NO315648B1 - Nye metalloproteaseinhiberende laktamer, farmasöytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiskepreparater - Google Patents

Nye metalloproteaseinhiberende laktamer, farmasöytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiskepreparater Download PDF

Info

Publication number
NO315648B1
NO315648B1 NO20000783A NO20000783A NO315648B1 NO 315648 B1 NO315648 B1 NO 315648B1 NO 20000783 A NO20000783 A NO 20000783A NO 20000783 A NO20000783 A NO 20000783A NO 315648 B1 NO315648 B1 NO 315648B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
phenyl
hydroxy
pyrrolidineacetamide
methoxy
Prior art date
Application number
NO20000783A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000783D0 (no
NO20000783L (no
Inventor
Jinguw Duan
Carl Peter Decicco
Zelda Rakowitz Wasserman
Jr Thomas Peter Maduskuie
Original Assignee
Du Pont Pharm Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont Pharm Co filed Critical Du Pont Pharm Co
Publication of NO20000783D0 publication Critical patent/NO20000783D0/no
Publication of NO20000783L publication Critical patent/NO20000783L/no
Publication of NO315648B1 publication Critical patent/NO315648B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder generelt nye laktammetalloproteaseinhibitorer, farma-søytiske preparater som inneholder disse og anvendelse av disse, for fremstilling av farmasøytiske preparater.
Det foreligger nå mye materiale som viser at metalloproteinaser (MP) er viktige i den ukontrollerte nedbrytning av bindevev, innbefattet proteoglykan og kollagen, som fører til resorpsjon av den ekstracellulære matriks. Dette forekommer i mange patologiske tilstander, f.eks. reumatoid artritt og osteoartritt, ulcerasjon i kornea, epidermis eller magesekk, tumormetastaser eller tumorinvasjon, periodontale sykdommer og bensyk-dommer. Normalt er disse katabolske enzymer nøye regulert på syntesenivået så vel som på ekstracellulært aktivitetsnivå via virkningen av spesifikke inhibitorer, f.eks. alfa-2-makroglobuliner og TIMP (vevsinhibitor av metalloproteinase), som danner inaktive komplekser med MP.
Osteoartritt og reumatoid artritt (OA hhv. RA) er destruktive sykdommer i leddbrusk som særpreges ved lokalisert erosjon av bruskoverflaten. Funn har vist at leddbrusk fra femurhodet hos pasienter med f.eks. OA, hadde redusert inkorporering av radioaktivt merket sufalt sammenlignet med kontroller, noe som tyder på at det må være en forhøy-et bruskdegradering i OA (Mankin et al., J. Bone Joint Surg. 52A, 1970,424-434). Det foreligger fire klasser av proteindegraderende enzymer i pattedyrceller: serinproteaser, cysteinproteaser, asparåginsyreproteaser og metalloproteaser. Tilgjengelig materiale understøtter at det er metalloproteinasene som er ansvarlig for degradering av den ekstracellulære matriks i leddbrusk ved OA og RA. Forhøyet aktivitet av kollagenaser og stromelysin er observert i OA-brusk, og aktiviteten korrelerer med skadens omfang (Mankin et al., Arthritis Rheum. 21,1978, 761-766, Woessner et al., Arthritis Rheum.
26, 1983,63-68 og Ibid. 27,1984, 305-312). I tillegg har aggrekanase (en nylig identifi-sert metalloproteinase-enzymaktivitet) blitt vist å danne det spesifikke kløyvingsprodukt av proteoglykan som finnes hos RA- og OA-pasienter (Lohmander, L.S., et al., Arthritis Rheum. 36,1993,1214-22).
Følgelig tyder mye på at metalloproteinaser (MP) er nøkkelenzymer i ødeleggelse av brusk og ben hos pattedyr. Det kan forventes at patogenesen av slike sykdommer kan modifiseres på gunstig måte ved tilførsel av MP-inhibitorer, og mange forbindelser er foreslått for dette formål (se Wahl, et al., Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
Tumomekrosefaktor (TNF) er et celleassosiert cytokin som prosesseres fra en 26kd for-løperform til en 17kd aktiv form. TNF er vist å være en hovedformidler hos mennesker og dyr av inflammasjon, feber og akutte faseresponser, tilsvarende dem som observeres under akutt infeksjon og sjokk. Overskudd av TNF har blitt vist å være dødelig. Det foreligger nå omfattende bevis for at blokkering av virkningene av TNF med spesifikke antistoffer kan være gunstig under en rekke forhold, heriblant ved autoimmunsykdommer som reumatoid artritt (Feldman et al., Lancet, 1994,344,1105) og ikke-insulinavhengig diabetes melitus. (Lohmander, L.S., et al., Arthritis Rheum. 36,1993, 1214-22) og Crohn's sykdom (MacDonald, T., et al., Clin. Exp. Immunol. 81,1990, 301).
Forbindelser som inhiberer produksjonen av TNF er følgelig av terapeutisk betydning for behandling av inflammasjonsforstyrrelser. Det har nylig blitt vist at en matriksmetal-loproteinase eller en familie av metalloproteinaser, i det påfølgende betegnet TNF-konvertaser (TNF-C), så vel som andre MP, er i stand til å kløyve TNF fra den inaktive til den aktive form (Gearing et al., Nature, 1994,370, 555). Foreliggende oppfinnelse beskriver molekyler som inhiberer denne overføring og følgelig utskillelse av aktiv TNF-a fra celler. Disse nye molekyler tilveiebringer et middel for mekanismebasert terapeutisk inngripen i sykdommer, heriblant, men ikke begrenset til, septisk sjokk, hemodynamisk sjokk, sepsis syndrom, post-ischemisk reperfusjonsskade, malaria, Crohn's sykdom, inflammatoriske tarmsykdommer, mykobakterieinfeksjon, meningitt, psoriasis, kongestiv hjertesvikt, fibrotiske sykdommer, kakeksi, transplantatrejeksjon, cancer, sykdommer som omfatter angiogenese, autoimmunsykdommer, inflammatoriske hudsykdommer, osteoartritt og reumatoid artritt, multippel sklerose, strålingsskade, hyperoksisk alveolær skade, periodontal sykdom, HIV og ikke-insulinavhengig diabetes melitus.
Siden forhøyet TNF-produksjon er bemerket i flere sykdomstilstander som også karak-teriseres ved MMP-formidlet vevsdegradering, kan forbindelser som inhiberer både MMP- og TNF-produksjon også ha spesielle fordeler ved sykdommer hvor begge me-kanismer inngår.
Det foreligger flere patenter som beskriver hydroksamat- og karboksylatbaserte MMP-inhibitorer.
WO95/09841 beskriver forbindelser som er hydroksaminsyrederivater og inhibitorer av cytokinproduksj on.
Europeisk patentsøknad publikasjonsnr. 574,758 Al, beskriver hydroksaminsyrederivater som kollagenaseinhibitorer med den generelle formel:
GB 2 268 934 A og WO 94/24140 omfatter hyclroksamatinhibitorer av MMP som inhibitorer av TNF-produksjon.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse virker som inhibitorer av MMP, nærmere bestemt aggrekanase og TNF. Disse nye molekyler tilveiebringes som anti-inflammatoriske forbindelser og bruskbeskyttende terapeutiske midler. Inhibering av aggrekanase, TNF-C, og andre metalloproteinaser med molekyler ifølge foreliggende oppfinnelse tyder på at de er anti-inflammatoriske og bør forhindre bruskdegradering ved disse enzymer, og således lette de patologiske tilstander ved osteoartritt og reumatoid artritt.
Følgelig er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye laktamer som er anvendbare som metalloproteinaseinhibitorer, eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytiske preparater som omfatter et farmasøytisk aksepterbart bærestoff og en terapeutisk effektiv mengde av minst en av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøy-tiske aksepterbart salt av denne.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av farmasøytiske preparater som er an-vendelig i en fremgangsmåte for behandling av inflammasjonsforstyrrelser som omfatter tilførsel til en vert med behov for slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av minst en av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne.
Disse og andre formål, som vil være åpenbare ut fra den påfølgende detaljerte beskrivelse, har blitt oppnådd med foreliggende oppfinneres oppdagelse at forbindelser med formel (I):
eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse, hvori A, B, R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er definert nedenfor, er effektive metalloproteaseinhibitorer.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i en første utførelse en ny forbindelse med formel I:
eller en stereoisomer eller en farmasøytisk aksepterbar saltform av denne, hvori;
A er -CONHOH,
ring B er en pyrrolidin-, azetidin-, piperidin- eller imidazolidinring som kan inneholde
ytterligere 0-1 karbonylgrupper;
R<1> erU-X-Y-Z-U<a->X<a->Y<a->Z<a>;
U er fraværende;
X er fraværende eller utvalgt blant Ci-6-alkylen;
Y er fraværende;
Z er fraværende eller utvalgt blant tienyl eller fenyl evt. substituert med OH eller CW
alkyl;
U" er fraværende eller utvalgt blant: O, NR<a>; NR<a>C(0), NR<a>C(0)NR<a>, NR<a>S(0)p;
X<a> er fraværende eller utvalgt blant Ci-e alkylen, C2-7 alkenylen;
Y<a> er fraværende eller utvalgt blant O, C(0) og C(0)NH;
Z<a> er utvalgt blant C].7-cykloalkyl, fenyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl,
naftyl, pyridyl, quinolyl, tiadiazolyl, benzotriazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>;
R<2> er utvalgt blant H, Ci.io-alkylen-Q', C2-io -Ikenylen-Q', (CRR')rO(CRR')r-Q',
(CRR')r.NR<a>(CRR')rQ,,(CRR,)rNR<a>C(0)(CRR>Q'>
(CRR,)r*C(0)NRa(CRR,)r-Q'> (CRR')r-C(0)(CRR>Q\
(CRR>C(0)0(CRR')r-Q\ (CRR')rS(0)p(CRR')r-Q\ (CRR^SOjNR^CRR'),-Q', (CRR')r'NR<a>C(0)NR<a>(CRR>Q', (CRR,)r'OC(0)NRa(CRR,X-Q') og
(CRR^NR^fOJOCCRRVQ';
hver R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CH3, CH2CH3, CH=CH2,
CH=CHCH3, og CH2CH=CH2;
hver R' uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CH3, CH2CH3 og CH(CH3)2;
eller hvor R 1 og R *) alternativt går sammen og danner en spirotilknyttet indolgruppe som
eventuelt er substituert med okso og/eller fenyl-Ci-4-alkoksy;
Q' er utvalgt blant H, pyridyl, fenyl, morfolinyl, benzimidazolyl, isotiazolyl, tiadizolyl,
imidazopyridyl eller indazolyl, substituert med 0-5 R<b>;
R<3> er utvalgt blant H, Q, Ci.,0-alkylen-Q, (CRR'VO(CRR')r-Q, (CRR'VNR<a>(CRR')rQ,
(CRRrøOXCRRVQ, (CRR')rC(0)0(CRR')r-Q, (CRR')rC(0)NRa(CRR>Q, (CRR')r NRaC(0)(CRR')rQ, (CRR')rOC(0)0(CRR')r-Q, (CRR')r.OC(0)NRa(CRR')r-Q,NRaC(0)0(CRR')r-Q,
(CRR'X,NRaC(0)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(0)p(CRR>Q, (CRR')r.S02NRa(CRR')f-Q, (CRR,)r'NRaS02(CRR')r-Q, NRaC(0)(CRR>NHQ, (CRR'VNRaC(0)(CRR')rNHC(0)ORa og
NHCCOXCRR^NHC^OR8,
hvor R og R' er H;
Q er utvalgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi-dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>;
R<4> er utvalgt blant H, Ci^-alkylen-H,
eller hvor R3 og R<4> alternativt går sammen og danner en C3-C7-cykloalkylring;
hver Ra uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CM-alkyl, fenyl og benzyl;
hver Ra uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CM-alkyl, fenyl og benzyl;
hver Ra uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CM-alkyl, benzyl, fenyl, furyl eller
morfolinyl; i
hver R<b> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci^-alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN,
NRaRa, C(0)R<a>", C(0)OR<a>, C(0)NR<a>R<a>, S^NR-R8" og S(0)pR<a>;
hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci-6-alkyl, C2-C7-alkenyl, 0Ra, Cl, F,
Br, I, =0, CN, NO2, NRaR8', S(0)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), fenyl, NHCO-Ci-Ce-alkyl, NHCO-Ci-C6-alkyl-NH-CO-0-Ci-C6-alkyl og NHCO-morfolinyl;
hver p er utvalgt blant 0,1 og 2;
hver r er utvalgt blant 0,1, 2, 3,4 og 5;
hver r' er utvalgt blant 0,1,2,3,4 og 5.
I en foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en ny forbindelse med formel I, hvori: Aer-CONHOH;
ring B er en pyrrolidin-, azetidin-, piperidin eller inudazolidinring som kan inneholde
ytterligere 0-1 karbonylgrupper;
U er fraværende;
Y er fraværende;
Z er fraværende eller utvalgt blant tienyl eller fenyl eventuelt substituert OH eller Ci-C6-alkyl;
U<a> er fraværende eller utvalgt blant O, NR<a>, NR<a>C(0), NR<a>C(0)NR<a> og NR<a>S(0)p;
R<2> er utvalgt blant H, Ci.5-alkylen-Q', C2-5-alkenylen-Q,> (CRR')f.O(CRR'VQ',
(CRR,)r,NR<a>(CRR,)r-Q', (CRR')r"NRaC(0)(CRR')rQ\
(CRR')r'C(0)NRa(CRR')r-Q'J (CRR')r-NRaC(0)NRa(CRR')rQ', (CRR'VC(0)(CRR')r-Q\ (CRR'VC(0)0(CRR')r-Q', (CRR')r-S(0)p(CRR> Q', og (CRR,VS02NR<a>(CRR')r-Q';
Q' er utvalgt blant H, fenyl pyridyl, morfolinyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, substituert med 0-3 R<b>;
R<3> er utvalgt blant H, Q, Cmo alkylen-Q, (CRR')r'0(CRR')rQ, (CRR')r-NR<a>(CRR>Q,
(CRR'X'C(0)NRa(CRR')rQ,(CRR')rNRaC(0)(CRR'VQ, (CRR')r.OC(0)NR<a>(CRR')r-Q,NR<a>C(0)0(CRR')r-Q,
(CRR'X'NR8C(0)NRa(CRR')rQ, (CRR')r S(0)p(CRR')r-Q, (CRR'VS02NR<a>(CRR')r-Q, og (CRR')r'NRaS02(CRR')r-Q;
hver R er H;
hver R' er H;
Q er ut valgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi-dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>; og
hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant CWalkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN,
N02, NRaRa, S(0)pR<a>, CF3, CF2CF3.
I en mer foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en ny forbindelse med formel I, hvori: Aer-CONHOH;
ring B er en pyrrolidin-, azetidin- eller piperidinring som kan inneholde ytterligere O-l
karbonylgrupper;
Z er fraværende eller utvalgt blant tienyl eller fenyl eventuelt substituert med OH eller
Ci-Ce-alkyl;
U<*> er fraværende eller utvalgt blant O, NR<a> og NR<a>C(0);
X<a> er fraværende eller Ci-g alkylen;
R<2> er utvalgt blant H, Ci.s alkylen-Q', (CH2VO(CH2)R-Q', (CH2)r.NR<a>(CH2)f-Q',
(CRR')rNRaC(0)(CRR')rQ', (CH2)r.C(0)NRa(CH2)r-Q', (CRR')r NRaC(0)NRa(CRR')r-Q' og (CH2)fC(0)(CH2)r-Q';
hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN,
N02, NRaRa , S(0)pRa, CF3, CF2CF3 og
Q' er utvalgt blant H, pyridyl, fenyl, morfolinyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, substituert med 0-3 R<b>.
I en ytterligere foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en ny forbindelse med formel I, hvori: Aer-CONHOH; ring B er en pyrrolidin- eller azetidinring som kan inneholde ytterligere 0-1 karbonyl- gruppcr; X er fraværende eller utvalgt blant Ci-4-alkylen; 2 er fraværende eller utvalgt blant fenyl eller tienyl substituert med OH eller C1-C6-alkyl;
X<a> er fraværende eller Ci-4-alkylen;
Y<a> er fraværende eller O;
Z<*> er utvalgt blant Cj-CVcykloalkyl, fenyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl,
naftyl, pyridyl, kinolyl, tiadiazolyl, benzotriazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>;
R<4> er utvalgt blant H, Cm alkylen-H; og
hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci-6-alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN,
N02, NRaRa, S(0)pR<a>, CF3, CF2CF3.
I en annen foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en nye forbindelser utvalgt blant: [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-(4-metoksyfenyl)-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4(l-metyletoksy)fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-(l, 1 -dimetyletoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimeryl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-(4-(cykloheksyloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[4-(l,l-dimetyletyl)fen^ pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(trans-3-fenyl-2-propenyloksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3-[4-[(3,5 -dimetylfenyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(2-propenyloksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3-cyanofenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a-3-dimetyl-3-[4-[(2-nitrofenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a-3-dimetyl-3-[4-[(3-nitrofenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(4-nitrofenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(l -naftaIenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(2-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(3-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetaniid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-fenyl-1 -pyrrolidinacetamid; N-hydroksy-2-okso-3-fenyl-1 -pyrrolidinacetamid; (±)-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-3-fenyl-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a-metyl-2-okso-3-fenyl-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-a-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-cykloheksyl-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-(2-fenyletyl)-l -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-(2-cykloheksyletyl)-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a-metyl-2-okso-3-fenyl-3-(fenylmetyl)-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3,4,4S5'-teti^ydro-N-hydro [3H]pyrrol]-l'(2,H)-acetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dibromfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metolcsy]fenyI]-N-hydroksy-aJ3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-diklorfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(2-metyl-l-naflalenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetoksyfenyl)m pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[4-klor-2-(trifluormetyl)-6-kino^ dimetyl-2-okso-l -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[[4-(l ,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl]metoksy] fenyl] -1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-([l,r-bifenyl]-2-ylmetoksy)fenyl]-N-hya^ksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydrolay-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(lH-benzotriazol-l-yknetoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(4,6-dimetyl-2-pyrirm^nyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(l)3-benzodioksol-5-yhnetoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2-klor-6-etoksy-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(4-kinoIinlyhnetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2s6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-chm^ pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(3-amino-5-metylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[3-(acetylammo)-5-metylfenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-U-dimetyletyl [2-[[3-[[4-tl-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-3-metyl-2- okso-3-pyrrolidinyl]fenoksy]metyl]-5-metylfenyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat; [l(R)]-3-[4-[[3-[(aminoacetyl)amino]-5-metylfenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-l,l-dimetyletyl[2-[[2-[[3-[[4-[l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-3-metyl-2-okso-3-pyrrolidinyl]fenoksy]metyI]-5-metylfenyl]amino]-2-oksoetyl]amino]-2-oksoetyl] karbamat; [l(R)]-3-[4-[[3-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5-metylfenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-[3-[[4-[ 1 -[2-(hydroksyamino)-l -metyl-2-oksoetyl]-3-metyl-2-okso-3-pyiroUdinyl]fenoksy]metyl]-5-metylfenyl]-4-morfolinkarboksamid; 3- [4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,a,3-trimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[ 1 ,r-bifenyl]-4-yl-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-(2'-metyl[l ,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-(4'-metyl[ 1, l'-bifenyl]-4-yl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-(3\4'-dimetoksy[U pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyI-2-okso-3-[2 '-(trifluormetyl)[ 1,1 *-bifenyl]-4-yl]-1 - pyrrolidinacetamid; tl(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-(4-metylfenoksy)fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; 11 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-(4-fenoksyfenyl)-1 -pyrrolidinacetamid; 11 (R)]-N-hydroksy-a,3 '-dimetyl-3-[4-(2-metylfenoksy)fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-(3,5-diklorfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(3,4-dimetoksyfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(l,3-berizodioksol-5-yloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a3-dimetyl-3-[4-[3-(l-metyletyl)fenoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -N-hydroksy-3 - [4-(3 -metoksyfenoksy)fenyl] -a,3 -dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a3-dimetyl-2-okso-3-[4-(3-tienyloksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trimiormetyl)fenoksy^^ pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -N-hydroksy-a,3-dimetyl-3 -[4-( 1 -naftalenyloksy)fenyl] -2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-[4-[3-[(hydroksyimino)metyl]fenoksy]fenyl]-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-[4-[4-[l-(hydto^ 1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-([l,l^bifenyl]-4-yloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso^ pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[3-(acetylamino)fenoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-(4-nitrofenoksy)fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-hydroksy-a>3-dimetyl-3-(4-metylfenyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)oksy]metyl]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(4-kinolinlyloksy)metyl]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)-N-hydroksy-a3-dimetyl-3-(4-mtrofenyl)-2-okso-l-pyrrolimnaceta [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(fenylkarbonyl)amino]fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)] -N-hydroksy-a,3 -dimetyl-2-okso-3 -[4- [ [(fenyl amino)karbonyl]amino] fenyl] -1 - pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(l -naftalenmetyl)amino] fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-hyo,roksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(4-kinolinlylmetyl)amino]fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[[(3,5-dimetoksyfenyl)metyl]amino]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
3-[4-[(2)6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pvridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)] -N-hydroksy-3 -metyl-a-( 1 -metyletyl)-2-okso -3- [4-(4-kinolinlylmetoksy) fenyl] -1 - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-a-(l-metyletyl)-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(l-metyletyl)-2-okso-l-pyiTolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(3,5-diklorfeny0^ okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[3-(fenylmetoksy)propyl]-1 - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-3-[2-metyl-4-(fenylmetoksy)fenyl]-a-(2-metyIpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]-2-metylfenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropy])-2 - okso- 1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hyaroksy-3-metyl-3-[2-metyl-4-(2-naftalenylmetoksy)fenyl]-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-3-[2-metyl-4-(4-pyridinylmetoksy)fenyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdmyl)metoksy]-2-metylfenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metyltio)etyl]-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidineddiksyre;
[l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3 -[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl] -N-hydroksy-3 -metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl] - 2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dildor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridin^
(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidmacetamid;
[l(R)-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid;
N-hydroksy-l-[3-metyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyirolidmyljcyklopropankarboksamid;
[l(^)]-N-hydroksy-a-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-3-metyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-l,l-dimetyletyl[5-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrroUmnyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat;
[l(R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-mklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hyo,røksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)] -a-[4-(acetylamino)butyl]-3 -[4- [(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyiTolidinyl]-6-(hydroksyarmno)-6-oksohel!Byl]-3-pyridinacetamid;
[l(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]-4-morfolinkarboksamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-o>[4-[(metylsulfonyl)amino]butyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-l,l-dimetyleryl [5-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-^^ okso-l-pyrrolimnyl]-6-(hydroksyammo)-6-oksoheksy
[ 1 (R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(256-dUmetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-a-[4-[(aminoacetyl)amino]butyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoksy]fe^^^ hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [5-[3-[4-{3,5-dibromfenoksy)fenyl]-3-metyl-2-okso-1 - pyrToIidinyI]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat;
[l(R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl [3-[3-[4-[(2)6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 -pyrrotidinyl] -4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]karbamat;
[ 1 (R)]-a-(2-aminoetyl)-3 - [4- [(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-3 - metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-a-[2-(acetylamino)etyl]-3-[4-[(2s6-mklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-l,l-dimetyletyl[3-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]karbamat;
[l(R)]-a-(2-aminoetyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pym)lidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]-3-pyridinkarboksamid;
[l(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetyM pyrrolidinyl]-4-(hydroksyarnino)-4-oksobu^
[ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinyl] -4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl] amino] -2-oksoetyl]karbamat;
[l(R)]-a-[2-[(aminoacetyl)amino]etyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-l,l-dimeryletyl[2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimeryl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinyl] -4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]amino] -2-oksoetyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat;
[l(R)]-a-[2-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]etyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-a-[(fenylmetoksy)metyl]-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl] -1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a-(hy<u-oksymetyl)-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl 4-[2-(hydroksyamino)-l-[3-metyl-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyi] -1 -pyrrolidinyl]-2-oksoetyl]-1 -piperidinkarboksylat;
[l(R)]-N-hydroksy-a-[3-metyl-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid;
[l(R)-N-hyd^ksy-a-[3-me1yl-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinyl]-l-(metylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;
[ 1 (R)]-1 -(2-furanylkarbonyl)-N-hydroksy-a-[3-metyl-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinyI]-4-piperidinacetamid;
[ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl 4-[ 1 -[3 -[4-[(2s6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-3 -metyl-2-okso-1 -pyrrolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-1 -piperidinkarboksylat;
[ 1 (R)]-a-[3-[4-[(2,6Kiimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 - pyiTolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetarnid;
[l(R)]-metyl4-[l-[3-[4-[(2,6-mmetyl-4-pyri^ pyrrolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-1 -pipeirdinkarboksylat;
[l(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-N-hydroksy-l-(metylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;
[ 1 (R)]-1 -acetyl-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-3-metyl-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[l(R)]-l-(2)2-dimetyl-l-oksopropyl)-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[ 1 (R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 - pyrroUdinyl]-N-hydroksy-1 -metyl-4-pipeirdinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-nietylpropyl)-2-okso-3-[4-(2-kinolinlylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-aarino-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-nietyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-3-[[(etylamino)karbonyl]amino]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-3-[(metylsulfonyl)amino]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-l -[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-3-pyirdinacetamid;
[ 1 (R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-l-[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboksamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoks^ okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboksamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-[[(etylamino)karbonyl]amino]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl [2-[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-l-[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat;
[ 1 (R)] -3- [(aminoacetyl)amino]-3 -[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l -[2-(hydroksyamino)- 1-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdmyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-(iiklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-[[[(2,4-dimetoksyfenyl)amino]karbonyl] amino] -N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdmyl)metoksy]fenyl]-N-hyd,roksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-lJ-dimetyletyl[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l^
(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyirolidinyl]karbamat;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-3-[[[[2-(4-morfolinyl)etyl]amino]karbonyl]amino]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-l,l-dimetyletylN-[[[3-[4-[(2,6-dildor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l^
(hydroksyammo)-l-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]amino]karbonyl]glycin;
[ 1 (R)] -3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[(4-p yridinylamino)karbonyl] amino] -1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-[[[(3-hydroksyfenyl)amino]karbonyl]amino]-alfa-metyl-2-okso-l-pyiTolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyrimnyl)metoksy]fenyl]-3-[[[(2,3-^ benzimidazol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-t4-[(2}6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(Tl)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl) etyl] -2-okso-3-[[(2 -tiazolylamino)karbonyl] amino] -1 - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(merylsulfonyl)etyl]-2-okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid;
[5(R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksolieksyl]karbamat;
[5(R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat;
[l(R)]-3-amino-3-t4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dildor-4-pyridmyl)metoto^ 2-okso-3-[[(2-tiazolylammo)karbonyl]ammo]-l-pyrrolidinacetam
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]f^^ 2-okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fen^ 2-okso-3-[ [(2-pyirdinylamino)karbonyl] amino] -1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(2-pyirdinylamino)karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(fenyIsulfonyl)amino]karbonyI]amino]-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2J6-mmetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[[(fenyIsulfonyl)amino]karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dildor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-[[[(3-metyl-5-isotiazolyl)amino]karbonyl]amino]-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[[(lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3-[4-[2,6-diklor-4-pyridmyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[[(lH-benzimid^ol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyrimnyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(fenylammo)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid;
[(R)]-3-[4-[(2J6-diklor-4-pyridmyl)metoksy]fenyl]-N-hyd^ksy-alfa-(2-me1ylpropyl)-2-okso-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-l-pyiToIidinacetamid;
[l(R)]-l-[l-[(hydrolcsyamino)karbonyl]-3-metylbutyl]-N5NJN-trimetyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrTolidinmetanaminium;
[l(R)]-3-amino-N-hyo^ksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[4-(4-kmolinlylmetoksy)fenyl]-l-pyiTohmnacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[4-(2-okso-2-fenyletoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-ammo-3-[4-[(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)metoksy] fenyi]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-ammo-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzotiazolylamino)-2-oksoetoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metoksy-4-kinolinlyl)metoksy]fenyl]-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[4-[(2-fenyl-4-kinolinlyl)metoksy]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-kinolinlyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2-klor-4-kinolinlyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)metoksy]fenyl]-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[[l)4-dimetyl-2-(metyltio)-lH-imidazol-5-yl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[[l,5-dimetyl-2-(metyltio)-lH-imidazol-4-yI]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-aimno-3-[4-[(2,6-dim^ okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinlyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[(2-klor-4-ldnolmlyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl] -2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metyl-4-ldnolinlyl)metoksy]fenyl]-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrroUdinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksyfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metyIsulfonyI)etyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metoksy-4-kinolinlyl)metoksy]fenyl]-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksyfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyi)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l{ll)]-3-(aminometyl)-3-[4-[(2,6-mmetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hyd^ksy-alfa^
(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hyd,i,oksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]metyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-(aminometyl)-3-[4-[(2,6-diUor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hya^oksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]metyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-4-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa,4-dimetyl-5-okso-l-imidazolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)m^ metyl-2-okso-1 -pyrroldinacetamid;
[l(R)]-[3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)meto^ oksoetyl]-2-okso-3-pyrro]idinyl]metyl etylkarbamat;
[ 1 (R)] -3 - [4- [(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-3 -(hydroksymety 1)-alfa-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(3,5-wmetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa,3-dime azetidinacetamid;
[l(R)]-3-[5-[(3,5-dimetylfenoksy)metyl]-2-tiazolyl]-N-hydroksy-alfa,3-dime^ 1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-4-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydorksy-alfa-metyl-2,5-diokso-4-(2-propenyl)-1 -imidazolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-alfa,3-dimetyl-2-okso-3-[[4-(fenymietoksy)fenyl]metyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4~[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-(metylamino)-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)J-N-hydroksy-3-(metylamino)-alfa-(2-metylpropyl)-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinlyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-alfa,3-dimetyl-N-hydroksy-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-piperidinacetamid;
[l(R)]-a-[3-amino-2-okso-3-[4-(4-ldnoUnlybiietol!By)fenyl]-l-pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[l(R)]-a-[3-ammo-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyirolidmyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[ 1 (R)-1,1 -dimetyletyl 4-[ 1 -[3-[[(l, l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-3-[4-[(l, 1 -dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-^ piperidinkarboksylat;
[ 1 (R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyI)metoksy]fenyl]-2-okso-1 - pyiT0lidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[l(R)]-a-[3-amino-3-[4-[2,6-mmetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-N-hydroksy-1 -(metylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;
[1 (R)]-l -acetyl-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[l(R)]-a-[3-ammoi-3-[4-[(2,6-mmetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl] -1 -(2,2-dimetyl-1 -oksopropyl)-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetyletyl 4-[ l-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyirolidinyl]-2-(hydroksyammo)-2-oksoetyl]-l-piperidinkarboksylat;
[ 1 (R)]-metyl 4-[ 1 -[3-aminio-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2-hydroksyamino)-2-oksoetyl]-1 -pipeirdinkarboksylat;
[l(R)-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-N-hydroksy-l-metyl-4-pipeirdinacetamid;
[l(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-l-dimetylkarbamyl-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[ 1 (R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-1 -cyklopropankarbonyl-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-a-(l-metyletyl)-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdmyl)metoksy]fenyl]-N-hyo>oksy-a-(l-metyletyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-aminio-a-cykloheksyl-N-hydroksy-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylm - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-a-cykloheksyl-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; 3 -amino-a-( 1,1 -dimetylety l)-3- [4-[ (2,6-dimetyl-4-pyridiny l)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[(R)]-3-amino-a-( 1,1 -dimetyletyl)-N-hydroksy-2-okso-3-[4-(4-kinolinlylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetarnid;
[l(R)]-3-aniino-a-(l,l-(Umetyletyl)-N-hydroksy-2-okso-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinIyl)metoksy]fenyI]-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-amino-N-hydroksy-a-( 1 -metyletyl)-2-okso-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinlyl)metoksy] fenyl] -1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-N-hydroksy-a-(l-metyletyl)-2-okso-3-[4-[(2J6-dimetyl-4-kinolinlyl)metoksy]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-N-[4-[ 1 -[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l - pyirolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoety^^
[l(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl] -1 -(2-metyl-1 -oksopropyl)-N-hydroksy-4-piperidinacetamid;
[l(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a-(4-metoksycykloheksyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[ 1 '(R)]-N-hydroksy-1,2-dihydro-a-(l -metyletyl)-2,2'-diokso-6-(fenylmetoksy)spiro[3H-indol-3,3' -pyrrolidin] -1' -acetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[3-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[3-[(3,5-dmetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydrok pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[3-[(3-metylfenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-3-[3-(heptyloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridmyl)metoksy]fen^ N3-1,3,4-tiadiazol-2-yl-l ,3-pyrrolidinacetamid;
[ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl 1 -[2-(hydroksyamino)-l -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl] -3 -pyrrolidinacetat;
[ 1 (R)]-1 -[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-3-pyrrolidineddiksyre;
[ 1 (R)]-3-[4-[(3>5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-N3-[2-(metylamino)-2-oksoetyl]-2-okso-1,3-pyrrolidinacetamid;
[1 (^)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrorlidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]-fenyl]-N-hydroksy-a-metyl-3-[2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-mklor-4-pyridmyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-[2-(4-morfolinyl)etyl] -1,3 -pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-oksoN3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-mklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hyd^
(3-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyi)metoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-(2-pyridinylmetyl)-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-4-pyridinyl-1,3 -pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hyclroksy-al-metyl-N3-(3-metyl-5-isotiazolyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N3-[5-(l,l-dimetyletyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl 2-[[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-l -[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl] -2-okso-3 -pyrrolidinyl]acetamid]amino]-4-tiazolacetat;
[l(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyrimnyl)metoksy]fenyl]-l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyI]acetyl]amino]-4-tia2oleddiksyre;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2>6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-N3-[4-[2-(metylarmno)-2-oksoetyl]-2-tiazolyl]-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-[4-[(2J6-mklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)J-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hy(lroksy-3-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl)-a-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-I3,5-bis(trifluometyl)fenoksy]fenyl-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-I3,5-bis(trifluonnetyl)fenoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3 -pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]0-[4-[(2}6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N 1-hydroksy-al-(1-metyletyl)-2-okso-NS-t^pyirdinylrnety^-l^-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-(l-metyletyl)-2-okso-N3-(4-pyridmylmetyl)-lt3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-al-(cykloheksylmetyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-^ hydroksy-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-al-(cykloheksylmetyl)-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hvoroksy-2-okso-N3-(4-pyridmylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [5-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-3-[2-okso-2-[(4-pyridinylmetyl)amino]etyl]-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat;
[l(R)]-al-(4-ammobutyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[3-(lH-benzotriazol-l-ylmetoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-^ pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-N-hydroksy-3,4,4-trimetyl-a-[3-metyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-pyrrolidinyl] -2,5-diokso-1 -imidazolidinpropanamid;
[ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl 1 -[(hydroksyamino)karbonyl]-3-metylbutyl]-2-okso-3-[4-(fenyl)]-3-pyrrolidinacetat;
[l(R)]-Nl-hydroksy-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N3-[2-(metylamino)-2-oksoetyl]-a-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-mklor-4-pyridinyl)m 2-oksoetyl]-alfal-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hyoVoksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-N3-2-tiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trilfuormetyl)fenoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-[2-^ oksoetyl]-al -(2-metylpropyl)-2-okso-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy] fenyl]-NI -hydroksy-al -(2-metylpropyl)-2-okso-N3-(4-pyirdinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-N3-fenyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-metyl-al-(2-metylpropyi)-2-okso-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-[2-(lH-iimo^ol-4-yl)etyl]-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrTolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-ddmetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-N3-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-l ,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-N3-[2-(dimetylammo)etyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metolcsy]fenyl^ hydroksy-a 1 -(2-metylpropyl)-2-okso-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-(4-hydroksyfenyl)-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyiTolidindiacetamid;
[ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyI]-N3-hydroksy-a 1 -(2-metylpropyl)-2-okso-N3-2-tiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N3-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)-al -(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N3-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-Nl-hydroksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid;
[l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-lH-indazol-5-yl-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; og
[ 1 (R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidin(hacetamid;
eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I en annen foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en ny forbindelse med formel I, hvori: Aer-CONHOH;
ring B er en pyrrolidin-, azetidin-, piperidin- eller imidazolidinring som kan inneholde
ytterligere 0-1 karbonylgrupper;
R<1> og R<2> går sammen og danner en spirotilknyttet indolgruppe som eventuelt er substituert med okso og/eller fenyl Ci-4-alkoksy;
Z<a> er utvalgt blant C3-C7-cykloalkyl, fenyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl,
naftyl, pyridyl, kinolyl, tiadiazolyl, benzotriazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>;
R3 er utvalgt blant H, Q, Ci-10-alkylen-Q, (CRR'VO(CRR>Q, (CCROr-NR^CRR^Q,
(CRR')r C(0)NRa(CRR')r-Q, (CRR')rNRaC(0)(CRR')r-Q,
(CRROrOCCOJNR^CRROr-Q^^COJOCCRR^-Q,
(CRR')r NRaC(0)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(0)p(CRR')r-Q, (CRR')r'S02NR<a>(CRR')rQ og (CRR')rNR<a>S02(CRR')r-Q;
hver R er H;
hver R' uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CH3, CH2CH3 og CH(CH3)2;
Q er utvalgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi-dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>;
R<4>erH;
hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Cns-alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN,
N02, NRaRa , S(0)pRa, CF3, CF2CF3.
I en annen mer foretrukket utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en ny forbindelse med formel n, hvori:
hvori A er -CONHOH;
ring C er sammensmeltet med ring G og er en fenylring og ring C er substituert med
fenyl-C| -4-alkoksy;
ring G er en pyrrolidinring substituert med 0-1 okso,
TJ* er fraværende eller utvalgt blant O, NR<a> og NR<a>C(0);
X<a> er fraværende eller Cm alkylen;
Y<a> er fraværende eller utvalgt blant O og NR<a>;
Z<a> er utvalgt blant H, fenyl imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl, naftyl, pyridyl,
kinolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>;
Q er utvalgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi-dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>; og
hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Q-e-alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN,
NO2, NRaRa , S(0)pRa, CF3 og CF2CR3.
I en tredje utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et nytt farmasøytisk preparat som omfatter et farmasøytisk aksepterbart bærestoff og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne.
I en fjerde utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel ( I) for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebyggelse av en inflammatorisk forstyrrelse.
I en femte utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel ( I) for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand eller sykdom formidlet av MMP, TNF, aggrekanase eller en kombinasjon av disse.
I en sjette utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand eller sykdom hvori sykdommen eller tilstanden betegnes reumatoid artritt, osteoartritt, periodontitt, gingivitt, kornea ulcerasjon, fast tumorvekst og tumorinvasjon ved sekundære metastaser, neovaskulær glaukom, multippel sklerose eller psoriasis i et pattedyr.
I en syvende utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel ( V) for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand eller sykdom hvori sykdommen eller tilstanden betegnes feber, kardiovaskulære virkninger, blødning, koagulasjon, kakeksi, anoreksi, alkoholmisbruk, akutt fase-respons, akutt infeksjon, sjokk, "graft versus host"-reaksjon, autoimmun sykdom eller HTV-infeksjon i et pattedyr.
Forbindelsene som beskrives heri kan ha asymmetriske sentere. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder et asymmetrisk substituert atom kan isoleres i optisk aktiv eller racemisk form. Det er velkjent innen faget, hvordan optisk aktive former kan fremstilles, f.eks. ved resolusjon av racemiske former eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer. Mange geometriske isomerer av olefiner, C=N-dobbeltbindinger og lignende kan også foreligge i forbindelsene som beskrives heri, og alle slike stabile isomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse. Geometriske cis- og transisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives og kan isoleres som en blanding av isomerer eller som adskilte isomere former. Alle chirale, diastereomere og racemiske former og alle geometrisk isomere former av en struktur omfattes, med mindre den spesifikke stereokjemi eller isomere form spesifikt er angitt.
Begrepet "substituert" som benyttet heri betyr at et eller flere hydrogen på det angitte atom er erstattet med et valg fra den angitte gruppe, forutsatt at det angitte atoms normale valens ikke overskrides og at substitusjonen fører til en stabil forbindelse. Dersom en substituert er keto (dvs. =0), erstattes 2 hydrogener på atomet. Dersom et ringsystem (f.eks. karbocyklisk eller heterocyklisk) sies å være substituert med en karbonylgruppe eller en dobbeltbinding menes det at karbonylgruppen eller dobbeltbindingen er del av (dvs. ligger i) ringen.
Dersom en variabel (f.eks. R<*>) forekommer mer enn en gang i enhver bestanddel eller formel for en forbindelse, er variabelens definisjon i hver posisjon uavhengig av dens definisjon i de andre posisjoner. Dersom en gruppe f.eks. vises å være substituert med 0-2 R6, kan gruppen således om ønskelig være substituert med opptil to R<6->grupper, og R<6> utvelges uavhengig i hver posisjon fra definisjonen av R<6>. Videre er kombinasjoner av substituenter og/eller variable kun tillatt dersom slike kombinasjoner fører til stabile forbindelser.
Dersom en binding til en substituent er vist å krysse en binding som forener to atomer i en ring, kan substituenten være bundet til hvilket som helst atom i ringen. Dersom en substiuent er opplistet uten at det er angitt via hvilket atom substituenten er bundet til resten av forbindelsen med en gitt formel, kan substituenten være bundet via et hvert atom i forbindelsen. Kombinasjoner av substituenter og/eller variable er kun tillatt dersom slike kombinasjoner fører til stabile forbindelser.
Som benyttet heri, er "alkyl" ment å omfatte både forgrenede og uforgrenede, mettede alifatiske hydrokarbongrupper med det angitte antall karbonatomer. Eksempler på alkyl omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl,t-butyl, n-pentyl og s-pentyl. "Haloalkyl" er ment å omfatte både forgrenede og uforgrenede, mettede alifatiske hydrokarbongrupper med det angitte antall karbonatomer, substituert med et eller flere halogen (f.eks. -CVFW, hvor v = 1 til 3 og w = 1 til (2v+l)). Eksempler på haloalkyl omfatter, men er ikke begrenset til, trifluormetyl, triklormetyl, pentafluoretyl og pentakloretyl. "Alkoksy" representerer en alkylgruppe som definert ovenfor med det angitte antall karbonatomer, koblet via en oksygenbro. Eksempler på alkoksy omfatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, n-pentoksy, og s-pentoksy. "Cykloalkyl" er ment å omfatte mettede ringgrupper, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl. "Alkenyl" er ment å omfatte hydrokarbonkjeder med enten uforgrenet eller forgrenet konfigurasjon og en eller flere umettede karbon-karbonbindinger som kan foreligge i et hvert stabilt punkt langs kjeden, f.eks. etenyl og propenyl. "Alkynyl" er ment å omfatte hydrokarbonkjeder med enten uforgrenet eller forgrenet konfigurasjon og en eller flere karbon-karbon-trippelbindinger, som kan foreligge i et hvert stabilt punkt langs kjeden, f.eks. etynyl og propynyl.
"Halo" eller "halogen" som benyttet heri viser til fluor, klor, brom og jod; og "motion" benyttes for å angi et lite, negativt ladet molekyl, f.eks. klorid, bromid, hydroksid, acetat, sulfat og lignende.
Som benyttet heri er "karbonring" eller "karbocyklisk rest" ment å omfatte enhver stabil monocyklisk eller bicyklisk gruppe med 3 til 7 medlemmer eller bicyklisk eller tri-cyklisk gruppe med 7 til 13 medlemmer, hvor enhver av disse kan være mettede, delvis umettede eller aromatiske. Eksempler på slike karbonringer omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl, [3,3,0]bicyklooktan, [4,3,0]bicyklononan, [4,4,0]bicyklodekan (dekalin), [2,2,2]bicyklooktan, fluorenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl eller tetrahydronaftyl (tetralin).
Som benyttet heri er begrepet "heteroring" eller "heterocyklisk system" ment å bety en stabil monocyklisk eller bicyklisk ring med 5 til 7 medlemmer eller en bicyklisk heterocyklisk ring med 7 til 14 medlemmer som er mettet, delvis umettet eller umettet (aromatisk), og som består av karbonatomer og fira 1 til 4 heteroatomer, uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen som består av N, O og S og innbefattet enhver bicyklisk gruppe i hvilken enhver av de ovenfor definerte heterocykliske ringer er sammensmeltet med en benzenring. Heteroatomene nitrogen og svovel kan om ønskelig være oksiderte. Den heterocykliske ring kan være koblet til gruppen den er festet til via et hvert heteroatom eller karbonatom som fører til en stabil struktur. De heterocykliske ringer som beskrives heri kan være substituert på karbon eller på et nitrogenatom dersom den resulterende forbindelse er stabil. Dersom det er spesifikt angitt, kan et nitrogen i heteroringen om ønskelig være kvaternisert. Det foretrekkes at dersom det totale antall S- og O-atomer i heteroringen overskrider 1, så ligger disse heteroatomer ikke i nabostilling til hverandre. Det foretrekkes at det totale antall S- og O-atomer i heteroringen ikke er større enn 1. Som benyttet heri er begrepet "aromatisk heterocyklisk system" ment å bety en stabil monocyklisk eller bicyklisk, heterocyklisk, aromatisk ring med 5 til 7 medlemmer eller en bicyklisk, heterocyklisk, aromatisk ring med 7 til 14 medlemmer, som består av karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer, uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen som består av N, 0 og S. Det foretrekkes at det totale antall S- og O-atomer i den aromatiske heteroring ikke er større enn 1.
Eksempler på heteroringer omfatter, men er ikke begrenset til, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazolinyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, dekahydrokinolinlyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tefrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazo-lidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinlyl, isotiazolyl, isoksazolyl, metylendioksyfenyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinlyl, oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, ,1,3,4-oksadiazolyl, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazi-nyl, piperazinyl, piperidinyl, fteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyra-zolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, kino-linlyl, 4H-quinolizinyl, quinoksalinyl, quinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoki-nolinlyl, tetrahydrokinolinlyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooksazo-lyl, tienoimidazolyl, tiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl og xantenyl. Foretrukne heteroringer innbefatter, men er ikke begrenset til, pyridinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, lH-indazolyl, oksazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksindolyl, benzooksazolinyl og isatinoyl. Videre omfattes sammensmeltede ringforbindelser og spiroforbindelser som f.eks. inneholder de ovenfor nevnte heteroringer.
Som benyttet heri betyr begrepet "aminosyre" en organisk forbindelse som inneholder både en basisk aminogruppe og en sur karboksylgruppe. Innbefattet i dette begrep er naturlige aminosyrer (f.eks. L-aminosyrer), modifiserte og uvanlige aminosyrer (f.eks. D-aminosyrer), så vel som aminosyrer som vites å forekomme biologisk i fri eller kombinert form, men som vanligvis ikke forekommer i proteiner. Innbefattet i dette begrep er modifisert og uvanlige aminosyrer, f.eks. dem beskrevet i Roberts og Vellaccio
(1983) The Peptides. 5:342-439, hvis lære inkorporeres heri ved referanse. Aminosyrer som naturlig forekommer i proteiner omfatter, men er ikke begrenset til, alanin, arginin, asparagin, asparginsyre, cystein, glutaminsyre, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, serin, treonin, tyrosin, tryptofan, prolin, og valin. Naturlige ikke-protein-aminosyrer omfatter, men er ikke begrenset til, arginravsyre, citrul-lin, cysteinsulfinsyre, 3,4-dihydroksyfenylalanin, homocystein, homoserin, ornitin, 3-monojodtyrosin, 3,5-dijodtyrosin, 3,5,5'-trijodtyronin, og 3,3',5,5'-tetrajodtyronin. Modifiserte eller uvanlige aminosyrer som kan benyttes for utførelse av oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til D-aminosyrer, hydroksylysin, 4-hydroksyprolin, en N-Cbz-beskyttet aminosyre, 2,4-diaminosmørsyre, homoarginin, norleucin, N-metylaminosmørsyre, naftylalanin, fenylglycin, J3-fenylprolin, tert-leucin, 4-aminocykloheksylalanin, N-metyl-norleucin, 3,4-dehydroprolin, N,N-dimetylaminoglycin, N-metylaminoglycin, 4-aminopiperidin-4-karboksylsyre, 6-arninokaproinsyre, tram-4-(ammometyl)-cykloheksankarboksylsyre, 2-, 3- og 4-(aminometyl)-bcnzosyre, 1-ammocyklopentankarboksylsyre, 1-aminocyklopropankarboksylsyre og 2-benzyl-S-aminopentansyre.
Begrepet "farmasøytisk aksepterbar" benyttes heri for å vise til forbindelser, materialer, preparater og/eller doseringsformer som innenfor sunn medisinsk vurdering er egnede for benyttelse i kontakt med vevene til mennesker og dyr uten omfattende toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner, i samsvar med et rimelig utbytte/risikoforhold.
Som benyttet heri viser "farmasøytisk aksepterbare salter" til derivater av de beskrevne forbindelser hvori utgangsfbrbindelsen er modifisert ved at det er laget syresalter eller basesalter av den. Eksempler på farmasøytisk aksepterbare salter omfatter, men er ikke begrenset til, mineralsyresalter eller salter med organiske syrer av basiske rester, f.eks. aminer, alkalisalter eller organiske salter av sure rester, f.eks. karboksylsyrer, og lignende. De farmasøytisk aksepterbare saltene omfatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller de kvaternære ammoniumsalter av utgangsfbrbindelsen, f.eks. dannet med ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. Slike konvensjonelle ikke-toksiske salter omfatter f.eks. salter avledet fra uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsy-re, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende, og saltene fremstilt fra organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, palmesyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyled-diksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoksybenzosyre, fumar-syre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og lignende.
De farmasøytisk aksepterbare saltene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres fra utgangsfbrbindelsen som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter. Generelt kan slike salter fremstilles ved å la den frie syre-eller baseform av disse forbindelser reagere med en støkiometrisk mengde av den valgte base eller syre i vann eller i et organisk løsemiddel, eller i en blanding av disse, generelt foretrekkes ikke-vandige medier som eter, etylacetat, etanol, isopropanol eller acetonitril. Lister over egnede salter finnes i Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, s. 1418, hvis beskrivelse inkorporeres heri ved referanse.
Siden promedikamenter vites å forsterke flere ønskede egenskaper ved farmasøytiske midler (f.eks. løselighet, biotilgjengelighet, fremstilling osv.) kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres i promedikamentform. "Promedikamenter" er ment å omfatte et hvert kovalent bundet bærestoff som frigir et aktivt utgangsmedikament iføl-ge foreliggende oppfinnelse in vivo når et slikt promedikament tilføres til et pattedyr. Promedikamenter fremstilles ved å modifisere funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsen på en slik måte at modifikasjonene kløyves, enten ved rutinemessig manipulering eller in vivo, til utgangsforbindelsen. Promedikamenter omfatter forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori en hydroksygruppe, aminogruppe eller sulf-hydrylgruppe er bundet til enhver gruppe som kløyves når promedikamentet tilføres til et pattedyr, slik at det dannes en fri hydroksylgruppe, aminogruppe eller sulf-hydrylgruppe. Eksempler på promedikamenter omfatter acetat-, format- og benzoatderi-vater av funksjonelle alkohol- og amingrupper i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
"Stabil forbindelse" og "stabil struktur'' er ment å vise til en forbindelse som er tilstrek-kelig robust til at den tåler isolering til en anvendbar renhetsgrad fra en reaksjonsblan-ding og utforming til et effektivt terapeutisk middel.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en rekke måter som er velkjente blant fagfolk innen feltet organisk syntese. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved å benytte fremgangsmåtene beskrevet nedenfor, sammen med syntetiske fremgangsmåter kjent innen faget syntetisk organisk kjemi, eller ved varianter av disse, som kjent blant fagfolk. Foretrukne fremgangsmåter omfatter, men er ikke begrenset til, dem som beskrives nedenfor. Alle referanser som siteres heri inkorporeres herved heri i sin helhet ved referanse.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å benytte reaksjonene og teknikkene som beskrives i denne seksjon. Reaksjonene utføres i løsemidler som er egnede for de benyttede reagenser og materialer og som er egnede for de trans-formasjoner som utføres. Videre bør det i beskrivelsen av de syntetiske fremgangsmåter nedenfor forstås at alle foreslåtte reaksjonsbetingelser, innbefattet valg av løsemiddel, reaksjonsatmosfære, reaksjonstemperatur, eksperimentets varighet og fremgangsmåter for opparbeidelse, er valgt å være betingelsene som er standard for denne reaksjonen, noe som lett bør innses av en fagmann. Det bør forstås av en fagmann innen organisk syntese at de funksjonelle gruppe som foreligger i forskjellige deler av molekylet må være kompatible med de foreslåtte reagenser og reaksjoner. Slike begrensninger når det gjelder substituenter som er kompatible med reaksjonsbetingelsene vil være åpenbare for en fagmann, og alternative fremgangsmåter må da benyttes.
En serie med y-laktamer med formel 10 fremstilles med fremgangsmåten skissert i reak-sjons skjem a 1 og 2. ^-substituert metylacetat 1 deprotoneres slik at enolat dannes ved benyttelse av baser som natrium bis(trimetylsilyl)amid, litium N,N-diisopropylamid, og natriumhydrid. Alkylering med R<2->X gir 2. Videre alkylering med allylbromid under tilsvarende basiske betingelser gir ester 3. Olefinet i 3 kløyves så ved ozonolyse eller ved dmydroksylering (OsOVNMO) fulgt av diolkløyving (NalCU) for erholdelse av aldehyd 4. Behandling av aldehyd 4 og D-aminosyre 5 med sink i eddiksyre ved forhøyet temperatur fører til reduktiv aminering og laktamisering for erholdelse av y-laktam 7. y-laktamiseringen gir en blanding av to diastereomerer som er epimere i det kvatemære senter. Diastereomerene i 7 adskilles enten eller føres til neste trinn som en blanding.
Alternativt, overføres aldehyd 4 til laktam 7 via en trinnvis reaksjonskjede. Kondensa-sjon av 4 med aminoester 5 ved reduktiv aminering gir det sekundære amin 6. Den reduktive aminering kan utføres med reagenser som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og natriumtriacetoksyborhydrid. Amin 6 overføres til 7 ved varmeindusert laktamisering eller metylesterhydrolyse, fulgt av amidbindingsdannelse ved benyttelse av reagenser som BOP.
Laktam 7 kan også fremstilles fra ester 3 via karboksylsyre 8. Syren 8 og aminoesteren 5 kan sammenkobles ved benyttelse av standard peptidkoblingsreagenser som er velkjente i litteraturen, f.eks. DCC, BOP og TBTU (Bodanszky, M. i Peptide Chemistry A Practical Textbook, 2. utgave, Springer-Verlag, New York, 1993). Olefindegradering (O3/PPI13, eller Os04/NaI04) og deoksygering (Et3SiH/CF3COOH) gir laktam 7.
Mange av D-aminosyrederivatene 5 er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra kommersielt materiale ved enkel manipulering av beskyttelsesgrupper. Andre syntetiseres fra glycin ved benyttelse av Myers-fremgangsmåte (Myers, A.G.; Gleason, J.L.; Yoon, T., J. Chem. Soc. 1995,117,8488), fra serin ved benyttelse av Mitsunobu-reaksjoner (Chemey, R.J.; Wang, L., J. Org. Chem. 1996,61,2544), eller ved benyttelse av Evans elektrofile azidasjoner (Evans, D.A.; Britton, T.C.; Ellman, J.A.; Dorow, R.L.,y. Am. Chem. Soc, 1990,112,4011).
Metylesteren i 7 (R<n>=Me) overføres til hydroksamidsyre 10 ved behandling med hydroksylamin under basiske betingelser (KOH eller NaOMe) i metanol (reaksjonsskjema 2). Metylesteren 7 (R<n>=Me) kan også overføres til benzylbeskyttet hydroksaminsyre med O-benzylhydroksylamin ved benyttelse av Weinreb's trimetylalluminiumbetingel-ser (Levin J. L; Turos, E.; Weinreb, S.M. Syn. Commun. 1982,12,989) eller Roskamp's bis[bis(trimetylsilyl)amido]tinnreagens (Wang, W.-B.; Roskamp, E.J., J. Org. Chem., 1992, 57,6101). Hydrogenolyse gir så hydroksaminsyre 10. Alternativt kan 10 fremstilles via karboksylsyreintermediatet 11. Karboksylsyre 11 overføres til 10 via kobling med hydroksylamin eller NHjObn fulgt av avbeskyttelse.
En rekke estere av 4-hydroksyfenyllaktam 13 fremstilles ved benyttelse av intermediat 7 hvor R<1> er en benzyloksyfenylgruppe (reaksjonsskjema 3). Fjerning av den beskyttende benzylgruppe fulgt av alkylering med R<4->X gir 13. Alkyleringen kan oppnås med baser som K2CO3, CS2CO3, NaH og t-BuOK. Ester 13 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En annen serie med fenyllaktamer med formel 15 fremstilles ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 4. Med utgangspunkt i 7 hvor R<1> er en metylgruppe, gir radikalbasert bromidering med N-bromsuksinimid bromid 14. Alkylering av 14 med R-OH under basiske betingelser gir 15. Esteren 15 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2. en annen sene meu lenyiiamamer meu iormei i / iremsuiies vea a røige reoKsjunsse-kvensen skissert i reaksjonsskjema 5. Reaksjon av 12 med triflinanhydrid gir triflat 16. Palladiumformidlet kobling av 16 under Stille- eller Suzuki-betingelser gir 17. Alternativt reagerer 16 med lavere- eller høyereordens kuprater slik at 17 dannes. Esteren 17 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En rekke heterocykliske, substituerte laktamer fremstilles fra 7 dersom R<1> er en karbo-benzyloksygruppe. Som et representativt eksempel viser reaksjonsskjema 6 syntese av benzimidazolserien. Etter hydrogenolyse av 7, kobles den resulterende syre 18 med diamin 19 med koblingsreagenser som BOP-C1. Ved oppvarming av 20 i eddiksyre dannes benzimidazol 21. Esteren 21 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En serie med isoksazolsubstituerte laktamer med formel 26 fremstilles ved å benytte det felles intermediat 18 og følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 7. Karboksylsyren 18 overføres til aldehyd 23 ved hydroborering og Swern-oksidasjon. Oksim-dannelse, in situ-oksidasjon og [3+2] dipolar cykloaddisjon med acetylen 25 gir isok-sazol 26. Esteren 26 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En annen serie med laktamer med formel 30 med en oksadiazolsubstituent i a-posisjon fremstilles ved å benytte det felles intermediat 18 og følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 8. Syre 18 kobles først med hydrazin for erholdelse av 27. Kondensa-sjon med aldehyd 28 og oksidativ cyklisering med PhI(Oac)2 gir oksadiazol 30 (Yang, R.Y.; Dai, L.X., J. Org. Chem. 1993, 58, 3381). Ester 30 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En annen serie med laktamer med formel 38 med en aminotiazolsubstituent i o> posisjonen, fremstilles ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 9. På hverandre følgende alkyleringer med bromacetaldehyd-dimetylacetal og R<2->X gir 33. Reaksjon av 33 med D-aminosyre 5 ved benyttelse av sink i eddiksyre gir laktam 34. Bromketon 36 erholdes fra 34 ved Wacker-oksidasjon og bromering. Behandling av bromketon 36 med tiourea gir aminotiazol 37 (Markees, D.G.; Burger, A., J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 3329). Alkylering med R<4->X gir så 38. Ester 38 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En annen serie med laktamer med formel 42 med en imidazolsubstituent i a-posisjon fremstilles ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 10. På hverandre følgende alkylering med bromacetaldehyd-dimetylacetal og R<2->X gir 41. Reaksjon av 41 med D-aminosyre 5 ved benyttelse av sink i eddiksyre gir laktam 42. Ester 42 over-føres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2. En serie med suksinimider med formel 45 fremstilles fra intermediat 4 (reaksjonsskjema 11). Syntesen omfatter oksidasjon til karboksylsyre 43, kobling med aminosyre 5 og dannelse av suksinimid. Ester 45 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En serie med spirolaktamer med formel 49 fremstilles fra 46 (reaksjonsskjema 12). Syn-tesesekvensen er analog med strategien i reaksjonsskjema 1. Ester 49 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En rekke forbindelser med formel (I) hvori R<2> er NHR kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i reaksjonsskjema 13. p-hydroksyglycinsyren ble overført til metylesteren ved benyttelse av metanol og HC1 for erholdelse av forbindelse 51, som ble overført til den N-Boc-beskyttede aminosyre 52 ved fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, p-benzyloksyfenylglycinforbindelsen 53 ble fremstilt ved å la fenolforbindelsen 52 reagere med benzylbromid i aceton med en base, f.eks. kaliumkarbonat. 2-allylfenyleddiksyreforbindelsen 54 ble fremstilt ved å behandle forbindelse 53 med LDA (2 ekv.) og allylbromid. Olefinforbindelsen 54 oksideres til aldehydforbindelsen 55 ved benyttelse av ozon og trifenylfosfm, og fikk så reagere med et egnet amin for erholdelse av iminet, som kan reduseres med reagens tilsvarende natriumtiracetoksy-borhydrid for erholdelse av aminforbindelsen 56. y-laktamforbindelsen 57 fremstilles ved å oppvarme aminforbindelsen 56 i et egnet løsemiddel, f.eks. toluen. Benzyleteren fjernes ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen, f.eks. hydrogenering med palladium på karbon i hydrogen, for erholdelse av forbindelse 58. Forbindelsen 59 fremstilles ved å fenolen 58 reagere med et passende substituert halid eller lignende i aceton med en base, f.eks. kaliumkarbonat. Hydroksaminsyreforbindelsen 61 ble fremstilt fra forbindelse 59 ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen for fjerning av N-Boc-grupper og overføring av den tidligere beskrevne metylester. Alternativt kan aminforbindelsen 60 behandles med et passende substituert syreklorid, isocyanat eller en karboksylsyre med koblingsmidler som karbonyldiimidazol eller lignende, som er velkjent i litteraturen for fremstilling av amidbindinger. Alternativt kan aminet i forbindelse 60 overføres til et isocyanat ved en rekke fremgangsmåter som er kjent i litteraturen, f.eks. ved benyttelse av fosgen og en base, f.eks. natriumkarbonat, og la dette reagere med et passende substituert amin for erholdelse av forbindelse 62. Hydroksaminsyren ble fremstilt ved tidligere beskrevne fremgangsmåter. En rekke forbindelser med formel (I) hvori laktamet er en ring med seks medlemmer kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjonsskjema 14. Esterfor-bindelsen 64 overføres til syreforbindelsen 65 ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen, f.eks. med litiumhydroksid i metanol/vann, og så kobles til et passende substituert amin ved fremgangsmåter som godt beskrevet i litteraturen for fremstilling av amidbindinger, f.eks. TBTU og N-metylmorfolin i DMF, for erholdelse av forbindelse 66. Hydroksyforbindelsen 67 ble fremstilt fra olefinforbindelsen 66 ved reduksjon med 9-BBN og oksidativ opparbeiding med hydrogenperoksid. 8-laktamet 69 fremstilles ved å overføre hydroksyforbindelsen 67 til en forlatende grupper ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen, f.eks. med karbontetrabromid og trifenylfosfin i metylenklorid. Bromidforbindelsen 68 fikk reagere med en base, f.eks. natriumhydrid i THF, for erholdelse av 5-laktamet 69. Hydroksaminsyreforbindelsen 70 ble fremstilt ved tidligere beskrevne fremgangsmåter.
En rekke forbindelser med formel (I) hvori laktamet er en ring med fire medlemmer kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjonsskjema 15. Esterforbindel-sen 71 ble overført til syreforbindelsen 72 og koblet til et passende substituert amin ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen og beskrevet tidligere. B-laktamet 75 fremstilles ved å overføre hydroksylgruppen i forbindelse 73 til en forlatende gruppe ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen, f.eks. med metansulfonylklorid og kaliumkarbonat i pyridin. Metansulfonatforbindelsen 74 fikk reagere med en base, f.eks. kaliumkarbonat i aceton, for erholdelse av B-laktamet 75. Hydroksaminsyreforbindelsen 77 ble fremstilt ved tidligere beskrevne fremgangsmåter.
En rekke forbindelser med formel (I) hvori laktamet er erstattet med en hydantoinring kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i reaksjonsskjema 16. Aminforbindelsen 78 ble fremstilt fra N-Boc-forbindelsen 54 ved fremgangsmåter som tidligere er beskrevet for fjerning av beskyttende Boc-grupper. Ureaforbindelsen 79 ble fremstilt ved å overføre aminforbindelsen 78 til et isocyanat ved fremgangsmåter som er velkjente i litteraturen og tidligere beskrevet, f.eks. med trifosgen og DIEA i metylenklorid, og la dette reagere med et passende substituert amin. Alternativt kan aminet 78 få reagere med et isocyanat som er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles som beskrevet ovenfor. Hydantoinforbindelsen 80 ble fremstilt ved å la ureaforbindelsen 79 reagere med kaliumkarbonat i aceton. Den endelige hydroksaminsyreforbindelse 81 ble fremstilt ved fremgangsmåter som tidligere er godt dokumentert.
En rekke forbindelser med formel (I) hvori laktamet er erstattet med en aminometylen-laktamring kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i reaksjonsskjema 17. Diami-nosyreforbindelsen 84 ble fremstilt fra 2-metylfenylglycinforbindelsen 82 ved hydrolyse til syren og kobling til et passende substituert amin, som godt beskrevet i litteraturen og tidligere beskrevet i detalj. N-Boc-gruppen fjernes ved konvensjonelle fremgangsmåter som tidligere er beskrevet for erholdelse av aminforbindelsen 85. Den heterocykliske forbindelse 86 ble fremstilt ved å la aminforbindelse 85 reagere med paraformaldehyd i toluen ved forhøyet temperatur. Den endelige hydroksaminsyreforbindelse 87 ble fremstilt ved fremgangsmåter som tidligere er godt dokumentert.
En rekke forbindelser med formel (I) hvori R<2> er CH2 NHR kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i reaksjonsskjema 18. Cyanoacetatforbindelsen 89 ble fremstilt ved å Ia p-hydroksyfenylacetonitril reagere med benzylbromid i aceton med kaliumkarbonat for erholdelse av forbindelse 88, som igjen fikk reagere med natriumetoksid og dietylkarbonat i toluen ved forhøyet temperatur. Allylcyanoacetatforbindelsen 90 ble fremstilt fra cyanoacetatforbindelsen 89 ved å danne anionet med en base, f.eks. natriumhydrid, og la dette reagere med allylbromid i DMF. Nitrillaktamforbindelsen 94 ble fremstilt ved en serie trinn som tidligere er beskrevet i flere andre reaksjonsskjemaer. N-Boc-metylenaminforbindelsen 96 ble fremstilt ved reduksjon av nitrillaktamforbindelsen 94 med palladium på karbon med HC1 i metanol for erholdelse av aminoforbindelsen 95, som så ble beskyttet ved konvensjonelle fremgangsmåter med en Boc-gruppe for erholdelse av forbindelse 96. De endelige hydroksaminsyreforbindelse-ne 99 og 101 ble fremstilt ved fremgangsmåter som er beskrevet tidligere. En rekke forbindelser med formel (I) hvori R<2> er CH2OH kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i reaksjonskjema 19. Allylforbindelsen 104 ble fremstilt fra p-hydroksyfenylacetat ved reaksjon med benzylbromid og kaliumkarbonat i aceton som tidligere beskrevet, og deretter å behandle benzyloksyfenylacetatforbindelsen 103 med LD A og allylbromid i THF. Metylenhydroksyforbindelsen 105 ble fremstilt ved å behandle benzyloksyacetatforbindelsen 103 med paraformaldehyd og natriummetoksid i DMSO. Hydrolyse av esteren og kobling av karboksylsyren til et passende substituert amin ble beskrevet tidligere for erholdelse av forbindelsen 107. Den beskyttede O-silylforbindelse 108 ble fremstilt ved fremgangsmåter som er godt beskrevet i litteraturen, deretter skjedde oksidasjon til aldehydforbindelsen 109 med ozon som beskrevet tidligere. Laktamforbindelsen 110 ble fremstilt fra aldehydforbindelsen 109 ved behandling med trietylsilan og TFA i metylenklorid ved romtemperatur. Den endelige hydroksaminsyreforbindelse 112 ble fremstilt ved tidligere beskrevne fremgangsmåter.
En rekke forbindelser med formel (T) hvori R<1> er en heteroring, f.eks. tiofen, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjonsskjema 20. Den tiofensubstituer-te forbindelse 115 ble fremstilt ved å behandle tiofenacetatforbindelsen 113 med LDA og allylbromid for erholdelse av forbindelse 114, og deretter med LDA og metyljodid i THF. Tiofenforbindelsen 117 ble fremstilt ved fremgangsmåter som tidligere er beskrevet i detalj for esterhydrolyse til syren og kobling av karboksylsyren til et amin. Oksidasjon av olefinforbindelsen 117 til aldehydforbindelsen 118 ble utført med osmiumtetraoksid og NMMO, for erholdelse av diolen og deretter behandling med NalO* Dannelse av laktamringforbindelsen 119 ble tidligere beskrevet ved benyttelse av trietylsilan og TFA i metylenklorid. Aldehydtiofenforbindelsen 120 ble fremstilt ved kjemiske reaksjoner som er godt beskrevet i litteraturen, ved benyttelse av fosforoksyklorid i DMF. Aldehydforbindelsen 120 fikk reagere med natriumborhydrid i metanol for erholdelse av alkoholforbindelse 121, som så fikk reagere med karbontetrabromid og trifenylfosfin for erholdelse av bromidforbindelsen 122. Bromidet fikk reagere med fenol og kaliumkarbonat i aceton for erholdelse av fenyleterforbindelsen 123. Den endelige hydroksaminsyreforbindelse 124 ble fremstilt ved tidligere beskrevne fremgangsmåter.
En annen serie med laktamer med formel 135 fremstilles ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 21. Ester 124 alkyleres med t-butylbromacetat for erholdelse av 126. Ester 126 overføres til 132 ved å følge tidligere beskrevne reaksjonssek-venser. Fjerning av t-butylgruppen og kobling med NH2R' under betingelser som er velkjente i litteraturen gir 134. Ester 134 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonene skissert i reaksjonsskjema 2.
En annen serie med spirolaktamer med formel 140 fremstilles ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 22. Reaksjon av 136 med dimetylmalonat via Snai--erstatning gir diesteren 137. Aldehyd 139 fremstilles fra 137 ved allylering og ozonolyse. Reaksjon av aldehyd 139 med 5 gir sekundært amin under reduktive amineringsbe-tingelser. Behandling med sink i eddiksyre under refluks gir reduksjon av nitrogruppen og spirocyklisering i et trinn for erholdelse av 140. Ester 140 overføres til hydroksaminsyren ved å følge reaksjonssekvensen skissert i reaksjonsskjema 2.
En diastereomer av en forbindelse med formel I kan vise bedre aktivitet enn andre. Således anses følgende stereokjemier å være en del av foreliggende oppfinnelse.
Etter behov, kan separasjon av det racemiske materialet oppnås ved HPLC ved benyttelse av en chiral kolonne eller ved resolusjon med et resolusjonsmiddel, f.eks. kamfonklo-rid som i Steven D. Young, ete al., Antimicrobial Agents and Chemotheraphy 1995, 2602-2605. En chiral forbindelse med formel I kan også syntetiseres direkte ved å benytte en chiral katalysator eller en chiral ligand, se f.eks. Andrew S. Thompson, et al., Tet. lett. 1995,36,8937-8940).
Andre egenskaper ved oppfinnelsen vil bli åpenbare i løpet av den påfølgende beskrivelse av eksemplariske utførelser, som gis for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempler
Forkortelser som benyttes i eksemplene defineres som følger: "1 x" for en gang, "2 x" for to ganger, "3 x" for tre ganger, "°C" for grader Celsius, "ekv." for ekvivalent eller ekvivalenter, "g" for gram, "mg" for milligram, "ml" for milliliter, "'H" for proton, "t" for time eller timer, "M" for molar, "min." for minutt eller minutter, "MHz" for mega-hertz, "MS" for massespektroskopi, "NMR" for kjernemagnetisk resonansspektroskopi, "rt" for romtemperatur, "tic" for tynnsjiktskromatografi, "vol/vol" for volum-volumforhold. "a", "6", "R" og "S" er stereokjemiske betegnelser som er velkjente blant fagfolk.
Eksempel 1
[ 1 fR^ I- N- hydroksy- aJ- dimetvl^- okso- S-^- ffenvlmetoksvKenyl]-! - pyrrolidinacetamid
fla) En 1,0 M løsning natrium bis(trimetylsilyl)amid (254 ml, 1,3 ekv.) i tetrahydrofuran ble tilsatt over 1 time til metyl 4-benzyloksyfenylacetat (50,00 g, 195 mmol) i tetrahydrofuran (600 ml) ved -78°C. Etter 1 time ved -78°C ble jodmetan (18,2 ml, 1,5 ekv.) tilsatt. Etter 2 timer ved -20°C ble mettet ammoniumklorid (400 ml), vann (600 ml), eter (500 ml) og heksan (500 ml) tilsatt. De to faser ble adskilt og vannfasen ekstrahert med 1:1 (vol/vol) eter-heksan (2 x 650 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vsket først med vann (2 x 500 ml), og så med saltlake (400 ml) og tørket (MgSO,*). Fjerning av løsemiddel under vakuum tilveiebragte det ønskede produkt (49,58 g, 94%) som en gul viskøs olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 288.
( lb) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), ble materialet fra (la) (48,66 g, 180 mmol) behandlet med 1,0 M løsning i tetrahydrofuran av natrium bis(trimetylsilyl)-amid (234 ml, 1,3 ekv.) ved -78°C og alkylert med allylbromid (23,4 ml, 1,5 ekv.) ved - 20°C. Opparbeidelse og konsentrering ga det ønskede produkt (54,77 g, 98%) som et lyst gult faststoff. MS fant: (M+H)<+> = 311, (M+NH4)<+> = 328.
( le) Ozon ble boblet gjennom en løsning av olefinet fra (lb) (54,0 g, 174 mmol) i diklormetan (500 ml) ved -78°C inntil utgangsmaterialet var forbrukt, vurdert ved TLC. Blandingen ble gjennomboblet med nitrogen og behandlet med trifenylfosfin (54,77 g,
1,2 ekv.). Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under vakuum. Restmaterialet ble renset med en kort kiselgelkolonne (etylacetat-heksan, 20:80) for erholdelse av det ønskede aldehyd (44,65 g, 82%) som et hvitt faststoff. MS fant: (M+H)<+> = 313, (M+NH4)<+> = 330.
( Id) Sinkpulver (93,74 g, 10 ekv.) ble tilsatt i flere porsjoner til aldehydet fra (lc)
(44,73 g, 143 mmol) og D-alaninmetylester hydroklorid (22,00 g, 1,1 ekv.) i eddiksyre (1 1) ved 5-10°C. Blandingen ble oppvarmet til refluks i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av kloroform (11), ble blandingen filtrert og det faste restmaterialet vasket med 1:1 etanol-kloroform (500 ml). Etter fjerning av løsemiddel under vakuum ble etylacetat (1 1) tilsatt og utfellingen fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 35:65, deretter 40:60, deretter 60:40) for erholdelse av en 1:1 blanding av laktamer (42,30 g, 81%). Blandingen ble fraksjonert ved gjentatt kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60). MS fant: (M+H)<+> = 368.
( le) Fremstilling av hydroksylamin/kaliumhydroksidløsning: En løsning av kaliumhy-droksid (2,81 g, 1,5 ekv.) i metanol (7 ml) ble tilsatt til en varm løsning av hydroksylamin hydroklorid (2,34 g, 33,7 mmol) i metanol (12 ml). Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur, ble utfellingen fjernet ved filtrering. Filtratet ble benyttet nylaget og hydroksylaminkonsentrasjonen anslått til 1,76 M.
Den nylagede 1,76 M løsning av hydroksylamin (2,3 ml, 4 ekv.) ble tilsatt til den minst polare isomer fra (ld) (369,2 mg, 1,00 mmol) i metanol (2 ml) ved romtemperatur. Etter 1 time ved denne temperatur, ble samme mengde hydroksylamin tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Etter surgjøring til pH 4-5 med IN HC1, utfeltes den ønskede hydroksaminsyre. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (3 x) for erholdelse av et hvitt faststoff (322,6 mg, 87%). MS fant: (M-H)" = 367.
( lf) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le) fikk den mest polare isomer fra (ld)
(378,6 mg, 1,03 mmol) reagere med hydroksylamin. Etter justering av pH til 4 med IN HC1 ble metanol fjernet under vakuum. Det vandige restmaterialet ble ekstrahert med
etylacetat, tørket (MgS04) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95 deretter 10:90) ga den ønskede hydroksaminsyre (84,0 mg, 22%) som et hvitt faststoff. MS fant: (M-H)" = 367.
Eksempel 2
[ 1 ( R)]- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3- f4- metoksvfenyl)- l - pyrrolidinacetamid
( 2a) En 1,0 M løsning i tetrahydrofuran av natrium bis(trimetylsilyl)amid (20,0 ml, 1,1 ekv.) og metyl 4-metoksyfenylacetat (20,0 ml, 126 mmol) ble tilsatt etter hverandre til tetrahydrofuran (500 ml) ved -78°C. Etter 1 time ved -78°C, ble allylbromid (16,4 ml, 1,5 ekv.) tilsatt. Etter 1,5 time ved -78°C ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av mettet ammoniumklorid (200 ml), vann (800 ml) og heksan (1000 ml), ble de to faser adskilt og vannfasen ekstrahert med heksan (2 x 500 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket først med vann (2 x 100 ml), og så med saltlake (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert for erholdelse av produktet (28,00 g) som en gul væske. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 2b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), fikk råmaterialet fra (2a) (8,20 g) reagere med kalium bis(trimetylsilyl)amid og jodmetan for erholdelse av det ønskede produkt (8,50 g, 97%) som en gul olje. MS fant: (M+H)<+> = 235, (M+NH4)<+> = 252.
( 2c) Ozon ble boblet gjennom en løsning av olefinet fra (2b) (8,40 g, 35,85 mmol) i diklormetan (500 ml) ved -78°C inntil løsningen ble blå. Blandingen ble gjennomboblet med nitrogen, behandlet med dimetylsulfid (13,1 ml, 5 ekv.) og omrørt ved romtemperatur over natten. Konsentrering under vakuum ga urent aldehyd (10,65 g). Materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 2d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk aldehydet fra (2c) (6,36 g)
reagere med D-alanin metylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 35:65, deretter 40:60) ga det minst polare laktam (630 mg), det mest polare laktam (1,23 g) og en 5:3 blanding av de to isomerer (1,17 g). Totalutbyttet av de to isomerer er 2,92 g (47% for to trinn). MS fant: (M+H)<+> = 292.
( 2e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (2d) (226,8 mg, 0,778 mmol) reagere med hydroksylamin. Preparativ tynnsjiktskromatografi (metanol-diklormetan 10:90) ga hydroksaminsyren (183,3 mg, 81%) som et lysegult pulver. MS fant: (M-H)" = 291.
( 2f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (2d) (197,0 mg, 0,676 mmol) reagere med hydroksylamin. Preparativ tynnsjiktskromatografi (metanol-diklormetan, 10:90) ga hydroksaminsyren (158,4 mg, 80%) som et lysegult pulver. MS fant: (M-H)" = 291.
Eksempel 3
[ UR) 1- N- hydroksy- a, 3- dimetvl- 3- f4- fl- metvletoksv' >fenvll- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
(3a) En 1:1 blanding av benzyleteren fra (1 d) (16,26 g, 44,25 mmol), 20% palladiumhy-droksid på karbon (3,0 g) og metanol (500 ml) ble omrørt under hydrogen ved flasketrykk i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert for erholdelse av fenolen (11,87 g, 97%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M+H)<+> = 278.
( 3b) En blanding av fenolen fra (a) (460 mg, 1,66 mmol) og N,N'-dimetyl-0-isopropylisourea (5 ml) ble oppvarmet til 70°C i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. Etter tilsetning av eddiksyre (2 ml) og diklormetan (2 ml), ble blandingen omrørt i 30 minutter. Blandingen ble så filtrert gjennom en kiselgelpute og filterkaken vasket med etylacetat-heksan (40:60). Filtratet ble konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60) for erholdelse av isopropyleteren (123,2 mg, 23%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M+H)<+> = 320.
( 3c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk isopropyleteren fra (3b) (99,1 mg, 0,310 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (29,1 mg, 29%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M-H)' = 319.
Eksempel 4
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-( 1. 1 - dimetvletoksv) fenvll- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 1 - p<y>rrolidinacetamid
( 4a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (3b), fikk fenolen fra (3a) (270 mg, 0,97 mmol) reagere med N,N'-dimetyl-0-t-butylisourea. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80) ga t-butyleteren (50,2 mg, 15%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M+H)<+> = 334.
( 4b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk t-butyleteren fra (4a) (45 mg, 0,135 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (26,1 mg, 58%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M-H)" = 333.
Eksempel 5
[ 1 ( R) l- 3-[ 4-( cykloheksyloksy) feny1]- N- hydroksy- a J- dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 5a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (3b), fikk fenolen fra (3a) (350 mg, 1,26 mmol) reagere med N,N'-dimetyl-0-cykloheksylisourea. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60) ga cykloheksyleteren (70 mg, 15%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M+H)<+> = 360.
( 5b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk cykloheksyleteren fra (5a)
(61,5 mg, 0,171 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (39,5 mg, 64%) som en 1:1 blaning av to isomerer. MS fant: (M-H)" = 359.
Eksempel 6
[ l( R) l- N- hydroksv- a. 3- dimetyl- 2- okso- 3- f4- r4-( l. l- dimetyletyl) fenylmetoksy] fenyl]- l-pyrrolidinacetamid
( 6a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (3a), ble den mest polare isomer fra (ld)
(2,35 g, 6,40 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (1,77 g, 100%) som en fargeløs, viskøs olje. MS fant: (M+H)<+> = 278.
( 6b) Cesiumkarbonat (225 mg, 1,8 ekv.) ble tilsatt til en løsning av fenolen fra (6a)
(106,3 mg, 0,383 mmol), og p-t-butylbenzylbromid (174 mg, 2 ekv.) i metylsulfoksid (2 ml). Etter 1,5 time ved romtemperatur ble mettet ammoniumklorid (3 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (2x5 ml), og saltlake (5 ml), tørket (MgSOiO og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 35:75) ga eteren (149,5 mg, 92%) som en fargeløs olje. MS fant: (M+H)<+> = 424.
( 6d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (1 f), fikk esteren fra (6b) (142,0 mg, 0,335 mmol) reagere med hydroksylamin. Ved nøytralisering og fjerning av metanol under vakuum feltes produktet ut av løsningen. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering
og vasket med vann flere ganger for erholdelse av hydroksaminsyren (113,3 mg, 80%) som et hvitt pulver. MS fant: (M-H)<*> = 423.
Eksempel 7
f 1 ( R) l- N- hydroksy- a. 3- dimetyl- 2- okso- 3- r4-(' trans- 3- fenvl- 2- propenvloksv) fenvll- l - pyrrolidinacetamid
( 7a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (3a) (510 mg, 1,84 mmol) reagere med cinnamoylbromid og kaliumkarbonat i N,N-dimetylforrnamid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) ga den minst polare isomer (87 mg), den mest polare isomer (102 mg), og en 1:1 blanding av de to isomerer (300 mg). Totalutbyttet er 489 mg (68%). MS fant: (M+H)<+> = 394.
( 7b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (7a). (82 mg, 0,208 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (37 mg, 45%) som et faststoff. MS fant: (M-H)- = 393.
( 7c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (7a) (97 mg, 0,247 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (52 mg, 54%) som et faststoff. MS fant: (M-H)- = 393.
Eksempel 8
[ 1 ( R)]- 3- r4- r( 3- metvlfenvl) metoksv] fenvll- N- hvdroksy- a. 3- dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 8a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (3a) (277,6 mg, 1,00 mmol) reagere med a-brom-m-xylen og cesiumkarbonat i N,N-dimetylformamid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) ga den minst polare isomer (53 mg), den mest polare isomer (50,8 mg) og en 1:1 blanding av de to isomerer (40,0 mg). Totalutbyttet er 143,8 mg (38%). MS fant: (M+H)<+> = 382.
( 8b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (8a) (53 mg, 0,139 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgekromatografi (metanol-
diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (31,7 mg, 60%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)- = 381.
( 8c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le) fikk den mest polare isomer fra (8a)
(50,8 mg, 0,133 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (33,7 mg, 66%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)- = 381.
Eksempel 9
fl( R) l- 3- r4- f( 3, 5- dimetylfenyl) metoksv] fenvll- N- hydroksy- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
( 9a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (3a) (450 mg, 1,62 mmol) reagere med ct-brommesitylen og cesiumkarbonat i N,N-dimetylformamid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) ga den minst polare isomer (130,8 mg), den mest polare isomer (125,0 mg) og en 1:1 blanding av de to isomerer (73,7 mg). Totalutbyttet er 329,5 mg (51%). MS fant: (M+H)<+> = 396.
( 9b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (9a) (50 mg, 0,126 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (37,6 mg, 75%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)' = 395.
( 9c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (9a) (46,0 mg, 0,116 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (25,0 mg, 54%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)- = 395.
Eksempel 10
[( lR)]- N- hydroksy- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3- r4-( 2- propenyloksv) fenvll- l-pyrrolidinacetamid
( 10a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (3a) (480 mg, 1,73 mmol) reagere med allylbromid og kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) ga den minst polare isomer
(111 mg), den mest polare isomer (57 mg) og en 5:6 blanding av de to isomerer (45,6 mg). Totalutbyttet er 213,6 mg (39%). MS fant: (M+H)<+> = 318.
( 10b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (10a) (110 mg, 0,347 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (68 mg, 62%) som et fast stoff. MS fant:
(M-H)" = 317. ( 10c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le) fikk den mest polare isomer fra (10a) (57 mg, 0,18 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95) ga hydroksaminsyren (51 mg, 89%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)" = 317. Eksempel 11 [ l( R)]- 3-[ 4-[( 3- cyanofenvl) metoksvlfenvll- N- hvdroksy- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid ( 1 la) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (6a) (99,7 mg, 0,360 mmol) reagere med a-brom-m-tolunitril. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60, deretter 50:50) ga eteren (130,2 mg, 92%) som et fargeløst, glassaktig materiale. MSfant:(M+H)<+> = 393. ( 11b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (1 la) (56,9 mg, 0,145 mmol) reagere med hydroksylamin. Kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 8:92, deretter 15:85) ga hydroksaminsyren (24 mg, 42%) som en viskøs olje. MS fant: (M-H)" = 392.
Eksempel 12
[ 1 ( R)]- N- hvdroksv- a- 3- dimetvl- 3-[ 4-[( 2- nitrofenyl) metoksy] fenvl1- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 12a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (5b), fikk fenolen fra (5a) (93,0 mg, 0,335 mmol) reagere med o-nitrobenzylbromid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60) ga produktet (130 mg, 94%) som et fargeløst, glassaktig materiale. MS fant: (M+H)<+> = 413.
( 12b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (12a) (110 mg, 0,267 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (106,6 mg, 97%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)" = 412.
Eksempel 13
[ 1 ( R) l- N- hydroksv- a- 3- dimetvl- 3-[ 4-[( 3- nitrofenyl) metoksvlfenvll- 2- okso- 1 - p<y>rrolidinacetamid
( 13a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (6a) (95,2 mg, 0,343 mmol) reagere med m-nitrobenzylbromid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60) ga det ønskede produkt (57,6 mg, 41%). MS fant: (M+H)<+> = 413.
( 13b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (13a) (50 mg, 0,121 mol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (44,3 mg, 89%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)- = 412.
Eksempel 14
[ l( R) l- N- hydroksv- a, 3- dimetvl- 3- r4-[( 4- nitrofenyl) metoksvlfenvll- 2- okso- l-p<y>rrolidinacetamid
( 14a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (6a) (93,0 mg, 0,326 mmol) reagere med p-nitrobenzylbromid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60, deretter 50:50) ga det ønskede prfodukt (126,7 mg, 94%) som et gult, glassaktig materiale. MS fant: (M+H)<+> = 413.
( 14b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (14a) (120 mg, 0,291 mmol) reagere med hydroksylamin for å erholdelse av hydroksaminsyren ( 108, 0 mg, 90%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)' = 412.
Eksempel 15
r 1 ( R) l- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 3- r4- r( l - naftalenvnmetoksvlfenvll- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
fl5a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (6a) (115,6 mg, 0,417 mmol) reagere med 2-brommetylnaftalen og cesiumkarbonat. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 35:65, deretter 45:55) ga det ønskede produkt (168,5 mg, 97%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 418.
f 15b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (15a) (162,4 mg, 0,389 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (140,1 mg, 86%) som et hvitt pulver. MS fant: (M-H)- = 417.
Eksempel 16
f 1 f R) l - N- hvdroks v- 3 - f 4- hvdroks vfenvl)- a. 3 - dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
fl6a) En blanding av hydroksaminsyren fra (le) (163,3 mg, 0,44 mmol), 20% palladi-umhydroksid på karbon (40,8 mg) og metanol (6 ml) ble omrørt under hydrogen ved flasketrykk i 1 time. Filtrering og konsentrering av filtratet ga hydroksaminsyren (117 mg, 95%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)<*> = 277.
f 16b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (16a), ble produktet fra (lf) (45,2 mg, 123 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av hydroksaminsyren (34,1 mg, 100%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)* = 277.
Eksempel 17
[ l( R) 1- N- hvdroksv- aJ- dimetyl- 2- okso- 3-[ 4-[( 2- pyridinyl) metoksy] fenyl]- l-pyrrolidinacetamid
fl 7a) Cesiumkarbonat (306 mg, 2,8 ekv.) ble tilsatt til fenolen fra (6a) (92,8 mg, 0,335 mmol) og 2-pikolylklorid hydroklorid (110 mg, 2 ekv.) i metylsulfoksid (2 ml). Etter 20 timer ved romtemperatur, ble tilsvarende mengder cesiumkarbonat og 2-pikolylklorid tilsatt. Etter 1 time ved 50°Cø, ble mettet ammoniumklorid (6 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (6 ml), saltlake (6 ml), tørket (MgSCu) og kon-
sentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 80:20, deretter 100:0) ga det ønskede produkt (112,7 mg, 91%) som et fargeløs olje. MS fant: (M+H)<+> = 369.
( 17b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (17a) (106,6 mg, 0,289 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (86,4 mg, 81%) som et hvitt fast stoff. MS fant: (M-H)" = 368.
Eksempel 18
ri( R) 1- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3-[ 4-[( 3- pyridinyl) metoksvlfenvn- l-pvrrol i dinacetamid
( 18a) Cesiumkarbonat (311 mg, 2,8 ekv.) ble tilsatt til fenolen fira (6a) (94,7 mg, 0,341 mmol) og 3-pikolylklorid hydroklorid (112 mg, 2 ekv.) i metylsulfoksid (2 ml). Etter 20 timer ved romtemperatur ble tilsvarende mengde cesiumkarbonat og 3-pikolylklorid hydroklorid tilsatt. Etter 2 timer ved 75°C ble mettet ammoniumklorid (6 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (6 ml) og saltlake (6 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 80:20, deretter 100:0) ga det ønskede produkt (99,8 mg, 79%) som en fargeløs olje. Proton-NMR viste en 3:2 blanding av isomerer grunnet delvis epimerisering av det chirale senter i alanin. MSfant:(M+H)<+> = 369.
( 18b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (18a) (94,5 mg, 0,256 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (90,1 mg, 95%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)* = 368.
Eksempel 19
[ l( R) 1- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3-[ 4-[( 4- pyridinvl) metoksvlfenyl1- l-pyrrolidinacetamid
( 19a) Cesiumkarbonat (331 mg, 2,8 ekv.) ble tilsatt til fenolen fra (7a) (100,7 mg, 0,363 mmol) og 4-pikolylklorid hydroklorid (119 mg, 2 ekv.) i meteylsulfoksid (2 ml). Etter 20 timer ved romtemperatur ble samme mengde cesiumkarbonat og 4-pikolylklorid hydroklorid tilsatt. Etter 30 minutter ved 75°C ble mettet ammoniumklorid (6 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (6 ml) og saltlake (6 ml), tørket (MgSOij) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat) ga det ønskede produktet (106,7 mg, 80%) som en fargeløs olje. Proton-NMR viste en 4,5:1 blanding av isomerer grunnet delvis epimerisering av det chirale senter i alanin. MS fant: (M+H)<+> = 369.
( 19b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (19a) (99,8 mg, 0,271 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (81,2 mg, 81%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)" = 368.
Eksempel 20
[ 1 ( R)]- N- hydroksy- a. 3- dimetvl- 3- r4-( 2- metvlpropvl) fenyl1- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 20a) Jodmetan (3,82 ml, 2,5 ekv.) ble tilsatt til en blanding av ibuprofen (4,97 g, 24,1 mmol), 1,8 diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (4,32 ml, 1,2 ekv.) og benzen (100 ml) og blandingen ble oppvarmet til refluks i 1 time. Etter tilsetning av heksan (100 ml), ble blandingen filtrert gjennom en kiselgelpute og filterkaken vasket med eter-heksan (1:1, v/v) inntil den var fri for produkt. Filtratet ble konsentrert under vakuum for erholdelse av metylesteren som en fargeløs væske (5,12 g, 96%).
( 20b) Ved å følge fremgangsmåten tilsvarende (la), fikk ibuprofenmetylester fra (20a)
(4,655 g) reagere med natrium bis(trimetylsilyl)amid og allylbromid for erholdelse av råprodukt (6,39 g) som et gul væske. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 20c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble råmaterialet fra (20b) (6,19 g) ozonolysert for erholdelse av urent aldehyd (6,53 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 20d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld) fikk det urene aldehyd fra (20c)
(2,05 g) reagere med D-alanin metylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 30:70) ga den minst polare isomer (371,8 mg), den mest polare isomer (289,6 mg) og en 1:3 blanding av de to isomerer (337,8 mg). Totalutbyttet er 999,2 mg (49% for tre trin). MS fant: (M+H)<+> = 318.
( 20e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (20d) (210 mg, 0,660 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (186,7 mg, 89%). MS fant: (M-H)" = 317.
( 20f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (20d) (200 mg, 0,630 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (167,2 mg, 83%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)* = 317.
Eksempel 21
[ l( R) 1- N- hydroksv- a. 3- dimetyl- 2- okso- 3- fenyl- l- pyrrolidinacetamid
( 21a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (20a), fikk 2-fenylpropionsyre (10,0 g, 66,5 mmol) reagere med jodmetan og l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en for erholdelse av esteren (9,57 g, 88%) som en fargeløs væske.
( 21b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), fikk metylesteren fra (21a) (9,28 g, 56,5 mmol) reagere med natrium bis(trimetylsilyl)amid og allylbromid for erholdelse av råprodukt (11,96 g) som et gul væske. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 21c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble råmaterialet fra (21b) (6,76) ozonolysert for erholdelse av urent aldehyd (8,53 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 21d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk det urene aldehyd fra (21c)
(1,93 g) reagere med D-alaninmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) ga den minst polare isomer (230 mg), den mest polare isomer (270 mg), og en 3:2 blanding av de to isomerer (380 mg). Totalutbyttet er 880 mg (47% for tre trinn). MS fant: (M+H)<+> = 262.
( 2le) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (21d) (141,1 mg, 0,540 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (141,5 mg, 100%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)' = 261.
( 21 f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (21d) (165,2 mg, 0,632 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (149,6 mg, 90%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)" = 261.
Eksempel 22
N- hydroksv- 2- okso- 3- fenvl- l- pvrrolidinacetamid
( 22a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), fikk metylfenylacetat (10,0 ml, 69,2 mmol) reagere med natrium bis(trimetylsilyl)amid og allylbrommid for erholdelse av den ønskede forbindelse (13,10 gv, 100%) som en fargeløs væske.
( 22b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble materialet fra (22a) (7,06 g, 36,8 mmol) ozonolysert for erholdelse av urent aldehyd (9,00 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 22c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk den urene aldehyd fra (22b)
(2,00 g) reagere med glycinmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 50:50) ga det ønskede laktam (1,05 g, 55% for to trinn).
( 22d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk laktamet fra (22c) (433,8 mg, 1,86 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (261 mg, 60%) som et gult pulver. MS fant: (M-H)" = 233.
Eksempel 23
( ±)- N- hydroksy- 3- metyl- 2- okso- 3- fenyl- l- pyrrolidinacetamid
( 23a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk det urene aldehyd fra (21c)
(2,19 g) reagere med glycinmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 35:65) ga det ønskede laktam (650 mg, 32% for tre trinn) som en fargeløs olje. MS fant: (M+H)<+> = 248.
( 23b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk laktamet fra (23a) (433,8 mg, 1,86 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (261 mg, 90%) som et hvitt pulver. MS fant: (M-H)" ~ 247.
Eksempel 24
[ 1 ( R)"|- N- hvdroksy- a- mety1- 2- okso- 3- fenyl- 1 - pyrrolidinacetamid
( 24a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk det urene aldehyd fra (22d)
(2,00 g) reagere med D-alaninmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60, deretter 50:50) ga den minst polare isomer (309,3 mg), den mest polare isomer (347,2 mg) og en 1:1 blanding av de to isomerer (163,4 mg. Totalutbyttet er 819,9 mg (41% for to trinn). MS fant: (M+H)<+> = 248.
( 24b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (24a) (243,7 mg, 0,985 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (210 mg, 86%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)" = 247.
( 24c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (24a) (202,8 mg, 0,820 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (180 mg, 88%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-H)" = 247.
Eksempel 25
ri( R) l- N- hvdroksv- 3-( 4- metoksvfenvl)- a- metvl- 2- okso- l- pvrrolidinacetamid
( 25a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble råmaterialet fra (2a) (8,22 g) ozonolysert for erholdelse av urent aldehyd (8,22 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjonen uten rensing.
( 25b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk det urene aldehyd fra (25a)
(2,21 g) reagere med D-alaninmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 45:55, dertter 50:50) ga den minst polare isomer (215,8 mg), den mest polare isomer (181,1 mg), og en 1:1 blanding av de to isomerer (623 mg). Totalutbytet er 1,020 g, (49% for 3 trinn). MS fant: (M+H)<+> = 278.
( 25c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den minst polare isomer fra (25b) (154,6 mg, 0,557 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (120,4 mg, 78%) som en viskøs olje. MS fant: (M-H)" = 277.
( 25d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk den mest polare isomer fra (25b) (130,3 mg, 0,470 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (117,9 mg, 90%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)* = 277.
Eksempel 26
[ l( R) 1- 3- cykloheksyl- N- hydroksy- a, 3- dimetyl- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
( 26a) En blanding av den mest polare isomer fra (24a) (36,5 mg, 0,14 mmol), rodium på alumina (17 mg), 4N løsning i dioksan av hydrogenklorid (2 dråper) og metanol (2 ml) ble hydrogenert under et trykk på 310 kPa over natten. Blandingen ble filtrert gjennom en celitpute og filterkaken vasket med etylacetat-heksan (40:60). Filtratet ble konsentrert for erholdelse av det ønskede produkt (37,4 mg, 100%) som en fargeløs væske. MS fant: (M+H)<+> = 268.
( 26b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (26a) (52,4 mg, 0,196 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (25,2 mg, 48%) som et fast stoff. MS fant: (M-H)* = 267.
Eksempel 27
f 1 ( R) l- N- hvdroks v- cc. 3- dimetvl- 2- okso- 3-( 2- fenvletvl)- 1 - pyrrolidinacetamid
( 27a) En 2,5 M løsning i heksan av n-butyllitium (5,12 ml, 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis til diisopropylamin (1,80 ml, 1,1 ekv.) i tetrahydrofuran (50 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter ved 0°C og avkjølt til -78°C. En løsning av etyl 2-metyl-4-pentanoat (1,90 ml, 11,7 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og oppvarmet til 0°C. 2-fenyletylbromid (1,71 ml, 1,05 ekv.) i tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter ytterligere 2 timer ved 0°C ble mettet ammoniumklorid (50 ml) tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (3x). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (MgSC>4) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 0,100, deretter 5:95) ga det ønskede produkt (1,95 g, 68%) som en væske. MS fant: (M+H)<+> = 247.
( 27b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble olefinet fra (27a) (1,86 g, 7,55 mmol) ozonolysert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 10:90) ga det ønskede aldehyd (1,67 g, 89%) som en fargeløs olje. MS fant: (M+H)<+> = 249.
( 27c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk aldehydet fra (27b) (1,66 g, 6,68 mmol) reagere med D-alaninmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (eteylacetat-heksan, 35:65, deretter 40:60) ga laktamet (1,32 g, 68%) som en 1:1 blanding av to diastereomerer. MS fant: (M+H)<+> = 290.
( 27d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (27c) (52,4 mg, 0,196 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (226,6 mg, 96%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M-H)" = 289.
Eksempel 28
[ 1 ( R) l- 3-( 2- cykloheksyletyl)- N- hydroksv- a. 3- dimetYl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 28a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (26a), ble esteren fra (27c) (180 mg, 0,622 mmol) hydrogenert for erholdelse av det ønskede produkt (184 mg, 100%) som en fargeløs olje. MS fant: (M+H)<+> = 296.
( 28b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (28a) (160 mg, 0,542 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (158 mg, 98%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M-H)" = 295.
Eksempel 29
f 1 ( R) l- N- hvdroksv- a- metyl- 2- okso- 3- fenvl- 3-( fenvlmetyl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 29a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (20a), ble 2,3-difenyleddiksyre (10,26 g, 45,34 mmol) reagere med jodmetan og 1,8 diazabicyklo[4.3.0]non-5-en for erholdelse av esteren (10,86 g, 100%) som en fargeløs væske. MS fant: (M+H)<+> = 241.
( 29b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), fikk esteren fra (29a) (10,56 g, 43,9 mmol) reagere med natrium bis(trimetylsilyl)amid og allylbromid for erholdelse av råprodukt (13,13 g) som en lysegul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjonen uten rensing.
( 29c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble råmaterialet fra (29b) (6,07 g) ozonolysert for erholdelse av det urene aldehyd (7,10 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjonen uten rensing.
( 29d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), fikk det urene aldehyd fra (29c)
(2,08 g) reagere med D-alaninmetylester. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 30:70) ga en 1:1 blanding av laktamer (1,07 g, 53% for tre trinn) som en fargeløs, viskøs olje. MS fant: (M+H)<+> = 338.
( 29e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (29d) (980 mg, 2,90 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M-H)" = 337.
Eksempel 30
f 1 ( R) l- 3. 4. 4'. 5 )- tetrahvdro- N- hvdroksv- a- metvl- 2- oksospirornatfalen- 2f 1 H). 3 '-[ 3Hlpvrroll- l '( 2' HVacetamid
( 30a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (20a), fikk l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoinsyre (4,50 g, 25,5 mmol) reagere med jodmetan og l,8-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en for erholdelse av esteren (4,62 g, 95%) som en lysegul væske. MS fant: (M+H)<+> = 191.
( 30b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), fikk esteren fra (30a) (4,52 g) reagere med natrium bis(trimetylsilyl)amid og allylbromid for erholdelse av råprodukt (5,20 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 30c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc), ble det urene olefin fra (30b)
(5,00 g) ozonolysert for erholdelse av urent aldehyd (5,83 g) som en gul olje. Dette materialet ble benyttet i den påfølgende reaksjon uten rensing.
( 3Od) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld) fikk det urene aldehyd fra (30c)
(2,03 g) reagere med D-alaninmetylester hydroklorid. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) ga en 1:1 blanding av laktamer (732,1 mg, 34% for tre trinn). MS fant: (M+H)<+> = 288.
( 3Oe) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (le), fikk esteren fra (30d) (510,7 mg, 1,788 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (431 mg, 84%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M-H)" = 287.
Eksempel 31
f 1 ( R) l- 3- f 4- r( 3, 5- dibromfenyl) metoksy] fenyl]- N- hvdroksv- a, 3- dimetyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,5-dibrombenzylbromid, ble eksempel 31 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 523.
Eksempel 32
f 1 ( R') l- 3- r4- rf 3. 5- bisf trifluormetvDfenyllmetoksyl fenyl]- N- hydroksv- ot. 3- dimetyl- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen (6a) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid, ble eksempel 32 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 503.
Eksempel 33
rUR) 1- 3- r4- rf3. 5- diklorfenvnmetoksvlfenvll- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,5-diklorbenzylklorid, ble eksempel 33 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 435.
Eksempel 34
[ 1 ( R)]- N- hvdroksy- a. 3- dimetvl- 3-[ 4- f ( 2- metyl- 1 - naftalenvllmetoksvl fenvll- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og l-klormetyl-2-metylnaftalen, ble eksempel 34 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M+Na)<+> = 455.
Eksempel 35
[ irR) 10-[ 4- r( 3. 5- dimetoksvfenvnmetoksvlfenvn- N- hvd^ oksv- a, 3- dimetyl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,5-dimetoksybenzylklorid, ble eksempel 35 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 427.
Eksempel 36
ri( R) 1- 3- r4- rr4- klor- 2-( trifluormetvn- 6- kinolinvl1metoksvlfenyl1- N- hydroksy- a. 3-dimetyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 6-brommetyl-4-klor-2-trifluormetylkinolin, ble eksempel 36 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)' = 520.
Eksempel 37
rifR) 1- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3- r4- rr4- fl. 2. 3- tiadiazol- 4-yOfenyl] metoksy] fenyl" l- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-(4-brommetylfenyl)-l,2,3-tiadiazol, ble eksempel 37 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 451.
Eksempel 38
rifR' >l- 3- r4- fri. l'- bifenvll- 2- vlmetoksv) fenvll- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-<p>vtTolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 2-fenylbenzylbromid, ble eksempel 38 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)* = 443.
Eksempel 39
rUR) 1- 3- r4-[ f2. 6- diklor- 4- pvirdinyDmetoksy] fenyl]- N- hvdroksv- aJ- dimetvl- 2- oks pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin, ble eksempel 39 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 436.
Eksempel 40
[ 1 ( RY|- 3-" 4-( l H- benzotriazol- 1 - vlmetoksv) fenvn- N- hydroksy- a, 3- dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 1-klormetylbenzotriazol, ble eksempel 40 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 408.
Eksempel 41
[ l( R)]- 3-[ 4-[( 4. 6- dimetyl- 2- pyrimidinvl) metoksvlfenvn- N- hvdroksy- a, 3- dimetyl- 2-okso- 1 - p vrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 2-klormetyl-4,6-dimetylpyrimidin (Sakamoto et al., Heterocycles 1997, 6, 525) ble eksempel 41 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 397.
Eksempel 42
[ l( R)]- 3- r4- n. 3- benzodioksol- 5- vlmetoksy) fenyl1- N- hvdroksy- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,4-metylendioksybenzylklorid, ble eksempel 42 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 411.
Eksempel 43
FUR,) l- 3- r4- rf2- klor- 6- etoksv- 4- pvridinvnmetoksvlfenvl1- N- hvdroksv- a, 3- dimetvl- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-brommetyl-2-klor-6-etoksypyridin, ble eksempel 43 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 446.
Eksempel 44
[ 1 ( R) 1- N- hydroksy- a, 3- dimetyl- 2- okso- 3- r4-(' 4- kinolinylmetoksy) fenyl]- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-klormetylkinolin, ble eksempel 44 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M+H)<+> = 420.
Eksempel 45
f 1 ( R) 1- 3-[ 4-[( 4. 5- dimetyl- 2- tiazolyl) metoksy1 fenyl]- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 2-brommetyl-4,5-dimetyltiazol, ble eksempel 45 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M-H)" = 402.
Eksempel 46
[ l( R) 1- 3- f4-[( 2, 6- dimetyl- 4- pyirdinvl) metoksylfenyll- N- hydroksy- a. 3- dimetyl- 2- okso-1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin, ble eksempel 46 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (6c). MS fant: (M+H)<+> = 398.
Eksempel 47
[ UR) 1- N- hydroksy- aJ- dimetyl- 3- f4-[ f3- metyl- 5- nitrofenyl) metoksy1fen pyrrolidinacetamid
( 47a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), fikk fenolen fra (6a) (500 mg, 1,80 mmol) reagere med 5-metyl-3-nitrobenzylbromid for erholdelse av den ønskede eter (690 mg, 90%). MS fant: (M+Na)<+> = 449.
( 47b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (47a) (67,4 mg, 0,158 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (48,7 mg, 72%). MS fant: (M-H)- = 426.
Eksempel 48
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-[( 3- amino- 5- metylfenyl) metoksv1fenvl]- N- hvdroksv- q, 3- dimetvl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 48a) Sinkpulver (2,5 g) ble tilsatt til esteren fra (47a) (670 mg, 1,57 mmol) i eddiksyre (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert, behandlet med saltlake (15 ml) og IN NaOH (15 ml), og ekstrahert med etylacetat (3 x). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (MgSCM) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 45:55, deretter 55:45) ga det ønskede anilin (610 mg, 98%). MS fant: (M+H)<+> = 397.
( 48b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (48a) (80 mg, 0,202 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (63 mg, 79%). MS fant: (M-H)" = 396.
Eksempel 49
r 1 ( R) 1- 3-' 4-'" 3-( acetvlamino)- 5- metvlfenvl1metoksv1 fenyll- N- hydroksy- a, 3- dimetyl- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 49a) Hunig's base (74 mg, 5 ekv.) og acetylklorid (23 mg, 2 ekv.) ble tilsatt etter hverandre til anilinet fra (48a) (58 mg, 0,146 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ved denne temperatur ble mettet NaHCC<3 (5 ml) og etyalcetat (100 ml) tilsatt.
Den organiske fase ble adskilt, vasket med saltlake (5 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 70:30) ga acetamidet (45 mg, 78%). MS fant: (M+Na)<+>= 461.
( 49b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk esteren fira (49a) (40 mg, 0,091 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (27 mg, 67%). MS fant: (M-H)" = 438.
Eksempel 50
rUR) 1- 1. 1 - dimetvletvl r2-" r3-" r4-" 1 -" 2-( hvdroksaminoV 1 - metvl- 2- oksoetvl1- 3- metvl- 2-okso- 3- pyrrolidinvllfenoksvlmetvH- 5- metylfenvnaminol- 2- oksoetvllkarbamat
( 50a) En blanding av anilinet fra (48a) (100 mg, 0,252 mmol), N-(t-butoksykarbonyl)glycin (53 mg, 1,2 ekv.), BOP-C1 (70,6 mg, 1,1 ekv.), NMM (76,5 mg, 3 ekv.) og THF (10 ml) ble oppvarmet til refluks i 30 minutter. Etter tilsetning av vann (15 ml) og mettet K2CO3, ble THF fjernet under vakuum. Den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (MgSCU) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (MeOH-CH2Cl2, 5:95) ga det ønskede amid (130 mg, 93%). MS fant: (M+Na)<+> = 576.
( 50b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (50a) (120 mg, 0,217 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (100 mg, 83%). MS fant: (M-H)" = 553.
Eksempel 51
[ l( R) 1- 3- f4- ff3-[( aminoacetynamino1- 5- metvlfenvl1metoksylfenyl1- N- hvdroksv- a. 3-dimetyl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
Hydroksaminsyren fra (50b) (60 mg, 0,108 mmol) ble omrørt med trifluoreddiksyre (lml) og CH2C12 (1 ml) i 2 timer ved romtemperatur og konsentrert for erholdelse av TFA-saltet (58 mg, 94%). MS fant: (M+H)<+> = 455.
Eksempel 52
f 1( R) 1- 1. 1- dimetyletyl f2- lT2-| T3- rr4-[ 1 -[ 2-( hvdroksvamino)- 1 - metvl- 2- oksoetvl~- 3-metvl- 2- okso- 3- pvrrolidinvl" fenoksv1metvl"- 5-^ oksoetyllkarbamat
Med utgangspunkt i anilinet fra (48a) og BOC-Gly-Gly-OH, ble eksempel 52 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (50a) og (50b). MS fant: (M+Na)<+> = 634.
Eksempel 53
ri( R) 1- 3- r4- fr3- rrrfaminoacetynamino] acetyl] amino]- 5- metvlfenvl1metoksv1fenyll- N-hydroksy- a, 3- dimetyl- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 52 ble eksempel 53 fremstilt ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 51. MS fant: (M+H)<+> = 512.
Eksempel 54
rifR) l- N- r3- rr4- ri- r2- fhvdroksvaminoVl- metvl- 2- oksoetvll- 3- metvl- 2- okso- 3-p vrroli dinvll fenoksvl metvll - 5 - metyl fen vil - 2- morfolinkarboksamid
Med utgangspunkt i anilinet fra (48a) og 4-morfolinkarbonylklorid, ble eksempel 54 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende eksempel 49. MS fant: (M-H)" = 509.
Eksempel 55
3- f4- rf2. 6- diklor- 4- pvridinvl') metoksvlfenvn- N- hvdroksv- a, a, 3- trimetvl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
( 55a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc) (1,50 g, 4,81 mmol) reagere med a-aminoisosmørsyre metylester hydroklorid for erholdelse av laktamet (396 mg, 22%). MS fant: (M+H)<+> = 382.
( 55b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble laktamet (55a) (378 mg, 992 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (270 mg, 93%). MS fant: (M-H)" = 290.
( 55c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (55b) (128 mg, 0,440 mmol) reagere med 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin for erholdelse av pikolyleteren (153 mg, 77%). MS fant: (M+Na)<+> = 473.
( 55d) Esteren fra (55c) ble omrørt i THF (3 ml) og IN NaOH (10 ml) ved romtemperatur over natten. Blandingen ble surgjort til pH 4 med IN HC1 og THF fjernet under vakuum. Den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert for erholdelse av karboksylsyre (137 mg, 94%). MS fant: (M-H)" = 435.
( 55e) Hunig's base (148 mg, 4 ekv.), hydroksylamin hydroklorid (40 mg, 2 ekv.) og BOP (152 mg, 1,2 ekv.) ble tilsatt til syren fra (55d) (125 mg, 0,286 mmol) i DMF (5 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ved 60°C i 3 timer. Mettet ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x). Ekstraktene ble vasket med mettet NaHC03, .vann og saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (metanol-kloroform, 8:92) ga hydroksaminsyren (50 mg, 39%). MS fant: (M+Na)<+> = 479.
Eksempel 56
[ 1 ( R)]- 3-[ 1, 1 '- bifenyl1- 4- yl- N- hydroksy- a, 3- dimetyl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 56a) Triflinanhydrid (1,45 ml, 2,2 ekv.) ble tilsatt dråpevis til en løsning av fenolen fra (6a) (1,09 g, 3,93 mmol) og 2,6-lutidin (1,01 ml, 2,2 ekv.) i CH2C12 (50 ml) ved 0°C. Etter 10 minutter ved denne temperatur ble heksan (200 ml) tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom en kiselgelpute og filterkaken vasket med etylacetat-heksan (1:1) inntil den var fri for produkt. Filtratet ble konsentrert for erholdelse av triflatet (1,49 g, 93%). MS fant: (M-H)" = 408.
( 56b) En blanding av triflatet fra (56a) (150 mg, 0,366 mmol), benzenborsyre (89,3 mg, 2 ekv.), trifenylfosfin (96 mg, 1 ekv.), kaliumkarbonat (202 mg, 4 ekv.) og vannfri toluen (10 ml) ble avgasset og deretter fyllt med nitrogen i 10 sykluser for å fjerne oksyg-ven. Palladium(II)acetat (16,4 mg, 0,2 ekv.) ble så hurtig tilsatt og kolben igjen deoksy-genert i 10 sykluser. Denne blanding ble oppvarmet til refluks i 18 timer. Etter tilsetning av etylacetat, ble blandingen vasket med vann (2 x) og saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 25:75, deretter 50:50) ga bifenylfor-bindelsen (118 mg, 96%). MS fant: (M+Na)<+> = 360.
( 56c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk esteren fra (56b) (100 mg, 0,297 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (52 mg, 52%). MS fant: (M+H)<+> = 339.
Eksempel 57
r 1 ( R)- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 3-( 2'- metvir 1. 1 '- bifenvl1- 4- vn- 2- okso- 1 - p<y>rrolidinacetamid
Med utgangspunkt i triflatet fra (56a) og 2-metylbenzenboronsyre, ble eksempel 57 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (56b) og (56c). MS fant: (M+H)<+> = 353.
Eksempel 58
Tl fR) l- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 3- f4'- metvir 1. 1 '- bifenvll- 4- vn- 2- okso- l-<p>vrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i triflatet fra (56a) og 4-metylbenzenboronsyre, ble eksempel 58 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (56b) og (56c). MS fant: (M+H)<+> = 353.
Eksempel 59
rURV3- f3,. 4,- dimetoksvfLl'- bifenvn- 4- vn- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i triflatet fra (56a) og 3,4-dimetoksybenzenboronsyre, ble eksempel 59 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (56b) og (56c). MS fant: (M-H)" = 397.
Eksempel 60
f 1 fR1- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3- f2'- ftrifluormetYnr 1. 1 '- bifenvll- 4- vH- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i triflatet fra (56a) og 2-trifluormetylbenzenboronsyre, ble eksempel 60 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (56b) og (56c). MS fant: (M-H)" = 405.
Eksempel 61
[ l( R1- N- hydroksy- a, 3- dimetyl- 3- r4-(' 4- metylfenoksY) fenyl1- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
( 61 al Kopper(II)acetat monohydrat (108 mg, 1 ekv.), p-toluenborsyre (147 mg, 1 ekv.) og 4A molfilter (400 mg) ble tilsatt etter hverandre til fenolen fra (6a) (150 mg, 0,541 mmol) og pyridin (0,219 ml, 5 ekv.) i diklormetan. Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i en åpen kolbe i 20 timer. Blandingen ble filtrert gjenom en kiselgelpute og filterkaken vasket med etylacetat inntil den var fri for produkt. Filtratet ble konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 30:70, deretter 40:60) for erholdelse av fenyleteren (167,4 mg, 84%). MS fant: (M+Na)<+> = 390.
( 61b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (61a) (154 mg, 0,419 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (144 mg, 93%). MS fant: (M-H)" = 367.
Eksempel 62
f 1 ( R) 1- N- hvdroksv- a. 3- dimetyl- 2- okso- 3-( 4- fenoksvfenyl)- 1 - p vrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og benzenborsyre, ble eksempel 62 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 353.
Eksempel 63
[ l( R) 1- N- hydroksy- a, 3- dimetv1- 3- f4- f2- metvlfenoksv) fenyll- 2- okso- l-pyrroli dinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 2-metylbenzenborsyre, ble eksempel 63 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 367.
Eksempel 64
f 1 fRtl- 3- r4-(' 3. 5- diklorfenoksv) fenvl1- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l - p<y>rrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,5-diklorbenzenborsyre, ble eksempel 64 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 421.
Eksempel 65
f 1 fR) 1- 3-[ 4-( 3, 4- dimetoksvfenoksv) fenvll- N- hydroksv- a. 3- dimetyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,4-dimetoksybenzenborsyre, ble eksempel 65 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 413.
Eksempel 66
r 1 ( R )]- 3 -\ 4 -( 1. 3- benzodioksol- 5- vloksy) fenyll- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,4-metylendioksybenzenborsyre, ble eksempel 66 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 397.
Eksempel 67
fl ( R) l- N- hydroksv- a , 3- dimetyl- 3- r4- r3-( l - metyletyDfenoksylfenyll- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3-isopropylbenzenborsyre, ble eksempel 67 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 395.
Eksempel 68
[ UR)]- N- hvdroksv- 3-[ 4- f3- metoksvfenoksy1) fenvll- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3-metoksybenzenborsyre, ble eksempel 68 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 383.
Eksempel 69
Tl ( R) 1- N- hvdroksv- a, 3- dimetyl- 2- okso- 3- r4-( 3- tienyloksy) fenyl1- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og tiofen-3-borsyre, ble eksempel 69 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 359.
Eksempel 70
[ 1 ( R)]- N- hydroksy- a, 3- dimetyl- 2- okso- 3-|" 4-( 3 A5- trimetoksvfenoksv) fenvl"|- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,4,5-trimetoksybenzenborsyre, ble eksempel 70 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 443.
Eksempel 71
ri( R) 1- 3- r4-" 3. 5- bis( trifluorm pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzenborsyre, ble eksempel 71 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M+H)<+> = 491.
Eksempel 72
[ 1 ( R) 1- N- hvdroksv- a. 3- dimetyl- 3- r4- f 1 - naftalenvloksv) fenvll- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 1-naftalenborsyre, ble eksempel 72 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M+H)<+> = 405.
Eksempel 73
[ l( R) 1- N- hydroksv- 3-[ 4-[ 3- Pfhvdroksvimino1) metyI] fenoksy] fenyl]- a. 3- dimetyl- 2- okso-1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3-formylbenzenborsyre, ble eksempel 73 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M+H)<+> = 398.
Eksempel 74
f 1 ( R11- N- hvdroksv- 3-[ 4-[ 4-[ 1 - f hydroksyimino) etyl1 fenoksyj fenyl]- a. 3- dimetyl- 2- okso-1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-acetylbenzenborsyre, ble eksempel 74 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M-H)" = 410.
Eksempel 75
ri( RVI- 3- r4-( f 1. 1 '- bifenvll- 4- vloksv) fenvl1- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l - p<y>rrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 4-bifenylborsyre, ble eksempel 75 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M+H)<+> = 431.
Eksempel 76
[ l( R)]- 3-[ 4-( 3. 5- dibromfenoksv') fenvll- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3,5-dibrombenzenborsyre, ble eksempel 76 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M+H)<+> = 510.
Eksempel 77
Tl ( R) l- 3- r4- r3-( acetvlamino) fenoksv1fenvll- N- hvdroksv- a, 3- dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (6a) og 3-acetamidobenzenborsyre, ble eksempel 77 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (61b). MS fant: (M+H)<+> = 412.
Eksempel 78
[ l( R) 1- N- hydroksy- a, 3- dimety- 3- r4-(' 4- nitrofenoksy) fenyl]- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
( 78a) Cesiumkarbonat (254 mg, 1,8 ekv.) ble tilsatt til fenolen fra (6a) (120 mg, 0,433 mmol) og l-fluor-4-nitrobenzen (122 mg, 2 ekv.) i DMSO (2 ml). Etter 1 time ved romtemperatur ble mettet ammoniumklorid (3 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (2x5 ml) og saltlake (5 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 50:50) ga fenyleteren (139,7 mg, 81%). MS fant: (M+H)+ = 399.
( 78b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk esteren fra (78a) (125 mg, 0,314 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (80,6 mg, 64%). MS fant: (M-H)- = 398.
Eksempel 79
fUR)]- N- hydroksy- a. 3- dimetyl- 3- f4- metylfenvlV2- okso- l- pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i metyl(4-metylfenyl)acetat, ble eksempel 79 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende eksempel 1. MS fant: (M-H)" = 275.
Eksempel 80
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-[[ f 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnoksvlmetvll fenvl1- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetaf)
( 80a- d) Med utgangspunkt i metyl (4-metylfenyl)acetat, ble metyl (R)-a,3-dimetyl-2-okso-3-(4-metylfenyl)-l-pyrrolidinacetat fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (la-d). De to isomerer ble adskilt ved kiselgelkromatografi (eteylacetat-heksan, 20:80, deretter 25:75). Den mest polare isomer ble benyttet i de påfølgende reaksjoner. MS fant: (M+H)<+> = 276.
£80e) N-bromsuksinimid (1,45 g, 1,05 ekv.) og benzoylperoksid (28,2 mg, 0,015 ekv.) ble tilsatt til den mest polare ester fra (80d) (2,14 g, 7,77 mmol) i karbontetraklorid (50 ml). Suspensjonen ble omrørt under bestråling med to 250 W høyfjellssolpærer i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 30:70) for erholdelse av bromidet (1,784 g, 65%). MS fant: (M+H)<+> = 354.
( 80f) Cesiumkarbonat (199 mg, 1,8 ekv.) ble tilsatt til bromidet fra (80e) (120 mg, 0,339 mmol) og 2,6-dimetyl-4-fenol (83 mg, 2 ekv.) i DMSO (4 ml). Etter 3 timer ved romtemperatur ble mettet ammoniumklorid tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (MgSCM) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (metanol-kloroform, 7:93) ga pyridinyleteren (35 mg, 26%). MS fant: (M+H)<+> = 397.
( 80g) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk esteren fra (80f) (30 mg, 0,0758 mmol) reagere med hydroksylamin. Hydroksaminsyren ble isolert som et TFA-salt (15 mg, 39%). MS fant: (M+H)<+> = 398.
Eksempel 81
[ 1 ( R)]- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3-[ 4-[(' 4- kinolinyloksv) metvl1 fenyl]- 1 - p<y>rrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i bromidet fra (80e) og 4-hydroksykinolin, ble eksempel 81 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (80f) og (80g). MS fant: (M+H)<+> = 420.
Eksempel 82
[ 1 ( R)]- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 3- f4- nitrofenvlV2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 82a) DBU (25,33 ml, 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 2-(4-nitrofenyl)propionsyre (30,00 g, 154 mmol) og jodmetan (10,55 ml, 1,1 ekv.) i toluen (250 ml). Etter 30 minutter ved romtemperatur ble eter (200 ml) tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom en kiselgelpute og filterkaken vasket med etylacetat-heksan (1:1) inntil den var fri for løsemiddel. De sammenslåtte filtrater ble konsentrert for erholdelse av esteren (25,85 g, 80%). MS fant: M+ = 209.
( 82b) Natriumhydrid (2,76 g, 1,2 ekv., 60% i mineralolje) ble tilsatt til etere fra (82a)
(12,00 g, 57,4 mmol) og allylbromid (9,93 ml, 2 ekv.) i DMF (200 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble mettet NH4CI (200 ml) tilsatt og blandingen konsentrert til tørrhet under vakuum. Den faste rest ble behandlet med vann (200 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble vasket med vann og saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert. Råmaterialet ble benyttet i neste trinn uten rensing.
( 82c) En IN løsning av NaOH (100 ml) ble tilsatt til halvparten av råmaterialet fra (82b) i metanol (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ved refluks i 1 time. Etter fjerning av metanol under vakuum ble den vandige rest vasket med heksan (2 x 100 ml) for å fjerne mineralolje. Den sammenslåtte heksanvask ble reeks-trahert med IN NaOH (30 ml). De sammenslåtte vandige sjiktet ble surgjort med IN HC1 (180 ml), mettet med fast NaCl, og ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De
sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltlake (30 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert for erholdelse av karboksylsyren (6,38 g, 94% for 2 trinn).
( 82d) HATU (11,17 g, 1,1 ekv.) og NMM (10,27 ml, 3,5 ekv.) ble tilsatt til syren fra (82c) (6,28 g, 26,7 mmol) og D-alanin metylester hydroklorid (4,10 g, 1,1 ekv.) i DMF (50 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur ble etylacetat (750 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med IN HC1 (3 x 50 ml), vann (50 ml), mettet NaHC03 (2 x 50 ml), vann (50 ml) og saltlake (50 ml), tørket (MgSO,*) og konsentrert. Råmaterialet ble benyttet i neste trinn uten rensing. MS fant: (M+H)<+> = 321.
( 82e) Ozon ble boblet gjennom en løsning av det urene olefin fra (82d) i diklormetan (200 ml) og metanol (100 ml) ved -78°C inntil utgangsmaterialet var forbrukt. Blandingen ble gjennomboblet med oksygen og behandlet med trifenylfosfin (7,00 g, 1,0 ekv.). Etter 1 time ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert. Råmaterialet ble benyttet i neste trinn uten rensing.
( 82f) Trietylsilan (42,6 ml, 10 ekv.) og trifluoreddiksyre (20,6 ml, 10 ekv.) ble tilsatt etter hverandre til det urene aldehyd fra (82e) i diklormetan ved 0°C. Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-toluen-heksan, 20:10:70, deretter 25:10:65, deretter 30:10:60, deretter 35:10:55) for erholdelse av det minst polare laktam (2,211 mg), det mest polare laktam (2,184 g), og en 1:1 blanding av de to isomerer (0,44 g). Totalutbyttet av de to isomerer er 4,835 g (59% for tre trinn). MS fant: (M+H)<+> = 307.
( 82g) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk den mest polare ester fra (82f) (100 mg, 0,326 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (93,8 mg, 94%). MS fant: (M-H)* = 306.
Eksempel 83
[ lfR)]- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3- r4- rffenylkarbonvl') amino1fenvl1- l-pyrrolidinacetamid
( 83a) Den mest polare isomer fra (82f) (1,97 g, 6,43 mmol) og 10% Pd på karbon (0,5 g) i metanol (50 ml) og kloroform (50 ml) ble omrørt under hydrogen ved flasketrykk i 2 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, ble filtratet konsentrert for erholdelse av anilinet (1,83 g, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 277.
( 83b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (49a), fikk anilinet fra (83a) (100 mg, 0,362 mmol) reagere med benzoylklorid for erholdelse av benzamidet (124 mg, 90%). MS fant: (M+Na)<+> = 403.
( 83c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk benzamidet fra (83b)
(110 mg, 0,289 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (100 mg, 91%). MS fant: (M-H)' = 380.
Eksempel 84
[ 1 ( R) l- N- hvdroksv- a. 3- dimetyl- 2- okso- 3-[ 4-[ f fenylsulfonypaminolfenvl- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i anilinet fra (83b) og benzensulfonylklorid, ble eksempel 84 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+Na)<+> = 440.
Eksempel 85
[ lfR) l- N- hvdroksv- a. 3- dimetyl- 2- okso- 3-[ 4-[[( fenylamino) karbonvllaminolfenvll- l-pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i anilinet fra (83b) og fenylisocyanat, ble eksempel 85 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (1 f). MS fant: (M+Na)<+> = 419.
Eksempel 86
rifR) l- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 3- r4- r( l- naftalenylmetyl) amino] fenyl]- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
(86a)Hunig's base (0,13 ml, 2 ekv.), 1-naftaldehyd (62,2 mg, 1,1 ekv.) og 4A molfilter (300 mg) ble tilsatt til anilinet fra (83a) (100 mg, 0,362 mmol) i 1,2-dikloretan (3 ml). Etter 30 minutter ved romtemperatur ble NaBH(Oac)3 (230 mg, 3 ekv.) tilsatt og blandingen omrørt i 36 timer. Utfelt materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 50:50) for erholdelse av det sekundære amin (117 mg, 78%). MS fant: (M+Na)<+> = 439.
( 86t0 Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (86a) (108 mg, 0,260 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (75,4 mg, 70%). MS fant: (M+Na)<+> = 440.
Eksempel 87
[ l( R)]- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3-[ 4- r( 4- kinolinylmetvl) aminolfenyl1- l-pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i anilinet fra (83b) og kinolin-4-karboksaldehyd, ble eksempel 87 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (86a) og (1 f). MS fant: (M+H)<+> = 419.
Eksempel 88
[ l( Tl)]- 3- f4- rr( 3, 5- dimetoksvfenvnmetvnaminolfenvll- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso-1- pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i anilinet fra (83b) og 3,5-dimetoksybenzaldehyd, ble eksempel 88 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (86a) og (lf). MS fant: (M-H)" = 426.
Eksempel 89
3-[ 4-[( 3. 5- dimetylfenvllmetoksv] fenvl]- N- hydroksy- 3- metyl- 2- okso- 1 - p<y>rrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (lc) og glycinmetylester hydroklorid, ble eksempel 89 fremstil i en serie med reaksjoner tilsvarende (ld), (3a), (6b) og (1 f), men ved benyttelse av 3,5-dimetylbenzylbromid i trinn (6b). MS fant: (M+Na)<+> = 405.
Eksempel 90
3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksylfenyll- N- hydroksv- 3- metyl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (lc) og glycinmetylester hydroklorid, ble eksempel 90 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (ld), (3a), (6b) og (lf), men ved benyttelse av 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 424.
Eksempel 91
3- r4- r(' 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvn- N- hvdroksv- 3- metvl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (lc) og glycinmetylester hydroklorid, ble eksempel 91 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (ld), (3a), (6b) og (lf), men ved benyttelse av 4-brommetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 424.
Eksempel 92
[ lfR) l- N- hvdroksv- 3- metvl- a- fl- metvletyl)- 2- okso- 3-[ 4- f4- kinolinvlmetoksv) fenvn- l-pyrrolidinacetamid monoftri fluoracetaf)
( 92a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc) (3,00 g, 9.61 mmol) reagere med D-valinmetylester hydroklorid for erholdelse av laktamet som en blanding av to isomerer. Kiselgelkromatografi (eter-heksan, 50:50, deretter 85:15) ga den minst polare isomer (1,25 g, 30%). MS fant: (M+Na)<+> = 418.
( 92b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det minst polare laktam fra (92a) (1,25 g, 3,18 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (0,915 g, 94%). MS fant: (M+H)<+> = 300.
( 92c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), ble fenolen fra (92b) (106 mg, 0,348 mmol) reagere med 4-klormetylkinolin for erholdelse av fenyleteren (134 mg, 86%). MS fant: (M+H)<*> = 447.
( 92d) 1,76 M NH2OH/KOH-løsning i metanol ble fremstilt umiddelbart før bruk ved å følge fremgangsmåten beskrevet i (le). Esteren fra (92c) (134 mg, 0,300 mmol) ble behandlet med hydroksylaminløsningen (3,4 ml, 20 ekv.). Ytterligere hydroksylamin (2 ml, 0,5 ml og 2 ml) ble tilsatt etter 20 minutter, 40 minutter hhv. 1,5 timer. Etter i alt to timer ble blandingen nøytralisert til pH 7 med IN HC1 og konsentrert. Rensing ved HPLC (acetonitril-vann-TFA, 15:85:0,1 til 50:50:1) ga hydroksaminsyren som et TFA-salt (69 mg, 41%). MS fant: (M-H)" = 446.
Eksempel 93
[ l( R)]- N- hydroksv- 3- metvl^ pyrrolidinacetamid
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk det minst polare laktam fra (92a) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren. MS fant: (M-H)" = 395.
Eksempel 94
ri( R') l- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksvlfenyl1- N- hydroksy- 3- metyl- a-( l-metyletyl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (92b) og 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin, ble eksempel 94 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 426.
Eksempel 95
[ lfR) l- 3-[ 4-[( 2, 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksv] fenyll- N- hvdroksv- 3- metyl- a-( 2-metylpropyl)- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
( 95a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc) (3,00 g, 9,61 mmol) reagere med D-leucinmetylester hydroklorid for erholdelse av laktamet som en blanding av to isomerer. Kiselgelkromatografi (eter-toluen, 10:90) ga den minst polare isomer (1,20 g, 31%). MS fant: (M+Na)<+> = 432.
( 95b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det minst polare laktam fra (95a) (1,20 g, 2,93 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (0,94 g, 100%). MS fant: (M+H)<+> 320.
( 95c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (95b) (155 mg, 0,486 mmol) reagere med 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin for erholdelse av fenyleteren (191 mg, 90%). MS fant: (M+H)<+> = 439.
( 95d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (95c) (140 m g, 0,320 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (115 mg, 82%). MS fant: (M+H)<+> = 440.
Eksempel 96
f 1 ( Rfl- 3- r4- IY 2. 6- diklor- 4- pyridinvl) metoksv1 fenvn- N- hvdorksv- 3- metyl- ct- f 2-metylpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (95b) og 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin, ble eksempel 96 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M-H)<*> = 479.
Eksempel 97
r 1 ( R') 1- 3- r4- rr3. 5- bis( trifluormetvl) fenvl1metoksvl fenyll- N- hydroksy- 3- metyl- a- f 2-metvlpropvl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (95b) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzyIbromid, ble eksempel 97 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (1 f). MS fant: (M-H)" = 454.
Eksempel 98
rifR) 1- 3- r4-[( 3. 5- diklorfenvl) metoksvlfenyll- N- hvdroksv- 3- metvl- a-( 2- metylpropyl)- 2-okso- 1 - p viTolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (95b) og 3,5-diklorbenzylbromid, ble eksempel 98 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 479.
Eksempel 99
[ 1 ( R)]- N- hvdroksy- 3- metyl- a-(' 2- metylpropyn- 2- okso- 3-[ 3-(' fenvlmetoksv') propvll- 1 - pyrrolidinacetamid
( 99a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (la), fikk etyl 2-metyl-4-pentanoat (3,00 g, 21,1 mmol) reagere med 3-benzyloksy-l-brompropan for erholdelse av den urene ester. MS fant: (M+NH4)<+> = 308.
( 99b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lc), ble den urene ester fra (99a) ozonolysert for erholdelse av aldehydet (5,19 g, 84% for to trinn). MS fant: (M+NH4)<+ >= 310.
( 99c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (99b)
(5,06 g, 17,3 mmol) reagere med D-leucinmetylester hydroklorid for erholdelse av laktamet som en blanding av to isomerer. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 25:75, deretter 30:70) ga den minst polare isomer (1,94 g), den mest polare isomer (1,66 g) og en 1:1,1 blanding av de to isomerer (1,86 g). Totalutbyttet av de to isomerer er 5,46 g (84%). MS fant: (M+H)<+> = 376.
( 99d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk det minst polare laktam fra (99c) (100 mg, 0,266 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (80,6 mg, 80%). MS fant: (M-H)" = 375.
( 99e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk det mest polare laktam fra (99c) (100 mg, 0,266 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (81,8 mg, 82%). MS fant: (M-H)" = 375.
Eksempel 101
( l( R)]- N- hydroksv- 3- metyl- r2- metvl- 4-( fenvlmetoksv1) fenyl]- a-( 2- metylpropyl)- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 101a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (la), fikk metyl (4-benzyloksy-2-metylfenyl)acetat (5,00 g, 18,5 mmol) reagere med jodmetan for erholdelse av den urene ester. MS fant: (M+NH4)<+> = 302.
( 101b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lb), fikk råmaterialet fra (101a) reagere med allylbromid for erholdelse av den urene ester. MS fant: (M+NH4)<+> = 342.
( 101c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lc), ble råesteren fra (101b) ozonolysert for erholdelse av aldehydet (5,42 g, 90% for 3 trinn). MS fant: (M+NH^ 344.
( lOld) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (101c)
(5,28 g, 16,2 mmol) reagere med D-leucinmetylester hydroklorid for erholdelse av lak-
tamet som en blanding av to isomerer. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80) ga den minst polare isomer (1,363 g) og den mest polare isomer (1,412 g). MS fant:
(M+Na)<+>=446.
( lOle) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (I f), fikk det minst polare laktam fra (101 d) (100 mg, 0,262 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (65,2 mg, 65%). MS fant: (M-H)" = 423.
Eksempel 102
[ UR) l- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvridinvnmetoksvl- 2- metvlfenvll- N- hvdroksv- 3- metvl- a- f2-metylpropylV2- okso- l- pyrrolidinacetamid
( 102a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det minst polare laktam fra (101d) (1,05 g, 2,48 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (731 mg, 88%). MS fant: (M-H)" = 332.
( 102b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (102a)
(100 mg, 0,300 mmol) reagere med 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin for erholdelse av pikolyleteren (116 mg, 78%). MS fant: (M+Na)<+> = 515.
( 102c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk esteren fra (102b) (105 mg, 0,213 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (70,2 mg, 67%). MS fant: (M-H)" = 492.
Eksempel 103
ri( R) 1- N- hvdroksv- 3- metvl- 3- r2- metvl- 4-( 2- natfalenvlmetoksv) fenvll- q-( 2-metylpropvl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (102a) og 1-brommetylnaftalen, ble det ønskede produktet fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 475.
Eksempel 104
f 1 fR' H- N- hvdroksv- 3- metvl- a- f2- metvlpropvlV3 - r2- metvl- 4-( 4-pyridinvlmetoksv) fenvll- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (102a) og 4-klormetylpyridin, ble eksempel 104 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 426.
Eksempel 105
rUR) l- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinynmetoksyl- 2- metylfenvl]- N- hvdroksv- 3- metvl- a-f2- mety1propyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra eksempel (102a) og 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin, ble eksempel 105 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 454.
Eksempel 106
f 1 ( RVN- hvdroksv- 3- metvl- a- r2-( metvltioktvll- 2- okso- 3-[ 4- f fenvlmetoksv) fenvll- 1 - p<y>rrolidinacetamid
fl06a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc)
(4,19 g, 13,4 mmol) reagere med D-metioninmetylester hydroklorid for erholdelse av laktamet som en 1:1 blanding av to isomerer (4,39 g, 77%). MS fant: (M+H)<+> = 428.
f 106b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk laktamet fra (106a)
(144 mg, 0,337 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (90,7 mg, 63%). MS fant: (M-H)" = 427.
Eksempel 107
f 1 ( IQ- 3 -[ 4- f 3, 5 - dibromfenoksvtfenvll - 3 - metvl- a- r 2-( met vlsul fonvDetvll - 2- okso- 1 - pyrrolidineddiksyre
( 107a) Okson (19,0 g, 3 ekv.) i vann (100 ml) ble tilsatt til laktamet fra (106a) (8,80 g, 20,6 mmol) i metanol (100 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ved 0°C og 4 timer ved romtemperatur, ble metanol fjernet under vakuum. Den vandige rest ble fortynnet med vann (300 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 400 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og saltlake (50 ml), tørket (MgSCv) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 60:40, deretter 70:30, deretter 100:0) ga det mest polare sulfon (2,88 g, 30%). MS fant: (M+Na)<+> = 482.
( 107b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble sulfonet fra (107a)
(2,88 g, 6,27 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (2,15 g, 93%). MS fant: (M+H)<+> = 370.
( 107c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (61a), fikk fenolen fra (107b)
(120 mg, 0,325 mmol) reagere med 3,5-dibrombenzenborsyre for erholdelse av fenyleteren (150 mg, 77%). MS fant: (M+H)<+> = 604.
( 107d) En IN løsning av LiOH (0,28 ml, 1,3 ekv.) ble tilsatt til esteren fra (107c) (128 mg, 0,212 mmol) i THF (1,5 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ved denne temperatur ble blandingen surgjort til pH 2-3. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, behandlet med etylacetat (100 ml) og filtrert. Filtratet ble konsentrert for erholdelse av karboksylsyren (121 mg, 97%). MS fant: (M-H)" = 492.
Eksempel 108
ri( R) l- 3- r4- r3. 5- bis( trifluormetyl) fenoksvlfenvll- N- hvdroksv- 3- metvl- q- r2-( metylsulfonyl) etyl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (107b) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzenborsyre, ble eksempel 108 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (lf). MS fant: (M-H)" = 581.
Eksempel 109
[ lfR) l- 3-[ 4- f3. 5- dibromfenoksv) fenvI1- N- hvdroksv- 3- metvl- a-[ 2- fmetvlsulfonvnetvl1-2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), fikk laktamet fra (107c) (156 mg, 0,259 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (110 mg, 70%). MS fant: (M-H)- = 603.
Eksempel 110
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl') metoksy1 fenyl~- N- hydroksy- 3- metyl- a- f 2-( metvlsulfonyfletyl]- 2- okso4- pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (107b) og 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin, ble eksempel 110 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M-H)' = 528.
Eksempel 111
[ irR) 1- 3- r4- r( 2, 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvll- N- hvdroksv- 3- metvl- a- r2-fmetvlsulfonylktvll- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (107b) og 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin, ble eksempel 111 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 490.
Eksempel 112
[ lfR) 1- N- hvdroksv- 3- metvl- a- 12-( metvlsulfonvl) etvl1- 2- okso- 3-[ 4-( 4-kinolinylmetoksy) fenvll- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (107b) og 4-klormetylkinolin hydroklorid, ble eksempel 112 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 512.
Eksempel 113
N- hvdroksv- l- rS- metvl^- okso- S- r^ ffenvlmetoksv^ fenvll- l-pyrrolidinyllcyklopropankarboksamid
fl 13a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc) (400 mg, 1,28 mmol) reagere med 1-aminocyklopropan-l-karboksylsyre metylester hydroklorid for erholdelse av laktamet (280 mg, 58%). MS fant: (M+H)<+> = 380.
fl 13b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (113a) (100 mg, 0,264 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (76 mg, 76%). MS fant: (M-H)" = 379.
Eksempel 114
[ lfR) l- N- hvdroksv- a- rf4- hvdroksvfenyl) metvl1- 3- metvl- 2- okso- 3- r4-f fenylmetoksy) fenyll- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (lc) og D-tyrosinmetylester hydroklorid, ble eksempel 114 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (ld) og (lf). MS fant: (M-H)" = 395.
Eksempel 115
rifR) l- 3- r4-[ f2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksv1fenvl1- N- hydroksy- a- f2- hydroksvetyl)- 3-metvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
fl 15a) En blanding av D-homoserin (25,00 g, 210 mmol), 35-37% saltsyre (200 ml) og vann (200 ml) ble oppvarmet til refluks i 3 timer. Fjerning av løsemiddel under vakuum ga aminolakton-hydrokloridet (27,68 g, 96%). MS fant: (M+NH4)<+> =119.
fl 15b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc)
(3,00 g, 9,60 mmol) reagere med aminolakton-hydrokloridet fra (115a) (1,45 g, 1,1 ekv.) for erholdelse av laktamet som en blanding av to isomerer. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80) ga den minst polare isomer (1,51 g) og den mest polare isomer (1,45 g). MS fant: (M+NH0<+> = 383.
fl 15c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det mest polare laktan fra (115b) (1,40 g, 3,83 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (1,06 g, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 276.
fllSd) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (115c)
(1,03 g, 3,74 mmol) reagere med 4-brommetyI-2,6-diklorpyridin for erholdelse av pikolyleteren (1,36 g, 84%). MS fant: (M+H)<+> = 435.
f! 15e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (115d)
(71,0 mg, 0,163 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (59,1 mg, 77%) som en 85:15 blanding grunnet delvis epimerisering. MS fant: (M-H)' = 466.
Eksempel 116
rifRVl- l. l- dimetvletvl r5- r3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksvlfenvll- 3- metvl- 2-okso- l- pyrrolidinyl1- 6- fhydroksyamino)- 6- oksoheksyl1karbamat
fl 16a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc)
(5,05 g, 16,2 mmol) reagere med H-D-Lys(BOC)-Ome hydroklorid (5,28 g, 1,1 ekv.) for erholdelse av det urene laktam som en blanding av to isomerer. Den beskyttende BOC-gruppe ble fjernet under cykliseringen.
fl 16b) Råmaterialet fra (116a) i metylenklorid (100 ml) og DMF (10 ml) ble behandlet med Hunig's base (12,0 ml, 2 ekv.) og di-t-butyldikarbonat (8,33 g, 1,2 ekv.) i 1 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av mettet ammoniumklorid (50 ml) og etylacetat (800 ml) ble blandingen vasket med vann (2 x 50 ml) og saltlake (50 ml), tørket (MgSCu) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60, deretter 50:50) ga de BOC-beskyttede laktamer (5,49 g, 65% i 2 trinn) som en 1:1 blanding. MS fant: (M+Na)<+> = 547.
fl 16c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble laktamet fra (116b)
(5,40 g, 10,3 mmol) hydrogenolysert. Kiselgelkromatografi (isopropanol-kloroform, 3:97, deretter 5:95) ga den mest polare fenol (1,29 g), en 1:1 blanding av begge isomerer (1,46 g), så vel som den minst polare isomer. MS fant: (M+Na)<+> = 457.
( 116d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk den mest polare fenolen fra (116c) (300 mg, 0,690 mmol) reagere med 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin for erholdelse av pikolyleteren (360 mg, 88%). MS fant: (M+Na)<+> = 616.
( 116e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), fikk esteren fra (116d) (152 mg, 0,256 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (71,0 mg, 47%). MS fant: (M-H)- = 593.
Eksempel 117
f 1 f R) l- a- f4- aminobutvl)- 3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pyridinvl) metoksyl fenyll- N- hydroksy- 3-metyl- 2- okso- 1- pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
Hydroksaminsyren fra eksempel 116 (39 mg, 0,065 mmol) ble omrørt med trifluoreddiksyre (0,5 ml) og CH2CI2 (2 ml) i 1 time ved romtemperatur og konsentrert for erholdelse av eksempel 117 (40 mg, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 495.
Eksempel 118
[ 1 fR)]- a-[ 4-( acetylamino) butyl1- 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksy] fenyl]- N-hydroksv- 3- metvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 118a) Pikolyleteren fra (116d) (351 mg, 0,590 mmol) ble omrørt med trifluoreddiksyre (2 ml) og CH2Cl2 (8 ml) i 2 urner ved romtemperatur og konsentrert for erholdelse av det frie amin trifluoracetat i kvantitativt utbytte. MS fant: (M+H)<+> = 494.
( 118b) Med utgangspunkt i aminet fra (118a) og acetylklorid, ble eksempel 118 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (1 f). MS fant: (M-H)" = 535.
Eksempel 119
rUR) 1- N- r5- r3-[ 4- rf2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksv] fenvll- 3- metvl- 2- okso- l-pyrrolidinyl1- 6-(' hydroksyamino)- 6- oksoheksyll- 3- pyridinacetamid
Med utgangspunkt i aminet fra (118a) og nikotinoylklorid, ble eksempel 119 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 600.
Eksempel 120
' l( R) l- N- r5-" 3- r4- r( 2. 6- dik^^ pviTolidinvll- 6-( hvdroksyaminoV6- oksoheksyl]- 4- morfo1inkarboksamid
Med utgangspunkt i aminet fra (118a) og 4-morfolinkarbonylklorid, ble eksempel 120 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+Na)<+> = 630.
Eksempel 121
rifR) 1- 3-[ 4-[( 2, 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksylfenvl]- N- hvdroksv- 3- metvl- a- r4-[ metvlsulfonvl) amino1butvl]- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aminet fra (118a) og metansulfonylklorid, ble eksempel 121 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+Na)<+> = 595.
Eksempel 122
[ UR)]- q- r4-( acetvlamino') butvl1- 3-[ 4-[( 2. 6- dimetyl- 4- pvridinvl) metoksvlfenvl1- N-hvdroksy- 3- metvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
f 122a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk den mest polare fenolen fra (116c) (1,00 g, 2,30 mmol) reagere med 4-brommetyl-2,6-dimetylpyridin for erholdelse av pikolyleteren (1,00 g, 79%). MS fant: (M+H)<+> = 554.
( 122b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende, trinn (118a), ble pikolyleteren fra (122a) (1,00 g, 1,81 mmol) avbeskyttet med trifluoreddiksyre for erholdelse av amin trifluoracetatet (1,28,100%). MS fant: (M+H)<+> = 454.
( 122c) Med utgangspunkt i aminet fra (122b) og acetylklorid, ble eksempel 122 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 497.
Eksempel 123
[ 101) 1- 1. 1 - dimetyletyl T5- r3- r4- r(' 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvl1- 3- metvl- 2-okso- l- pvrrolidinyl]- 6- fhydroksvamino)- 6- oksoheksvllkarbamat
Med utgangspunkt i pikolyleteren fra (122a), ble eksempel 123 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (55d) og (55e). MS fant: (M+H)<+> = 555.
Eksempel 124
[ 1 ( R)]- a-( 4- aminobutyl)- 3-[ 4-[( 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl) metoksv1 fenyl]- N- hydroksv- 3-metvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisf tri fluoracetat)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 123, ble eksempel 124 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 455.
Eksempel 125
[ l( R)]- a-[ 4- r( aminoacetvl) aminolbutyll- 3- r4- r( 2, 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenvll-N- hYdroksy- 3- metyl- 2- okso- l - pyrrolidinaceamid bis( trifluoracetat)
Med utganspunkt i aminet fra (122b) og N-(t-butoksykarbonyI)glycin, ble eksempel 125 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (50a), (le) og eksempel 51. MS fant: (M+H)<+> = 512.
Eksempel 126
[ 1 ( R)]- a-[ 4- f acetylamino) butyl1- 3- f 4- rr3, 5- bis( trifluormetvl) fenvl1metoksy1 fenyll- N-hvdroksv- 3- metyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i den mest polare fenolen fra (l 16c) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid, ble eksempel 126 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (118a), (49a) og (lf). MS fant: (M+Na)<+> = 626.
Eksempel 127
f 1 fRYl- 1. 1 - dimetvletvl \ 5 -\ 3 -\ 4 -( 3. 5- dibromfenoksv) fenyll- 3- metvI- 2- okso- 1 - pvrrolidinvll- 6-( hvdroksamino)- 6- oksoheksvllkarbamat
Med utgangspunkt i den mest polare fenol fra (116c) og 3,5-dibrombenzenborsyre, ble eksempel 127 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (lf). MS fant: (M-H)" = 668.
Eksempel 128
[ lfR)- a-( 4- aminobutvl)- 3-[ 4-( 3. 5- dibromfenoksy) fenyl1- N- hvdroksy- 3- metvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 127, ble eksempel 128 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 570.
Eksempel 129
ri( R) l- U- dimetvletvl r3- P- f4-[ f2. 6- diklor- 4- pvridinvnmetoksvlfenvll- 3- metvl- 2-okso- 1 - pyrrolidinvll- 4-( hvdroksyamino)- 4- oksobutyl1karbamat
( 129a1) Jodbenzen diacetat (38,6 g, 1,2 ekv.) ble tilsatt til en blanding av Z-D-Gln-OH (28,1 g, 100 mmol), etylacetat (134 ml), acetonitril (134 ml) og vann (67 ml) ved 5-10°C. Etter 30 minutter ved 10°C og 4 timer ved 16°C, ble det organiske løsemidlet fjernet under vakuum. Den vandige rest ble vasket med etylacetat (2 x 20 ml) og konsentrert til et lite volum. Produktet ble utfelt ved tilsetning av etylacetat (100 ml). Filtrering og vask med etylacetat (50 ml) ga diaminosyren (16,3 g, 64,5%). MS fant: (M+H)<+> = 253.
( 129b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (82a), ble diaminosyren fra (129a) (5,40 g, 21,4 mmol) cyklisert med BOP-reagens for erholdelse av laktamet (2,33 g, 47%). MS fant: (M+Na)<+> = 257.
( 129c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), fikk laktamet fra (129b)
(9,10 g, 38,8 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av det frie aminolaktam-hydroklorid (5,33 g, 100%). MS fant: (M+NH4)<+> = 118.
( 129cT) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), ble aldehydet fra (lc) (2,39 g, 7,65 mmol) og laktamet fra (129c) (1,3 ekv.) konvertert til laktamet (2,29 g, 82%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M+Na)<+> = 387.
( 129e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble laktamet fra (129d)
(2,23 g, 6,12 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (1,60 g, 95%). MS fant: (M+H)<+> = 275.
( 129f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), ble fenolen fra (129e) (1,51 g, 5,50 mmol) koblet til 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin for erholdelse av pikolyleteren (1,03 g, 43%). MS fant: (M+Na)<+> = 456.
fl29g) Trietylamin (0,32 ml, 1 ekv.), (BOC)20 (1,00 g, 2 ekv.) og DMAP (0,281 g, 1 ekv.) ble tilsatt til laktamet fra (129f) (1,00 g, 2,30 mmol) i diklormetan (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet og blandingen renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60, deretter 50:50, deretter 60:40) for erholdelse av den minst polare isomer (380 mg) og den mest polare isomer (310 mg). MS fant: (M+Na)<+> = 556.
( 129h) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lf), ble det mest polare laktam fra (129 g) (102 mg, 0,191 mmol) overført til hydroksaminsyren (50,0 mg, 50%). MS fant: (M-H)" = 565.
Eksempel 130
[ l( R)]- a- f2- aminoetvl)- 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pvridinyl1) metoksv1fenvl1- N- hvdroksv- 3-metvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 129, ble eksempel 130 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 467.
Eksempel 131
[ 1 fR) l- a-[ 2-( acetYlamino) etvl1- 3-[ 4-[( 2, 6- diklor- 4- pvridinvnmetoksv1 fenyl"|- N-hydroksv- 3- metyl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
( 131<a>) Klortrimetylsilan (0,20 ml, 10 ekv.) ble tilsatt til det mest polare laktam fra (129g) (90,0 mg, 0,168 mmol) i metanol ved romtemperatur. Etter 12 timer ved refluks ble ytterligere klortrimetylsilan (10 ekv.) tilsatt og blandingen holdt ved refluks i ytterligere 24 timer. Konsentrering og rensing ved kiselgelkromatografi (metanol-diklormetan, 5:95, deretter 10:90) ga aminoesteren (70 mg, 89%). MS fant: (M+H)<+> = 466.
( 131<b>) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (49a), ble aminoesteren fra (131a) (64 mg, 0,137 mmol) overført til acetamidet (70 mg, 100%). MS fant: (M+Na)<+ >= 630.
C131c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (1 f), ble acetamidet fra (131b)
(65 mg, 0,128 mmol) overført til hydroksaminsyren (15 mg, 23%). MS fant: (M-H)" = 508.
Eksempel 132
fl( RY1- 1. 1- dimetyletyl r3- r3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenvll- 3- metvl- 2-okso- l- pyrrolidinyl1- 4-( hydroksamino)- 4- oksobutvl1karbamat mono( trifluoracetat)
( 132a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (129g), ble laktamblandingen fra (129d) (6,36 g, 17,4 mmol) overført til det BOC-beskyttede laktam. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60, deretter 50:50, deretter 60:40) ga den minst polare isomer (3,70 g) og den mest polare isomer (3,19 g). Totalutbyttet er 85%. MS fant:
(M+Na)<+> = 487.
( 132b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117, ble den mest polare isomer fra (132a) (3,13 g, 8,59 mmol) avbeskyttet for erholdelse av laktamet (1,70 g, 69%). MS fant: (M+H)<+> = 365.
fl 32c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (3a), ble laktamet fra (132b) (1,68 g, 4,61 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (1,23 g, 97%). MS fant: (M+H)<+ >= 275.
f! 32d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (6b), ble fenolen fra (132c) (1,20 g, 4,37 mmol) koblet til 4-brommetyl-2,6-dimetylpyridin for erholdelse av pikolyleteren (1,63 g, 95). MS fant: (M+H)<+> = 394.
( 132e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (132a), ble laktamet fra (132d) (1,58 g, 4,02 mmol) overført til metylester-bis(hydrokloridet) (2,00 g, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 426.
f! 32f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (49a), fikk aminoesteren fra (132e)
(100 mg, 0,183 mmol) reagere med (BOC)20 for erholdelse av t-butylkarbamatet (70 mg, 60%). MS fant: (M+H)<+> = 526.
f! 32g) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lf), ble esteren fra (132f) (65 mg, 0,124 mmol) overført til hydroksaminsyren (23,5 mg, 30%). MS fant: (M+H)<+> = 527.
Eksempel 133
\ 1 fR) l- a-( 2- aminoetyl)- 3-[ 4- r( 2, 6- dimetyl- 4- pvridinyl) metoksvl fenvll- N- hvdroksv- 3-metvl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid bis( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksenpel 132, ble eksempel 133 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 427.
Eksempel 134
N- r3- r3- r4-[( 2. 6- dimetyl- 4- pyridinvl) metoksv1fenyll- 3- metvl- 2- okso- l- pvrrolidinvll- 4-fhydroksaminoV4- oksobutyl1- 3- pyridinkarboksamid
Med utgangspunkt i aminet fra (132a) og nikotinoylklorid, ble eksempel 134 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 523.
Eksempel 135
rUR) 1- N- r3- r3-" 4-'( 2. 6- d^ pvrrolidinvl1- 4- fhvdroksvamino)- 4- oksobutvl1- 4- morfolinkarboksamid mo-no( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i aminet fra (132e) og 4-morfolinkarbonylklorid, ble eksempel 120 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (lf). MS fant: (M+H)<+> = 540.
Eksempel 136
r 1 fRYI- l. 1 - dimetyletyl r2- rr3- r3- r4- rC2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvll- 3- metvhl-2- okso- l- pmolidinvl1- 4-( hvdroksyaminoV4- oksobutvl1amino1- 2- oksoetyl1karbamat monoftri fluoracetaO
Med utgangspunkt i aminet fra (132e) og N-(t-butoksykarbonyl)glycin, ble eksempel 136 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (50a) og (le). MS fant: (M+H)<+> = 584.
Eksempel 137
[ 1 fR) l- a-[ 2-[( aminoacetyl) amino1etyll- 3- r4-|"( 2, 6- dimetYl- 4- pyridinyl) metoksy1 fenyl]-N- hvdroksy- 3- metvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 136, ble eksempel 137 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 17. MS fant: (M+H)<+> = 484.
Eksempel 138
f 1 ( R) 1- 1. 1 - dimetyletyl ' 2-" r2-'' 3-' 3-' 4-'( 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvll- 3-metvl- 2- okso- l- pvrrolidinvn- 4- fhvdroksvamino)- 4- oksobutyl] amino]- 2-oksoetvl1amino]- 2- oksoetyl] karbamat monoftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i aminet fra (132e) og BOC-Gly-Gly-OH, ble eksempel 138 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (50a) og (le). MS fant: (M+H)<+> = 641.
Eksempel 139
[ l( R)~- a-[ 2-" r[( aminoacetyn pyridinyl) metoksylfenyll- N- hydroksy- 3- metyl- 2- okso- l- pyrro bis( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 138, ble eksempel 139 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 541.
Eksempel 140
r 1 f Ril - N- hydroksy- 3 - metvl- 2- okso- a- IY fenylmetoksy) metyll - 3- f 4-( fenylmetoksy) fenyl1- l- pvrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (lc) og (D)-Ser(Obn)-Ome, ble eksempel 140 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (ld) og (le). MS fant: (M-H)" = 473.
Eksempel 141
fl(' R) l- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvridinyl) metoksy] fenyl- N- hydroksy- a- fhydroksymetyl)- 3-metyl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (lc) og (D)-Ser-(Obn)-Ome, ble eksempel 141 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (ld), (3a), (6b) og (le). MS fant: (M-H)" = 437.
Eksempel 142
f 1 ( R) 1- 1. 1 - dimetyletyl 4- f2- f hvdroksvaminoV 1 - r3- metvl- 2- okso- 3- r4-( 4-kinolinylmetoksy) fenvll- l- pvrrolidinvll- 2- oksoetvl1- l- piperidinkarboksvlat mo-no( trifluoracetat)
( 142a) Til 2-(R)-azido-2-(N-t-BOC-4-piperidinyl)eddiksyre (50,0 g, 213 mmol, Ciba-Geigy, EP606046 1994) i metanol (125 ml) og benzen (500 ml) ble tilsatt til en 2M løs-ning i heksan av trimetylsilyldiazometan (110 ml, 1,03 ekv.). Etter 10 minutter ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 10:90, deretter 20:80) ga metylesteren (36,8 g, 58%). MS fant: (M+H)<+> = 299.
( 142b) En blanding av azidoesteren fra (142a) (36,8 g, 123 mmol), 10% Pd på karbon (8,0 g) i vann (600 ml), THF (600 ml) og eddiksyre (200 ml) ble omrørt under hydrogen ved flasketrykk ved romtemperatur over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert for erholdelse av aminoesteren (29,5 g, 88%). MS fant: (M+H)<+ >= 273.
( 142c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (ld), fikk aldehydet fra (lc)
(2,00 g, 6,40 mmol) reagere med aminoesteren fra (142b) (2,09 g, 1 ekv.) for erholdelse av det urene laktam som en blanding av to isomerer. Den beskyttende BOC-gruppen ble fjernet under cykliseringen. MS fant: (M+H)<+> = 437.
( 142d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (116b), fikk det råmaterialet fra (142c) reagere med (BOC^O for erholdelse av karbamatet (2,13 g, 62%) som en 1:1 blanding. MS fant: (M+Na)<+> = 559.
( 142e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble laktamet fra (142d)
(2,13 g, 3,97 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (1,72 g, 97%). MS fant: (M-H)" = 445.
( 142fl Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (142e) (700 mg, 1,57 mmol) reagere med 4-klormetylkinolin hydroklorid for erholdelse av eteren (744 mg, 81%). MS fant: (M+H)<+> = 588.
( 142g) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (142f)
(160 mg, 0,272 mmol) reagere med hydroksylamin. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:THF-gradient, for erholdelse av den først eluerte isomer (61,5 mg) og den sist eluerte isomer (53,0 mg). MS fant: (M+H)<+> = 589.
Eksempel 143
[ 1 ( R) l- N- hvdroksy- a- f 3- metyl- 2- okso- 3-[ 4-( 4- kinolinvlmetoksv) fenyll- 1 - pvrorlidinyl" l-4- piperidinacetamid mono( tri fluoracetat)
Med utgangspunkt i den sist eluerte isomer fra eksempel 142, ble eksempel 143 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 489.
Eksempel 144
[ l( R)]- N- hydroksy- a-[ 3- metvl- 2- okso- 3-' 4- f4- kinolinylm 1 - f metvlsulfonvl)- 4- piperidinacetamid monoftrifluoraceta')
f 144a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117, fikk laktamet fra (142f) (553 mg, 0,941 mmol) reagere med TFA for erholdelse av piperidin mo-no(trifluoracetatet) (1,04, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 488.
f 144b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (49a), fikk piperidinet fra (144a) (200 mg, 0,278 mmol) reagere med MsCl for erholdelse av sulfonamidet (112 mg, 71%). MS fant: (M+H)<+> = 566.
( 144c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d) fikk esteren fra (144b)
(112 mg, 0,198 mmol) reagere med hydroksylamin. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den først eluerte isomer (14,0 mg) og den siste eluerte isomer (13,5 mg). MS fant: (M+H)<+> = 567.
Eksempel 145
f 1 CR) 1- 1 - f2- furanvlkarbonvl)- N- hvdroksv- a- r3- metvl- 2- okso- 3-[ 4- f4-kinolinvlmetoksy) fenvn- l- pvrrolidinvll- 4- piperidinacetamid monoftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (144a) og 2-furinsyre, ble eksempel 145 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (50a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 583.
Eksempel 146
f 1 fRYl- 1. 1 - dimetvletvl 4-" 1 - r3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksvlfenvll- 3- metvl- 2-okso- 1 - p vrrolidinyl]- 2- f hvdroksvamino)- 2- oksoetyl]- 1 - piperidinkarboksylat monoftrifluoracetat)
f 146a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (142e)
(1,07 g, 2,40 mmol) reagere med 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid for erholdelse av pikolyleteren (1,15 g, 85%). MS fant: (M+Na)<+> = 588.
( 146b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (146a)
(124 mg, 0,219 mmol) reagere med hydroksylamin. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den først eluerte isomer (40,0 mg) og den sist eluerte isomer (30,0 mg). MS fant: (M+H) =567.
Eksempel 147
[ 1 ( R) 1- a-|" 3-[ 4-[ f 2, 6- dimetyl- 4- pyridinyl) metoksylfenvll- 3- metyl- 2- okso- 1 - pvrrolidinyl]- N- hydroksy- 4- pipeirdinacetamid bisftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i den sist eluert isomer fra eksempel 146, ble eksempel 147 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 467.
Eksempel 148
" l( R) 1- metvl 4- ri- r3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenvn- 3- metvl- 2- okso- l-pyrrolidinyn- 2-( hydroksamino1)- 2- oksoetyl]- l- piperidinkarboksylat mono( trifluoracetat)
( 148a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117, fikk l:l-blandingen av laktamer fra (146a) (1,01 g, 1,79 mmol) reagere med TFA for erholdelse av piperidin mono(trifluoracetatet) (1,22 g, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 466.
( 148b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (49a), fikk piperidinet fra (148a) (75,4 mg, 0,109 mmol) reagere med metylklorformat for erholdelse av det urene karbamat. MS fant: (M+H)<+> = 524.
( 148c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk den urene ester fra (148b) reagere med hydroksylamin. Den diastereomere blanding ble renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den sist eluerte isomer (14,1 mg). MS fant: (M+H)+ = 525.
Eksempel 149
[ lfR)]- g-[ 3-[ 4-[( 2, 6- dimetyl- 4- pyridm^ pyrrolidinvll- N- hydroksv- 1 -( metvlsulfonvD- 4- piperidinacetamid mono( trifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (148a) og metansulfonyklorid, ble eksempel 149 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 545.
Eksempel 150
[ 1 ( R)]- l - acetyl- a- r3-[ 4-[( 2. 6- dimetyl- 4- pvridinvnmetoksv] fenvl1- 3- metvl- 2- okso- l - pYrrolidinvn- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid monoftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (148a) og acetylklorid, ble eksempel 150 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 509.
Eksempel 151
\ 1 fR) l- l - f2. 2- dimetvl- l - oksopropvl)- a- r3- r4- r(' 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvll-3- metyl- 2- okso- l- pviTolidinvl]- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid monoftrilfuoracetaf)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (148a) og trimetylacetylklorid, ble eksempel 151 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 551.
Eksempel 152
[ 1 rR) l- a- r3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl1metoksvlfenvll- 3- metvl- 2- okso- 1-pyrrolidinvl]- N- hvdroksy- l- metyl- 4- piperidinacetamid bis( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (148a) og formaldehyd, ble eksempel 152 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (86a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 481.
Eksempel 153
flfR) l- a- r3- r4- ff2, 6- dimetyl- 4- pyridinynmetoksylfeny pvrrolidinvll- N- hydroksv- l- fl- metyletyn- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (148a), natriumcyanoborhydrid og aceton, ble eksempel 153 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (86a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 510.
Eksempel 300
[ 1 fR)]- 3- amino- N- hydroksy- alfa-( 2- metylpropylV2- okso- 3- f4-( 2-kinolinylmetoksy) fenvl"|- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
f300a) p-hydroksyfenylglycin (74,0 g, 442 mmol) ble suspendert i metanol (500 ml), og avkjølt i et isbad, og HC1 (gass) ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 20 minutter, slik at en klar løsning ble dannet. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje som ble triturert med etyleter for erholdelse av p-hydroksyfenylglycin metylesteren (95,8 g, 99%) som et hvitt pulver. MSfant:(M+H)<+> = 182.
( 300b) Di-t-butyldikarbonat (105,0 g, 484 mmol) løst i DMF (100 ml) ble langsomt tilsatt til en isavkjølt løsning av p-hydroksyfenylglycinmetylester (95,8 g, 440 mmol), trietylamin (101 ml) og DMF (800 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 5 timer og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av N-Boc-produktet (123,0 g, 100%) som en ravfarget olje. MS fant: (M-H)" = 280.
( 300c) N-Boc p-hydroksyfenylglycinmetylesteren fra trinn (300a) (123,0 g, 440 mmol) ble blandet med benzylbromid (90,3 g, 528 mmol), kaliumkarbonat (182 g, 1,3 mol) og aceton (800 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 5 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (800 ml), filtrert for fjerning av fast materiale og konsentrert under vakuum for erholdelse av et halvfast restmateriale. Produktet ble krystallisert fra etyleter for erholdelse av N-Boc p-benzyloksyfenylglycinmetylesteren (106,7 g, 65%) som et hvitt pulver. MS fant:
(M+H)<+> = 372, MS fant: (M+NH4f = 389.
( 300( 1) LDA (148,1 ml, 296,2 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av N-Boc p-benzyloksyfenylglycinmetylester fra trinn (300c) (55,0 g, 148,1 mmol) i THF (500 ml), avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter allylbromid (17,9 g, 148,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til 0°C og omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Produktet ble renset ved "fiash"-kromatografi på kiselgel (heksametylacetat, 85:15, v/v) for erholdelse av olefinet (50,1 g, 82%). MS fant: (M+Na)<+> = 434.
( 300e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende den benyttet i trinn (lc), ble olefinet fra (300d) (5,0 g, 11,37 mmol) oksidert til aldehydet. Produktet ble renset ved "flash"-kromatografi på kiselgel (heksanxtylacetat, 70:30, v/v) for erholdelse av det ønskede aldehyd (4,6 g, 98%). MS fant: (M+Na)<+> = 436.
( 300f) Aldehydet fra (300e) (4,0 g, 9,67 mmol) ble blandet med leucinmetylester hydroklorid (2,1 g, 11,6 mmol) og DIEA (1,49 g, 11,6 mmol) i 1,2 1,2-dikloretan (50 ml) ved romtemperatur og omrørt i 1 time. Til denne løsning ble natriumtriacetoksyborhydrid (3,1 g, 14,5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, fortynnet med metylenklorid, vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av aminet (5,2 g, 100%) som en klar olje. MS fant: (M+H)<+> = 543.
( 300g) Aminet fra (300f) (5,2 g, 9,67 mmol) ble oppløst i toluen (100 ml) under nitrogenatmosfære og ble oppvarmet til 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum for erholdelse av en råolje som ble renset ved "flash"-krornatografi på kiselgel (heksametylacetat, 85:15, v/v) for erholdelse av det ønskede laktam som to adskilte diastereomerer (4,8 g, 97%) som et glassaktig materiale. MSfant:(M+H)<+> = 511.
( 300h) Laktamet fra (300g) (2,6 g, 3,9 mmol) ble løst i metanol (50 ml), avgasset med nitrogen, tilsatt 10% Pd/C og inkubert under hydrogenatmosfære ved et trykk på 345 kPa. Reaksjonsblandingen ble omrystet i 3 timer, filtrert gjennom celite for fjerning av katalysatoren og konsentrert under vakuum for erholdelse av fenolproduktet (1,6 g, 100%) som et hvitt skum. MS fant: (M+H)<+> = 421, MS fant: (M+Na)<+> = 443.
( 300i) Fenolproduktet fra (300h) (0,15 g, 0,35 mmol) ble kombinert med 2(klormetyl)kinolin (0,15 g, 0,71 mmol), cesiumkarbonat (3 ekv.) og natriumjodid i
aceton (IS ml), og oppvarmet til refluks. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 3 timer, avkjølt, fortynnet med etylacetat, filtrert for fjerning av fast materiale og konsentrert under vakuum for erholdelse av en råolje. Produktet ble renset ved "flash"-kromatografi på kiselgel (metylenklorid:etylacetat, 80:20, v/v) for erholdelse av det ønskede lak-tamprodukt (0,15 g, 76%) som et hvitt skum. MS fant: (M+H)<+> = 562, (M-NH2)<+> = 445.
( 3000 N-Boc-laktamet fra (300i) (0,14 g, 0,25 mmol) ble løst i metylenkloird (2 ml) og TFA (2 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og konsentrert under vakuum for erholdelse av det forventede amino laktam (0,14 g, 100%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 462, (M-NH2)<+> = 445.
( 300k) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende den benyttet i trinn (lf), ble metylester-aminolaktamproduktet fra (300j) (0,14 g, 0,30 mmol) overført til den urene hydroksaminsyre, som ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,085 g, 49%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 463, (M-NH2)+ = 446.
Eksempel 301
f 1 ( R) 1- 3- amino- 3- r4- r( 3. 5- dimetvlfenvOmetoksvl fenyl]- N- hydroksy- alfa- metvl- 2- okso-1 - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
( 301a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-dimetylbenzylbromid i trinn (300i), ble den urene hydroksaminsyre fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,021 g, 42%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 398, (M-NH2)<+> = 381.
Eksempel 302
[ l( R) 1- 3-[ 4-[( 3. 5- dimetylfenyl) metoksvlfen^ hydroksy- alfa- metyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 302a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved bruk av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-dimetylbenzylbromid i trinn (300i), ble aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) fremstilt og renset ved krystal-lisasjon fra etyleter (0,28 g, 40%). MS fant: (M+Na)<+> = 419, (M+NH2)<+> = 380.
( 302b) Etylisocyanatet (0,0035 g, 0,05 mmol) ble tilsatt til en løsning av aminolaktam-metylester (302a) (0,025 g, 0,05 mmol), metylenklorid (1 ml) og N-metylmorfolin (2 ekv.) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum for erholdelse av etylureaen (0,023 g, 98%) som en viskøs olje. MS fant: (M+H)<+> = 468.
( 302c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende den benyttet i trinn (lf), ble etylurea-laktam-metylesterproduktet fra (302b) (0,023 g, 0,049 mmol) overført til den urene hydroksaminsyre, som ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,015 g, 64%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 491.
Eksempel 303
f 1 ( R) l- 3-[ 4-[( 3. 5- dimetylfenyl) metoksy] fenyl]- N- hvdroksv- alfa- metvl- 3-\ ( metylsulfonyl) amino"|- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 303a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (302), men ved benyttelse av metansulfonylklorid i trinn (302b), ble den urene hydroksaminsyre fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,010 g, 35%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+H)<+> = 498. Eksempel 304 f 1 rR) l- N- r3- r4- r( 3. 5- dimetvlfenvnmetoksv1 fenyl]- 1 - r2- fhvdroksvamino)- l - metvl- 2-oksoetvl1- 2- okso- 3- pyrrolidinyll- 3- pyridinacetamid monoftrifluoracetaf) f304a) Aminolaktam-metylesteren (302a) (0,05 g, 0,098 mmol) ble blandet med 3-pyridinyleddiksyre (0,026 g, 0,15 mmol), HATU (0,057 g, 0,15 mmol), NMM (3 ekv.) og DMF (1 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over MgSCu og konsentrert under vakuum for erholdelse av amid-produktet som en råolje. MS fant: (M+H)<+> = 515, MS fant: (M+Na)<+> = 538. f304b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende den benyttet i trinn (lf), ble pyridiny-lacetamidlaktammetylesteren fra trinn (304a) (0,05 g, 0,098 mmol) overført til den urene hydroksaminsyre, som ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,025 g, 49%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+ >= 517. Eksempel 305 r 1 fR) 1- N- r3-" 4-' f 3. 5- dimetvlfenvl) metoksvl fenvll- 1 - r2- fhvdroksvamino)- l- metvl- 2-oksoetvll- 2- okso- 3- pyiTolidinvll- 4- pvridinkarboksamid monoftrifluoracetaf) ( 305a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (302), men ved benyttelse av isonikotinoylklorid i trinn (302b), ble den urene hydroksaminsyre fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,035,71%) som et hvitt amorft faststoff. MS fant: (M+H)<+> = 503.
Eksempel 306
[ 1 f R)] - 3 - amino- 3 - [ 4- [ f2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksy] fenyl] - N- hydroksy- al fa- metyl- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid bis( trifluoracetat)
( 306a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den urene hydroksaminsyre fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne, ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,045 g, 33%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M-H)" = 437,439.
Eksempel 307
f 1 ( R)]- N-[ 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pvirdinvl) metoksv] fenvl]- 1 -[ 2-( hvdroksyamino)- l - metvl-2- oksoetyl]- 2- okso- 3- pvrrolidinyl]- 4- pvridinkarboksamid bis( trifluoracetaf)
( 307a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med isonikotinoylklorid på tilsvarende måte som i eksempel (305a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-l 8 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,02 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 544, 546.
Eksempel 308
ri( R) l- 3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksy1fenyl]- 3-[[( etylamino) karbonyl1amino]- N-hvdroksv- alfa- metvl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid mono( trifIuoracetat)
( 308a) Ved å følge fremgangsmåte tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylesteren i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med etylisocyanat på tilsvarende måte som i eksempel (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdel-
se av hydroksaminsyreproduktet (0,04 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 532, 534.
Eksempel 309
r 1 ( R )]- 1. 1 - dimetvletvl' 2-' f3- f4- ff2. 6- diklor- 4- pvridinvnmetoksv1fenvll- 1-" 2-( hydroksvamino')- l- metvl- 2- oksoetvll- 2- okso- 3- pvrrolidinvllaminol- 2-oksoetyl] karbamat monoftrifluoracetaf)
( 309a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylesteren i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn fj) reagere med N-Boc-glycinsyre på tilsvarende måte som i eksempel (304a), for erholdelse av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC halvpreparativ kolonne ved eluering med acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,02 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 618,620.
Eksempel 310
rifR)- 3-[( aminoacetyl) amino1- 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksy1fenyl1- N-hvdroksv- alfa- metvl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
f310a) N-Boc-glycinforbindelsen fra eksempel (309) ble løst i metylenklorid (0,5 ml) og TFA (0,5 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og konsentrert under vakuum for erholdelse av et restmateriale som ble triturert med etyleter for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,01 g, 82%) som et hvitt fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 496,498.
Eksempel 311
[ lfR) l- N- r3- r4- rf2, 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksv1fenvl1- l- f2- fhvdroksvamino)- l- metyl-2- oksoetvn- 2- okso- 3- pvrroIidinvn- 3- pvridinacetamid bisftrifluoracetat)
( 31 la) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylesteren i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn fj) rea-
gere med 3-pyridinyleddiksyre på tilsvarende måte som i eksempel (304a), for erholdelse av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,045 g, 23%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 558, 560.
Eksempel 312
[ KR) 1- 3-[ 4-[ f2. 6- diklor- 4- pvridinynmetoksy] fenyll- N- hydroksv- alfa- metvl- 2- okso- 3-[ f[( fenylmetvnamino] karbonyl] amino]- l- pyrrolidinacetamid
( 312a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med benzylisocyanat på tilsvarende måte som i eksempel (302b), for erholdelse av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,05 g, 33%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 594, 596.
Eksempel 313
ri( R) l- 3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksvlfenvn- 3- rrr( 2. 4-dimetoksvfenvl) aminolkarbonyl] amino1- N- hydroksv- alfa- metyl- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
( 313a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylesteren i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2,4-dimetoksyfenylisocyanat på tilsvarende måte som i eksempel (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,035 g, 27%) som et hvitt, amoft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 640,642.
Eksempel 314
[ l( R) 1- 3-[ 4-[( 2. 6- dik1or- 4- pvridm^ rr( fenvlamino) karbonvnaminol- l- pvrrolidinacetamid
( 314a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med fenylisocyanat på tilsvarende måte som i eksempel (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,016 g, 13%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 580,582.
Eksempel 315
ri( Tl) l- lJ- dimetvletvir3- r4- ra. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksv1fenvlVl-[ 2-( hydroksyamino)- l- metvl- 2- oksoetyll- 2- okso- 3- pvrrolidinyllkarbamat
( 315a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk N-Boc-laktammetylesteren fra trinn (i) reagere med hydroksylamin-hydroklorid på tilsvarende måte som i eksempel (lf), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,04 g, 42%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 561, 563.
Eksempel 316
[ KR) 1- 3-|' 4-[( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksvlfenvl- N- hvdroksv- alfa- metvl- 3- rrrr2-( 4-morfolinyl) etyllaminolkarbonvllaminol- 2- okso- l- pvrrolidinacetamid
( 316a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved anvendelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) (0,10 g, 0,18 mmol) løst i metylenklorid (3 ml) og mettet natriumbikarbonatløsning (1 ml), og
avkjølt til 0°C, hvoretter fosgen løst i toluen ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt
kraftig i IS minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid, vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av en olje. Oljen ble løst i metylenklorid (2 ml) og aminoetylmorfolin (0,047 g, 0,36 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur og ble konsentrert for erholdelse av ureaen (0,09 g, 84%) som et urent produkt. MS fant: (M+H)<+> = 594, 596.
( 316b) Urealaktam-metylesteren fra trinn (316a) fikk reagere med hydroksylamin-hydroklorid på tilsvarende måte som i eksempel (lf), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-l 8 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 28%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 595, 597.
Eksempel 317
ri( R) l- l. l- dimetvletvlN- rrr3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksvlfenvl1- l- r2-( hydroksyaminoVl- metyl^- oksoetylj^- okso- S- pyrrolidinyllaminojkarbonv^ glycin
( 317a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med t-butylglycinester på tilsvarende måte som i trinnene (316a og 316b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,04 g, 37%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 618, 620.
Eksempel 318
[ l( R)]- 3- r4- r( 2, 6- diklor- 4- pvirdinvl) metoksvlfenvn- N- hvdroksv- alfa- metyl- 2- okso- 3-rr( 2- tia2olvlamino) karbonyl] amino]- l- pyrrolidinacetamid
( 318a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminotiazol på tilsvarende måte som i trinnene (316a og 316b) for fremstil-
ling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,045 g, 44%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 565, 567.
Eksempel 319
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksy] fenyl]- N- hydroksy- alfa- metvl- 2- okso- 3-r r( 4- pvridinvlamino) karbonvl1amino" l- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
( 319a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (J) reagere med 4-aminopyridin på tilsvarende måte som trinnene (316a og 316b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,035 g, 32%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)+ = 581, 583.
Eksempel 320
ri( RV3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvnmetoksv1fenvlVN- hvdroksv- 3- ffr( 3-hydroksyfenvl') aminolkarbonvllaminol- alfa- metvl- 2- okso- l- pviTolidinacetamid
( 320a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 3-hydroksyanilin på tilsvarende måte som i trinnene (316a og 316b) for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,011 g, 14%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 596, 598.
Eksempel 321
' l( R) 1- 3- r4- f( 2. 6- diklor- 4- p\ rid^ benzimidazol- 5- yl') aminolkarbonvllaminol- N- hvdroksv- alfa- metvl- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
( 321a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 5-amino-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on på tilsvarende måte som i trinnene (316a og 316b) for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,02 g, 22%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 636,638.
Eksempel 322
[ l( R)]- 3- amino- 3- f4- r( 2, 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksylfenyl1- N- hydroksy- alfa-[ 2-( metvlsulfonvl) etyl"|- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
( 322a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), ble sulfidet fra trinn (g) oksidert (2,6 g, 5,10 mmol) med okson (12,55 g, 20,5 mmol) i m etanol-vann ved romtemperatur. Metanolen ble fjernet under vakuum og vannsjiktet ekstrahert med metylenklorid (2 x). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av sulfonet (2,6 g, 91%) som et hvitt skum. MS fant: (M+Na)<+> = 583.
( 322b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300) trinnene (h til k), men ved benyttelse av sulfidforbindelsen fra trinn (322a) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 30%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 532, 533.
Eksempel 323
[ UR') 1- 3- amino- 3- r4-[ f2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksv1fenvl1- N- hvdroksv- alfa-[ 2-( metvlsulfonvl) etvl" l- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
( 323a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), oksidasjonsmetoder tilsvarende eksempel (322a) og 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitriI:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,035 g, 35%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 491.
Eksempel 324
[ UR) l- 3-[ 4-[ f2. 6- diklor- 4- pvridinvnmetoksv1fenvn- N- hvdroksv- alfa- r2-( metvlsulfonvl) etvll- 2- okso- 3- rr( 2- tiazolvlamino) karbonvllamino1- l- pyrrolidinacetamid
( 324a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), oksidasjonsmetoder tilsvarende eksempel (322a) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminotiazol på tilsvarende måte som i eksempel (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,054 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 657, 659.
Eksempel 325
' l( R)'- 3-[ 4- r( 2. 6- dimeWl- 4- pvirdinvl) m^
( metylsulfonyl) etyll- 2- okso- 3- rf( 2- tiazolylamino) karbonyllaminol- l- pyiTolidinacetam mono( trifluoracetat)
( 325a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), oksidasjonsmetoder tilsvarende eksempel (322a) og 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminotiazol på tilsvarende
måte som i eksempel (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,055 g, 40%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 617.
Eksempel 326
' 5fR) l- 2- propenyl r5- r3- amino- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvirdinvnmetoksv1fenvll- 2- okso- l-pvrrolidinvll- 6-( hvdroksvamino1- 6- oksoheksyllkarbamat monoftrifluoracetaf)
f326a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av g-N-Alloc-lysin-metylester i trinn (300f) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,012 g, 18%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 580, 582.
Eksempel 327
r5fR) l- 2- propenvl [ 5-[ 3- amino- 3- f4-[( 2. 6- dimetyl- 4- pyridinyl) metoksv1fenyl1- 2- okso-l- pvrrolidinvll- 6- fhvdroksyamino)- 6- oksoheksvl] karbamat bisftrifluoracetat)
( 327a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av g-N-Alloc-lysinmetylester i trinn (300f) og 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,025 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 562.
Eksempel 328
[ lfR) 1- 3- amino- 3-' 4-[ f2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksylfenvll- N- hydroksv- alfa- f2-metvlpropvl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
f328a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en
Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 35%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 481,483.
Eksempel 329
f 1 f R)]- 3-[ 4-[ f 2, 6- diklor- 4- pvridinyf) metoksv1 fenyl'- N- hydroksv- alfa-( 2- metylpropy')-2- okso- 3- f[( 2- tiazolylamino) karbonyl] amino]- l- pvrrolidinacetamid
( 329a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminotiazol på tilsvarende måte som i trinn (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,01 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 629,631.
Eksempel 330
[ UR)]- 3-[ 4-[( 2, 6- dimetyl- 4- pyirdinyl) metoksy] fenyl]- N- hydroksv- alfa-( 2- metylpropvlV 2- okso- 3-[ ff2- tiazolvlamino) karbonyllaminol- l- pviTolidinacetamid mono( trilfuoracetat)
( 330a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminotiazol på tilsvarende måte som i trinn (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,01 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 567.
Eksempel 331
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-"( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl) rnetoksyl fenyll- N- hydroksy- alfa-( 2- metylpropyl)-2- okso- 3- f{ ( 2- pvirdinvlamino) karbonvl] amino"|- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 331a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminopyridin på tilsvarende måte som i eksempel (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,02 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 623, 625.
Eksempel 332
[ l( R) l- 3-[ 4-[( 2, 6- dimetvl- 4- pyirdinynmetoksy] fenyll- N- hydroksy- alfa-( 2- metylpropyl)-2- okso- 3-[( trifluoracetyl) amino1- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf*
( 332a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (J) reagere med trifluoreddiksyreanhydrid på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,051 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 537.
Eksempel 333
ri( R) l- 3- r4- r( 2. 6- dimetyl- 4- pyridinyl) metoksv1fenvll- N- hvdroksy- alfa-( 2- metylpropyl)-2- okso- 3- rr( 2- pvridinylamino) karbonvllamino1- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
( 333a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminopyridin på tilsvarende måte som i trinn (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 561.
Eksempel 334
[ l( R) 1- 3-" 4-[( 2. 6- diklor- 4- pyrifl^ 2- okso- 3- rrr( fenvlsulfonvOa^
( 334a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn fj) reagere med benzenslfonylisocyanat på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,025 g, 20%), som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 686, 688.
Eksempel 335
[ l( R) l- 3-[ 4- f( 2. 6- dimetvl- 4- pyirdinyl) metoksy1fenyl- N- hvdroksy- alfa-( 2- metylpropyl)-2- okso- 3-[[[ ffenylsulfonyl) amino1karbonyl] amino]- l- pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
( 335a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn fj) reagere med benzensulfonylisocyanat på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,035 g, 30%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 624.
Eksempel 336
rifR) l- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvirdinvl) metoksvlfenvll- N- hvdroksv- 3- rrrf3- metvl- 5-isotiazolvl) aminolkarbonyl] amino]- alfa-( 2- metylpropyl)- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
f336a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn fj) reagere med 5-amino-3-metylisotiazoI på tilsvarende måte som i trinn (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved
eluering med en acetonitriI:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,01 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 621, 623.
Eksempel 337
[ KR)]- 3-[[ flH- benzimidazol- 2- ylamino) karbonyl] amino]- 3-[ 4-[ f2, 6- diklor- 4-pvridinvnmetoksv1fenvl1- N- hvdroksv- alfa-( 2- metvlpropvl')- 2- okso- l-pyrrolidinacetamid
( 337a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminobenzimidazol på tilsvarende måte som i trinn (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,005 g, 5%), som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 640, 642.
Eksempel 338
[ 1 fRY]- 3-[[( 1 H- benzimidazol- 2- vlamino) karoony11amino1- 3-' 4-'( 2. 6- dimetvl- 4-pvridinvDmetoksv] fenyll- N- hydroksy- alfa- f 2- metylpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
( 338a') Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med 2-aminobenzimidazol på tilsvarende måte som i trinn (316a), for fremstilling av den ønskede forbindelsen. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,015 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 600.
Eksempel 339
r 1 ( R) 1- 3- r4- r( 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1 fenyll- N- hvdroksv- alfa- f2- metylpropylV 2- okso- 3-['( fenylamino) karbonyl] amino]- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
( 339a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med benzenisocyanat på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelsen. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,02 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)+ = 560.
Eksempel 340
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-[( 2, 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksy] fenyl] - N- hydroksv- al fa-( 2- mety1propyl)-2- okso- 3-[[(' fenvlamino) karbonyl] amino]- 1 - pyrrolidinacetamid
( 340a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med benzenisocyanat på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelsen. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,015 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 622,624.
Eksempel 341
\ 1 f R)]- l- n -[( hvdroksvamino) karbonvl]- 3- metvlbutvl]- N. N. N- tirmetvl- 2- okso- 3- r4-ffenvlmetoksv) fenvl]- l- pyrrolidinmetanaminium trifluoracetat
( 341<a>) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av benzylbromid i trinn (300i), fikk aminolaktam-metylesteren fra trinn (j) reagere med metyljodid og trietylamin i DMSO ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Produktet ble renset ved revers fase-
HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av trimetylaminolaktamproduktet (0,025 g, 61%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 453.
( 341 bl Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av trinn (lf) ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,01 g, 50%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 454.
Eksempel 342
f 1 ( R) 1- 3- amino- N- hvdroksv- alfa-( 2- metvlpropvn- 2- okso- 3- f 4-( 4-kinolinvlmetoksY) fenvl"|- l - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
( 342a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 4-klormetylkinolin hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,075 g, 52%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 463, MS fant: (M+NH2)<+> = 446.
Eksempel 343
r 1 ( R) 1 - 3 - amino- N- h ydroksv- al fa-( 2- metylprop yl)- 2- okso- 3- " 4-( 2- okso- 2-fenyletoksy) fenyll- l- pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat)
( 343a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-bromacetofenon i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,075 g, 52%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 455.
Eksempel 344
[ l(' R) 1- 3- amino- 3- r4- f(' 3. 5- dimetvl- 4- isoksazolvnmetoksv1fenvll- N- hvdroksv- alfa- f2-metylpropyl)- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
f344a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 4-(klormetyl)-3,5-dimetyl-isoksazol i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,075 g, 53%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 431, MS fant: (M-NH2)<+> = 414.
Eksempel 345
[ lfR) l- 3- amino- 3-[ 4-[ f2. 6- dimetvl- 4- pvirdinvnmetoksy] fenyl]- N- hydroksy- alfa- f2-metylpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetaf)
f345a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,160 g, 55%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 441.
Eksempel 346
[ l( R)- 3- amino- 3- f4-[ 2- f2- benzotiazolylaminoV2- oksoetoksv"[ fenyl1- N- hydroksy- alfa-f2- metvlpropyl)- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
( 346a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-klor-N-(2-benztiazol)acetamid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitriI:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,08 g, 56%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 512, MS fant: (M-NH2)<+> = 495.
Eksempel 347
f 1 fR) 1- 3- amino- N- hvdroksv- 3- f 4- IY 2- metoksv- 4- kinolinyl) metoksvl fenvll- alfa- f 2-metylpropyl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
f360a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-metoksy-4-brommetylkinolin hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 493, MS fant: (M-NH2)<+> = 476.
Eksempel 348
nfR) l- 3- amino- N- hvdroksv- alfa- f2- metvlpropvl)- 2- okso- 3- r4- rf2- fenyl- 4-kinolinyDmetoksvlfenvll- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f362a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-fenyl-4-klormetylkinolin hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 539.
Eksempel 349
ri( R) l- 3- amino- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- kinolinvl) metoksvfenvll- N- hvdroksv- alfa- f2-metvlpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f363a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2,6-dimetyl-4-klormetylkinolin hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 491.
Eksempel 350
[ l( R)]- 3- amino- 3-[ 4-[( 2- klor- 4- kinolinynmetoksy] fenyl1- N- hydroksy metylprop vl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f350a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-klor-4(klormetyl)kinolin hydroklorid i trinn 8300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 497,499.
Eksempel 351
[ lfR)- 3- amino- 3-[ 4-[ 2- f2, 5- dimetoksyfenyl)- 2- fhydroksyimino) etoksylfenyl1- N-hvdroksv- alfa- f 2- metvlpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 351a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-brom-2\5'-dimetoksyacetofenon i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,0 g, %) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 515.
Eksempel 352
[ lfR) 1- 3- amino- N- hvdroksv- 3- r4- rf2- metvlimidazo[ 1. 2- a] pyridin- 3- yl) metoksv1fenyl1-alfa- f 2- metylpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 352a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), ble fenolen fra trinn (300h) (0,15 g, 0,35 mmol) blandet med 3-hydroksylmetyl-2-metyl-imidazoylpyridin (0,086 g, 0,53 mmol), DEAD, trifenylfosfin og benzen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en
acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av det alkylerte produkt (0,088 g, 44%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 565.
( 352b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300) og trinn (lf) fikk forbindelsen fra trinn (352a) reagere videre for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,065 g, 72%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 466.
Eksempel 353
fl( Tl) 1- 3- amino- 3- r4- fri. 4- dimetvl- 2-( metvltioVlH- imidazol- 5- vllmetoksv1fenvll- N-hydroksy- alfa-( 2- metv1propyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 353a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), ble fenolen fra trinn (h) behandlet med 2-tiometyl-3N-5-dimetyl-4-hydroksymetylimidazol på tilsvarende måte som i trinn (352a), for erholdelse av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,09 g, 44%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+H)+ = 476. Eksempel 354 f 1 ( R) l- 3- amino- 3- r4- rr 1. 5- dimetvl- 2-( metvltio)- l H- imidazol- 4- vllmetoksvlfenvll- N-hydroksv- alfa-( 2- metvlpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid mono( trifluoracetat) ( 354a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), ble fenolen fra trinn (h) behandlet med 2-tiometyl-3N-metyl-4-metyl-5-hydroksymetylimidazol på tilsvarende måte som i trinn (352a), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,04 g, 45%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 476.
Eksempel 355
[ UR) 1- 3- amino- 3-[ 4-"( 2. 4- dimetvM okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrilfuoracetat')
( 355a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), ble fenolen fra trinn (h) behandlet med 2,4-dimetyl-5-hydroksymetyltiazol på tilsvarende måte som i trinn (352a), for fremstilling av den ønskede forbindelsen. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,150 g, 75%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 447.
Eksempel 356
[ 1 ( R)]- 3- amino- N- hvdroksy- alfa-( 2- metylpropvl)- 3-" 4- f f2- metyl- 4-kinolinvDmetoksvlfenvn- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
f356a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-metyl-4-klormetylkinolin hydroklorid tilsvarende trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,055 g, 70%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 477.
Eksempel 357
f 1 f R) 1- 3- amino- 3-" 4- rf 2- klor- 4- kinolinyl) metoksvl fenvl1- N- hydroksv- alfa-' 2-( metylsulfonvl) etyl1- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f357a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), oksidasjonsmetoder tilvarende eksempel (322a), og 2-klor-4-klormetylkinolin hydroklorid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-l 8 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetomtril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%), som et hvitt, amorft fast
stoff.MS fant: (M+H)<+> = 547, 549, MS (M-NH2)<+> = 530, 532.
Eksempel 3S8
~ lfR)~- 3- amino- N- hydroksy- 3-[ 4-[ f2- metyl- 4- kinolinyl)^
( metvlsulfonvDetvll- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f358a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), oksidasjonsmetoder tilsvarende trinn (322a) og 2-metyl-4-klormetylkinolin hydroklorid i trinn (300i), ble
den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 527.
Eksempel 359
f 1 f R) l- 3- amino- 3-" 4- rf3. 5- dimetoksyfenvl) metoksvl fenvl" l- N- hvdroksv- alfa-" 2-f metylsulfonyl) etyl- 2- okso- 1 - pyrroldinacetamid monoftrifluoracetat)
f359a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), oksidasjonsmetoder tilsvarende trinn (322a), 3,5-dimetoksybenzylbromid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+H)<+> = 522, MS (M-NH2)<+> = 505.
Eksempel 360
rifR)- 3- amino- N- hvdroksv- 3- F4- rf2- metoksy- 4- kinolinyl) metoksy] fenyl1- alfa-' 2-f metylsulfonvl) etyl1- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f 361 a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylester i trinn (300f), 2-metoksy-4-brommetylkinolin i trinn (300i) og oksidasjon tilsvarende fremstilling (322a), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for
erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 543, MS (M-NH2)<+> = 526.
Eksempel 361
r 1 fR) l- 3- amino- 3- r4- rf 3. 5- dimetoksvfenvl) metoksvl fenyll- N- hydroksy- alfa- f 2-metylpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f 361 a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetoksybenzylbromid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M-NH2)" = 455.
Eksempel 362
[ 1 fR) l- 3- amino- 3-[ 4-[ f2- metoksv- 5- nitrofenyl) metoksy1 fenyll- N- hydroksy- alfa- f 2-metvlpropyl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 362a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 2-metoksy-5-nitrobenzylbromid i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,065 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MSfant:(M-NH2)<+> = 470.
Eksempel 363
r 1 f R) l- 3- amino- 3- r4-" f 5- kinolinyl) metoksvl fenyll- N- hydroksy- alfa- f 2- metylpropvl)- 2-okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f363a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 5-klormetylkinolin i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av
hydroksaminsyreproduktet (0,055 g, 50%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M-NH2)<+> = 446.
Eksempel 364
[ 1 fR)]- 3 - amino- N- hvdroks v- 3 -|" 4-[ f 2- metoks v- 5 - nitrofenvPmetoks vi fenyl] - alfa- [ 2-( metylsulfonyDetyll- 2- okso- l- pyiortidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 364a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylesteren i trinn (300f), 2-metoksy-5-nitro-benzylbromid i trinn (300i) og oksidasjon tilsvarende trinn (322a) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,17 g, 60%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+H)<+> = 543, MS (M-NH2)<+> = 520.
Eksempel 365
f 1 n01- 3- amino- N- hydroksy- 3-[ 4-[( 2- nitro- 4, 5- dimetoksyfenyl) metoksy] fenyl]- alfa-[ 2-fmetvlsulfonvl) etvl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 365a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylesteren i trinn (300f), 2-nitro-4,5-dimetoksybenzylbromid i trinn (300i) og oksidasjon tilsvarende trinn (322a) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,075 g, 42%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 567, MS fant: (M-NH2)<+> = 550.
Eksempel 366
f 1 f R) 1 - 3 - amino- N- hvdroksv- 3 - R- IY 2- fenvl- 4- kinol inyDmetoksy] fenyl] - alfa-\ 2 -
( metyIsulfonyl) etvn- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f366a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylesteren i trinn (300f), 2-fenyl-4-brommetylkinolin i trinn (300i) og oksidasjon tilsvarende trinn (322a) ble den ønskede
forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,07 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 589.
Eksempel 367
I" 1 ( R) l- 3- amino- N- hvdroksv- 3-[ 4-[( 3. 5- dimetyl- 4- isoksazolyl) metoksvl fenyll- alfa- r2-fmetv1sulfonvl) etvl" l- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f367a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av metionin-metylesteren i trinn (300f), 4-(klormetyl)-3,5-dimetyl-isoksazol i trinn (300i) og oksidasjon tilsvarende trinn (322a) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 55%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 481, MS (M-NH2)<+> = 464.
Eksempel 368
[ 1 fR) 1- 3- amino- 3-" 4- rf fenvDmetoksy] fenvll- N- hvdroksv- alfa- rf 4-hvdroksvfenyl) metyl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f368a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av tyrosin-metylesteren i trinn (300f), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,10 g, 50%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+H)<+> = 462, MS fant: (M+NH2)<+> = 445.
Eksempel 369
[ lfR) 1- 3- amino- 3- f4- rf2- meryl- 4- kinolinyl) metoksvlfenyll- N- hydroksy- alfa-[ f4-metoksyfenvl) metyl]- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f369a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av O-metyltyrosin-metyelsteren i trinn (300f) og 2-metyl-
4-brommetylkinolin i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,075 g, 53%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 541, MS fant: (M+NH2)<+> = 524. Eksempel 370 [ l( R) 1- 3- amino- 3-[ 4-[( 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvll- N- hvdroksv- alfa-[ f4-metoksvfenvl) metvl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat'' f370a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av O-metyltyrosin-metyelsteren i trinn (300f) og 2,6-dimetyl-4-brommetylpyridin i trinn (300i), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,095 g, 77%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 505, MS fant: (M+NH2)<+> = 488.
Eksempel 371
rifR) l- 3- amino- 3-[ 4-[ ffenyl) metoksy] fenyl1- N- hydroksy- alfa-[ f4- metoksyfenyl) metvl1-2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f371a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av O-metyltyrosin-metylester i trinn (300f) ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,051 g, 25%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+H)<+> = 476, MS fant: (M-NH2)<+> = 459.
Eksempel 450
[ lfR) l- 3- faminometvl)- 3- r4- rf2. 6- dimetyl- 4- pyridinyl) metoksy1fenyl1- N- hydroksy- alfa-f 2- metylpropyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
( 450a) 4-hydroksybenzylcyanid (2,5 g, 18,77 mmol), benzylbromid (3,8 g, 22,5 mmol) og kaliumkarbonat (45 mmol) ble sammenblandet i aceton (50 ml) og oppvarmet til refluks i 8 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert for fjerning av fast materiale. Det organiske sjikt ble konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Den urene benzyleter ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksan:etylacetat (90:10, v/v) for erholdelse av 4-benzyloksybenzylcyanid (4,0 g, 95%) som størknet. MS fant: (M+NH4)<+> = 241.
( 450b) 4-benzyloksybenzylcyanid fra trinn (450a) (3,2 g, 13,33 mmol), natriumetoksid (1,07 g, 15,7 mmol), og dietylkarbonat (2,23 g, 18,9 mmol) ble sammenblandet i toluen (100 ml), oppvarmet til refluks i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksametylacetat (80:20, v/v) for erholdelse av etyl 2-(4-benzyloksyfenyl)cyanoacetat (4,2 g, 99%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 313.
( 450c) Etyl 2-(4-benzyloksyfenyl)cyanoacetat fra trinn (450b) (3,7 g, 12,5 mmol) i DMF (20 ml) ble tilsatt til en suspensjon av heksanvasket natriumhydrid (0,36 g, 15,0 mmol) i DMF (35 ml) avkjølt i et isbad under nitrogen. Reaksjonen ble omrørt i 1 time og allylbromid (2,9 g, 24,0 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksan:etylacetat (90:10, v/v) for erholdelse av etyl 2-(4-benzyloksyfenyl)-2-allylcyanoacetat (4,0 g, 95%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 353.
( 450d) Litiumhydroksidhydrat (1,13 g, 26,8 mmol) i vann (20 ml) ble tilsatt til en løs-ning av etyl 2-(4-benzyloksyfenyl)-2-allylcyanoacetat fra trinn (450c) (4,5 g, 13,42 mmol) i metanol (100 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av 2-(4-benzyloksyfenyl)-2-allylcyanoeddiksyre (4,1 g, 100%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 325.
( 450e) 2-(4-benzyloksyfenyl)-2-allylcyanoeddiksyre fra trinn (450d) (2,34 g, 12,88 mmol) TBTU (5,17 g, 16,11 mmol), NMM (4 ekv.) og DMF (50 ml) ble sammenblandet og omrørt i 15 minutter, hvoretter leucin-metylester (2,34 g, 12,86 mmol) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksan:etylacetat (80:20, v:v) for erholdelse av amidet (1,9 g, 34%) som en olje. MS fant: (M+NrL,)+ = 452.
( 450f) Ozon ble boblet gjennom en løsning av amidet fra trinn (450e) (1,9 g, 4,37 mmol) og metylenklorid (50 ml) avkjølt til -78°C. Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen blå. Oksygen, og deretter nitrogen, ble boblet gjennom reaksjonsblandingen. Trifenylfosfin (1,15 g, 4,37 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med etyleter (100%) for erholdelse av aldehydet (1,9 g, 100%) som en olje. MS fant:
(M+Na)<+> = 459.
C450e) Aldehydet fra trinn (450f) (1,9 g, 4,37 mmol) ble løst i metylenklorid (15 ml), trietylsilan (5 ml) og TFA (2 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksametylacetat (70:30, v:v) for erholdelse av cyanolaktamet (1,55 g, 68%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 438.
( 450h) Cyanolaktamete fra trinn (450 g) (1,55 g, 3,68 mmol) ble løst i metanol (50 ml) og avgasset med nitrogen, hvoretter konsentrert HC1 (5 dråper) og 10% Pd/C ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble plassert under hydrogen ved et trykk på 345 kPa og ristet i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet over celite og det organiske sjikt konsentrert under vakuum for erholdelse av aminometyllaktamet (1,2 g, 97%) som et skum. MS fant:
(M+Na)<+> = 335.
( 450i) Di-t-butyldikarbonat (0,85 g, 3,88 mmol) ble tilsatt en løsning av aminometyllaktam fra trinn (450h) (1,2 g, 3,24 mmol) og TEA (4 ekv.) i DMF (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksan:etylacetat (50:50, v:v) for erholdelse av N-Boc-aminometyllaktam (0,9 g, 64%) som et skum. MS fant: (M+Na)<+> = 457.
( 4501) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av 3,5-dimetyl-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i), og fjerning av den beskyttende N-Boc-gruppe på tilsvarende måte som i trinn (300j), ble forbindelsen fra trinn (450i) overført til aminometyllaktammetylesteren (0,64 g, 100%) isolert som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 454.
( 450k) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (lf), ble aminometyllaktammetylesteren fra trinn (450j) (0,10 g, 0,146 mmol) over-ført til den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 30%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 455.
Eksempel 451
[ 1 ( R) 1- 3-' 4-[( 2. 6- dimetyl- 4- pyirdinvl) metoksy1 fenyll- N- hydroksy- alfa-( 2- metylpropyl)-2- okso- 3- rrrf2- tiazolvlamino') karbonyl] amino] metyll- l- pvrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 451a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (450), fikk aminometyllaktammetylesteren fra trinn (450j) reagere med 2-isocyanotiazol på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,075 g, 60%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+ >= 581.
Eksempel 452
[ 1 ( R) 1- 3-( aminometyl)- 3- r4-'( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksy] fenvl]- N- hydroksy- alfa-metyl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
( 452a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (450), men ved anvendelse av alanin-metylesteren i trinn (450e) og 3,-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (450j), ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-l 8 halvpreparativ kolonne ved elue-
ring med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,035 g, 35%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 453,455.
Eksempel 453
[ 1 fR)~- 3-[ 4-"( 2, 6- diklor- 4- pyirdinyDmetoksy] fenvl1- N- hvdroksv- alfa- metyl- 2- okso- 3-r[ rf2- tiazolvlamino') karbonvl1amino1metvll- l- pvrrolidinacetamidi
( 453a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstiling av eksempel (450), men ved benyttelse av alanin-metylester i trinn (450e) og 3,5-diklor-4-pikolylklorid hydroklorid i trinn (450j), fikk aminometyllaktam-metylesteren fra trin (450j) reagere med 2-isocyanotiazol på tilsvarende måte som i trinn (302b), for fremstilling av den ønskede forbindelse. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 47%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 579,581.
Eksempel 454
f 1 ( R) 1- 4- r4- r( 3. 5- dimetylfenyl) metoksylfenvl1- N- hvdroksv- alfa, 4- dimetvl- 5- okso- 1 - imidazolidinacetamid mono( trifluoracetat)
( 454a) Ved å følge fremgangsmåter tilvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved anvendelse av 3,5-dimetylbenzylbromid i trinn (300c) og metyljodid i trinn (300d), ble 4-(3,5-dimetylbenzyloksy)fenylglycinmetylesteren fremstilt (1,65 g, 80%) som en olje. MS fant: (M+H, -t-but)<+> = 357.
( 454b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (450d), ble metylesteren fra trinn (454a) overført til 4-(3,5-dimetylbenzyloksy)fenylglycinsyre (1,5 g, 97%) som en olje. MS fant: (M+Na)<+> = 422.
( 454c) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (450e), men ved benyttelse av alanin-metylester, ble 4-(3,5-dimetylbenzyloksy)fenylglycinsyre fra trinn (454b) (1,5 g, 97%) overført til diaminosyren. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksan:etylacetat (75:25, v:v) for erholdelse av alanin-fenylglycinforbindelsen (1,4 g, 75%) som et skum. MS fant: (M+H)<+> = 485.
( 454d) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (300j), ble N-Boc-gruppen i alanin-fenylglycinforbindelsen fra trinn (454c) fjernet for erholdelse av aminoforbindelsen (1,2 g, 97%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 385, MS fant: (M-NH2)<+> = 368.
( 454e) Paraformaldehyd (0,006 g, 0,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av aminoforbindelsen fra trinn (454d) i toluen (5 ml) og NMM (2 ekv.) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for erholdelse av den cykliske forbindelse (0,1 g, 100%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 397.
( 454f) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (lf), men ved benyttelse av den cykliske forbindelse fra trinn (454e) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,015 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 398.
Eksempel 455
[ lfR)]- 3-[ 4-[ f3. 5- dimetvlfenvnmetoksvlfenvl1- N- hvdroksv- 3- fhydroksvmetvn- alfa-metyl- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
( 455a) Metyl 4-hydroksyfenylacetat (8,0 g, 48,0 mmol), 3,5-dimetylbenzylbromid (12,0 g, 60,0 mmol) og kaliumkarbonat (8,0 g, 58,0 mmol) ble sammenblandet i aceton (120 ml) og oppvarmet til refluks i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og filtrert for fjerning av fast materiale..Det organiske løsemiddel ble fjernet under vakuum for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksametylacetat (95:5, v:v) for erholdelse av metyl 4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenylacetat-forbindelsen (13,58 g, 99%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 302.
( 455b) LDA (2,0M i heksan, 3,5 ml, 7,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av metyl 4-(2,5-dimetylbenzyloksyfenylacetat-forbindelse fra trinn (455a), (2,0 g, 7,0 mmol) i THF (75 ml) avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter og allylbromid (0,73 ml, 8,4 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 5 timer, oppvarmet til romtemperatur over natten og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat
og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved eluering med heksan:etyhlacetat (93:2, v:v) for erholdelse av metyl 2-allyl-[4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl]acetat-forbindelsen (1,2 g, 53%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 343.
( 455<c>l Natriummetoksid (25% i metanol, 0,08 ml, 0,35 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 2-allylfenylacetat fra trinn (455b) (1,2 g, 3,7 mmol) og paraformaldehyd (0,135 g, 4,5 mmol) i DMSO (20 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 1,2 timer, fortynnet med vann, surgjort med IN HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av 2-hydroksymetylen-2-allylfenylacetatet (0,91 g, 68%) som en olje. MS fant: (M+NH4-OCH3)<+> = 342.
( 455d) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (450d), ble metylesteren fra trinn (455c) overført til 2-hydroksymetylen-2-allylfenyleddiksyre (0,45 g, 53%) som en olje. MS fant: (M+Na)<+> =.
( 455e) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (450e), men ved benyttelse av alaninmetylester, ble 2-hydroksymetylen-2-allylfenyleddiksyre fra trinn (455d) (0,4 g, 1,2 mmol) overført til diaminosyren. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksametylacetat (75:25, v:v) for erholdelse av hyd-roksymetylenfenylacetamidforbindelsen (0,36 g, 71%) som en olje. MS fant: (M-H)" = 339.
( 455f) Hydroksymetylenforbindelsen fra trinn (455e) (0,35 g, 0,82 mmol) ble blandet med TEA (1,3 ekv.), DMAP (0,025 g, 0,2 mmol) og t-butyldimetylklorsilan (0,136 g, 0,90 mmol) i DMF (10 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer, fortynnet med etylacetat, vasket med mettet ammoniumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksan:etylacetat (75:25, v:v) for erholdelse av O-t-butyldimetylsilylhydroksymetylenforbindelsen (0,16 g, 36%) som en olje. MS fant:
(M+Na)<+> = 539.
( 455g) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (450f), men ved benyttelse av allylfenylacetamid fra trinn (455f) (0,4 g, 0,74 mmol) ble aldehydet fremstilt. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med hek-
san:etyleter (95:5, v:v) for erholdelse av aldehydfenylacetamidforbindelsen (0,35 g, 87%) som en olje. MS fant: (M+Na)<+> = 564.
( 455h) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet i trinn (450g), men ved benyttelse av aldehydfenylacetamidforbindelsen fra trinn (455g) (0,35 g, 0,65 mmol) ble hydroksymetylenlaktamet fremstilt. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med metylenkloird:metanol (99:1, v:v) for erholdelse av hydroksymetylenlaktamforbindelsen (0,185 g, 69%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 412.
( 4550 Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trin (450d), men ved benyttelse av hydroksymetylenlaktam-metylesterforbindelsen fra trinn (450h), ble hydroksymetylenlaktamsyren (0,18 g, 100%) fremstilt som en olje. MS fant: (M+Na)<+> = 420.
( 455j) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av trinn (450e), men ved benyttelse av hydroksylamin-hydroklorid og
hydroksymetylenlaktamsyreforbindelsen fra trinn (455i), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,055 g, 30%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+Na)<+> = 435.
Eksempel 456
ri( R) l- r3- r4- r( 3. 5- dimetvlfenynmetoksv') fenvll- l- r2-( hvdroksvaminoVl- metvl- 2-oksoetyll- 2- okso- 3- pyrrolidinvllmetyl et<y>lkarbamat
( 456a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av trinn (302b), men ved benyttelse av etylisocyanat og hydroksymetylenlaktamet fra trinn (455h), ble laktamkarbamat-metylesterforbindelsen (0,058 g, 100%) fremstilt som en olje. MS fant: (M+Na)<+> = 505.
( 456b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet i trinn (lf), men ved benyttelse av karbamatlaktamforbindelsen fra timn (456a), ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av
hydroksaminsyreproduktet (0,019 g, 36%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+Na)<+> = 506.
Eksempel 457
[ 1 ( R)]- 3-[ 4-[ f 2. 6- diklor- 4- pyirdinyl) metoksy] fenyl]- N- hydroksy- 3- fhvdroksvmetyl)-alfa- metvl- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
( 457a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av trinn (300h), men ved benyttelse av hydroksymetylenlaktamet fra trinn (455h) og 3,5-diklor-4-pikolylbromid hydroklorid på tilsvarende måte som i trinn (300i) og fremgangsmåter tilsvarende trinnene (455i og 455j) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 18%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 476,478.
Eksempel 458
[ 1 f R11- 3- f4- ff 3. 5- dimetylfenyl) metoksvl fenyl1- N- hvdroksv- alfa, 3- dimetyl- 2- okso- 1 - azetidinacetamid
f458a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (455), men ved benyttelse av metyljodid i trinn (455b), fikk hydroksymetylenacetamid-metylesteren (0,10 g, 0,25 mmol) fra trinn (e) reagere med metansulfonylklorid (0,025 ml, 0,32 mmol) i pyridin ved romtemperatur, for erholdelse av metansulfonylmetylacetamidet (0,1 g, 84%) som en olje. MS fant: (M+Na)<+> = 500.
f458b) Metansulfonylmetylacetamidet (0,1 g, 0,21 mmol) fra trinn (458a) ble blandet med kaliumkarbonat (0,125 g, 0,9 mmol) i aceton (3 ml), oppvarmet til refluks i 6 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat, filtrert for fjerning av fast materiale og konsentrert for erholdelse av en olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksan:etylacetat (80:20, v:v) for erholdelse av beta-laktamforbindelsen (0,05 g, 63%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 382.
f458c) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinnene (455i og 455j), men ved benyttelse av beta-laktamforbindelsen fra trinn (458b) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18
halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,03 g, 80%) som et hvitt, amorft fast stoff. MSfant:(M+H)<+> = 381.
Eksempel 459
rUR) 1- 3- r5-[ f3. 5- dimetvlfenoksv) metyll- 2- tiazolvl1- N- hvdroksv- alfa, 3- dimetyl- 2- okso-1 - pyrrolidinacetamid
( 459a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (300a), men ved benyttelse av tiofeneddiksyre (7,5 g, 52,7 mmol), ble metylesteren fremstilt. Den urene ester ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksametylacetat (90:10, v:v) for erholdelse av metyltiofenacetatet (7,5 g, 92%) som et skum. MS fant: (M+H)<+> = 157.
( 459b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (455b), men ved benyttelse av metyltiofenacetatet fra trinn (459a), ble metyl 2-allyltiofenacetat fremstilt. Den urene esteren ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksan:etylacetat (95:5, v:v) for erholdelse av metylallyltiofenacetatet (5,9 g, 73%) som et skum. MS fant: (M+H)<+> = 197.
( 459c) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (455b), men ved benyttelse av metyljodid og metylallyltiofenacetatet fra trinn (459b), ble metyl 2-allyl-2-metyltiofenacetatet fremstilt. Den urene ester ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksan:etylacetat (95:5, v:v) for erholdelse av metyl 2-allyl-2-metyltiofenacetatet (5,6 g, 89%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 228.
( 459d) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (450d), men ved benyttelse av metyl 2-aIlyl-2-metyltiofenacetatet fra trinn (459c), ble 2-allyl-2-metyltiofeneddiksyren fremstilt. Råesteren ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med toluen:etylacetat:eddiksyre (60:40:2, v:v:v) for erholdelse av tiofeneddiksyren (2,5 g, 99%) som en olje. MS fant: (M+NHjf = 214.
( 459e) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet i trinn (450e), men ved benyttelse av 2-allyl-2-metyltiofeneddiksyren fra trinn (459d) og alanin-metylester, ble tiofenacetamidforbindelsen fremstilt. Råesteren ble renset ved kromatografi på kiselgel
og eluering med heksan:etylacetat (80:20, v:v) for erholdelse av tiofenacetamidet (1,5 g, 83%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 299.
( 4590 Osmiumtetraoksid (katalytisk) ble tilsatt til en løsning av tiofenacetamidforbindelsen fra trinn (459e) (1,5 g, 5,3 mmol), N-metylmorfolin N-oksid (1,25 g, 10,6 mmol), THF (25 ml) og vann (2 ml) ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, uthellt i 10% NaHSC>3 og IN HC1 (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av en olje. Råoljen ble løst i metylenklorid (25 ml) og vann (5 ml). NaI04 (2,28 g, 10,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt kraftig i 4 timer. Den ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av aldehydet (1,5 g, 99%) som en olje. MS fant: (M+H-H20)<+> = 266.
( 459g) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet i trinn (450g), men ved benyttelse av aldehydtiofenacetamidet fra trinn (459f) ble laktamforbindelsen fremstilt. Råesteren ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksan:etylacetat (70:30, v:v) for erholdelse av laktamtiofenet (1,1 g, 77%) som en olje. MS fant: (M+H)<+ >= 268.
( 459h) Fosforoksyklorid (0,95 g, 6,17 mmol) ble langsomt tilsatt til en løsning av laktamtiofen fra trinn (45 lg) (1,1 g, 4,11 mmol) i DMF (0,45 g, 6,17 mmol) og oppvarmet til 85°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og fordelt mellom etylacetat og isvann. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av tiofenaldehydet (0,75 g, 62%) som en olje.
( 4590 Natriumborhydrid (0,059 g, 1,69 mmol) ble tilsatt til en løsning av tiofenaldehydet fra trinn (459h) (0,5 g, 1,69 mmol) løst i THF (5 ml) og metanol (1 ml), ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av 5-hydroksymetylen-tiofenet (0,5 g, 100%) som en olje.
( 459j) 5-hydroksymetylen-tiofenet fra trinn (459i) (5,0 g, 1,69 mmol) ble blandet med karbontetrabromid (0,67 g, 2,03 mmol), trifenylfosfin (0,53,2,03 mmol) i metylenklorid (5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og ble mørk. Den
ble så fordelt mellom metylenklorid og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av en mørk olje. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med heksan:etylacetat (50:50, v:v) for erholdelse av 5-brommetylentiofenet (0,15 g, 25%) som en olje. MS fant: (M+H-Br+OCH3)<+> = 312.
( 459k) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (300i), men ved benyttelse av 5-brommetylentiofen fra trinn (459j) og 3,5-dimetylfenol, ble laktamtiofenforbindelsen fremstilt. Råesteren ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med metylenklorid:etylacetat (95:5, v:v) for erholdelse av laktamtiofenet (0,08 g, 47%) som en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 419.
( 4591) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (lf), men ved benyttelse av laktamtiofenforbindelsen fra trinn (459k) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,015 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+Na)<+> = 425.
Eksempel 460
r 1 ( R) l- 4- r4- r( 3. 5- dimetvlfenvl) metoksvl fenyll- N- hydroksy- alfa- metyl- 2, 5- diokso- 4-( 2-propenyl)- l - imidazolidinacetamid
( 460a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (300j), men ved benyttelse av N-Boc-fenylglycin fra trinn (300c) (0,5 g, 1,13 mmol), ble den avbeskyttede fenylglycinforbindelsen (0,51 g, 99%) fremstilt som en olje.
( 460b) En løsning av alaninmetylester (0,046 g, 0,33 mmol) i metylenklorid (1 ml) og DIEA (0,130 ml) ble langsomt tilsatt til en løsning av trifosgen (0,098 g, 0,33 mmol) i metylenklorid (2 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer og en løsning av avbeskyttet fenylglycin fra trinn (460a) i metylenklorid (1 ml) og DIEA (0,13 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Den organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av en olje. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med metylenklorid:etylacetat (90:10, v:v) for
erholdelse av det blandede urea (0,035 g, 23%) som en olje. MS fant: (M+NH4-OCH3)<+ >= 454.
( 460c) En suspensjon av det blandede urea fra trinn (460b) (0,035 g, 0,075 mmol) og kaliumkarbonat (3 ekv.) i aceton (5 ml) ble oppvarmet til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og filtrert for fjerning av fast materiale, vasket med saltlake og konsentrert for erholdelse av hydantoinforbindelsen (0,025 g, 76%) av en olje. MS fant: (M+NH4)<+> = 454.
( 460d) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (lf), men ved benyttelse av hydantoinforbindelsen fra trinn (460c) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,015 g, 60%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant:
(M+Na)<+> = 460.
Eksempel 461
[ l( R) l- N- hvdroksy- alfa. 3- dimetvl- 2- okso- 3-[[ 4-( fenvlmetoksv) fenyl1metvll- l-pvrrolidinacetamid
( 461a) Trifenylfosfin (3,67 g, 14,0 mmol) og karbontetrabromid (4,46 g, 14,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-benzyloksybenzylalkohol (2,0 g, 9,3 mmol) i diklormetan (25 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 2,5 timer og så konsentrert. Restmaterialet ble triturert med eter og fast materiale frafiltrert. Filtratet ble konsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat:heksaner, 5:95, v:v). Restmaterialet fra kromatografien ble videre renset ved behandling med eter og frafiltrering av fast materiale. Filtratet ble konsentrert under vakuum for erholdelse av det ønskede bromid (2,34 g, 90%) som et hvitt, fast stoff. MS fant: (M-Br)<+> = 197.
( 461b) En 2,0M THF-løsning av litiumdiisopropylamid (2,6 g, 1,15 ekv.) ble tilsatt over et tidsrom på 10 minutter til en løsning av etyl 2-metyl-4-pentanoat (0,75 ml, 4,6 mmol) i THF (18 ml) ved -78°C. Blandingen ble oppvarmet til -55°C i 40 minutter og så avkjølt til -78°C. En løsning av bromidforbindelsen fra trinn (461a) (1,92 g, 6,9 mmol) i THF
ble tilsatt over et tidsrom på 5 minutter til den avkjølte blanding. Etter 1 time ved -78°C ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og IM HC1 (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x30 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble
vasket først med IN HC1 (20 ml), så med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), vann (20 ml) og saltlake (20 ml), tørket (MgSOit) og konsentrert. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (heksan, deretter etylacetat:heksan 2:98, v:v) for erholdelse av det ønskede produkt (950 mg, 60%) som en klar olje. MS fant: (M+NH4)<+ >= 356.
( 461c) Ozon ble boblet gjennom en løsning av forbindelse (461b) (0,90 g, 2,6 mmol) i diklormetan (30 ml) ved -78°C inntil en vedvarende blå farge fremkom i løsningen. Blandingen ble gjennomboblet med oksygen og behandlet med trifenylfosfin (0,84 g, 3,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time, og deretter konsentrert under vakuum. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (heksan, deretter etylacetat:heksan 6:94, v:v) for erholdelse av det ønskede aldehyd (0,70 g, 75%) som en klar olje. MS fant: (M+H)<+> = 341.
( 46ld) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinnene (ld, le og lf), men ved benyttelse av aldehydforbindelsen fra trinn (461c) (650 mg, 1,9 mmol) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,065 g, 20%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 405.
Eksempel 462
f 1 fR) l- 3-[ 4- ff 2. 6- dimetvl- 4- p yridinvDmetoksyl fenvll- N- hydroksy- 3- f metylamino)- alfa-f2- metvlpropyl)- 2- okso- l- pvrrolidinacetamid monoftrifluoracetat)
f462a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), ble N-Boc-fenylglycinforbindelsen fra trinn (300d) (3,59 g, 8,72 mmol) behandlet med natriumhydrid (0,42 g, 17,45 mmol) i DMF (25 ml) ved 0°C i 1 time. Metyljodid (2,47 g, 17,45 mmol) ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for erholdelse av N-metyl-N-Boc-fenylglycin (3,6 g, 97%) som en olje. MS fant: (M+Na)<+> = 448.
f462b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (300), men ved benyttelse av N-metyl-N-Boc-fenylglycinforbindelsen fra trinn (462a) og ved benyttelse av 2,6-dimetyl-pikolylklorid hydroklorid i trinn (300i),
ble den ønskede forbindelse fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 455.
Eksempel 463
[ l( R) l- N- hydroksy- 3-( metylamino)- alfa-( 2- metylpropyl')- 3- f4-|'( 2- metvl- 4-kinolinyPmetoksv" fenyl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftri fluoracetat)
( 463a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (462), men ved benyttelse av 2-metyhl-4-klorrnetylkinolin hydroklorid i trinn (300i) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,12 g, 34%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+H)<+> = 491.
Eksempel 464
[ 1 ( R) 1- alfa, 3- dimetvl- N- hydroksy- 2- okso- 3- r4-( fenvlmetoksv) fenyl1- l - piperidinacetamid
( 464a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for fremstilling av eksempel (1), ble esteren fra trinn (lb) behandlet med litiumhydroksyd på tilsvarende måte som i trinn (450d) for erholdelse av karboksylsyren, som ble koblet til alanin-metylester på tilsvarende måte som i trinn (450e), for erholdelse av alanyl-fenylglycin-diaminosyre som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 382.
( 464b) 9-BBN (5,0 ekv.) ble tilsatt til en løsning av olefinet fra trinn (464a) (0,45 g, 1,18 mmol) i THF (10 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og vann (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, hvoretter natriumacetat (1 g, i 2 ml vann) og H2O2 (30%) (2,5 ml) ble tilsatt samtidig. Dette ble omrørt i 40 minutter, konsentrert under vakuum, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av alkoholen. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved
eluering med metylenklorid:etylacetat (1:1, v:v) for erholdelse av alkoholen (0,41 g, 87%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 400.
( 464c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende den benyttet for fremstilling av trinn (459j), men ved benyttelse av alkoholen fra trinn (464b), ble bromidet fremstilt. Råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksametylacetat (2:1, v:v) for erholdelse av bromidet (0,145 g, 71%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 462,464.
( 464d) Bromidet fra trinn (464c) (0,145 g, 0,313 mmol) ble behandlet med natriumhydrid (0,019 g, 0,47 mmol) i THF (10 ml), avkjølt til 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer og så fordelt mellom etylacetat og IN HC1. Det organiske sjikt ble vasket med vann og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for erholdelse av laktamet (0,105 g, 84%) som en olje. MS fant: (M+H)<+> = 382.
( 464e) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende dem benyttet for trinn (lf), men ved benyttelse av laktamet fra trinn (464d) ble den ønskede forbindelsen fremstilt. Produktet ble renset ved revers fase-HPLC på en Vydac C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyreproduktet (0,062 g, 60%) som et hvitt, amorft fast stoff. MS fant: (M+Na)<+> = 405.
Eksempel 501
|" lfR) l- a- f3- amino- 2- okso- 3- f4-( 4- kinolinylmetoksv') fenvll- l- pvrrolidinvl1- N-hvdroksv- 4- piperidinacetamidtris( trilfuoracetafl.
( 501a) Ved å følge en fremgansmåte tilsvarende (300f), ble aldehydet fra (300e) (2,80 g, 6,77 mmol) og aminoesteren fra (142b) (2,42 g, 1,1 ekv.) sammenkoblet for erholdelse av det sekundære amin som et urent produkt. MS fant: (M+H)<+> = 670.
( 501b) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende (300g), ble det urene aminet fra (501a) overført til laktamet. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 30:70) ga den minst polare isomer (1,40 g) og den mest polare isomer (1,30 g). Totalutbyttet er 63% for to trinn. MS fant: (M+Na)<+> = 660.
( 501c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det minst polare laktam fra (501b) (1,30 g, 2,04 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (1,10 g, 98%). MS fant: (M+H)<+> = 548.
( 501d) Ved å følge en fremgansmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (501c) (100 mg, 0,183 mmol) reagere med 4-klormetylkinolin hydroklorid for erholdelse av eteren (75,5 mg, 60%). MS fant: (M+H)<+> = 689.
( 501 e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (501 d)
(69,0 mg, 0,100 mmol) reagere med hydroksylaminn for erholdelse av hydroksaminsyren (36,0 mg, 52%). MS fant: (M+H)<+> = 690.
( 501f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117, fikk hydroksaminsyren fra (501 e) (30,0 mg, 0,0362 mmol) reagere med trifluoreddiksyre for erholdelse av hydroksaminsyre tris(trifluoracetat) (40,0 mg, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 490.
Eksempel 502
ri( R) l- a- r3- amino- 3-[ 4-[( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksy1fenyl1- 2- okso- l- pyrrolidinyl1-N- hvdroksv- 4- piperidinacetamid bisftirfluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c) og 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin, ble eksempel 502 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (92d) og eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 508.
Eksempel 503
f 1 fR) l- 1. 1- dimetyletyl 4-' l- H- ITf 1. 1 - dimetvletoksv) karbonvl1aminoV3- r4-' f 1. 1-dimetA" l- 4- pyridinvl) metoksylfenvl1- 2- okso- l- pvrrolidinyl]- 2- fhydroksyamino)- 2-oksoetyll- 1 - pipeirdinkarboksylat monoftrifluoracetat)
f503a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (501c)
(1,67 g, 3,05 mmol) reagere med 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid for erholdelse av pikolyleteren (1,576, 77%). MS fant: (M+H)<+> = 667.
( 503bTi Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (501 d)
(76,0 mg, 0,114 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (32,6 mg, 37%). MS fant: (M+H)<+> = 668.
Eksempel 504
[ 1 ( R)]- a-[ 3- amino- 3-" 4-[( 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvDmetoksvlfenvll- 2- okso- 1 - pvrrolidinyl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid tris( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i hydroksaminsyren fra eksempel 503, ble eksempel 504 fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 468.
Eksempel 505
[ 1 (' R) 1- a- r3- amino- 3-[ 4-[(' 2. 6- dimetvl- 4- pyridinyl) metoksylfenyll- 2- okso- l - pyrrolidinyll- N- hvdroksv- 1 - f metylsulfonvO- 4- piperidinacetamid bis( trifluoracetat)
( 505a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117, fikk laktamet fra (503a) (624 mg, 0,936 mmol) reagere med TFA for erholdelse av piperidin tris(trifluoracetat) (750 mg, 99%). MS fant: (M+H)+ = 467.
( 505^ Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (49a), fikk piperidinet fra (148a) (125 mg, 0,155 mmol) reagere med metylsulfonylklorid for erholdelse av monosulfonamidet (67,0 mg, 80%). MS fant: (M+Na)<+> = 567.
( 505c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk råesteren fra (505b) reagere med h ydroksylamin. Blandingen ble renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyre bis(trifluoracetatet) (45,0 mg, 52%). MS fant: (M+H)<+> = 546.
Eksempel 506
ri( R) l- l- acetvl- a- r3- amino- 3-^ pyrrolidinyl]- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og acetylklorid, ble eksempel 506 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 510.
Eksempel 507
r 1 fR) l- a- r3- amino- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksvlfenyll- 2- okso- l - pyrrolidinyl]- 1 - f2, 2- dimetyl- l - oksopropyl)- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og trimetylacetylklorid, ble eksempel 507 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 552.
Eksempel 508
[ 1 fR)]- l. 1 - dimetyletyl 4-[ 1 -|" 3- amino- 3-" 4-' f2, 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv] fenvl]- 2-okso- l- pyrrolidinyl]- 2- fhydroksamino)- 2- oksoetyl]- l- piperidinkarboksylat bisftrifluoracetat)
Med utganspunkt i piperidinet fra (505a) og di-t-butyldikarbonat, ble eksempel 508 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 568.
Eksempel 509
[ 1 ( R)]- metyl 4-[ 1 -[ 3- amino- 3- r4-[ f2, 6- dimetvl- 4- pvridinyl) metoksy] fenyl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinvl1- 2- fhvdroksamino)- 2- oksoetvl]- l- piperidinkarboksvlat bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og metylklorformat, ble eksempel 509 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 526.
Eksempel 510
[ lfR)]- a-[ 3- amino- 3- f4-[ f2, 6- mmetv"- 4- pw^^ pyrTolidinyl]- N- hydroksy- l- metyl- 4- piperidinacetarnid trisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og formaldehyd, ble eksempel 506 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (86a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 482.
Eksempel 511
[ 1 ( R) l- a- r3- amino- 3- r4- r( 2, 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksvlfenvl- 2- okso- 1 - pvrrolidinvll- l- dimetvlkarbamovl- N- hvdroksy- 4- pipeirdinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og dimetylkarbamoylklorid, ble eksempel 511 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 539.
Eksempel 512
r 1 fR) l - a- 13 - amino- 3 - [ 4- [ f 2. 6- dimetyl- 4- pyridinyl) metoksy] fenyl] - 2- okso- 1 - pyrrolidinvll- l- cvklopropankarbonyl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og cyklopropankarbonylklorid ble eksempel 512 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 536.
Eksempel 513
[ l( R)]- 3- amino- N- hvdroksv- a- fl- metvletyl)- 2- okso- 3- r4- f4- kinolinylmetoksv) fenvl1- l-pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
f513a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300f), ble aldehydet fra (300e) (8,00 g, 19,3 mmol) og D-Val-Ome sammenkoblet for erholdelse av det sekundære amin som et urent produkt. MS fant: (M+H)<+> = 529.
f513b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300g), ble det urene amin fra (513a) overført til laktamet. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 25:75) ga
den minst polare isomer (4,60 g) og den mest polare isomer (3,60 g). Totalutbyttet er 85% for to trinn.
( 513c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det minst polare laktam fra (513b) (4,10 g, 8,27 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (3,30, 98%). MS fant: (M+Na)<+> = 429.
( 513d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (513c)
(500 mg, 1,23 mmol) reagere med 4-klormetylkinolin hydroklorid for erholdelse av eteren (575 mg, 85%). MS fant: (M+Na)<+> = 570.
( 513e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (513d)
(575 mg, 1,05 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (380 mg, 66%). MS fant: (M-H)" = 547.
( 513f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 117, fikk hydroksaminsyren fra (513e) (380 mg, 0,693 mmol) reagere med trifluoreddiksyre. Materialet ble renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient, for erholdelse av hydroksaminsyre bis(trifluoracetatet) (268 mg, 57%). MS fant: (M+H)<+> = 449.
Eksempel 514
f 1 ( R) 1- 3- amino- 3- f4-"( 2. 6- dimetyl- 4- pyirdinyl) metoksv] fenyl] - N- hydroksy- a-( 1 - metvletvO- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c) og 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid, ble eksempel 514 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (92d) og eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 427.
Eksempel 515
[ 1 fR) l- 3- amino- a- cvkloheksvhl- N- hvdroksv- 2- okso- 3- r4- f4- kinolinvlmetoksv) fenyll- 1-pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i aldehydet fra (300e) og D-cykloheksylglycinmetylester hydroklorid, ble eksempel 515 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende eksempel 513. MS fant: (M+H)<+> = 589.
Eksempel 516
rifR) l- 3- amino- a- cykloheksyl- 3-[ 4-[ f2. 6- dimetyl- 4- pyridinvl) metoksylfenvl1- N-hydroksy- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i aldehydet fra (300e) og D-cykloheksylglycinmetylester hydroklorid, ble eksempel 516 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende eksempel 513. MS fant: (M+H)<+> = 467.
Eksempel 517
3- amino- a- fl. l- dimetvletyl)- 3-[ 4-[ f2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksvlfenyl1- N-hvdroksy- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
f517a) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300f), ble aldehydet fra (300e) (8,40 g, 20,3 mmol) og D-t-Leu-Ome sammenkoblet for erholdelse av det sekundære amin som et urent produkt. MS fant: (M+H)<+> = 543.
( 517b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300g), ble det urene aminet fra (517a) overført til laktamet. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 15:85, deretter 20:80) ga den minst polare isomer (4,60 g, 45%). MS fant: (M+H)<+> = 511.
f517c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble det minste polare laktam fra (517b) (4,50 g, 8,80 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (3,62 g, 98%). MS fant: (M+Na)<+> = 443.
( 517d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (517c)
(210 mg, 0,500 mmol) reagere med 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid for erholdelse av eteren (240 mg, 89%). MS fant: (M+H)<+> = 540.
( 517e) Esteren fra (517d) (220 mg, 0,408 mmol) i konsentrert HC1 (5 ml) og HO Ac (7,5 ml) ble oppvarmet til 100°C over natten og konsentrert for erholdelse av den urene karboksylsyren. MS fant: (M-H)" = 424.
( 5170 Karboksylsyren fra (517e), hydroksylamin hydroklorid (160 mg, 5,6 ekv.), NMM (0,5 ml), BOP (300 mg, 1,7 ekv.) i DMF (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av mettet NH4CI (25 ml), ble blandingen ekstrahert med etylacetat flere ganger. Ekstraktene ble konsentrert og renset ved revers fase-HPLC på en Dynamax C-18 halvpreparativ kolonne ved eluering med en acetonitril:vann:TFA-gradient for erholdelse av hydroksaminsyre bisftrifluoracetatef) (140 mg, 51%) for to trinn). MS fant: (M+H)<+> = 441.
Eksempel 518
F1 ( R) l- 3- amino- q-( l. 1 - dimetvletvl)- N- hvdroksv- 2- okso- 3-' 4-( 4-kinolinylmetoksy) fenyl'- l - pyrrolidinacetamid bis( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c) og 4-klormetylkinolin hydroklorid, ble eksempel 518 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (517e) og (517f). MS fant: (M-H)" = 461.
Eksempel 519
[ 1 ( R)~- 3- amino- a-( 1. 1 - dimetyletv1)- N- hvdroksv- 2- okso- 3-' 4- r( 2- metvl- 4-kinolinyl) metoksY] fenyl~- l- pyrrolidinacetamid bistfrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c) og 4-klormetyl-2-metylkinolin hydroklorid, ble eksempel 519 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b) (517e) og (517f). MS fant: (M+H)<+> = 477.
Eksempel 520
f 1 fR) 1- 3- amino- N- hvdroksv- o:- f 1 - metvletvl)- 2- okso- 3-' 4- rf2- metvl- 4-kinolinvDmetoksy] fenyl]- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c) og 4-klormetyl-2-metylkinolin hydroklorid ble eksempel 520 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (92d) og eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 463.
Eksempel 521
[ lfR) l- 3- amino- N- hvdroksv- a- fl- metyletvl)- 2- okso- 3- f4- rf2. 6- dimetvl- 4-kinolinvDmetoksv] fenyl]- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c) og 4-klormetyl-2,6y-dimetylkinolin hydroklorid, ble eksempel 521 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (92d) og eksempel 117. MS fant: (M+H)<+> = 477.
Eksempel 522
rifR) l- N- r4- fl-[ 3- amino- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pyridinvl) metoksvlfenvll- 2- okso- l-pyrrolidinvl]- 2- fhvdroksvamino)- 2- oksoetvl]- l- piperidin1- 4- morfolinkarboksamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og 4-morfolinkarbonylklorid, ble eksempel 522 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 581.
Eksempel 523
[ 1 ( R)]- a-|" 3- amino- 3-[ 4-[ f2, 6- dimetvl- 4- pyridinyl) metoksv] fenyl]- 2- okso- l - pyrrolidinyl]- 1 - f 2- metvl- 1 - oksopropvl)- N- hvdroksv- 4- piperidinacetamid bisf tri fluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og isobutyrylklorid, ble eksempel 523 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 538.
Eksempel 524
r 1 fR) 1- 3- amino- 3-' 4- rf 2. 6- mmetvl- 4- pyridinyl) metoksv1 fenvlf- N- hvdroksv- a- f4-metoksvcvkloheksyl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
f524a) Natriumkarbonat (6,13 g, 2 ekv.) og (BOC)20 (6,30 g, 1 ekv.) ble tilsatt etter hverandre til D-4-hydroksycykloheksylglycin (5,00 g, 28,9 mmol), Ciba-Geigy,
W09722587, 1994) i vann (120 ml) og dioksan (60 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter justert til pH 5-6 med 6N HC1. Etter fjerning av dioksan ble blandingen fortynnet med vann (150 ml), surgjort til pH 2-3, mettet med fast NaCl, og ekstrahert med etylacetat (3x250 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (MgSCv) og konsentrert for erholdelse av den BOC-beskyttede aminosyre (7,80 g, 99%). MS fant: (M-H)- = 272.
f524b) En 2,0M løsning i heksan av trimetylsilyldiazometan (18,3 ml, 1,3 ekv.) ble tilsatt til syren fra (524a) (7,70 g, 28,8 mmol) i metanol (50 ml) og benzen (200 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og så konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 50:50) ga esteren (7,40 g, 91%). MS fant:
(M+Na)<+> = 310.
f524c) Esteren fra (524b) (7,20 g, 25,2 mmol) ble omrørt i en 4N løsning av hydrogenklorid i dioksan (200 ml) i 30 minutter og deretter konsentrert for erholdelse av aminoester-hydrokloridet (5,70 g, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 188.
f524d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300f), ble aldehydet fra (300e) (2,00 g, 4,83 mmol) og metylester-hydrokloridet (525c) sammenkoblet for erholdelse av det sekundære amin som et urent produkt. MS fant: (M+H)<+> = 585.
f524e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300g), ble det urene aminet fra (525d) cyklisert for erholdelse av laktamet som et urent produkt (2,71 g). MS fant:
(M+Na)<+> = 575.
( 524f) Protonsvamp (1,16 g, 3 ekv.) og trimetyloksoniumtetrafluorborat (803 mg, 3 ekv.) ble tilsatt til råmaterialet fra (524d) (1,00 g) i diklormetan (20 ml). Etter 4 timer ved romtemperatur, ble etylacetat (200 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (2x25 ml) og saltlake (25 ml), tørket (MgSO,*) og konsentrert. Kiselgelkromatografi
(35:65, deretter 40:60, deretter 45:55) ga den ønskede metyleter (628 mg, 62% for 3 trinn). MS fant: (M+Na)<+> = 589.
( 524g) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (3a), ble laktamet fra (524f) (838 mg, 1,48 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (643,2 mg, 91%). MS fant:
(M+Na)<+> = 499.
( 524h) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (524g)
(200 mg, 0,420 mmol) reagere med 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid for erholdelse av eteren (197,4 mg, 79%). MS fant: (M+Na)<+> = 619.
( 524i) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (524h)
(185,4 mg, 0,311 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (øverste isomer: 67,3 mg; nederste isomer: 60,1 mg). Totalutbyttet er 127,4 mg (69%). MS fant: (M+H)<+> = 597.
( 524Q Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (117), fikk den nederste isomer av hydroksaminsyren fra (524i) (56,1 mg, 0,094 mmol) reagere med TFA for erholdelse av den ubeskyttede hydroksaminsyre (68,1 mg, 100%). MS fant: (M+H)<+> = 497.
Eksempel 525
n'( R) l- N- hvdroksv- 1. 2- dihvdro- a-( l- metvletvn- 2. 2'- diokso- 6-( fenylmetoksy) spiro[ 3H- indol- 3, 3,- pvrrolidinl- r- acetamid
( 525a) Cesiumkarbonat (8,86 g, 2 ekv.) ble tilsatt til en løsning av dimetyl [4-(benzyloksy)-2-nitrofenyl]malonat (4,87 g, 13,6 mmol; Warpehosski, et al., J. Med. Chem. 1988,31,590) og allylbromid (3,53 ml, 3 ekv.) i DMSO ved romtemperatur. Etter 1 time ved denne temperatur, ble eter (800 ml) og mettet ammoniumklorid (100 ml) tilsatt. Den organiske fase ble adskilt, vasket med vann (3x50 ml) og saltlake (50 ml), tørket (MgSCvt) og konsentrert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 15:85, deretter 20:80) ga det allylerte produkt (5,28 g, 97%). MS fant: (M+H)<+> = 400.
( 525b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (lc) ble olefinet fra (219a) (5,18 g, 13,0 mmol) degradert ved ozonolyse. Kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 20:80, deretter 30:70, deretter 35:65, deretter 40:60) ga aldehydet (4,96 g, 95%). MS fant: (M+NH4)<+> = 419.
( 525c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (300f), ble aldehydet fra (525b) (510 mg, 1,27 mmol) og D-valinmetylester hydroklorid sammenkoblet for erholdelse av det sekundære amin som et urent produkt.
( 525d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), ble råmaterialet fra (525c) behandlet med sink i eddiksyre under refluks. Det urene spirolaktam ble renset ved kiselgelkromatografi (etylacetat-heksan, 40:60, deretter 50:50) for erholdelse av den minst polare isomer (180 mg) og den mest polare isomer (130 mg). Totalutbyttet for to trinn er 310 mg (58%). MS fant: (M-H)" = 421.
( 525é ) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (525d)
(25,5 mg, 0,060 mmol) reagere med hydroksylamin for erholdelse av hydroksaminsyren (15,2 mg, 60%). MS fant: (M-H)" = 422.
Eksempel 526
[ 1 fR) 1- q-[ 3- amino- 3-[ 4-[(' 2. 6- dimetyl- 4- pvridinvnmetoksy] fenyll- 2- okso- l - pyrrolidinvl1- N- hvdroksv- l- ffenylkarbonyl)- 4- piperidinacetamid bisftrilfuoracetaf)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og benzoylklorid, ble eksempel 526 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 572.
Eksempel 527
ri( R)- a- 13- amino- 3- r4- r( 2, 6- dimetyl- 4- pvridinvnmetoksylfenyll- 2- okso- l-pyrrolidinyl]- N- hydroksv- l- n- oksopropyl)- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i piperidinet fra (505a) og propionylklorid, ble eksempel 527 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (49a) og (92d). MS fant: (M+H)<+> = 524.
Eksempel 528
rifR) 1- a-" 3- amino- 2- okso- 3-[ 4- f2- metyl- 4- kinolm^ acetyl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat")
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 546.
Eksempel 529
rifR) l- a-[ 3- amino- 2- okso- 3- r4- f2- metvl- 4- kinolinylmetoksv) fenyll- l- pvrrolidinvll- N-hvdroksv- 1 - fmetylsulfonyl')- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (6b) og metansulfonylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 582.
Eksempel 530
[ lfR) l- a-[ 3- amino- 2- okso- 3- r4- f2- metvl- 4- kinolinvlmetoksv) fenvll- l- pvrrolidinyl]- l-f 2. 2- dimetyl- 1 - oksopropyl)- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (6b) og pivolylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 588.
Eksempel 531
[ 1 ( R)]- a-[ 3- amino- 2- okso- 3- r4- f4- kinolinvlmetoksv) fenyll- 1 - pyrrolidinvn- 1 - acetyl- N-hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetylkinolin i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 532.
Eksempmel 532
[ 1 ( R) 1- a-[ 3- amino- 2- okso- 3- r4-( 4- kinolinvlmetoksv) fenyl1- 1 - pyrrolidinyl]- N-hydroksy- 1 - fmetvlsulfonvl)- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetylkinolin i trinn (6b) og metansulfonylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 568.
Eksempel 533
rifR) l- a- r3- amino- 2- okso- 3-[ 4-[ f3. 5- dimetoksvfenvl) metoksv1fenvll- l- pvrrolidinvll- l-acetyl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid tri fluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvaernde (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 3,5-dimetoksybenzylbromid i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 541.
Eksempel 534
F1 fR) 1- a-[ 3- amino- 2- okso- 3-[ 4-[ f 5- metvl- 3- nitjofenyl) metoksvlfenvl1- l - pyrrolidinyl]-1 - acetvl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid trifluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 5-metyl-3-nitrobenzylbromid i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 540.
Eksempel 535
rifl01- a- r3- amino- 2- okso- 3-" 4- r3, 5^ acetvl- N- hvdroksv- 4- pipeirdinacetamid tirfluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 3,5-bis(trifluormetyl)benzenborsyre i trinn (61a) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 603.
Eksempel 536
f 1 f R) l - a- r 3 - amino- 2- okso- 3 - \ 4 -[ f 3, 5 - diklorfenyOmetoksy] fenyl] - 1 - p yrrolidinyl] - 1 - acetvl- N- hydroksv- 4- pipeirdinacetamid tirfluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 3,5-diklorbenzylbromid i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 549.
Eksempel 537
[ l( R) 1- q-[ 3- amino- 2- okso- 3-[ 4-( 6- fluor- 2- metvl- 4- kinolinylmetoksv) fenvn- l-pyrrolidinvll- l- acetvl- N- hvdroksv- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-fluor-2-metylkinolin i trinn (6b) og acetylklorid i tirnn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 564.
Eksempel 538
rifR)- q- r3- amino- 2- okso- 3- r4- f7- klor- 2- metyl- 4- kinolinyImetoksv) fenyl]- l-pvrrolidinvl1- l- acetamid- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-7-kIor-2-metylkinolin i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 580.
Eksempel 539
n( T01- a- r3- amino- 2- okso- 3- r4-( 6- klor- 2- metyl- 4- kinolinylmetoksy) fenyl]- l-pvrrolidinyll- l- acetvl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bis( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-klor-2-metylkinolin i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant:
(M+Hy<*> = 580.
Eksempel 540
[ 1 fR) l- a-[ 3- amino- 2- okso- 3- r4-(' 6- metoksy- 2- metyl- 4- kinolinvlmetoksv) fenvll- 1 - pyrrolidinyl'- 1 - acetyl - N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-metoksy-2-metylkinolinyl i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 576.
Eksempel 541
[ 1 fR) 1- q- r3- amino- 2- okso- 3- r4-( 2, 7- dimetyl- 4- kinolinylmetoksy) fenyl1- l - pyrrolidinyl]-N- hydroksy- 4- piperidinacetamid trisf tirfluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,7-dimetylkinolin i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 518.
Eksempel 542
[ 1 fR) 1- a-[ 3- amino- 2- okso- 3-' 4-( 2, 7- dimetvl- 4- kinolinvlmetoksv) fenvll- 1 - pvrrolidinvll-1 - acetvl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid bisftrifluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,7-dimetylkinolinyl i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 560.
Eksempel 543
[ 1 fR)]- a-[ 3- amino- 2- okso- 3- r4- f 2- metoksv- 4- kinolinvlmetoksv' lfenvll- 1 - pvrrolidinvll-N- hydroksy- 4- piperidinacetamid trisftirfluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fira (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117) og (92d), men ved benyttelse av 4-brommetyl-2-metoksykinolin i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 520.
Eksempel 544
rifR) l- a- r3- amino- 2- okso- 3- f4-[ f3. 5- dimetoksvfenvl) metoksvlfenvl- l- pyrrolidinyl]- N-hvdroksv- 4- piperidinacetamid bisftrilfuoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117) og (92d), men ved benyttelse av 3,5-dimetoksybenzylbromid i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 499.
Eksempel 545
ri( R) l- a- r3- amino- 3- f4- rf2. 6- dietyl- 4- pyridinvl' >metoksvlfenvl1- 2- okso- l- pyrrolidinyll-N- hvdroksv- 4- piperidinacetamid tris( tirfluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,6-dietylpyridin (fremstilt fra 2,6-diklor-4-hydroksymetyIpyridin ifølge fremgangsmåten til Tamao, et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976,49,1958 og påfølgende behandling med tionylklorid) i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 496.
Eksempel 546
[ l( R) 1- a- r3- amino- 3-[ 4-[ f2. 6- dietvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenyl1- 2- okso- l- pviTolidinvll-1 - acetyl- N- hydroksy- 4- piperidinacetamid tris( trifluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117), (49a) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,6-dietylpyridin i trinn (6b) og acetylklorid i trinn (49a). MS fant: (M+H)<+> = 538.
Eksempel 547
f 1 fR) l- a- r3- amino- 2- okso- 3- r4-( 7- metvl- 4- kinolinvlmetoksv') fenvll- 1 - pvrrolidinyll- N-hvdroksv- 4- piperidinacetamid trisftrilfuoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (501c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (117) og (92d), men ved benyttelse av 4-klormetyl-7-metylkinolin i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 504.
Eksempel 548
[ lfR' >1- 3- amino- N- hvdroksv- a- f4- metoksvcvkloheksyn- 2- okso- 3-[ 4-( 4-kinoHnvlmetoksv^ fenyl]- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetaf)
Med utgangspunkt i fenolen fra (524g), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (6b), (92d) og (117), men ved benyttelse av 4-klormetylkinolin i trinn (6b). MS fant: (M+H)<+> = 519.
Eksempel 549
[ 1 ( R) 1- 3- amino- g-( 1, 1 - dimeWletylV3 -[ 4-[( 2. 6- dimetyl- 4- kinolinyl) metoksy] fenyl]- N-hydroksy- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat')
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f) men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,6-dimetylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 491.
Eksempel 550
rifR11- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- l- oksid- 4- pyridinynmetoksy] fenyl]- N- hydroksy- a, 3- dimetyl-2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid monoftrifluoracetaf)
f550a) Ved utgangspunkt i fenolen fra (6a), ble pikolyleteren fremstilt i en reaksjon tilsvarende (6b), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin. MS fant: (M+H)<+> = 397.
f550b) En blanding av pikolyleteren fra (550a) (100 mg, 0,252 mmol), mCPBA (100 mg, 2 ekv.) og 40% vandig HF (0,015 ml), DMF 2 ml) og metanol (0,56 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet NaHSC*3 (1 ml) og mettet Na2CC<3 og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med Na2C03 (2x) og saltlake (2x), tørket (MgSC^) og konsentrert for erholdelse av pyridin-N-oksidet (90 mg, 86%). MS fant: (M+H)<+> = 413.
( 550c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (92d), ble materialet fra (550b) overført til hydroksaminsyren. MS fant: (M+H)<+> = 414.
Eksempel 551
[ lfR) l- 3- amino- a- fl. l- dimetyletyl)- 3- r4- rf7- klor- 2- metvl- 4- kinolinyl) metoksylfenyl"[-N- hydroksv- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f), men ved benyttelse av 7-klor-4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 511.
Eksempel 552
[ 1 ( R) 1- 3- amino- a-( 1. 1 - dimetvletvn- 3- r4- rf6- fluor- 2- metvl- 4- kinolinyl' >metoksv1fenvn-N- hydroksv- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-fluor-2-metylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 495.
Eksempel 553
rifR) l- 3- amino- a- fl. l- dimetvletyl)- 3- r4- rf6- klor- 2- metyl- 4- kinolinyl) metoksv1fenvl1-N- hydroks v- 2- okso- 1 - p vrrolidinacetamid bisf tri fluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f), men ved benyttelse av 6-klor-4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 511.
Eksempel 554
f 1 fR) l- 3- amino- a- f 1. 1 - dimetvletvl)- 3-' 4-' f 6- metoksv- 2- metvl- 4-kinolinvDmetoksyl fenyl!- N- hvdroksv- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-metoksy-2-metylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 507.
Eksempel 555
rifR) l- 3- amino- a- fl. l- dimetvletvl)- 3- r4- rf2. 7- dimetvl- 4- kinolinvl) metoksvlfenvll- N-hvdroksy- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f), men ved benyttelse av 4-kIormetyl-2,7-dimefylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 491.
Eksempel 556
r 1 fR^ I- S- amino- a- f 1. l- dimetyletvlV3- r4- rf7- metvl- 4- kinolinyl') metoksy] fenyll- N-hvdroksv- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (517c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (517d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-7-metylkinolin i trinn (517d). MS fant: (M+H)<+> = 477.
Eksempel 557
F1 fR) 1- 3- amino- a- cvkloheksyl- N- hvdroksy- 2- okso- 3- r4- f 2- metyl- 4-kinolinvlmetoksv) fenvll- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i aldehydet fra (300e), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513a-f), men ved benyttelse av D-cykloheksylglycinmetylester hydroklorid i trinn (513a) og 4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 503.
Eksempel 558
rifR) l- 3- amino- a- cvkloheksyl- N- hvdroksv- 2- okso- 3- f4- f2, 6- dimetyl- 4-kinolinvlmetoksv) fenyl"|- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i aldehydet fra (300e), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513a-f), men ved benyttelse av D-cykloheksylglycinmetylester hydroklorid i trinn (513a) og 4-klormetyl-2,6-dimetylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 517.
Eksempel 559
F1 fR) 1- 3- amino- 3- r4-[ f5- metvl- 3- nitrofenvl) metoksy1fenvll- N- hvdroksv- a- f 1 - metyletyl)- 2- okso- l - pyrrolidinacetamid trifluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 5-metyl-3-nitrobenzylbromid i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 457.
Eksempel 560
[ 1 fR)] - 3 - amino- 3- [ 4- [ 3. 5 - bisf tirfl uormet yl) fenoksy] fenyl] - N- hyd roksy- a- f 1 - metyletyl)-2- okso- l - pyrrolidinacetamid trifluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (513e-f), men ved benyttelse av 3,5-bis(trifluormetyl)benzenborsyre i trinn (61a). MS fant: (M+H)<+> = 518.
Eksempel 561
rUR) 1- 3- aminoi- 3-[ 4- r|" 3. 5- bis( trifluormetyl) fenvl1metoksv1fenvl]- N- hvdroksy- a-( l-metyletylV2- okso- l - pyrrolidinacetamid trifluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 534.
Eksempel 562
[ 1 fR)]- 3- amino- 3-[ 4- f 3. 5- dibromfenoksy) fenyl]- N- hydroksv- q- f 1 - metyletyl)- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid trifluoracetat
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (61a) og (513e-f), men ved benyttelse av 3,5-dibrombenzenborsyre i trinn (61a). MS fant: (M+H)<+> = 523.
Eksempel 563
[ lfR)]- 3- amino- N- hydroksv- a-( l- metvletyl)- 2- okso- 3- f4-( 6- fluor- 2- metyl- 4-kinolinylmetoksvlfenvll- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-fluor-2-metylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 481.
Eksempel 564
[ UR11- 3- amino- N- hvdroksv- a- fl- metyletyl)- 2- okso- 3- r4- f6- metoksv- 2- metvl- 4-kinolinvlmetoksy) feny11- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-6-metoksy-2-metylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 493.
Eksempel 565
fl fRII- 3- amino- N- hvdroksv- ot- f 1 - metvletvlV2- okso- 3- r4- f7- klor- 2- metvl- 4-kinolinvlmetoksy^ fenyl]-! - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 7-klor-4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 497.
Eksempel 566
[ 1 fR)]- 3- amino- N- hvdroksv- q- f 1 - metvletvl)- 2- okso- 3-" 4- f 6- klor- 2- metvl- 4-kinolinvlmetoksv) fenyl1- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 6-klor-4-klormetyl-2-metylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 497.
Eksempel 567
[ 1 fR)'- 3- amino- N- hydroksv- q- f 1 - metyletvl)- 2- okso- 3-[ 4- f2- metoksy- 4-kinolinylmetoksylfenyl]- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 4-brommetyl-2-metoksykinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 479.
Eksempel 568
[ UR)]- 3- amino- N- hvdroksv- a- fl- metyletvlV2- okso- 3- r4- f2. 7- dimetvl- 4-kinolinylmetoksv) fenyll- l - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,7-dimetylkinolin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 477.
Eksempel 569
TlfR' H- 3- amino- N- hvdroksv- a- fl- metvletvl)- 2- okso- 3- r4- rf2. 6- dietvl- 4-pyridinyDmetoksylfenvll- 1 - pyrrolidinacetamid bisftrifluoracetat)
Med utgangspunkt i fenolen fra (513c), ble den ønskede forbindelsen fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (513d-f), men ved benyttelse av 4-klormetyl-2,6-dieteylpyridin i trinn (513d). MS fant: (M+H)<+> = 455.
Eksempel 700
f 1 fR) l- N- hvdroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 3-[ 3- f fenylmetoksvtfenvl]- 1 - pyrrolidinacetamid
f700a) Til 0,061 g metylester, erholdt på tilsvarende måte som i eksempel la-d, i 4 ml vannfri metanol ble det tilsatt 0,116 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,135 g natriummetoksid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvoretter den ble tilsatt eddiksyre og flyktig materiale fjernet under redusert trykk. Det resulterende materialet ble renser ved Cl8 revers fase-HPLC for erholdelse av hydroksaminsyren 700. LRMS fantfM-H)" = 367.
Eksempel 701
[ 1 fR)]- 3-[ 3-[ f 3. 5- dimetvlfenvl) metoksy] fenyll- N- hydroksv- a. 3- dimetvl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
f701a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene la-d, 3a, 6b og 700a ble hydroksaminsyren 701 erholdt. LRMS fant(M+H)<+> = 397, (M-H)' = 395.
Eksempel 702
ri( R)]- N- hydroksy- a. 3- dimetyl- 3-[( 3- metvlfenvnmetoksvlfenvl1- 2- okso- l-pvrrolidinacetamid
( 702a') Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene la-d, 3a, 6b og 700a ble hydroksaminsyren 702 erholdt. LRMS fant(M-H)" = 381.
Eksempel 703
[ 1 fR) l- N- hydroksv- a, 3- dimetyl- 3-[ 3- f 1 - met vletoksv) fenyl]- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 7033) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene la-d, 3a, 6b og 700a ble hydroksaminsyren 703 erholdt. LRMS fant(2M+Na)<+> = 663.
Eksempel 704
[ l( R)]- 3-[ 3- nieptyloksy) fenyl]- N- hyd
( 704a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene la-d, 3a, 6b og 700a ble hydroksaminsyren 704 erholdt. LRMS fant(M-H)" = 375.
Eksempel 705
[ 1 fR)]- 3- r4-[( 2. 6- diklor- 4- pvirdinvDmetoksvl fenvl- Nl - hvdroksv- a 1 - metyl- 2- okso- N3-1. 3. 4- tiadiazol- 2- yl- 1. 3- pyrrolidindiacetamid
( 705a) Til en omrørt, avkjølt (-78°C) løsning av 5 g metylester 705 ble det tilsatt 1,2 ekv. litiumdiisopropylamid i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 1 time ved -78°C ble 1,7 ml allylbromid tilsatt over et tidsrom på 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur under omrøring over natten. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fortynnet med etylacetat og vasket med IN saltsyre. Vannfasen ble ekstrahert ytterligere to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltlake, mettet vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble kromatografert på kiselgel ved eluering med 5%
etylaetat/heksan for erholdelse av 4,9 g 705a som et hvitt, fast stoff. LRMS fant(M+H)<+ >= 497.
( 705b) Til en omrørt, avkjølt (-78°C) løsning av 5 g (705a) ble det tilsatt 1,02 ekv. litiumdiisopropylamid over et tidsrom på 10 minutter. Etter omrøring i 1 time ved -78°C ble 2,55 ml t-butylbromacetat tilsatt over et tidsrom på 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur under omrøring over natten. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fortynnet med etylacetat og vasket med IN saltsyre. Vannfasen ble ekstrahert ytterligere tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltlake, mettet vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble kromatografert på kiselgel ved eluering med 5% etylacetat/heksan for erholdelse av 5 g 705b som et hvitt, fast stoff. LRMS fant(M+Na)<+ >= 433.
( 7050) Til 55 g metylester 705b i 600 ml dimetylsulfoksid, 400 ml vann og 1000 ml metanol ble 55 g litiumhydroksid-monohydrat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 79°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert til tilnærmet det halve opprinnelige volum og uthellt i is. Blandingen ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert 4 ganger med dietyleter. De sammenslåtte eterekstrakter ble vasket 3 ganger med vann og 2 ganger med saltlake, og tørket over magnesiumsulfat. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet rekrystallisert fra aceton/heksan for erholdelse av 45 g av syren 705c som et hvitt, fast stoff. LRMS fant(M+Na)<+> = 419.
( 705d) Til 1,3 g syre 705c i 20 ml N,N-dimetylformamid ble 1,44 ml 4-metylmorfolin og 1,44 g 0-(7-azabenzotriazoM-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble 0,46 g D-alaninmetylester hydroklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og i 45 minutter ved 60°C. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet ekstrahert over i etylacetat og vasket med IN saltsyre mettet med natriumklorid. Vannfasen ble ekstrahert ytterligere to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltlake, mettet vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble kromatografert på kiselgel ved eluering med 25% etylacetat/heksan for erholdelse av 1,6 g 705d. LRMS fant(M+Na)<+> = 504.
( 705e) Til en omrørt, avkjølt (-78°C) løsning av 0,90 g 705d i 20 ml diklormetan ble ozon gjennomboblet inntil blandingen ble blå. Ozon ble tilsatt i ytterligere 10 minutter, fulgt av 15 minutters gjennombobling av oksygen. Til dette materialet ble det tilsatt 0,54 g trifenylfosfin, og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur under omrøring i 48 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet kromatografert på kiselgel ved eluering med en gradient fra 25% etylacetat/heksan til 50% etylacetat/heksan for erholdelse av 0,620 g 705e som en viskøs olje. LRMS fant(M+Na)<+> = 506.
( 705f) Til en omrørt, avkjølt (-20°C; karbontetraklorid/tørris) løsning av 14,1 g 705e i 500 ml diklormetan ble 23,3 ml trietylsilan og 11,2 ml trifluoreddiksyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsetning av mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform. Vannfasen ble ekstrahert ytterligere 3 ganger med kloroform. De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 11,3 g 705f. LRMS fant(M+Na)<+> = 490.
( 705g) Til 3 g 705 f i 20 ml metanol ble 0,30 g 10% palladium på karbon tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer under hydrogenatmosfære ved flasketrykk. Katalysatoren ble frafiltrert gjennom et 0,45 uM PTFE-filter og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 2,4 g fenol 705g. LRMS fant(M+Na)<+> = 400.
( 70510 Til 1,2 g 705g i 20 ml DMSO ble 1,54 g 3-brommetyl 2,5-diklorpyridin og 2,32 g cesiumkarbonat tilsatt. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter og vasket med saltlake. Vannfasen ble ekstrahert ytterligere 3 ganger med eter. Alle organiske faser ble sammenslått og vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, vann og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble kromatografert på kiselgel ved eluering med 2% metanol/kloroform for erholdelse av 1,1 g 705h. LRMS fant(M+H)<+> = 481.
( 7050 Til 1,1 g 705h i 50 ml diklormetan ble 10 ml trifluoreddiksyre tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ble flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 1 g 705i. LRMS fant(M+Na)<+> = 503.
f705H Til 0,50 g 705i i 20 ml N,N-dimetylformamid ble 0,46 ml 4-metylmorfolin, 0,315 g 2-amino-l,3,4-tiadiazol og 0,474 g 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluronium heksfluorfosfat tilsatt. Etter omrøring i 10 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 45 minutter. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fortynnet med etylacetat og vasket med IN saltsyre mettet med natriumklorid. Vannfasen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat og de organiske faser slått sammen og ekstrahert med saltlake, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 0,060 g 705j. LRMS fant(M-H)<*> = 562.
f705k) Til 0,55 g 705j i 20 ml 1:1 tetrahydrofuran/vann ble 0,12 g litiumhydroksid-monohydrat tilsatt. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsvolumet redusert til det halve under redusert trykk, fortynnet med vann og vasket 2 ganger med dietyleter. Eterfasene ble slått sammen og ekstrahert 2 ganger med vann. Alle vanfaser ble slått sammen, surgjort med IN saltsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De sammenslåtte etylacetatekstrakter ble vasket med vann og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 0,52 g 705k. LRMS fant(M-H)* = 548.
( 7051) Til 0,40 g 705k i 20 ml N,N-dimetylformamid ble 0,8 ml 4-metylmorfolin, 0,202 g hydroksylamin hydroklorid ig 0,354 g benzotriazol-l-yl-oksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat tilsatt. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble flyktig materiale fjernet under redusert trykk og restmaterialet separert ved Cl 8 revers fase-HPLC for isolering av 0,18 g av den først eluerte isomer 7051. LRMS fant(M-H)" = 563.
Eksempel 706
ri( R) l- l. l- dimetvletvl l- r2-( hvdroksvamino)- l- metvl- 2- oksoetvll- 2- okso- 3- r4-( fenylmetoksv) fenyl]- 3- pyrro1idinacetat
( 706a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 706 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M-H)" = 467, (M+H)<+> = 469.
Eksempel 707
[ 1 ( R) 1- l -[ 2-( nydroksvaminoVl - metvl- 2- oksoetvll- 2- okso- 3- r4- ffenvlmetoksv') fenvl]- 3-pvrrolidineddiksyre
( 707A) Til 0,015 g hydroksaminsyre 706 i 3 ml diklormetan ble 0,5 ml trifluoreddiksyre tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 0,009 g 707. LRMS fant(M+Na)+ = 435, (M-H)" = 411.
Eksempel 708
f 1 ( RYl- 3-" 4-[ Y 3. 5- dimetvlfenvl) metoksvl fenvll- Nl - hydroksv- al - metvl- N3-[ 2-( metv1amino)- 2- oksoetvl" l- 2- okso- 1 J- pvrrolidindiacetamid
( 708a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 708 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+Na)<+> = 533.
Eksempel 709
ri( R) 1- 3- r4- r( 3. 5- dimetvlfenvnmetoksvlfenvl1- Nl- hvdroksv- al- metvl- 2- okso- N3- 2-tiazolyl- 1. 3- pyrrolidinacetamid
( 709a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 709 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M-H)" = 521.
Eksempel 710
ri( R) 1- 3- r4-[( 3. 5- dimetvlfenvl) metoksvlfenvl1- N- hvdroksv- a- metvl- 3- r2-( 4-morfolinvl)- 2- oksoetyll- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 710a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 710 erholdt og isolert som den først eluerte isomert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+Na)<+> = 532.
Eksempel 711
fl ( R)]- 3- r4- f ( 2. 6- diklor- 4- pvridinyl) metoks vlfen vll- Nl - hvdroksv- a 1 - metvl- 2- okso- N3-2- tiazolyl- l . 3- pvrrolidinacetamid monoftrifluoracetat')
f71 la) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 711 erholdt og isolert som den første eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 564.
Eksempel 712
rifR) 1- 3- f4- rf2. 6- diklor- 4- pvirdinvnmetoksv1fenvll- Nl- hvdroksv- al- metvl- 2- okso- N3-[ 2- f4- morfolinvl) etvl']- l . 3- pvrrolidinacetamid) bisftrifluoracetat)
f712a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 712 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 594.
Eksempel 713
[ l( R)]- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvirdinyl) metoksvlfenvll- Nl- hydroksy- al- metvl- 2- okso- N3-f4- pyridinylmetyl)- l . 3- pvrrolidindiacetamid bisftrifluoracetat)
f713a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 713 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+Na)<+> = 594.
Eksempel 714
[ 1 fR) l- 3- r4- ff 2. 6- dimetyl- 4- pyirdinyl) metoksvl fenyll- N 1 - hydroksy- al - metyl- 2- oksoN3- 2- tiazolvl- l . 3- pvrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f714a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 714 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 524.
Eksempel 715
[ l( R) 1- 3-[ 4- r( 2, 6- diklor- 4- pyrid^
( 3- pyridinvlmetvl)- 1. 3- pvrrolidindiacetamjid monoftrilfuoracetaf
f 715a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 715 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+Na)<+> = 594.
Eksempel 716
[ lfR) 1- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksy] fenyl1- Nl- hydroksy- al- metyl- 2- okso- N3-f 2- pyridinylmetvD- 1. 3- pvrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f716a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 716 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 572.
Eksempel 717
[ lfR) l- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksv1fenvl1- Nl- hvdroksy- al- metvl- 2- okso- N3-4- pvridinyl- l . 3- pvrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f717a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 700a ble hydroksaminsyren 717 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 558.
Eksempel 718
[ lfR) 1- 3- r4- rf2. 6- diklor- 4- pwidinvl) metoksvlfenvll- Nl- hvdroksv- al- metvl- N3- f3-metvl- 5- isotiazolvl)- 2- okso- l. 3- pvrrolidindiacetamid
f718a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren 718 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M-H)" = 576.
Eksempel 719
' l( R)~- 3-' 4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridin^ tiadiazol- 2- yl]- Nl - hydroksy- ot 1 - metvl- 2- okso- 1. 3- pyrrolidindiacetamid
( 719a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l, ble hydroksaminsyren 719 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS (M-H)- = 619.
Eksempel 720
rUR) 1- l. l- dimetvletvl2- rrr3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksvlfenvl1- l- r2-( hvdroksyamino)- l- metvl- 2- oksoetyl1- 2- okso- 3- pvrrolidinyllacetyl1aminol- 4-tiazolacetat
( 720a) Ved å følge fremgangsmåter tilvarende eksemplene 705a-l, ble hydroksaminsyren 720 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS (M-H)- = 676.
Eksempel 721
r 1 ( R) 1- 2- rrr3-[ 4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl) metoksv1fenvll- l -' 2-( hvdroksvamino)- l - metyl- 2- oksoetvll- 2- okso- 3- pyrrolidinyl1acetyllaminol- 4- tiazoleddiksvre
( 721a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l og 707a ble hydroksaminsyren 721 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M-H)' = 620.
Eksempel 722
[ l( R) 1- 3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvirdinvl) metoksvlfenvll- Nl- hvdroksv- al- metvl- N3- r4- r2-( metvlamino)- 2- oksoetyll- 2- tia2olvl1- 2- okso- l. 3- pvrrolidindiacetamid
( 722a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j, 707a, 705j-l ble hydroksaminsyren 722 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+Na)+ = 657.
Eksempel 723
rifR) l- 3- QH- benzimidazol- 2- v^^ hydroksy- a- metyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( 723a) Til 0,20 g syre erholdt ved fremgangsmåter tilsvarende 705a-i i 5 ml N,N-dimetylformamid ble 0,18 ml 4-metylmorfolin, 0,135 g fenyldiamin, og 0,173 g 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium heksafluorfosfat tilsatt. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble flyktig materiale fjernet under redusert trykk og restmaterialet vasket med saltlake og 1 ml 10% vandig sitronsyre. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de sammenslåtte organiske faser vasket med saltlake, mettet vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 723a. LRMS fant(M+H)<+ >= 571.
( 723b) 0,20 g 723a i 40 ml 1:1 tetrahydrofuran/eddiksyre ble oppvarmet til refluks i 1,5 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet løst i etylacetat og vasket med vann. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 0,17 g 723b. LRMS fant(M+H)<+> = 553.
( 723c) Til 0,15 g 723b i 6 ml 1:1 tetrahydrofuran/vann ble 0,065 g litiumhydroksid-monohydrat tilsatt. Etter omrøring i to timer ved romtemperatur ble flyktig materiale fjernet under redusert trykk og restmaterialet løst i etylacetat og vasket med IN saltsyre. Vannfasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de sammenslåtte organiske faser vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og flyktig materiale fjernet under redusert trykk for erholdelse av 0,11 g 723c. LRMS fant(M+H)<+> = 539.
( 723d) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende 7051 ble hydroksaminsyren 723d erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved Cl8 revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 554.
Eksempel 724
n( R) l- 3-' 4- r( 2. 6- diklor- 4- pyri clpyridin- 2- vlmetvl')- a- metyl- 2- okso- l- pyrrolidinacetamid
( 724a-) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 723a-d ble hydroksaminsyren 724 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 555.
Eksempel 725
' l( R)"- 3-' 4- f3. 5- bis( trilfuormewn^ tiazolvl- 1. 3- pyrrolidinacetamid
( 725a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-g, 61a og 705i-l, ble hydroksaminsyren 725 erhodlt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M-H)" = 615.
Eksempel 726
[ UR) 1- 3-[ 4-[ 3. 5- bisftrifluormeWDfenoksy] fenyll- Nl- hva, roksv- al- metvl- 2- okso- N3-(' 4-pyridinvlmetyl)- 1. 3- pyrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat')
f726a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-g, 61a og 705i-l, ble hydroksaminsyren 726 erholdt og isolert som den først eluerte isomer ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 625.
Eksempel 780
[ 1 fR) l- 3-|" 4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvn- Nl - hvdroksv- al - f 1 - metvletvn- 2-okso- N3- f4- pvridinylmetyl)- l. 3- pvrrolidindiacetamid
( 780a) En 1,0M tetrahydrofuranløsning av natrium bis(trimetylsilyl)amid (192,5 ml, 1,1 ekv.) ble tilsatt over et tidsrom på 30 minutter til metyl 4-benzyloksyfenylacetat (44,95 g, 175 mmol) i tetrahydrofuran (900 ml) ved -78°C. Etter 1 time ved -78°C, ble DMPU (52,9 ml, 2,5 ekv.) tilsatt over et tidsrom på 15 minutter. Kjølebadet ble erstattet med et is/vannbad og 2-benzyloksyetyljodid (50,45 g, 1,1 ekv.) i THF (40 ml) ble tilsatt
dråpevis. Etter 2 timer ved 0°C ble mettet ammoniumklorid (500 ml) tilsatt. Etter fjerning av THF under vakuum, ble restmaterialet fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med en 1:2 blanding av eter-heksan (3x500 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann (2x100 ml) og saltlake (100 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert. Restmaterialet ble filtrert gjennom en kiselgelpute og filterkaken vasket med etylacetat-heksan (20:80) inntil den var fri for produkt. Filtratet ble konsentrert og benyttet i neste trinn uten rensing. MS fant: (M+H)<+> = 391.
( 780b) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (la), fikk råmaterialet fra (780a) reagere med allylbromid. Råmaterialet ble benyttet i neste trinn uten rensing. MS fant: (M+H)+ = 431.
( 780c) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (lc) ble råmaterialet fra (780b) ozonolysert. Kiselgelkromatografi (etylacetat-hekan, 15:85, deretter 20:80, deretter 25:75) ga det ønskede aldehyd (43,27 g, 57% for tre trinn). MS fant: (M+H)<+> = 433.
( 780d) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (ld), ble aldehydet fra (780c) (3,00 g, 6,94 mmol) og D-valinetylester hydroklorid kondensert for erholdelse av laktamet (2,50 g, 68%) som en 1:1 blanding av to isomerer. MS fant: (M+H)<+> = 530.
f780e) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende (3a), ble laktamet fra (780d) (4,50 g, 8,51 mmol) hydrogenolysert for erholdelse av fenolen (2,30 g, 77%). MS fant: (M+H)<+ >= 350.
( 780f) Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (6b), fikk fenolen fra (780e) (975 mg, 2,79 mmol) reagere med 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin hydroklorid for erholdelse av pikolyleteren (818 mg, 62%). MS fant: (M+H)<+> = 455.
( 780g) Ruteniumklorid monohydrat (18 mg, 0,05 ekv.) ble tilsatt til en blanding av pikolyleteren fra (780f) (790 mg, 1,69 mmol), natriumperjodat (1,44 g, 4 ekv.), acetonitril (2 ml), karbontetraklorid (2 ml) og vann (3,5 ml). Etter 5 timer ved romtemperatur ble blandingen ekstrahert med kloroform (3x). Ekstraktene ble vasket med saltlake, tørket (MgSC^) og konsentrert for erholdelse av den urene karboksylsyren (710 mg). MS fant: (M+H)<+> = 469.
( 780rO Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (705j), ble karboksylsyren fra (780g) (218 mg, 0,452 mmol) koblet til 4-pikolylamin for erholdelse av amidet (179 mg, 69%). MS fant: (M+H)<+> = 573.
( 7800 Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende trinn (92d), fikk esteren fra (780h) reagere med hydroksylamin for erholdelse av den ønskede hydroksaminsyren (40 mg, 23%). MS fant: (M+H)<+> = 560.
Eksempel 781
f 1 ( R) V3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinv0metoksv1 fenyll- Nl- hydroksv- al -( 1 - metvletvl)- 2-okso- N3-( 4- pvridinylmetvQ- 1, 3- pyrrolidindiacetamid
Med utgangspunkt i fenolen fra (780e) og 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin, ble eksempel 781 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (780f-i). MS fant: (M+H)<+> = 600.
Eksempel 782
fl( RVal-( cykloheksylmetvl)- 3-[ 4- r( 2, 6- dimehfl- 4- pvridinv0metoksv1fenyl]- Nl-hydroksy- 2- okso- N3-( 4- pvridinvlmetyl')- l, 3- pYrrolidindiacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (780c) og D-cykloheksylmetylglycin metylester, ble eksempel 782 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (780d-i). MS fant: (M+H)<+ >= 614.
Eksempel 783
f 1 ( R)~- a 1 -( cvkloheksvlmetvlV3- r4- r( 2. 6- diklor- 4- pvridinvl') metoksvlfenvll- N 1 - hvdroksv- 2- okso- N3-( 4- pvridinvlmetvl)- 1. 3- pvrrolidindiacetamid
Med utgangspunkt i aldehydet fra (780c) og D-cykloheksylmetylglycinmetylester og ved benyttelse av 4-brommetyl-2,6-diklorpyridin i stedet for 4-klormetyl-2,6-dimetylpyridin, ble eksempel 783 fremstilt i en serie med reaksjoner tilsvarende (780d-i). MS fant: (M+H)<+> = 654.
Eksempel 784
f 1 ( 101- 1. 1 - dimetvletvl ' 5- r3- r4- r( 2. 6- dimetvl- 4- pvrirt^ okso- 2-[( 4- pyridinylmetyl) aminoletyll- l- pwolidinyll- 6-( hydroksvamino)- 6-oksoheks<y>llkarbamat
Ved å følge en serie med reaksjoner tilsvarende eksempel 705, ble eksempel 784 fremstilt. MS fant: (M+H)<+> = 689.
Eksempel 785
ri ( RYl- al -( 4- aminobutvn- 3- r4-[( 2. 6- dimetyl- 4- pvridinynmetoksv1fenyll- Nl - hydroksy-2- okso- N3-( 4- pyridinvlmetyl')- l, 3- pviTolidindiacetamid tirs( trifluoracetaf)
Eksempel 785 ble fremstilt fra eksempel 784 ved å følge fremgangsmåte tilsvarendeen serie med reaksjoner tilsvarende eksempel 117. MS fant: (M+H)<2+> = 590.
Eksempel 800
f 1 ( RV|- 3-[ 3-( 1 H- benzotriazol- 1 - ylmetoksv) fenvl]- N- hydroksy- a J- dimetyl- 2- okso- 1 - pyrrolidinacetamid
( SOP *) Til 0,090 g metylester, erholdt på en måte tilsvarende eksemplene la-d, i 1 ml vannfri metanol ble 0,153 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,18 g natriummetoksid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og så tilsatt saltsyre, og flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved revers fase-HPLC for erholdelse av hydroksaminsyren 800. LRMS fant(M-H)" = 408.
Eksempel 801
[ l( R) l- N- hvdroksv- 3. 4. 4- trimetvl- a- r3- metyl- 2- okso- 3[ 4-( fenylmetoksv) fenyl1- l-pvrrolidinyll- 2. 5- diokso- 1 - imidazol idinpropanamid
( 801a1) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene la-d, 6b og 800a ble hydroksaminsyren 801 erholdt. LRMS fant(M+H)<+> = 509, (M-H)' = 507, (M+Na)<+> = 531.
Eksempel 802
[ 1 ( R)"!- 1. 1 - dimetyletyl 1 - fi hydroksvaminoTikarbonvll- 3- metvlbutvll- 2- okso- 3- f4-( fenyl)" l- 3- pyrrolidinacetat
( 802a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-f og le ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M-H)* = 509, (M+H)<+> = 511, (M+Na)<+> = 533.
Eksempel 803
fl( R) l- Nl- hydroksy- 3- r4- r(' 3. 5- dimetvlfenvl' >metoksvlfenvl- N3- r2- fmetvlamino- 3-oksoetvll- q-( 2- metylpropyl)- 2- okso- 1. 3- pyrrolidindiacetamid
( 803a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og 1 e, ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+Na)<+> = 533, (M-H)" = 551,(M+H)<+> = 553.
Eksempel 804
f 1 ( R) 1- 3-' 4- r( 2. 6- diklor- 4- p\ Tidinvl) metoksvfenvl1- N 1 - hvdroksv- N3-' 2-( metvlamino)-2- oksoetyl]- alfal -( 2- metylpropyl)- 2- okso- l , 3- pyrrolidindiacetamid
( 804a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og le, ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 595.
Eksempel 805
[ l( R) 1- 3-[ 4- r( 2, 6- diklor- 4- pyridinvl) metoksv1fenvll- Nl- hydroksy- al-( 2- metylpropyl)-2- okso- N3- 2- tiazolvl- 1, 3- pvrrolidindiacetamid
( 805a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-j og le, ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 607, (M-H)'= 605.
Eksempel 806
rin* Vl- 3-' 4- r3. 5- bis( tTifl^ oksoetvll- al -( 2- metvlpropvl)- 2- okso- 1, 3- pyrrolidindiacetamid
( 806a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-g, 61a, 705i, 705j og le, ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+ >= 647, (M-H)" = 645, (M+Na)<+> = 669.
Eksempel 807
ll( R) 1- 3- r4- r3. 5- bis( trifluormetvnfenoksvlfenyl1- Nl- hvdroksv- al-( 2- metvlpropvlV okso- N3-( 4- pvridinvlmetvl',- l, 3- pyrrolidindiacetamid mono( trifluoracetaf)
( 807a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-g, 61a, 705i, 705j og le, ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+ >= 667.
Eksempel 808
r 1 ( R)]- 3-[ 4- f ( 2. 6- diklor- 4- pyridinyl) metoksvl fenvl- Nl - hydroksy- al -( 2- metvIpropvl)- 2-okso- N3- fenvl- l. 3- pvrrolidindiacetamid
( 808a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 600.
Eksempel 809
f 1 ( R)'- 3-' 4- r( 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksvl fenvll- Nl - hvdroksv- N3- metvl- a 1 -( 2-metylpropvn- 2- okso- l . 3- pyrrolidindiacetamid mono( trifluoracetaf)
( 809a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 497.
Eksempel 810
f 1 fR) 1- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvnmetoksvlfenvn- Nl - hvdroksv- N3- r2-( 1H-imida2ol- 4- yl) etvl~- ql - f 2- metylpropv*)- 2- okso- l. 3- pvrrolidindiacetamid bisftrifluoracetat)
f810a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 577.
Eksempel 811
[ 1 f R) l- 3-' 4- ff 2. 6- dimetvl- 4- pyridinvl) metoksvl fenvll- N 1 - hvdroksv- al - f 2-metylpropvl)- 2- okso- N3-[ 1 - f fenylmetv')- 4- piperidinyl]- l . 3- pyrrolidindiacetamid bisftrifluoracetat)
f81 la) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 577.
Eksempel 812
rifR))- N3-[ 2- fdimetvlamino) etvll- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenvn- Nl-hvdroksy- q 1 - f2- metylpropyl)- 2- okso- l, 3- pyrrolidindiacetamid bisftrifluoracetat)
f 812a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 554.
Eksempel 813
r 1 fR) l- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenvn- Nl - hvdroksv- N3- f4-hvdroksvfenvl)- a 1 -( 2- metylpropyl)- 2- okso- 1, 3- pyrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f 813a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 575.
Eksempel 814
rUR) 1- 3- r4-' ^. e- dimetvl^- pvridinvnmetoksvlfenvll- NS- hvdroksv- al - f2-metylpropylV2- okso- N3- 2- tiazolvl- 1. 3- pyrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f814a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fantfM+Hf = 566.
Eksempel 815
flfR) 1- 3- r4- rf2. 6- dimetvl- 4- pvirdinvl) metoksvlfenvl1- N3- hvdroksv- 3- f2- hvdroksvetvl)-ql - f 2- metvlpropyl)- 2- okso- l - pyrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f815a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksempel 780 ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 470.
Eksempel 816
rifR) 1- 3- r4- rf2. 6- dimeWl- 4- pvridinvl) metoksvlfenvll- N3- f4. 5- dimetvl- 2- tto hvdroksv- ql - f 2- metvlpropyl)- 2- okso- 1. 3- pyrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f 816a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 594.
Eksempel 817
[ 1 fR) 1- 3-[ 4- ff 2. 6- dimetvl- 4- pvridinvl) metoksv1fenvll- Nl - hvdroksv- N3- lH- indazol- 5-vl- al- f2- metvlpropyl)- 2- okso- l, 3- pyrrolidindiacetamid monoftrifluoracetat)
f 817a) Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fant(M+H)<+> = 599.
Eksempel 818
r 1 fR~ H- 3-" 4- r3. 5- bisftrifluormetvnfenoksvlfenvll- N 1- hvdroksv- al -( 2- metvlpropvlV2-okso- N3- 2- tiazolvl- 1, 3- pyrrolidindiacetamid
( 818<a>1 Ved å følge fremgangsmåter tilsvarende eksemplene 705a-g, 61a, og 705i-l ble hydroksaminsyren erholdt og isolert ved revers fase-HPLC. LRMS fantfM+Hf = 659.
Forbindelsene med formel (I) forventes å være metalloproteinaseinhibitorer. Den MMP-3-inhiberende aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vises ved å benytte analyser av MMP-3-aktivitet, f.eks. ved benyttelse av analysen beskrevet nedenfor for analyse av inhibitorer av MMP-3-aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forventes å være biotilgjengelige in vivo, som f.eks. vist ved benyttelse av eks vivo-analysen beskrevet nedenfor. Forbindelsene med formel (I) forventes å ha evnen til å undertrykke/inhibere degradering av brusk in vivo, som f.eks. vist ved benyttelse av dyremodellen for akutt bruskdegradering som beskrives nedenfor.
Forbindelsene som tilveiebringes av foreliggende oppfinnelse bør også være anvendbare som standarder og reagenser for å bestemme et mulig farmasøytisk middels evne til å inhibere MP. Disse kan tilveiebringes i kommersielle sett som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Metalloproteinaser deltar også i degradering av basalmembraner som tillater infiltrering av cancerceller i sirkulasjoner og påfølgende penetrering i andre vev, noe som fører til tumormetastase. (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303,1990). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bør være anvendbare for forebyggelse og behandling av invasive tumorer ved å inhibere denne side ved metastasen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bør også være anvendbare for forebyggelse og behandling av osteopeni forbundet med den matriksmetalloproteinaseformidlede nedbrytning av brusk og ben som skjer hos osteoporosepasienter.
Forbindelser som inhiberer produksjon eller virkning av TNF og/eller aggrekanase og/eller MP har mulig anvendelse for behandling eller profylakse av forskjellige inflammatoriske, infektiøse, immunologiske eller ondartede sykdommer. Disse omfatter, men er ikke begrenset til, inflammasjon, feber, kardiovaskulære virkninger, blødning, koagulasjon og akutt fase-respons, en akutt infeksjon, septisk sjokk, hemodynamisk sjokk og sepsissyndrom, post ischemisk reperfusjonsskade, malaria, Crohn's sykdom, mykobakteriell infeksjon, meningitt, psoriasis, periodontitt, gingivitt, kongestiv hjertesvikt, fibrotisk sykdom, kakeksi og aneroksi, transplantatrejeksjon, cancer, kornea ulcerasjon eller tumorinvasjon ved sekundære metastaser, autoimmun sykdom, inflammatoriske hudsykdommer, multippel osteoartritt og reumatoid artritt, multippel sklerose, stråleskader, HIV og hyperoksisk alveolær skade.
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har blitt vist å inhibere TNF-produksjon hos lipopolysakkairdstimulerte mus ved f.eks. å benytte analysen for TNF-induksjon i mus og i helblod fra mennesker, som beskrevet nedenfor.
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har blitt vist å inhibere aggrekanase, et nøkkelenzym i nedbrytningen av brusk, vist ved aggrekanaseanalysen beskrevet nedenfor.
Som benyttet heri betegner "ug" mikrogram, "mg" milligram, "g" gram, "ul" mikroliter, "ml" milliliter, "1" liter, "nM" nanomolar, "uM" mikromolar, "mM" millimolar, "M" molar og "nm" nanometer. "Sigma" står for Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO.
En forbindelse anses å være aktiv dersom den har en ICso-verdi eller Kj-verdi som er mindre enn tilnærmet 1 mM for inhibering av MMP-3.
A<gg>rekanaseenzymanalyse
En ny enzymanalyse ble utviklet for å påvise mulige inhibitorer av aggrekanase. Analysen benytter aktiv aggrekanase som akkumuleres i medier fra stimulert nesebrusk fra storfe (BNC) eller beslektede bruskkilder, med renset brusk-aggrekanmonomer eller et fragment av dette som substrat.
Substratkonsentrasjonen, mengden av aggrekanase, inkubasjonstiden og mengde produkt som benyttes for Westem-analyse ble optimalisert for anvendelse i denne analyse for søk etter mulige aggrekanaseinhibitorer. Aggrekanase dannes ved stimulering av brusksnitt med interleukin-1 (IL-1), tumomekrosefaktor alfa (TNFoc) eller andre stimuli. Matriksmetalloproteinaser (MMP) utskilles fra brusk i en inaktiv zymogen form etter stimulering, selv om aktive enzymer foreligger i matriks. Vi har vist at aktive MMP frigis til dyrkningsmediet etter fjerning av den ekstracellulære aggrekanmatriks. (Tortorella, M.D. et al., Trans. Ortho. Res. Soc. 20,341,1995). For å akkumulere BNC-aggrekanase i dyrkningsmediet befris brusk derfor først for endogen aggrekan ved stimulering med 500 ng/ml human rekombinant BL-fi i 6 dager, med bytte av medium hver 2. dag. Brusken stimuleres så i ytterligere 8 dager uten skifte av medium for å gi akkumulering av løselig, aktiv aggrekanase i dyrkningsmediet. For å redusere mengden av andre matriksmetalloproteinaser som utskilles i mediet under aggrekanaseakkumuleringen inngår midler som inhiberer biosyntese av MMP-1, -2, -3 og - 9 under stimuleringen. Dette BNC-kondisjonerte medium som inneholder aggrekanaseaktivitet benyttes så som aggrekanasekilde i analysen. Aggrekanases enzymatiske aktivitet påvises ved å følge produksjonen av aggrekanrfagmenter, som utelukkende dannes ved kløyving av Glu373-Ala374-bindingen i aggrekans kjerneprotein, ved Westem-analyse med det monoklonale antistoff BC-3 (Hughes, CE, et al., Biochem. J. 306:799-804,1995). Dette antistoff gjenkjenner aggrekanfragmenter med N-terminal ende 374ARGSVIL, som dannes ved kløyving av aggrekanase. BC-3-antistoffet gjenkjenner denne neoepitop kun dersom den foreligger i den N-terminale ende, og ikke dersom den foreligger internt i aggrekanfragmenter eller i aggrekanproteinkjernen. Andre proteaser som dannes av brusk som respons på IL-1 kløyver ikke aggrekan i aggrekanasesetet Glu373-Ala374, følgelig påvises kun produkter som oppstår ved kløyving ved aggrekanase. Kinetiske undersøkelser ved benyttelse av denne analyse gir en Km på 1,5 db 0,35 uM for aggrekanase.
For evaluering av aggrekanaseinhibering, fremstilles forbindelser som 10 mM lagerløsninger i DMSO, vann eller andre løsemidler og fortynnes til passende konsentrasjoner i vann. Medikament (50 ul) tilsettes til 50 ul aggrekanaseholdig medium og 50 ul 2mg/ml aggrekansubstrat og bringes til et sluttvolum på 200 ul i 0,2 M Tris, pH 7,6, tilsatt 0,4 M NaCL og 40 mM CaC^. Analysen forløper i 4 timer ved 37°C, og reaksjonen stoppes med 20 mM EDTA og analyseres for aggrekanasedannede produkter. En prøve som inneholder enzym og substrat uten medikament inngår som positiv kontroll, og enzym inkubert i fravær av substrat fungerer som et mål på bakgrunn.
Fjerning av glykosaminglykansidekjedene fra aggrekan er nødvendig for at BC-3-antistoffet skal gjenkjenne ARGSVIL-epitopen i kjerneproteinet. For analyse av aggrekanfragmenter dannet ved kløyving i Glu373-Ala374-setet, deglykosyleres derfor proteoglykaner og proteoglykanfragmenter enzymatisk med kondroitinase ABC (0,1 enheter/10 ug GAG) i 2 timer ved 37°C, deretter med keratanase (0,1 enheter/10 ug GAG) i 2 timer ved 37°C i buffer inneholdende 50 mM natriumacetat, 0,1 M f ris/HCl, pH 6,5. Etter behandlingen utfelles aggrekan i prøvene med 5 volumer aceton og resuspenderes i 30 ul Tris-glycin-SDS-prøvebuffer (Novex) tilsatt 2,5% beta-merkaptoetanol. Prøvene appliseres og separeres ved SDS-PAGE under reduserende betingelser med 4-12% gradientgeler, overføres til nitrocellulose og påvises immunologisk med 1:500 fortynning av antistoff BC3. Deretter inkuberes membranene med 1:5000 fortynning av det sekundære antistoff anti-muse-IgG fra geit, konjugert med alkalisk fosfatase, og aggrekankatabolitter synliggjøres ved inkubasjon med et egnet substrat i 10-30 minutter for å oppnå optimal fargeutvikling. Blottene kvantiteres ved scannende densitometri og aggrekanaseinhibering bestemmes ved å sammenligne mengde produkt dannet i nærvær av forbindelse, sammenlignet med mengden uten forbindelse.
Fluorescensanalvse av MMP- 3 med biacetvlert substans P
En enzymatisk analyse med høy kapasitet ble utviklet for å påvise mulige MMP-3-inhibitorer. Analysen benytter et derivat av et peptidsubstrat, substans P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met), som kløyves av MMP-3 utelukkende i bindingen mellom glutamin og fenylalanin. For å tilpasse denne analyse til søk med høy kapasitet, har vi utviklet en fluorimetrisk fremgangsmåte for påvisning av produkt. Dannelse av hydrolyseproduktet, substans 7-11 måles ved reaksjon med fluorescamin, en fluorogen forbindelse som reagerer med den primære amin i dette fragmentet. Substans P-substratet biacetyleres for å blokkere de primære aminer i det intakte substrat. Den resulterende fluorescens representerer således dannelse av produkt (7-11-peptid) dannet ved kløyving ved MMP-3, og kvantiteres ved å benytte en standardkurve fremstilt med kjente konsentrasjoner av 7-11-peptid. Kinetiske studer med det biacetylerte substrat gir følgende paramtere for MMP-3: km = 769 ± 52 uM; Vmax = 0,090 ± 0,003 nmol 7-11 peptid/min.
For å evaluere MMP-3-inhibering, ble forbindelser fremstilt ved en konsentrasjon på 10 mM i 100% metanol og så fortynnet videre til en 20X molar lagerløsning. 5 ul av hver medikamentlagerløsning ble tilsatt til analyseblandingen i nærvær av 20 nM avkortet MMP-3 i 67,5 mM tricin (pH 7,5), 10 mM CaCl2,40 mM NaCl, og 0,005% Brij 35 i et sluttvolum på 100 ul. Biacetylert substans P (1000 mM) ble tilsatt, og reaksjonen fikk forløpe i 1 time ved 25°C. Reaksjonen ble stanset med EDTA (20 mM) og produktet påvise fluorometrisk etter tilsetning av fluorescamin (0,075 mg/ml). Fluorescensen i hver prøve ble overført til mengde produkt dannet ved benyttelse av en substans P 7-11-standardkurve. Under disse betingelser er analysen lineær når det gjelder MMP-3-mengde opp til 10 pmol. Inhibering av MMP-3 ble påvist ved å sammenligne mengde produkt dannet i nærvær og fravær av forbindelse.
Utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble analysert og vist å ha aktivitet i analysen beskrevet ovenfor.
Eks vivo- analyse for biotilgjengeli<g>het av MMP- 3- inhibitorer
Blod ble oppsamlet fira rotter med hjertepunksjon ved forskjellige tidspunkter etter intravenøs, intraperitoneal eller tilførsel P.O. av doser med forbindelse for å bestemme det foreliggende inhibitomivå. Plasma ble ekstrahert med 10% TCA i 95% metanol og plassert på is i 10 minutter. Plasmaet ble så sentrifugert i 15 minutter ved 14000 rpm i en Eppendorf-mikrosentrifuge. Supematanten ble fjernet og sentrifugert på ny, og den resulterende supernatant ble fortynnet 1:10 med 50 m tricin, pH 8,5. pH i prøven ble justert til 7,5 og prøven så analysert i den fluorescensbaserte enzymatiske analyse av MMP-3 med substans P. Plasma fra ubehandlede rotter ble ekstrahert ved samme fremgangsmåte og benyttet som negativ kontroll. Dette plasma ble også benyttet for fremstilling av en plasmakurve for forbindelsen av interesse. Kjente konsentrasjoner av forbindelsen ble tilsatt til kontrollplasma, og plasmaet ble ekstrahert ved samme fremgangsmåte og så analsyert i MMP-3-enz ym analysen. En standardkurve ble fremstilt som relaterte prosent inhibering i MMP-3-anaIysen til konsentrasjon av medikament tilsatt i kontrollprøvene. Basert på prosent inhibering i nærvær av plasma fra behandlede rotter ble konsentrasjonen av forbindelse bestemt ved benyttelse av standardkurven.
Rottemodell for akutt bruskdegradering
En ny in vivo-modell for akutt bruskdegradering i rotter har blitt utviklet som en fremgangsmåte for å bestemme proteoglykaninnholdet i synovialvæsken etter induksjon av bruskdegradering. Behandlede forsøksdyr viser forhøyet proteoglykaninnhold i synovialvæsken sammenlignet med kontrollrotter. Kriteriet for å påvise en forbindelses aktivitet i denne modell er forbindelsens evne til å inhibere påvist bruskdegradering, målt ved forhøyet proteoglykaninnhold i synovialvæsken hos rotter etter tilførsel av forbindelsen. Indometacin, et ikke-stereoid anti-inflammatorisk medikament, er ikke aktiv i denne modell. Indometacintilførsel inhiberer ikke påvist bruskdegradering i forsøksdyr. I motsetning til dette, inhiberte tilførsel av et medikament ifølge foreliggende oppfinnelse i signifikant grad bruskdegraderingen i denne modell.
TNF-analvse i humant helblod
Blod tappes fra normale donorer i rør som inneholder 143 USP-enheter heparin/10 ml. 225 (ai blod overføres direkte til sterile polypropylenrør. Forbindeler fortynnes med DMSO/serumfritt medium og tilsettes til blodprøvene slik at sluttkonsentrasjonen av forbindelse er 50,10,5,1, 0,5, 0,1 og 0,01 uM. Sluttkonsentrasjonen av DMSO overskrider ikke 0,5%. Forbindelsene preinkuberes i 15 minutter for tilsetning av 100 ng/ml LPS. Rørene inkuberes i 5 timer i en atmosfære med 5% CO2 i luft. Etter 5 timer tilsettes 750 ul senimfritt medium til hvert rør og prøvene sentrifugeres ved 1200 RPM i 10 minutter. Supematanten oppsamles og analyseres for TNF-alfa-produksjon ved en standard "sandwich"-ELISA. Forbindelsers evne til å inhibere TNF-alfa-produksjonen med 50%, sammenlignet med DMSO-behandlede kulturer, gis ved ICso-verdien.
TNF- induksjon i mus
Analyseforbindelser tilføres enten intraperitonealt eller P.O. til mus ved tid null. Umiddelbart etter tilførsel av forbindelse gis musene en intraperitoneal injeksjon av 20 mg D-galaktosamin pluss 10 ug lipopolysakkarid. En time senere bedøves dyrene og blodet tappes ved hjertepunksjon. Blodplasmaet evalueres for TNF-nivå ved en ELISA spesifikk for muse-TNF. Tilførsel av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til mus fører til en doseavhengig undertrykkelse av TNF-nivået i plasma etter 1 time i analysen beskrevet ovenfor.
Den etterfølgende tabell 2 viser forsøksresultater for forbindelser ifølge oppfinnelsen. ">" angir at forbindelsen ikke var aktiv ved det høyest testede nivå.
Dosering og utforming
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres oralt ved benyttelse av enhver farmasøytisk aksepterbar doseringsform for slik tilførseø kjent innen faget. Den aktive bestanddel kan leveres i faste doseringsformer, f.eks. tørre pulvere, granulater,
tabletter eller kapsler, eller i flytende doseringsformer, f.eks. siruper eller vandige suspensjoner. Den aktive bestanddel kan tilføres alene, men tilføres generelt sammen med et farmasøytisk bærestoff. Et viktig skrift når det gjelder farmasøytiske doseringsformer er Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres i orale doseringsformer som
tabletter, kapsler (begge innbefattet utforminger for vedvarende frigivelse eller tidsbestemt frigivelse), piller, pulvere, granulater, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. Videre kan de også tilføres i intravenøs (som bolusinjeksjon eller ved infusjon), intraperitoneal, subkutan, eller intramuskulær form, alle ved benyttelse av doseringsformer som er velkjente blant gjennomsnittsfagfolk innen farmasien. En effektiv, men ikke-toksisk, mengde av den ønskede forbindelse kan benyttes som anti-inflammatorisk eller anti-artritisk middel.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres ved et hvert middel som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets virkningssete, MMP-3, i en dyrekropp. De kan tilføres ved et hvert konvensjonelt middel som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som enkeltvis tilførte terapeutiske midler eller i en kombinasjon av terapeutisk midler. De kan tilføres alene, men tilføres generelt sammen med et farmasøytisk bærestoff utvalgt ut fra den valgte tilførselsvei og standard farmsøytisk praksis.
Doseringsskjemaet for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil naturligvis avhenge av kjente faktorer, f.eks. det gitte middels farmakodynamiske egenskaper og dets tilførselsmåte og tilførselsvei, hvilken dyreart som behandles og mottakererns alder, kjønn, helsetilstand, medisinske tilstand og vekt, symptomenes natur og omfang, hva slags samtidig behandling som gis, behandlingens hyppighet, tilførselsveien, pasientens nyrefunksjon og leverfunksjon, og den ønskede virkning. En lege eller veterinær med gjennomsnittlig dyktighet kan lett bestemme og ordinere den effektive mengde av medikamentet som er nødvendig for å forebygge, motvirke eller stanse tilstandens utvikling.
Som generell retningslinje vil den daglige orale dose av hver aktiv bestanddel når den benyttes for de angitte virkninger variere mellom tilnærmet 0,001 og 1000 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis mellom tilnærmet 0,01 og 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mest foretrukket mellom tilnærmet 1,0 og 20 mg/kg/dag. For en normal, voksen mann på tilnærmet 70 kg kroppsvekt tilsvarer dette en dose på mellom 70 og 1400 mg/dag. Intravenøst vil de mest foretrukne doser ligge mellom tilnærmet 1 to 10 mg/kg/minutt ved infusjon med konstant hastighet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan med fordel tilføres som en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dose kan tilføres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres intranasalt ved topisk anvendelse av egnede intranasale bærestoffer, eller transdermalt ved benyttelse av transdermale hudplastere som er velkjente blant gjennomsnittsfagfolk. For tilførsel ved et transdermalt tilførselssystem vil dosetilførselen naturligvis være kontinuerlig snarere enn periodisk gjennom doseringen.
I anvendelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene som beskrives her i detalj utgjøre den aktive bestanddel, og de tilføres typisk sammenblandet med egnede farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienser eller bærestoffer (under ett betegnet heri som bærematerialer), utvalgt på egnet vis ved å ta hensyn til den påtenkte tilførselsform, det vil si orale tabletter, kapsler, eliksirer, siruper og lignende, og i samsvar med konvensjonell farmasøytisk praksis.
For eksempel, for oral tilførsel i form av en tablett eller kapsel, kan den aktive medikamentbestanddel kombineres med et oralt, ikke-toksisk, farmasøytisk aksepterbart, inert bærestoff som laktose, stivelse, sukrose, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, mannitol, sorbitol og lignende, for oral tilførsel i væskeform kan de orale medikamentbestanddeler kombineres med et hvert oralt, ikke-toksisk, farmasøytisk aksepterbart, inert bærestoff som etanol, glyserol, vann og lignende. Om ønskelig eller nødvendig, kan videre egnede bindemidler, smøremidler, disintegrasjonsmidler og fargestoffer også innføres i blandingen. Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatin, naturlige sukkere som glukose eller B-laktose, maisstivelse, naturlige og syntetiske gummier som akasie, trakantgummi, eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, forskjellige typer voks og lignende. Smøremidler som benyttes i disse doseringsformer omfatter natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Disintegrasjonsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, stivelse, metylcellulose, agar, bentonit, xantangummi og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tilføres i form av liposomtilførselssystemer, f.eks. små, unilamallære vesikler, store, unilamallære vesikler, og multilamallære vesikler. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider, f.eks. kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også kobles til løselige polymerer som styrbare medikamentbærere. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetyl-adspartamidfenol, eller polyetylenoksidpolylysin substituert med palmitoylrester. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kobles til en klasse av biodegraderbare polymerer som er anvendbare for å oppnå kontrollert frigivelse av et medikament, f.eks. polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, poly-epsilon-kaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoacylater og kryssbundne eller amfipatiske blokk-kopolymerer med hydrogeler.
Doseringsformer (farmasøytiske preparater) som er egnet for tilførsel kan inneholde fra tilnærmet 1 mg til tilnærmet 100 mg aktiv bestanddel pr. doseringsenhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis foreligge i en mengde som utgjør tilnærmet 0,5-95% (vekt/vekt), basert på preparatets totalvekt.
Den aktive bestanddel kan tilføres oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter og pulvere, eller i flytende doseringsformer, f.eks. eliksirer, siruper og suspensjoner. Den kan også tilføres parenteralt i sterile, flytende doseringsformer.
Gelatinkapsler kan inneholde den aktive bestanddelen og pulveriserte bærestoffer, f.eks. laktose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Tilsvarende fortynningsmidler kan benyttes for fremstilling av sammenpressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter for vedvarende frigivelse for å oppnå kontinuerlig frigivelse av medikamentet over et tidsrom på flere timer. Sammenpressede tabletter kan belegges med sukker eller film for å fjerne eventuell ubehagelig smak og beskytte tabletten fra atmosfæren, eller belegges enterisk for selektiv disintegrasjon i mage-tarmkanalen. Flytende doseringsformer for oral tilførsel kan inneholde fargestoffer og smaksstoffer for å øke aksepterbarheten for pasienten. Generelt, er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dekstrose (glukose) og relaterte sukkerløsninger og glykoler, f.eks. propylenglykol eller polyetylenglykoler, egnede bærestoffer for parenteral tilførsel. Løsninger for parenteral tilførsel inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og, om nødvendig, buffersubstanser. Antioksidanter, f.eks. natriumbisulfit, natriumsulfit eller askorbinsyre, enten hver for seg eller i kombinasjon, er egnede stabiliseringsmidler. Videre benyttes også sitronsyre og salter av denne, samt natrium-EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserveringsmidler, f.eks. benzalkoniumklorid, metyl- eller propylparaben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærestoffer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, et standard referanseverk innen feltet.
Egnede farmasøytiske doseringsformer for tilførsel av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan illustreres som følger:
Kapsler
Kapsler fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter slik at doseringsenheten omfatter 500 mg aktiv bestanddel, 100 mg cellulose og 10 mg magnesiumstearat.
Et stort antall enhetskapsler kan også fremstilles ved å fylle standardkapsler i to deler av hard gelatin med 100 mg pulverisert aktiv bestanddel, 150 mg laktose, 50 mg cellulose og 6 mg magnesiumstearat.
Sluttvolumet justeres til 100% ved tilsetning av destillert vann.
Xantangummi tilsettes langsomt i destillert vann før tilsetning av den aktive bestanddel og resten av bestanddelene i preparatet. Sluttsuspensjonen sendes gjennom en homogenisator for å sikre sluttproduktets eleganse.
Hver bestanddel finpulveriseres og blandes så sammen til en enhetlig blanding. Alternativt kan pulveret fremstilles som en suspensjon og så spraytørkes. Gelatin løses i varmt vann. Den finpulveriserte aktive bestanddel suspenderes i gelatinløsningen, hvoretter resten av bestanddelene innblandes. Suspensjonen fylles i en egnet beholder og avkjøles slik at gelen dannes. "Gelcarin" løses i varmt vann (tilnærmet 80°C) hvoretter den finpulveriserte aktive bestanddel suspenderes i løsningen. Natriumsakkarin og resten av bestanddelene i preparatet tilsettes til suspensjonen mens denne ennå er varm. Suspensjonen homogeniseres og fylles så i egnede beholdere.
Alle bestanddeler blandes forsiktig sammen slik at en homogen masse dannes.
Kapsler av myk gelatin
En blanding av aktiv bestanddel og en fordøybar olje, f.eks. soyaolje, bomullsfrøolje eller olivenolje, fremstilles og injiseres ved hjelp av en positiv forskyvningspumpe i gelatin slik at det dannes kapsler av myk gelatin som inneholder 100 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes og tørkes.
Tabletter
Tabletter kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter slik at doseringsenheten omfatter 500 mg aktiv bestanddel, 150 mg laktose, 50 mg cellulose og 10 mg magnesiumstearat.
Et stort antall tabletter kan også fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter slik at doseringsenheten omfatter 100 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidal silisiumdioksid, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg stivelse og 98,8 mg laktose. Egnede belegg kan påføres for å forbedre smaken eller forsinke absorpsjon.
Injiserbare medikamenter
Et parenteralt preparat egnet for tilførsel ved injeksjon fremstilles ved å utrører 1,5%
(vekt/vekt) aktiv bestanddel i 10% (vol/vol) propylglykol i vann. Løsningen gjøres isoton med natriumklorid og steriliseres.
Suspensjon
En vandig suspensjon fremstilles for oral tilførsel slik at 5 ml inneholder 100 mg finfordelt aktiv bestanddel, 200 mg natriurnkarboksymetylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning, U.S.P., og 0,025 ml vanillin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres sammen med et annet terapeutisk middel, særlig med ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID). Forbindelsen med formel I og et slikt annet terapeutisk middel kan tilføres hver for seg eller som en fysisk kombinasjon i en enkelt doseringsenhet, i en hver doseringsform og ved forskjellige tilførselsveier, som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen med formel I kan utformes sammen med det andre terapeutiske middel i en enkelt doseringsenhet (dvs. at de sammen inngår i en kapsel, en tablett, et pulver eller en væske osv.). Dersom forbindelsen med formel I og det andre terapeutiske middel ikke utformes sammen i en enkelt doseringsenhet, kan forbindelsen med formel I og det andre terapeutiske middel tilføres idet vesentlige samtidig, eller i enhver rekkefølge, f.eks. kan forbindelsen med formel I tilføres først, fulgt av tilførsel av det andre middel. Dersom de ikke tilføres samtidig, skjer fortrinnsvis tilførsel av forbindelsen med formel I og det andre terapeutiske middel med mindre enn 1 times mellomrom, mer foretrukket mindre enn tilnærmet 5 til 30 minutters mellomrom.
Tilførselsveien for forbindelsen med formel I er fortrinnsvis oral. Selv om det foretrekkes at forbindelsen med formel I og det andre terapeutiske middel begge tilførsel ved samme tilførselsvei (det vil f.eks. si at begge tilføres oralt), kan de om ønskelig tilføres via forskjellige tilførselsveier og i forskjellige doseringsformer (det vil f.eks. si at en bestanddel av kombinasjonsproduktet kan tilføres oralt og den andre bestanddel intravenøst).
Doseringen av forbindelsen med formel I når den tilføres alene eller i kombinasjon med et annet terapeutisk middel kan variere avhengig av forskjellige faktorer, f.eks. det gitte middels farmakodynamiske egenskaper og dets tilførselsmåte og tilførselsvei, mottakerens alder, helsetilstand og vekt, symptomenes natur og omfang, hva slags type samtidig behandling som gis, behandlingens hyppighet og den ønskede virkning, som beskrevet ovenfor. Spesielt når de tilveiebringes i en enkelt doseringsenhet foreligger muligheten for en kjemisk interaksjon mellom de sammenblandede aktive bestanddeler. Dersom forbindelsen med formel I og et annet terapeutisk middel kombineres i en enkelt doseringsenhet utformes de av denne grunn på en slik måte at den fysiske kontakt mellom de aktive bestanddeler minimaliseres (dvs. reduseres) selv om de aktive bestanddeler inngår i en enkelt doseringsenhet. For eksempel kan en aktiv bestanddel være enterisk belagt. Ved enterisk belegg av en av de aktive bestanddelene er det mulig ikke bare å minimalisere kontakten mellom de sammenblandede aktive bestanddeler, men det er også mulig å kontrollere frigivelsen av en av disse medikamenter i mage-tarmkanalen slik at en av bestanddelene ikke frigjøres i magen, men snarere i tarmen. En av de aktive bestanddeler kan også belegges med et materiale for vedvarende frigivelse, som vil gi en vedvarende frigivelse gjennom mage-tarmkanalen og også bidra til å minimalisere den fysiske kontakt mellom de sammenblandede aktive bestanddeler. Videre kan bestanddelen med vedvarende frigivelse i tillegg belegges enterisk, slik at frigivelse av denne bestanddel kun skjer i tarmen. Nok en tilnærming ville omfatte utforming av et kombinasjonsprodukt hvor en bestanddel er belagt med en polymer for vedvarende og/eller enterisk frigivelse og den andre belagt med en polymer, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) med lav viskositet eller andre egnede materialer kjent innen faget, for ytterligere å adskille de aktive bestanddeler. Polymerbelegget bidrar til å danne ytterligere en barriere for interaksjon med den andre bestanddel.
Disse og andre måter for minimalisering av kontakten mellom bestanddelene i kombinasjonsprodukter ifølge foreliggende oppfinnelse, enten de tilføres i en enkelt doseringsform eller i adskilte former, men samtidig og på samme måte, vil være åpenbare for fagfolk så snart de er bevæpnet med den foreliggende beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for fremstilling av farmasøytiske sett som f.eks. er anvendbare for behandling eller forebyggelse av osteoartritt eller reumatoid artritt, som omfatter en eller flere beholdere som inneholder et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Slike sett kan om ønskelig også omfatte en eller flere av forskjellige konvensjonelle bestanddeler i farmsøytiske sett, f.eks. beholdere med et eller flere farmasøytisk aksepterbare bærestoffer, ytterligere beholdere osv., noe som vil være åpenbart blant fagfolk. Instruksjoner, enten som vedlegg eller som merkelapper, som angir mengden av bestanddelene som skal tilføres, retningslinjer for tilførsel og/eller retningslinjer for sammenblanding av bestanddelene, kan også inngå i settet.

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: eller en stereoisomer eller en farmasøytisk aksepterbar saltform av denne, hvori; A er -CONHOH, ring B er en pyrrolidin-, azetidin-, piperidin- eller imidazolidinring som kan inneholde ytterligere 0-1 karbonylgrupper; R<1> erU-X-Y-Z-lf-X^-Z<1>; U er fraværende; X er fraværende eller utvalgt blant Ci-6-alkylen; Y er fraværende; Z er fraværende eller utvalgt blant tienyl eller fenyl evt. substituert med OH eller Ci-6- alkyl; U<a> er fraværende eller utvalgt blant: O, NR<a>; NR<a>C(0), NRaC(0)NR\ NR<a>S(0)p; X<a> er fraværende eller utvalgt blant Ci-6 alkylen, C2-7 alkenylen; Y<a> er fraværende eller utvalgt blant O, C(O) og C(0)NH; Z<a> er utvalgt blant Ci-7-cykloalkyl, fenyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl, naftyl, pyridyl, quinolyl, tiadiazolyl, benzotriazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>; R2 er utvalgt blant H, CM0-alkylen-Q\ C2-10 -lkenylen-Q', (CRR<>>0(CRR')<r>-Q', (CRR,V^CRR0r-Q\(CRR0rNRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR^r-C^NR^CRROr-QSCCRROr-CCOJCCRROrQ', (CRR>C(0)0(CRR')r-Q', (CRR^SfOjpfCRR^r-Q', (CRR>.S02NRa(CRR')r-Q', (CRR,)r'NR<a>C(0)NR<a>(CRR')rQ', (CRR>OC(0)NRa(CRR>Q\ og (CRR>NR<a>C(0)0(CRR')r-Q'; hver R uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3, og CH2CH=CH2; hver R' uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CH3, CH2CH3 og CH(CH3)2; eller hvor R<1> og R<2> alternativt går sammen og danner en spirotilknyttet indolgruppe som eventuelt er substituert med okso og/eller fenyl-Ci-4-alkoksy; Q' er utvalgt blant H, pyridyl, fenyl, morfolinyl, benzimidazolyl, isotiazolyl, tiadizolyl, imidazopyridyl eller indazolyl, substituert med 0-5 R<b>; R3 er utvalgt blant H, Q, Ci.10-alkylen-Q, (CRR')rO(CRR')r-Q, (CRR')r-NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(0)(CRR>Q, (CRR')rC(0)0(CRR')r-Q, (CRR')rC(0)NR<a>(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(0)(CRR'VQ, (CRR')r-OC(0)0(CRR')r-Q, (CRR,)rOC(0)NR<a>(CRR')r-Q^<a>C(0)0(CRR,X-Q, (CRR,)TNRaC(0)NRa(CRR')r-Q,(CRR')T.S(0)p(CRR')r-Q, (CRR')TS02NRa(CRR,)r-Q, (CRR0r'NRaSO2(CRR')r-Q, NR<a>C(0)(CRR>NHQ, (CRR>NR<a>C(0)(CRR')rNHC(0)OR<a> og NHC(0)(CRR,)rNHC(0)OR<a>, hvor R og R' er H; Q er utvalgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi- dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>; R<4> er utvalgt blant H, Cj^-alkylen-H, eller hvor R<3> og R4 alternativt går sammen og danner en C3-C7-cykloalkylring; hver Ra uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CM-alkyl, fenyl og benzyl; hver Ra uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CM-alkyl, fenyl og benzyl; hver Ra uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CM-alkyl, benzyl, fenyl, furyl eller morfolinyl; hver R<b> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci-6-alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN, NR<a>R<a>", C(0)R<a>", C(0)OR<a>, C(0)NRaRa, S(0)2NR<a>R<a>' og S(0)pR<a>; hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci^-alkyl, C2-C7-alkenyl, 0R<B>, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NRaRa, S(0)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), fenyl, NHCO-Ci-Ce-alkyl, NHCO-Ci-Ce-alkyl-NH-CO-O-d-Ce-alkyl og NHCO-morfolinyl; hver p er utvalgt blant 0,1 og 2; hver r er utvalgt blant 0,1, 2,3,4 og 5; hver r' er utvalgt blant 0,1, 2, 3,4 og 5;
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: Aer-CONHOH; ring B er en pyrrolidin-, azetidin-, piperidin eller imidazolidinring som kan inneholde ytterligere 0-1 karbonylgrupper; U er fraværende; Y er fraværende; Z er fraværende eller utvalgt blant tienyl eller fenyl eventuelt substituert OH eller C\- Ce-alkyl; U<8> er fraværende eller utvalgt blant O, NR", NR<a>C(0), NR<a>C(0)NR<a> og NR<a>S(0)p; R<2> er utvalgt blant H, Ci.5-alkylen-Q\ C2.5-alkenylen-Q\ (CRR>0(CRR>Q\ (CRR>NRa(CRR>Q\ (CRR'VNRaC(0)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(0)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(0)NRa(CRR')r-Q', (CRR')rC(0)(CRR')rQ', (CRR')r-C(0)0(CRR')rQ', (CRR'VS(0)p(CRR*)r-Q', og (CRR>S02NR<a>(CRR>Q'; Q' er utvalgt blant H, fenyl pyridyl, morfolinyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, substi- tuert med 0-3 R<b>;R<3> er utvalgt blant H, Q, CM0 alkylen-Q, (CRR')rO(CRR')r-Q, (CRR')r-NR<a>(CRR')rQ, (CRR')r-C(0)NRa(CRR')r-Q, (CRR>NRaC(0)(CRR>Q, (CRR,)rOC(0)NRa(CRR,)r-Q,NRaC(0)0(CRR')r-Q, (CRROr^CfO^^CRROr-Q^CRR^r-SfOJp^RR^rQ, (CRR')rS02NR<a>(CRR')r-Q5 og (CRR')r'NR<a>S02(CRR')rQ; hver R er H; hver R' er H; Q er ut valgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi- dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>; og hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci.6-alkyl, ORB, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR<a>R<a>', S(0)pR<a>, CF3, CF2CF3.;3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at: Aer-CONHOH; ring B er en pyrrolidin-, azetidin- eller piperidinring som kan inneholde ytterligere O-l karbonylgrupper; Z er fraværende eller utvalgt blant tienyl eller fenyl eventuelt substituert med OH eller Ci-Ce-alkyl; U<a> er fraværende eller utvalgt blant O, NR<a> og NR<a>C(0); X<a> er fraværende eller Ci^ alkylen; R<2> er utvalgt blant H, C,.5 alkylen-Q', (CH2)r.O(CH2)R-Q', (CH2)r NR<a>(CH2)r-Q', (CRR')r.NR<a>C(0)(CRR,)r-Q')(CH2)r.C(0)NR<a>(CH2)r-Q', (CRR')r'NR<a>C(0)NR<a>(CRR')r-Q' og (CH2)rC(0)(CH2)r-Q'; hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci.6 alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NRaRa', S(0)pRa, CF3, CF2CF3 og Q' er utvalgt blant H, pyridyl, fenyl, morfolinyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, substituert med 0-
3 R<b>.;4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at: A er -CONHOH; ring B er en pyrrolidin- eller azetidinring som kan inneholde ytterligere O-l karbonyl - grupper; X er fraværende eller utvalgt blant CM-alkylen; Z er fraværende eller utvalgt blant fenyl eller tienyl substituert med OH eller Ci-Ce- alkyl; X<a> er fraværende eller Ci^-alkylen;Y<a> er fraværende eller O; Z<a> er utvalgt blant C3-C7-cykloalkyl, fenyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl, naftyl, pyridyl, kinolyl, tiadiazolyl, benzotriazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-
4 R<c>; R<4> er utvalgt blant H, Cm alkylen-H; og hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant C|.6-alkyl, 0Ra, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR<a>R<a>, S(0)pR<a>, CF3, CF2CF3.;
5. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at den er utvalgt blant: [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-(4-metoksyfenyl)-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4(l -metyletoksy)fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;;[1 (R)]-3-[4-(l, 1 -dimetyletoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-(4-(cykloheksyloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[4-(l, 1 -dimetyletyl)fenylmetoksy]fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(trans-3-fenyl-2-propenyloksy)fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(2-propenyloksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(3-cyanofenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (^)]-N-hydroksy-a-3-dimetyl-3-[4-[(2-nitrofenyl)metoksy] fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a-3-dimetyl-3-[4-[(3-nitrofenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrotidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(4-nitrofenyl)metoksy]feiiy pyrrolidinacetamid;;[1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[( 1 -naftalenyl)metoksy] fenyl ]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-3-(4-hydroksyfenyl)-a,3-dimetyl-2-okso-l -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(2-pyridinyl)metoksy]fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(3-pyridinyl)metoksy]fenyI]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-fenyl-1 -pyrrolidinacetamid; N-hydroksy-2-okso-3-fenyl-1 -pyrrolidinacetamid; (±)-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a-metyl-2-okso-3-fenyl-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-a-metyl-2-okso-l -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-cykloheksyl-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydorksy-a,3-dim^ [l(R)]-3-(2-cykloheksyletyl)-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a-metyl-2-okso-3-fenyl-3-(fenylmetyl)-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]0,4,4^5,-tetrahydro-N-hydroksy-a-metyl-2-oksospiro[naftalen-2(lH),3,-[3H]pyrrol]-l '(2'H)-acetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(3,5-dibromfenyl)metoksy] fenyl)-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-diklorfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(2-metyl- l-natfalenyl)metoksy] fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetoksyfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[4-klor-2-(trifluormetyl)-6-kinolinyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[[4-(l ,2,3-tiadiazol-4-yl)fenyl]metoksy] fenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-([l,l'-bifenyl]-2-ylmetoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-( 1 H-benzotriazol-1 -ylmetoksy)fenyl]-N-hydrol«y-a,3-dimetyI-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(4,6-dimetyl-2-pyirmidinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(l,3-benzod4oksol-5-ylmetoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2-klor-6-etoksy-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-aJ3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(l?L)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(3-metyl-5-nitrofenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3-amino-5-metylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[3-(acetylamino)-5-metylfenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [2-[[3-[[4-[l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-3-metyl-2-okso-3-pyrrolidinyl]fenoksy]metyl]-5-metylfenyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat; [l(R)]-3-[4-[[3-[(aminoacetyl)amino]-5-metylfenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -p<y>rrolidinacetamid; [l(R)]-l,l-dimetyletyl [2-[[2-*[3-[[4-[l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl^ metyl-2-okso-3 -pyrrolidinyl ] fenoksy] metyl] - 5 -metylfenyl] amino] -2-oksoetyl] amino] -2-oksoetyl]karbamat; [l(R)]-3-[4-[[3-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5-metylfenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyiTolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-[3-[[4-[ 1 -[2-(hydroksyamino)- l-metyl-2-oksoetyl]-3-metyl-2-okso-3-pyrrolidinyl]fenoksy]metyl]-5-metylfenyl]-4-morfolinkarboksamid; 3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydorksy-a,aJ3-trimetyl-2-okso-l-pyrro lidinacetami d;
[1 (R)]-3-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-(2'-metyl[l,r-bifenyl]-4-yl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-(4'-metyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-okso-l - pyrrolidinacetamid;
[l(R)]-3-(3 \4'-dimetoksy[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl)-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dim^^ pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-(4-metylfenoksy)fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-(4-fenoksyfenyl)-1 -pyrrolidinacetamid; [ l(R)]-N-hydroksy-a,3 '-dimetyl-3-[4-(2-metylfenoksy)fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-(3,5-diklorfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3- [4-(3,4-dimetoksyfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-a 1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(l,3-benzodioksol-5-yloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dTO^ pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-3-[4-(3-metoksyfenoksy)fenyl]-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid;
[1 fR)]-N-hydroksy-a3-dimetyl-2-^ [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)fenyl^ pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[3,5-bis(tirfluormetyl)fenoksy]fenyl]-N-hya,roksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-[4-(l -naftalenyloksy)fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-3-[4-[3-[(hydroksyimino)metyl]fenoksy] fenyl]-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrro lidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-[4-[4-[l-(hydroksyimino)etyl]fenoksy]fenyl]-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-([l ,1 '-bifenyl]-4-yloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[3-(acetylamino)fenoksy]fenyl]-N-hydroksy pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydrolcsy-a,3-dimetyl-3-[4-(4-nitrofenoksy)fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-(4-metylfenyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [10l)]-3-[4-[[(2J6-dimetyl-4-pyridinyl)oksy]metyl]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(4-kinolinyloksy)metyl]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)-N-hydroksy-a,3-dimetyl-3-(4-nitrofenyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-{4-[(fenylkarbonyl)amino] fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hya^oksy-a,3-dimetyl-3-[4-[(l-naftalenmetyl)amino]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-3-[4-[(4-kinolinylmetyl)amino]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[(3,5-dimetoksyfenyl)metyl]amino]fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fe^ pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-a-(l-metyletyl)-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (^)]-N-hydroksy-3-met<y>l-a-(l -met<y>let<y>l)-2-okso-3-[4-(fen<y>lmetoks<y>)fen<y>l]-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(l-metyletyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-diklorfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[3-(fenylmetoksy)propyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-3-[2-metyl-4-(fenylmetoksy)fenyl]-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]-2-metylfenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-3-[2-metyl-4-(2-natfalenylmetoksy)fenyl]-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)0-[2-metyl-4-(4-pyridinylmetoksy)fenyi]-2-okso-U [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]-2-metylfenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metyltio)etyl]-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidineddiksyre; [l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyn^olidinacetamid; [l(R)]-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyi]-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3 - [4- [(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-3 -metyl-a- [2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)-N-hydroksy-3-metyl-a-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; N-hydroksy-l-[3-metyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinyl]cyklopropankarboksamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-a-[(4-hydroksyfenyl)metyl]-3-metyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2)6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [5-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-3-mety^ okso-l-pyiroIidinyl]-6-(hydroksyamino)-6<)lcsoheksyl]karbamat; [l(R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]-3-pyridinacetamid; [l(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]-4-morfolinkarboksamid; [l(R)]-3-[4-[(2s6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-a-[4-[(metylsulfonyl)amino]butyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-l,l-dimetyletyl [5-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 -p yrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat; [l(R)]-a-(4-ammobutyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-a-[4-[(aminoacetyl)amino]butyI]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-a-[4-(acetylamino)butyl]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl [5-[3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat; [ 1 (R)]-a-(4-aminobutyl)-3-[4-(3,5-dibromfenoksy)fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [3-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyi]karbamat; [ 1 (R)]-a-(2-aminoetyI)-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -a-[2-(acetylamino)etyl] -3 - [4- [(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [3-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]karbamat; [ 1 (R)] -a-(2-aminoetyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-3 - metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]-3-pyridinkarboksamid; [ 1 (R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]-4-morfolinkarboksamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [2-[[3-[3-[4-[(2)6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat; [l(R)]-a-[2-[(aminoacetyl)amino]etyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl [2-[[2-[[3-[3-E4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-4-(hydroksyamino)-4-oksobutyl]amino]-2-oksoetyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat; [l(R)]-a-[2-[[[(aminoacetyl)amino]acetyl]amino]etyl]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-metyl-2-okso-l-pyiTolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-3-met^ (fenylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a-(hydroksymetyl)-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-l,l-dimetyletyI4-[2-(hydroksyamino)-l-[3-metyl-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolid"inyl]-2-oksoetyl]-l-piperidinkarboksylat; [ 1 (R) ] -N-hydroksy-a - [3 -metyl-2 -okso-3 - [4-(4-kinolinylmetoksy) feny 1 ] -1 -pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid; [l(R)-N-hydroksy-a-[3-metyl-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinyl]-l-(metylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [ 1 (R)]-1 -(2-ruranylkarbonyl)-N-hydroksy-a- [3-metyl-2-okso-3- [4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-l-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid; [l(R)]-l,l-dimetyletyl4-[l-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3^ okso-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-l-piperidinkarboksylat; [l(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [l(R)]-metyl4-[l-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-1 -piperidinkarboksylat; [l(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-l-pyrrolidinyl]-N-hydroksy-l-(metylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;
[1 (R)]-1 -acetyl-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [ 1 (R)]-1 -(2,2-dimetyl-1 -oksopropyl)-a-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [l(R)]-a-[3-[4-[(2,6-dim^ pyrrolim^yl]-N-hydroksy-l-metyl-4-pipeirdinacetamid; [ 1 (}l)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-rnetylpropyl)-2-okso-3-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3- [4-[(3,5 -dimetylfenyl)metoksy] fenyl] -3 - [ [(etylamino)karbonyl] amino] -N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-3-[(metylsulfonyl)amino]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metolcsy]fenyl]-l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid; [l(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-l-[2-(hydroksyamino)-l-metyl-^ oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboksamid; [ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-1 -[2-(hydroksyamino)- 1-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-4-pyridinkarboksamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-3-[[(etylamino)karbonyl]amino]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-l,l -dimetyletyl [2-[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-1 -[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oksoetyl]karbamat; [l(R)]-3-[(aminoacetyl)amino]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-[3-[4-[(2,6-di^ 2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid; [ 1 (R)] -3 - [4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3 - [[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetaniid; [ 1 (RJlO-^-^.e-dikloM-pyridinylJmetoksylfenyll-S-Et^A dimetoksyfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3 -[4-[(2,6-d iklor-4-p vridinyl)metoks yjfenyl] -N-hydroksy-alfa-metyl -2 -okso-3 - [[(fenylamino)karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1(R)]-1,1-dimetyletyl [3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-1 -[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]karbamat; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-3-[[[[2-(4-morfolinyl)etyl]amino]karbonyl]amino]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetyletyl N-[[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l -[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-2-oksoetyl] -2-okso-3 -pyrrolidinyl] amino]karbonyl] glycin; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[(4-pyridinylamino)karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-3-[[[(3-hydroksyfenyl)amino]karbonyl]amino]-alfa-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-3-[[[(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid;
[1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dim (metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-m^lor-4-pyridinyl)me (metylsulfonyl)etyl]-2-okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-1 - pyrrolidinacetamid; [5(R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat; [5(R)]-2-propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyI-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1- pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2- okso-3-[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3 - [ [(2-tiazolylamino)karbonyl] amino] -1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyI]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(2-pyridinylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(2-pyirdinylamino)karbonyl]armno]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(fenylsulfonyl)annno]karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-olcso-3-[[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy isotiazolyl)amino]karbonyl]amino]-alfa-(2-metylpro^ [ 1 (R)]-3-[[(l H-benzimida2ol-2-ylamino)karbonyl]amino]-3-[4-[2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-rnetylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[[(lH-benzimidazol-2-ylamino)karbonyl] pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-l-pyrrolidinacetamid; [(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-l-[l-[(hydroksyamino)karbonyI]-3-metylbutyl]-N,N,N-trimetyl-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl] -1 -pyrrolidinmetanaminium; [ 1 (R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3- [4-(2-okso-2-fenyletoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-amino-3-[4-[(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzotiazolylamino)-2-oksoetoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyI)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metoksy-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[4-[(2-fenyl-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-l-pyrrolidmacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-mmetyl-4-kinolm^^ metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(2-klor-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metylimidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)metoksy]fenyl]-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[[l,4-dimetyl-2-(metyltio)-lH-imidazol-5-yl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[[l,5-dimetyl-2-(metyltio)-lH-imidazol-4-yl]metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(256-dimetyl-5-tiazolyl)metoksy]fenyl]-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(2-klor-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksyfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-3-[4-[(2-metoksy-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-alfa-[2-(metylsulfonyl)etyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimeto metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-(aminometyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-3-[[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]metyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-(aminometyl)-3-[4-[(2,6-mklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-l -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2-okso-3-[[[(2-tiazolylamino)karbonyl]amino]metyl]-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-4-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa,4-dimetyl-5-okso-l - imidazolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrroldinacetamid; [ 1 (R)]-[3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-1 -[2-(hydroksyamino)-1 -metyl-1 - oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]metyl etylkarbamat; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-alfa-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa,3-dimetyl-2-okso-l-azetidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[5-[(3,5-dimetylfenoksy)metyl]-2-tiazolyl]-N-hydroksy-alfa,3-dimetyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-4-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-alfa-metyl-2)5-diokso-4-(2-propenyl)-1 -imidazolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-hydroksy-alfa,3-dimetyl-2-okso-3-[[4-(fenylraetoksy)feny - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirmnyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-(metylamino)-alfa-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3-(metylamino)-alfa-(2-metylpropyl)-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-alfa,3-dimetyl-N-hydroksy-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-l-piperidinacetamid; [ 1 (R)] -a-[3 -amino-2-okso-3 -[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl] -1 -pyrrolidinyl] -N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [ 1 (R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 -pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [l(R)-l,l-dimetyletyl4-[l-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-3-[4-[(lJ 4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-l-piperidinkarboksylat; [ 1 (R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [l(R)]-a-[3-amino-3-[4-[2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyirolim^yl]-N-hydroksy-l-(metylsulfonyl)-4-piperidinacetamid;
[1 (R)]-1 -acetyl-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [ 1 (R)]-a-[3-aminoi-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinyl]-1 -(2,2-dimetyl-1 -oksopropyl)-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [ 1 (R)]-1, l -dimetyletyl 4-[ 1 -[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-l-piperidinkarboksylat;
[1 (R)]-metyl 4-[l -[3-armnio-3-[4-[(2,6-mmetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-^ pyiTolidmyl]-2-hydroksyamino)-2-oksoetyl]-l-pipeirdinkarboksylat; [ l(R)-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-1 - pyrrolidinyl]-N-hydroksy-1 -metyl-4-pipeirdinacetamid; [l(R)]-a-[3-ammo-3-[4-[(2,6-dimetyM^ pyrrolidinyl]-1 -dimetylkarbamyl-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [l{R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)rnetoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-1 -cyklopropankarbonyl-N-hydroksy-4-piperidinacetarnid; [ 1 (R)]-3-amino-N-hydroksy-a-(l -metyletyl)-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 fR)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-cc-(l - metyletyl)-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-amimo-a-cykloheksyl-N-hydroksy-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-l - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3-amino-a-cykloheksyl-3 - [4- [(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N-hydroksy-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; 3-amino-a-(l, 1 -dimetyletyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [(R)]-3-amino-cc-( 1,1 -dimetyletyl)-N-hydroksy-2-okso-3-[4-(4-kinolinylmetoksy)fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-a-(l,l-dimetyletyl)-N-hydroksy-2-okso-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydroksy-a-(l-metyletyl)-2-okso-3-[4-[(2-metyl-4-kinolinyl)metoksy]fenyl]-l-pyrTolidinacetamid; [l(R)]-3-amino-N-hydorksy-a-(l-metylety^ kinolinyl)metoksy]fenyl]-1 -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-N-[4-[ 1 -[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l - pyrrolidinyl]-2-(liydroksyamino)-2-oksoetyl]-l-pi^ [l(R)]-a-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinyl]-1 -(2-metyl-1 -oksopropyl)-N-hydroksy-4-piperidinacetamid; [ 1 (R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N-hydroksy-a-(4-metoksycykloheksyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l'(R)]-N-hydroksy-l,2-dihydro-a-(l-metyletyl)-2,2'-diokso-6-(fenylmetoksy)spiro[3H-indol-3,3 '-pyrrolidin]-1 '-acetamid; [ 1 (R)] -N-hydroksy-a ,3 -dimetyl-2-okso-3 -[3 -(fenylmetoksy) fenyl] -1 - pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[3-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-a)3-dimetyl-2-okso-1 - pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-a}3-dimetyl-3-[3-[(3-metylfenyl)metoksy]fenyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[3-(heptyloksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l -pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)] -3 - [4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N1 -hydroksy-ct 1 -metyul-2-okso-NS-l^Atiadiazol^-yl-l^-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl 1 -[2-(hydroksyamino)-l -metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-3-pyrrolidinacetat; [I (R)]-1 -[2-(hydroksyamino)-1 -metyI-2-oksoetyI]-2-okso-3-[4-(fenylmetoksy)fenyI]-3-pyrrolidineddiksyre; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-N3-[2-(metylamino)-2-oksoetyl]-2-okso-1,3-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-mmetylfenyl)metoksy]fø tiazolyl-1,3-pyrorlidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]-fenyl]-N-hydroksy-a-metyl-3-[2-(4-morfolinyl)-2-oksoetyl]-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-r4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)metoksyJfenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-[2-(4-morfolinyl)etyl]-l,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-a 1 -metyl-2-oksoN3-2-tiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diUor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-(3-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyri<iinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-(2-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-4-pyridinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksyJfenyl]-Nl-hydroksy-al-metyl-N3-(3-metyl-5-isotiazolyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dikIor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N3-[5-( 1,1 -dimetyletyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-1,3-pyrrolidindiacetamid;
[1 (R)]-l, 1 -dimetyletyl 2-[[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-l -[2-(hydroksyamino)-l-metyl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]acetamid]amino]-4-tiazolacetat; [l(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]feny^ meryl-2-oksoetyl]-2-okso-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-tiazoleddiksyre [l(R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]feoyl]-Nl-hydroksy-al-mety (metylamino)-2-oksoet^l]-2-tiazolyl]-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; [l(Tl)]-3-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyirdinyl)m hydroksy-a-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2s6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-N-hydroksy-3-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetyl)-a-metyl-2-okso-1 -pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy]fenyl-Nl-hydroksy-al-metyl-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[3 .S-bisftirfluormety^fenoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -metyl-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-l,3-pyrrolidindiacetamid; 'l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-py^^ okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-l,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -(l-metyletyl)-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-al-(cykloheksylmetyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-al-(cykloheksylmetyl)-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-l,l-dimetyletyl [5-[3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-2-okso-3-[2-okso-2-[(4-pyridinylmetyl)amino]etyl]-l-pyrrolidinyl]-6-(hydroksyamino)-6-oksoheksyl]karbamat; [l(R)]-al-(4-aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyrimnyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-2-okso-N3-(4-pyridinylmetyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[3-(l H-benzotriazol-1 -ylmetoksy)fenyl]-N-hydroksy-a,3-dimetyl-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-N-hydroksy-3,4,4-trimetyl-a-[3-m pyrrolidinyl]-2,5-diokso-1 -imidazolidinpropanamid; [ 1 (R)]-1,1 -dimetyletyl 1 -[(hydroksyamino)karbonyl]-3-metylbutyl]-2-okso-3-[4-(fenyl)] -3 -pyrrolidinacetat; [l(R)]-Nl-hydroksy-3-[4-[(3,5-dimetylfenyl)metoksy]fenyl]-N3-[2-(metylamino)-2-oksoetyl]-a-(2-metylpropyl)-2-okso-1,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-N3-[2-(metylamino)-2-oksoetyl]-alfal -(2-metylpropyl)-2-okso-1,3-pyrrolidinacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -(2-metylpropyl)-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-[2-(metylamino)-2-oksoetyl]-al -(2-metylpropyl)-2-okso-l ,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-N3-(4-pyirdinylmetyl)-l,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R) ] -3 - [4-[(2,6-diklor-4-pyridinyl)metoksy] fenyl] -N1 -hy droksy-a 1 -(2 -metylpropyl)-2-okso-N3-fenyl-l,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)meotksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-metyl-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; [10l)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-[2-(l^ imidazol-4-yl)etyl]-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl -hydroksy-al -(2-metylpropyl)-2-okso-N3-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-N3-[2-(dimetylamino)etyl]-3-[4-[(2,6-mmetyl-4-pyridinyn hydroksy-al -(2-metylpropyl)-2-okso-l ,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-(4-hydroksyfenyl)-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; [ 1 (R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)metoksy] fenyl]-N3-hydroksy-al -(2-metylpropyl)-2-okso-N3-2-tiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N3-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl)-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l-pyrrolidinacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-N3-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-Nl-hydroksy-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; [l(R)]-3-[4-[(2,6-dimetyl-4-pyirdinyl)metoksy]fenyl]-Nl-hydroksy-N3-lH-indazol-5-yl-al-(2-metylpropyl)-2-okso-l,3-pyrrolidindiacetamid; og [ 1 (R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenoksy] fenyl]-Nl -hydroksy-al -(2-metylpropyl)-2-okso-N3-2-tiazolyl-l,3-pyrrolidindiacetamid; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: Aer-CONHOH; ring B er en pyrrolidin-, azetidin-, piperidin- eller imidazolidinring som kan inneholde ytterligere 0-1 karbonylgrupper; R<1> og R<2> går sammen og danner en spirotilknyttet indolgruppe som eventuelt er substi tuert med okso og/eller fenyl Ci-4-alkoksy; Z<a> er utvalgt blant C3-C7-cykloalkyl, fenyl, imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl, naftyl, pyridyl, kinolyl, tiadiazolyl, benzotriazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>; R3 er utvalgt blant H, Q, CM0-alkylen-Q, (CRR>0(CRR>Q, (CCR>NR<a>(CRR')r-Q, (CRR,)rC(0)NR<a>(CRR,)rQ)(CRR')rNR<a>C(0)(CRR')rQ) (CRR,VOC(0)NR<a>(CRR')T-Q,NR<a>C(0)0(CRR'VQ, (CRR^r-NR^^NR^CRR^r-Q, (CRR^r-SCO^CRRVQ, (CRR')rS02NR<a>(CRR')rQ og (CRR')r-NRaS02(CRR')r-Q; hver R er H; hver R' uavhengig av hverandre er utvalgt blant H, CH3, CH2CH3 og CH(CH3)2; Q er utvalgt blant H, C3-C7-cyk]oalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi- dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>; R<4>erH; hver Rc uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci^-alkyl, OR<a>, CI, F, Br, I, =0, CN, N02, NR<a>R<a,> S(0)pR<a>, CF3, CF2CF3.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den har formel IT: hvori A er -CONHOH; ring C er sammensmeltet med ring G og er en fenylring og ring C er substituert med fenyl-C] -4-alkoksy; ring G er en pyrrolidinring substituert med O-l okso, U8 er fraværende eller utvalgt blant O, NR<a> og NR<a>C(0); X<a> er fraværende eller Cm alkylen; Y<a> er fraværende eller utvalgt blant O og NR"; Z<a> er utvalgt blant H, fenyl imidazolyl, imidazopyridyl, benzotiazolyl, naftyl, pyridyl, kinolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, tiazolyl, benzodioksolyl eller tienyl og substituert med 0-4 R<c>; Q er utvalgt blant H, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl eller imi- dazolidinyl substituert med 0-5 R<b>; og hver R<c> uavhengig av hverandre er utvalgt blant Ci-e-alkyl, OR<a>, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR<a>R<a>', S(0)pR<a>, CF3 og CF2CR3.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et farmasøytisk aksepterbart bærestoff og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvert av kravene 1-7 eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller forebyggelse av en inflammatorisk forstyrrelse.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand eller sykdom formidlet av MMP, TNF, aggrekanase eller en kombinasjon av disse.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand eller sykdom hvori sykdommen eller tilstanden betegnes reumatoid artritt, osteoartritt, periodontitt, gingivitt, kornea ulcerasjon, fast tumorvekst og tumorinvasjon ved sekundære metastaser, neovaskulær glaukom, multippel sklerose eller psoriasis, i et pattedyr.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-7 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand eller sykdom, hvori sykdommen eller tilstanden betegnes feber, kardiovaskulære virkninger, blødning, koagulasjon, kakeksi, anoreksi, alkoholmisbruk, akutt faserespons, akutt infeksjon, sjokk, "graft versus host"-reaksjon, autoimmun sykdom eller HlV-infeksjon i et pattedyr.
NO20000783A 1997-10-03 2000-02-17 Nye metalloproteaseinhiberende laktamer, farmasöytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiskepreparater NO315648B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6241897P 1997-10-03 1997-10-03
PCT/US1998/021037 WO1999018074A1 (en) 1997-10-03 1998-10-02 Novel lactam metalloprotease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000783D0 NO20000783D0 (no) 2000-02-17
NO20000783L NO20000783L (no) 2000-05-29
NO315648B1 true NO315648B1 (no) 2003-10-06

Family

ID=22042365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000783A NO315648B1 (no) 1997-10-03 2000-02-17 Nye metalloproteaseinhiberende laktamer, farmasöytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiskepreparater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6057336A (no)
EP (1) EP1027332B1 (no)
JP (1) JP2001519331A (no)
KR (1) KR20010015690A (no)
CN (1) CN1272841A (no)
AR (1) AR017291A1 (no)
AT (1) ATE267805T1 (no)
AU (1) AU747239B2 (no)
BR (1) BR9815398A (no)
CA (1) CA2305679A1 (no)
DE (1) DE69824199T2 (no)
DK (1) DK1027332T3 (no)
EE (1) EE200000199A (no)
ES (1) ES2217592T3 (no)
HR (1) HRP980533A2 (no)
HU (1) HUP0100186A3 (no)
IL (1) IL135289A0 (no)
NO (1) NO315648B1 (no)
NZ (1) NZ504088A (no)
PL (1) PL339738A1 (no)
PT (1) PT1027332E (no)
SK (1) SK4462000A3 (no)
TW (1) TW541304B (no)
WO (1) WO1999018074A1 (no)
ZA (1) ZA988967B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
CA2361848A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Dupont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
CA2371618A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-09 Yuji Ishihara Cyclic amide compounds, their production and use
DE60033809T2 (de) 1999-06-04 2007-12-06 Astrazeneca Ab Inhibitoren von metalloproteinasen
US6989139B2 (en) * 2000-02-15 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US6656448B1 (en) * 2000-02-15 2003-12-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US6620823B2 (en) * 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0127568D0 (en) 2001-11-16 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082287A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Dpc 333 formulation having unique biopharmaceutical characteristics
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
WO2003104220A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Asymetric synthesis of amino-pyrrolidinones
AU2003269801A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Bristol Myers Squibb Company Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4799408B2 (ja) * 2003-07-15 2011-10-26 コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー 新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用
WO2005004861A1 (en) 2003-07-15 2005-01-20 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology A use of novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
WO2005077937A1 (en) * 2004-01-09 2005-08-25 Cadila Healthcare Limited Substituted hydroxamic acid derivatives as tnf inhibitors
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
US9096565B2 (en) 2007-04-09 2015-08-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ES2531396T3 (es) 2008-01-23 2015-03-13 Bristol Myers Squibb Co Proceso para preparar compuestos de piridinona
ES2357682T3 (es) 2008-03-25 2011-04-28 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas de p2x7r novedosos y su utilización.
AU2009276343A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
CA2986195A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Abbvie Inc. Substituted aryl antivrial compounds and uses thereof
MX2011010810A (es) 2009-04-14 2012-01-12 Affectis Pharmaceuticals Ag Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso.
EA022606B1 (ru) * 2010-10-08 2016-01-29 Новартис Аг Соли и полиморфы сульфамидных ингибиторов ns3
WO2012077655A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EP2775906B1 (en) 2011-11-11 2019-07-03 Yale University Evaluation of presence of and vulnerability to atrial fibrillation and other indications using matrix metalloproteinase-based imaging

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
AU7604196A (en) * 1995-10-30 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000783D0 (no) 2000-02-17
JP2001519331A (ja) 2001-10-23
PT1027332E (pt) 2004-08-31
US6057336A (en) 2000-05-02
SK4462000A3 (en) 2002-06-04
HRP980533A2 (en) 1999-10-31
KR20010015690A (ko) 2001-02-26
DK1027332T3 (da) 2004-10-04
HUP0100186A2 (hu) 2001-05-28
DE69824199D1 (de) 2004-07-01
EP1027332B1 (en) 2004-05-26
TW541304B (en) 2003-07-11
NO20000783L (no) 2000-05-29
CN1272841A (zh) 2000-11-08
AU9686698A (en) 1999-04-27
ATE267805T1 (de) 2004-06-15
EP1027332A1 (en) 2000-08-16
HUP0100186A3 (en) 2002-12-28
ZA988967B (en) 2000-04-03
AU747239B2 (en) 2002-05-09
AR017291A1 (es) 2001-09-05
NZ504088A (en) 2001-09-28
DE69824199T2 (de) 2005-01-27
ES2217592T3 (es) 2004-11-01
IL135289A0 (en) 2001-05-20
BR9815398A (pt) 2000-10-31
EE200000199A (et) 2001-04-16
PL339738A1 (en) 2001-01-02
WO1999018074A1 (en) 1999-04-15
CA2305679A1 (en) 1999-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315648B1 (no) Nye metalloproteaseinhiberende laktamer, farmasöytisk preparat omfattende disse samt deres anvendelse for fremstilling av farmasöytiskepreparater
US6610731B2 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
US6689771B2 (en) Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α, and aggrecanase
US7482372B2 (en) Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US6455522B1 (en) Cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US6495548B1 (en) Lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α and aggrecanase
WO1997018207A2 (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
US6281352B1 (en) Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US6642255B2 (en) 1,2,-Disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
US6825215B2 (en) 1,1-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-α
CZ20001055A3 (cs) Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
AU1272697A (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees