KR20010015690A - 신규 락탐 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

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KR20010015690A
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징유 두안
칼 피. 데시코
젤다 알 웨이서만
토마스 피. 주니어 마두스퀴에
Original Assignee
블레어 큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니
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Abstract

본 출원은 메탈로프로테아제 억제제로 유용한 화학식 (I)의 신규 락탐 및 그의 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식중, 고리 B는 N, O 및 S에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 이종원자를 함유하는 4 내지 8원의 시클릭 아미드이다.

Description

신규 락탐 메탈로프로테아제 억제제 {Novel Lactam Metalloprotease Inhibitors}
현재, 메탈로프로테이나제 (MP)가 세포외 매트릭스의 재흡수를 야기하는, 프로테오클리칸 및 콜라겐을 포함한 연결 조직의 비제어 파괴에 있어 중요하다는 증거가 밝혀져 있다. 이는 류마티스성 및 골관절염, 각막, 상피 또는 위궤양; 종양 전이 또는 침입; 치주 질환 및 골 질환과 같은 다수의 병리학적 증상의 특징이다. 일반적으로, 이러한 분해대사 효소는 MP와 비활성 착물을 형성하는 알파-2-매크로글로불린 및 TIMP (메탈로프로테이나제의 조직 억제제)와 같은 특정 억제제의 작용을 통해 이들의 합성 수준 뿐만 아니라 세포외 활성의 수준이 철저하게 통제된다.
골- 및 류마티스성 관절염 (각각 OA 및 RA)은 연골 표면의 국부적 미란화를 특징으로 하는 관절 연골에 해로운 질환이다. 예를 들면, OA 환자의 대퇴골 두부의 관절 연골은 방사선 표시된 술페이트의 혼입이 표준 이상으로 감소됨을 나타내며, 이는 OA에서 연골 분해 속도가 증가됨을 의미한다 (맨킨등의 (Mankin) 문헌[J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434]). 포유류의 세포에는 세린, 시스테인, 아스파르트산 및 메탈로프로테이나제와 같은 4종류의 단백질 분해 효소가 있다. 입수가능한 증거는 메탈로프로테이나제가 OA 및 RA에서 관절 연골의 세포외 매트릭스 분해를 담당함을 입증하고 있다. 콜라게나제 및 스트로멜신의 증가된 활성이 OA 연골에서 발견되고, 상기 활성은 증상의 정도와 관련있다 (맨킨등의 문헌[Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766], 뵈스너등의 (Woessner) 문헌[Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 및 Ibid. 27, 1984, 305-312]). 추가로, 아그레칸 (새로 확인된 메탈로프로테이나제 효소 활성 물질)은 RA 및 OA 환자에게서 발견되는 프로테오글리칸의 특정 분해 생성물을 제공하는 것으로 확인되었다 (로맨더등의 (Lohmander L.S.) 문헌[Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22]).
따라서, 메탈로프로테이나제 (MP)는 포유류의 연골 및 뼈의 분해에 중요한 효소로서 알려졌다. 그러한 질환의 병인은 MP 억제제의 투여에 의해서 유익한 방법으로 개질될 수 있고, 다수의 화합물이 이러한 목적을 위해 제안되었다 (발등의 (Wahl) 문헌[Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990]).
종양 괴사 인자 (TNF)는 26kd 전구체 형태에서 17kd 활성 형태로 프로세싱되는 사이토카인에 관련된 세포이다. TNF는 사람 및 동물에 있어서 급성 감염 및 쇼크에 관찰되는 것과 유사한 염증, 열병 및 급성 상 반응의 일차 매개자이다. 과량의 TNF는 치명적이다. 특정 항체를 사용하여 TNF의 효과를 차단하는 것이 류마티스성 관절염 (펠드만등의 (Feldman) 문헌[Lancet, 1994, 344, 1105]) 및 비인슐린 의존성 당뇨병 (로맨더등의 문헌[Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22]) 및 크론씨 병 (맥도날드등의 (Macdonald T.) 문헌[Clin. Exp. Immunol. 81. 1990, 301])과 같은 자가면역 질환을 포함하는 다양한 상태에 유익할 수 있다.
따라서, TNF의 생산을 억제하는 화합물은 염증성 질환의 치료에 치료학적으로 중요하다. 최근에, 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 메탈로프로테이나제 부류 (이후, TNF-컨버타제 (TNF-C)로 공지됨) 뿐만 아니라 다른 MP가 TNF를 그의 불활성 형태에서 활성 형태로 분해할 수 있음이 밝혀졌다 (기어링등의 (Gearing) 문헌[Nature, 1994, 370, 555]). 본 발명은 이러한 전환을 억제하여 세포로부터 활성 TNF-a의 분비를 억제하는 분자를 기술하고 있다. 이러한 신규 분자는 패혈증성 쇼크, 혈행동태적 쇼크, 패혈 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 크론씨 병, 염증성 장 질환, 미생물 감염, 뇌막염, 건선, 울혈성 심장 기능 부전, 섬유증 질환, 악액질, 이식 거부, 암, 맥관 형성에 관련된 질환, 자가면역 질환, 피부 염증 질환, 골 및 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 방사능 손상, 산소과잉 폐포 손상, 치주 질환, HIV 및 비인슐린 의존 당뇨병을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 질환의 치료학적 개입에 기준한 메카니즘의 수단을 제공한다.
또한 MMP-매개 조직 분해를 특징으로 하는 여러 질환 증상에 과도한 TNF 생산이 보고되었기 때문에, 기 때문에, MMP 및 TNF 생산 모두를 억제하는 화합물이 또한 메카니즘 모두에 관련된 질환에서 특별한 장점을 나타낼 수 있다.
여러 특허 문헌에서 MMP 억제제 기재의 히드록사메이트 및 카르복실레이트를 개시하고 있다.
WO95/09841에서는 히드록삼산 유도체이고 사이토카인 생산의 억제제인 화합물을 기술하고 있다.
유럽 특허 출원 공개 제574, 758 A1호에서는 콜라게나제 억제제로서 하기 화학식의 히드록삼산 유도체를 개시하고 있다.
GB 2 268 934 A 및 WO 94/24140에서는 TNF 생산의 억제제로서 MMP의 히드록사메이트 억제제를 청구하고 있다.
본 발명의 화합물은 MMP의 억제제, 특히 아그레카나제 및 TNF의 억제제로서 작용한다. 이러한 신규 분자는 항염증성 화합물 및 연골 보호 치료제로서 제공된다. 본 발명의 화합물에 의한 아그레카나제, TNF-C 및 다른 메탈로프로테이나제의 억제는 이들이 항염증성이고 이러한 효소에 의한 연골의 분해가 방지되어, 따라서 골- 및 류마티스성 관절염의 병리학적 증상이 완화될 수 있음을 가리킨다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명의 목적은 메탈로프로테아제 억제제로서 유용한 신규 락탐 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 그의 약물전구체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제약상 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 약물전구체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 약물전구체를 염증성 질환의 치료가 필요한 수용자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적 및 다른 목적이 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 약물전구체가 유효한 메탈로프로테아제 억제제라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되며, 하기 발명의 상세한 설명을 통해서 명백해진다.
상기 식에서, A, B, R1, R2, R3및 R4는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명은 일반적으로 신규 락탐 메탈로프로테아제 억제제, 신규 락탐 메탈로프로테아제 억제제를 함유하는 제약 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[1] 따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기식에서,
A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)COR5, -SH, -CH2SH, -SO2NHRa, SN2H2Ra, PO(OH)2및 PO(OH)NHRa에서 선택되고;
고리 B는 0, NRa및 S(O)p에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 이종원자, 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 8원의 시클릭 아미드이고;
R1은 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za이고;
U는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa에서 선택되고;
X는 부재이거나 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌에서 선택되고;
Y는 부재이거나 0, NRa, S(0)P및 C(0)에서 선택되고;
Z는 부재이거나 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13의 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(0)NRa, NRaC(0), OC(0)0, OC(0)NRa, NRaC(0)0, NRaC(0)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p및 NRaSO2NRa에서 선택되고;
Xa는 부재이거나 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌, C2-10알키닐렌에서 선택되고;
Ya는 부재이거나 0, NRa, S(O)p및 C(O)에서 선택되고;
Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C3-13의 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
R2는 H, Q', C1-10알킬렌-Q', C2-10알케닐렌-Q', C2-10알키닐렌-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q', (CRR')r'S02NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q' 및 (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q'에서 선택되고;
R은 각각 H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3및 CH2CH=CH2에서 독립적으로 선택되고;
R'은 각각 H, CH3, CH2CH3및 CH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고;
이외에, R1및 R2가 결합하여 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계를 형성하고;
Q'은 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
R1'은 Ua-Xa-Ya-Za이고;
R3는 H, Q, C1-10알킬렌-Q, C2-10알케닐렌-Q, C2-10알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(0)(CRR')r"NHQ, (CRR')r'NRaC(0)(CRR')rNHC(0)ORa및 (CRR')r'NRaC(0)(CRR')rNHC(0)(CRR')rNHC(0)ORa에서 선택되고,
Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
R4는 H, C1-10알킬렌-H, C2-10알케닐렌-H, C2-10알키닐렌-H, (CRR')r'O(CRR')r-H, (CRR')r'NRa(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-H, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-H 및 (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-H에서 선택되고;
이외에, R3및 R4가 결합하여 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계를 형성하고;
Ra는 각각 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고;
Ra'는 각각 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고;
Ra"는 각각 H, C1-4알킬, 벤질, C3-7카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로방향족 고리에서 독립적으로 선택되고;
이외에, Ra및 Ra'는 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 1개의 추가의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원의 고리를 형성하고;
Rb는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra", C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3및 CF2CF3에서 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra", C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaC(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH3, (CRR')sO(CRR')s'Rd, (CRR')sS(O)p(CRR')s'Rd, (CRR')sNRa(CRR')s'Rd, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되고;
R5는 각각 0 내지 2개의 Rb로 치환된 C1-10알킬 및 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1-8알킬에서 선택되고;
Rd는 각각 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 비페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 나프틸 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴계에서 독립적으로 선택되고;
R6는 각각 페닐, 나프틸, C1-10알킬-페닐-C1-6알킬-, C3-11시클로알킬, C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C2-10알콕시카르보닐, C3-6시클로알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1-3알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, [5-(C1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1-10알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(=O)R9, -CH(R8)OC(=O)OR9및에서 선택되고;
R7은 H 및 C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-에서 선택되고;
R7a는 H 및 C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-에서 선택되고;
R8는 H 및 C1-4선형 알킬에서 선택되고;
R9는 H, 1 내지 2개의 Re로 치환된 C1-8알킬, 1 내지 2개의 Re로 치환된 C3-8시클로알킬 및 0 내지 2개의 Rb로 치환된 페닐에서 선택되고;
Re는 각각 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알콕시, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 페닐에서 선택되고 ;
p는 각각 0, 1 및 2에서 선택되고;
r은 각각 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
r'은 각각 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
r"은 각각 1, 2 및 3에서 선택되고;
s는 각각 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
s'은 각각 0, 1, 2 및 3에서 선택된다.
[2] 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH 및 -CH2SH에서 선택되고;
고리 B는 0, NRa및 S(O)p및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 이종원자를 함유하는 4 내지 7원의 시클릭 아미드이고;
U는 부재이고;
Y는 부재이고;
Z는 부재이거나 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C5-10의 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(0)NRa, NRaC(0), OC(0)NRa, NRaC(0)0, NRaC(0)NRa, S(O)pNRa및 NRaS(O)p에서 선택되고;
R2는 H, Q', C1-5알킬렌-Q', C2-5알케닐렌-Q', C2-5알키닐렌-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q' 및 (CRR')r'S02NRa(CRR')r-Q'에서 선택되고;
Q'은 H, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴계에서 선택되고;
R3는 H, Q, C1-10알킬렌-Q, C2-10알케닐렌-Q, C2-10알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q 및 (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q에서 선택되고;
R은 각각 H, CH3및 CH2CH3에서 독립적으로 선택되고;
R'은 각각 H 및 CH3에서 독립적으로 선택되고;
Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.
[3] 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5및 -N(OH)COR5에서 선택되고;
고리 B는 0, NRa및 S(O)p에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 이종원자, 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 8원의 시클릭 아미드이고;
Z는 부재이거나 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C5-6의 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 9원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(0)NRa, NRaC(0) 및 S(O)pNRa에서 선택되고;
Xa는 부재이거나 C1-10알킬렌이고;
R2는 H, C1-5알킬렌-Q', (CH2)r'O(CH2)r-Q', (CH2)r'NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CH2)r'C(O)NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q' 및 (CH2)rC(O)(CH2)r-Q'에서 선택되고;
Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되고;
Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 선택되는 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.
[4] 또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH 및 -CONHOR5에서 선택되고;
고리 B는 0, NRa및 S(O)p및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 이종원자를 함유하는 4 내지 5원의 시클릭 아미드이고;
X는 부재이거나 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 및 C2-4알키닐렌에서 선택되고;
Z는 부재이거나 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 9원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Xa는 부재이거나 C1-4알킬렌이고;
Ya는 부재이거나 0 및 NRa에서 선택되고;
Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C5-10의 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rc로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
R4는 H, C1-4알킬렌-H, (CH2)r'O(CH2)r-H 및 (CH2)r'NRa(CH2)r-H에서 선택되고;
Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.
[5] 또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기에서 선택된 신규 화합물 또는 제약상 허용되는 그들의 염의 형태를 제공한다.
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-메톡시페닐)-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(1,1-디메틸에톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(트랜스-3-페닐-2-프로페닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3-메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(2-프로페닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3-시아노페닐)메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α-3-디메틸-3-[4-[(2-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α-3-디메틸-3-[4-[(3-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(4-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(1-나프탈레닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(2-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(3-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(2-메틸프로필)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
N-히드록시-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
(+/-)-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-시클로헥실-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(2-페닐에틸)-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-(2-시클로헥실에틸)-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-3-페닐-3-(페닐메틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3,4,4',5'-테트라히드로-N-히드록시-α-메틸-2-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),3'-[3H]피롤]-1'(2'H)-아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디브로모페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(2-메틸-1-나프탈레닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-퀴놀리닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-([1,1'-비페닐]-2-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2-클로로-6-에톡시-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(4,5-디메틸-2-티아졸릴)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-[(3-메틸-5-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3-아미노-5-메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[[3-(아세틸아미노)-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-[2-[[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
[1(R)]-3-[4-[[3-[(아미노아세틸)아미노]-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-[2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]-4-모르폴린카르복사미드;
3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,α,3-트리메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)-3-(3',4'-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(3,4-디메톡시페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(3-티에닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(1-나프탈레닐옥시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-[4-[3-[(히드록시이미노)메틸]페녹시]페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-[4-[4-[1-(히드록시이미노)에틸]페녹시]페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[3-(아세틸아미노)페녹시]페닐]-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-메틸페닐)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[[(2,6-디메틸-4-피리디닐)옥시]메틸]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-퀴놀리닐옥시)메틸]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-니트로페닐)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(1-나프탈레닐메틸)아미노]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-퀴놀리닐메틸)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-3-[2-메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]-2-메틸페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-3-[2-메틸-4-(2-나프탈레닐메톡시)페닐]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-3-[2-메틸-4-(4-피리디닐메톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]-2-메틸페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-3-[4(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트산;
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐)-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 ;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
N-히드록시-1-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]시클로프로판카르복사미드;
[1(R)]-N-히드록시-α-[(4-히드록시페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
[1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-3-피리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-4-모르폴린카르복사미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[4-[(메틸술포닐)아미노]부틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[5-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
[1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[4-[(아미노아세틸)아미노]부틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[5-[3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
[1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[3-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]카르바메이트;
[1(R)]-α-(2-아미노에틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]카르바메이트;
[1(R)]-α-(2-아미노에틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
N-[3-[3-(4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]-3-피리딘카르복사미드;
[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]-4-모르폴린카르복사미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[2-[[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
[1(R)]-α-[2-[(아미노아세틸)아미노]에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸[2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
[1(R)]-α-[2-[[[(아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-α-[(페닐메톡시)메틸]-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-4-[2-(히드록시아미노)-1-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
[1(R)]-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1-(2-푸라닐카르보닐)-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-4-[1-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-메틸4-[1-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1-아세틸-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-메틸-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-3-피리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-4-피리딘카르복사미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-4-피리딘카르복사미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-[2-[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
[1(R)]-3-[(아미노아세틸)아미노]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-3-피리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3[[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[[(2,4-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]카르바메이트;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-3-[[[[2-(4-모르폴리닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-N-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐]글리신;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-(4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-[[[(3-히드록시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[[(2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[5(R)]-2-프로페닐-[5-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
[5(R)]-2-프로페닐-[5-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-[[[(3-메틸-5-이소티아졸릴)아미노]카르보닐]아미노]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)카르보닐]아미노]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)카르보닐]아미노]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-1-[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-3-메틸부틸]-N,N,N-트리메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘메탄아미늄;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[2-(2-벤조티아졸릴아미노)-2-옥소에톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-[(2-페닐-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-클로로-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[[1,4-디메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-5-일]메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[[1,5-디메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-일]메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,4-디메틸-5-티아졸릴)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-클로로-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-(아미노메틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]메틸]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-(아미노메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]메틸]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-4-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-4-디메틸-5-옥소-1-이미다졸리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(히드록시메틸)-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]메틸 에틸카르바메이트;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(히드록시메틸)-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-1-아제티딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-티아졸릴]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-4-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2,5-디옥소-4-(2-프로페닐)-1-이미다졸리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-3-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(메틸아미노)-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3-(메틸아미노)-알파-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-알파,3-디메틸-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸4-[1-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-[4-[(1,1-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1-아세틸-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
[1(R)]-메틸-4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-메틸-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-디메틸카르바밀-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-시클로프로판카르보닐-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-2-옥소-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-[4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘]-4-모르폴린카르복사미드;
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-(2-메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1'(R)]-N-히드록시-1,2-디히드로-α-(1-메틸에틸)-2,2'-디옥소-6-(페닐메톡시)스피로[3H-인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[3-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[3-[(3-메틸페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[3-(헵틸옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-1,3,4-티아디아졸-2-일-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-피롤리딘아세테이트;
[1(R)]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-피롤리딘아세트산;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-메틸-3-[2-(4-모르폴리닐-2-옥소에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(3-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(2-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-4-피리디닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-(3-메틸-5-이소티아졸릴)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-[5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-티아디졸-2-일]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸2-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아세틸]아미노]-4-티아졸아세테이트;
[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아세틸]아미노]-4-티아졸아세트산;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-[4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-티아졸릴]-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(1-메틸에틸)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(1-메틸에틸)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-α1-(시클로헥실메틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-α1-(시클로헥실메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸-[5-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-3-[2-옥소-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]에틸]-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
[1(R)]-α1-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[3-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-N-히드록시-3,4,4-트리메틸-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘프로판아미드;
[1(R)]-1,1-디메틸에틸1-[(히드록시아미노)카르보닐]-3-메틸부틸]-2-옥소-3-[4-(페닐]-3-피롤리딘아세테이트;
[1(R)]-N1-히드록시-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-알파1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-N3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-페닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-메틸-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-N3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-(4-히드록시페닐)-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-1H-인다졸-5-일-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드; 또는
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드.
[6] 또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH 및 -CH2SH에서 선택되고;
고리 B는 0, NRa및 S(O)p에서 선택된 추가의 이종원자, 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 7원의 시클릭 아미드이고;
R1및 R2는 결합하여 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C5-14카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계를 형성하고;
Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C5-10카르보시클릭 잔기 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rc로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
R3은 H, Q, C1-10알킬렌-Q, C2-10알케닐렌-Q, C2-10알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'C (O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q 및 (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q에서 선택되고;
R은 각각 H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3및 CH2CH=CH2에서 독립적으로 선택되고;
R'은 각각 H, CH3, CH2CH3및 CH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고;
Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
R4는 H에서 선택되고;
Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되는 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다.
[7] 또다른 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
상기식에서,
A는 -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH 및 -CONHOR5에서 선택되고;
고리 C는 고리 G에 융합되고, 페닐 고리 또는 0, N 및 S(O)p에서 선택된 0 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로시클이며, 고리 C는 1 R1'으로 치환되고;
고리 G는 0 내지 1개의 카르보닐기로 치환된 4 내지 8원의 카르보시클릭 고리이고,
이외에, 고리 G는 0 및 NRa에서 선택된 1 내지 2개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 2개의 카르보닐기및 0 내지 1개의 이중 결합으로 치환된 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리이고;
Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O) 및 S(O)pNRa에서 선택되고;
Xa는 부재 또는 C1-4알킬렌이고;
Ya는 부재 또는 0 및 NRa에서 선택되고;
Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 5 내지 9원의 방향족 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 선택되는 화학식 II의 신규 화합물을 제공한다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 신규 방법을 제공한다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 MMPS, TNF, 아그레카나제, 또는 이들의 조합에 의해 매개된 증상 또는 질환을 치료하는 신규 방법을 제공한다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 류마티스성 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양, 고형 종양 성장 및 이차 전이에 의한 종양 침투, 혈관신생 녹내장, 다중 경화증, 또는 건선과 같은 증상 또는 질환을 치료하는 신규 방법을 제공한다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 열병, 심장혈관 효과, 출혈, 응혈, 악액질, 신경성 식욕 부진증, 알콜중독, 급성 상 반응, 급성 감염, 쇼크, 이식조직 대 수용자의 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염과 같은 질환 또는 증상을 치료하는 신규 방법을 제공한다.
<정의>
본 명세서에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분리 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성과 같은 방법에 의해 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 당분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합등의 다수의 기하학적 이성체들이 또한 본 명세서에 기술된 화합물중에 존재할 수 있고, 모든 그러한 안정한 이성체가 본 발명에서 고려되고 있다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성체가 기술되고 이성체의 혼합물 또는 분리된 이성체의 형태로 단리될 수 있다. 특정한 입체화학 또는 이성체 형태를 특정하게 지정하지 않는 경우, 구조중에서 모든 키랄, 디아스테레오머, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성체 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환"은 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 기에서 선택된 것으로 치환되고, 지정된 원자의 일반적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환이 안정한 화합물을 이루는 것을 의미한다. 치환체가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자상의 두 수소가 치환된다. 카르보닐기 또는 이중 결합으로 치환된 고리계인 경우 (예를 들면, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭), 카르보닐기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)임을 의미한다.
임의의 변수 (예를 들면, Rb)가 화합물의 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 이상 출현할 경우, 각각 이들의 정의는 각각 또다른 출현시의 이들의 정의와는 독립적이다. 즉, 예를 들면 0 내지 2개의 R6로 치환될 경우, 상기 기는 임의로는 둘 이하의 R6기로 치환될 수 있고 각 출현시의 R6는 R6의 정의에서 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 결합은 단지 그러한 결합이 안정한 화합물을 이룰 경우에만 허용될 수 있다.
치환체에 대한 결합이 고리내의 두 원자를 연결하는 결합을 교차할 경우, 그러한 치환체는 고리상의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합하는데 사용되는 원자를 지정하지 않는 경우, 치환체는 그 치환체중 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 변수의 결합은 단지 그러한 결합이 안정한 화합물을 이룰때에만 허용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 특정수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방 탄화수소기 모두를 포함하는 것을 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. "할로알킬"은 특정수의 탄소 원자를 갖고, 1 이상의 할로겐으로 (예를 들면, -CvFw여기서 v = 1 내지 3 및 w = 1 내지 (2v+1)임) 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방 탄화수소기 모두를 포함하는 것을 의미한다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. "알콕시"는 산소 브리지를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬기이다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸과 같은 포화 고리기를 포함하는 것을 의미한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 배열 및 에테닐 및 프로페닐과 같은 쇄상의 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합의 탄화수소 쇄를 포함하는 것을 의미한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 배열 및 에티닐 및 프로피닐과 같은 쇄상의 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 삼중 결합의 탄화수소 쇄를 포함하는 것을 의미한다
본 명세서에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; "짝이온"은 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트등과 같은 작고, 음으로 하전된 화학종을 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "카르보시클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족일 수 있는 임의의 안정한 3- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7- 내지 13-원의 비시클릭 또는 트리시클릭 화합물을 의미한다. 그러한 카르보시클릭 화합물의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릭계"는 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화 (방향족)되고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4의 이종원자로 이루어지며, 벤젠 고리에 융합된 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리중에 임의의 비시클릭기를 포함하는 안정한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7- 내지 14-원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 질소 및 황인 이종원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 이종원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착되어 안정한 구조를 이룰 수 있다. 생성된 화합물이 안정한 경우, 본 명세서에 기술된 헤테로시클릭 고리는 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 특별하게 주목할 경우, 헤테로시클중의 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클중의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이러한 이종원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로시클중 S 및 O 원자의 총수가 1 이하인 경우가 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭계"은 안정한 5- 내지 7-원의 모노시클릭 또는 비시클릭 화합물 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4의 이종원자로 이루어진 7- 내지 14-원의 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로시클중 S 및 O 원자의 총수가 1이하인 것이 바람직하다.
헤테로시클에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로시클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥시인돌릴, 벤즈옥사졸리닐 및 이사티노일이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 예를 들면 상기 헤테로시클을 포함하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 염기성 아미노기 및 산성 카르복실기를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 이 용어에는 천연 아미노산 (예를 들면, L-아미노산), 개질 및 희소 아미노산 (예를 들면, D-아미노산) 뿐만 아니라 생물학적으로 유리 및 배합된 형태로 발생하지만 단백질에서는 발생하지 않는 것으로 공지된 아미노산이 포함된다. 이 용어에는 개질 및 희소 아미노산, 예를 들면 본 명세서에 참조로서 그 교시가 포함된 로버트 및 벨라치오 (Roberts 및 Vellaccio)의 문헌[The Peptide, 5: 342-429 (1983)]에 기술된 바와 같은 것이 포함된다. 천연 단백질을 발생하는 아미노산에는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 티로신, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 발린이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 천연 비단백질 아미노산에는 아르기노숙신산, 시트룰린, 시스테인 술핀산, 3,4-디히드록시페닐알라닌, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 3-모노요오도티로신, 3,5-디요오도트료신, 3,5,5'-트리요오도티로닌 및 3,3',5,5'-테트라요오도티로닌이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명을 수행하기 위해 사용할 수 있는 개질 또는 희소 아미노산에는 D-아미노산, 히드록시라이신, 4-히드록시프롤린, N-Cbz-보호된 아미노산, 2,4-디아미노부티르산, 호모아르기닌, 노르류신, N-메틸아미노부티르산, 나프틸알라닌, 페닐글리신, β-페닐프롤린, 3급-류신, 4-아미노시클로헥실알라닌, N-메틸-노르류신, 3,4-디히드로프롤린, N,N-디메틸아미노글리신, N-메틸아미노글리신, 4-아미노피페리딘-4-카르복실산, 6-아미노카프로산, 트랜스-4-(아미노메틸)-시클로헥산카르복실산, 2-, 3- 및 4-(아미노메틸)-벤조산, 1-아미노시클로펜탄카르복실산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 및 2-벤질-5-아미노펜타노산이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 유효한 의약적 판단의 범위에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율로 균형이 잡힌 화합물, 재료, 조성물 및(또는) 투여 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기성 염으로 개질시킨 상기 화합물의 유도체이다. 제약상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔류물의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기산 염이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들면 비독성 무기 또는 유기산에서 형성되는 본 발명의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들면, 그러한 통상적인 비독성 염에는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산등과 같은 무기산에서 유래한 것들이 포함되고, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산등과 같은 유기산에서 제조된 염들이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이러한 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물에서 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 바람직한 비수성 매질에서 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 본 명세서에 참조로서 전문이 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA. 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있다.
약물전구체가 다수의 바람직한 제약 특성 (예를 들면, 용해도, 생체이용률, 제조성등)을 향상시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 약물전구체의 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 목하 주장한 화합물의 약물전구체, 그의 전달 방법 및 그를 함유하는 조성물을 다룰 것이다. "약물전구체"는 그러한 약물전구체가 포유류 대상자에게 투여될 경우 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 약물전구체는 화합물중에 존재하는 관능기를 통상의 처리 또는 생체내에서 모 화합물로부터 분리시키는 방법으로 개질하여 제조한다. 약물전구체에는 본 발명의 약물전구체가 포유류 대상자에게 투여될 경우 히드록시, 아미노, 또는 술프히드릴기가 분리되어 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술프히드릴기를 각각 형성하는 임의의 기에 결합되는 본 발명의 화합물이 포함된다. 약물전구체의 예로는 본 발명의 화합물중 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리되고, 효과있는 치료 작용제로 제형화하기에 충분한 화합물을 의미한다.
<합성>
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당 분야의 숙련자들에게 인정된 변형 방법과 함께 하기 기술된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법에는 하기 기술한 방법이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 언급된 모든 참조는 참고로서 본 명세서에 전문이 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 본 단락에 기술된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 재료에 적합하고, 치환을 수행하기에 적합한 용매에서 수행된다. 또한, 하기 기술된 합성 방법의 설명에 있어서 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 및 처리 과정의 지속 기간을 포함하는 제안된 모든 반응 조건은 당 분야의 숙련자들에 의해서 용이하게 인식되어야 하는 반응에 대한 표준 조건에서 선택된다. 분자의 다양한 부분상에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용가능해야 한다는 것이 유기 합성 분야의 숙련자들에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용가능한 치환체에 대한 제한은 당 분야의 숙련자들에게는 명백할 것이고, 별법이 사용될 수 있다.
화학식 (10)의 일련의 γ-락탐은 반응식 1 및 2에 약술한 방법에 의해 제조된다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 N,N-디이소프로필아미드 및 수소화 나트륨과 같은 염기를 사용하여 R1-치환된 메틸 아세테이트 (1)을 탈양성자화해서 에놀레이트를 형성한다. R2-X로 알킬화하여 (2)를 얻는다. 유사한 염기성 조건하에 알릴 브로마이드를 사용하여 추가로 알킬화하여 에스테르 (3)을 얻는다. 이어서, (3)중의 올레핀을 오존 첨가 분해 또는 디히드록시화 (dihydroxylation, OsO4/NMO)에 의해 분해시킨 후, 디올 분해 (NaIO4)하여 알데히드 (4)를 얻는다. 상승된 온도에서 아세트산중 아연을 사용하여 알데히드 (4) 및 D-아미노산 (5)를 처리하는 것은 환원성 아민화 및 락탐화를 야기하여 γ-락탐 (7)을 얻는다. γ-락탐화는 4급 중심에서 두 디아스테레오머 에피머의 혼합물을 얻게 한다. (7)의 디아스테레오머는 분리되거나 혼합물로서 다음 단계에서 사용된다.
별법으로, 알데히드 (4)는 순차적으로 락탐 (7)로 전환된다. 환원성 아민화를 통해 (4)와 아미노 에스테르 (5)를 축합하여 2급 아민 (6)을 얻는다. 환원성 아민화는 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 시약으로 수행될 수 있다. 아민 (6)은 열로 유도된 락탐화 또는 메틸 에스테르 가수분해 후 BOP와 같은 시약을 사용한 아미드 결합의 형성을 통해 (7)로 전환된다.
락탐 (7)은 또한 카르복실 산 (8)을 통해 에스테르 (3)으로부터 제조될 수 있다. 산 (8) 및 아미노 에스테르 (5)는 DCC, BOP 및 TBTU (보단스즈키 (Bodanszky, M.)의 문헌[Peptide Chemistry A Practical Textbook, 2nd ed. Springer-Verlag, New York, 1993])과 같은 문헌에 공지되어 있는 표준 펩티드 커플링제를 사용하여 커플링할 수 있다. 올레핀 분해 (O3/PPh3, 또는 OsO4/NaIO4) 및 탈산소화 (Et3SiH/CF3COOH)하여 락탐 (7)을 얻는다.
다수의 D-아미노산 유도체 (5)는 시판중이거나, 간단한 보호기 처리에 의해 상용 재료로부터 제조된다. 다른 것들은 마이어스 방법 (마이어스 (Myers, A.G.), 글리슨 (Gleason, J.L.), 윤 (Yoon, T.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8488])을 사용하는 글리신, 미쯔노부 반응 (체르니 (Cherney, R.J.), 왕 (Wang, L.)의 문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 2544]), 또는 에반스 친전자성 아지드화 (에반스 (Evans, D.A.), 브리튼 (Britton, T.C.), 엘만 (Ellman, J.A.), 도로우 (Dorow, R.L.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011])을 사용하는 세린으로부터 합성된다.
(7)의 메틸 에스테르 (R11=Me)를 메탄올중 염기성 조건하에 (KOH 또는 NaOMe) 히드록실아민으로 처리하여 히드록삼산 (11)로 전환한다 (반응식 2). 또한, 웨인렙의 트리메틸알루미늄 조건 (레빈 (Levin, J.I.), 투로스 (Turos, E), 웨인렙 (Weinreb, S.M.)등의 문헌[Syn. Commun. 1982, 12, 989]) 또는 로스캄프의 비스[비스(트리메틸실릴)아미도]주석 시약 (왕 (Wang, W.-B.), 로스캄프 (Roskamp, E.J.)의 문헌[J. Org. Chem. 1992, 57, 6101]) 및 O-벤질히드록실아민을 사용하여 (7)의 메틸 에스테르 (R11=Me)를 벤질 보호된 히드록삼산으로 전환할 수 있다. 이어서, 수소첨가분해 반응하여 히드록삼산 (10)을 얻는다. 별법으로, (10)은 카르복실 중간체 (11)을 통해 제조될 수 있다. 카르복실산 (11)을 히드록실아민 또는 NH2OBn으로 커플링한 후 탈보호하여 (10)으로 전환한다.
4-히드록시페닐락탐의 다양한 에스테르 (13)는 R1이 벤질옥시페닐기인 경우 (반응식 3) 중간체 (7)을 사용하여 제조된다. 벤질 보호기를 제거한 후 R4-X로 알킬화하여 (13)을 생성한다. 알킬화는 K2CO3, Cs2CO3, NaH 및 t-BuOK와 같은 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 에스테르 (13)은 반응식 2에 약술된 순서에 따라서 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 (15)의 또다른 일련의 페닐락탐은 반응식 4에 약술한 순서에 따라서 제조된다. R1이 메틸인 경우 (7)에서 출발하여 N-브로모숙신이미드를 사용한 라디칼 브롬화에 의해 브롬화물 (14)를 얻는다. 염기성 조건하에 R-OH로 (14)를 알킬화하여 (15)를 얻는다. 에스테르 (15)는 반응식 2에 약술한 순서에 따라서 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 (17)의 또다른 일련의 페닐락탐은 반응식 5에 약술한 순서에 따라서 제조된다. (12)를 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트 (16)을 얻는다. 스틸레 (Stille) 또는 스즈끼 (Suzuki) 조건하에 (16)을 팔라듐-매개 커플링하여 (17)을 얻는다. 별법으로, (16)을 저급 또는 고급-차수의 큐프레이트와 반응시켜 (17)을 얻는다. 에스테르 (17)은 반응식 2에 약술한 순서에 따라서 히드록삼산으로 전환된다.
다양한 헤테로시클릭 치환 락탐은 R1이 카르보벤질옥시기인 경우 (7)로부터 제조된다. 대표적인 예로서, 반응식 6은 벤즈이미다졸 계열의 합성을 예시하고 있다. (7)의 수소첨가분해 반응 후, 생성된 산 (18)을 BOP-Cl과 같은 커플링제를 사용하여 디아민 (19)과 커플링한다. 아세트산중에서 (20)을 가열하여 벤즈이미다졸 (21)을 형성한다. 에스테르 (21)은 반응식 2에 약술한 순서에 따라서 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 (26)의 일련의 이속사졸-치환 락탐은 반응식 7에 약술한 순서에 따라서 통상적인 중간체 (18)을 사용하여 제조된다. 카르복실산 (18)은 수소화붕소첨가 반응 및 스웨른 (Swern) 산화에 의해 알데히드 (23)로 전환된다. 옥심 형성, 반응중 산화 및 아세틸렌 (25)를 사용한 [3+2] 이극성 시클로첨가에 의해 이속사졸 (26)을 형성한다. 에스테르 (26)은 반응식 2에 약술한 순서에 따라 히드록삼산으로 전환된다.
α 위치에 옥시디아졸 치환체를 갖는 화학식 (30)의 또다른 일련의 락탐은 반응식 8에 약술한 순서에 따라서 통상적인 중간체 (18)을 사용하여 제조된다. 산 (18)은 최초 히드라진과 커플링하여 (27)을 얻는다. 알데히드 (18)을 사용한 축합 및 PhI(OAc)2를 사용한 산화성 고리화를 통해 옥사디아졸 (30)을 얻는다 (양 (Yang, R.Y.), 다이 (Dai, L.X.)의 문헌[J. Org. Chem. 1993, 58. 3381]). 에스테르 (30)은 반응식 2에 약술한 순서에 따라 히드록삼산으로 전환된다.
α 위치에 아미노티아졸 치환체를 갖는 화학식 (38)의 또다른 일련의 락탐은 반응식 9에 약술한 순서에 따라서 제조된다. 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 및 R2-X로 연속적으로 알킬화하여 (33)을 얻는다. 아세트산중 아연을 사용하는 (33)과 D-아미노산 (5)을 반응시켜 락탐 (34)을 얻는다. 브로모케톤 (36)을 워커 (Wacker) 산화 및 브롬화 (bromonation)하여 (34)로부터 얻는다. 브로모케톤 (36)을 티오우레아로 처리하여 아미노티아졸 (37)을 생성한다 (마키스 (Markees, D.G.), 버거 (Burger, A.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3329]). 이어서, R4-X로 알킬화하여 (38)을 얻는다. 에스테르 (38)은 반응식 2에 약술한 순서에 따라 히드록삼산으로 전환된다.
α 위치에 이미다졸 치환체를 갖는 화학식 (42)의 또다른 일련의 락탐은 반응식 10에 약술한 순서에 따라서 제조된다. 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 및 R2-X로 연속적으로 알킬화하여 (41)을 얻는다. 아세트산중 아연을 사용하는 (41)과 D-아미노산 (5)을 반응시켜 락탐 (42)을 얻는다. 에스테르 (42)는 반응식 2에 약술한 순서에 따라 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 (45)의 일련의 숙신이미드는 중간체 (4)에서 제조된다 (반응식 11). 합성은 카르복실산 (43)으로의 산화, 아미노산 (5)과의 커플링 및 숙신이미드 형성을 수반한다. 에스테르 (45)는 반응식 2에 약술한 순서에 따라 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 (49)의 일련의 스피로락탐은 (46)에서 제조된다 (반응식 12). 합성 순서는 반응식 1의 방법과 유사하다. 에스테르 (49)는 반응식 2에 약술한 순서에 따라 히드록삼산으로 전환된다.
R2가 NHR인 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 13에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다. p-히드록시글리신산을 메탄올 및 HCl을 사용하여 메틸 에스테르로 전환하고 문헌에 기술된 방법에 의해 N-Boc 보호된 아미노산 (52)로 전환되는 화합물 (51)을 얻었다. 페놀 화합물 (52)를 아세톤중 벤질 브로마이드와 함께 탄산 칼륨과 같은 염기와 반응시켜 p-벤질옥시페닐글리신 화합물 (53)을 제조하였다. 화합물 (53)을 LDA (2 eq) 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 2-알릴 페닐 아세트산 화합물 (54)을 제조하였다. 올레핀 화합물 (54)는 오존 및 트리페닐포스핀을 사용한 후, 적합한 아민과 반응시켜 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 시약에 의해 환원되어 아민 화합물 (56)을 얻을 수 있는 이민을 얻는 알데히드 화합물 (55)로 산화된다. γ-락탐 화합물 (57)은 톨루엔과 같은 적합한 용매중에서 아민 화합물 (56)을 가열하여 제조된다. 벤질 에테르는 수소중에서 탄소상의 팔라듐을 사용하는 수소화와 같은 문헌에 공지된 방법에 의해 제거되어 화합물 (58)을 얻는다. 화합물 (59)는 페놀 (58)을 아세톤중 적합하게 치환된 할라이드 등과 함께 탄산 칼륨과 같은 염기와 반응시켜 제조된다. 히드록삼산 화합물 (61)은 상기 기술된 N-Boc기의 제거 및 메틸 에스테르의 전환에 대한 문헌에 공지되어 있는 방법에 의해 화합물 (59)에서 제조된다. 별법으로, 아민 화합물 (60)은 적합하게 치환된 산 클로라이드, 이소시아네이트, 카르복실산과 아미드 결합 제조에 관한 문헌에 공지되어 있는 카르보닐디이미다졸 등과 같은 커플링제로 처리될 수 있다. 별법으로, 화합물 (60)의 아미드 화합물은 포스젠 및 탄산 나트륨과 같은 염기를 사용하고, 이를 적합하게 치환된 아민과 반응시켜 화합물 (62)를 얻는 것과 같은 문헌에 공지된 다양한 방법에 의해 이소시아네이트로 전환될 수 있다. 히드록삼산은 상기 기술된 방법에 의해 제조된다.
락탐이 6원의 고리인 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 14에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 에스테르 화합물 (64)는 메탄올수중 수산화 리튬과 같은 문헌에 공지된 방법에 의해 산 화합물 (65)로 전환된 후, DMF중 TBTU 및 N-메틸 모르폴린과 같은 아미드 결합의 형성에 관한 문헌에 기술된 방법에 의해 적합하게 치환된 아민과 커플링하여 화합물 (66)을 얻는다. 히드록시 화합물 (67)은 9-BBN으로 환원하고 과산화수소로 산화 처리하여 올레핀 화합물 (66)에서 제조되었다. δ-락탐 (69)는 메틸렌 클로라이드중 사불화 탄소 및 트리페닐포스핀과 같은 문헌에 공지된 방법에 의해 화합물 (67)의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 제조된다. 브롬화물 화합물 (68)을 THF중 수소화 나트륨과 같은 염기와 반응시켜 δ-락탐 (69)를 얻었다. 히드록삼산 화합물 (70)은 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
락탐이 4원의 고리인 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 15에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 에스테르 화합물 (71)을 산 화합물 (72)로 전환한 후, 문헌에 공지되고 상기 기술된 방법에 의해 적합하게 치환된 아민과 커플링하였다. β-락탐 (75)는 화합물 (73)의 히드록시를 피리딘중 메탄술포닐 클로라이드 및 탄산 칼륨과 같은 문헌에 공지된 방법에 의해 이탈기로 전환시켜 제조한다. 메탄술포네이트 화합물 (74)를 아세톤중 탄산 칼륨과 같은 염기와 반응시켜 β-락탐 (77)을 얻었다. 히드록삼산 화합물 (77)은 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
락탐이 히단토인 고리로 치환된 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 16에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 아민 화합물 (78)은 Boc 보호기를 제거하기 위한 상기 기술된 방법에 의해서 N-Boc 화합물 (54)에서 제조된다. 우레아 화합물 (79)는 문헌에 공지되고 앞서 기술된, 메틸렌 클로라이드중 트리포스젠 및 DIEA와 같은 것을 적합한 아민과 반응시키는 방법에 의해서 아민 화합물 (78)을 이소시아네이트로 전환시켜 제조되었다. 별법으로, 아민 (78)을 시판중이거나 상기 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 히단토인 화합물 (80)은 우레아 화합물 (79)을 아세톤중 탄산 칼륨과 반응시켜 제조되었다. 최종 히드록삼산 화합물 (81)은 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
락탐이 아미노메틸렌 락탐 고리로 치환된 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 17에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 산으로 가수분해하고, 문헌에 공지되고 상기 기술된 적합하게 치환된 아민과 커플링시켜 2-메틸 페닐글리신 화합물 (82)로부터 디아미노산 화합물 (84)를 제조하였다. N-Boc 기를 상기 기술된 통상적인 방법에 의해 제거하여 아민 화합물 (85)를 얻는다. 헤테로시클릭 화합물 (86)은 아민 화합물 (85)를 상승된 온도에서 톨루엔중 파라포름알데히드와 반응시켜서 제조하였다. 최종 히드록삼산 화합물 (81)은 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
R2가 CH2NHR인 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 18에 약술한 방법에 따라서 제조될 수 있다. 시아노아세테이트 화합물 (89)는 p-히드록시페닐아세토니트릴을 아세톤중 벤질 브로마이드와 함께 탄산 칼륨과 반응시켜 상승된 온도에서 톨루엔중 나트륨 에톡시드 및 디에틸카르보네이트와 차례로 반응하는 화합물 (88)을 얻음으로써 제조되었다. 알릴 시아노아세테이트 화합물 (90)은 수소화 나트륨과 같은 염기로 음이온을 생성하고 이를 DMF중 알릴 브로마이드와 반응시킴으로써 시아노아세테이트 화합물 (89)로부터 제조되었다. 니트릴 락탐 화합물 (94)는 상기 여러 다른 반응식에서 기술된 단계의 순서에 따라 제조되었다. N-Boc 메틸렌아민 화합물 (96)은 메탄올중 염산과 함께 탄소상 팔라듐을 사용하여 니트릴 락탐 화합물 (94)를 환원시켜 아미노 화합물 (96)을 얻은 후 통상적인 방법에 의해서 Boc기로 보호하여 화합물 (96)을 얻음으로써 제조되었다. 최종 히드록삼산 화합물 (99) 및 (101)은 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
R2가 CH2OH인 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 19에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알릴 화합물 (104)는 상기 기술된 바와 같이 아세톤 중에서 p-히드록시페닐 아세테이트를 벤질 브로마이드 및 탄산 칼륨과 반응시킨 후, 벤질옥시 페닐 아세테이트 화합물 (103)을 THF중에서 LDA 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 제조하였다. 메틸렌 히드록시 화합물 (105)는 벤질옥시 페닐 아세테이트 화합물 (103)을 DMSO중에서 p-포름알데히드 및 나트륨 메톡시드로 처리하여 제조되었다. 상기 기술된 바와 같이 에스테르를 가수분해하고, 카르복실산과 적합하게 치환된 아민을 커플링하여 화합물 (107)을 얻었다. 보호된 O-실릴 화합물 (108)을 문헌에 기술된 방법에 의해 제조한 후, 상기 기술한 바와 같이 오존을 사용하여 알데히드 화합물 (109)로 산화하였다. 락탐 화합물 (110)은 매틸렌 클로라이드중 주위 온도에서 알데히드 화합물 (109)를 트리에틸 실란 및 TFA로 처리하여 제조하였다. 최종 히드록삼산 화합물 (112)는 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
R1이 티오펜과 같은 헤테로시클인 화학식 (I)의 다양한 화합물은 반응식 20에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 티오펜으로 치환된 화합물 (115)는 티오펜 아세테이트 화합물 (113)을 LDA 및 알릴 브로마이드로 처리하여 화합물 (114)를 얻은 후, THF중에서 LDA 및 메틸 요오드로 처리하여 제조하였다. 티오펜 화합물 (117)은 에스테르를 산으로 가수분해하고, 카르복실산과 아민을 커플링시키는 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다. 올레핀 화합물 (117)을 알데히드 화합물 (118)로 산화시키는 것은 오스뮴 테트라옥시드 및 NMMO의 작용으로 디올을 얻은 후, NaIO4로 처리함으로써 수행되었다. 락탐 고리 화합물 (119)의 형성은 상기 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드중에서 트리에틸실란 및 TFA를 사용하였다. 알데히드 티오펜 화합물 (120)은 문헌에 공지된 바와 같이 DMF중에서 옥시염화 인을 사용하여 제조되었다. 알데히드 화합물 (120)을 메탄올중에서 나트륨 보로히드리드와 반응시켜 알콜 화합물 (121)을 얻고, 이를 사불화 탄소 및 트리페닐 포스핀과 반응시켜 브롬화물 (122)를 얻었다. 브롬화물을 아세톤중에서 페놀 및 탄산 칼륨과 반응시켜 페닐 에테르 화합물 (123)을 얻었다. 최종 히드록삼산 화합물 (124)는 상기 기술된 방법에 의해 제조되었다.
화학식 (135)의 또다른 일련의 락탐은 반응식 21에 약술한순서에 따라서 제조된다. 에스테르 (124)를 t-부틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 (126)을 얻는다. 에스테르 (126)을 상기 기술된 순서에 따라 (132)로 전환한다. 문헌에 공지된 조건하에 t-부틸기를 제거하고 NH2R'과 커플링하여 (134)를 얻는다. 에스테르 (134)는 반응식 2의 순서에 따라서 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 (140)의 또다른 일련의 스피로락탐은 반응식 22에 약술한 순서에 따라서 제조돈다. SNAr치환을 통한 (136)과 디메틸 말로네이트의 반응에 의해 디에스테르 (137)를 얻는다. 알데히드 (139)는 알릴화 및 오존첨가분해 반응에 의해서 제조된다. 알데히드(139)와 (5)를 반응시켜 환원성 아민화 조건하에 2급 아민을 얻는다. 환류하에 아세트산중의 아연을 사용하는 처리는 한 용기에서 니트로 환원 및 스피로고리화를 수행하여 (140)을 얻는다. 에스테르 (140)은 반응식 2에 약술한 순서에 따라서 히드록삼산으로 전환된다.
화학식 I의 화합물의 한 디아스테레오머는 다른 것들과 비교하여 현저한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 하기 입체화합물은 본 발명의 일부로 간주된다.
필요한 경우, 라세미 물질의 분리는 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC 또는 캄포닉 클로라이드와 같은 분할제를 사용하는 분리에 의해서 달성될 수 있다 (스티븐 등의 (Steven D. Young) 문헌[Antimicrobial Agents and Chemotheraphy 1995, 2602-2605]. 화학식 I의 키랄 화합물은 또한 키랄 촉매 또는 키랄 리간드 (예를 들면 앤드류 등의 (Andrew S. Thompson) 문헌[Tet. lett. 1995, 36, 8937-8940])를 사용하여 직접적으로 합성될 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 한정하지는 않는 하기 실시 양태로 명백해질 것이다.
실시예에서 사용된 약어는 "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨, "eq"는 동일량 또는 동일량들, "g"은 그램 또는 그램들, "mg"은 밀리그램 또는 밀리그램들, "mL"는 밀리리터 또는 밀리리터들, "1H" 는 양성자, "h"는 시간 또는 시간들, "M"은 몰, "min"은 분 또는 분들, "MHz"는 메가헤르쯔, "MS"는 질량 분광법, "NMR"는 핵 자기 공명 분광법, "rt"는 실온, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "v/v"는 용적 대 용적 비율과 같이 정의된다. "α", "β", "R" 및 "S"는 당분야의 숙련자들에게 익숙한 입체화학적 명칭이다.
<실시예 1>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(1a) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (254 mL, 1.3 eq)의 1.0M 테트라히드로푸란 용액을 1시간에 걸쳐 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (600 mL)중 메틸 4-벤질옥시페닐아세테이트 (50.00 g, 195 mmol)에 가했다. 1시간 후, -78℃에서 요오도메탄 (18.2 mL, 1.5 eq)을 가했다. 2시간 후, -20℃에서 포화 염화 암모늄 (400 mL), 물 (600 mL), 에테르 (500 mL) 및 헥산 (500 mL)을 가했다. 두 상을 분리시키고, 수성상을 1:1 (v/v) 에테르-헥산 (2 x 650 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (2 x 500 mL), 염수 (400 mL)로 연속적으로 세척하고 (MgSO4)로 건조시켰다. 진공중에서 용매를 제거하여 황색 점성 오일로 목적하는 생성물 (49.58 g, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 288.
(1b) (1a)와 유사한 방법에 따라서, (1a)의 물질 (48.66 g, 180 mmol)을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (234 mL, 1.3 eq)의 1.0M 테트라히드로푸란 용액으로 -78℃에서 처리하고 알릴 브로마이드 (23.4 mL, 1.5 eq)로 -20℃에서 알킬화하였다. 처리 및 농축하여 엷은 황색 고체로 목적하는 생성물 (54.77 g, 98%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 311, (M+NH4)+= 328.
(1c) TLC에 의해 출발 물질이 사라질 때까지 -78℃에서 디클로로메탄 (500 mL)중 (1b)의 올레핀 용액 (54.0 g, 174 mmol)을 통해 오존을 버블링시켰다. 혼합물을 질소로 퍼지하고 트리페닐포스핀 (54.77 g, 1.2 eq)으로 처리했다. 1시간 후, 주위 온도에서 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 짧은 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80)으로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 알데히드 (44.65 g, 82%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 313, (M+NH4)+= 330.
(1d) 아연 분말 (93.74 g, 10 eq)을 5-10℃에서 여러 부분으로 아세트산 (1 L)중 (1c)의 알데히드 (44.73 g, 143 mmol) 및 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소 (22.00 g, 1.1 eq)에 가했다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 클로로포름 (1 L)을 가한 후, 혼합물을 여과하고 고체 잔류물을 1:1 에탄올-클로로포름 (500 mL)으로 세척하였다. 진공중에서 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 (1 L)를 가하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 35:65 이어서 40:60 이어서 60:40)로 정제하여 락탐 (42.30 g, 81%)의 1:1 혼합물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60)를 반복하여 혼합물을 분리하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 368.
(1e) 히드록실아민/수산화 칼륨 용액의 제조: 메탄올 (7 mL)중 수산화 칼륨 (2.81 g, 1.5 eq)의 용액을 메탄올 (12 mL)중 히드록실아민 염화수소 (2.34 g, 33.7 mmol)의 고온 용액에 가했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 제거했다. 여과액은 새롭게 사용되고, 히드록실아민의 농도는 1.76M이었다.
새로 제조된 1.76M의 히드록실아민 (2.3 mL, 4 eq)의 용액을 메탄올 (2 mL)중 실온에서 (1d)의 보다 작은 극성의 이성체 (369.2 mg, 1.00 mmol)에 가했다. 1시간 후, 이 온도에서 동일한 부분의 히드록실아민을 가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화하는 중에, 목적하는 히드록삼산이 침전되었다. 생성물을 여과하여 수집하고, 물 (3x)로 세척하여 백색 고체 (322.6 mg, 87%)를 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 367.
(1f) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (1d) (378.6 mg, 1.03 mmol)의 보다 큰 극성의 이성체를 히드록실아민과 반응시켰다. 1N HCl을 사용하여 pH를 4로 조정한 후, 진공중에서 메탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95 이어서 10:90)하여 백색 고체로서 목적하는 히드록삼산 (84.0 mg, 22%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 367.
<실시예 2>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-메톡시페닐)-1-피롤리딘아세트아미드
(2a) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (139 mL, 1.1 eq)의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 및 메틸 4-메톡시페닐아세테이트 (20.0 mL, 126 mmol)를 -78℃에서 연속적으로 테트라히드로푸란 (500 mL)에 가했다. 1시간 후, -78℃에서 알릴 브로마이드 (16.4 mL, 1.5 eq)를 가했다. 1.5시간 후, -78℃에서 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 (200 mL), 물 (800 mL) 및 헥산 (1000 mL)을 가한 후, 두 상을 분리하고 수성상을 헥산 (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)를 사용하여 연속적으로 세척하고, (MgSO4)로 건조시키고, 농축하여 황색 고체로서 생성물 (28.00 g)을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(2b) (1a)와 유사한 과정에 따라서, (2a)의 조질의 물질 (8.20 g)을 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 요오도메탄과 반응시켜 황색 오일로서 목적하는 생성물 (8.50 g, 97%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 235, (M+NH4)+= 252.
(2c) 용액이 청색으로 변화할 때까지 -78℃에서 디클로로메탄 (500 mL)중 (2b)의 올레핀 용액 (8.40 g, 35.85 mmol)을 통해 오존을 버블링하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고 디메틸 술피드 (13.1 mL, 5 eq)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 진공중에서 농축하여 조질의 알데히드를 얻었다 (10.65 g). 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(2d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (2c)의 알데히드 (6.36 g)를 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 35:65 이어서 40:60)하여 보다 작은 극성의 락탐 (630 mg), 보다 큰 극성의 락탐 (1.12 g) 및 두 이성체의 5:3 혼합물 (1.17 g)을 얻었다. 두 이성체의 총 수율은 2.92 g (두 단계에 대하여 47%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 292.
(2e) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (2d)의 보다 작은 극성의 이성체 (226.8 mg, 0.778 mmol)을 히드록실아민과 반응시켰다. 예비 박층 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 10:90)하여 밝은 황색 분말로서 히드록삼산 (183.3 mg, 81%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 291.
(2f) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (2d)의 보다 큰 극성의 이성체 (197.0 mg, 0.676 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 예비 박층 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 10:90)하여 밝은 황색 분말로서 히드록삼산 (158.4 mg, 80%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 291.
<실시예 3>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(3a) (1d)의 벤질 에테르 (16.26 g, 44.25 mmol), 탄소상의 20% 수산화 팔라듐 (3.0 g)의 1:1 혼합물 및 메탄올 (500 mL)을 기구 압력 수소하에 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축하여 두 이성체의 1:1 혼합물로서 페놀 (11.87 g, 97%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 278.
(3b) (3a)의 페놀 (460 mg, 1.66 mmol) 및 N,N'-디메틸-O-이소프로필이소우레아 (5 mL)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (2 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)을 가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과한 후, 여과물 덩어리를 에틸 아세테이트헥산 (40:60)으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60)로 정제하여 두 이성체의 1:1 혼합물로서 이소프로필 에테르 (123.2 mg, 23%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 320.
(3c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (3b)의 이소프로필 에테르 (99.1 mg, 0.310 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산 (29.1 mg, 29%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 319.
<실시예 4>
[1(R)]-3-[4-(1,1-디메틸에톡시)-페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(4a) (3b)와 유사한 과정에 따라서, (3a)의 페놀을 (270 mg, 0.97 mmol) N,N'-디메틸-O-t-부틸이소우레아와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80)하여 두 이성체의 1:1 혼합물로서 t-부틸 에테르 (50.2 mg, 15%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 334.
(4b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (4a)의 t-부틸 에테르 (45 mg, 0.135 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산 (26.1 mg, 58%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 333.
<실시예 5>
[1(R)]-3-(4-(시클로헥실옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(5a) (3b)와 유사한 과정에 따라서, (3a)의 페놀 (350 mg, 1.26 mmol)을 N,N'-디메틸-O-시클로헥실이소우레아와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60)하여 두 이성체의 1:1 혼합물로서 시클로헥실 에테르 (70 mg, 15%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 360.
(5b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (5a)의 시클로헥실 에테르 (61.5 mg, 0.171 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산 (39.5 mg, 64%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 359.
<실시예 6>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(6a) (3a)와 유사한 과정에 따라서, (1d)의 보다 큰 극성의 이성체 (2.35 g, 6.40 mmol)를 수소첨가분해하여 무색 점성 오일로서 페놀 (1.77 g, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 278.
(6b) 탄산 세슘 (225 mg, 1.8 eq)을 (6a)의 페놀 용액 (106.3 mg, 0.383 nmol) 및 메틸 술폭시드 (2 mL)중 p-t-부틸벤질 브로마이드 (174 mg, 2 eq)에 가했다. 실온에서 1.5시간 후, 포화 염화 암모늄 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가했다. 혼합물을 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 35:75)하여 무색 오일로서 에테르 (149.5 mg, 92%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 424.
(6c) (1f)와 유사한 과정에 따라서, (6b)의 에스테르 (142.0 mg, 0.335 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 진공중에서 중화 및 메탄올을 제거하는 도중, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 여과하여 침전물을 수집하고 물로 수차례 세척하여 백색 분말로서 히드록삼산 (113.3 mg, 80%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 423.
<실시예 7>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(트랜스-3-페닐-2-프로페닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(7a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (3a)의 페놀 (510 mg, 1.84 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드중 신남일 브로마이드 및 탄산 칼륨과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60)하여 보다 작은 극성의 이성체 (87 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (102 mg) 및 두 이성체의 1:1 혼합물 (300 mg)을 얻었다. 총 수율은 489 mg (68%)였다. MS 측정값 : (M+H)+= 394.
(7b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (7a)의 보다 작은 극성의 이성체 (82 mg, 0.208 mmol)을 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (37 mg, 45%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 393.
(7c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (7a)의 보다 큰 극성의 이성체 (97 mg, 0.247 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (52 mg, 54%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 393.
<실시예 8>
[1(R)]-3-[4-[(3-메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(8a) (6b)와 유사한 방법에 따라서, (3a)의 페놀 (277.6 mg, 1.00 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드중 α-브로모-m-크실렌 및 탄산 세슘과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60)하여 보다 작은 극성의 이성체 (53 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (50.8 mg) 및 두 이성체의 1:1 혼합물 (40.0 mg)을 얻었다. 총 수율은 143.8 mg (38%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 382.
(8b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (8a)의 보다 작은 극성의 이성체 (53 mg, 0.139 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (31.7 mg, 60%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 381.
(8c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (8a)의 보다 큰 극성의 이성체 (50.8 mg, 0.133 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (33.7 mg, 66%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 381.
<실시예 9>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(9a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (3a)의 페놀 (450 mg, 1.62 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드중 a-브로모메시틸렌 및 탄산 세슘과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60)하여 보다 작은 극성의 이성체 (130.8 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (125.0 mg) 및 두 이성체의 1:1 혼합물 (73.7 mg)을 얻었다. 총 수율은 329.5 mg (51%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 396.
(9b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (9a)의 보다 작은 극성의 이성체 (50 mg, 0.126 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (37.6 mg, 75%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 395.
(9c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (9a)의 보다 큰 극성의 이성체 (46.0 mg, 0.116 mmol)을 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (25.0 mg, 54%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 395.
<실시예 10>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(2-프로페닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(10a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (3a)의 페놀 (480 mg, 1.73 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 알릴 브로마이드 및 탄산 칼륨과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60)하여 보다 작은 극성의 이성체 (111 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (57 mg) 및 두 이성체의 5:6 혼합물 (45.6 mg)을 얻었다. 총 수율은 213.6 mg (39%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 318.
(10b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (10a)의 보다 작은 극성의 이성체 (110 mg, 0.347 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (68 mg, 62%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 317.
(10c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (10a)의 보다 큰 극성의 이성체 (57 mg, 0.18 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95)하여 고체로서 히드록삼산 (51 mg, 89%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 317.
<실시예 11>
[1(R)]-3-[4-[(3-시아노페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(11a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (6a)의 페놀 (99.7 mg, 0.360 mmol)을 α-브로모-m-톨루니트릴과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60 이어서 50:50)하여 무색 글래스로서 에테르 (130.2 mg, 92%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 393.
(11b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (11a)의 에스테르 (56.9 mg, 0.145 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 8:92 이어서 15:85)하여 점성 오일로서 히드록삼산 (24 mg, 42%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 392.
<실시예 12>
[1(R)]-N-히드록시-α-3-디메틸-3-[4-[(2-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(12a) (5b)와 유사한 과정에 따라서, (5a)의 페놀 (93.0 mg, 0.335 mmol)을 o-니트로벤질 브로마이드. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60)하여 무색 글래스로서 히드록삼산 (130 mg, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 413.
(12b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (12a)의 에스테르 (110 mg, 0.267 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 고체로서 히드록삼산 (106.6 mg, 97%). MS 측정값 : (M-H)-= 412.
<실시예 13>
[1(R)]-N-히드록시-α-3-디메틸-3-[4-[(3-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(13a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (6a)의 페놀 (95.2 mg, 0.343 mmol)을 m-니트로벤질 브로마이드와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60)하여 목적하는 생성물 (57.6 mg, 41%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 413.
(13b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (13a)의 에스테르 (50 mg, 0.121 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 고체로서 히드록삼산 (44.3 mg, 89%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 412.
<실시예 14>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(4-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-피롤리딘아세트아미드
(14a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (6a)의 페놀 (93.0 mg, 0.326 mmol)을 p-니트로벤질 브로마이드와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60 이어서 50:50)하여 황색 글래스로서 목적하는 생성물 (126.7 mg, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 413.
(14b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (14a)의 에스테르 (120 mg, 0.291 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 고체로서 히드록삼산 (108.0 mg, 90%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 412.
<실시예 15>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(1-나프탈레닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(15a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (6a)의 페놀 (115.6 mg, 0.417 mmol)을 2-브로모메틸나프탈렌 및 탄산 세슘과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 35:65 이어서 45:55)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 (168.5 mg, 97%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 418.
(15b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (15a)의 에스테르 (162.4 mg, 0.389 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 백색 분말로서 히드록삼산 (140.1 mg, 86%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 417.
<실시예 16>
[1(R)]-N-히드록시-3-(4-히드록실페닐)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(16a) (1e)의 히드록삼산 (163.3 mg, 0.44 mmol), 탄소상 20%의 수산화 팔라듐 (40.8 mg) 및 메탄올 (6 mL)의 혼합물을 기구 압력 수소하에 1시간 동안 교반하였다. 여과액을 여과 및 농축하여 백색 고체로서 히드록삼산 (117 mg, 95%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 277.
(16b) (16a)와 유사한 과정에 따라서, (1f)의 생성물 (45.2 mg, 123 mmol)을 수소첨가분해하여 백색 고체로서 히드록삼산 (34.1 mg, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 277.
<실시예 17>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(2-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(17a) 탄산 세슘 (306 mg, 2.8 eq)을 메틸 술폭시드 (2 mL)중 (6a)의 페놀 (92.8 mg, 0.335 mmol) 및 2-피콜릴 클로라이드 염화수소 (110 mg, 2 eq)에 가했다. 실온에서 20시간 후, 동일한 분량의 탄산 세슘 및 2-피콜릴 클로라이드를 가했다. 50℃에서 1시간 후, 포화 염화 암모늄 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가했다. 혼합물을 물 (6 mL), 염수 (6 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 80:20 이어서 100:0)하여 무색 오일로서 목적하는 생성물 (112.7 mg, 91%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 369.
(17b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (17a)의 에스테르 (106.6 mg, 0.289 mmol)를 히드록실아민과 반응시키고 백색 고체로서 히드록삼산 (86.4 mg, 81%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 368.
<실시예 18>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(3-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(18a) 탄산 세슘 (311 mg, 2.8 eq)을 메틸 술폭시드 (2 mL)중 (6a)의 페놀 (94.7 mg, 0.341 mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드 염화수소 (112 mg, 2 eq)에 가했다. 실온에서 20시간 후, 동일한 분량의 탄산 세슘 및 3-피콜릴 클로라이드 염화수소를 가했다. 75℃에서 2시간 후, 포화 염화 암모늄 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가했다. 혼합물을 물 (6 mL), 염수 (6, mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 80:20 이어서 100:0)하여 무색 오일로서 목적하는 생성물 (99.8 mg, 79%)을 얻었다. 양성자 NMR은 알라닌 키랄 중심에서의 부분 에피머화로 인한 이성체의 3:2 혼합물을 나타냈다. MS 측정값 : (M+H)+= 369.
(18b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (18a)의 에스테르 (94.5 mg, 0.256 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 백색 고체로서 히드록삼산 (90.1 mg, 95%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 368.
<실시예 19>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(19a) 탄산 세슘 (331 mg, 2.8 eq)을 메틸 술폭시드 (2 mL)중 (7a)의 페놀 (100.7 mg, 0.363 mmol) 및 4-피콜릴 클로라이드 염화수소 (119 mg, 2 eq)에 가했다. 실온에서 20시간 후, 동일한 부분의 탄산 세슘 및 4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 가했다. 75℃에서 30분 후, 포화 염화 암모늄 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가했다. 혼합물을 물 (6 mL), 염수 (6 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)하여 무색 오일로서 목적하는 생성물 (106.7 mg, 80%)을 얻었다. 양성자 NMR은 알라닌 키랄 중심에서의 부분적인 에피머화로 인한 이성체의 4.5:1 혼합물을 나타냈다. MS 측정값 : (M+H)+= 369.
(19b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (19a)의 에스테르 (99.8 mg, 0.271 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 백색 고체로서 히드록삼산 (81.2 mg, 81%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 368.
<실시예 20>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(2-메틸프로필)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(20a) 요오도메탄 (3.82 mL, 2.5 eq.)을 이부프로펜 (4.97 g, 24.1 mmol), 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (4.32 mL, 1.2 eq.) 및 벤젠 (100 mL)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 헥산 (100 mL)을 가한 후, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과물 덩어리를 에테르-헥산 (1:1, v/v)으로 생성물이 존재하지 않을 때까지 세척하였다. 여과액을 진공중에서 농축하여 무색 액체로서 메틸 에스테르 (5.12 g, 96%)를 얻었다.
(20b) (1a)와 유사한 과정에 따라서, (20a)의 이부프로펜 메틸 에스테르 (4.655 g)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 황색 오일로서 조질의 생성물 (6.39 g)을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(20c) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (20b)의 조질의 물질 (6.19 g)을 오존첨가분해하여 황색 오일로서 조질의 알데히드 (6.53 g)를 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(20d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (20c)의 조질의 알데히드 (2.05 g)를 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트헥산, 20:80 이어서 30:70)하여 보다 작은 극성의 이성체 (371.8 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (289.6 mg) 및 두 이성체의 1:3 혼합물 (337.8 mg)을 얻었다. 총수율은 999.2 mg (세 단계에 대하여 49%). MS 측정값 : (M+H)+= 318.
(20e) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (20d)의 보다 작은 극성의 이성체 (210 mg, 0.660 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (186.7 mg, 89%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 317.
(20f) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (20d)의 보다 큰 극성의 이성체 (200 mg, 0.630 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 백색 고체로서 히드록삼산 (167.2 mg, 83%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 317.
<실시예 21>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드
(21a) (20a)와 유사한 과정에 따라서, 2-페닐프로피온산 (10.0 g, 66.5 mmol)을 요오도메탄 및 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔과 반응시켜 무색 액체로서 에스테르 (9.57 g, 88%)를 얻었다.
(21b) (1a)와 유사한 과정에 따라서, (21a)의 메틸 에스테르 (9.28 g, 56.5 mmol)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 황색 액체로서 조질의 생성물 (11.96 g)을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(21c) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (21b)의 조질의 물질 (6.76 g)을 오존첨가분해하여 황색 오일로서 조질의 알데히드 (8.53 g)를 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(21d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (21c)의 조질의 알데히드 (1.93 g)를 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트헥산, 30:70 이어서 40:60)하여 보다 작은 극성의 이성체 (230 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (270 mg) 및 두 이성체의 3:2 혼합물 (380 mg)을 얻었다. 총수율은 880 mg (세 단계에 대하여 47%). MS 측정값 : (M+H)+= 262.
(21e) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (21d)의 보다 작은 극성의 이성체 (141.1 mg, 0.540 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (141.5 mg, 90%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 261.
(21f) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (21d)의 보다 큰 극성의 이성체 (165.2 mg, 0.632 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 고체로서 히드록삼산 (149.6 mg, 90%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 261.
<실시예 22>
N-히드록시-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드
(22a) (1a)와 유사한 과정에 따라서, 메틸 페닐아세테이트 (10.0 mL, 69.2 mmol)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 무색 액체로서 목적하는 화합물 (13.10 g, 100%)을 얻었다.
(22b) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (22a)의 물질 (7.06 g, 36.8 mmol)을 오존첨가분해하여 황색 오일로서 조질의 알데히드 (9.00 g)를 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(22c) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (22b)의 조질의 알데히드 (2.00 g)를 글리신 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 50:50)하여 목적하는 락탐 (1.05 g, 두 단계에 대하여 55%)을 얻었다.
(22d) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (22c)의 락탐 (433.8 mg, 1.86 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 황색 분말로서 히드록삼산 (261 mg, 60%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 233.
<실시예 23>
(+/-)-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드
(23a) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (21c)의 조질의 알데히드 (2.19 g)를 글리신 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 35:65)하여 무색 오일로서 목적하는 락탐 (650 mg, 세 단계에 대하여 32%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 248.
(23b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (23a)의 락탐 (433.8 mg, 1.86 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 백색 분말로서 히드록삼산 (261 mg, 90%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 247.
<실시예 24>
[1(R)]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드
(24a) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (22b)의 조질의 알데히드 (2.00 g)를 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60 이어서 50:50)하여 보다 작은 극성의 이성체 (309.3 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (347.2 mg) 및 두 이성체의 1:1 혼합물 (163.4 mg)을 얻었다. 총수율은 819.9,mg (두 단계에 대하여 41%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 248.
(24b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (24a)의 보다 작은 극성의 이성체 (243.7 mg, 0.985 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 백색 고체로서 히드록삼산 (210 mg, 86%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 247.
(24c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (24a)의 보다 큰 극성의 이성체 (202.8 mg, 0.820 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 백색 고체로서 히드록삼산 (180 mg, 88%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 247.
<실시예 25>
[1(R)]-N-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(25a) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (2a)의 조질의 물질 (8.22 g)을 오존첨가분해하여 황색 오일로서 조질의 알데히드 (8.22 g)를 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(25b) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (25a)의 조질의 알데히드 (2.21 g)을 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 45:55 이어서 50:50)하여 보다 작은 극성의 이성체 (215.8 mg), 보다 큰 극성의 이성체 (181.1 mg) 및 두 이성체의 1:1 혼합물 (623 mg)을 얻었다. 총수율은 1.020 g (세 단계에 대하여 49%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 278.
(25c) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (25b)의 보다 작은 극성의 이성체 (154.6 mg, 0.557 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 점성 오일로서 히드록삼산 (120.4 mg, 78%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 277.
(25d) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (25b)의 보다 큰 극성의 이성체 (130.3 mg, 0.470 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 고체로서 히드록삼산 (117.9 mg, 90%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 277.
<실시예 26>
[1(R)]-3-시클로헥실-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(26a) (24a)의 보다 큰 극성의 이성체 (36.5 mg, 0.14 mmol), 알루미나상의 로듐 (17 mg), 염화수소의 4N 디옥산 용액 (2 방울) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 45 psi하에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물 덩어리를 에틸 아세테이트-헥산 (40:60)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 무색 액체로서 목적하는 생성물 (37.4 mg, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 268.
(26b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (26a)의 에스테르 (52.4 mg, 0.196 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 고체로서 히드록삼산 (25.2 mg, 48%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 267.
<실시예 27>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(2-페닐에틸)-1-피롤리딘아세트아미드
(27a) n-부틸리튬 (5.12 mL, 1.1 eq)의 2.5M 헥산 용액을 테트라히드로푸란 (50 mL)중 0℃에서 디이소프로필아민 (1.80 mL, 1.1 eq)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고 -78℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL)중 에틸 2-메틸-4-펜테노에이트 (1.90 mL, 11.7 mmol)의 용액을 가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 0℃로 가온하였다. 테트라히드로푸란 (25 mL)중 2-페닐에틸 브로마이드 (1.71 mL, 1.05 eq)를 적가하였다. 0℃에서 추가로 2시간 후, 포화 염화 암모늄 (50 mL)을 가하고, 화합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 0:100 이어서 5:95)하여 액체로서 목적하는 생성물 (1.95 g, 68%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 247.
(27b) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (27a)의 올레핀 (1.86 g, 7.55 mmol)을 오존첨가분해하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 10:90)하여 무색 오일로서 목적하는 알데히드 (1.67 g, 89%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 249.
(27c) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (27b)의 알데히드 (1.66 g, 6.68 mmol)를 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 35:65 이어서 40:60)하여 두 디아스테레오머의 1:1 혼합물로서 락탐 (1.32 g, 68%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 290.
(27d) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (27c)의 에스테르 (52.4 mg, 0.196 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산 (226.6 mg, 96%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 289.
<실시예 28>
[1(R)]-3-(2-시클로헥실에틸)-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(28a) (26a)와 유사한 과정에 따라서, (27c)의 에스테르 (180 mg, 0.622 mmol)를 수소화하여 무색 오일로서 목적하는 생성물 (184 mg, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 296.
(28b) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (28a)의 에스테르 (160 mg, 0.542 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산 (158 mg, 98%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 295.
<실시예 29>
[1(R)]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-3-페닐-3-(페닐메틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(29a) (20a)와 유사한 과정에 따라서, 2,3-디페닐아세트산 (10.26 g, 45.34 mmol)을 요오도메탄 및 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔과 반응시켜 무색 액체로서 에스테르 (10.86 g, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 241.
(29b) (1a)와 유사한 과정에 따라서, (29a)의 에스테르 (10.56 g, 43.9 mmol)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 연한 황색 오일로서 조질의 생성물 (13.13 g)을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(29c) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (29b)의 조질의 물질 (6.07 g)을 오존첨가분해하여 황색 오일로서 조질의 알데히드 (7.10 g)를 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(29d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (29c)의 조질의 알데히드 (2.08 g)를 D-알라닌 메틸 에스테르와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 30:70)하여 무색 점성 오일로서 락탐의 1:1 혼합물 (1.07 g, 세 단계에 대하여 53%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 338.
(29e) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (29d)의 에스테르 (980 mg, 2.90 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 337.
<실시예 30>
[1(R)]-3,4,4',5'-테트라히드로-N-히드록시-α-메틸-2-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),3'-[3H]피롤]-1'(2'H)-아세트아미드
(30a) (20a)와 유사한 과정에 따라서, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토산 (4.50 g, 25.5 mmol)을 요오도메탄 및 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔과 반응시켜 연한 황색 액체로서 에스테르 (4.62 g, 95%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 191.
(30b) (1a)와 유사한 과정에 따라서, (30a)의 에스테르 (4.52 g)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 알릴 브로마이드와 반응시켜 황색 오일로서 조질의 생성물 (5.20 g)을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(30c) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (30b)의 조질의 올레핀 (5.00 g)을 오존첨가분해하여 황색 오일로서 조질의 알데히드 (5.83 g)를 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
(30d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (30c)의 조질의 알데히드 (2.03 g)를 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60)하여 락탐의 1:1 혼합물 (732.1 mg, 세 단계에 대하여 34%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 288.
(30e) (1e)와 유사한 과정에 따라서, (30d)의 에스테르 (510.7 mg, 1.788 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 히드록삼산 (431 mg, 84%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 287.
<실시예 31>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디브로모페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-디브로모벤질 브로마이드로 출발하여, 실시예 31은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 523.
<실시예 32>
[1(R)]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-비스(트리플루오로메틸) 브로마이드로 출발하여, 실시예 32는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 503.
<실시예 33>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-디클로로벤질 브로마이드로 출발하여, 실시예 33은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 435.
<실시예 34>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(2-메틸-1-나프탈레닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 1-클로로-메틸-2-메틸나프탈렌으로 출발하여, 실시예 34는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 455.
<실시예 35>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-디메톡시벤질 클로라이드로 출발하여, 실시예 35는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 427.
<실시예 36>
[1(R)]-3-[4-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-퀴놀리닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 6-브로모메틸-4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린으로 출발하여, 실시예 36은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 520.
<실시예 37>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 4-(4-브로모메틸페닐)-1,2,3-티아디아졸로 출발하여, 실시예 37은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 451.
<실시예 38>
[1(R)]-3-[4-([1,1'-비페닐]-2-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 2-페닐벤질 브로마이드로 출발하여, 실시예 38은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 443.
<실시예 39>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘으로 출발하여, 실시예 39는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 436.
<실시예 40>
[1(R)]-3-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 1-클로로메틸벤조트리아졸로 출발하여, 실시예 40은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 408.
<실시예 41>
[1(R)]-3-[4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 2-클로로메틸-4,6-디메틸피리미딘 (사까모또 (Sakamoto)등의 문헌[Heterocycles 1997, 6, 525])으로 출발하여, 실시예 41은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 397.
<실시예 42>
[1(R)]-3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,4-메틸렌디옥시벤질 클로라이드로 출발하여, 실시예 42는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 411.
<실시예 43>
[1(R)]-3-[4-[(2-클로로-6-에톡시-4-피리디닐)메톡시]페닐-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 4-브로모메틸-2-클로로-6-에톡시피리딘으로 출발하여, 실시예 43은 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 446.
<실시예 44>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 4-클로로메틸퀴놀린으로 출발하여, 실시예 44는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 420.
<실시예 45>
[1(R)]-3-[4-[(4,5-디메틸-2-티아졸릴)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 2-브로모메틸-4,5-디메틸티아졸로 출발하여, 실시예 45는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 402.
<실시예 46>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(6a)의 페놀 및 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘으로 출발하여, 실시예 46는 (6b) 및 (6c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 398.
<실시예 47>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(3-메틸-5-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(47a) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (6a)의 페놀 (500 mg, 1.80 mmol)을 5-메틸-3-니트로벤질 브로마이드와 반응시켜 목적하는 에테르 (690 mg, 90%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 449.
(47b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (47a)의 에스테르 (67.4 mg, 0.158 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (48.7 mg, 72%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 426.
<실시예 48>
[1(R)]-3-[4-[(3-아미노-5-메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(48a) 아연 분말 (2.5 g)을 아세트산 (10 mL)중 (47a)의 에스테르 (670 mg, 1.57 mmol)에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 염수 (15 mL) 및 1N NaOH (15 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 45:55 이어서 55;45)하여 목적하는 아닐린 (610 mg, 98%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 397.
(48b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (48a)의 에스테르 (80 mg, 0.202 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (63 mg, 79%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 396.
<실시예 49>
[1(R)]-3-[4-[[3-(아세틸아미노)-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(49a) 후닉의 염기 (Hunig's base, 74 mg, 5 eq) 및 아세틸 클로라이드 (23 mg, 2 eq)를 순차적으로 디클로로메탄 (2.5 mL)중 0℃에서 (48a)의 아닐린 (58 mg, 0.146 mmol)에 가했다. 이 온도에서 30분 후, 포화 NaHCO3(5 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가했다. 유기상을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 70:30)하여 아세트아미드 (45 mg, 78%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 461.
(49b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (49a)의 에스테르 (40 mg, 0.091 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (27 mg, 67%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 438.
<실시예 50>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [2-[[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트
(50a) (48a)의 아닐린 (100 mg, 0.252 mmol), N-(t-부톡시카르보닐)글리신 (53 mg, 1.2 eq), BOP-Cl (70.6 mg, 1.1 eq), NMM (76.5 mg, 3 eq) 및 THF (10 mL)를 30분 동안 가열 환류하였다. 물 (15 mL) 및 포화 K2CO3의 첨가 후, THF를 진공중에서 제거했다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH-CH2Cl2, 5:95)하여 목적하는 아미드 (130 mg, 93%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 576.
(50b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (50a)의 에스테르 (120 mg, 0.217 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (100 mg, 83%)을 얻는다. MS 측정값 : (M-H)-= 553.
<실시예 51>
[1(R)]-3-[4-[[3-[(아미노아세틸)아미노]-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(50b)의 히드록삼산 (60 mg, 0.108 mmol)을 2시간 동안 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 CH2Cl2(1 mL)로 교반하고 농축하여 TFA 염 (58 mg, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 455.
<실시예 52>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트
(48a)의 아닐린 및 BOC-Gly-Gly-OH로 출발하여, 실시예 52는 (50a) 및 (50b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 634.
<실시예 53>
[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
실시예 52의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 53은 실시예 51와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 512.
<실시예 54>
[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]-4-모르폴린카르복사미드
(48a)의 아닐린 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 54는 실시예 49와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 509.
<실시예 55>
3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,α,3-트리메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(55a) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (1.50 g, 4.81 mmol)를 α-아미노이소부티르산 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 락탐 (396 mg, 22%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 382.
(55b) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (55a)의 락탐 (378 mg, 992 mmol)을 수소화하여 페놀 (270 mg, 93%)을 얻는다. MS 측정값 : (M-H)-= 290.
(55c) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (55b)의 페놀 (128 mg, 0.440 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘과 반응시켜 피콜릴 에테르 (153 mg, 77%)를 얻는다. MS 측정값 : (M+Na)+= 473.
(55d) (55c)의 에스테르를 THF (3 mL) 및 1N NaOH (10 mL)중 실온에서 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 혼합물을 pH 4로 산성화하고 THF를 진공중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 카르복실산 (137 mg, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 435.
(55e) 후닉의 염기 (148 mg, 4 eq), 히드록실아민 염화수소 (40 mg, 2 eq) 및 BOP (152 mg, 1.2 eq)를 DMF (5 mL)중 0℃에서 (55d)의 산 (125 mg, 0.286 mmol)에 가했다. 혼합물을 실온에서 24시간 및 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름, 8:92)하여 히드록삼산 (50 mg, 39%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 479.
<실시예 56>
[1(R)]-3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(56a) CH2Cl2(50 mL)중 0℃에서 (6a)의 페놀 (1.09 g, 3.93 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.01 mL, 2.2 eq)의 용액에 트리플산 무수물 (1.45 mL, 2.2 eq)을 적가하였다. 이 온도에서 10분 후, 헥산 (200 mL)을 가했다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 여과물 덩어리를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 생성물이 존재하지 않을 때까지 세척하였다. 여과액을 농축하여 트리플레이트 (1.49 g, 93%)를 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 408.
(56b) (56a)의 트리플레이트 (150 mg, 0.366 mmol), 벤젠보론산 (89.3 mg, 2 eq), 트리페닐포스핀 (96 mg, 1 eq), 탄산 칼륨 (202 mg, 4 eq) 및 무수 톨루엔 (10 mL)의 혼합물을 주입한 후, 질소로 10회 순환시켜 산소를 제거하였다. 이어서, 팔라듐(II) 아세테이트 (16.4 mg, 0.2 eq)를 신속하게 가하고 플라스크를 다시 10회 순환시켜 산소를 제거했다. 이 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 혼합물을 물 (2x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트헥산, 25:75 이어서 50:50)하여 비페닐 (118 mg, 96%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 360.
(56c) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (56b)의 에스테르 (100 mg, 0.297 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (52 mg, 52%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 339.
<실시예 57>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(56a)의 트리플레이트 및 2-메틸벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 57은 (56b) 및 (56c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 353.
<실시예 58>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(56a)의 트리플레이트 및 4-메틸벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 58은 (56b) 및 (56c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 353.
<실시예 59>
[1(R)-3-(3',4'-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(56a)의 트리플레이트 및 3,4-디메톡시벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 59는 (56b) 및 (56c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 397.
<실시예 60>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1-피롤리딘아세트아미드
(56a)의 트리플레이트 및 2-트리플루오로메틸벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 60은 (56b) 및 (56c)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 405.
<실시예 61>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-2-옥소-피롤리딘아세트아미드
(61a) 아세트산 구리(II) 일수화물 (108 mg, 1 eq), p-톨루엔보론산 (147 mg, 1 eq) 및 4 A 분자체 (400 mg)를 순차적으로 디클로로메탄중 (6a)의 페놀 (150 mg, 0.541 mmol) 및 피리딘 (0.219 mL, 5 eq)에 가했다. 생성된 혼합물을 실온의 개방된 분위기에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 여과물 덩어리를 에틸 아세테이트로 생성물이 존재하지 않을 때까지 세척하였다. 여과액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 30:70 이어서 40:60)로 정제하여 페닐 에테르 (167.4 mg, 84%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 390.
(61b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (61a)의 에스테르 (154 mg, 0.419 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (144 mg, 93%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 367.
<실시예 62>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 62는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 353.
<실시예 63>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 2-메틸벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 63은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 367.
<실시예 64>
[1(R)]-3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-디클로로벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 64는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 421.
<실시예 65>
[1(R)]-3-[4-(3,4-디메톡시페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,4-디메톡시벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 65는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 413.
<실시예 66 >
[1(R)]-3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,4-메틸렌디옥시벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 66은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 397.
<실시예 67>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3-이소프로필벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 67은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 395.
<실시예 68>
[1(R)]-N-히드록시-3-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3-메톡시벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 68은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 383.
<실시예 69>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(3-티에닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 티오펜-3-보론산으로 출발하여, 실시예 69는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 359.
<실시예 70>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,4,5-트리메톡시벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 70은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 443.
<실시예 71>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 71은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 491.
<실시예 72>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(나프탈레닐옥시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 1-나프탈렌보론산으로 출발하여, 실시예 72는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 405.
<실시예 73>
[1(R)]-N-히드록시-3-[4-[3-[(히드록시이미노)메틸]페녹시]페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3-포르밀벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 73은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 398.
<실시예 74>
[1(R)]-N-히드록시-3-[4-[4-[1-(히드록시이미노)에틸]페녹시]페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 4-아세틸벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 74는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 410.
<실시예 75>
[1(R)]-3-[4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 4-비페닐보론산으로 출발하여, 실시예 75는 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 431.
<실시예 76>
[1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3,5-디브로모벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 76은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 510.
<실시예 77>
[1(R)]-3-[4-[3-(아세틸아미노)페녹시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(6a)의 페놀 및 3-아세트아미도벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 77은 (61a) 및 (61b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 412.
<실시예 78>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(4-니트로페녹시)]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(78a) 탄산 세슘 (254 mg, 1.8 eq)을 DMSO (2 mL)중 (6a)의 페놀 (120 mg, 0.433 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 (122 mg, 2 eq)에 가했다. 실온에서 1시간 후, 포화 염화 암모늄 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 가했다. 혼합물을 물 (2 x 5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 50:50)하여 페닐 에테르 (139.7 mg, 81%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 399.
(78b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (78a)의 에스테르 (125 mg, 0.314 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (80.6 mg, 64%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 398.
<실시예 79>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-메틸페닐)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
메틸 (4-메틸페닐)아세테이트로 출발하여, 실시예 79는 실시예 1과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 275.
<실시예 80>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피롤리디닐)옥시]메틸]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(80a-d) 메틸 (4-메틸페닐)아세테이트로 출발하여, 메틸 (R)-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-메틸페닐)-1-피롤리딘아세테이트는 (1a-d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. 두 이성체를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 25:75)하여 분리하였다. 보다 큰 극성의 이성체를 이후 반응에서 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 276.
(80e) N-브로모숙신이미드 (1.45 g, l.O5 eq) 및 벤조일 퍼옥시드 (28.2 mg, 0.015 eq)를 사염화 탄소 (50 mL)중 (80d)의 보다 큰 극성의 에스테르 (2.14 g, 7.77 mmol)에 가했다. 현탁액을 2시간 동안 250 W의 태양광 램프 조사하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 30:70)으로 정제하여 브롬화물 (1.784 g, 65%)을 얻었다. MS 측정값: (M+H)+= 354.
(80f) 탄산 세슘 (199 mg, 1.8 eq)을 DMSO (4 mL)중 (80e)의 브롬화물 (120 mg, 0.339 mmol) 및 2,6-디메틸-4-페놀 (83 mg, 2 eq)에 가했다. 실온에서 3시간 후, 포화 염화 암모늄을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)으로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-클로로포름, 7:93)하여 피리디닐 에테르 (35 mg, 26%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 397.
(80g) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (80f)의 에스테르 (30 mg, 0.0758 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 히드록삼산을 TFA 염 (15 mg, 39%)으로서 단리하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 398.
<실시예 81>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-퀴놀리닐옥시)메틸]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(80e)의 브롬화물 및 4-히드록시퀴놀린으로 출발하여, 실시예 81은 (80f) 및 (80g)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 420.
<실시예 82>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-니트로페닐)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(82a) DBU (25.33 mL, 1.1 eq)를 톨루엔 (250 mL)중 2-(4-니트로페닐)프로피온산 (30.00 g, 154 mmol) 및 요오도메탄 (10.55 mL, 1.1 eq)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 30분 후, 에테르 (200 mL)를 가했다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 여과물 덩어리를 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 용매가 존재하지 않을 때까지 세척하였다. 배합된 여과액을 농축하여 에스테르 (25.85 g, 80%)를 얻었다. MS 측정값 : M+= 2O9.
(82b) 수소화 나트륨 (2.76 g, 1.2 eq, 광물 오일중 60%)을 DMF (200 mL)중 0℃에서 (82a)의 에스테르 (12.00 g, 57.4 mmol) 및 알릴 브로마이드 (9.93 mL, 2 eq)에 가했다. 실온에서 30분 후, 포화 NH4Cl (200 mL)을 가하고 혼합물을 진공중에서 농축 건조시켰다. 고체를 물 (200 mL)로 처리하고 에테르 (3 x 2OO mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 조질의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(82c) NaOH (100 mL)의 1N 용액을 메탄올 (200 mL)중 (82b)의 조질의 물질의 절반에 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새, 1시간 동안 환류하며 교반하였다. 진공중에서 에탄올을 제거한 후, 수성 잔류물을 헥산 (2 x lOO mL)으로 세척하여 광물 오일을 제거했다. 배합된 헥산 세척액을 1N NaOH (30 mL)로 후추출하였다. 배합된 수성층을 1N HCl (180 mL)로 산성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 카르복실산 (6.38 g, 2 단계에 대하여 94%)을 얻었다.
(82d) HATU (11.17 g, 1.1 eq) 및 NMM (10.27 mL, 3.5 eq)를 DMF (50 mL)중 (82c)의 산 (6.28 g, 26.7 mmol) 및 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소 (4.10 g, 1.1 eq)에 가했다. 실온에서 2시간 후, 에틸 아세테이트 (750 mL)를 가했다. 혼합물을 1N HCl (3 x 5O mL), 물 (50 mL), 포화 NaHCO3(2 x 5O mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 조질의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 321.
(82e) 출발 물질이 소비될 때까지, 디클로로메탄 (200 mL) 및 메탄올 (100 mL)중 -78℃에서 (82d)의 조질의 올레핀의 용액을 통해 오존을 버블링하였다. 혼합물을 산소로 퍼징하고 트리페닐포스핀 (7.00 g, 1.0 eq)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 농축하였다. 조질의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(82f) 트리에틸실란 (42.6 mL, 10 eq) 및 트리플루오로아세트산 (20.6 mL, 10 eq)을 디클로로메탄중 0℃에서 (82e)의 조질의 알데히드에 연속적으로 가했다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-톨루엔-헥산, 20:10:70 이어서 25:10:65 이어서 30:10:60 이어서 35:10:55)로 정제하여 보다 작은 극성의 락탐 (2.211 mg), 보다 큰 극성의 락탐 (2.184 g) 및 두 이성체의 1:1 혼합물 (0.44 g)을 얻었다. 두 이성체의 총수율은 4.835 g (세 단계에 대하여 59%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 307.
(82g) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (82f)의 보다 큰 극성의 에스테르 (100 mg, 0.326 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (93.8 mg, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 306.
<실시예 83>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(83a) 메탄올 (50 mL) 및 클로로포름 (50 mL)중 (82f)의 보다 큰 극성의 이성체 (1.97 g, 6.43 mmol) 및 탄소상 10% Pd (0.5 g)를 2시간 동안 기구압 수소하에 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여과액을 농축하여 아닐린 (1.83 g, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 277.
(83b) 단계 (49a)와 유사한 과정에 따라서, (83a)의 아닐린 (100 mg, 0.362 mmol)을 벤조일 클로라이드와 반응시켜 벤즈아미드 (124 mg, 90%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 403.
(83c) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (83b)의 벤즈아미드 (110 mg, O.289 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (100 mg, 91%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 380.
<실시예 84>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(83b)의 아닐린 및 벤젠술포닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 84는 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 440.
<실시예 85>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(83b)의 아닐린 및 페닐 이소시아네이트로 출발하여, 실시예 85는 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 419.
<실시예 86>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(1-나프탈레닐메틸)아미노]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(86a) 후닉의 염기 (0.13 mL, 2 eq), 1-나프트알데히드 (62.2 mg, 1.1 eq) 및 4 A 분자체 (300 mg)를 1,2-디클로로에탄 (3 mL)중 (83a)의 아닐린 (1.00 mg, 0.362 mmol)에 가했다. 실온에서 30분 후, NaBH(OAc)3(230 mg, 3 eq)를 가하고 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 50:50)로 정제하여 2급 아민 (117 mg, 78%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 439.
(86b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (86a)의 에스테르 (108 mg, 0.260 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (75.4 mg, 70%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 440.
<실시예 87>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-퀴놀리닐메틸)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(83b)의 아닐린 및 퀴놀린-4-카르복스알데히드로 출발하여, 실시예 87은 (86a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 419.
<실시예 88>
[1(R)]-3-[4-[[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(83b)의 아닐린 및 3,5-디메톡시벤즈알데히드로 출발하여, 실시예 88은 (86a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 426.
<실시예 89>
3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(1c)의 알데히드 및 글리신 메틸 에스테르 염화수소로 출발하여, 실시예 89는 (1d), (3a), (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서는 3,5-디메틸벤질 브로마이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 405.
<실시예 90>
3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(1c)의 알데히드 및 글리신 메틸 에스테르 염화수소로 출발하여, 실시예 90은 (1d), (3a), (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서는 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 424.
<실시예 91>
3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(1c)의 알데히드 및 글리신 메틸 에스테르 염화수소로 출발하여, 실시예 91은 (1d), (3a), (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서는 4-브로모메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 424.
<실시예 92>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(92a) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (3.00 g, 9.61 mmol)를 D-발린 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로서 락탐을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르-헥산, 50:50 이어서 85:15)하여 보다 작은 극성의 이성체 (1.25 g, 30%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 418.
(92b) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (92a)의 보다 작은 극성의 락탐 (1.25 g, 3.18 mmol)을 수소화하여 페놀 (0.915 g, 94%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 300.
(92c) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (92b)의 페놀 (106 mg, 0.348 mmol)을 4-클로로메틸퀴놀린과 반응시켜 페닐 에테르 (134 mg, 86%)를 얻는다. MS 측정값 : (M+H)+= 447.
(92d) 메탄올중 1.76M NH20H/KOH 용액을 (1e)에 기술된 신규 하기 방법에 따라서 새로 제조하였다. (92c)의 에스테르 (134 mg, 0.300 mmol)을 히드록실아민 용액 (3.4 mL, 20 eq)으로 처리하였다. 추가의 히드록실아민 (2 mL, 0.5 mL 및 2 mL)을 각각 20분, 40분 및 1.5시간 후에 가했다. 총 2시간 후, 1N HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 7로 중화하고 농축하였다. HPLC (아세토니트릴-물-TFA, 15:85:0.1 내지 50:50:0.1)로 정제하여 TFA 염으로서 히드록삼산 (69 mg, 41%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 446.
<실시예 93>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (92a)의 보다 작은 극성의 락탐을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 395.
<실시예 94>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피롤리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(92b)의 페놀 및 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘으로 출발하여, 실시예 94는 (6b) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 426.
<실시예 95>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(95a) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (3.00 g, 9.61 mmol)를 D-류신 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로서 락탐을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에테르-톨루엔, 10:90)하여 보다 작은 극성의 이성체 (1.20 g, 31%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 432.
(95b) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (95a)의 보다 작은 극성의 락탐 (1.20 g, 2.93 mmol)을 수소화하여 페놀 (0.94 g, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 320.
(95c) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (95b)의 페놀 (155 mg, 0.486 mmol)을 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘과 반응시켜 페닐 에테르 (191 mg, 90%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 439.
(95d) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (95c)의 에스테르 (140 mg, 0.320 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (115 mg, 82%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 440.
<실시예 96>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(95b)의 페놀 및 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘으로 출발하여, 실시예 96은 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 479.
<실시예 97>
[1(R)]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(95b)의 페놀 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 출발하여, 실시예 97은 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 454.
<실시예 98>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(95b)의 페놀 및 3,5-디클로로벤질 브로마이드로 출발하여, 실시예 98은 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 479.
<실시예 99>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1-피롤리딘아세트아미드
(99a) 단계 (1a)와 유사한 과정에 따라서, 에틸 2-메틸-4-펜테노에이트 (3.00 g, 21.1 mmol)를 3-벤질옥시-1-브로모프로판과 반응시켜 조질의 에스테르를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 308.
(99b) 단계 (1c)와 유사한 과정에 따라서, (99a)의 조질의 에스테르를 오존첨가분해하여 알데히드 (5.19 g, 두 단계에 대하여 84%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 310.
(99c) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (99b)의 알데히드 (5.06 g, 17.3 mmol)를 D-류신 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로서 락탐을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 25:75 이어서 30:70)하여 보다 작은 극성의 이성체 (1.94 g), 보다 큰 극성의 이성체 (1.66 g) 및 두 이성체의 1:1.1 혼합물 (1.86 g)을 얻었다. 두 이성체의 총수율은 5.46 g (84%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+ = 376.
(99d) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (99c)의 보다 작은 극성의 락탐 (100 mg, 0.266 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (80.6 mg, 80%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 375.
(99e) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (99c)의 보다 큰 극성의 락탐 (100 mg, 0.266 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (81.8 mg, 82%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 375.
<실시예 101>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-3-[2-메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(101a) 단계 (1a)와 유사한 과정에 따라서, 메틸 (4-벤질옥시-2-메틸페닐)아세테이트 (5.00 g, 18.5 mmol)를 요오도메탄과 반응시켜 조질의 에스테르를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 302.
(101b) 단계 (1b)와 유사한 과정에 따라서, (101b)의 조질의 물질을 알릴 브로마이드와 반응시켜 조질의 에스테르를 얻었다. MS 측정값: (M+NH4)+= 342.
(101c) 단계 (1c)와 유사한 과정에 따라서, (101b)의 조질의 에스테르를 오존첨가분해하여 알데히드 (5.42 g, 세 단계에 대하여 90%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 344.
(101d) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (101c)의 알데히드 (5.28 g, 16.2 mmol)를 D-류신 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로 락탐을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80)하여 보다 작은 극성의 이성체 (1.363 g) 및 보다 큰 극성의 이성체 (1.412 g)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 446.
(101e) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (101d)의 보다 작은 극성의 락탐 (100 mg, 0.262 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (65.2 mg, 65%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 423.
<실시예 102>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]-2-메틸페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(102a) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (101d)의 보다 작은 극성의 락탐 (1.05 g, 2.48 mmol)을 수소화하여 페놀 (731 mg, 88%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 332.
(102b) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (102a)의 페놀 (100 mg, 0.300 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘과 반응시켜 피콜릴 에테르 (116 mg, 78%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 515.
(102c) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (102b)의 에스테르 (105 mg, 0.213 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (70.2 mg, 67%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 492.
<실시예 103>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-3-[2-메틸-4-(2-나프탈레닐메톡시)페닐]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(102a)의 페놀 및 1-브로모메틸나프탈렌으로 출발하여, 실시예 103은 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 목적하는 생성물을 제조하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 475.
<실시예 104>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-3-[2-메틸-4-(4-피리디닐메톡시)페닐]-2-옥소-피롤리딘아세트아미드
(102a)의 페놀 및 4-클로로메틸피리딘으로 출발하여, 실시예 104는 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 목적하는 생성물을 제조하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 426.
<실시예 105>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]-2-메틸페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(102a)의 페놀 및 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘으로 출발하여, 실시예 105는 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 목적하는 생성물을 제조하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 454.
<실시예 106>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(106a) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (4.19 g, 13.4 mmol)를 D-메티오닌 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 두 이성체의 1:1 혼합물로서 락탐 (4.39 g, 77%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 428.
(106b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (106a)의 락탐 (144 mg, 0.337 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (90.7 mg, 63%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 427.
<실시예 107>
[1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-3-메틸-α-[2(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트산
(107a) 물 (100 mg)중 옥손 (19.0 g, 3 eq)을 메탄올 (100 mL)중 0℃에서 (106a)의 락탐 (8.80 g, 20.6 mmol)에 가했다. 0℃에서 30분 후 및 실온에서 4 시간 후, 메탄올을 진공중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고, 클로로포름 (3 x 4OO mL)으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 60:40 이어서 70:30 이어서 100:0)하여 보다 큰 극성의 술폰 (2.88 g, 30%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 482.
(107b) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (107a)의 술폰 (2.88 g, 6.27 mmol)을 수소화하여 페놀 (2.15 g, 93%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 370.
(107c) 단계 (61a)와 유사한 과정에 따라서, (107b)의 페놀 (120 mg, 0.325 mmol)을 3,5-디브로모벤젠보론산과 반응시켜 페닐 에테르 (150 mg, 77%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 604.
(107d) LiOH (0.28 mL, 1.3 eq)의 1N 용액을 THF (1.5 mL)중 0℃에서 (107c)의 에스테르 (128 mg, 0.212 mmol)에 가했다. 이 온도에서 30분 후, 혼합물을 pH 2 내지 3으로 산성화하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 처리 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 카르복실산 (121 mg, 97%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 492.
<실시예 108>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(107b)의 페놀 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 보론산으로 출발하여, 실시예 108은 (61a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 581.
<실시예 109 >
[1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (107c)의 락탐 (156 mg, 0.259 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (110 mg, 70%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 603.
<실시예 110>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(107b)의 페놀 및 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘으로 출발하여, 실시예 110은 (61a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 528.
<실시예 111>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피롤리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(107b)의 페놀 및 4-브로모메틸-2,6-디메틸피리딘으로 출발하여, 실시예 111은 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 490.
<실시예 112>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(107b)의 페놀 및 4-클로로메틸퀴놀린 염화수소로 출발하여, 실시예 112는 (6b) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 512.
<실시예 113>
N-히드록시-1-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]시클로프로판카르복사미드
(113a) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (400 mg, 1.28 mmol)를 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 메틸 에스테르 염화수소와 반응시켜 락탐 (280 mg, 58%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 380.
(113b) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (113a)의 에스테르 (100 mg, 0.264 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (76 mg, 76%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 379.
<실시예 114>
[1(R)]-N-히드록시-α-[(4-히드록시페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)-페닐]-피롤리딘아세트아미드
(1c)의 알데히드 및 D-티로신 메틸 에스테르 염화수소로 출발하여, 실시예 114는 (1d) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 395.
<실시예 115>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)페닐]-N-히드록시-α-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(115a) D-호모세린 (25.00 g, 210 mmol), 35 내지 37% 염산 (200 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 진공중에서 용매를 제거하여 아미노락톤 염화수소 (27.68 g, 96%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 119.
(115b) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (3.00 g, 9.60 mmol)를 (115a)의 아미노락톤 염화수소 (1.45 g, 1.1 eq)와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로서 락탐을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80)하여 보다 작은 극성의 이성체 (1.51 g) 및 보다 큰 극성의 이성체 (1.45 g)를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 383.
(115c) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (115b)의 보다 큰 극성의 락탐 (1.40 g, 3.83 mmol)을 수소화하여 페놀 (1.06 g, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 276.
(115d) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (115c)의 페놀 (1.03 g, 3.74 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘과 반응시켜 피콜릴 에테르 (1.36 g, 84%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 435.
(115e) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (115d)의 에스테르 (71.0 mg, 0.163 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 부분 에피머화로 인한 85:15 혼합물로서 히드록삼산 (59.1 mg, 77%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 466.
<실시예 116>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트
(116a) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (5.05 g, 16.2 mmol)를 H-D-Lys(BOC)-OMe 염화수소 (5.28 g, 1.1 eq)와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로서 조질의 락탐을 얻었다. BOC 보호기는 고리화중에 제거되었다.
(116b) 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 DMF (10 mL)중 (116a)의 조질의 물질을 후닉의 염기 (12.0 mL, 2 eq) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (8.33 g, 1.2 eq)를 사용하여 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 포화 염화 암모늄 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (800 mL)의 첨가 후 , 혼합물을 물 (2 x 5O mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60 이어서 50:50)하여 1:1 혼합물로서 BOC 보호된 락탐 (5.49 g, 두 단계에 대하여 65%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 547.
(116c) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (116b)의 락탐 (5.40 g, 10.3 mmol)을 수소화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (이소프로판올-클로로포름, 3:97 이어서 5:95)하여 보다 큰 극성의 페놀 (1.29 g), 두 이성체의 1:1 혼합물 (1.46 g), 뿐만 아니라 보다 작은 극성의 이성체를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 457.
(116d) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (116c)의 보다 큰 극성의 페놀 (300 mg, 0.690 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘과 반응시켜 피콜릴 에테르 (360 mg, 88%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 616.
(116e) 단계 (1f)와 유사한 과정에 따라서, (116d)의 에스테르 (152 mg, 0.256 mmol)을 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (71.0 mg, 47%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 593.
<실시예 117>
[1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
실시예 116의 히드록삼산 (39 mg, 0.065 mmol)을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 및 CH2Cl2(2 mL)와 함께 1 시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켜 실시예 117 (40 mg, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 495.
<실시예 118>
[1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(118a) (116d)의 피콜릴 에테르 (351 mg, 0.590 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL) 및 CH2Cl2(8 mL)와 함께 2 시간 동안 실온에서 교반하고 농축하여 정량적인 수율로 유리된 아민 트리플루오로아세테이트를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 494.
(118b) (118a)의 아민 및 아세틸 클로라이드로 출발하여, 실시예 118은 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 535.
<실시예 119>
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-3-피롤리딘아세트아미드
(118a)의 아민 및 니코티노일 클로라이드로 출발하여, 실시예 119는 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 600.
<실시예 120>
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-4-모르폴린카르복사미드
(118a)의 아민 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 120은 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 630.
<실시예 121>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[4-[(메틸술포닐)아미노]부틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(118a)의 아민 및 메탄술포닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 121은 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 595.
<실시예 122>
[1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-피롤리딘아세트아미드
(122a) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (116c)의 보다 큰 극성의 페놀 (1.00 g, 2.30 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디메틸피리딘과 반응시켜 피콜릴 에테르 (1.00 g, 79%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 554.
(122b) 단계 (118a)와 유사한 과정에 따라서, (122a)의 피콜릴 에테르 (1.00 g, 1.81 mmol)를 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈양성자화해서 아민 트리플루오로아세테이트 (1.28, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 454.
(122c) (122b)의 아민 및 아세틸 클로라이드로 출발하여, 실시예 122은 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 497.
<실시예 123>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [5-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트
(122a)의 피콜릴 에테르로 출발하여, 실시예 123은 (55d) 및 (55e)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 555.
<실시예 124>
[1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 123의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 124는 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 455.
<실시예 125>
[1(R)]-α-[4-[(아미노아세틸)아미노]부틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(122b)의 아민 및 N-(t-부톡시카르보닐)글리신으로 출발하여, 실시예 125는 (50a), (1e) 및 실시예 51과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 512.
<실시예 126>
[1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(116c)의 보다 큰 극성의 페놀 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 출발하여, 실시예 126은 (6b), (118a), (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 626.
<실시예 127>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [5-[3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트
(116c)의 보다 큰 극성의 페놀 및 3,5-디브로모벤젠보론산으로 출발하여, 실시예 127은 (61a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-Na)-= 668.
<실시예 128>
[1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
실시예 127의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 128은 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 570.
<실시예 129>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [3-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]카르바메이트
(129a) 요오도벤젠 디아세테이트 (38.6 g, 1.2 eq)를 Z-D-Gln-OH (28.1 g, 100 mmol), 에틸 아세테이트 (134 mL), 아세토니트릴 (134 mL) 및 물 (67 mL)의 혼합물에 5 내지 10 ℃에서 가했다. 10℃에서 30분 및 16℃에서 4 시간 후, 유기 용매를 진공중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 2O mL)로 세척하고, 작은 용적으로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하여 생성물을 침전 제거하였다. 여과 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 디아미노산 (16.3 g, 64.5%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 253.
(129b) (82a)와 유사한 과정에 따라서, (129a)의 디아미노산 (5.40 g, 21.4 mmol)을 BOP 시약으로 고리화하여 락탐 (2.33 g, 47%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 257.
(129c) (3a)와 유사한 과정에 따라서, (129b)의 락탐 (9.10 g, 38.8 mmol)을 수소화하여 유리된 아미노락탐 염화수소 (5.33 g, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 118.
(129d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (2.39 g, 7.65 mmol) 및 (192c)의 락탐 (1.3 eq)을 두 이성체의 1:1 혼합물로서 락탐 (2.29 g, 82%)으로 전환하였다. MS 측정값 : (M+Na)+= 387.
(129e) (3a)와 유사한 과정에 따라서, (129d)의 락탐 (2.23 g, 6.12 mmol)을 수소화하여 페놀 (1.60 g, 95%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 275.
(129f) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (129e)의 페놀 (1.51 g, 5.50 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘과 커플링하여 피콜릴 에테르 (1.03 g, 43%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 456.
(129g) 트리에틸아민 (0.32 mL, 1 eq), (BOC)20 (1.00 g, 2 eq) 및 DMAP (0.281 g, 1 eq)을 디클로로메탄 (10 mL)중 (129f)의 락탐 (1.00 g, 2.30 mmol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60 이어서 50:50 이어서 60:40)로 정제하여 보다 작은 극성의 이성체 (380 mg) 및 보다 큰 극성의 이성체 (310 mg)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 556.
(129h) (1f)와 유사한 과정에 따라서, (129g)의 보다 큰 극성의 락탐 (102 mg, 0.191 mmol)을 히드록삼산 (50.0 mg, 50%)으로 전환하였다. MS 측정값 : (M-H)-= 565.
<실시예 130>
[1(R)]-α-(2-아미노에틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
실시예 129의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 130은 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 467.
<실시예 131>
[1(R)]-α-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(131a) 클로로트리메틸실란 (0.20 mL, 10 eq)을 메탄올중 실온에서 (192g)의 보다 큰 극성의 락탐 (90.0 mg, 0.168 mmol)에 가했다. 환류 온도에서 12시간 후, 추가의 클로로트리메틸실란 (10 eq)을 가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 환류 유지하였다. 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄, 5:95 이어서 10:90)로 정제하여 아미노에스테르 (70 mg, 89%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 466.
(131b) (49a)와 유사한 과정에 따라서, (131a)의 아미노에스테르 (64 mg, 0.137 mmol)를 아세트아미드 (70 mg, 100%)로 전환하였다. MS 측정값 : (M+Na)+= 630.
(131c) (1f)와 유사한 과정에 따라서, (131b)의 아세트아미드 (65 mg, 0.128 mmol)를 히드록삼산 (15 mg, 23%)으로 전환하였다. MS 측정값 : (M-H)-= 508.
<실시예 132>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]카르바메이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(132a) (192a)와 유사한 과정에 따라서, (129d)의 락탐 혼합물 (6.36 g, 17.4 mmol)을 BOC 보호된 락탐으로 전환하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 40:60 이어서 50:50 이어서 60:40)하여 보다 작은 극성의 이성체 (3.70 g) 및 보다 큰 극성의 이성체 (3.19 g)를 얻었다. 총수율은 85%이었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 487.
(132b) 실시예 117과 유사한 과정에 따라서, (132a)의 보다 큰 극성의 이성체 (3.13 g, 8.59 mmol)를 탈양성자화하여 락탐 (1.70 g, 69%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 365.
(132c) (3a)와 유사한 과정에 따라서, (132b)의 락탐 (1.68 g, 4.61 mmol)을 수소화하여 페놀 (1.23 g, 97%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 275.
(132d) (6b)와 유사한 과정에 따라서, (132c)의 페놀 (1.20 g, 4.37 mmol)을 4-브로모메틸-2,6-디메틸피리딘과 커플링하여 피콜릴 에테르 (1.63 g, 95%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 394.
(132e) (131a)와 유사한 과정에 따라서, (132d)의 락탐 (1.58 g, 4.02 mmol)을 메틸 에스테르 비스(염화수소) (2.00 g, 100%)로 전환하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 426.
(132f) (49a)와 유사한 과정에 따라서, (132e)의 아미노에스테르 (100 mg, 0.183 mmol)를 (BOC)20과 반응시켜 t-부틸 카르바메이트 (70 mg, 60%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 526.
(132g) (1f)와 유사한 과정에 따라서, (132f)의 에스테르 (65 mg, 0.124 mmol)를 히드록삼산 (23.5 mg, 30%)으로 전환하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 527.
<실시예 133>
[1(R)]-α-(2-아미노에틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 132의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 133은 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 427.
<실시예 134>
N-[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]-3-피리디닌카르복사미드
(132e)의 아민 및 니코티노일 클로라이드로 출발하여, 실시예 134는 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 523.
<실시예 135>
[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]-4-모르폴린카르복사미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(132e)의 아민 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 135는 (49a) 및 (1f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 540.
<실시예 136>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [2-[[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(132e)의 아민 및 N-(t-부톡시카르보닐)글리신으로 출발하여, 실시예 136은 (50a) 및 (1e)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 584.
<실시예 137>
[1(R)]-α-[2-[(아미노아세틸)아미노]에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 136의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 137은 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 484.
<실시예 138>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(132e)의 아민 및 BOC-Gly-Gly-OH로 출발하여, 실시예 138은 (50a) 및 (1e)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 641.
<실시예 139>
[1(R)]-α-[(아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 138의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 139는 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 541.
<실시예 140>
[1(R)]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-α-[(페닐메톡시)메틸]-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(1c)의 알데히드 및 (D)-Ser(OBn)-OMe로 출발하여, 실시예 140은 (1d) 및 (1e)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 473.
<실시예 141>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(1c)의 알데히드 및 (D)-Ser(OBn)-OMe로 출발하여, 실시예 141은 (1d), (3a), (6b) 및 (1e)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 437.
<실시예 142>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 4-[2-(히드록시아미노)-1-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-피롤리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(142a) 메탄올 (125 mL) 및 벤젠 (500 mL)중 2-(R)-아지도-2-(N-t-BOC-4-피페리디닐)아세트산 (50.0 g, 213 mmol, 시바-가이기 (Ciba-Geigy), EP606046 1994)에 트리메틸실릴 디아조메탄 (110 mL, 1.03 eq)의 2M 헥산 용액을 가했다. 실온에서 10분 후, 혼합물을 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 10:90 이어서 20:80)하여 메틸 에스테르 (36.8 g, 58%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 299.
(142b) 물 (600 mL), THF (600 mL) 및 아세트산 (200 mL)중 (142a)의 아지도 에스테르 (36.8 g, 123 mmol), 탄소상 10% Pd (8.0 g)의 혼합물을 기구압 수소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 농축하여 아미노 에스테르 (29.5 g, 88%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 273.
(142c) 단계 (1d)와 유사한 과정에 따라서, (1c)의 알데히드 (2.00 g, 6.40 mmol)을 (142b)의 아미노 에스테르 (2.09 g, 1 eq)와 반응시켜 두 이성체의 혼합물로서 조질의 락탐을 얻었다. BOC 보호기를 고리화중에 제거하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 437.
(142d) 단계 (116b)와 유사한 과정에 따라서, (142c)의 조질의 물질을 (BOC)20과 반응시켜 1:1 혼합물로서 카르바메이트 (2.13 g, 62%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 559.
(142e) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (142d)의 락탐 (2.13 g, 3.97 mmol)을 수소화하여 페놀 (1.72 g, 97%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 445.
(142f) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (142e)의 페놀 (700 mg, 1.57 mmol)을 4-클로로메틸퀴놀린 염화수소와 반응시켜 에테르 (744 mg, 81%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 588.
(142g) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (142f)의 에스테르 (160 mg, 0.272 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 (Dynamax) C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 급속히 이동하는 이성체 (61.5 mg) 및 서서히 이동하는 이성체 (53.0 mg)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 589.
<실시예 143>
[1(R)]-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-4-피페리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
실시예 142의 서서히 이동하는 이성체로 출발하여, 실시예 143은 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 489.
<실시예 144>
[1(R)]-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(144a) 실시예 117과 유사한 과정에 따라서, (142f)의 락탐 (553 mg, 0.941 mmol)을 TFA와 반응시켜 피페리딘 모노(트리플루오로아세테이트) (1.04, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 488.
(144b) (49a)와 유사한 과정에 따라서, (144a)의 피페리딘 (200 mg, 0.278 mmol)을 MsCl과 반응시켜 술폰아미드 (112 mg, 71%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 566.
(144c) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (144b)의 에스테르 (112 mg, 0.198 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 신속하게 이동하는 이성체 (14.0 mg) 및 서서히 이동하는 이성체 (13.5 mg)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 567.
<실시예 145>
[1(R)]-1-(2-푸라닐카르보닐)-N-히드록시-α-[3-메틸-2옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-4-피페리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(144a)의 피페리딘 및 2-푸르산으로 출발하여, 실시예 145는 (50a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 583.
<실시예 146>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 4-[1-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(146a) 단계 (6B)와 유사한 과정에 따라서, (142e)의 페놀 (1.07 g, 2.40 mmol)을 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소와 반응시켜 피콜릴 에테르 (1.15 g, 85%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 588.
(146b) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (146a)의 에스테르 (124 mg, 0.219 mmol)를 히드록실아민과 반응시켰다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 신속하게 이동하는 이성체 (40.0 mg) 및 서서히 이동하는 이성체 (30.0 mg)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 567.
<실시예 147>
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 146의 서서히 이동하는 이성체로 출발하여, 실시예 147는 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 467.
<실시예 148>
[1(R)]-메틸 4-[1-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-l-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(148a) 실시예 117와 유사한 과정에 따라서, (146a)의 락탐의 1:1 혼합물 (1.01 g, 1.79 mmol)을 TFA와 반응시켜 피페리딘 모노(트리플루오로아세테이트) (1.22 g, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 466.
(148b) (49a)와 유사한 과정에 따라서, (148a)의 피페리딘 (75.4 mg, 0.109 mmol)을 메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 조질의 카르바메이트를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 524.
(148c) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (148b)의 조질의 에스테르를 히드록실아민과 반응시켰다. 디아스테레오머 혼합물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 서서히 이동하는 이성체 (14.1 mg)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 525.
<실시예 149>
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(148a)의 피페리딘 및 메탄술포닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 149는 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 545.
<실시예 150>
[1(R)]-1-아세틸-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(148a)의 피페리딘 및 아세틸 클로라이드로 출발하여, 실시예 150은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 509.
<실시예 151>
[1(R)]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(148a)의 피페리딘 및 트리메틸아세틸 클로라이드로 출발하여, 실시예 151은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 551.
<실시예 152>
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-메틸-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(148a)의 피페리딘 및 포름알데히드로 출발하여, 실시예 152는 (86a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 481.
<실시예 153>
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(148a)의 피페리딘 및 나트륨 시아노보로히드리드 및 아세톤으로 출발하여, 실시예 153은 (86a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 510.
<실시예 300>
[1(R)]-3-아미노-N-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(300a) p-히드록시 페닐 글리신 (74.0 g, 442 mmol)을 메탄올 (500 mL)에 현탁하고, 아이스 배스에서 냉각하고 HCl (가스)를 20분 동안 반응 혼합물에 버블링하여 투명한 용액을 얻었다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻고, 이를 에틸 에테르로 분쇄하여 백색 분말로서 p-히드록시 페닐 글리신 메틸 에스테르 (95.8 g, 99%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 182.
(300b) DMF (100 mL)에 용해시킨 디-t-부틸 디카르보네이트 (105.0 g, 484 mmol)를 얼음으로 냉각시킨 p-히드록시 페닐 글리신 메틸 에스테르 (95.8 g, 440 mmol), 트리에틸 아민 (101 mL) 및 DMF (800 mL)의 용액에 서서히 가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하여 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 호박색 오일로서 N-Boc 생성물 (123.0 g, 100%)을 얻었다. MS (M-H)-= 280.
(300c) 단계 (300a)의 N-Boc p-히드록시 페닐 글리신 메틸 에스테르 (123.0 g, 440 mmol)를 질소 분위기하에서 벤질 브로마이드 (90.3 g, 528 mmol), 탄산 칼륨 (182 g, 1.3 mol) 및 아세톤 (800 mL)과 배합하였다. 반응물을 5시간 동안 가열 환류하고 방치하여 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공중에서 농축하여 반고체 잔류물을 얻었다. 생성물을 에틸 에테르에서 결정화하여 백색 분말로서 N-Boc p-벤질옥시 페닐 글리신 메틸 에스테르 (106.7 g, 65%)를 얻었다. MS (M+H)+= 372, (M+NH4)+= 389.
(300d) The LDA (148.1 mL, 296.2 mmol)를 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시킨 THF (500 mL)중 단계 (300c)의 N-Boc p-벤질옥시 페닐 글리신 메틸 에스테르 (55.0 g, 148.1 mmol)에 서서히 가했다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 알릴 브로마이드 (17.9 g, 148.1 mmol)을 가했다. 반응물을 0℃로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트, 85:15, v:v)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 올레핀 (50.1 g, 82%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 434.
(300e) 단계 (1c)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, (300d)의 올레핀 (5.0 g, 11.37 mmol)을 알데히드로 산화하였다. 생성물을 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트, 70:30, v:v)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 알데히드 (4.6 g, 98%)를 얻었다. MS (M+Na)+= 436.
(300f) (300e)의 알데히드 (4.0 g, 9.67 mmol)를 1,2 1,2-디클로로에탄 (50 mL)중 실온에서 류신 메틸 에스테르 염화수소 (2.1 g, 11.6 mmol) 및 DIEA (1.49 g, 11.6 mmol)와 배합하고 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.1 g, 14.5 mmol)를 가했다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 투명한 오일로서 아민 (5.2 g, 100%)을 얻었다. MS (M+H)+= 543.
(300g) (300f)의 아민 (5.2 g, 9.67 mmol)을 질소 분위기하에 톨루엔 (100 mL)에 용해시키고 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 농축하여 조질의 오일을 얻고, 이를 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트, 85:15, v:v)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 글래스로서 분리된 두 디아스테레오머 (4.8 g, 97%)를 얻었다. MS (M+H)+= 511.
(300h) (300g)의 락탐 (2.6 g, 3.9 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 질소로 탈가스화하고, 10% Pd/C를 가하고, 반응물을 50 PSI 수소로 채웠다. 반응물을 3시간 동안 진탕하고 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 진공중에서 농축하여 백색 포말로서 페놀 생성물 (1.6 g, 100%)을 얻었다. MS (M+H)+= 421, MS (M+Na)+= 443.
(300i) (300h)의 페놀 생성물 (0.15 g, 0.35 mmol)을 아세톤 (15 mL)중 2-(클로로메틸)퀴놀린 (0.15 g, 0.71 mmol), 탄산 세슘 (3 eq) 및 요오드화 나트륨과 배합한 후, 가열 환류하였다. 반응물을 3시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공중에서 농축하여 조질의 오일을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트, 80:20, v:v)상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 목적하는 락탐 생성물 (0.15 g, 76%)을 얻었다. MS (M+H)+= 562 (M-NH2)+= 445.
(300j) (300i)의 N-Boc 락탐 (0.14 g, 0.25 mmol)을 질소 분위기하에 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 TFA (2 mL)에 용해시켰다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축하여 오일로서 목적하는 아미노 락탐 (0.14 g, 100%)을 얻었다. MS (M+H)+= 462, (M-NH2)+= 445.
(300k) 단계 (1f)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, (300j)의 메틸 에스테르 아미노 락탐 생성물 (0.14 g, 0.30 mmol)을 조질의 히드록삼산으로 전환하고, 이를 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 (Vydac) C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.085 g, 49%)을 얻었다. MS (M+H)+= 463, (M-NH2)+= 446.
<실시예 301>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(301a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸벤질 브로마이드를 사용하여, 조질의 히드록삼산을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.021 g, 42%)을 얻었다. MS (M+H)+= 398, (M-NH2)-= 381.
<실시예 302>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-N-하드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(302a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디메틸 벤질 브로마이드를 사용하여, 단계 (j)로부터 아미노 락탐 메틸 에스테르를 제조하고 에틸 에테르 (0.28 g, 40%)에서 결정화하여 정제하였다. MS (M+Na)+= 419, (M-NH2)+= 380.
(302b) 에틸 이소시아네이트 (0.0035 g, 0.05 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 아미노 락탐 메틸 에스테르 (302a) (0.025 g, 0.05 mmol), 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 및 N-메틸 모르폴린 (2 eq)의 용액에 가했다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공중에서 농축하여 점성 오일로서 에틸 우레아 (O.023 g, 98%)를 얻었다. MS (M+H)+= 468.
(302c) 단계 (1f)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, (302b)의 에틸 우레아 락탐 메틸 에스테르 생성물 (0.023 g, 0.049 mmol)을 조질의 히드록삼산으로 전환하고, 이를 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.015 g, 64%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 491.
<실시예 303>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(303a) 실시예 (302)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (302b)에서 메탄 술포닐 클로라이드를 사용하여 조질의 히드록삼산을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.010 g, 35%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 498.
<실시예 304>
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-3-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(304a) 아미노 락탐 메틸 에스테르 (302a) (0.05 g, 0.098 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 3-피리디닐 아세트산 (0.026 g, 0.15 mmol), HATU (0.057 g, 0.15 mmol), NMM (3 eq) 및 DMF (1 mL)와 배합하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공중에서 농축시켜 조질의 오일로서 아미드 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 515, MS (M+Na)+= 538.
(304b) 단계 (1f)에서 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 단계 (304a)의 피리디닐 아세트아미드 락탐 메틸 에스테르 (0.05 g, 0.098 mmol)를 조질의 히드록삼산으로 전환하고, 이를 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.025 g, 49%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 517.
<실시예 305>
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-4-피리딘카르복사미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(305a) 실시예 (302)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (302b)에서 이소니코티노일 클로라이드를 사용하여 조질의 히드록삼산을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.035 g, 71%)을 얻었다. MS (M+H)+= 503.
<실시예 306>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(306a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여 조질의 히드록삼산을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 표제 화합물 (0.045 g, 33%)을 얻었다. MS (M-H)-= 437, 439.
<실시예 307>
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-4-피리딘카르복사미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(307a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (305a)와 유사한 이소니코티노일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.02 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 544, 546.
<실시예 308>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(308a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (305a)와 유사한 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.04 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H)+= 532, 534.
<실시예 309>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [2-[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(309a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (304a)와 유사한 N-Boc 글리신과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.02 g, 25%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 618, 620.
<실시예 310>
[1(R)]-3-[(아미노아세틸)아미노]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(310a) 실시예 (309)의 N-Boc 글리신 화합물을 실온에서 질소 분위기하에 메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축하여 잔기를 얻고, 이를 에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.01 g, 82%)을 얻었다. MS (M+H)+= 496, 498.
<실시예 311>
[1(R)]-N-[4-[(2,6-디클로로-4-피롤리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(하드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-3-피리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(311a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (304a)와 유사한 3-피리디닐 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물(0.045 g, 23%)을 얻었다. MS (M+H)+= 558, 560.
<실시예 312>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3 [[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드
(312a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (302b)와 유사한 벤질 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.05 g, 33%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 594, 596.
<실시예 313>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-[[[(2,4-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(313a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (302b)와 유사한 2,4-디메톡시 페닐이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.035 g, 27%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 640, 642.
<실시예 314>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드
(314a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (302b)와 유사한 페닐이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.016 g, 13%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 580, 582.
<실시예 315>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]카르바메이트
(315a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (i)의 N-Boc 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (1f)와 유사한 히드록실아민 염화수소와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.04 g, 42%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 561, 563.
<실시예 316>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-3-[[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(316a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.13 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 및 포화 중탄산 나트륨 용액(1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 톨루엔 용액중 포스겐을 가하고 반응을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 메틸렌 클로라이드 (2 mL)로 취하고 아미노 에틸 모르폴린 (0.047 g, 0.36 mmol)을 가했다. 반응물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 농축하여 조질의 생성물로서 우레아 (0.09 g, 84%)를 얻었다. MS (M+H)+= 594, 596.
(316b) 단계 (316a)의 우레아 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (1f)와 유사한 히드록실아민 염화수소와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 28%)을 얻었다. MS (M+H)+= 595, 597.
<실시예 317>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 N-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐]글리신
(317a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a 및 316b)와 유사한 t-부틸 글리신 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.04 g, 37%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 618, 620.
<실시예 318>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-피롤리딘아세트아미드
(318a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a 및 316b)와 유사한 2-아미노 티아졸과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.045 g, 44%)을 얻었다. MS (M+H)+= 565, 567.
<실시예 319>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(319a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a 및 316b)와 유사한 4-아미노 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.035 g, 32%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 581, 583.
<실시예 320>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-[[[(3-히드록시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(320a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a 및 316b)와 유사한 3-히드록시 아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.011 g, 14%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 596, 598.
<실시예 321>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[[(2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(321a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a 및 316b)와 유사한 5-아미노-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.02 g, 22%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 636, 638.
<실시예 322>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(322a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르를 사용하고, 단계 (g)의 술피드를 메탄올 수용액중 실온에서 옥손 (12.55 g, 20.5 mmol)에 의해 산화시켰다 (2.6 g, 5.10 mmol). 진공중에서 메탄올을 제거하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (2x)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 백색 포말로서 술폰 (2.6 g, 91%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 583.
(322b) 실시예 (300)의 단계 (h 내지 k)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (322a)에서 술피드 화합물 및 단계 (300i)의 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 30%)을 얻었다. MS (M+H)+= 532, 533.
<실시예 323>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸)-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(323a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한산화 방법 및 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.035 g, 35%)을 얻었다. MS (M+H)+= 491.
<실시예 324>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드
(324a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (316a)와 유사한 2-아미노 티아졸과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.054 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 657, 659.
<실시예 325>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(325a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 실시예 (316a)와 유사한 2-아미노 티아졸과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.055 g, 40%)을 얻었다. MS (M+H)+= 617.
<실시예 326>
[5(R)]-2-프로페닐 [5-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(326a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 g-N-Alloc 라이신 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.012 g, 18%)을 얻었다. MS (M+H)+= 580, 582.
<실시예 327>
[5(R)]-2-프로페닐 [5-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트 비스(트리플루오로아세테이트)
(327a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300f)에서 g-N-Alloc 라이신 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.025 g, 25%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 562.
<실시예 328>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(328a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 35%)을 얻었다. MS (M+H)+= 481, 483.
<실시예 329>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드
(329a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 2-아미노 티아졸과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.01 g, 25%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 629, 631.
<실시예 330>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(330a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 2-아미노 티아졸과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.01 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 567.
<실시예 331>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(331a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 2-아미노 피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.02 g, 20%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 623, 625.
<실시예 332>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(332a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)와 유사한 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.051 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H)+= 537.
<실시예 333>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-피롤리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(333a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 2-아미노 피리딘과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H)+= 561.
<실시예 334>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드
(334a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)와 유사한 벤젠 술포닐 이소시아네이트와 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.025 g, 20%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 686, 688.
<실시예 335>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(335a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)에서와 벤젠 술포닐 이소시아네이트와 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.035 g, 30%)을 얻었다. MS (M+H)+= 624.
<실시예 336>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-[[[(3-메틸-5-이소티아졸릴)아미노]카르보닐]아미노]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(336a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 5-아미노-3-메틸 이소티아졸과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.01 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 621, 623.
<실시예 337>
[1(R)]-3-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)카르보닐]아미노]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(337a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 2-아미노 벤즈이미다졸과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.005 g, 5%)을 얻었다. MS (M+H)+= 640, 642.
<실시예 338>
[1(R)]-3-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)카르보닐]아미노]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(338a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (316a)와 유사한 2-아미노 벤즈이미다졸과 반응시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.015 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H)+= 600.
<실시예 339>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피롤리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(339a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)와 유사한 벤젠 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.02 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 560.
<실시예 340>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드
(340a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)와 유사한 벤젠 이소시아네이트와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 트리히드록삼산 생성물 (0.015 g, 20%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 622, 624.
<실시예 341>
[1(R)]-1-[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-3-메틸부틸]-N,N,N-트리메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘메탄아미늄 트리플루오로아세테이트
(341a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 벤질 브로마이드를 사용하고, 단계 (j)의 아미노 락탐 메틸 에스테르를 DMSO중 실온에서 메틸 요오드 및 트리에틸아민과 반응시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻었다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 오일로서 트리메틸 아미노 락탐 생성물 (0.025 g, 61%)을 얻었다. MS (M+H)+= 453.
(341b) 단계 (1f)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.01 g, 50%)을 얻었다. MS (M+H)+= 454.
<실시예 342>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(342a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.075 g, 52%)을 얻었다. MS (M+H)+= 463, MS (M-NH2)+= 446.
<실시예 343>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(343a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 2-브로모아세토페논을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.075 g, 52%)을 얻었다. MS (M+H)+= 455.
<실시예 344>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(344a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸-이속사졸을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.075 g, 53%)을 얻었다. MS (M+H)+= 431, MS (M-NH2)+= 414.
<실시예 345>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(345a) 실시예 (300)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법에 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.160 g, 55%)을 얻었다. MS (M+H)+= 441.
<실시예 346>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[2-(2-벤조티아졸릴아미노)-2-옥소-에톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(346a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2-클로로-N-(2-벤즈티아졸)아세트아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (O.08 g, 56%)을 얻었다. MS (M+H)+= 512, MS (M-NH2)+= 495.
<실시예 347>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(360a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2-메톡시-4-브로모메틸 퀴놀린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (O.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 493, MS (M-NH2)+= 476.
<실시예 348>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-[(2-페닐-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(362a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)중 2-페닐-4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (O.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 539.
<실시예 349>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(363a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2,6-디메틸-4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (O.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 491.
<실시예 350>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-클로로-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(350a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2-클로로-4-(클로로메틸) 퀴놀린 염화수소를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (O.03 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 497, 499.
<실시예 351>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-(히드록시아미노)에톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세트아미드
(351a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2-브로모-2',5'-디메톡시 아세토페논을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (O.0 g, %)을 얻었다. MS (M+H)+= 515.
<실시예 352>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(352a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (300h)의 페놀 (0.15 g, 0.35 mmol)을 실온에서 3-히드록실메틸-2-메틸-이미다조일피리딘 (0.086 g, 0.53 mmol), DEAD, 트리페닐포스핀 및 벤젠과 배합하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 알킬화된 생성물 (0.088 g, 44%)을 얻었다. MS (M+H)+= 565.
(352b) 실시예 (300) 및 단계 (1f)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (352a)의 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.065 g, 72%)을 얻었다. MS (M+H)+= 466.
<실시예 353>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[[1,4-디메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-5-일]메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(353a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (h)의 페놀을 단계 (352a)와 유사한 2-티오메틸-3N-5-디메틸-4-히드록시메틸 이미다졸로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.09 g, 44%)을 얻었다. MS (M+H)+= 476.
<실시예 354>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[[1,5-디메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-일]메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(354a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (h)의 페놀을 단계 (352a)와 유사한 2-티오메틸-3N-4-메틸-4-히드록시메틸 이미다졸로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.04 g, 45%)을 얻었다. MS (M+H)+= 476.
<실시예 355>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,4-디메틸-5-티아졸릴)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(355a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (h)의 페놀을 단계 (352a)와 유사한 2,4-디메틸-5-히드록시메틸 티아졸로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.150 g, 75%)을 얻었다. MS (M+H)+= 447.
<실시예 356>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(356a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)와 유사한 2-메틸-4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.055 g, 70%)을 얻었다. MS (M+H)+= 477.
<실시예 357>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-클로로-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(357a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 2-클로로-4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 547, 549, MS (M-NH2)+= 530, 532.
<실시예 358>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]-페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(358a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 2-메틸-4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 527.
<실시예 359>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(359a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 3,5-디메톡시 벤질 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 522, MS (M-NH2)+= 505.
<실시예 360>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(361a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 2-메톡시-4-브로모메틸 퀴놀린을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 543, MS (M-NH2)+= 526.
<실시예 361>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(361a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메톡시 벤질 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M-NH2)+= 455.
<실시예 362>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(362a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2-메톡시-5-니트로 벤질브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.065 g, 25%)을 얻었다. MS (M-NH2)+= 470.
<실시예 363>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(5-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(363a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 5-클로로메틸 퀴놀린을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.055 g, 50%)을 얻었다. MS (M-NH2)+= 446.
<실시예 364>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(364a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 2-메톡시-5-니트로-벤질브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.17 g, 60%)을 얻었다. MS (M+H)+= 543, MS (M-NH2)+= 520.
<실시예 365>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-니트로-4,5-디메톡시-페닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(365a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 2-니트로-4,5-디메톡시 벤질브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.075 g, 42%)을 얻었다. MS (M+H)+= 567, MS (M-NH2)+= 550.
<실시예 366>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-페닐-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐]에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(366a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 2-페닐-4-브로모메틸 퀴놀린을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.07 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H)+= 589.
<실시예 367>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(367a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 메티오닌 메틸 에스테르, 실시예 (322a)와 유사한 산화 방법 및 단계 (300i)에서 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸-이속사졸을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 55%)을 얻었다. MS (M+H)+= 481, MS (M-NH2)+= 464.
<실시예 368>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(368a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 티로신 메틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.10 g, 50%)을 얻었다. MS (M+H)+= 462, MS (M-NH2)+= 445.
<실시예 369>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(369a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 티로신 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 2-메틸-4-브로모메틸 퀴놀린을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.075 g, 53%)을 얻었다. MS (M+H)+= 541, MS (M-NH2)+= 524.
<실시예 370>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(370a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 O-메틸 티로신 메틸 에스테르 및 단계 (300i)에서 2,6-디메틸-4-브로모메틸 피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.095 g, 77%)을 얻었다. MS (M+H)+= 505, MS (M-NH2)+= 488.
<실시예 371>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(371a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300f)에서 O-메틸 티로신 메틸 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.051 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H)+= 476, MS (M-NH2)+= 459.
<실시예 450>
[1(R)]-3-(아미노메틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(450a) 4-히드록시벤질 시아니드 (2.5 g, 18.77 mmol), 벤질 브로마이드 (3.8 g, 22.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (45 mmol)을 아세톤 (50 mL)중에서 배합하고 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하여 고체를 제거하였다. 진공중에서 유기층을 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 벤질 에테르를 헥산:에틸 아세테이트 (90:10, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 고화되는 4-벤질옥시벤질 시아니드 (4.0 g, 95%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 241.
(450b) 단계 (450a)의 4-벤질옥시벤질 시아니드 (3.2 g, 14.33 mmol), 나트륨 에톡시드 (1.07 g, 15.7 mmol) 및 디에틸 카르보네이트 (2.23 g, 18.9 mmol)를 톨루엔 (100 mL)중에서 배합하고, 3시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (80:20, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 에틸 2-(4-벤질옥시페닐)시아노아세테이트 (4.2 g, 99%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 313.
(450c) DMF (20 mL)중 단계 (450b)의 에틸 2-(4-벤질옥시페닐)시아노아세테이트 (3.7 g, 12.5 mmol)를 헥산의 현탁액에 가하고, DMF (35 mL)중에서 수소화 나트륨 (0.36 g, 15.0 mmol)으로 세척하고, 질소하에 아이스 배스에서 냉각시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 알릴 브로마이드 (2.9 g, 24.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (90:10, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 에틸 2-(4-벤질옥시페닐)-2-알릴 시아노아세테이트 (4.0 g, 95%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 353.
(450d) 물 (20 mL)중 수산화 리튬 수화물 (1.13 g, 26.8 mmol)을 메탄올 (100 mL)중 실온에서 단계 (450c)의 에틸 2-(4-벤질옥시페닐)-2-알릴 시아노아세테이트 (4.5 g, 13.42 mmol)의 용액에 가했다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일로서 2-(4-벤질옥시페닐)-2-알릴 시아노아세트산 (4.1 g, 100%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 325.
(450e) 단계 (450d)의 2-(4-벤질옥시페닐)-2-알릴 시아노아세트산 (2.34 g, 12.88 mmol), TBTU(5.17 g, 16.11 mmol), NMM (4 eq) 및 DMF (50 mL)를 배합하고, 15분 동안 교반한 후, 류신 메틸 에스테르 (2.34 g, 12.86 mmol)를 가했다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (80:20, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 아미드 (1.9 g, 34%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 452.
(450f) 단계 (450e)의 아미드 (1.9 g, 4.37 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL)의 용액을 통해 오존을 버블링하고, -78 ℃로 냉각하였다. 20분 후, 반응물이 청색으로 변하고, 산소 및 이어서 질소를 반응물 용액을 통해 버블링하였다. 트리페닐포스핀 (1.15 g, 4.37 mmol)을 가하고 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 진공중에서 반응물을 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 (100%)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 알데히드 (1.9 g, 100%)를 얻었다. MS (M+Na)+= 459.
(45Og) 단계 (450f)의 알데히드 (1.9 g, 4.37 mmol)를 실온에서 질소하에 메틸렌 클로라이드 (15 mL), 트리에틸실란 (5 mL) 및 TFA (2 mL)에 용해시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 (70:30, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 시아노 락탐 (1.55 g, 68%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 438.
(450h) 단계 (450g)의 시아노 락탐 (1.55 g, 3.68 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 질소로 탈가스화한 후, HCl (농축) (5 방울) 및 10% Pd/C를 가하고, 반응물을 50 PSI 수소로 채우고 18시간 동안 진탕하였다. 촉매를 셀라이트로 제거하고, 진공중에서 유기층을 농축하여 포말로서 아미노메틸 락탐 (1.2 g, 97%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 335.
(450i) 디-t-부틸 디카르보네이트 (0.85 g, 3.88 mmol)를 DMF (20 mL)중 실온에서 단계 (405h)의 아미노메틸 락탐 (1.2 g, 3.24 mmol) 및 TEA (4 eq)의 용액에 가했다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (50:50, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 N-Boc 아미노메틸 락탐 (0.9 g, 64%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 457.
(450j) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 3,5-디메틸-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (300j)와 유사하게 N-Boc 보호기를 제거하여, 단계 (450i)의 화합물을 아미노메틸 락탐 메틸 에스테르 (0.64 g, 100%)로 전환하고 오일로서 단리하였다. MS (M+H)+= 454.
(450k) 실시예 (1f)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (450j)의 아미노메틸 락탐 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.146 mmol)를 표제 화합물로 전환하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 30%)을 얻었다. MS (M+H)+= 455.
<실시예 451>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]메틸]-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(451a) 실시예 (450)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (450j)의 아미노메틸 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)와 유사한 2-이소시아노 티아졸과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.075 g, 60%)을 얻었다. MS (M+H)+= 581.
<실시예 452>
[1(R)]-3-(아미노메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(452a) 실시예 (450)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (450e)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (450j)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.035 g, 35%)을 얻었다. MS (M+H)+= 453, 455.
<실시예 453>
[1(R)]-3-[4-[2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]메틸]-피롤리딘아세트아미드
(453a) 실시예 (450)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (450e)에서 알라닌 메틸 에스테르 및 단계 (450j)에서 3,5-디클로로-4-피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하고, 단계 (450j)와 유사한 아미노메틸 락탐 메틸 에스테르를 단계 (302b)와 유사한 2-이소시아노 티아졸과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 47%)을 얻었다. MS (M+H)+= 579, 581.
<실시예 454>
[1(R)]-4-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파,4-디메틸-5-옥소-1- 이미다졸리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(454a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300c)에서 3,5-디메틸 벤질 브로마이드 및 단계 (300d)에서 메틸 요오드를 사용하여, 오일로서 4-(3,5-디메틸벤질옥시) 페닐 글리신 메틸 에스테르 (1.65 g, 80%)를 제조하였다. MS (M+H,-t-but)+= 357.
(454b) 단계 (450d)에 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 단계 (454a)의 메틸 에스테르를 오일로서 4-(3,5-디메틸벤질옥시) 페닐 글리신산 (1.5 g, 97%)으로 전환하였다. MS (M+Na)+= 422.
(454c) 실시예 (450e)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (454b)의 알라닌 메틸 에스테르 (1.5 g, 97%)를 사용하여 4-(3,5-디메틸벤질옥시) 페닐 글리신산을 디아미노산으로 전환하였다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (75:25, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 알라닌-페닐 글리신 화합물 (1.4 g, 75%)을 얻었다. MS (M+H)+= 485.
(454d) 단계 (300j)에 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 단계 (454c)의 알라닌-페닐 글리신 화합물의 N-Boc기를 제거하여 오일로서 아미노 화합물 (1.2 gm, 97%)을 얻었다. MS (M+H)+= 385, MS (M-NH2)+= 368.
(454e) 파라포름알데히드 (0.006 g, 0.2 mmol)를 톨루엔 (5 mL) 및 NMM (2 eq)중 단계 (454d)의 아미노 화합물의 용액에 가하고, 반응물을 80℃로 4.5시간 동안 가열했다. 반응물을 진공중에서 농축하여 오일로서 시클릭 화합물 (0.1 g, 100%)을 얻었다. MS (M+H)+= 397.
(454f) 단계 (1f)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (454e)의 시클릭 화합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.015 g, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+= 398.
<실시예 455>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(히드록시메틸)-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(455a) 메틸 4-히드록시페닐아세테이트 (8.0 g, 48.0 mmol), 3,5-디메틸 벤질 브로마이드 (12.0 g, 60.0 mmol) 및 탄산 칼륨 (8.0 g, 58.0 mmol)을 아세톤 (120 mL)중에서 배합하고 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과하여 고체를 제거하였다. 진공중에서 유기 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (95:5, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 메틸 4-(2,5-디메틸벤질옥시)페닐 아세테이트 화합물 (13.58 g, 99%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 302.
(455b) LDA (헥산중 2.0M, 3.5 mL, 7.0 mmol)를 THF (75 mL)중 단계 (455a)의 메틸 4-(2,5-디메틸벤질옥시 페닐아세테이트 화합물 (2.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 가하고 질소 분위기하에 -78℃로 냉각하였다. 반응물을 40분 동안 교반하고 알릴 브로마이드 (0.73 mL, 8.4 mmol)를 가했다. 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (93:2, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 메틸 2-알릴[4-(2,5-디메틸벤질옥시)페닐]아세테이트 화합물 (1.2 g, 53%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 342.
(455c) 나트륨 메톡시드 (메탄올중 25%, 0.08 mL, 0.35 mmol)을 DMSO (20 mL)중 실온에서 단계 (455b)의 2-알릴 페닐아세테이트 (1.2 g, 3.7 mmol) 및 파라포름알데히드 (0.135 g, 4.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 1.2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 1N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축하여 오일로서 2-히드록시메틸렌-2-알릴 페닐아세테이트 (0.91 g, 68%)를 얻었다. MS (M+NH4-OCH3)+= 342.
(455d) 단계 (450d)에 사용된 것과 유사한 과정에 따라서, 단계 (455c)의 메틸 에스테르를 오일로서 2-히드록시메틸렌-2-알릴 페닐아세트산 (0.45 g, 53%)으로 전환하였다. MS (M+Na)+=.
(455e) 단계 (450e)에 사용된 것과 유사한 과정에 따르지만, 단계 (455d)의 알라닌 메틸 에스테르를 사용하여, 2-히드록시메틸렌-2-알릴 페닐아세트산 (0.4 g, 1.2 mmol)을 디아미노산으로 전환하였다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (75:25, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 히드록시메틸렌 페닐아세트아미드 화합물 (0.36 g, 71%)을 얻었다. MS (M-H)-= 339.
(455f) 단계 (455e)의 히드록시메틸렌 화합물 (0.35 g, 0.82 mmoL)을 DMF (10 mL)중 실온에서 TEA (1.3 eq), DMAP (0.025 g, 0.2 mmol) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (0.136 g, 0.90 mmol)와 배합하였다. 반응물을 48시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (75:25, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 0-t-부틸디메틸실릴 히드록시메틸렌 화합물 (0.16 g, 36%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 539.
(455g) 단계 (450f)에 사용된 것과 유사한 과정에 따르지만, 단계 (455f)의 알릴 페닐아세트아미드 (0.4 g, 0.74 mmol)를 사용하여 알데히드를 제조하였다. 조질의 물질을 헥산:에틸 에테르 (95:5, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 알데히드 페닐아세트아미드 화합물 (O.35 g, 87%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 564.
(455h) 단계 (450g)에 사용된 것과 유사한 과정에 따르지만, 단계 (455g)의 알데히드 페닐아세트아미드 화합물 (0.35 g, 0.65 mmol)을 사용하여 히드록시메틸렌 락탐을 제조하였다. 조질의 물질을 메틸렌 클로라이드: 메탄올 (99:1, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 히드록시메틸렌 락탐 화합물 (0.185 g, 69%)을 얻었다. MS (M+H)+= 412.
(455i) 단계 (450d)에 사용된 것과 유사한 과정에 따르지만, 단계 (455h)의 히드록시메틸렌 락탐 메틸 에스테르 화합물 (0.35 g, 0.65 mmol)을 사용하여 오일로서 히드록시메틸렌 락탐산 (0.18 g, 100%)을 제조하였다. MS (M+Na)+=420.
(455j) 단계 (450e)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (455i)의 히드록실아민 염화수소 및 히드록시메틸렌 락탐산 화합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.055 g, 30%)을 얻었다. MS (M+H)+= 435.
<실시예 456>
[1(R)]-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]메틸 에틸카르바메이트
(456a) 단계 (302b)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (455h)의 에틸 이소시아네이트, 히드록시메틸렌 락탐을 사용하여, 오일로서 락탐 카르바메이트 메틸 에스테르 화합물 (0.058 g, 100%)을 제조하였다. MS (M+Na)+= 505.
(456b) 단계 (1f)에 사용된 것과 유사한 과정에 따르지만, 단계 (46a)의 카르바메이트 락탐 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.019 g, 36%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 506.
<실시예 457>
[1(R)]-3-[4-[2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(히드록시메틸)-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(457a) 단계 (300h)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (455)의 히드록시메틸렌 락탐 및 단계 (300i)와 유사한 3,5-디클로로-4-피콜릴 브로마이드 염화수소 및 단계 (455i 및 455j)와 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 18%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 476, 478.
<실시예 458>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-1-아제티딘아세트아미드
(458a) 실시예 (455)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (455b)에서 메틸 요오드를 사용하고 단계 (e)의 히드록시메틸렌 아세트아미드 메틸 에스테르 (0.10 g, 0.25 mmol)를 피리딘중 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.32 mmol)와 반응시켜 오일로서 메탄술포닐메틸 아세트아미드 (0.1 g, 84%)를 얻었다. MS (M+Na)+= 500.
(458b) 단계 (458a)의 메탄술포닐메틸 아세트아미드 (0.1 g, 0.21 mmol)을 아세톤 (3 mL)중에서 탄산 칼륨 (0.125 g 0.9 mmol)과 배합하고, 6시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 물질을 헥산:에틸 아세테이트 (80:20, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 베타-락탐 화합물 (0.05 g, 63%)을 얻었다. MS (M+H)+= 382.
(458c) 단계 (455i 및 455j)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (458b)의 베타-락탐 화합물을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.03 g, 80%)을 얻었다. MS (M+H)+= 381.
<실시예 459>
[1(R)]-3-[5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-티아졸릴]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(459a) 단계 (300a)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 티오펜아세트산 (7.5 g, 52.7 mmol)을 사용하여 메틸 에스테르를 제조하였다. 조질의 에스테르를 헥산:에틸 아세테이트 (90:10, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 메틸 티오펜아세테이트 (7.5 g, 92%)를 얻었다. MS (M+H)+= 157.
(459b) 단계 (455b)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459a)의 메틸 티오펜아세테이트를 사용하여, 메틸 2-알릴 티오펜아세테이트를 제조하였다. 조질의 에스테르를 헥산:에틸 아세테이트 (95:5, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 포말로서 메틸 알릴 티오펜아세테이트 (5.9 g, 73%)를 얻었다. MS (M+H)+= 197.
(459c) 단계 (455b)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459b)의 메틸 요오드 및 메틸 알릴 티오펜아세테이트를 사용하여, 메틸 2-알릴-2-메틸 티오펜아세테이트를 제조하였다. 조질의 에스테르를 헥산:에틸 아세테이트 (95:5, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 2-알릴-2-메틸 티오펜아세테이트 (5.6 g, 89%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 228.
(459d) 단계 (450d)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459c)의 메틸 2-알릴-2-메틸 티오펜아세테이트를 사용하여, 2-알릴-2-메틸 티오펜아세트산을 제조하였다. 조질의 에스테르를 톨루엔:에틸 아세테이트:아세트산 (60:40:2, v:v:v)으로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 티오펜아세트산 (2.5 g, 99%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 214.
(459e) 단계 (450e)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459d)의 2-알릴-2-메틸 티오펜아세트산 및 알라닌 메틸 에스테르를 사용하여, 티오펜아세트아미드 화합물을 제조하였다. 조질의 에스테르를 헥산:에틸 아세테이트 (80:20, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 티오펜아세트아미드 (5.6 g, 89%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 299.
(459f) 오스뮴 테트라옥시드 (촉매)를 실온에서 질소분위기하에 단계 (459e)의 티오펜아세트아미드 화합물 (1.5 g, 5.3 mmol), N-메틸 모르폴린 N-옥시드 (1.25 g, 10.6 mmol), THF (25 mL) 및 물 (2 mL)의 용액에 가했다. 반응물을 밤새 교반하고 10% NaHS03및 1N HCl (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일을 얻었다. 조질의 오일을 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켰다. NaIO4(2.28 g, 10.6 mmol)를 가하고 반응물을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여 오일로서 알데히드 (1.5 g, 99%)를 얻었다. MS (M+H-H20)+= 266.
(459g) 단계 (450g)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459f)의 알데히드 티오펜아세트아세트아미드를 사용하여, 락탐 화합물을 제조하였다. 조질의 에스테르를 헥산:에틸 아세테이트 (70:30, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 락탐 티오펜 (1.1 g, 77%)를 얻었다. MS (M+NH4)+= 268.
(459h) 옥시염화 인 (0.95 g, 6.17 mmol)을 DMF (0.45 g, 6.17 mmol)중 단계 (451g)의 락탐 티오펜 (1.1 g, 4.11 mmol)의 용액에 서서히 가하고, 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 빙수 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 오일로서 티오펜 알데히드 (0.75 g, 62%)를 얻었다.
(459i) 나트륨 보로히드리드 (O.059 g, 1.69 mmol)를 THF (5 mL) 및 메탄올 (1 mL)중에 용해시킨 단계 (459h)의 티오펜 알데히드 (0.5 g, 1.69 mmol)의 용액에 실온에서 가했다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 오일로서 5-히드록시메틸렌-티오펜 (0.5 g, 100%)을 얻었다.
(459j) 단계 (459i)의 5-히드록시메틸렌-티오펜 (5.0 g, 1.69 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (5 mL)중 실온에서 사브롬화 탄소 (0.67 g, 2,03 mmol), 트리페닐포스핀 (0.53, 2.03 mmol)과 배합하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하여 흑액을 얻었다. 이를 메틸렌 클로라이드 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 흑유를 얻었다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 (50:50, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 5-브로모메틸렌 티오펜 (0.15 g, 25%)을 얻었다. MS (M+H-Br+OCH3)+= 312.
(459k) 단계 (300i)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459j)의 5-브로모메틸렌 티오펜 및 3,5-디메틸 페놀을 사용하여, 락탐 티오펜 화합물을 제조하였다. 조질의 에스테르를 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트 (95:5, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 락탐 티오펜 (0.08 g, 47%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 419.
(459l) 단계 (1f)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (459k)의 락탐 티오펜 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.015 g, 20%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 425.
<실시예 460>
[1(R)]-4-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2,5-디옥소-4-(2-프로페닐)-1-이미다졸리딘아세트아미드
(460a) 단계 (300j)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300c)의 N-Boc 페닐 글리신 (0.5 g, 1.13 mmol)을 사용하여, 탈양성자화된 페닐 글리신 화합물 (0.51 g, 99%)을 오일로서 제조하였다.
(460b) 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 및 DIEA (0.130 mL)중 알라닌 메틸 에스테르 (0.046 g, 0.33 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드 (2 mL)중 실온에서 트리포스젠 (0.098 g, 0.33 mmol)의 용액에 서서히 가했다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 및 DIEA (0.13 mL)중 단계 (460a)의 탈양성자화된 페닐 글리신의 용액을 가했다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 생성물을 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트 (90:10, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 혼합 우레아 (0.035 g, 23%)를 얻었다. MS (M+NH4-OCH3)+= 454.
(460c) 아세톤 (5 mL)중 단계 (406b)의 혼합 우레아의 현탁액 (0.035 91 0.075 mmol) 및 탄산 칼륨 (3 eq)을 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 염수로 세척하고, 농축하여 오일로서 히단토인 화합물 (0.025 g, 76%)을 얻었다. MS (M+NH4)+= 454.
(460d) 단계 (1f)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (460c)의 히단토인 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.015 g, 60%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 460.
<실시예 461>
[1(R)]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-3-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]-1-피롤리딘아세트아미드
(461a) 트리페닐포스핀 (3.67 g, 14.0 mmol) 및 사불화 탄소 (4.46 g, 14.0 mmol) 를 디클로로메탄 (25 mL)중 0℃에서 4-벤질옥시벤질 알콜 (2.0 g, 9.3 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 실온으로 2.5시간 동안 가온한 후 농축하였다. 잔류물을 에테르를 사용하여 분쇄하고 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 5:95, v:v)로 정제하였다. 크로마토그래피의 잔류물을 에테르로 처리하고 고체를 여과하여 추가로 정제하였다. 여과액을 진공중에서 농축하여 백색 고체로서 목적하는 브롬화물 (2.34 g, 90%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-Br)+= 197.
(461b) 리튬 디이소프로필아미드 (2.6 mL, 1.15 eq)의 2.0M THF 용액을 10분에 걸쳐 THF (18 mL)중 -78℃에서 에틸 2-메틸-4-펜타노에이트 (0.75 mL, 4.6 mmol)의 용액에 가했다. 혼합물을 -55℃로 40분 동안 가온한 후, -78℃로 냉각하였다. THF중 단계 (461a)의 브롬화물의 용액 (1.92 g, 6.9 mmol)을 5분에 걸쳐 냉각된 혼합물에 가했다. -78℃에서 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1M HCl (30 mL)을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 1N HCl (20 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산, 이어서 에틸 아세테이트:헥산 2:98, v:v)로 정제하여 투명한 오일로서 목적하는 생성물 (950 mg, 60%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 356.
(461c) 디클로로메탄 (30 mL)중 -78℃에서 화합물 (461b) (0.90 g, 2.6 mmol)의 용액을 통해 용액중에 청색이 지속될 때까지 오존을 버블링하였다. 혼합물을 산소로 퍼징하고, 트리페닐포스핀 (0.84 g, 3.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산, 이어서 에틸 아세테이트:헥산 6:94, v:v)로 정제하여 투명한 오일로서 목적하는 알데히드 (0.70 g, 75%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 341.
(461d) 단계 (1d, 1e 및 1f)에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (461c)의 알데히드 화합물 (650 mg, 1.9 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.065 g, 20%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 405.
<실시예 462>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(메틸아미노)-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(462a) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (300d)의 N-Boc 페닐 글리신 화합물 (3.59 g, 8.72 mmol)을 DMF (25 mL)중 0℃에서 1시간 동안 수소화 나트륨 (0.42 g, 17.45 mmol)으로 처리하였다. 메틸 요오드 (2.47 g, 17.45 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 오일로서 N-메틸-N-Boc 페닐 글리신 (3.6 g, 97%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 448.
(462b) 실시예 (300)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (462a)의 N-메틸-N-Boc 페닐 글리신을 사용하고 단계 (300i)에서 2,6-디메틸 피콜릴 클로라이드 염화수소를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 455.
<실시예 463>
[1(R)]-N-히드록시-3-(메틸아미노)-알파-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(463a) 실시예 (462)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (300i)에서 2-메틸-4-클로로메틸 퀴놀린 염화수소를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.12 g, 34%)을 얻었다. MS (M+H)+= 491.
<실시예 464>
[1(R)]-알파,3-디메틸-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘아세트아미드
(464a) 실시예 (1)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따라서, 단계 (1b)의 에스테르를 단계 (450d)와 유사한 수산화 리튬으로 처리하여 카르복실산을 얻고, 이를 단계 (450e)와 유사한 알라닌 메틸 에스테르와 커플링하여 오일로서 알라닐-페닐 글리신 디아미노산을 얻었다. MS (M+H)+= 382.
(464b) 9-BBN (5.0 eq)을 THF (10 mL)중 단계 (464a)의 올레핀 (464a) (0.45 g, 1.18 mmol)의 용액에 가하고 질소하에 0℃로 냉각하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL)을 가했다. 반응물을 20분 동안 교반한 후, 아세트산 나트륨 (1 g, 2 mL 물중) 및 H202(30%) (2.5 mL)를 동시에 가했다. 이를 40분 동안 교반하고, 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 알콜을 얻었다. 조질의 생성물을 메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트 (1:1, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 알콜 (0.41 g, 87%)를 얻었다. MS (M+H)+= 400.
(464c) 단계 (459j)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 따르지만, 단계 (464b)의 알콜을 사용하여, 브롬화물을 제조하였다. 조질의 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1, v:v)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 브롬화물 (0.145 g, 71%)을 얻었다. MS (M+H)+= 462, 464.
(464d) 단계 (464c)의 브롬화물 (0.145 g, 0.313 mmol)을 THF중 수소화 나트륨 (0.019 g, 0.47 mmol)에 가하고, 질소하에 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축하여 오일로서 락탐 (0.105 g, 84%)을 얻었다. MS (M+H)+= 382.
(464e) 단계 (1f)에 사용된 것과 유사한 과정에 따르지만, 단계 (464d)의 락탐을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 비닥 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 백색 비정질 고체로서 히드록삼산 생성물 (0.062 g, 60%)을 얻었다. MS (M+Na)+= 405
<실시예 501>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(501a) (300f)와 유사한 과정에 따라서, (300e)의 알데히드 (2.80 g, 6.77 mmol) 및 (142b)의 아미노 에스테르 (2.42 g, 1.1 eq)를 커플링하여 조질의 물질로서 2급 아민을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 670.
(501b) (300g)와 유사한 과정에 따라서, (501a)의 조질의 아민을 락탐으로 전환하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 30:70)하여 보다 작은 극성의 이성체 (1.40 g) 및 보다 큰 극성의 이성체 (1.30 g)를 얻었다. 총 수율은 두 단계에 대하여 63%이었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 660.
(561c) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (501b)의 보다 작은 극성의 락탐 (1.30 g, 2.04 mmol)을 수소첨가분해하여 페놀 (1.10 g, 98%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 548.
(501d) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (501c)의 페놀 (100 mg, 0.183 mmol)을 4-클로로메틸퀴놀린 염화수소와 반응시켜 에테르 (75.5 mg, 60%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 689.
(501e) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (501d)의 에스테르 (69.0 mg, 0.100 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (36.0 mg, 52%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 690.
(501f) 실시예 117과 유사한 과정에 따라서, (501e)의 히드록삼산 (30.0 mg, 0.0362 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 히드록삼산 트리스(트리플루오로아세테이트) (40.0 mg, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 490.
<실시예 502>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c) 의 페놀 및 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘으로 출발하여, 실시예 502는 (6b), (92d) 및 실시예 117과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+=508.
<실시예 503>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 4-[1-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-[4-[(1,1-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 모노(트리플루오로아세테이트)
(503a) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (501c)의 페놀 (1.67 g, 3.05 mmol)을 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소와 반응시켜 피콜릴 에테르 (1.576, 77%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 667.
(503b) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (501d)의 에스테르 (76.0 mg, 0.114 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (32.6 mg, 37%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 668.
<실시예 504>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
실시예 503의 히드록삼산으로 출발하여, 실시예 504는 실시예 117과 유사한 과정으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 468.
<실시예 505>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]-페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a) 실시예 117과 유사한 과정에 따라서, (503a)의 락탐 (624 mg, 0.936 mmol)을 TFA와 반응시켜 피페리딘 트리스(트리플루오로아세테이트) (750 mg, 99%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 467.
(505h) (49a)와 유사한 과정에 따라서, (148a)의 피페리딘 (125 mg, 0.155 mmol)을 메틸술포닐 클로라이드와 반응시켜 모노술폰아미드 (67.0 mg, 80%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 567.
(505c) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (505b)의 조질의 에스테르를 히드록실아민과 반응시켰다. 혼합물을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 히드록삼산 비스(트리플루오로아세테이트) (45.0 mg, 52%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 546.
<실시예 506>
[1(R)]-1-아세틸-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 아세틸 클로라이드로 출발하여, 실시예 506은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 510.
<실시예 507>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 트리메틸아세틸 클로라이드로 출발하여, 실시예 507은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 552.
<실시예 508>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 디-t-부틸 디카르보네이트로 출발하여, 실시예 508은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 568.
<실시예 509>
[1(R)]-메틸 4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]l-2(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 메틸 클로로포르메이트로 출발하여, 실시예 509는 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 526.
<실시예 510>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-메틸-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 포름알데히드로 출발하여, 실시예 510은 (86a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 482.
<실시예 511>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-디메틸카르바밀-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 디메틸카르바밀 클로라이드로 출발하여, 실시예 511은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 539.
<실시예 512>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-시클로프로판카르보닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 512는 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 536.
<실시예 513>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513a) (300f)와 유사한 과정에 따라서, (300e)의 알데히드 (8.00 g, 19.3 mmol)와 D-Val-OMe를 커플링하여 조질의 물질로서 2급 아민을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 529.
(513b) (300g)와 유사한 과정에 따라서, (513a)의 조질의 아민을 락탐으로 전환하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 25:75)하여 보다 작은 극성의 이성체 (4.60 g) 및 보다 큰 극성의 이성체 (3.60 g)를 얻었다. 총 수율은 두 단계에 대하여 85%이었다.
(513c) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (513b)의 보다 작은 극성의 락탐 (4.10 g, 8.27 mmol)을 수소첨가분해하여 페놀 (3.30, 98%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 429.
(513d) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (513c)의 페놀 (500 mg, 1.23 mmol)을 4-클로로메틸퀴놀린 염화수소와 반응시켜 에테르 (575 mg, 85%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 570.
(513e) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (513d)의 에스테르 (575 mg, 1.05 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (380 mg, 66%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 547.
(513f) 실시예 117과 유사한 과정에 따라서, (513e)의 히드록삼산 (380 mg, 0.693 mmol)을 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 물질을 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 히드록삼산 비스(트리플루오로아세테이트) (268 mg, 57%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 449.
<실시예 514>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀 및 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소로 출발하여, 실시예 514는 (6b), (92d) 및 실시예 117과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 427.
<실시예 515>
[1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(300e)의 알데히드 및 D-시클로헥실글리신 메틸 에스테르 염화수소로 출발하여, 실시예 515는 실시예 513과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 589.
<실시예 516>
[1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(300e)의 알데히드 및 D-시클로헥실글리신 메틸 에스테르 염화수소로 출발하여, 실시예 516은 실시예 513과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 467.
<실시예 517>
3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517a) (300f)와 유사한 과정에 따라서, (300e)의 알데히드 (8.40 g, 20.3 mmol) 및 D-t-Leu-OMe를 커플링하여 조질의 물질로서 2급 아민을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 543.
(517b) (300g)와 유사한 과정에 따라서, (517a)의 조질의 아민을 락탐으로 전환하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 15:85 이어서 20:80)하여 보다 작은 극성의 이성체 (4.60 g, 45%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 511.
(517c) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (517b)의 보다 작은 극성의 락탐 (4.50 g, 8.80 mmol)을 수소첨가분해하여 페놀 (3.62 g, 98%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 443.
(517d) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (517c)의 페놀 (210 mg, 0.500 mmol)을 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소와 반응시켜 에테르 (240 mg, 89%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 540.
(517e) 농축 HCl (5 mL) 및 HOAC (7.5 mL)중 (517d)의 에스테르 (220 mg, 0.408 mmol)를 밤새 100℃로 가열하고 농축하여 조질의 카르복실산을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 424.
(517f) DMF (8 mL)중 (517e)의 카르복실산, 히드록실아민 염화수소 (160 mg, 5.6 eq), NMM (0.5 mL), BOP (300 mg, 1.7 eq)를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (25 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 추출물을 농축하고, 아세토니트릴:물:TFA 구배로 용출하는 다이나맥스 C-18 반예비 칼럼상에서 역상 HPLC로 정제하여 히드록삼산 비스(트리플루오로아세테이트) (140 mg, 두 단계에 대하여 51%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 441.
<실시예 518>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀 및 4-클로로메틸퀴놀린 염화수소로 출발하여, 실시예 518은 (6b), (517e) 및 (517f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M-H)-= 461.
<실시예 519>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-2-옥소-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀 및 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 염화수소로 출발하여, 실시예 519는 (6b), (517e) 및 (517f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 477.
<실시예 520>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀 및 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 염화수소로 출발하여, 실시예 520은 (6b), (92d) 및 실시예 117과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 463.
<실시예 521>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀 및 4-클로로메틸-2,6-디메틸퀴놀린 염화수소로 출발하여, 실시예 521은 (6b), (92d) 및 실시예 117과 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 477.
<실시예 522>
[1(R)]-N-[4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘]-4-모르폴린카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 4-모르폴린카르보닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 522는 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 581.
<실시예 523>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-(2-메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 이소부티릴 클로라이드로 출발하여, 실시예 523은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 538.
<실시예 524>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)페녹시]페닐]-N-히드록시-α-(4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(524a) 나트륨 카르보네이트 (6.13 g, 2 eq) 및 (BOC)20 (6.30 g, 1 eq)을 0℃에서 물 (120 mL) 및 디옥산 (60 mL)중 D-4-히드록시시클로헥실그리신 (5.00 g, 28.9 mmol, 시바-가이기, W09722587, 1994)에 연속적으로 가했다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 6N HCl를 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 디옥산을 제거한 후, 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, pH 2 내지 3으로 산성화하고, 고체 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 BOC-보호된 아미노산 (7.80 g, 99%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 272.
(524b) 트리메틸실릴 디아조메탄 (18.3 mL, 1.3 eq)의 2.0M 헥산 용액을 메탄올 (50 mL) 및 벤젠 (200 mL)중 (524a)의 산 (7.70 g, 28.8 mmol)에 가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 50:50)하여 에스테르 (7.40 g, 91%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 310.
(524c) (524b)의 에스테르 (7.20 g, 25.2 mmol)를 염화수소 (200 mL)의 4N 디옥산 용액중에서 30분 동안 교반한 후, 농축하여 아미노 에스테르 염화수소 (5.10 g, 100%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 188.
(524d) (300f)와 유사한 과정에 따라서, (300e)의 알데히드 (2.00 g, 4.83 mmol)와 (525c)의 메틸 에스테르 염화수소를 커플링하여 조질의 물질로서 2급 아민을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 585.
(524e) (300g)와 유사한 과정에 따라서, (525d)의 조질의 아민을 고리화하여 조질의 물질로서 락탐 (2.71 g)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 575.
(524f) 양성자 스펀지 (sponge) (1.16 g, 3 eq) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (803 mg, 3 eq)를 디클로로메탄 (20 mL)중 (524d)의 조질의 물질 (1.00 g)에 가했다. 실온에서 4시간 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가했다. 혼합물을 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (35:65 이어서 40:60 이어서 45:55)하여 목적하는 메틸 에테르 (628 mg, 세 단계에 대하여 62%). MS 측정값 : (M+Na)+= 589.
(524g) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (524f)의 락탐 (838 mg, 1.48 mmol)을 수소첨가분해하여 페놀 (643.2 mg, 91%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 499.
(524h) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (524g)의 페놀 (200 mg, 0.420 mmol)을 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소와 반응시켜 에테르 (197.4 mg, 79%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+Na)+= 619.
(524i) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (524h)의 에스테르 (185.4 mg, 0.311 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (상부 이성체: 67.3 mg; 하부 이성체: 60.1 mg)을 얻었다. 총수율은 127.4 mg (69%)이었다. MS 측정값 : (M+H)+= 597.
(524j) 단계 (117)과 유사한 과정에 따라서, (524i)의 히드록삼산의 하부 이성체 (56.1 mg, 0.094 mmol)를 TFA와 반응시켜 탈양성자화된 히드록삼산 (68.1 mg, 100%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 497.
<실시예 525>
[1(R)]-N-히드록시-1,2-디히드로-α-(1-메틸에틸)-2,2'-디옥소-6-(페닐메톡시)스피로[3H-인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-아세트아미드
(525a) 탄산 세슘 (8.86 g, 2 eq)을 실온에서 DMSO중 디메틸 [4-(벤질옥시)-2-니트로페닐]말로네이트 (4.87 g, 13.6 mmol; 워페호스키 (Warpehosski)등의 문헌[J. Med. Chem. 1988, 31, 590]) 및 알릴 브로마이드 (3.53 mL, 3 eq)의 용액에 가했다. 이 온도에서 1시간 후, 에테르 (800 mL) 및 포화 염화 암모늄 (100 mL)을 가했다. 유기상을 분리하고, 물 (3 x 5O mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트헥산, 15:85 이어서 20:80)하여 알릴화된 생성물 (5.28 g, 9.7%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 400.
(525b) 단계 (1c)와 유사한 과정에 따라서, (219a)의 올레핀 (5.18 g, 13.0 mmol)을 오존첨가분해 반응으로 분해하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 20:80 이어서 30:70 이어서 35:65 이어서 40:60)하여 알데히드 (4.96 g, 95%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+NH4)+= 419.
(525c) (300f)와 유사한 과정에 따라서, (525b)의 알데히드 (510 mg, 1.27 mmol)와 D-발린 메틸 에스테르 염화수소를 커플링하여 조질의 물질로서 2급 아민을 얻었다.
(525d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (525c)의 조질의 물질을 아세트산중 아연을 사용하여 환류 온도에서 처리하였다. 조질의 스피로락탐을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 40:60 이어서 50:50)하여 보다 작은 극성의 이성체 (180 mg) 및 보다 큰 극성의 이성체 (130 mg)를 얻었다. 두 단계에 대한 총수율은 310 mg (58%)이었다. MS 측정값 : (M-H)-= 421.
(525e) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (525d)의 에스테르 (25.5 mg, 0.060 mmol)를 히드록실아민과 반응시켜 히드록삼산 (15.2 mg, 60%)을 얻었다. MS 측정값 : (M-H)-= 422.
<실시예 526>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(페닐카르보닐)-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 벤조일 클로라이드로 출발하여, 실시예 526은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 572.
<실시예 527>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(1-옥소프로필)-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(505a)의 피페리딘 및 프로피오닐 클로라이드로 출발하여, 실시예 527은 (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 524.
<실시예 528>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 546.
<실시예 529>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 메탄술포닐 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 582.
<실시예 530>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 피볼릴 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 588.
<실시예 531>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 532.
<실시예 532>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 메탄술포닐 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 568.
<실시예 533>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 541.
<실시예 534>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-[(5-메틸-3-니트로페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 5-메틸-3-니트로벤질 브로마이드 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 540.
<실시예 535>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (61a), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (61a)에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 보론산 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 603.
<실시예 536>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 3,5-디클로로벤질 브로마이드 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 549.
<실시예 537>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(6-플루오로-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-6-플루오로-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 564.
<실시예 538>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(7-클로로-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-7-클로로-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 580.
<실시예 539>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(6-클로로-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-6-클로로-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 580.
<실시예 540>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(6-메톡시-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-6-메톡시-2-메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 576.
<실시예 541>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(2,7-디메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2,7-디메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 518.
<실시예 542>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(2,7-디메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2,7-디메틸퀴놀린 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 560.
<실시예 543>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(2-메톡시-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-브로모메틸-6-메톡시퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 520.
<실시예 544>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 3,5-디메톡시벤질 브로마이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 499.
<실시예 545>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디에틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2,6-디에틸피리딘 (타마오 (Tamao)등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958]에 따라서 2,6-디클로로-4-히드록시메틸피리딘으로부터 제조되고 이어서 티오닐 클로라이드로 처리함)을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 496.
<실시예 546>
[1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디에틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-아세틸-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-2,6-디에틸피리딘 및 단계 (49a)에서 아세틸 클로라이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 538.
<실시예 547>
[1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(7-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
(501c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (117), (49a) 및 (92d)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸-7-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 504.
<실시예 548>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(524g)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b), (92d) 및 (117)과 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (6b)에서 4-클로로메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 519.
<실시예 549>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트).
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 4-클로로메틸-2,6-디메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 491.
<실시예 550>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-1-옥시도-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(550a) (6a)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (6b)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 397.
(550b) (550a)의 피콜릴 에테르 (100 mg, 0.252 mmol), MCPBA (100 mg, 2 eq) 및 40% 수성 HF (0.015 mL), DMF (2 mL) 및 메탄올 (0.56 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHS03(1 mL) 및 포화 Na2CO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2CO3(2x), 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 피리딘 N-옥시드 (90 mg, 86%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 413.
(550c) (92d)와 유사한 과정에 따라서, (550b)의 물질을 히드록삼산으로 전환하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 414.
<실시예 551>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(7-클로로-2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 7-클로로-4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 511.
<실시예 552>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(6-플루오로-2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 4-클로로메틸-6-플루오로-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 495.
<실시예 553>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(6-클로로-2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 6-클로로-4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 511.
<실시예 554>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(6-메톡시-2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 4-클로로메틸-6-메톡시-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 507.
<실시예 555>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(2,7-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 4-클로로메틸-2,7-디메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 491.
<실시예 556>
[1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(7-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(517c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (517d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (517d)에서 4-클로로메틸-7-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 477.
<실시예 557>
[1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(300e)의 알데히드로 출발하여, 표제 화합물은 (513a 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513a)에서 D-시클로헥실글리신 메틸 에스테르 염화수소 및 단계 (513d)에서 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 503.
<실시예 558>
[1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(300e)의 알데히드로 출발하여, 표제 화합물은 (513a 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513a)에서 D-시클로헥실글리신 메틸 에스테르 염화수소 및 단계 (513d)에서 4-클로로메틸-2,6-디메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 517.
<실시예 559>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[(5-메틸-3-니트로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(513c)의 알데히드로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 5-메틸-3-니트로벤질 브로마이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 457.
<실시예 560>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (61a) 및 (513e 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (61a)에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 보론산을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 518.
<실시예 561>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 534.
<실시예 562>
[1(R)]-3-아미노-3-[4-(3,5-디브로모페녹옥시)페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 트리플루오로아세테이트
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (61a) 및 (513e 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (61a)에서 3,5-디브로모벤젠 보론산을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 523.
<실시예 563>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(6-플루오로-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 4-클로로메틸-6-플루오로-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 481.
<실시예 564>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(6-메톡시-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 4-클로로메틸-6-메톡시-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 493.
<실시예 565>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(7-클로로-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 7-클로로-4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 497.
<실시예 566>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(6-클로로-2-메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 6-클로로-4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 497.
<실시예 567>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(2-메톡시-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 4-브로모메틸-2-메톡시퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 479.
<실시예 568>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(2,7-디메틸-4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 4-클로로메틸-2,7-디메틸퀴놀린을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 477.
<실시예 569>
[1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2,6-디에틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(513c)의 페놀로 출발하여, 표제 화합물은 (513d 내지 f)와 유사한 일련의 반응으로 제조되지만, 단계 (513d)에서 4-클로로메틸-2,6-디에틸피리딘을 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 455.
<실시예 700>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드
(700a) 실시예 1a 내지 d와 유사한 방법으로 얻은 4 mL의 무수 메탄올중 0.061 g의 메틸 에스테르에 0.116 g의 히드록실아민 염화수소 및 0.135 g의 나트륨 메톡시드를 가했다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 아세트산으로 켄칭하며, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 물질을 C18 역상 HPLC로 정제하여 히드록삼산 700을 얻었다. LRMS 측정값 (M-H)-= 367.
<실시예 701>
[1(R)]-3-[3-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(701a) 실시예 1a 내지 d, 3a, 6b 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 701을 얻었다. LRMS 측정값 (M+H)+= 397, (M-H)-= 395.
<실시예 702>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[3-[(3-메틸페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(702a) 실시예 1a 내지 d, 3a, 6b 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 702를 얻었다. LRMS 측정값 (M-H)-= 381.
<실시예 703>
[1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(703a) 실시예 1a 내지 d, 3a, 6b 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 703을 얻었다. LRMS 측정값 : (2M+Na)+= 663.
<실시예 704>
[1(R)]-3-[3-(헵틸옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(704a) 실시예 1a 내지 d, 3a, 6b 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 704를 얻었다. LRMS 측정값 (M-H)-= 375.
<실시예 705>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-1,3,4-티아디아졸-2-일-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(705a) 교반하고, 냉각시킨 (-78℃) 5 g의 메틸 에스테르 705의 용액에 1.2 eq.의 리튬 디이소프로필아미드를 10분에 걸쳐 가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1.7 mL의 알릴 브로마이드를 5분에 걸쳐 가했다. 반응물을 밤새 교반하며 주위 온도로 서서히 가온하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추가로 수성상을 추출하였다. 배합된 유기상을 염수, 포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 물질을 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 4.9 g의 705a를 얻었다. LRMS 측정값 (M+H)+= 297.
(705b) 교반하고, 냉각시킨 (-78℃) 5 g의 (705a)의 용액에 1.02 eq.의 리튬 디이소프로필아미드를 10분에 걸쳐 가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2.25 mL의 t-부틸 브로모아세테이트를 5분에 걸쳐 가했다. 반응물을 밤새 교반하며 주위 온도로 서서히 가온하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추가로 수성상을 추출하였다. 배합된 유기상을 염수, 포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 물질을 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 5 g의 705b를 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 433.
(705c) 600 mL의 디메틸 술폭시드, 400 mL의 물 및 1000 mL의 메탄올중 55 g의 메틸 에스테르 705b에 55 g의 수산화 리튬 일수화물을 가했다. 반응물을 79℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 초기 용적의 약 절반으로 농축하고 얼음에 부었다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 디에틸 에테르로 4회 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 아세톤/헥산에서 재결정하여 백색 고체로서 45 g의 산 705c를 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 419.
(705d) 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드중 1.3 g의 산 705c에 1.44 mL의 4-메틸모르폴린 및 1.44 g의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 가했다. 30분 동안 교반한 후, 0.46 g의 D-알라닌 메틸 에스테르 염화수소를 가했다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 및 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트에 분배하고 염화 나트륨으로 포화시킨 1N 염산으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추가로 수성상을 추출하였다. 배합된 유기상을 염수, 포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 물질을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1.6 g의 705d를 얻었다. LRMS 측정값 (M+H)+= 504.
(705e) 교반하고, 냉각시킨 (-78℃) 20 mL의 디클로로메탄중 0.90 g의 705d 용액에 혼합물이 청색을 유지할 때까지 오존을 버블링하였다. 추가로 10분 동안 오존을 가한 후, 15분 동안 산소로 세척하였다. 이 물질에 0.54 g의 트리페닐포스핀을 가하고 반응물을 48시간 동안 교반하며 주위 온도로 서서히 가온하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 25% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 점성 오일로서 0.620 g의 705e를 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 506.
(705f) 교반하고, 냉각시킨 (-20℃: 사염화 탄소/드라이 아이스) 500 mL의 디클로로메탄중 14.1 g의 705e의 용액에 23.3 mL의 트리에틸실란 및 11.2 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다. 반응물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 반응물을 염기성화하고, 클로로포름으로 분배하였다. 수성상을 클로로포름으로 3회 추가 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여, 11.3 g의 705f를 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 490.
(705g) 20 mL의 메탄올중 3 g의 705f에 0.30 g의 탄소상 10% 팔라듐을 가했다. 반응물을 3시간 동안 수소하에 (기구) 교반하였다. 촉매를 0.45 uM PTFE 여과기를 통해 여과하고 휘발 물질을 감압하에 제거하여 2.4 g의 페놀 705g을 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 400.
(705h) 20 mL의 DMSO중 1.2 g의 705g에 1.54 g의 3-브로모메틸 2,5-디클로로피리딘 및 2.32 g의 세슘 카르보네이트를 가했다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 염수로 세척하였다. 수성상을 에테르로 3회 추가 추출하였다. 모든 유기상을 배합하고, 포화 중탄산 나트륨, 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 물질을 2% 메탄올/클로로포름으로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1.1 g의 705h를 얻었다. LRMS 측정값 (M+H)+= 481.
(705i) 50 mL의 디클로로메탄중 1.1 g의 705h에 10 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다. 3시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 1 g의 705i를 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 503.
(705j) 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드중 0.50 g의 705i에 0.46 mL의 4-메틸모르폴린, 0.315 g의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸 및 0.474 g의 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 가했다. 10시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 60℃에서 45분 동안 가열하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화 나트륨으로 포화시킨 1N 염산으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모든 유기상을 배합하고, 염수, 포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 0.60 g의 705j를 얻었다. LRMS 측정값 (M-H)-= 562.
(705k) 20 mL의 1:1 테트라히드로푸란/물중 0.55 g의 705j에 0.12 g의 수산화 리튬 일수화물을 가했다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 용적을 감압하에 절반으로 감소시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 에테르상을 배합하고, 물로 2회 추출하였다. 모든 수성상을 배합하고, 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 0.52 g의 705k을 얻었다. LRMS 측정값 (M-H)-= 548.
(705l) 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드중 0.40 g의 705k에 0.8 mL의 4-메틸 모르폴린, 0.202 g의 히드록실아민 염화수소 및 0.354 g의 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 가했다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 C18 역상 HPLC상에서 분리하여 0.18 g의 보다 빠른 이성체 705l을 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 563.
<실시예 706>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-피롤리딘아세테이트
(706a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 706을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 467, (M+H)+= 469
<실시예 707>
[1(R)]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-피롤리딘아세트산
(707a) 3 mL의 디클로로메탄중 0.015 g의 히드록삼산 706에 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다. 1시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 0.009 g의 707을 얻었다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 435, (M-H)-= 411
<실시예 708>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(708a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 708을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 533.
<실시예 709>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(709a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 709를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 521.
<실시예 710>
[1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-메틸-3-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(710a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 710을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 532.
<실시예 711>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(711a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 711을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 564.
<실시예 712>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1,3-피롤리딘디아세트아미드) 비스(트리플루오로아세테이트)
(712a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 712를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 594.
<실시예 713>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(713a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 713을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 594.
<실시예 714>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(714a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 714를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 524.
<실시예 715>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(3-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(715a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 715를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 594.
<실시예 716>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(2-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(716a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 716에 따라서, 히드록삼산 706을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 572.
<실시예 717>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-4-피리디닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(717a) 실시예 705a 내지 j 및 700a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 717을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 558.
<실시예 718>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-(3-메틸-5-이소티아졸릴)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(718a) 실시예 705a 내지 l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 718을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 576.
<실시예 719>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-[5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-티아디졸-2-일]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(719a) 실시예 705a 내지 l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 719를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS (M-H)-= 619.
<실시예 720>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 2-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아세틸]아미노]-4-티아졸아세테이트
(720a) 실시예 705a 내지 l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 720을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS (M-H)-= 676.
<실시예 721>
[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아세틸]아미노]-4-티아졸아세트산
(721a) 실시예 705a 내지 l 및 707a와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 721을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 620.
<실시예 722>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3- [4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-티아졸릴]-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(722a) 실시예 705a 내지 j, 707a, 705j 내지 l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 722를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+Na)+= 657.
<실시예 723>
[1(R)]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(723a) 5 mL의 N,N-디메틸포름아미드중 705a 내지 i와 유사한 과정에 의해 얻은 0.20 g의 산에 0.18 mL의 4-메틸 모르폴린, 0.135 g의 페닐디아민 및 0.173 g의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 가했다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 염수 및 1 mL의 10% 수성 시트르산으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 배합된 유기상을 염수, 포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 723a를 얻었다. LRMS 측정값 : (M+H)+= 571.
(723b) 40 mL의 1:1 테트라히드로푸란/아세트산중 0.20 g의 723a를 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨포화 수성 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 0.17 g의 723b를 얻었다. LRMS 측정값 : (M+H)+= 553.
(723c) 6 mL의 1:1 테트라히드로푸란/물중 0.15 g의 723b에 0.065 g의 수산화 리튬 일수화물을 가했다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N 염산으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 휘발 물질을 감압하에 제거하여 0.11 g의 723c를 얻었다. LRMS 측정값 (M+H)+= 539.
(723d) 705l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 723d를 얻고, C18 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 554.
<실시예 724>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(724a) 실시예 723a 내지 d와 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 724를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 555.
<실시예 725>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(725a) 실시예 705a 내지 g, 61a 및 705i 내지 l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 725를 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 615.
<실시예 726>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(726a) 실시예 705a 내지 g, 61a 및 705i 내지 l과 유사한 과정에 따라서, 히드록삼산 726을 얻고, 역상 HPLC에 의해 보다 빠른 이성체로서 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 625.
<실시예 780>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(1-메틸에틸)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(780a) 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (192.5 mL, 1.1 eq)의 1.0M 테트라히드로푸란 용액을 30분에 걸쳐 -78℃에서 테트라히드로푸란 (900 mL)중 메틸 4-벤질옥시페닐아세테이트 (44.95 g, 1.75 mmol)에 가했다. -78℃에서 1시간 후, DMPU (52.9 mL, 2.5 eq)를 15분에 걸쳐 가했다. 냉각 배스를 아이스 배스로 교체하고, THF (40 mL)중 2-벤질옥시에틸 요오드 (50.45 g, 1.1 eq)를 적가하였다. 0℃에서 2시간 후, 포화 염화 암모늄 (500 mL)를 가했다. 진공중에서 THF를 제거한 후, 잔류물을 물 (250 mL)로 희석하고 에테르-헥산의 1:2 혼합물 (3 x 5OO mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 물 (2 x lOO mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 여과물 덩어리를 에틸 아세테이트-헥산 (20:80)으로 생성물이 존재하지 않을 때까지 세척하였다. 여과액을 농축하여, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS 측정값 : (M+H)+= 391.
(780b) (1a)와 유사한 과정에 따라서, (780a)의 조질의 물질을 알릴 브로마이드와 반응시켰다. 조질의 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS 측정값: (M+H)+= 431.
(780c) (1c)와 유사한 과정에 따라서, (780a)의 조질의 물질을 오존첨가분해하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산, 15:85 이어서 20:80 이어서 25:75)하여 목적하는 알데히드 (43.27 g, 세 단계에 대하여 57%). MS 측정값 : (M+H)+= 433.
(780d) (1d)와 유사한 과정에 따라서, (780c)의 알데히드 (3.00 g, 6.94 mmol)와 D-발린 에틸 에스테르 염화수소를 축합하여 두 이성체의 1:1 혼합물로서 락탐 (2.50 g, 68%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 530.
(780e) 단계 (3a)와 유사한 과정에 따라서, (780d)의 락탐 (4.50 g, 8.51 mmol)을 수소첨가분해하여 페놀 (2.30 g, 77%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 350.
(780f) 단계 (6b)와 유사한 과정에 따라서, (780e)의 페놀 (975 mg, 2.79 mmol)을 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 염화수소와 반응시켜 피콜릴 에테르 (818 mg, 62%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 455.
(780g) 염화 루테늄 일수화물 (18 mg, 0.05 eq)을 (780f)의 피콜릴 에테르 (790 mg, 1.69 mmol), 나트륨 페리오데이트 (1.44 g, 4 eq), 아세토니트릴 (2 mL), 사염화 탄소 (2 mL) 및 물 (3.5 mL)의 혼합물에 가했다. 실온에서 5시간 후, 혼합물을 클로로포름 (3x)으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 조질의 카르복실산 (710 mg)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 469.
(780h) 단계 (705j)와 유사한 과정에 따라서, (780g)의 카르복실산 (218 mg, 0.452 mmol)을 4-피콜릴아민과 커플링하여 아미드 (179 mg, 69%)를 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 573.
(780i) 단계 (92d)와 유사한 과정에 따라서, (780h)의 에스테르를 히드록실아민과 반응시켜 목적하는 히드록삼산 (40 mg, 23%)을 얻었다. MS 측정값 : (M+H)+= 560.
<실시예 781>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(1-메틸에틸)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(780e)의 페놀 및 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘으로 출발하여, 실시예 781은 (780f-i)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 600.
<실시예 782>
[1(R)]-α1-(시클로헥실메틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(780c)의 페놀 및 D-시클로헥실메틸글리신 메틸 에스테르로 출발하여, 실시예 782는 (780d-i)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 614.
<실시예 783>
[1(R)]-α1-(시클로헥실메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(780c)의 알데히드 및 D-시클로헥실메틸글리신 메틸 에스테르로 출발하고, 4-클로로메틸-2,6-디메틸피리딘 대신 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘을 사용하여, 실시예 783은 (780d-i)와 유사한 일련의 반응으로 제조되었다. MS 측정값 : (M+H)+= 654.
<실시예 784>
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 [5-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-3-[2-옥소-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]에틸]-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트
실시예 705와 유사한 과정에 따라서, 실시예 784를 제조하였다. MS 측정값: (M+H)+= 689.
<실시예 785>
[1(R)]-α1-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드 트리(트리플루오로아세테이트)
실시예 117과 유사한 방법에 따라서, 실시예 784로부터 실시예 785을 제조하였다. MS 측정값: (M+2H)2+= 590.
<실시예 800>
[1(R)]-3-[3-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(800a) 1 mL의 무수 메탄올중 실시예 1a 내지 d와 동일한 방법으로 얻은 0.090 g의 메틸 에스테르에 0.153 g의 히드록실아민 염화수소 및 0.18 g의 나트륨 메톡시드를 가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 염산으로 켄칭하며 감압하에 휘발 물질을 제거하였다. 생성된 물질을 역상 HPLC로 정제하여 히드록삼산 800을 얻었다. LRMS 측정값 (M-H)-= 408.
<실시예 801>
[1(R)]-N-히드록시-3,4,4-트리메틸-α-[3-메틸-2-옥소-3[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘프로판아미드
(801a) 실시예 1a 내지 d, 6b 및 800a에 따라서, 히드록삼산 801을 얻었다. LRMS 측정값 (M+H)+= 509, (M-H)-= 507, (M+Na)+= 531.
<실시예 802 >
[1(R)]-1,1-디메틸에틸 1-[(히드록시아미노)카르보닐]-3-메틸부틸]-2-옥소-3-[4-(페닐]-3-피롤리딘아세테이트
(802a) 실시예 705a 내지 f 및 1e와 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 509, (M+H)+= 511, (M+Na)+= 533.
<실시예 803>
[1(R)]-N1-히드록시-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(803a) 실시예 705a 내지 j 및 1e와 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M-H)-= 533, (M+H)+= 551, (M+Na)+= 553.
<실시예 804>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-알파1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(804a) 실시예 705a 내지 j 및 1e와 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 595.
<실시예 805>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(805a) 실시예 705a 내지 j 및 1e와 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 607, (M-H)-= 605.
<실시예 806>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(806a) 실시예 705a 내지 g, 61a, 705i, 705j 및 1e와 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 647, (M-H)-= 645, (M+Na)+= 669.
<실시예 807>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(807a) 실시예 705a 내지 g, 61a, 705i, 705j 및 1e와 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 667.
<실시예 808>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-페닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(808a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 600.
<실시예 809>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-메틸-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(809a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 497.
<실시예 810>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(810a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 577.
<실시예 811>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-[1-(페닐메틸)-4-피페리딜]-1,3-피롤리딘디아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트
(811a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 656.
<실시예 812>
[1(R)]-N3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
(812a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 554.
<실시예 813>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-(4-히드록시페닐)-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(813a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 575.
<실시예 814>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(814a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 566.
<실시예 815>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(815a) 실시예 780과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 470.
<실시예 816>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트)
(816a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 594.
<실시예 817>
[1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-1H-인다졸-5-일-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드 모노(트리플루오로아세테이트
(817a) 실시예 705a 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 599.
<실시예 818>
[1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드
(818a) 실시예 705a 내지 g, 61a 및 705i 내지 l과 동일한 방법에 따라서, 히드록삼산을 얻고 역상 HPLC로 단리하였다. LRMS 측정값 (M+H)+= 659.
하기 표는 본 발명의 대표예를 포함한다. 각 표중 각 기재사항은 표의 시작부분에 있는 화학식과 짝을 이룬다. 예를 들면, 표 2에서 실시예 1은 화학식 A1-FF3의 각각과 짝을 이룬다.
<용도>
화학식 I의 화합물은 메탈로프로테이나제 억제제일 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물의 MMP-3 억제 활성을 MMP-3 활성 분석법, 예를 들면 MMP-3 활성의 억제제를 분석하기 위한 하기 기술된 분석법을 사용하여 설명한다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 기술된 생체외 분석법을 사용하여 설명한 바와 같이 생체내 이용이 가능할 것으로 기대된다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 하기 기술한 급성 연골 분해에 대한 동물 모델을 사용하여 설명한 바와 같이 생체내에서 연골 분해를 방지/억제하는 능력을 가질 것으로 기대된다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 MP를 억제하는데 유효한 제약물의 능력을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서 유용해야 한다. 이러한 것들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상용 키트로 제공된다.
또한, 메탈로프로테이나제는 종양 전이를 야기하는 순환기로의 암 세포의 침입 및 이후 다른 조직으로의 침투를 허용하는 기저막의 분해와 관련이 있다 (스테틀러-스티븐슨 (Stetler-Stevenson)의 문헌[Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990]). 본 발명의 화합물은 또한 전이 측면의 억제에 의한 침입성 종양의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증 환자에게서 발생하는 연골 및 뼈의 매트릭스메탈로프로테이나제-매개 붕괴와 관련된 골감소증의 예방 및 치료에 유용하다.
TNF 및(또는) 아그레카나제 및(또는) MP의 생산 또는 활성을 억제하는 화합물은 다양한 염증성, 감염성, 면역학적 또는 악성 질환에 잠재적으로 유용하다. 이러한 질환에는 열병, 심장혈관 효과, 출혈, 응혈 및 급성 상 반응, 급성 감염, 패혈증성 쇼크, 혈행동태적 쇼크, 패혈 증후군, 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 크론씨 병, 미생물 감염, 뇌막염, 건선, 치주염, 치은염, 울혈성 심장 기능 부전, 섬유증 질환, 악액질 및 신경성 식욕 부진증, 이식 거부, 암, 이차 전이에 의한 망막 궤양 또는 종양 침투, 자가면역 질환, 피부 염증 질환, 다중 골 및 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 방사능 손상, HIV 및 산소과잉 폐포 손상이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일부 화합물은, 예를 들면 하기 기술한 바와 같이 마우스 및 사람의 전체 혈액에 있어서 TNF 유도를 위한 분석법을 사용한 결과 리포폴리사카라이드로 자극한 마우스에서 TNF 생산을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 서술된 아그레카나제 분석법에 의해 결정된 바와 같이 연골 분해에 있어서 중요한 효소인 아그레카나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에 사용된 "㎍"은 마이크로그램, "㎎"은 밀리그램, "g"은 그램을 의미하고, "㎕"는 마이크로리터, "㎖"는 밀리리터, "ℓ"는 리터를 의미하고, "nM"은 나노몰, "μM"은 마이크로몰, "mM"은 밀리몰, "M"은 몰을 의미하고 "nm"은 나노미터를 의미한다. "sigma"는 시그마-알드리치사 (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)를 의미한다.
화합물은 MMP-3의 억제를 위해 약 1 mM 이하의 IC50또는 Ki값을 갖는 경우 활성인 것으로 간주한다.
<아그레카나제 효소 분석>
아그레카나제의 잠재적인 억제제를 검출하기 위해 신규 효소 분석법이 개발되었다. 본 분석법은 자극시킨 소의 비강 연골 (BNC) 또는 관련된 연골의 원천 및 정제된 연골 아그레칸 단량체 또는 그의 단편으로부터 매질중에 축적된 활성 아그레카나제를 기질로서 사용한다.
웨스턴 (Western) 분석을 위한 기질의 농도, 아그레카나제의 양, 반응 시간 및 부가된 생성물의 양은 아그레카나제 억제제로 추정되는 것들의 스크리닝에 있어서 본 분석법의 사용에 최적화되었다. 아그레카나제는 인터류킨-1 (IL-1), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 또는 다른 자극을 사용하여 연골 조각을 자극함으로써 생성된다. 비록 활성 효소가 매트릭스중에 존재할지라도, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 자극 후에 비활성 자이모겐 (zymogen)의 형태로 연골에서 분비된다. 본 발명자들은 세포외 아그레칸 매트릭스의 소모 후, 활성 MMP가 배양 매질로 방출된다는 것을 밝혔다 (토르토렐라등의 (Tortorella, M.D.) 문헌[트랜스. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995]). 따라서, 배양 매질중에 BNC 아그레카나제를 축적하기 위하여, 우선 6일 동안 매 2일마다 매질을 교체하며 500 ng/ml의 인간 재조합 IL-β로 연골을 자극하여 내생 아그레칸을 소모시킨다. 이어서, 연골을 추가로 8일 동안 매질의 교체없이 자극하여 가용성, 활성의 아크레카나제를 배양 매질중에 축적한다. 아그레카나제의 축적중에 매질로 방출되는 다른 메트릭스 메탈로프로테이나제의 양을 감소시키기 위해서, MMP-1, -2, -3 및 -9 생합성을 억제하는 작용제가 자극중에 포함된다. 아그레카나제 활성을 함유하는 이러한 BNC 숙성된 매질은 분석을 위한 아그레카나제의 원천으로 사용된다. 아그레카나제 효소 활성은 모노클로날 항체, BC-3를 사용하는 웨스턴 분석에 의하여 아그레칸 코어 단백질내의 Glu373-Ala374 결합의 절단에 의해서만 생성되는 아그레칸 단편의 생성을 검사함으로써 측정된다 (휴즈등의 (Hughes, CE) 문헌[Biochem J 306:799-804, 1995]). 이 항체는 아그레카나제에 의한 절단으로 생성되는 N-말단, 374ARGSVIL을 갖는 아그레칸 단편을 인식한다. BC-3 항체는 이러한 네오에피토프가 단지 N-말단에 있는 경우에만 인식하고, 아그레칸 단편의 내부 또는 아그레칸 단백질 코어내부에 존재하는 경우에는 인식하지 못한다. IL-1에 반응하여 연골에 의해 생성되는 다른 프로테아제는 Glu373-Ala374 아그레카나제 위치에서 아그레칸을 분해하지 못하며, 따라서 단지 아그레카나제에 의해서 분해되어 생성된 생성물만이 측정된다. 본 분석법을 사용한 역학 연구는 아그레카나제에 대하여 1.5 +/- 0.35 uM의 Km을 얻는다.
아그레카나제의 억제를 평가하기 위해서, 화합물을 DMSO, 물 또는 다른 용매중에서 10 mM 스톡 (stock)으로 제조하고 물에서 적합한 농도로 희석한다. 약물 (50 ul)을 50 ul의 아그레카나제-함유 매질 및 50 ul의 2 mg/mL의 아그레칸 기질에 가하고, 0.4 M의 NaCl 및 40 mM의 CaCl2를 함유하는 pH 7.6의 0.2 M Tris중에서 200 ul의 최종 용적으로 만들었다. 분석을 4시간 동안 37℃에서 수행하고, 20 mM의 EDTA로 켄칭하여 아그레카나제가 생성한 생성물을 분석하였다. 약물없이 효소 및 기질을 함유한 시료를 양성 대조군으로 포함하고, 기질의 부재하에 반응시킨 효소를 배경의 기준으로 사용하였다.
BC-3 항체가 코어 단백질상의 ARGSVIL 에피토프를 인식하기 위해 아그레칸으로부터 글리코스아미노글리칸 측쇄를 제거하는 것이 필요하다. 따라서, Glu373-Ala374 위치에서의 분해에 의해 생성된 아그레칸 단편의 분석을 위해서, 프로테오글리칸 및 프로테오글리칸 단편을 50 mM의 아세트산 나트륨, 0.1 M 트리스/HCl을 함유하는 pH 6.5의 완충액중에서 2시간 동안 37℃에서 콘드로이티나제 ABC (0.1 단위/10 ug GAG)를 사용한 후, 케라타나제 (0.1 단위/10 ug GAG) 및 케라타나제 II (0.002 단위/10 ug GAG)를 사용하여 2시간 동안 37℃에서 효소에 의해 탈글리코실화한다. 분해시킨 후, 시료중 아그레칸을 5 용적의 아세톤으로 침전시키고, 2.5% 베타 메르캅토에탄올을 함유한 30 ul의 트리스 글리신 SDS 시료 완충액 (Novex)에 현탁시킨다. 시료를 부가한 후, 환원 조건하에 4 내지 12% 구배의 겔을 사용하는 SDS-PAGE로 분리시키고, 니트로셀룰로오스로 전달하고, 1:500으로 희석한 항체 BC3와 면역위치시킨다. 이어서, 막을 1:5000으로 희석한 염소의 항-마우스 IgG 알칼라인 포스파타제 2차 항체와 반응시키고 적합한 기질로 10 내지 30분 동안 반응시켜 아그레칸 분해대사물을 가시화하여 최적의 색상 전개를 달성하였다. 블롯을 주사 농도법 (scanning densitometry)으로 정량하고, 화합물의 존재 대 부재하에 생성된 생성물의 양을 비교하여 아그레카나제의 억제를 측정하였다.
<비스아세틸화 물질 P / MMP-3 형광 분석>
MMP-3의 잠재적 억제제를 측정하기 위해 고용량의 효소 분석이 개발되었다. 분석에서는 MMP-3에 의해서만 글루타민-페닐알라닌 결합에서 절단되는 펩티드 기질의 유도체인 물질 P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met)를 사용한다. 고처리량 스크리닝을 위한 이 분석법을 채용하기 위해서, 본 발명자들은 생성물을 검출하는 형광분석법을 개발하였다. 가수분해 생성물인 물질 P 7-11의 생성은 본 단편의 1급 아민과 반응하는 형광발생 화합물인 플루오레스카민과의 반응에 의해서 측정된다. 물질 P의 기질은 비스아세틸화되어 온전한 기질의 1급 아민을 차단한다. 따라서, 생성된 형광은 MMP-3에 의한 절단으로 형성된 생성물 (7-11 펩티드)의 생성을 나타내고, 7-11 펩티드의 공지된 농도로 준비된 표준 곡선을 사용하여 정량화한다. 비스아세틸화 기질을 사용하는 동역학 연구로 MMP-3에 대한 하기 매개변수를 얻었다. km = 769 +/- 52 uM; Vmax = 0.090 +/- 0.003 nmol 7-11 펩티드/분.
MMP-3의 억제를 평가하기 위해서, 100% 메탄올중에서 10 mM의 농도로 화합물을 제조한 후, 20X 몰 스톡으로 추가 희석시켰다. 최종 부피 ㎕의 67.5 mM 트리신 (pH 7.5), 10 mM CaCl2, 40 mM NaCl 및 0.005% Brij 35중 20 nM의 절단된 MMP-3의 존재하에 5 ul의 각 약물 스톡을 분석물에 가했다. 비스아세틸화 물질 P (1000 mM)을 가하고, 분석을 1시간 동안 25℃에서 수행하였다. 반응을 EDTA (20 mM)로 켄칭하고, 플루오레스카민 (0.075 mg/ml)의 첨가후, 생성물을 형광분석법으로 측정하였다. 각 시료의 형광은 물질 P 7-11 표준 곡선을 사용하여 형성된 생성물의 양으로 전환되었다. 이러한 조건하에, 분석은 10 pmol 이하량의 MMP-3에 대하여 선형적이다. MMP-3의 억제는 화합물의 존재 및 부재하에 생성된 생성물의 양을 비교하여 결정하였다.
본 발명의 선택 화합물을 시험하였고, 상기 분석에서 활성을 갖는 것으로 나타났다.
<MMP-3 억제제의 생체 이용률에 대한 생체외 분석>
정맥내, 복강내, 또는 경구로 투여한 후, 상이한 시간에서 쥐의 심장을 천공함으로써 혈액을 수집하여 존재하는 억제제의 농도를 측정하였다. 혈장을 95% 메탄올중 10% TCA로 추출하고, 얼음에 10분동안 두었다. 이어서, 혈장을 에펜도르프 (Eppendorf) 미세원심분리기에서 15분 동안 14,000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 재원심분리하고, 생성된 상청액을 pH 8.5의 50 mM 트리신중에서 1:10으로 희석하였다. 시료의 pH를 7.5로 조정한 후, MMP-3 물질 P 형광 효소 분석법으로 분석하였다. 자연 상태의 쥐로부터 동일한 방법에 의해 혈장을 추출하고 음성 대조군으로서 사용하였다. 또한, 이 혈장을 사용하여 관심 있는 화합물의 스파이크화된 혈장 곡선을 준비하는데 사용하였다. 화합물의 공지된 농도를 표준 혈장에 가하고, 혈장을 동일한 방법으로 추출한 후, MMP-3 효소 분석법으로 분석하였다. 약물의 농도에 대하여 MMP-3 분석에 있어서 관련된 억제 백분율을 스파이크화된 시료의 곡선에 추가하여 표준 곡선 도표를 준비하였다. 투여한 쥐의 혈장의 존재하의 억제 백분율에 기준하여 표준 곡선을 사용하여 화합물의 농도를 측정하였다.
<급성 연골 분해 쥐 모델>
쥐에 있어서 급성 연골 분해에 대한 신규 생체내 모델은 연골 분해 유도 후 활액중 프로테오글리칸의 함량을 측정하는 방법을 특징으로 한다. 실험군은 대조 쥐에 비하여 그들의 활액중 프로테오글리칸의 함량 수준이 증가됨을 나타낸다. 이 모델에서 화합물의 활성을 설명하는 기준은 화합물의 투여후 쥐의 활액중 증가된 프로테오글리칸 함량에 의해서 측정되는 바와 같이 연골 분해의 실시를 억제하는 능력이다. 비스테로이드계 항염증 약물인 인도메타신은 이 모델에서 비활성이다. 인도메타신 투여는 실험 동물에 있어서의 연골 분해의 실시를 억제하지 못한다. 대조적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 이 모델에 있어서 연골 분해의 실시를 현저하게 억제했다.
<TNF 사람의 전혈 분석>
정상 제공자로부터 혈액을 143 USP 단위의 헤파린/10 ml를 함유하는 관으로 채혈하였다. 225 ul의 혈액을 살균한 폴리프로필렌 관에 직접적으로 플레이팅한다. 화합물을 DMSO/무혈청 매질중에서 희석하고 혈액 시료에 가하여 화합물의 최종 농도가 50, 10, 5, 1, 0.5, 0.1 및 0.01 uM이 되게 한다. DMSO의 최종 농도는 0.5%를 초과하지 않는다. 100 ng/ml LPS의 첨가 전에 15분 동안 화합물을 예비반응시킨다. 플레이트를 공기중 5%의 CO2의 분위기에서 5시간 동안 배양한다. 5시간이 지나면, 750 ul의 무혈청 매질을 각 관에 가하고 시료를 10분 동안 1200 rpm으로 회전시킨다. 상청액을 상부에서 수집 제거하고, 표준 샌드위치 (sandwich) ELISA로 TNF-알파 생성에 대해 분석한다. DMSO 처리된 배양물에 비교하여 50%로 TNF-알파 생성을 억제하는 화합물의 능력을 IC50 값으로 정의한다.
<마우스에 있어서 TNF 유도>
시험 화합물을 복강내 또는 경구로 기점에서 마우스에 투여하였다. 화합물 투여 직후, 마우스에게 20 mg의 D-갈락토스아민 및 10 ug의 리포폴리사카라이드를 I.P. 주사하였다. 혈장에서 마우스의 TNF에 특정한 ELISA로 마우스의 TNF 수준을 평가하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 쥐에 투여하면 상기 분석의 한 시간에서 혈장 TNF 수준이 투여량-의존성으로 억제된다.
<투약 및 조성물>
본 발명의 화합물은 투약 분야에 공지된 제약상 허용되는 임의의 투약 형태를 사용하여 경구 투여될 수 있다. 활성 성분은 무수 분말, 과립, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투약 형태, 또는 시럽 또는 수성 현탁액과 같은 액체 투약 형태로 제공될 수 있다. 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 제약 담체와 함께 투여된다. 제약적 투여 형태에 관하여 유용한 학술 문헌은 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing]이다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (지속 방출되거나 일정 시간 후 방출되는 조성물을 포함함), 알약, 분말, 과립, 엘릭서, 추출물, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내 (농축괴 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내로 제약 분야의 일반인들에게 공지된 모든 투약 형태를 사용하여 투여될 수 있다. 유효하지만 비독성인 양으로 목적하는 화합물이 항염증 및 항관절염 작용제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유류의 체내에서 활성 작용제의 작용 위치인 MMP-3와 활성 작용제의 접촉을 형성하는 임의의 수단에 의해서 투여될 수 있다. 이들은 개별적인 치료 작용제로서 또는 치료 작용제와 배합되어 의약품과 함께 사용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약적 수행에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 투약 섭생법은 물론 특정 작용제의 약동학적 특성 및 그의 형태 및 투여 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의료 조건 및 체중; 증상의 특징 및 정도; 공동 치료제의 종류; 치료 횟수; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 목적하는 효과와 같은 공지된 요인에 따라 다양하다. 일반적인 숙련의 및 수의사들은 증상의 진행을 예방, 대항 또는 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
일반적인 지침에 따라서, 각 활성 성분의 일일 투여량은 지시된 효과를 위해 사용할 경우, 체중의 약 0.001 내지 1000 mg/kg, 바람직하게는 1일당 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg/kg/1일이다. 체중이 대략 70 kg인 정상적인 성인 남자에 대해서, 이는 70 내지 1400 mg/1일의 투약량으로 환산된다. 정맥내로, 가장 바람직한 투약량은 일정한 속도의 주입중 약 1 내지 약 10 mg/kg/분이다. 유리하게는, 본 발명의 화합물이 매일 1회의 투약량으로 투여되거나, 매일 2, 3 또는 4회의 분할된 투약량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 대한 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국부적 사용을 통해 비강내로 투여되거나 당분야의 일반인에게 공지된 경피성 피부 패치의 형태로 피부 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여하기 위해서, 투약량은 물론 투약 섭생법 내내 간헐적이라기 보다는 연속적으로 투여된다.
본 발명의 방법에서는 본 명세서에 상세하게 기술된 화합물이 활성 성분을 형성할 수 있고, 전형적으로 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭서, 시럽등과 같은 것에 관하여 적합하게 선택되고, 통상적인 제약 수행과 일치하는 적합한 제약상 희석제, 부형제 또는 담체 (본 명세서에서는 총괄하여 담체 물질이라 언급함)와 혼합하여 투여된다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되기 위해서 활성 약물 성분은 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소르비톨등과 같은 경구, 비독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체와 배합될 수 있고; 액체 형태로 경구 투여되기 위해서, 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물등과 같은 임의의 경구, 비독성, 제약상 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 또한, 목적하거나 필요한 경우 적합한 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 착색제가 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당 (글루코오스 또는 베타-락토오스), 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검 (아카시아, 트라가간트 또는 알긴산 나트륨), 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스등과 같은 것이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제로는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨등과 같은 것이 포함된다. 붕괴제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검등과 같은 것이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포와 같은 리포좀 전달계의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 목표를 정할 수 있는 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 그러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 방출을 제어하기에 유용한 생분해가능한 중합체의 종류, 예를 들면 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블럭 공중합체와 커플링할 수 있다.
투여하기에 적합한 투약 형태 (제약 조성물)은 투약 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 일반적으로 조성물의 총중량에 기준하여 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재한다. 활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 투약 형태, 또는 엘릭서, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한, 살균된 액체 투약 형태로 비경구 투여될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산등과 같은 분말 담체를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압착된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 모두는 지속 방출 제품으로 제조되어 기간에 걸쳐 약제의 연속적인 방출을 제공할 수 있다. 압착된 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅하여 임의의 불쾌한 맛을 가리고, 정제를 주위 환경으로부터 보호하거나, 위장관에서 선택적 분해하기 위해 장 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 투약 형태는 착색 및 풍미제를 함유하여 환자의 수용을 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코오스) 및 관련된 당용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액을 위한 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정제 및 필요한 경우 완충액 물질을 함유한다. 단독 또는 배합되는 나트륨 비술파이트, 나트륨 술파이트 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적합한 안정화제 이다. 또한, 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 추가로, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
적합한 제약적 담체는 이 분야의 표준 참조 문헌인 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기에 유용한 제약적 투약 형태를 하기와 같이 예시할 수 있다.
<캡슐>
투약 단위가 500 mg의 활성 성분, 100 mg의 셀룰로오스 및 10 mg의 스테아르산 마그네슘이 되도록 캡슐을 통상적인 방법으로 제조한다.
또한, 다수의 단위 캡슐은 100 mg의 분말 활성 성분, 150 mg의 락토오스, 50 mg의 셀룰로오스 및 6 mg의 스테아르산 마그네슘으로 표준의 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 각각을 충전하여 제조될 수 있다.
시럽
중량%
활성 성분 10
액당 50
소르비톨 20
글리세린 5
풍미제, 착색제 및 방부제 필요에 따라
물 필요에 따라
최종 용적은 증류수를 첨가하여 100% 이하가 되게 한다.
수성 현탁액
중량%
활성 성분 10
나트륨 사카린 0.01
켈트롤 (식품 등급 크산탄 검, 등록상표) 0.2
액당 5
풍미제, 착색제 및 방부제 필요에 따라
물 필요에 따라
활성 성분 및 나머지 조성물 성분을 가하기 전에 크산탄 검을 증류수에 서서히 가한다. 최종 현탁액은 균질화기를 통과시켜 최종 생성물의 정밀함을 보장한다.
재현탁가능한 분말
중량%
활성 성분 50.0
락토오스 35.0
당 10.0
아카시아 4.7
나트륨 카르복실메틸셀룰로오스 0.3
각 성분을 미세하게 분쇄한 후, 균일하게 혼합한다. 별법으로, 분말을 현탁액으로 제조한 후, 분무 건조시킬 수 있다.
반-고체 겔
중량%
활성 성분 10
나트륨 사카린 0.02
젤라틴 2
풍미제, 착색제 및 방부제 필요에 따라
물 필요에 따라
젤라틴을 열수에서 제조한다. 미세하게 분쇄한 활성 성분을 젤라틴 용액에 현탁한 후, 나머지 성분을 혼합한다. 현탁액을 적합한 포장 용기에 채우고 냉각시켜 겔을 형성한다.
반-고체 페이스트
중량%
활성 성분 10
겔카린 (카라지닌 검, 등록상표) 1
나트륨 사카린 0.01
젤라틴 2
풍미제, 착색제 및 방부제 필요에 따라
물 필요에 따라
겔카린 (등록상표)를 열수 (약 80℃)에 용해시킨 후, 미세-분말의 활성 성분을 이 용액에 현탁시킨다. 나트륨 사카린 및 조성물의 나머지 성분을 여전히 온난한 현탁액에 가한다. 현탁액을 균질화한 후, 적합한 용기에 채운다.
유화가능한 페이스트
중량%
활성 성분 30
트윈 (Tween, 등록상표) 80 및 스팬 (Span, 등록상표) 80 6
켈트롤 (등록상표) 0.5
광물 오일 63.5
모든 성분을 조심스럽게 혼합하여 균질한 페이스트를 제조한다.
<연질 젤라틴 캡슐>
두유, 면화 종자유 또는 올리브유와 같은 침지가능한 오일에서 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 양성 치환 펌프를 통해 젤라틴으로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
<정제>
투약 단위가 500 mg의 활성 성분, 150 mg의 락토오스, 50 mg의 셀룰로오스 및 10 mg의 스테아르산 마그네슘이 되도록 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 투약 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드 이산화 규소, 5 mg의 스테아르산 마그네슘, 275 mg의 미세결정 셀룰로오스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토오스가 되도록 다수의 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 코팅을 도포하여 구미를 향상시키고 흡수를 지연시킬 수 있다.
<주사가능한 조성물>
주사로 투여하기에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 용적%의 프로필렌 글리콜 및 물에서 교반하여 제조된다. 용액은 염화 나트륨을 사용하여 등장화하고, 살균한다.
<현탁액>
각 5 mL가 100 mg의 미세 분할된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 mg의 벤조산 나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 mL의 바닐린을 함유하도록, 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조하였다.
본 발명의 화합물은 제2 치료 작용제, 특히 비스테로이드계 항염증성 약물 (NSAID)과 배합되어 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그러한 제2 치료 작용제는 개별적으로 투여되거나, 1회 투약 단위중 물리적 배합물, 임의의 투약 형태 및 다양한 투여 경로에 의해 상기 기술된 바와 같이 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1회 투약 단위 (즉, 캡슐, 정제, 분말 또는 액체 등으로 배합됨)중 제2 치료 작용제와 함께 제형화될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 작용제가 1회 투약 단위중에 함께 제형화되지 않는 경우, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 작용제는 본질적으로 동시에, 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 우선 투여된 후, 제2 작용제가 투여된다. 동시에 투여되지 않는 경우, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 작용제의 투여를 약 1시간 이하, 보다 바람직하게는 약 5 내지 30분 이하의 차이로 실행한다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물을 경구 투여한다. 비록 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 작용제가 모두 동일한 경로 (즉, 예를 들면 모두 경구로)로 투여될지라도, 목적하는 경우 이들은 각각 상이한 경로, 상이한 투약 형태 (즉, 예를 들면 배합물의 한 성분은 경구 투여되고, 또다른 성분은 정맥내 투여될 수 있음)로 투여될 수 있다.
단독 또는 제2 치료 작용제와 배합되어 투여할 경우 화학식 I의 화합물의 투약량은 상기 기술된 바와 같이 특정 작용제의 약동학적 특징 및 그의 형태 및 투여 경로, 연령, 건강 및 수용자의 체중, 증상의 특징 및 정도, 공동 치료제의 종류, 치료 횟수 및 목적하는 효과와 같은 다양한 요인에 따라서 다양할 수 있다. 특히, 1회 투약 단위로 제공될 경우 배합된 활성 성분간의 화학적 상호작용이 발생할 가능성이 있다. 이러한 이유로, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 작용제가 1회 투약 단위로 배합될 경우, 비록 활성 성분들이 1회 투약 단위로 배합될지라도 활성 성분간의 물리적 접촉이 최소화되도록 (즉, 감소하도록) 제형화한다. 예를 들면, 활성 성분중 하나가 장 코팅될 수 있다. 활성 성분중 하나를 장 코팅함으로써, 배합된 활성분간의 접촉을 최소화할 뿐만 아니라 이러한 성분중 하나가 위에서는 방출되지 않지만 장에서 방출되는 것과 같이 위장관에서의 이러한 성분중 하나의 방출을 제어할 수 있다. 또한, 활성 성분중 하나를 위장관에 걸쳐서 지속적으로 방출되게 하고, 배합된 활성 성분간의 물리적 접촉을 최소화하는 지속 방출 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속 방출 성분을 추가로 장 코팅하여 이 성분의 방출이 단지 장에서만 실행될 수 있게 한다. 또다른 접근으로는 한 성분이 지속 및(또는) 장 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분이 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 또는 당분야에 공지된 다른 적합한 물질로 코팅되어 활성 성분을 추가로 분리시키는 배합 생성물의 제형화를 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호 작용에 대한 추가의 장벽을 형성한다.
본 발명의 배합 생성물의 성분간의 접촉을 최소화하는 이러한 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 1회 투약 형태로 투여되거나 분리 형태이지만 동일한 방법으로 동일한 시간에 투여될지라도, 일단 본 명세서에 따라 준비되면 당분야의 숙련자들에게 용이하게 인식될 것이다.
본 발명에는 또한, 예를 들면 골다공증 또는 류마티스성 관절염의 치료 및 예방에 있어서 유용한 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 키트가 포함된다. 그러한 키트에는 필요한 경우 하나 이상의 다양한 통상적인 제약 키트 성분, 예를 들면 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가 용기 등과 같은 당분야의 숙련자들에게 용이하게 인식되는 것이 추가로 포함된다. 삽입물 또는 인식표로서 투여될 성분의 양, 투여를 위한 지침 및(또는) 성분 혼합을 위한 지침을 나타내는 지시사항이 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 명세서에서, 특정화된 물질 및 조건은 본 발명을 수행하는데 있어서 중요하지만, 비특정화된 물질 및 조건도 본 발명의 장점이 실현되는 것을 저해하지 않는한 배제되지 않음을 인식해야 한다.
비록 본 발명이 특정 실시양태에 관하여 기술되었을지라도, 이러한 실시양태의 세부 사항을 한정적으로 해석하는 것은 아니다. 다양한 동등물, 변화 및 개질이 본 발명의 취지 및 범위로부터 출발하지 않고 수행될 수 있으며, 그러한 실시양태는 본 발명의 일부로 이해되어야 한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기식에서,
    A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)COR5, -SH, -CH2SH, -SO2NHRa, SN2H2Ra, PO(OH)2및 PO(OH)NHRa에서 선택되고;
    고리 B는 0, NRa및 S(O)P에서 선택된 0 내지 3개의 추가의 이종원자, 및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 8원의 시클릭 아미드이고;
    R1은 U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za이고;
    U는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)P, S(O)PNRa, NRaS(O)P및 NRaSO2NRa에서 선택되고;
    X는 부재이거나 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌 및 C2-10알키닐렌에서 선택되고;
    Y는 부재이거나 0, NRa, S(0)P및 C(0)에서 선택되고;
    Z는 부재이거나 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(0)NRa, NRaC(0), OC(0)0, OC(0)NRa, NRaC(0)0, NRaC(0)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p및 NRaSO2NRa에서 선택되고;
    Xa는 부재이거나 C1-10알킬렌, C2-10알케닐렌, C2-10알키닐렌에서 선택되고;
    Ya는 부재이거나 0, NRa, S(O)P및 C(O)에서 선택되고;
    Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    R2는 H, Q', C1-10알킬렌-Q', C2-10알케닐렌-Q', C2-10알키닐렌-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)P(CRR')r-Q', (CRR')r'S02NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q' 및 (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q'에서 선택되고;
    R은 각각 H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3및 CH2CH=CH2에서 독립적으로 선택되고;
    R'은 각각 H, CH3, CH2CH3및 CH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고;
    이외에, R1및 R2가 결합되어 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계를 형성하고;
    Q'은 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    R1'은 Ua-Xa-Ya-Za이고;
    R3는 H, Q, C1-10알킬렌-Q, C2-10알케닐렌-Q, C2-10알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)P(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(0)(CRR')r"NHQ, (CRR')r'NRaC(0)(CRR')rNHC(0)ORa및 (CRR')r'NRaC(0)(CRR')rNHC(0)(CRR')rNHC(0)ORa에서 선택되고;
    Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    R4는 H, C1-10알킬렌-H, C2-10알케닐렌-H, C2-10알키닐렌-H, (CRR')r'O(CRR')r-H, (CRR')r'NRa(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-H, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'S(O)P(CRR')r-H, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-H 및 (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-H에서 선택되고;
    이외에, R3및 R4가 결합되어 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C3-13카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계를 형성하고;
    Ra는 각각 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고;
    Ra'는 각각 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고;
    Ra"는 각각 H, C1-4알킬, 벤질, C3-7카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로방향족 고리에서 독립적으로 선택되고;
    이외에, Ra및 Ra'는 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 1개의 추가의 이종원자를 함유하는 5 또는 6 원의 고리를 형성하고;
    Rb는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra", C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3및 CF2CF3에서 독립적으로 선택되고;
    Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', NRaC(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH3, (CRR')sO(CRR')s'Rd, (CRR')sS(O)p(CRR')s'Rd, (CRR')sNRa(CRR')s'Rd, 페닐 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 각각 0 내지 2개의 Rb로 치환된 C1-10알킬 및 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1-8알킬에서 선택되고;
    Rd는 각각 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 비페닐, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 나프틸 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로아릴계에서 독립적으로 선택되고;
    R6는 각각 페닐, 나프틸, C1-10알킬-페닐-C1-6알킬-, C3-11시클로알킬, C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C2-10알콕시카르보닐, C3-6시클로알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐옥시-C1-3알킬-, C3-6시클로알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 페닐옥시카르보닐옥시-C1-3알킬-, 페닐카르보닐옥시-C1-3알킬-, C1-6알콕시-C1-6알킬카르보닐옥시-C1-3알킬-, [5-(C1-5알킬)-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일]메틸, (5-아릴-1,3-디옥사-시클로펜텐-2-온-일)메틸, -C1-10알킬-NR7R7a, -CH(R8)OC(=O)R9, -CH(R8)OC(=O)OR9및
    <그림>에서 선택되고;
    R7은 H 및 C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-에서 선택되고;
    R7a는 H 및 C1-10알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬-C1-3알킬- 및 페닐-C1-6알킬-에서 선택되고;
    R8는 H 및 C1-4선형 알킬에서 선택되고;
    R9는 H, 1 내지 2개의 Re로 치환된 C1-8알킬, 1 내지 2개의 Re로 치환된 C3-8시클로알킬 및 0 내지 2개의 Rb로 치환된 페닐에서 선택되고;
    Re는 각각 C1-4알킬, C3-8시클로알킬, C1-5알콕시, 0 내지 2개의 Rb로 치환된 페닐에서 선택되고 ;
    p는 각각 0, 1 및 2에서 선택되고;
    r은 각각 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    r'은 각각 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되고;
    r"은 각각 1, 2 및 3에서 선택되고;
    s는 각각 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
    s'은 각각 0, 1, 2 및 3에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH 및 -CH2SH에서 선택되고;
    고리 B는 0, NRa및 S(O)P에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 이종원자, 및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 7원의 시클릭 아미드이고;
    U는 부재이고;
    Y는 부재이고;
    Z는 부재이거나 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C5-10카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 14원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(0)NRa, NRaC(0), OC(0)NRa, NRaC(0)0, NRaC(0)NRa, S(O)pNRa및 NRaS(O)P에서 선택되고;
    R2는 H, Q', C1-5알킬렌-Q', C2-5알케닐렌-Q', C2-5알키닐렌-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)P(CRR')r-Q' 및 (CRR')r'S02NRa(CRR')r-Q'에서 선택되고;
    Q'은 H, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴계에서 선택되고;
    R3는 H, Q, C1-10알킬렌-Q, C2-10알케닐렌-Q, C2-10알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q 및 (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q에서 선택되고;
    R은 각각 H, CH3및 CH2CH3에서 독립적으로 선택되고;
    R'은 각각 H 및 CH3에서 독립적으로 선택되고;
    Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-10카르보시클릭 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    A는 -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5및 -N(OH)COR5에서 선택되고;
    고리 B는 0, NRa및 S(O)p에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 이종원자, 및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 6원의 시클릭 아미드이고;
    Z는 부재이거나 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 9원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(0)NRa, NRaC(0) 및 S(O)pNRa에서 선택되고;
    Xa는 부재이거나 C1-10알킬렌이고;
    R2는 H, C1-5알킬렌-Q', (CH2)r'O(CH2)r-Q', (CH2)r'NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CH2)r'C(O)NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q' 및 (CH2)rC(O)(CH2)r-Q'에서 선택되고;
    Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 9원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택되고;
    Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 선택된 것인 화합물
  4. 제3항에 있어서,
    A는 -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH 및 -CONHOR5에서 선택되고;
    고리 B는 0, NRa및 S(O)p에서 선택된 0 내지 2개의 추가의 이종원자, 및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 5원의 시클릭 아미드이고;
    X는 부재이거나 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 및 C2-4알키닐렌에서 선택되고;
    Z는 부재이거나 0 내지 3개의 Rb로 치환된 페닐 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 9원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Xa는 부재이거나 C1-4알킬렌이고;
    Ya는 부재이거나 0 및 NRa에서 선택되고;
    Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C5-10의 카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rc로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    R4는 H, C1-4알킬렌-H, (CH2)r'O(CH2)r-H 및 (CH2)r'NRa(CH2)r-H에서 선택되고;
    Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-메톡시페닐)-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(1,1-디메틸에톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(트랜스-3-페닐-2-프로페닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3-메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(2-프로페닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3-시아노페닐)메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α-3-디메틸-3-[4-[(2-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α-3-디메틸-3-[4-[(3-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(4-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(1-나프탈레닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(2-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(3-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(2-메틸프로필)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
    N-히드록시-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
    (+/-)-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-3-페닐-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-시클로헥실-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(2-페닐에틸)-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-(2-시클로헥실에틸)-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-3-페닐-3-(페닐메틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3,4,4',5'-테트라히드로-N-히드록시-α-메틸-2-옥소스피로[나프탈렌-2(1H),3'-[3H]피롤]-1'(2'H)-아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디브로모페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(2-메틸-1-나프탈레닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)-6-퀴놀리닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-([1,1'-비페닐]-2-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(4,6-디메틸-2-피리미디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2-클로로-6-에톡시-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(4,5-디메틸-2-티아졸릴)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-[(3-메틸-5-니트로페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3-아미노-5-메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[[3-(아세틸아미노)-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-[2-[[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    [1(R)]-3-[4-[[3-[(아미노아세틸)아미노]-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-[2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    [1(R)]-3-[4-[[3-[[[(아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]-5-메틸페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-3-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐]페녹시]메틸]-5-메틸페닐]-4-모르폴린카르복사미드;
    3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,α,3-트리메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)-3-(3',4'-디메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(3,5-디클로로페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(3,4-디메톡시페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[3-(1-메틸에틸)페녹시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(3-티에닐옥시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(1-나프탈레닐옥시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-[4-[3-[(히드록시이미노)메틸]페녹시]페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-[4-[4-[1-(히드록시이미노)에틸]페녹시]페닐]-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-([1,1'-비페닐]-4-일옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[3-(아세틸아미노)페녹시]페닐]-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-메틸페닐)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[[(2,6-디메틸-4-피리디닐)옥시]메틸]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-퀴놀리닐옥시)메틸]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-(4-니트로페닐)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[4-[(1-나프탈레닐메틸)아미노]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[4-[(4-퀴놀리닐메틸)아미노]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-3-[2-메틸-4-(페닐메톡시)페닐]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]-2-메틸페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-3-[2-메틸-4-(2-나프탈레닐메톡시)페닐]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-3-[2-메틸-4-(4-피리디닐메톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]-2-메틸페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸티오)에틸]-2-옥소-3-[4(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트산;
    [1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐)-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(3,5-디브로모페녹시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 ;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-α-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    N-히드록시-1-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]시클로프로판카르복사미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α-[(4-히드록시페닐)메틸]-3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
    [1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-3-피리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-4-모르폴린카르복사미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-α-[4-[(메틸술포닐)아미노]부틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[5-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
    [1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[4-[(아미노아세틸)아미노]부틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[4-(아세틸아미노)부틸]-3-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[5-[3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
    [1(R)]-α-(4-아미노부틸)-3-[4-(3,5-디브로모페녹시)페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[3-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]카르바메이트;
    [1(R)]-α-(2-아미노에틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[2-(아세틸아미노)에틸]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]카르바메이트;
    [1(R)]-α-(2-아미노에틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    N-[3-[3-(4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]-3-피리딘카르복사미드;
    [1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]-4-모르폴린카르복사미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[2-[[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    [1(R)]-α-[2-[(아미노아세틸)아미노]에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸[2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-(히드록시아미노)-4-옥소부틸]아미노]-2-옥소에틸]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    [1(R)]-α-[2-[[[(아미노아세틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-메틸-2-옥소-α-[(페닐메톡시)메틸]-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(히드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-4-[2-(히드록시아미노)-1-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
    [1(R)]-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1-(2-푸라닐카르보닐)-N-히드록시-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-4-[1-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
    [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-메틸4-[1-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
    [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1-아세틸-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-메틸-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-메틸-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-3-피리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-4-피리딘카르복사미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-4-피리딘카르복사미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-[2-[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    [1(R)]-3-[(아미노아세틸)아미노]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]-3-피리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3[[[(페닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[[(2,4-디메톡시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]카르바메이트;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-3-[[[[2-(4-모르폴리닐에틸)아미노]카르보닐]아미노]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-N-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아미노]카르보닐]글리신;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-(4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-[[[(3-히드록시페닐)아미노]카르보닐]아미노]-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-3-[[[(2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)아미노]카르보닐]아미노]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [5(R)]-2-프로페닐-[5-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
    [5(R)]-2-프로페닐-[5-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(페닐술포닐)아미노]카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-[[[(3-메틸-5-이소티아졸릴)아미노]카르보닐]아미노]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)카르보닐]아미노]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)카르보닐]아미노]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1-[1-[(히드록시아미노)카르보닐]-3-메틸부틸]-N,N,N-트리메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘메탄아미늄;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[2-(2-벤조티아졸릴아미노)-2-옥소에톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[4-[(2-페닐-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-클로로-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-(히드록시이미노)에톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-일)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[[1,4-디메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-5-일]메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[[1,5-디메틸-2-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-일]메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,4-디메틸-5-티아졸릴)메톡시]페닐]-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2-클로로-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-3-[4-[(2-메톡시-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-알파-[2-(메틸술포닐)에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(3,5-디메톡시페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-(아미노메틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-3-[[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]메틸]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-(아미노메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2-옥소-3-[[[(2-티아졸릴아미노)카르보닐]아미노]메틸]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-4-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-4-디메틸-5-옥소-1-이미다졸리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(히드록시메틸)-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-[3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]메틸 에틸카르바메이트;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(히드록시메틸)-알파-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-1-아제티딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[5-[(3,5-디메틸페녹시)메틸]-2-티아졸릴]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-4-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-알파-메틸-2,5-디옥소-4-(2-프로페닐)-1-이미다졸리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-알파,3-디메틸-2-옥소-3-[[4-(페닐메톡시)페닐]메틸]]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(메틸아미노)-알파-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3-(메틸아미노)-알파-(2-메틸프로필)-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-알파,3-디메틸-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸4-[1-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-3-[4-[(1,1-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-(메틸술포닐)-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1-아세틸-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
    [1(R)]-메틸-4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-N-히드록시-1-메틸-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-디메틸카르바밀-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-시클로프로판카르보닐-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-α-시클로헥실-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-2-옥소-3-[4-(4-퀴놀리닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-α-(1,1-디메틸에틸)-N-히드록시-2-옥소-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2-메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-N-히드록시-α-(1-메틸에틸)-2-옥소-3-[4-[(2,6-디메틸-4-퀴놀리닐)메톡시]페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-[4-[1-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘]-4-모르폴린카르복사미드;
    [1(R)]-α-[3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리디닐]-1-(2-메틸-1-옥소프로필)-N-히드록시-4-피페리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-아미노-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-(4-메톡시시클로헥실)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1'(R)]-N-히드록시-1,2-디히드로-α-(1-메틸에틸)-2,2'-디옥소-6-(페닐메톡시)스피로[3H-인돌-3,3'-피롤리딘]-1'-아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-3-[3-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[3-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[3-[(3-메틸페닐)메톡시]페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-α,3-디메틸-3-[3-(1-메틸에톡시)페닐]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[3-(헵틸옥시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-1,3,4-티아디아졸-2-일-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-피롤리딘아세테이트;
    [1(R)]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-3-피롤리딘아세트산;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-메틸-3-[2-(4-모르폴리닐-2-옥소에틸]-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(3-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(2-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-4-피리디닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-(3-메틸-5-이소티아졸릴)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-[5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-티아디졸-2-일]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸2-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아세틸]아미노]-4-티아졸아세테이트;
    [1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-1-[2-(히드록시아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐]아세틸]아미노]-4-티아졸아세트산;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-N3-[4-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-티아졸릴]-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N-히드록시-3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-α-메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-메틸-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(1-메틸에틸)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(1-메틸에틸)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-α1-(시클로헥실메틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-α1-(시클로헥실메틸)-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸-[5-[3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소-3-[2-옥소-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]에틸]-1-피롤리디닐]-6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]카르바메이트;
    [1(R)]-α1-(4-아미노부틸)-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[3-(1H-벤조트리아졸-1-일메톡시)페닐]-N-히드록시-α,3-디메틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-N-히드록시-3,4,4-트리메틸-α-[3-메틸-2-옥소-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1-피롤리디닐]-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘프로판아미드;
    [1(R)]-1,1-디메틸에틸1-[(히드록시아미노)카르보닐]-3-메틸부틸]-2-옥소-3-[4-(페닐]-3-피롤리딘아세테이트;
    [1(R)]-N1-히드록시-3-[4-[(3,5-디메틸페닐)메톡시]페닐]-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-α-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-알파1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-N3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-(4-피리디닐메틸)-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디클로로-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-페닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-메틸-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-N3-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-(4-히드록시페닐)-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드;
    [1(R)]-3-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)메톡시]페닐]-N1-히드록시-N3-1H-인다졸-5-일-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-1,3-피롤리딘디아세트아미드; 또는
    [1(R)]-3-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]-N1-히드록시-α1-(2-메틸프로필)-2-옥소-N3-2-티아졸릴-1,3-피롤리딘디아세트아미드
    인 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A는 COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH 및 -CH2SH에서 선택되고;
    고리 B는 0, NRa및 S(O)p에서 선택된 추가의 이종원자, 및 0 내지 1개의 추가의 카르보닐기 및 0 내지 1개의 이중 결합을 함유하는 4 내지 7원의 시클릭 아미드이고;
    R1및 R2는 결합되어 R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C5-14카르보시클릭 잔기 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, R1'및 0 내지 3개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계를 형성하고;
    Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 C5-10카르보시클릭 잔기 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rc로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    R3은 H, Q, C1-10알킬렌-Q, C2-10알케닐렌-Q, C2-10알키닐렌-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'C (O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r'SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q 및 (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q에서 선택되고;
    R은 각각 H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3및 CH2CH=CH2에서 독립적으로 선택되고;
    R'은 각각 H, CH3, CH2CH3및 CH(CH3)2에서 독립적으로 선택되고;
    Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    R4는 H에서 선택되고;
    Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 10원의 헤테로시클릭계에서 선택된 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기식에서,
    A는 -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH 및 -CONHOR5에서 선택되고;
    고리 C는 고리 G에 융합되고, 페닐 고리 또는 0, N 및 S(O)p에서 선택된 1 내지 4의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 방향족 헤테로시클이며, 고리 C는 1 R1'으로 치환되고;
    고리 G는 0 내지 1개의 카르보닐기로 치환된 4 내지 8원의 카르보시클릭 고리이고,
    이외에, 고리 G는 0 및 NRa에서 선택된 1 내지 2개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 2개의 카르보닐기및 0 내지 1개의 이중 결합으로 치환된 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리이고;
    Ua는 부재이거나 0, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O) 및 S(O)pNRa에서 선택되고;
    Xa는 부재 또는 C1-4알킬렌이고;
    Ya는 부재 또는 0 및 NRa에서 선택되고;
    Za는 H, 0 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 0 내지 5개의 Rc로 치환된 5 내지 9원의 방향족 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Q는 H, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기 및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고, 0 내지 5개의 Rb로 치환된 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 선택되고;
    Rc는 각각 C1-6알킬, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, N02, NRaRa', C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(0)2NRaRa', S(O)pRa, CF3, CF2CF3및 N, 0 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로시클릭계에서 선택된 것인 화합물.
  8. 제약상 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  10. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 MMPS, TNF, 아그레카나제, 또는 이들의 조합에 의해 매개된 증상 또는 질환의 치료 방법.
  11. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 류마티스성 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양, 고형 종양 성장 및 이차 전이에 의한 종양 침투, 혈관신생 녹내장, 다중 경화증, 또는 건선과 같은 질환 또는 증상의 치료 방법.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 열병, 심장혈관 효과, 출혈, 응혈, 악액질, 신경성 식욕 부진증, 알콜중독, 급성 상 반응, 급성 감염, 쇼크, 이식조직 대 수용자의 반응, 자가면역 질환 또는 HIV 감염과 같은 질환 또는 증상의 치료 방법.
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