer LC/MS-, HPLC- og <*>H NMR-data.
Med mindre annet er indikert er HPLC-metoden anvendt for bestemmelsen av retensjonstid som følger: på en YMC ODS-AQ 55 120A-kolonne med en størrelse på 3,0 x 150 mm ble en gradient av vann:MeCN, 0,1 % TFA (95:5 -> 0:100) kjørt over
15 minutter ved 1 ml/min og 214 nm.
Som anvendt heri, refererer begrepet "Rt" til retensjons-tiden, i minutter, oppnådd for forbindelsen ved å anvende HPLC-metoden som indikert.
Hvor passende, er <1>H NMR-data også summert i tabell 5 under hvori "Y" angir om <1>H NMR-data er tilgjengelige og ble funnet å være konsistente med strukturen. Forbindelses-numre tilsvarer forbindelsesnumrene listet i tabell 1.
Eksempel 2
ERK- hemmingsassay:
Forbindelser ble undersøkt for hemmingen av ERK2 ved et spektrofotometrisk koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). I dette assay ble en fast konsen-trasjon av aktivert ERK2 (10 nM) inkubert med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen i DMSO (2,5 %) i 10 min. ved 30 °C i 0,1 M HEPES-buffer, pH 7,5, inneholdende 10 mM MgC12, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 150 ug/ml pyruvatkinase, 50 ug/m laktatdehydrogenase og 200 uM erktidpeptid. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 65 uM ATP og hastigheten av absorbanseminskningen ved 340 nM ble overvåket. De prosentvise hemmingsverdier ble bestemt ved en inhibitorkonsentrasjon på 10 uM.
Tabell 6 viser resultatene av aktiviteten av valgte forbindelser av denne oppfinnelse i ERK2-hemmingsassayet. Forbindelsesnumrene tilsvarer forbindelsesnumrene i tabell
1. Forbindelser med en aktivitet angitt som "A" ga en prosentvis hemmingsverdi over 60 %; forbindelser med en aktivitet angitt som "B" ga en prosentvis hemmingsverdi mellom 30 og 60 %; og forbindelser med en aktivitet angitt som "C" ga en prosentivs hemmingsverdi mindre enn 30 %.
Eksempel 3
AKT3- hemmingsassay:
Forbindelser ble screenet for sin evne til å hemme AKT3 ved å anvende et standard koblet enzymassay (Fox et al., Protein Sei., (1998) 7, 2249). Assayer ble utført i en blanding av 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgC12, 25 mM NaCl , 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 170 uM ATP (Sigma Chemicals) og 200 uM peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Assayer ble utført ved 30 °C og 45 nM AKT3. Sluttkonsentrasjoner av komponentene i det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En assaystambufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, bortsett fra AKT3, DTT og testforbindelsen av interesse. 56 ul av stamløsningen ble plassert i en 384 brønnsplate etterfulgt av tilsetning av 1 ul 2 mM DMSO-stam inneholdende testforbindelsen (endelig forbindelseskonsentrasjon 30 uM). Platen ble preinkubert i ca 10 minutter ved 30 °C og reaksjonen initiert ved tilsetning av 10 ul enzym (sluttkonsentrasjon 45 nM) og 1 mM DTT. Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA) over en 5 minutter avlesningstid ved 30 °C.
Tabell 7 viser resultatene av aktiviteten av valgte forbindelser av denne oppfinnelse i AKT3-hemmingsassayet. Forbindelsesnumrene tilsvarer forbindelsesnumrene i tabell 1. Forbindelser med en aktivitet angitt som "A" ga en prosentvis hemmingsverdi over 30 %; forbindelser med en aktivitet angitt som "B" ga en prosentvis hemmingsverdi mellom 20 og 30 %; og forbindelser med en aktivitet angitt som "C" ga en prosentvis hemmingsverdi mindre enn 20 %. Alle prosentvise hemmingsverdier ble bestemt ved en 30 uM inhibitorkonsentrasj on.
Selv om vi har beskrevet flere forskjellige utførelser av denne oppfinnelse, er det åpenbart at våre basiseksempler kan endres for å gi andre utførelser som benytter forbindelsene og fremgangsmåtene av denne oppfinnelse. Derfor vil det bli verdsatt at rammen av denne oppfinnelse defi-neres av de etterfølgende krav heller enn av de spesifikke utførelser som har blitt representert eksempelvis.

Claims (32)

1. Forbindelse med formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori:R<1> er valgt fra R<5>, fluor, N(R<5>)2, OR, NRCOR, CON(R<5>)2, S02R, NRS02R eller S02N(R<5>)2;T og Q er hver uavhengig valgt fra en valensbinding eller en mettet eller umettet Ci-6 alkylidenkjede som eventuelt er substituert, og hvori ett eller to mettede karboner i kjeden eventuelt er erstattet med -C(0)-, -C(0)C(0)-, - CONH-, CONHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHC02-, -O-, -NHCONH-, - OC(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -S02NH-eller -NHS02-; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk gruppe med ett til seks karboner; R2 er valgt fra CN, fluor eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, heteroaryl, heterocyklyl, en acyklisk alifatisk gruppe med ett til seks karboner, eller en cyklisk alifatisk gruppe med fire til ti karboner; hvori R2 har opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; L er en Ci-6 alkylidenkj ede som eventuelt er substituert, og hvori opp til to metylenenheter i L eventuelt er erstattet av-C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHC02-, -0-, -NHC0NH-, -OC(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2NH- eller -NHS02-; W er valgt fra R<9>, CH(R<9>)2, CH(R<9>)N(R<9>)2 eller N(R<9>)2; R3 er valgt fra R, OH, OR, N(R)2, fluor eller CN;R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR<6>, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2; hver R5 er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert alifatisk gruppe med ett til seks karboner eller to R5 på det sammen nitrogen kan tas sammen med nitrogenet for å danne en fire- til åtteleddet ring med ett til tre heteroatomer; hver R6 er uavhengig valgt fra R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller - (CH2)yR7; y er 0 - 6; hver R7 er en eventuelt substituert gruppe uavhengig valgt fra R, aryl, aralkyl, aralkoksy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoksy, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylalkoksy, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl eller alkoksykarbonyl; hver R<8> er uavhengig valgt fra halogen, -R', -OR', -SR', -N02, -CN, -N(R<5>)2, -NRC(0)R', -NRC (0) N (R5) 2, -NRC02R', -NRNRC (0) R', -NRNRC (0) N (R5) 2, -NRNRC02R', -C(0)C(0)R', -C (0) CH2C (0) R', -C02R', -C(0)R', -C(0)N(R<5>)2, -0C (0) N (R5) 2, -S(0)2R', -S02N(R<5>)2, -S(0)R', -NRS02N (R5) 2, -NRS02R', -C(=S)N(R<5>)2 eller -C (=NH) N (R5) 2; hvori hver R' er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra alifatisk, heteroaryl, heterocyklyl eller fenyl; og hver R<9> er uavhengig valgt fra R<5>, R<8> eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, aralkoksy, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) T er en valensbinding, -NHC(O)- eller -NHCH2-; (c) R<1> er hydrogen eller NHR; (d) R<2> er en eventuelt substituert arylring med opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; (e) W er valgt fra R<9>, CH(R<9>)2, CH(R<9>)<N>(R<9>)2 eller N(R<9>)2; (f) R<3> er hydrogen; (g) R4 er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR6, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2; (h) R<6> er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og (i) R<7> er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) T er en valensbinding, -NHC(O)- eller -NHCH2-; (c) R<1> er hydrogen eller NHR; (d) R<2> er en eventuelt substituert arylring med opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; (e) W er valgt fra R<9>, CH(R<9>)2, CH(R<9>)N(R<9>)2 eller N(R<9>)2;(f) R3 er hydrogen; (g) R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR6, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2; (h) R6 er R5, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og (i) R7 er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3 med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) T er en valensbinding, -NHC(O)- eller -NHCH2-; (c) R2 er en eventuelt substituert arylring med opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; (d) R3 er hydrogen; (e) R4 er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR6, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2;(f) R6 er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og (g) R7 er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, hetero-cyklylalkylgruppe.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) T er en valensbinding, -NHC(O)- eller -NHCH2-; (c) R2 er en eventuelt substituert arylring med opp til en L-W-substituent og opp til tre R<8->substituenter; (d) R3 er hydrogen; (e) R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR<6>, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2;(f) R6 er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR7; og (g) R7 er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, hetero-cyklylalkylgruppe.
7. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori forbindelsen har ett eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) R<1> er hydrogen eller NHR; (c) W er valgt fra R<9>, CH(R<9>)2, CH(R<9>)N(R<9>)2 eller N(R<9>)2; (d) R3 er hydrogen; (e) R<8> er halogen, -R', -OR', -SR', -N02, -CN eller -N(R<5>)2; (f) R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR<6>, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2;(g) R6 er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og (h) R7 er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, hetero-cyklylalkylgruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori: (a) Q er -CO-, -C02- eller -CONH-; (b) R<1> er hydrogen eller NHR; (c) W er valgt fra R<9>, CH(R<9>)2, CH(R<9>)N(R<9>)2 eller N(R<9>)2; (d) R3 er hydrogen; (e) R<8> er halogen, -R', -OR', -SR', -N02, -CN eller -N(R<5>)2; (f) R<4> er valgt fra -R<6>, -NH2, -NHR<6>, -N(R<6>)2 eller -NR<6>(CH2)yN(R<6>)2;(g) R6 er R<5>, - (CH2) yCH (R7) 2 eller -(CH2)yR<7>; og (h) R7 er en eventuelt substituert gruppe valgt fra aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, hetero-cyklylalkylgruppe.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra en forbindelse med formel II-A, hvori T-R<2> og Q-R<4> er gitt i tabell 1: en forbindelse med formel III-A, hvori R<1> og R3 er hydrogen og T-R2 og Q-R<4> er gitt i tabell 2: en forbindelse med formel IV-A, hvori R<3> er hydrogen og T-R2 og Q-R<4> er gitt i tabell 3: en forbindelse med formel V-A, hvori R<3> er hydrogen og R<4>, og Q-R<4> er gitt i tabell 4
11. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Sammensetning ifølge krav 11 ytterligere omfattende et ytterligere terapeutisk middel.
13. Fremgangsmåte for å hemme ERK- eller AKT-aktivitet i en biologisk prøve, omfattende trinnet å bringe den biologiske prøve i kontakt med en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 eller en sammensetning omfattende nevnte forbindelse.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstillingen av et medikament for behandling av en ERK-medisert sykdom i en pasient.
15. Anvendelse ifølge krav 14, hvori medikamentet ytterligere omfatter et ytterligere terapeutisk middel.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 for fremstillingen av et medikament for behandling av en sykdom i en pasient hvori sykdommen er valgt fra cancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiovaskulær sykdom, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, viral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser, inflammasjon, nevrologiske forstyrrelser, en hormonrelatert sykdom, tilstander assosiert med organtransplantasjon, immun-defektforstyrrelser, destruktive beinforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, infeksjonssykdommer, tilstander assosiert med celledød, trombinindusert plateaggregering, kronisk myeloisk levkemi (CML), leversykdom eller pato-logiske immuntilstander som involverer T-celleaktivering.
17. Anvendelse ifølge krav 16 hvori sykdommen er cancer.
18. Anvendelse ifølge krav 17 hvori canceren er valgt fra bryst; ovarie; livmorhals; prostata; testikkel, genitourinært system; øsofagus; larynks, glioblastom; nevroblastom; mage; hud, keratoakantom; lunge, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lunge adenokarsinom; bein; kolon, adenom; pankreas, adenokarsinom; tyroid, follikulærkarsinom, udifferensiert karsinom, papillærkarsinom; seminom; melanom; sarkom; blærekarsinom; leverkarsinom og galleganger; nyrekarsinom; myeloide forstyrrelser; lymdoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller; bukkalhulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks; tunntarm; kolon-rektum, tykktarm, rektum; hjerne og sentralnervesystem eller levkemi.
19. Anvendelse ifølge et av krav 17 eller 18, hvori medikamentet ytterligere omfatter et kjemoterapeutisk middel.
20. Anvendelse ifølge krav 16, hvori sykdommen er en autoimmun sykdom.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvori den autoimmune sykdom er valgt fra psoriasis, SLE Lupus, cystisk fibrose eller tilstander assosiert med organtransplantasjon.
22. Anvendelse ifølge krav 16, hvori sykdommen er en nevrodegenerative sykdom.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, hvori den nevrodegenerative sykdom er valgt fra Alzheimers sykdom, Parkinsons Sykdom, ALS, epilepsi og anfall, Huntingtons sykdom eller slag.
24. Anvendelse ifølge krav 16, hvori sykdommen er en kardiovaskulær sykdom.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvori den kardiovaskulære sykdom er valgt fra restenose, kardiomegali, artero-sklerose, myokardinfarkt eller kongestiv hjertesvikt.
26. Anvendelse ifølge enten krav 24 eller 25, hvori medikamentet ytterligere omfatter et terapeutisk middel for å behandle kardiovaskulær sykdom.
27. Anvendelse ifølge krav 16, hvori sykdommen er en inflammatorisk sykdom.
28. Anvendelse ifølge krav 27, hvori den inflammatoriske sykdom er valgt fra astma, revmatoid artritt eller atopisk dermatitt.
29. Anvendelse ifølge krav 16, hvori sykdommen er en leversykdom.
30. Anvendelse ifølge krav 29, hvori leversykdommen er valgt fra hepatomegali eller hepatisk iskemi.
31. Sammensetning for å belegge en implanterbar anordning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 og en bærer egnet for å belegge den implanterbare anordning.
32. Implanterbar anordning belagt med en sammensetning ifølge krav 31.
NO20031192A 2000-09-15 2003-03-14 Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK NO325089B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23295600P 2000-09-15 2000-09-15
PCT/US2001/028790 WO2002022610A1 (en) 2000-09-15 2001-09-14 Isoxazoles and their use as inhibitors of erk

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031192D0 NO20031192D0 (no) 2003-03-14
NO20031192L NO20031192L (no) 2003-05-13
NO325089B1 true NO325089B1 (no) 2008-01-28

Family

ID=22875248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031192A NO325089B1 (no) 2000-09-15 2003-03-14 Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK

Country Status (16)

Country Link
US (3) US6495582B1 (no)
EP (1) EP1317453B1 (no)
JP (1) JP4052573B2 (no)
AT (1) ATE335737T1 (no)
AU (1) AU2001290940A1 (no)
CA (1) CA2422376A1 (no)
DE (1) DE60122176T2 (no)
ES (1) ES2269458T3 (no)
HK (1) HK1052934B (no)
HU (1) HUP0302991A3 (no)
IL (1) IL154710A0 (no)
MX (1) MXPA03002296A (no)
NO (1) NO325089B1 (no)
NZ (1) NZ525016A (no)
WO (1) WO2002022610A1 (no)
ZA (1) ZA200301696B (no)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
US20020142982A1 (en) * 1999-09-02 2002-10-03 Timothy Hla Method for regulating angiogenesis
ATE450504T1 (de) 2000-08-10 2009-12-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivative und deren verwendung als medikamente
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1318997B1 (en) * 2000-09-15 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
IL156368A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US20050059657A1 (en) * 2001-08-06 2005-03-17 Marcello Cavicchioli Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
WO2003078427A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004013140A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
PT1537116E (pt) 2002-09-04 2010-09-03 Schering Corp Pirazolopirimidinas adequadas para o tratamento de doenças cancerosas
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ATE389651T1 (de) 2003-08-15 2008-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
US7592340B2 (en) * 2003-12-04 2009-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US8513437B2 (en) * 2004-07-26 2013-08-20 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Pyrrolidino-1,4-naphthoquinone deriviatives and their use for treating malignancies and cardiovascular diseases
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
BRPI0607688A2 (pt) 2005-02-17 2009-09-22 Synta Pharmaceuticals Corp método para inibir a polimerização de tubulina em uma célula; método para tratar ou prevenir um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para bloquear, ocluir ou de outro modo romper o fluxo sangüìneo na neovasculatura; composto; composição farmacêutica e uso do referido método e composto
US7897624B2 (en) * 2006-04-18 2011-03-01 Ardea Biosciences Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
DE602006003777D1 (de) * 2005-09-19 2009-01-02 Hoffmann La Roche Isoxazolderivate als inverse gaba a alpha5 agonisten
AR056206A1 (es) 2005-10-06 2007-09-26 Schering Corp Pirazolpirimidinas como inhibidores de protein quinasas
US7645762B2 (en) 2005-10-06 2010-01-12 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidines as protein kinase inhibitors
SG166828A1 (en) 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
KR20080074963A (ko) 2005-11-10 2008-08-13 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
KR101394245B1 (ko) * 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
KR20080103996A (ko) 2006-02-16 2008-11-28 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제로서 피롤리딘 유도체
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CN101573345A (zh) 2006-10-31 2009-11-04 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的2-氨基噻唑-4-甲酰胺
US8318735B2 (en) 2006-10-31 2012-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
CA2668210C (en) 2006-10-31 2013-03-12 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
AU2007317435A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
DE602007007985D1 (de) * 2006-12-19 2010-09-02 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete aminopyrimidine
ES2435997T3 (es) * 2007-03-09 2013-12-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas
RU2009137390A (ru) * 2007-03-09 2011-04-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Аминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ
JP2010520887A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジン
AU2008240313A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Aj Park Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009011812A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
EP2152694A2 (en) 2007-05-02 2010-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
JP2010528021A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
CA2693967A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
EP2176261B1 (en) * 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
JP5718053B2 (ja) 2007-08-27 2015-05-13 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 治療用イソオキサゾール化合物
EP2212318B1 (en) 2007-10-29 2013-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
WO2009105500A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Schering Corporation Compounds that are erk inhibitors
WO2009158376A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2010027921A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
WO2011025706A2 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CA2807510A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
AU2013251475B2 (en) 2012-04-26 2018-01-04 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating and preventing seborrheic keratosis
EP2872143B1 (en) 2012-07-16 2017-12-13 Neuropore Therapies, Inc. Di-and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
WO2014186663A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The General Hospital Corporation Methods for detecting and treating variants of seborrheic keratoses
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
US10864179B2 (en) 2015-10-01 2020-12-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Histone deacetylase inhibitors for the use in the treatment of drug resistant melanoma
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers
WO2017204626A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5498720A (en) * 1993-08-26 1996-03-12 Lee; An-Rong Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses
DE4438824A1 (de) * 1993-10-16 1995-04-20 Schering Ag Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
JP3542827B2 (ja) * 1994-07-15 2004-07-14 帝国臓器製薬株式会社 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
EP0927166A1 (en) * 1997-02-14 1999-07-07 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
JP2002516325A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
AU2001236720A1 (en) * 2000-02-05 2001-08-14 Bemis, Guy Compositions useful as inhibitors of erk
SK14082001A3 (sk) * 2000-02-05 2002-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty pyrazolu ako inhibítory ERK a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
ATE389651T1 (de) * 2003-08-15 2008-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE60122176D1 (de) 2006-09-21
NO20031192L (no) 2003-05-13
DE60122176T2 (de) 2007-07-05
NO20031192D0 (no) 2003-03-14
JP4052573B2 (ja) 2008-02-27
HK1052934B (zh) 2007-01-12
JP2004509119A (ja) 2004-03-25
NZ525016A (en) 2004-10-29
AU2001290940A1 (en) 2002-03-26
IL154710A0 (en) 2003-10-31
EP1317453A1 (en) 2003-06-11
US20050090536A1 (en) 2005-04-28
HK1052934A1 (en) 2003-10-03
WO2002022610A1 (en) 2002-03-21
ES2269458T3 (es) 2007-04-01
US7354919B2 (en) 2008-04-08
EP1317453B1 (en) 2006-08-09
US20020177618A1 (en) 2002-11-28
US6649640B2 (en) 2003-11-18
MXPA03002296A (es) 2003-06-06
HUP0302991A3 (en) 2009-10-28
US20030195241A1 (en) 2003-10-16
ZA200301696B (en) 2004-04-28
US6495582B1 (en) 2002-12-17
ATE335737T1 (de) 2006-09-15
CA2422376A1 (en) 2002-03-21
HUP0302991A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325089B1 (no) Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK
US6784195B2 (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of ERK
JP4783532B2 (ja) Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物
CA2491895C (en) Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1390353A1 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
WO2003011854A1 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
AU2006201392B2 (en) Isoxazoles and Their Use as Inhibitors of Erk
MXPA01010100A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
MXPA01010099A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
ZA200304470B (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees