DE69824199T2

DE69824199T2 - Lactamverbindungen als metalloprotease-inhibitoren

Info

Publication number: DE69824199T2
Application number: DE69824199T
Authority: DE
Inventors: Jinguw Duan; P. Carl DECICCO; R. Zelda WASSERMAN; P. Thomas MADUSKUIE
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2018-10-03
Also published as: EE200000199A; CA2305679A1; AU747239B2; HUP0100186A3; JP2001519331A; KR20010015690A; ES2217592T3; AR017291A1; TW541304B; NO315648B1; DK1027332T3; NO20000783D0; IL135289A0; ATE267805T1; AU9686698A; CN1272841A; PL339738A1; EP1027332B1; WO1999018074A1; EP1027332A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein neue Lactammetalloprotease-Hemmer, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Verfahren zu ihrer Verwendung.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt nun viele Beweise, dass Metalloproteinasen (MP) bedeutsam für die unkontrollierte Aufspaltung von Bindegewebe einschließlich Proteoglycan und Collagen sind und dies zur Resorption der extrazellulären Matrix führt. Dies ist ein Merkmal vieler pathologischer Störungen wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Hornhaut-, Epidermis- oder Magenulceration; Tumormetastasierung oder -invasion; periodontale Erkrankungen und Knochenerkrankungen. Normalerweise werden diese katabolischen Enzyme unmittelbar auf der Stufe ihrer Synthese ebenso wie auf der Stufe der extrazellulären Aktivität durch die Wirkung von spezifischen Inhibitoren wie alpha-2-Makroglobuline und TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinase [Gewebeinhibitor der Metalloproteinase]) reguliert, die unwirksame Komplexe mit den MPs bilden.
Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis (OA beziehungsweise RA) sind Krankheiten, die den Gelenkknorpel zerstören, und sie sind durch eine örtlich begrenzte Erosion der Knorpeloberfläche charakterisiert. Untersuchungsergebnisse haben gezeigt, dass Gelenkknorpel aus den Oberschenkelknochenköpfen von Patienten mit OA beispielsweise einen verminderten Einbau von radiomarkiertem Sulfat im Vergleich mit Kontrollgruppen aufwiesen, und dies lässt vermuten, das ein vermehrter Knorpelabbau bei OA stattfinden muss (Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424–434). Es gibt vier Klassen von proteinabbauenden Enzymen in Säugerzellen: Serin-, Cystein-, Aspartat- und Metalloproteinasen. Die vorhandenen Beweise belegen, dass die Metalloproteinasen für den Abbau der extrazellulären Matrix von Gelenkknorpel bei OA und RA verantwortlich sind. Man stellte erhöhte Aktivitäten von Collagenasen und Stromelysin im Knorpel bei OA fest und die Aktivität korreliert mit der Schwere der Läsion (Mankin et al. Arthritis Rheum. 21, 1978, 761–766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63–68 und Ibid. 27, 1984, 305–312). Außerdem wurde Aggrecanase (eine kürzlich nachgewiesene Metalloproteinase mit enzymatischer Aktivität) nachgewiesen, die das spezifische Spaltprodukt von Prote oglycan, das man bei Patienten mit RA und OA findet, liefert. (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214–22).
Daher sind Metalloproteinasen (MP) als Schlüsselenzyme an der Zerstörung von Knorpel und Knochen von Säugern beteiligt. Man sollte erwarten, dass die Pathogenese solche Krankheiten in vorteilhafter Weise durch die Verabreichung von MP-Hemmern modifiziert werden kann und viele Verbindungen wurden hierfür vorgeschlagen (siehe Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175–184, AP, San Diego, 1990).
Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein zellassoziiertes Zytokin, das aus einer 26kd-Precursor-Form in einer 17kd-aktiven Form erzeugt wird. TNF ist bekanntlich bei Menschen und Tieren ein primärer Mediator von Entzündungen, Fieber und akuten Phasenreaktionen, ähnlich denen, wie sie während einer akuten Infektion und Schock beobachtet werden. Im Überschuss vorhandenes TNF hat sich als letal erwiesen. Es gibt nun bedeutendes Beweismaterial, dass bei vielen Leiden einschließlich Autoimmunkrankheiten wie rheumatoider Arthritis (Feldman et al., Lancet, 1994, 344, 1105) und nicht-insulinabhängiger Diabetes Melitus (Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214–22) und Morbus Crohn (Macdonald T. et al. Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301) eine Blockierung der Wirkungen von TNF mit spezifischen Antikörpern vorteilhaft sein kann.
Verbindungen, die die Bildung von TNF hemmen, sind daher für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten von therapeutischer Bedeutung. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass eine Matrixmetalloproteinase oder Familie von Metalloproteinasen, die im Folgenden als TNF-Convertasen (TNF-C) bezeichnet werden, ebenso wie andere MPs, TNF aus seiner inaktiven in die aktive Form zu spalten vermögen (Gearing et al. Nature, 1994, 370, 555). Die vorliegende Erfindung beschreibt Moleküle, die diese Konversion und somit die Sekretion von aktivem TNF-a aus Zellen inhibieren. Diese neuen Moleküle stellen ein auf einem Mechanismus basierendes therapeutisches Eingreifen für Krankheiten bereit, und zu diesen Krankheiten zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, septischer Schock, hämodynamischer Schock, Sepsis-Syndrom, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, Morbus Crohn, entzündliche Darmkrankheiten, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, kongestive Herzinsuffiziens, fibrotische Krankheiten, Kachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Krankheiten im Zusammenhang mit Angiogenese, Autoimmunkrankheiten, entzündliche Hautkrankheiten, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Strahlenschäden, hyperoxische Alveolarverletzung, periodontale Krankheiten, HIV und nicht-insulinabhängiger Diabetes Melitus.
Da man bei vielen Krankheitszuständen, die ebenfalls durch MMP-vermittelten Gewebeabbau charakterisiert sind, eine übermäßige TNF-Bildung feststellte, könnten Verbindungen, die sowohl die Bildung von MMPs als auch von TNF hemmen, besonders vorteilhaft bei Krankheiten sein, in denen beide Mechanismen beteiligt sind.
In mehreren Patenten werden MMP-Hemmer auf der Basis von Hydroxamaten und Carboxylaten beschrieben.
WO 95/09841 beschreibt Hydroxamsäurederivate, die die Zytokinproduktion inhibieren.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 574 758 A1 beschreibt als Collagenasehemmer Hydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel:
GB 2 268 934 A und WO 94/24140 beanspruchen MMP-Hemmer auf Basis von Hydroxamaten als Hemmer der TNF-Bildung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Hemmer von MMPs, insbesondere von Aggrecanase und TNF. Diese neuen Moleküle werden als entzündungshemmende Verbindungen und Therapeutika zum Schutz des Knorpels bereitgestellt. Die Hemmung von Aggrecanase, TNF-C und anderen Metalloproteinasen durch erfindungsgemäße Verbindungen lässt erkennen, dass diese entzündungshemmend sind und den Abbau von Knorpel durch diese Enzyme verhindern sollten, und dadurch die pathologischen Zustände bei Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis mildern.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft demnach neue Lactame, die als Metalloprotease-Hemmer brauchbar sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrugform davon enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung entzündlicher Krankheiten, wobei man einem Wirt, der eine solche Behandlung benötigt, eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrugform davon verabreicht.
Diese und weitere Gegenstände, die sich aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung ergeben, werden durch die Entdeckung der Erfinder, dass Verbindungen der Formel (I)
oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugformen davon, worin A, B, R¹, R², R³ und R⁴ wie nachfolgend definiert sind, wirksame Metalloprotease-Hemmer sind, erzielt.
Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

[1] Daher betrifft eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine neue Verbindung der Formel I
oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon, worin: Ring B für ein 4- bis 8-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 3 weitere, unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; R¹ für U-X-Y-Z-U^a-X^a-Y^a-Z^a steht; U nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)O, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)_p, S(O)_pNR^a, NR^aS(O)_p und NR^aSO₂NR^a; X nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen und C₂-C₁₀-Alkinylen; Y nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter O, NR^a, S(O)_p und C(O); Z ausgewählt ist unter einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; U^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)O, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)_p, S(O)_pNR^a, NR^aS(O)_p und NR^aSO₂NR^a; X^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen und C₂-C₁₀-Alkinylen; Y^a nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter O, NR^a, S(O)_p und C(O); Z^a ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; R² ausgewählt ist unter H, Q', C₁-C₁₀-Alkylen-Q', C₂-C₁₀-Alkenylen-Q', C₂-C₁₀-Alkinylen-Q', (CRR')_r'O(CRR')_r-Q', (CRR')_r' NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)O(CRR')_r-Q', (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q', (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r' OC(O)NR^a(CRR')_r-Q' und (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q'; R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ und CH₂CH=CH₂; R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃ und CH(CH₃)₂; oder R¹ und R² gemeinsam einen C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, oder eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, bilden; Q' ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; R^1' für U^a-X^a-Y^a-Z^a steht; R³ ausgewählt ist unter H, Q, C₁-C₁₀-Alkylen-Q, C₂-C₁₀-Alkenylen-Q, C₂-C₁₀-Alkinylen-Q, (CRR')_r'O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r''NHQ, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a und (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a; Q ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; R⁴ ausgewählt ist unter H, C₁-C₁₀-Alkylen-H, C₂-C₁₀-Alkenylen-H, C₂-C₁₀-Alkinylen-H, (CRR')_r'O(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r'C(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r'OC(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r'OC(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-H, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-H und (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-H; oder R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, oder eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, bilden; R^a jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl und Benzyl; R^a' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl und Benzyl; R^a'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, einem C₃-C₇-carbocyclischen Rest oder einem 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält; oder R^a und R^a' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der kein oder ein weiteres unter N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, bilden; R^b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a'', C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃ und CF₂CF₃; R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', NR^aC(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH₃, (CRR')_sO(CRR')_s'R^d, (CRR')_sS(O)_p(CRR')_s'R^d, (CRR')_sNR^a(CRR')_s'R^d, Phenyl und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O, S ausgewählte Heteroatome enthält; R⁵ jeweils ausgewählt ist unter C₁-C₁₀-Alkyl, das mit 0 bis 2 Resten R^b substituiert ist, und C₁-C₈-Alkyl, das mit 0 bis 2 Resten R^d substituiert ist; R^d jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, Biphenyl, das mit 0 bis 2 Resten R^b substituiert ist, Naphthyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist; p jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; r jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2, 3, 4 und 5; r' jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2, 3, 4 und 5; r'' jeweils ausgewählt ist unter 1, 2 und 3; s jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3; und s' jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3.
[2] Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel I, worin: Ring B für ein 4- bis 7-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 2 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; U nicht vorhanden ist; Y nicht vorhanden ist; Z ausgewählt ist unter einem C₅-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; U^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)_pNR^a und NR^aS(O)_p; R² ausgewählt ist unter H, Q', C₁-C₅-Alkylen-Q', C₂-C₅-Alkenylen-Q', C₂-C₅-Alkinylen-Q', (CRR')_r'O(CRR')_r-Q', (CRR')_r' NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)O(CRR')_r-Q', (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q' und (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q; Q' ausgewählt ist unter H, Phenyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist; R³ ausgewählt ist unter H, Q, C₁-C₁₀-Alkylen-Q, C₂-C₁₀-Alkenylen-Q, C₂-C₁₀-Alkinylen-Q, (CRR')_r'O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-Q, und (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-Q; R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃ und CH₂CH₃; R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H und CH₃; Q ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 10-gliedrigen hetero cyclischen Gruppe, die 1 bis 4, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält.
[3] Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel I, worin: Ring B für ein 4- bis 6-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 2 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; Z ausgewählt ist unter einem C₅-C₆-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 9-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; U^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)NR^a, NR^aC(O) und S(O)_pNR^a; X^a nicht vorhanden ist oder für C₁-C₁₀-Alkylen steht; R² ausgewählt ist unter H, C₁-C₅-Alkylen-Q', (CH₂)_r'O(CH₂)_r-Q', (CH₂)_r'NR^a(CH₂)_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q', (CH₂)_r'C(O)NR^a(CH₂)_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q' und (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r-Q; R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 9-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält; und Q ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₆-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist.
[4] Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel I, worin: Ring B für ein 4- bis 5-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 2 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; X nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter C₁-C₄-Alkylen, C₂-C₄-Alkenylen und C₂-C₄-Alkinylen; Z ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 9-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist; X^a nicht vorhanden ist oder für C₁-C₄-Alkylen steht; Y^a nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter O und NR^a; Z^a ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₁₀-carbocyclichen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; R⁴ ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkylen-H, (CH₂)_r'O(CH₂)_r-H und (CH₂)_r'NR^a(CH₂)_r-H; und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält.
[5] Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen, die ausgewählt sind unter: [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-methoxyphenyl)-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(1-methylethoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,1-Dimethylethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(4-(Cyclohexyloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenylmethoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(trans-3-phenyl-2-propenyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-Methylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-propenyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-Cyanophenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-3-dimethyl-3-[4-[(2-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-3-dimethyl-3-[4-[(3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(4-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naphthalinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(2-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(3-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidineacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; N-Hydroxy-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; (+/–)-N-Hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Cyclohexyl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(2-phenylethyl)-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(2-Cyclohexylethyl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-methyl-2-oxo-3-phenyl-3-(phenylmethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3,4,4',5'-Tetrahydro-N-hydroxy-α-methyl-2-oxospiro[naphthalin-2(1H),3'-[3H]pyrrol]-1'(2'H)-acetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dibromphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(2-methyl-1-naphthalinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-chinolinyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)phenyl]methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1H-Benzotriazol-1-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2-Chlor-6-ethoxy-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(3-methyl-5-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-Amino-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3-(Acetylamino)-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-3-[4-[[3-[(Aminoacetyl)amino]-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-3-[4-[[3-[[[(Aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(Hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]-4-morpholincarboxamid; 3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,α,3-trimethyl-2-oxo--pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)-3-(3',4'-Dimethoxy [1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[2'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(2-methylphenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[3-(1-methylethyl)phenoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3-thienyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(1-naphthalinyloxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-[3-[(hydroxyimino)methyl]phenoxy]phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-[4-[1-(hydroxyimino)ethyl]phenoxy]phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3-(Acetylamino)phenoxy]phenyl]--hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinyloxy)methyl]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[(phenylamino)carbonyl]amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naphthalinylmethyl)amino]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinylmethyl)amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[(3,5-Dimethoxyphenyl)methyl]amino]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[3-(phenylmethoxy)propyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylphenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(2-naphthalinylmethoxy)phenyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-3-[2-methyl-4-(4-pyridinylmethoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylphenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylthio)ethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; N-Hydroxy-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]cyclopropancarboxamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-pyridinacetamid; [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-morpholincarboxamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[4-[(methylsulfonyl)amino]butyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-[(Aminoacetyl)amino]butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]carbamat; [1(R)]-α-(2-Aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[2-(Acetylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]carbamat; [1(R)]-α-(2-Aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; N-[3-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-3-pyridincarboxamid; [1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-4-morpholincarboxamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-α-[2-[(Aminoacetyl)amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxo-ethyl]carbamat; [1(R)]-α-[2-[[[(Aminoacetyl)amino]acetyl]amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-2-oxo-α-[(phenylmethoxy)methyl]-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[2-(hydroxyamino)-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-N-Hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-(2-Furanylcarbonyl)-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-Methyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-Acetyl-α-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)-α-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-3-[[(ethylamino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridincarboxamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridincarboxamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[(ethylamino)carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-3-[(Aminoacetyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[[2,4-dimethoxyphenyl)amino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]carbamat; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-3-[[[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]carbonyl]amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl N-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]glycin; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(4-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl)-N-hydroxy-3-[[[(3-hydroxyphenyl)amino]carbonyl]amino]-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl)amino]-1-pyrrolidinacetamid; [5(R)]-2-Propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [5(R)]-2-Propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-methyl-5-isothiazolyl)amino]carbonyl]amino]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[[(1H-Benzimidazol-2-ylamino)carbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[[(1H-Benzimidazol-2-ylamino)carbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1-[1-[(Hydroxyamino)carbonyl]-3-methylbutyl]-N,N,N-trimethyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinmethanaminium; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-2-phenylethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-[(2-phenyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methoxy]phenyl]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-5-yl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[[1,5-dimethyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-4-yl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(Aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(Aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-4-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha,4-dimethyl-5-oxo-1-imidazolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]methylethylcarbamat; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinacetamid; [1(R)]-3-[5-[(3,5-Dimethylphenoxy)methyl]-2-thiazolyl]-N-hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-4-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2,5-dioxo-4-(2-propenyl)-1-imidazolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-3-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(methylamino)-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-(methylamino)-alpha-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-alpha,3-Dimethyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-[4-[(1,1-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-Acetyl-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-Methyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-dimethylcarbamyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropancarbonyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[4-[1-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin]-4-morpholincarboxamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-(2-methyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(4-methoxycyclohexyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1'(R)]-N-Hydroxy-1,2-dihydro-α-(1-methylethyl)-2,2'-dioxo-6-(phenylmethoxy)spiro[3H-indol-3,3'-pyrrolidin]-1'-acetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[3-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[3-[(3-methylphenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[3-(Heptyloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-1,3,4-thiadiazol-2-yl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-3-pyrrolidinacetat; [1(R)]-1-[2-(Hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-3-pyrrolidinessigsäure; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-methyl-3-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(3-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(2-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-4-pyridinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-[5-(1,1-dimethylethyl)-1,3,4-thiadizol-2-yl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolacetat; [1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolessigsäure; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-thiazolyl]-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(3H-imidazo(4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-α1-(Cyclohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-α1-(Cyclohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-3-[2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α1-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[3-(1H-Benzotriazol-1-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3,4,4-trimethyl-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-2,5-dioxo-1-imidazolidinpropanamid; [1(R)]-N1-Hydroxy-3-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-alpha1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-phenyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-methyl-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-N3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-(4-hydroxyphenyl)-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-1H-indazol-5-yl-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; und [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon.
[6] Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel I, worin: Ring B für ein 4- bis 7-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 3 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; R¹ und R² zusammen einen C₅-C₁₄-carbocyclischen Rest, der mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, oder eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, bilden; Z^a ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; R³ ausgewählt ist unter H, Q, C₁-C₁₀-Alkylen-Q, C₂-C₁₀-Alkenylen-Q, C₂-C₁₀-Alkinylen-Q, (CRR')_r'O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-Q und (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-Q; R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ und CH₂CH=CH₂; R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃ und CH(CH₃)₂; Q ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; R⁴ ausgewählt ist unter H; R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält.
[7] Eine weitere insbesondere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel II, worin:
Ring C an den Ring G kondensiert ist und ein Phenylring ist oder ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, der 0 bis 4 unter O, N und S(O)_p ausgewählte Heteroatome enthält, und Ring C mit 1 Rest R^1' substituiert ist; Ring G ein 4- bis 8-gliedriger carbocyclischer Ring ist, der mit 0 oder 1 Carbonylgruppe substituiert ist; oder Ring G ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 2, unter O und NR^a ausgewählte Heteroatome enthält, und der mit 0 bis 2 Carbonylgruppen substituiert ist und 0 oder 1 Doppelbindung aufweist; U^a nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)NR^a, NR^aC(O) und S(O)_pNR^a; X^a nicht vorhanden ist oder für C₁-C₄-Alkylen steht; Y^a nicht vorhanden ist oder unter O und NR^a ausgewählt ist; Z^a ausgewählt ist unter H, Phenyl, das mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 9-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; Q ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₆-carbocyclischem Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist.

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung oder Prävention einer entzündlichen Erkrankung.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung oder einer Störung bei einem Säuger, die durch MMPs, TNF, Aggrecanase oder einer Kombination davon vermittelt ist.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung oder einer Störung bei einem Säuger, wobei die Störung oder die Erkrankung als rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, Wachstum solider Tumore und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen, neovaskuläres Glaukom, Multiple Sklerose oder Psoriasis bezeichnet wird.
Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine neue Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung oder einer Störung bei einem Säuger, wobei die Störung oder die Erkrankung als Fieber, Herzgefäß-Erkrankung, Haemorrhagie, Koagulation, Kachexie, Anorexie, Alkoholismus, akuten Phasenreaktionen, akute Infektion, Schock, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Autoimmunerkrankung oder HIV-Infektion bezeichnet wird.
Definitionen
Die hierin beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Atom können in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden. Die Herstellung optisch aktiver Formen ist bekannt, beispielsweise durch Aufspaltung von Racematen oder durch Herstellung aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele Konfigurationsisomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen und alle stabilen Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Cis und trans Konfigurationsisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beschrieben und können als Isomerengemisch oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Formen einer Struktur sind be ansprucht, sofern die spezifische Stereochemie oder isomere Form nicht speziell angegeben ist.
Der Begriff „substituiert" wie hierin verwendet bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem gekennzeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, unter der Maßgabe, dass die normale Valenz des gekennzeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent für Keto (d. h. = O) steht, dann sind an dem Atom 2 Wasserstoffe ersetzt. Wenn eine Ringgruppe (z. B. carbocyclische oder heterocyclische) durch eine Carbonylgruppe oder eine Doppelbindung substituiert sein soll, so soll die Carbonylgruppe oder die Doppelbindung Teil (d. h. innerhalb) des Rings sein.
Wenn eine Variable (z. B. R^b) mehr als einmal in einem Bestandteil oder in einer Formel für eine Verbindung vorkommt, so ist ihre Definition jeweils unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen gewählt. Wenn beispielsweise eine Gruppe mit 0–2 Resten R⁶ substituiert ist, dann kann die Gruppe fakultativ mit bis zu zwei Resten R⁶ substituiert sein und jeder dieser Reste R⁶ ist jeweils unabhängig aus der Definition von R⁶ ausgewählt. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wenn eine Bindung zu einem Substituenten eine Bindung zwischen zwei Atomen in einem Ring kreuzt, dann kann ein solcher Substituent an ein beliebiges Atom im Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgeführt wird, ohne dass das Atom angegeben ist, über das dieser Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann dieser Substituent über ein beliebiges Atom an einen solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
„Alkyl" wie hierin verwendet soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen. Beispiele für Alkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und sek-Pentyl. „Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffato men umfassen, die mit 1 oder mehreren Halogen (z. B. -C_vF_w, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)) substituiert sind. Beispiele für Halogenalkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl und Pentachlorethyl. „Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Beispiele für Alkoxy umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und sek-Pentoxy. „Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen umfassen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl. „Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen umfassen, die an beliebiger stabiler Stelle in der Kette vorkommen können, wie Ethenyl und Propenyl. „Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen, die an beliebiger Stelle in der Kette vorkommen können, wie Ethinyl oder Propinyl.
„Halo" oder „Halogen" wie hierin verwendet bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod; und „Gegenion" wie hierin verwendet steht für eine kleine, negativ geladene Spezies wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
„Carbocyclus" oder „carbocyclischer Rest" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen Monocyclus oder Bicyclus oder 7- bis 13-gliedrigen Bicyclus oder Tricyclus stehen, die jeweils gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein können. Beispiele für solche Carbocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohentyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
Der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclische Gruppe" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt, partiell ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht und eine bicyclische Gruppe umfasst, worin einer der zuvor definierten heterocyclische Ringe an einen Benzolring anelliert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenen falls oxidiert sein. Die heterocyclische Gruppe kann an die daran befindliche Gruppe über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wenn dies speziell erwähnt ist, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer 1 ist, dann sind diese Heteroatome vorzugsweise nicht nachbarständig angeordnet. Die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus ist vorzugsweise nicht größer als 1. Der Ausdruck „aromatische heterocyclische Gruppe" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring stehen, der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig voneinander unter H, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht. Die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus ist vorzugsweise nicht größer als 1.
Beispiele für Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Methylendioxyphenyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazo lyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl und Isatinoyl. Ebenfalls umfasst sind anellierte Ring- und Spiroverbindungen, die beispielsweise die oben genannten Heterocyclen enthalten.
Der Ausdruck „Aminosäure" wie hierin verwendet steht für eine organische Verbindung, die sowohl eine basische Aminogruppe als auch eine saure Carboxylgruppe enthält. Der Ausdruck umfasst natürliche Aminosäuren (z. B. L-Aminosäuren), modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren (z. B. D-Aminosäuren) ebenso wie Aminosäuren, die bekanntlich biologisch in freier oder zusammengesetzter Form vorkommen, aber üblicherweise nicht in Proteinen vorkommen. Dieser Ausdruck umfasst auch modifizierte und ungewöhnliche Aminosäuren wie jene, die beispielsweise von Roberts und Vellacio (1983) in The Peptides, 5: 342–429 beschrieben sind, und auf diese Lehre wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen. Natürliche, in Proteinen vorkommende Aminosäuren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Alanin, Arginin, Asparagin, Asparginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Glutamin, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin und Valin. Natürliche nicht in Proteinen vorkommende Aminosäuren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Arginobernsteinsäure, Citrullin, Cysteinsulfinsäure, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Homocystein, Homoserin, Ornithin, 3-Monoiodtyrosin, 3,5-Diiodtryosin, 3,5,5'-Triiodthyronin und 3,3',5,5'-Tetraiodthyronin. Modifizierte oder ungewöhnliche Aminosäuren, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, D-Aminosäuren, Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, eine N-Cbz-geschützte Aminosäure, 2,4-Diaminobuttersäure, Homoarginin, Norleucin, N-Methylaminobuttersäure, Naphthylalanin, Phenylglycin, β-Phenylprolin, tert-Leucin, 4-Aminocyclohexylalanin, N-Methyl-norleucin, 3,4-Dehydroprolin, N,N-Dimethylaminoglycin, N-Methylaminoglycin, 4-Aminopiperidin-4-carbonsäure, 6-Aminocapronsäure, trans-4-(Aminomethyl)-cyclohexancarbonsäure, 2-, 3- und 4-(Aminomethyl)-benzoesäure, 1-Aminocyclopentancarbonsäure, 1-Aminocyclopropancarbonsäure und 2-Benzyl-5-aminopentansäure.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" soll sich im Folgenden auf solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen beziehen, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation, entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, geeignet sind.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" wie hierin verwendet bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, worin die Stammverbindung durch Herstellen der Säure- oder Basensalze davon modifiziert ist. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralsäuresalze oder organische Säuresalze von basischen Resten wie Aminen; Alkalisalze oder organische Salze von sauren Resten wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen die üblichen nicht toxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die beispielsweise aus nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind. Solche üblichen nicht toxischen Salze umfassen beispielsweise solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, hergestellt aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze lassen sich nach üblichen chemischen Verfahren aus der Stammverbindung, die eine basische oder saure Funktion enthält, herstellen. Üblicherweise kann man solche Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenform dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der zwei herstellen; üblicherweise wird ein nicht wässriges Medium wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Eine Auflistung geeigneter Salze findet man in Remington's Pharma ceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, und auf diese Offenbarung wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Der Ausdruck „stabile Verbindung" und „stabile Struktur" soll eine Verbindung bezeichnen, die ausreichend unempfindlich ist, um die Isolierung bis zu einem brauchbaren Reinheitsgrad aus einem Reaktionsgemisch und Formulierung in ein wirksames Heilmittel zu überstehen.
Herstellung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf zahlreichen Wegen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind, herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich unter Verwendung der nachfolgend beschriebenen Verfahren, zusammen mit auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Herstellungsverfahren oder Abwandlungen davon, wie sie für den Fachmann selbstverständlich sind, herstellen. Bevorzugte Verfahren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die nachfolgend beschriebenen. Auf alle hierin genannten Literaturstellen wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien zweckdienlich und für die auszuführenden Umwandlungen geeignet sind. Es ist auch selbstverständlich, dass in der Beschreibung der nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, Reaktionsatmosphäre, Reaktionstemperatur, Reaktionsdauer und Aufarbeitungsverfahren so gewählt werden, dass sie Standardbedingungen für die Umsetzung sind, was für einen Fachmann ohne Weiteres ersichtlich sein sollte. Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese selbstverständlich, dass die an verschiedenen Molekülteilen vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Umsetzungen kompatibel sein muss. Solche Einschränkungen auf Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, sind für den Fachmann ohne Weiteres offensichtlich und alternative Verfahren müssen dann verwendet werden.
Eine Reihe von γ-Lactamen der Formel 10 werden nach dem in den Schemata 1 und 2 skizzierten Verfahren hergestellt. Das R¹-substituierte Methylacetat 1 wird durch Basen wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithium-N,N-diisopropylamid und Natriumhydrid unter Bildung eines Enolats deprotoniert. Die Alkylierung mit R²-X liefert 2. Die weitere Alkylierung mit Allylbromid unter ähnlichen basischen Bedingungen ergibt den Ester 3. Das Olefin in 3 wird dann durch Ozonolyse oder Dihydroxylierung (OsO₄/NMO) und anschließende Diolspaltung (NaIO₄) unter Bildung des Aldehyds 4 gespalten. Behandeln des Aldehyds 4 und der D-Aminosäure 5 mit Zink in Essigsäure bei erhöhter Temperatur führt zur reduktiven Aminierung und Lactamisierung, wobei ein γ-Lactam 7 gebildet wird. Die γ-Lactamisierung ergibt ein Gemisch der zwei Diastereomeren, die am quartären Zentrum epimer sind. Die Diastereomeren von 7 werden entweder getrennt oder im nächsten Schritt als Gemisch eingesetzt.
Alternativ wird der Aldehyd 4 über eine stufenweise Sequenz in das Lactam 7 überführt. Kondensation von 4 mit dem Aminoester 5 in einer reduktiven Aminierung führt zu dem sekundären Amin 6. Die reduktive Aminierung kann mit Reagenzien wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid bewirkt werden. Das Amin 6 wird in 7 durch eine thermisch induzierte Lactamisierung oder durch Hydrolyse des Methylesters und anschließende Bildung der Amidbindung mit Reagenzien wie BOP überführt.
Das Lactam 7 lässt sich auch ausgehend von dem Ester 3 über die Carbonsäure 8 herstellen. Säure 8 und Aminoester 5 lassen sich unter Verwendung von literaturbekannten Standardpeptidverknüpfungsreagenzien wie DCC, BOP und TBTU (Bodanszky, M. in Peptide Chemistry A Practical Textbook, 2. Auflage, Springer-Verlag, New York, 1993) verknüpfen. Olefinabbau (O₃/PPh₃ oder OsO₄/NaIO₄) und Reduktion (Et₃SiH/CF₃COOH) ergibt das Lactam 7.
Viele D-Aminosäurederivate 5 sind im Handel erhältlich oder werden aus im Handel erhältlichem Material durch Verwendung einfacher Schutzgruppen hergestellt. Andere werden aus Glycin unter Verwendung der Myers-Methode (Myers, A. G.; Gleason, J. L.; Yoon, T. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8488), aus Serin unter Verwendung von Mitsunobu-Reaktionen (Cherney, R. J.; Wang, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 2544) oder unter Verwendung von elektrophilen Azidierungen nach Evans (Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011) hergestellt.
Schema 1
Man überführt den Methylester 7 (R¹¹ = Me) durch Behandeln mit Hydroxylamin unter basischen Bedingungen (KOH oder NaOMe) in Methanol in die Hydroxamsäure 10 (Schema 2). Der Methylester 7 (R¹¹ = Me) lässt sich auch mit O-Benzylhydroxylamin in die Benzyl-geschützte Hydroxamsäure unter Verwendung von Trimethylaluminium unter Weinreb's Bedingungen (Levin, J. I.; Turos, E.; Weinreb, S. M. Syn. Commun. 1982, 12, 989) oder des Roskamps-Reagenz Bis[bis(trimethylsilyl)amido]zinn (Wang, W.-B.; Roskamp E. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 6101) überführen. Die Hydrogenolyse ergibt dann die Hydroxamsäure 10. Alternativ lässt sich 10 über die Carbonsäurezwischenverbindung 11 herstellen. Die Carbonsäure 11 wird in 10 durch Kuppelm mit Hydroxylamin oder NH₂OBn und anschließendes Entschützen überführt.
Schema 2
Viele Ether des 4-Hydroxyphenyllactams 13 werden unter Verwendung der Zwischenverbindung 7, worin R¹ für eine Benzyloxyphenylgruppe steht, hergestellt (Schema 3). Entfernen der Benzylschutzgruppe und anschließende Alkylierung mit R⁴-X ergibt 13. Die Alkylierung kann mit Basen wie K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaH und t-BuOK bewirkt werden. Der Ester 13 wird dann in die Hydroxamsäure gemäß den in Schema 2 skizzierten Sequenzen überführt.
Schema 3
Eine weitere Reihe von Phenyllactamen der Formel 15 wird gemäß der in Schema 4 skizzierten Sequenz hergestellt. Ausgehend von 7, worin R¹ für eine Methylgruppe steht, ergibt die radikalische Bromierung mit N-Bromsuccinimid das Bromid 14. Alkylierung von 14 mit R-OH unter basischen Bedingungen ergibt 15. Der Ester 15 wird dann in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen überführt.
Schema 4
Eine weitere Reihe von Phenyllacatamen der Formel 17 wird nach der in Schema 5 skizzierten Sequenz hergestellt. Die Umsetzung von 12 mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid ergibt das Triflat 16. Die Palladium-vermittelte Kupplung von 16 unter Stille- oder Suzuki-Bedingungen ergibt 17. Alternativ setzt man 16 mit nieder- oder höherwertigen Cupraten unter Erhalt von 17 um. Der Ester 17 wird dann in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen überführt.
Schema 5
Viele mit einem Heterocyclus substituierte Lactame werden ausgehend von 7, worin R¹ für eine Carbobenzyloxygruppe steht, hergestellt. Als repräsentatives Beispiel veranschaulicht Schema 6 die Herstellung von Verbindungen aus der Benzimidazol-Reihe. Nach der Hydrogenolyse von 7 verknüpft man die erhaltene Säure 18 mit einem Diamin 19 mit Kupplungsreagenzien wie BOP-Cl. Beim Erwärmen von 20 in Essigsäure entsteht das Benzimidazol 21. Man überführt den Ester 21 in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 6
Man stellt eine Reihe von Isoxazol-substituierten Lactamen der Formel 26 ausgehend von der üblichen Zwischenverbindung 18 gemäß der in Schema 7 skiz zierten Sequenz her. Man überführt die Carbonsäure 18 durch Hydroborierung und Swern-Oxidation in den Aldehyd 23. Oximbildung, in-situ-Oxidation und [3 + 2] dipolare Cycloaddition mit dem Acetylen 25 führt zu dem Isoxazol 26. Man überführt den Ester 26 in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 7
Gemäß der in Schema 8 skizzierten Sequenz stellt man eine weitere Reihe von Lactamen der Formel 30 mit einem Oxadiazol-Substituenten an der α-Position unter Verwendung der allgemeinen Zwischenverbindung 18 her. Man kuppelt zunächst die Säure 18 mit Hydrazin, wobei man 27 erhält. Kondensation mit dem Aldehyd 28 und anschließende oxidative Cyclisierung mit Phl(OAc)₂ führt zum Oxadiazol 30 (Yang, R. Y.; Dai, L. X. J. Org. Chem. 1993, 58, 3381). Man überführt den Ester 30 in die Hydroxamsäure gemäß den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 8
Eine weitere Reihe von Lactamen der Formel 38 mit einem Aminothiazol-Substituenten an der α-Position stellt man gemäß der in Schema 9 skizzierten Sequenz her. Aufeinanderfolgende Alkylierungen mit Bromacetaldehyddimethylacetal und R²-X ergibt 33. Die Umsetzung von 33 mit der D-Aminosäure 5 unter Verwendung von Zink in Essigsäure führt zu dem Lactam 34. Man erhält das Bromketon 36 aus 34 durch Wacker-Oxidation und Bromierung. Das Behandeln des Bromketons 36 mit Thioharnstoff ergibt das Aminothiazol 37 (Markees, D. G.; Burger, A. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3329). Die Alkylierung mit R⁴-X führt dann zu 38. Man überführt den Ester 38 in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 9
Man stellt eine weitere Reihe von Lactamen der Formel 42 mit einem Imidazol-Substituenten an der α-Position gemäß der in Schema 10 skizzierten Sequenz her. Aufeinanderfolgende Alkylierungen mit Bromacetaldehyddimethylacetal und R²-X ergibt 41. Die Umsetzung von 41 mit der D-Aminosäure 5 unter Verwendung von Zink in Essigsäure führt zu dem Lactam 42. Man überführt den Ester 42 in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 10
Man stellt eine Reihe von Succinimiden der Formel 45 aus der Zwischenverbindung 4 her (Schema 11). Die Herstellung umfasst Oxidation zur Carbonsäure 43, Kuppeln mit der Aminosäure 5 und Succinimidbildung. Man überführt den Ester 45 in die Hydroxamsäure gemäß den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 11
Man stellt eine Reihe von Spirolactamen der Formel 49 aus 46 her (Schema 12). Der synthetische Ablauf entspricht der Vorgehensweise in Schema 1. Man überführt den Ester 49 in die Hydroxamsäure gemäß den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 12
Viele Verbindungen der Formel (I), worin R² für NHR steht, lassen sich gemäß den in Schema 13 beschriebenen Verfahren herstellen. Man überführt die p-Hydroxyglycinsäure mit Methanol und HCl in den Methylester, wobei man die Verbindung 51 erhält, die man nach literaturbekannten Verfahren in die N-Boc-geschützte Aminosäure 52 überführt. Umsetzen der Phenolverbindung 52 mit Benzylbromid in Aceton und mit einer Base wie Kaliumcarbonat ergab die p-Benzyloxyphenylglycin-Verbindung 53. Man stellte die 2-Allylphenylessigsäureverbindung 54 durch Behandeln der Verbindung 53 mit LDA (2 Äquivalente) und Allylbromid her. Danach oxidiert man die Olefinverbindung 54 unter Verwendung von Ozon und Triphenylphosphin zu der Aldehydverbindung 55, setzt danach mit einem geeigneten Amin unter Erhalt des Imins um, das sich dann mit einem Reagenz wie Natriumtriacetoxyborhydrid reduzieren lässt, wobei man die Aminverbindung 56 erhält. Man stellt die γ-Lactamverbindung 57 durch Erhitzen der Aminverbindung 56 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol her. Den Benzylether entfernt man nach literaturbekannten Verfahren wie Hydrierung mit Palladium auf Kohle unter Wasserstoff, wobei man die Verbindung 58 erhält. Man stellt die Verbindung 59 durch Umsetzen des Phenols 58 mit einem geeignet substituierten Halogenid oder dergleichen in Aceton und mit einer Base wie Kaliumcarbonat her. Man stellt die Hydroxamsäureverbindung 61 aus der Verbindung 59 gemäß literaturbekannten Verfahren zur Entfernung von N-Boc-Gruppen und Umwandlung des Methylesters wie zuvor beschrieben her. Alternativ kann man die Aminverbindung 60 mit einem geeignet substituierten Säurechlorid, Isocyanat, einer geeignet substituierten Carbonsäure und mit Kupplungsmitteln wie Carbonyldiimidazol oder dergleichen, die in der Literatur zur Knüpfung von Amidbindungen bekannt sind, behandeln. Alternativ kann man die Aminverbindung 60 gemäß vielen literaturbekannten Verfahren unter Verwendung von Phosgen und einer Base wie Natriumcarbonat in ein Isocyanat überführen, und setzt dies seinerseits mit einem geeignet substituierten Amin um, wobei man die Verbindung 62 erhält. Man stellt die Hydroxamsäure gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 13
Man kann viele Verbindungen der Formel (I), worin das Lactam ein sechsgliedriger Ring ist, gemäß dem in Schema 14 beschriebenen Verfahren herstellen. Man überführt die Esterverbindung 64 nach literaturbekannten Verfahren, wie Lithiumhydroxid in Methanol-Wasser, in die Säureverbindung 65, kuppelt danach mit einem geeignet substituierten Amin gemäß literaturbekannten Verfahren zur Knüpfung von Amidbindungen, wie TBTU und N-Methylmorpholin in DMF, wobei man die Verbindung 66 erhält. Man stellt die Hydroxyverbindung 67 aus der Olefinverbindung 66 durch Reduktion mit 9-BBN und oxidative Aufarbeitung mit Wasserstoffperoxid her. Man stellt das δ-Lactam 69 durch Überführen der Hydroxygruppe der Verbindung 67 in eine Abgangsgruppe gemäß literaturbekannten Verfahren wie Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin in Methylenchlorid her. Die Bromidverbindung 68 setzte man mit einer Base wie Natriumhydrid in THF unter Erhalt des δ-Lactams 69 um. Man stellte die Hydroxamsäureverbindung 70 gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 14
Man kann viele Verbindung der Formel (I), worin das Lactam ein viergliedriger Ring ist, gemäß dem in Schema 15 beschriebenen Verfahren herstellen. Man überführte die Esterverbindung 71 in die Säureverbindung 72 und kuppelte danach gemäß literaturbekannten Verfahren und wie zuvor beschrieben mit einem geeignet substituierten Amin. Man stellte das β-Lactam 75 durch Überführen der Hydroxygruppe der Verbindung 73 in eine Abgangsgruppe gemäß literaturbekannten Verfahren her, wie Methansulfonylchlorid und Kaliumcarbonat in Pyridin. Man setzte die Methansulfonatverbindung 74 mit einer Base wie Kaliumcarbonat in Aceton um, wobei man das β-Lactam 75 erhielt. Man stellte die Hydroxamsäureverbindung 77 gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 15
Man kann viele Verbindungen der Formel (I), worin das Lactam durch einen Hydantoinring ersetzt ist, gemäß den in Schema 16 beschriebenen Verfahren herstellen. Man stellte die Aminverbindung 78 aus der N-Boc-Verbindung 54 gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren zur Entfernung von Boc-Schutzgruppen her. Man stellte die Harnstoffverbindung 79 her, indem man die Aminverbindung 78 in ein Isocyanat nach literaturbekannten Verfahren und wie zuvor beschrieben wie Triphosgen und DIEA in Methylenchlorid überführte und setzte dieses seinerseits mit einem geeignet substituierten Amin um. Alternativ kann man das Amin 78 mit einem Isocyanat umsetzen, das im Handel erhältlich ist oder wie zuvor beschrieben hergestellt werden kann. Die Hydantoinverbindung 80 stellte man durch Umsetzen der Harnstoffverbindung 79 mit Kaliumcarbonat in Aceton her. Die Hydroxamsäureverbindung 81 stellte man gemäß den zuvor dokumentierten Verfahren her.
Schema 16
Man kann viele Verbindungen der Formel (I) worin das Lactam durch einen Aminomethylenlactamring ersetzt ist, gemäß den in Schema 17 beschriebenen Verfahren herstellen. Man stellte die Diaminosäureverbindung 84 aus der 2-Methylphenylglycinverbindung 82 her, indem man zuerst zur Säure hydrolysierte und anschließend mit einem geeignet substituierten Amin wie in der Literatur beschrieben und zuvor ausführlich geschildert kuppelte. Man entfernte die N-Boc-Gruppe nach Standardverfahren wie zuvor beschrieben, wobei man die Aminverbindung 85 erhielt. Man stellte die heterocyclische Verbindung 86 durch Umsetzen der Aminverbindung 85 mit Paraformaldehyd in Toluol bei erhöhten Temperaturen her. Die Hydroxamsäureverbindung 87 stellte man nach den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 17
Man kann viele Verbindungen der Formel (I), worin R² für CH₂NHR steht, gemäß den in Schema 18 beschriebenen Verfahren herstellen. Man stellte die Cyanoacetatverbindung 89 durch Umsetzen des p-Hydroxyphenylacetonitrils mit Benzylbromid in Aceton und Kaliumcarbonat her, wobei man die Verbindung 88 erhielt, die man ihrerseits mit Natriumethoxid und Diethylcarbonat in Toluol bei erhöhten Temperaturen umsetzte. Man stellte die Allylcyanoacetatverbindung 90 aus der Cyanoacetatverbindung 89 her, indem man mit einer Base wie Natriumhydrid das Anion erzeugte und dieses danach mit Allylbromid in DMF umsetzte. Man stellte die Nitrillactamverbindung 94 gemäß einer Reaktionsfolge, wie zuvor in mehreren anderen Schemata beschrieben, her. Man stellte die N-Boc-Methylenaminverbindung 96 her, indem man die Nitrillactamverbindung 94 unter Verwendung von Palladium auf Kohle und HCl in Methanol reduzierte, wobei man die Aminoverbindung 95 erhielt, die dann nach herkömmlichen Verfahren mit einer Boc-Gruppe geschützt wurde, wobei man die Verbindung 96 erhielt. Die Hydroxamsäureverbindungen 99 und 101 stellte man nach den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 18
Man kann viele Verbindungen der Formel (I), worin R² für CH₂OH steht, gemäß den in Schema 19 beschriebenen Verfahren herstellen. Man stellte die Allylverbindung 104 aus dem p-Hydroxyphenylacetat durch Umsetzen mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in Aceton wie zuvor beschrieben und anschließendes Behandeln der Benzyloxyphenylacetatverbindung 103 mit LDA und Allylbromid in THF her. Die Methylenhydroxyverbindung 105 stellte man durch Behandeln der Benzyloxyphenylacetatverbindung 103 mit Paraformaldehyd und Natriummethoxid in DMSO her. Die Hydrolyse des Esters und Kuppeln der Carbonsäure mit einem geeignet substituierten Amin wurde bereits früher beschrieben, wobei man die Verbindung 107 erhielt. Die geschützte O-Silyl-Verbindung 108 stellte man nach literaturbekannten Verfahren her und danach erfolgte die Oxidation zur Aldehydverbindung 109 mit Ozon wie zuvor beschrieben. Man stellte die Lactamverbindung 110 aus der Aldehydverbindung 109 durch Behandeln mit Triethylsilan und TFA in Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur her. Die Hydroxamsäureverbindung 112 stellte man gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 19
Man kann viele Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für einen Heterozyklus wie Thiophen steht, gemäß den in Schema 20 beschriebenen Verfahren herstellen. Man stellte die Thiophen-substituierte Verbindung 115 durch Behandeln der Thiophenacetatverbindung 113 mit LDA und Allylbromid her, wobei man die Verbindung 114 erhielt, und behandelte danach mit LDA und Methyliodid in THF. Man stellte die Thiophenverbindung 117 gemäß dem zuvor für die Esterhydrolyse zur Säure ausführlich beschriebenen Verfahren her und kuppelte die Carbonsäure mit einem Amin. Die Oxidation der Olefinverbindung 117 zu der Aldehydverbindung 118 erfolgte durch Einwirken von Osmiumtetraoxid und NMMO unter Erhalt des Diols und anschließen des Behandeln mit NaIO₄. Die Bildung der Lactamringverbindung 119 wurde zuvor beschrieben, wobei Triethylsilan und TFA in Methylenchlorid verwendet wurden. Man stellte die Aldehydthiophenverbindung 120 gemäß literaturbekannten Verfahren unter Verwendung von Phosphoroxychlorid in DMF her. Man setzte die Aldehydverbindung 120 mit Natriumborhydrid in Methanol um, wobei man die Alkoholverbindung 121 erhielt, die man mit Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin behandelte, wobei man die Bromidverbindung 122 erhielt. Man behandelte das Bromid mit Phenol und Kaliumcarbonat in Aceton, wobei man die Phenyletherverbindung 123 erhielt. Die Hydroxamsäureverbindung 124 stellte man nach den zuvor beschriebenen Verfahren her.
Schema 20
Man kann eine weitere Reihe von Lactamen der Formel 135 nach der in Schema 21 skizzierten Sequenz herstellen. Man alkyliert den Ester 124 mit Bromes sigsäure-t-butylester unter Erhalt von 126. Man überführt den Ester 126 in 132 nach der zuvor beschriebenen Sequenz. Entfernen der t-Butylgruppe und Kupplung mit NH₂R' unter literaturbekannten Bedingungen ergibt 134. Man überführt den Ester 134 in die Hydroxamsäure gemäß den in Schema 2 skizzierten Sequenzen.
Schema 21
Eine weitere Reihe von Spirolactamen der Formel 140 wird nach der in Schema 22 skizzierten Sequenz hergestellt. Die Umsetzung von 136 mit Dimethylmalonat über eine S_NAr-Substitution ergibt den Diester 137. Man stellt den Aldehyd 139 aus 137 her, indem man zunächst eine Allylgruppe einführt und anschließend eine Ozonolyse durchführt. Die Umsetzung des Aldehyds 139 mit 5 unter Bedingungen einer reduktiven Aminierung ergibt das sekundäre Amin. Behandeln mit Zink in Essigsäure unter Rückfluss bewirkt Reduktion der Nitrogruppe und Spirocyclisierung in einer Eintopfreaktion, wobei man 140 erhält. Der Ester 140 wird in die Hydroxamsäure nach den in Schema 2 skizzierten Sequenzen überführt.
Schema 22
Ein Diastereomer einer Verbindung der Formel (I) kann eine höhere Aktivität im Vergleich zu anderen Verbindungen haben. Daher sollen die folgenden Stereoisomere Teil der vorliegenden Erfindung sein.
Sofern erforderlich kann die Trennung des racemischen Materials durch HPLC unter Verwendung einer chiralen Säure oder durch Aufspaltung unter Verwendung eines Aufspaltungsreagenzes wie Camphersäurechlorid wie von Steven D. Young, et al, Antimicrobacterial Agents and Chemotherapy 1995, 2602–2605 beschrieben erfolgen. Man kann eine chirale Verbindung der Formel (I) auch direkt unter Verwendung eines chiralen Katalysators oder eines chiralen Liganden herstellen, z. B. Andrew S. Thompson, et al, Tet. Lett. 1995, 36, 8937–8940.
Weitere Merkmale der Erfindung werden im Laufe der nachfolgenden Beschreibungen der beispielhaften Ausführungsformen offensichtlich, die die Erfindung erläutern sollen ohne sie einzuschränken.
Beispiele
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt definiert: „1 ×" steht für einmal, „2 ×" für zweimal, „3 ×" für dreimal, „°C" für Grad Celsius, „Äq" für Äquivalent oder Äquivalente, „g" für Gramm, „mg" für Milligramm, „ml" für Milliliter, „¹H" für Proton, „h" für Stunde oder Stunden, „M" für molar, „min" für Minute oder Minuten, „MHz" für Megahertz, „MS" für Massenspektrometrie„ NMR" für kernmagnetische Resonanzspektroskopie, „RT" für Raumtemperatur, „TLC" für Dünnschichtchromatographie, „V/V" für das Verhältnis Volumen pro Volumen. „α", „β", „R" und „S" sind dem Fachmann geläufige stereochemische Bezeichnungen.
Beispiel 1
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(1a) Zu einer 1,0 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (254 ml; 1,3 Äq) gab man bei –78°C innerhalb einer Stunde 4-Benzyloxyphenylessigsäuremethylester (50,00 g; 195 mmol) in Tetrahydrofuran (600 ml). Nach einer Stunde bei –78°C gab man Methyliodid (18,2 ml; 1,5 Äq) zu. Nach 2 Stunden bei –20°C versetzte man mit gesättigtem Ammoniumchlorid (400 ml), Wasser (600 ml), Ether (500 ml) und Hexan (500 ml). Man trennte die zwei Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit einem 1 : 1-Gemisch Ether/Hexan (V/V) (2 × 650 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wusch man aufeinanderfolgend mit Wasser (2 × 500 ml), Kochsalzlösung (400 ml) und trocknete (MgSO₄). Man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man das gewünschte Produkt (49,58 g; 94%) als gelbes viskoses Öl erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 288.
(1b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und behandelte das Material aus (1a) (48,66 g; 180 mmol) mit 1,0 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (234 ml; 1,3 Äq) bei –78°C und alkylierte anschließend bei –20°C mit Allylbromid (23,4 ml; 1,5 Äq). Aufarbeitung und Einengen ergab das gewünschte Produkt (54,77 g; 98%) als blassgelben Feststoff. MS gefunden: (M + H)⁺ = 311, (M + NH₄)⁺ = 328.
(1c) Bei –78°C leitete man Ozon durch eine Lösung des Olefins aus (1b) (54,0 g; 174 mmol) in Dichlormethan (500 ml), bis das Ausgangsmaterial gemäß TLC verschwunden war. Man spülte die Mischung mit Stickstoff und behandelte mit Triphenylphosphin (54,77 g; 1,2 Äq). Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur engte man die Mischung unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man an einer kurzen Kieselgelsäule (Ethylacetat/Hexan; 20 : 80), wobei man den gewünschten Aldehyd (44,65 g; 82%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 313, (M + NH₄)⁺ = 330.
(1d) In mehreren Portionen gab man zu dem Aldehyd aus (1c) (44,73 g; 143 mmol) und D-Alaninmethylester-Hydrochlorid (22,00 g; 1,1 Äq) in Essigsäure (1 l) bei 5–10°C Zinkpulver (93,74 g; 10 Äq). Man erwärmte die Mischung 4 Stunden am Rückfluss und kühlte danach auf RT ab. Nach der Zugabe von Chloroform (1 l) filtrierte man die Mischung und wusch den festen Rückstand mit Ethanol/Chloroform 1 : 1 (500 ml). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gab man Ethylacetat (1 l) zu und filtrierte des Niederschlag ab. Das Filtrat engte man ein und reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 35 : 65, danach 40 : 60, danach 60 : 40), wobei man ein 1 : 1-Gemisch der Lactame erhielt (42,30 g; 81%). Man trennte die Mischung durch wiederholte Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60). MS gefunden: (M + H)⁺ = 368.
(1e) Herstellung der Hydroxylamin/Kaliumhydroxid-Lösung: Zu einer heißen Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (2,34 g; 33,7 mmol) in Methanol (12 ml) gab man eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,81 g; 1,5 Äq) in Methanol (7 ml). Man kühlte die Mischung auf Raumtemperatur und filtrierte den Niederschlag ab. Das Filtrat wurde frisch verwendet und es wurde eine Hydroxylaminkonzentration von 1,76 M angenommen. Zu der frisch hergestellten 1,76 M Lösung von Hydroxylamin (2,3 ml; 4 Äq) gab man das weniger polare Isomer aus (1d) (369,2 mg; 1,00 mmol) in Methanol (2 ml) bei RT. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur gab man den gleichen Anteil Hydroxylamin zu und rührte die Mischung weitere 30 Minuten. Beim Ansäuern auf pH 4–5 mit 1 N HCl fiel die gewünschte Hydroxamsäure aus. Man filtrierte das Produkt ab und wusch mit Wasser (3 ×) wobei man einen weißen Feststoff (322,6 mg; 87%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 367.
(1f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (1d) (378,6 mg; 1,03 mmol) mit Hydroxylamin um. Man säuerte mit 1 N HCl auf pH 4 an und entfernte danach das Methanol unter vermindertem Druck. Den wässrigen Rückstand extrahierte man mit Ethylacetat, trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95, danach 10 : 90) ergab die gewünschte Hydroxamsäure (84,0 mg; 22%) als weißen Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 367.

Beispiel 2
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-methoxyphenyl)-1-pyrrolidinacetamid

(2a) Bei –78°C gab man zu Tetrahydrofuran (500 ml) aufeinanderfolgend eine 1,0 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (139 ml; 1,1 Äq) und 4-Methoxyphenylessigsäuremethylester (20,0 ml; 126 mmol). Nach 1 Stunde bei –78°C gab man Allylbromid (16,4 ml; 1,5 Äq). Nach 1,5 Stunden bei –78°C entfernte man das Kältebad und rührte die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur. Nach der Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (200 ml), Wasser (800 ml) und Hexan (1000 ml) trennte man die zwei Phasen und extrahierte die wässrige Phase mit Hexan (2 × 500 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wusch man aufeinanderfolgend mit Wasser (2 × 100 ml), Kochsalzlösung (100 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein, wobei man das Produkt (28,00 g) als gelbe Flüssigkeit erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(2b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und setzte das rohe Material aus (2a) (8,20 g) mit Kaliumbis(trimethylsilyl)amid und Methyliodid um, wobei man das gewünschte Produkt (8,50 g; 97%) als gelbes Öl erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 235, (M + NH₄)⁺ = 252.
(2c) Bei –78°C leitete man Ozon durch eine Lösung des Olefins aus (2b) (8,40 g; 35,85 mmol) in Dichlormethan (500 ml), bis die Lösung blau wurde. Man spülte die Mischung mit Stickstoff, behandelte mit Dimethylsulfid (13,1 ml; 5 Äq) und rührte über Nacht bei RT. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhielt man den rohen Aldehyd (10,65 g). Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(2d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (2c) (6,36 g) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 35 : 65, danach 40 : 60) ergab das weniger polare Lactam (630 mg), das stärker polare Lactam (1,12 g) und ein 5 : 3 Gemisch der zwei Isomeren (1,17 g). Die Gesamtausbeute an den zwei Isomeren beträgt 2,92 g (47% über 2 Stufen). MS gefunden: (M + H)⁺ = 292.
(2e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (2d) (226,8 mg; 0,778 mmol) mit Hydroxylamin um. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Methanol/Dichlormethan; 10 : 90) ergab die Hydroxamsäure (183,3 mg; 81%) als hellgelbes Pulver. MS gefunden: (M – H)^– = 291.
(2f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (2d) (197,0 mg; 0,676 mmol) mit Hydroxylamin um. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Methanol/Dichlormethan; 10 : 90) ergab die Hydroxamsäure (158,4 mg; 80%) als hellgelbes Pulver. MS gefunden: (M – H)^– = 291.

Beispiel 3
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(1-methylethoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(3a) Man rührte ein 1 : 1-Gemisch aus dem Benzylether aus (1d) (16,26 g; 44,25 mmol), 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (3,0 g) und Methanol (500 ml) 2 Stunden unter Wasserstoff bei Ballondruck. Man filtrierte den Katalysator ab. Das Filtrat engte man ein, wobei man das Phenol (11,87 g; 97%) als 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 278.
(3b) Man erwärmte eine Mischung des Phenols aus (3a) (460 mg; 1,66 mmol) und N,N'-Dimethyl-O-isopropylisoharnstoff (5 ml) 4 Stunden auf 70°C und kühlte danach auf RT. Nach der Zugabe von Essigsäure (2 ml) und Dichlormethan (2 ml) rührte man die Mischung 30 Minuten. Die Mischung filtrierte man danach über eine Einlage aus Kieselgel und wusch den Filterkuchen mit Ethylacetat/Hexan (40 : 60). Das Filtrat engte man ein und reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60), wobei man den Isopropylether (123,2 mg; 23%) als 1 : 1-Mischung des zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 320.
(3c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Isopropylether aus (3b) (99,1 mg; 0,310 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (29,1 mg; 29%) als 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 319.

Beispiel 4
[1(R)]-3-[4-(1,1-Dimethylethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(4a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (3b) durch und setzte das Phenol aus (3a) (270 mg; 0,97 mmol) mit N,N'-Dimethyl-O-t-butylisoharnstoff um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 20 : 80) ergab den t-Butylether (50,2 mg; 15%) als 1 : 1-Mischung der zwei Isomeren. MS gefunden: (M + H)⁺ = 334.
(4b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den t-Butylether aus (4a) (45 mg; 0,135 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (26,1 mg; 58%) als 1 : 1-Mischung der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 333.

Beispiel 5
[1(R)]-3-(4-(Cyclohexyloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(5a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (3b) durch und setzte das Phenol aus (3a) (350 mg; 1,26 mmol) mit N,N'-Dimethyl-O-cyclohexylisoharnstoff um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60) ergab den Cyclohexylether (70 mg; 15%) als 1 : 1-Mischung der zwei Isomeren. MS gefunden: (M + H)⁺ = 360.
(5b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Cyclohexylether aus (5a) (61,5 mg; 0,171 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (39,5 mg; 64%) als 1 : 1-Mischung der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 359.

Beispiel 6
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenylmethoxy]-phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(6a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (3a) durch und unterwarf das stärker polare Isomer aus (1d) (2,35 g; 6,40 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (1,77 g; 100%) als farbloses viskoses Öl erhielt. Ms gefunden: (M + H)⁺ = 278.
(6b) Zu einer Lösung des Phenols aus (6a) (106,3 mg; 0,383 mmol) und p-t-Butylbenzylbromid (174 mg; 2 Äq) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man Cäsiumcarbonat (225 mg; 1,8 Äq). Nach 1,5 Stunden bei RT gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (3 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu. Man wusch die Mischung mit Wasser (2 × 5 ml), Kochsalzlösung (5 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 35 : 75) ergab den Ether (149,5 mg; 92%) als farbloses Öl. MS gefunden: (M + H)⁺ = 424.
(6c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1f) durch und setzte den Ester aus (6b) (142,0 mg; 0,335 mmol) mit Hydroxylamin um. Nach Neutralisation und Entfernen des Methanols unter vermindertem Druck fiel das Produkt aus der Lösung aus. Den Niederschlag filtrierte man ab und wusch mehrmals mit Wasser, wobei man die Hydroxamsäure (113,3 mg; 80%) als weißes Pulver erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 423.

Beispiel 7
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(trans-3-phenyl-2-propenyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(7a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (3a) (510 mg; 1,84 mmol) mit Cinnamylbromid und Kaliumcarbonat in N,N'-Dimethylformamid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 40 : 60) ergab das weniger polare Isomer (87 mg), das stärker polare Isomer (102 mg) und ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren (300 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 489 mg (68%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 394.
(7b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (7a) (82 mg; 0,208 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (37 mg; 45%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 393.
(7c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (7a) (97 mg; 0,247 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (52 mg; 54%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 393.

Beispiel 8
[1(R)]-3-[4-[(3-Methylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(8a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (3a) (277,6 mg; 1,00 mmol) mit α-Brom-m-xylol und Cäsiumcarbonat in N,N-Dimethylformamid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 40 : 60) ergab das weniger polare Isomer (53 mg), das stärker polare Isomer (50,8 mg) und ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren (40,0 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 143,8 mg (38%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 382.
(8b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (8a) (53 mg; 0,139 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (31,7 mg; 60%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 381.
(8c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (8a) (50,8 mg; 0,133 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (33,7 mg; 66%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 381.

Beispiel 9
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(9a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (3a) (450 mg; 1,62 mmol) mit α-Brommesitylen und Cäsiumcarbonat in N,N-Dimethylformamid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 40 : 60) ergab das weniger polare Isomer (130,8 mg), das stärker polare Isomer (125,0 mg) und ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren (73,7 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 329,5 mg (51%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 396.
(9b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (9a) (50 mg; 0,126 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (37,6 mg; 75%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 395.
(9c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (9a) (46,0 mg; 0,116 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (25,0 mg; 54%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 395.

Beispiel 10
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-propenyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(10a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (3a) (480 mg; 1,73 mmol) mit Allylbromid und Kaliumcarbonat in N,N-Dimethyl formamid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 40 : 60) ergab das weniger polare Isomer (111 mg), das stärker polare Isomer (57 mg) und ein 5 : 6-Gemisch der zwei Isomeren (45,6 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 213,6 mg (39%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 318.
(10b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (10a) (110 mg; 0,347 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (68 mg; 62%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 317.
(10c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (10a) (57 mg; 0,18 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 5 : 95) ergab die Hydroxamsäure (51 mg; 89%) als Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 317.

Beispiel 11
[1(R)]-3-[4-[(3-Cyanophenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(11a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (6a) (99,7 mg; 0,360 mmol) mit α-Brom-m-tolunitril um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60, danach 50 : 50) ergab den Ether (130,2 mg; 92%) als farbloses Glas. MS gefunden: (M + H)⁺ = 393.
(11b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (11a) (56,9 mg; 0,145 mmol) mit Hydroxylamin um. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan; 8 : 92, danach 15 : 85) ergab die Hydroxamsäure (24 mg; 42%) als viskoses Öl. MS gefunden: (M – H)^– = 392.

Beispiel 12
[1(R)]-N-Hydroxy-α-3-dimethyl-3-(4-[(2-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(12a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (5b) durch und setzte das Phenol aus (5a) (93,0 mg; 0,335 mmol) mit o-Nitrobenzylbromid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60) ergab das Produkt (130 mg; 94%) als farbloses Glas. MS gefunden: (M + H)⁺ = 413.
(12b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (12a) (110 mg; 0,267 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (106,6 mg; 97%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 412.

Beispiel 13
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(13a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (6a) (95,2 mg; 0,343 mmol) mit m-Nitrobenzylbromid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60) ergab das gewünschte Produkt (57,6 mg; 41%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 413.
(13b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (13a) (50 mg; 0,121 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (44,3 mg; 89%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 412.

Beispiel 14
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(4-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(14a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (6a) (93,0 mg; 0,326 mmol) mit p-Nitrobenzylbromid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60, danach 50 : 50) ergab das gewünschte Produkt (126,7 mg; 94%) als gelbes Glas. MS gefunden: (M + H)⁺ = 413.
(14b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (14a) (120 mg; 0,291 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (108,0 mg; 90%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 412.

Beispiel 15
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naphthalinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(15a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (6a) (115,6 mg; 0,417 mmol) mit 2-Brommethylnaphthalin und Cäsiumbromid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 35 : 65, danach 45 : 55) ergab das gewünschte Produkt (168,5 mg; 97%) als weißen Feststoff. MS gefunden: (M + H)⁺ = 418.
(15b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (15a) (162,4 mg; 0,389 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (140,1 mg; 86%) als weißes Pulver erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 417.

Beispiel 16
[1(R)]-N-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(16a) Man rührte eine Mischung aus Hydroxamsäure aus (1e) (163,3 mg; 0,44 mmol), 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (40,8 mg) und Methanol (6 ml) 1 Stunde unter Wasserstoff bei Ballondruck. Nach Filtration und Einengen des Filtrats erhielt man die Hydroxamsäure (117 mg; 95%) als weißen Feststoff. MS gefunden: (M – H)^– = 277.
(16b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (16a) durch und unterwarf das Produkt aus (1f) (45,2 mg; 123 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man die Hydroxamsäure (34,1 mg; 100%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 277.

Beispiel 17
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(2-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(17a) Zu dem Phenol aus (6a) (92,8 mg; 0,335 mmol) und 2-Picolylchlorid-Hydrochlorid (110 mg; 2 Äq) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man Cäsiumcarbonat (306 mg; 2,8 Äq). Nach 20 Stunden bei RT gab man die gleichen Anteile an Cäsiumcarbonat und 2-Picolylchlorid zu. Nach 1 Stunden bei 50°C gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (6 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu. Man wusch die Mischung mit Wasser (6 ml), Kochsalzlösung (6 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 80 : 20, danach 100 : 0) ergab das gewünschte Produkt (112,7 mg; 91%) als farbloses Öl. MS gefunden: (M + H)⁺ = 369.
(17b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (17a) (106,6 mg; 0,289 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (86,4 mg; 81%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 368.

Beispiel 18
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(3-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(18a) Zu dem Phenol aus (6a) (94,7 mg; 0,341 mmol) und 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid (112 mg; 2 Äq) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man Cäsiumcarbonat (311 mg; 2,8 Äq). Nach 20 Stunden bei RT gab man die gleichen Anteile Cäsiumcarbonat und 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid zu. Nach 2 Stunden bei 75°C gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (6 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu. Man wusch die Mischung mit Wasser (6 ml), Kochsalzlösung (6 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 80 : 20, danach 100 : 0) ergab das gewünschte Produkt (99,8 mg; 79%) als farbloses Öl. Das Proton-NMR belegt ein 3 : 2-Gemisch der Isomeren aufgrund der partiellen Epimerisierung am Alanin-Chiralitätszentrum. MS gefunden: (M + H)⁺ = 369.
(18b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (18a) (94,5 mg; 0,256 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (90,1 mg; 95%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 368.

Beispiel 19
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(19a) Zu dem Phenol aus (7a) (100,7 mg; 0,363 mmol) und 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (119 mg; 2 Äq) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man Cäsiumcarbonat (331 mg; 2,8 Äq). Nach 20 Stunden bei RT gab man die gleichen Anteile an Cäsiumcarbonat und 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid zu. Nach 30 Minuten bei 75°C gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (6 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu. Man wusch die Mischung mit Wasser (6 ml), Kochsalzlösung (6 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) ergab das gewünschte Produkt (106,7 mg; 80%) als farbloses Öl. Das Proton-NMR belegte ein 4,5 : 1-Gemisch der Isomeren aufgrund der partiellen Isomerisierung am Alanin-Chiralitätszentrum. MS gefunden: (M + H)⁺ = 369.
(19b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (19a) (99,8 mg; 0,271 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (81,2 mg; 81%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 368.

Beispiel 20
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(20a) Zu einer Mischung aus Ibuprofen (4,97 g; 24,1 mmol); 1,8-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en (4,32 ml; 1,2 Äq) und Benzol (100 ml) gab man Methyliodid (3,82 ml; 2,5 Äq) und erwärmte die Mischung 1 Stunde am Rückfluss. Nach der Zugabe von Hexan (100 ml) filtrierte man die Mischung über eine Einlage aus Kieselgel und wusch den Filterkuchen mit Ether/Hexan (1 : 1, V/V), bis er produktfrei war. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein, wobei man den Methylester als farblose Flüssigkeit (5,12 g; 96%) erhielt.
(20b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und setzte den Ibuprofenmethylester aus (20a) (4,655 g) mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Allylbromid um, wobei man das rohe Produkt (6,39 g) als gelbe Flüssigkeit erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt im nachfolgenden Schritt eingesetzt.
(20c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das rohe Material aus (20b) (6,19 g) einer Ozonolyse, wobei man den rohen Aldehyd (6,53 g) als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(20d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (20c) (2,05 g) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 20 : 80, danach 30 : 70) ergab das weniger polare Isomer (371,8 mg), das stärker polare Isomer (289,6 mg) und ein 1 : 3-Gemisch der zwei Isomeren (337,8 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 999,2 mg (49% über drei Schritte). MS gefunden: (M + H)⁺ = 318.
(20e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (20d) (210 mg; 0,660 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (186,7 mg; 89%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 317.
(20f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (20d) (200 mg; 0,630 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (167,2 mg; 83%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 317.

Beispiel 21
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid

(21a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (20a) durch und setzte 2-Phenylpropionsäure (10,0 g; 66,5 mmol) mit Methyliodid und 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en um, wobei man den Ester (9,57 g; 88%) als farblose Flüssigkeit erhielt.
(21b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und setzte den Methylester aus (21a) (9,28 g; 56,5 mmol) mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Allylbromid um, wobei man ein rohes Produkt (11,96 g) als gelbe Flüssigkeit erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(21c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das rohe Material aus (21b) (6,76 g) einer Ozonolyse, wobei man den rohen Aldehyd (8,53 g) als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ohne Reinigung in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(21d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (21c) (1,93 g) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 40 : 60) ergab das weniger polare Isomer (230 mg), das stärker polare Isomer (270 mg) und ein 3 : 2-Gemisch der zwei Isomeren (380 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 880 mg (47% über drei Schritte). MS gefunden: (M + H)⁺ = 262.
(21e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (21d) (141,1 mg; 0,540 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (141,5 mg; 100%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 261.
(21f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (21d) (165,2 mg; 0,632 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (149,6 mg; 90%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 261.

Beispiel 22
N-Hydroxy-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid

(22a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und setzte Phenylessigsäuremethylester (10,0 ml; 69,2 mmol) mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Al lylbromid um, wobei man das gewünschte Produkt (13,10 g; 100%) als farblose Flüssigkeit erhielt.
(22b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das Material aus (22a) (7,06 g; 36,8 mmol) einer Ozonolyse, wobei man den rohen Aldehyd (9,00 g) als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung verwendet.
(22c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (22b) (2,00 g) mit Glycinmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 50 : 50) ergab das gewünschte Lactam (1,05 g; 55% über zwei Stufen).
(22d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das Lactam aus (22c) (433,8 mg; 1,86 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (261 mg; 60%) als gelbes Pulver erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 233.

Beispiel 23
(+/–)-N-Hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid

(23a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (21c) (2,19 g) mit Glycinmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 35 : 65) ergab das gewünschte Lactam (650 mg; 32% über drei Stufen) als farbloses Öl. MS gefunden: (M + H)⁺ = 248.
(23b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das Lactam aus (23a) (433,8 mg; 1,86 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (261 mg; 90%) als weißes Pulver erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 247.

Beispiel 24
[1(R)]-N-Hydroxy-α-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid

(24a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (22b) (2,00 g) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 30 : 70, danach 40 : 60, danach 50 : 50) ergab das weniger polare Isomer (309,3 mg), das stärker polare Isomer (347,2 mg) und ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren (163,4 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 819,9 mg (41% über zwei Schritte). MS gefunden: (M + H)⁺ = 248.
(24b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (24a) (243,7 mg; 0,985 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (210 mg; 86%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 247.
(24c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (24a) (202,8 mg; 0,820 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (180 mg; 88%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 247.

Beispiel 25
[1(R)]-N-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(25a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das rohe Material aus (2a) (8,22 g) einer Ozonolyse, wobei man einen rohen Aldehyd (8,22 g) als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(25b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (25a) (2,21 g) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 45 : 55, danach 50 : 50) ergab das weniger polare Isomer (215,8 mg), das stärker polare Isomer (181,1 mg) und ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren (623 mg). Die Gesamtausbeute beträgt 1,020 g (49% über drei Schritte). MS gefunden: (M + H)⁺ = 278.
(25c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das weniger polare Isomer aus (25b) (154,6 mg; 0,557 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (120,4 mg; 78%) als viskoses Öl erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 277.
(25d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte das stärker polare Isomer aus (25b) (130,3 mg; 0,470 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (117,9 mg; 90%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 277.

Beispiel 26
[1(R)]-3-Cyclohexyl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(26a) Man hydrierte eine Mischung aus dem stärker polaren Isomer aus (24a) (36,5 mg; 0,14 mmol), Rhodium auf Aluminiumoxid (17 mg), 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (2 Tropfen) und Methanol (2 ml) bei 45 psi über Nacht. Man filtrierte die Mischung über eine Einlage aus Celite und wusch den Filterkuchen mit Ethylace tat/Hexan (40 : 60). Das Filtrat engte man ein, wobei man das gewünschte Produkt (37,4 mg; 100%) als farblose Flüssigkeit erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 268.
(26b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (26a) (52,4 mg; 0,196 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (25,2 mg; 48%) als Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 267.

Beispiel 27
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(2-phenylethyl)-1-pyrrolidinacetamid

(27a) Zu Diisopropylamin (1,80 ml; 1,1 Äq) in Tetrahydrofuran (50 ml) gab man bei 0°C eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,12 ml; 1,1 Äq). Man rührte die erhaltene Mischung 20 Minuten bei 0°C und kühlte danach auf –78°C. Hierzu gab man eine Lösung von 2-Methyl-4-pentensäureethylester (1,90 ml; 11,7 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml). Man rührte die Mischung 30 Minuten bei –78°C und ließ danach auf 0°C erwärmen. Man tropfte 2-Phenylethylbromid (1,71 ml; 1,05 Äq) in Tetrahydrofuran (25 ml) zu. Nach weiteren 2 Stunden bei 0°C gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (50 ml) zu und extrahierte die Mischung mit Ethylacetat (3 ×). Die vereinigten Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 0 : 100, danach 5 : 95) ergab das gewünschte Produkt (1,95 g; 68%) als Flüssigkeit. MS gefunden: (M + H)⁺ = 247.
(27b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das Olefin aus (27a) (1,86 g; 7,55 mmol) einer Ozonolyse. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 10 : 90) ergab den gewünschten Aldehyd (1,67 g; 89%) als farbloses Öl. MS gefunden: (M + H)⁺ = 249.
(27c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (27b) (1,66 g; 6,68 mmol) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 35 : 65, danach 40 : 60) ergab das Lactam (1,32 g; 68%) als ein 1 : 1-Gemisch der zwei Diastereomeren. MS gefunden: (M + H)⁺ = 290.
(27d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (27c) (52,4 mg; 0,196 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (226,6 mg; 96%) als ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 289.

Beispiel 28
[1(R)]-3-(2-Cyclohexylethyl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(28a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (26a) durch und hydrierte den Ester aus (27c) (180 mg, 0,622 mmol), wobei man das gewünschte Produkt (184 mg, 100%) als farbloses Öl erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 296.
(28b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (28a) (160 mg, 0,542 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (158 mg, 98%) als ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 295.

Beispiel 29
[1(R)]-N-Hydroxy-α-methyl-2-oxo-3-phenyl-3-(phenylmethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(29a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (20a) durch und setzte 2,3-Diphenylessigsäure (10,26 g, 45,34 mmol) mit Methyliodid und 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en um, wobei man den Ester (10,86 g, 100%) als farblose Flüssigkeit erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 241.
(29b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und setzte den Ester aus (29a) (10,56 g, 43,9 mmol) mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Allylbromid um, wobei mein ein rohes Produkt (13,13 g) als blassgelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung umgesetzt.
(29c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das rohe Material aus (29b) (6,07 g) einer Ozonolyse, wobei man den rohen Aldehyd (7,10 g) als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(29d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (29c) (2,08 g) mit D-Alaninmethylester um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 20 : 80, danach 30 : 70) ergab ein 1 : 1-Gemisch der Lactame (1,07 g, 53% über drei Schritte) als farbloses viskoses Öl. MS gefunden: (M + H)⁺ = 338.
(29e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzte den Ester aus (29d) (980 mg, 2,90 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure als ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 337.

Beispiel 30
[1(R)]-3,4,4',5'-Tetrahydro-N-hydroxy-α-methyl-2-oxospiro[naphthalin-2(1H),3'-[3H]-pyrrol]-1'(2'H)-acetamid

(30a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (20a) durch und setzte 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthalinsäure (4,50 g, 25,5 mmol) mit Methyliodid und 1,8-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en um, wobei man den Ester (4,62 g, 95%) als blassgelbe Flüssigkeit erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 191.
(30b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1a) durch und setzte den Ester aus (30a) (4,52 g) mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Allylbromid um, wobei man das rohe Produkt (5,20 g) als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(30c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1c) durch und unterwarf das rohe Olefin aus (30b) (5,00 g) einer Ozonolyse, wobei man den rohen Aldehyd (5,83 g) gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde ungereinigt in der nachfolgenden Umsetzung eingesetzt.
(30d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und setzte den rohen Aldehyd aus (30c) (2,03 g) mit D-Alaninmethylester-Hydrochlorid um. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 30 : 70 danach 40 : 60) ergab ein 1 : 1-Gemisch der Lactame (732,1 mg, 34% über drei Stufen). MS gefunden: (M + H)⁺ = 288.
(30e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1e) durch und setzt den Ester aus (30d) (510,7 mg, 1,788 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (431 mg, 84%) als ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 287.

Beispiel 31
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dibromphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Dibrombenzylbromid stellte man Beispiel 31 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 523.
Beispiel 32
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid stellte man Beispiel 32 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 503.
Beispiel 33
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dichlorphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Dichlorbenzylchlorid stellte man Beispiel 33 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 435.
Beispiel 34
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(2-methyl-1-naphthalinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin stellte man Beispiel 34 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 455.
Beispiel 35
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxyphenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Dimethoxybenzylchlorid stellte man Beispiel 35 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 427.
Beispiel 36
[1(R)]-3-[4-[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-chinolinyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 6-Brommethyl-4-chlor-2-trifluormethylchinolin stellte man Beispiel 36 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 520.
Beispiel 37
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)phenyl]methoxy]-phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-(4-Brommethylphenyl)-1,2,3-thiadiazol stellte man Beispiel 37 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 451.
Beispiel 38
[1(R)]-3-[4-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 2-Phenylbenzylbromid stellte man Beispiel 38 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 443.
Beispiel 39
[1(R)]-3-[4[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin stellte man Beispiel 39 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 436.
Beispiel 40
[1(R)]-3-[4-(1H-Benzotriazol-1-ylmethoxy)phenyl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 1-Chlormethylbenzonitril stellte man Beispiel 40 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 408.
Beispiel 41
[1(R)]-3-[4-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 2-Chlormethyl-4,6-dimethylpyrimidin (Sakamoto et al, Heterocycles 1997, 6, 525) stellte man Beispiel 41 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 397.
Beispiel 42
[1(R)]-3-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,4-Methylendioxybenzylchlorid stellte man Beispiel 42 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 411.
Beispiel 43
[1(R)]-3-[4-[(2-Chlor-6-ethoxy-4-pyridinyl)methox]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-Brommethyl-2-chlor-6-ethoxypyridin stellte man Beispiel 43 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 446.
Beispiel 44
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-Chlormethylchinolin stellte man Beispiel 44 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 420.
Beispiel 45
[1(R)]-3-[4-[4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 2-Brommethyl-4,5-dimethylthiazol stellte man Beispiel 45 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 402.
Beispiel 46
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin stellte man Beispiel 46 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (6c) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 398.
Beispiel 47
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[3-methyl-5-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2 oxo-1-pyrrolidinacetamid

(47a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und setzte das Phenol aus (6a) (500 mg, 1,80 mmol) mit 5-Methyl-3-nitrobenzylbromid um, wobei man den gewünschten Ether (690 mg, 90%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 449.
(47b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (47a) (67,4 mg, 0,158 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (48,7 mg, 72%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 426.

Beispiel 48
[1(R)]-3-[4-[(3-Amino-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(48a) Zu dem Ester aus (47a) (670 mg, 1,57 mmol) in Essigsäure (10 ml) gab man Zinkpulver (2,5 g) und rührte die Mischung 2 Stunden bei 50°C. Den Feststoff filtrierte man ab und wusch mit Ethylacetat. Das Filtrat engte man ein, behandelte mit Kochsalzlösung (15 ml) und 1 N NaOH (15 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (3 ×). Die vereinigten Extrakte trocknete man (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 45 : 55, danach 55 : 45) ergab das gewünschte Anilin (610 mg, 98%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 397.
(48b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (48a) (80 mg, 0,202 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (63 mg, 79%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 396.

Beispiel 49
[1(R)]-3-[4-[[3-(Acetylamino)-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(49a) Zu dem Anilin (48a) (58 mg, 0,146 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) gab man bei 0°C aufeinanderfolgend Hünig-Base (74 mg, 5 Äq) und Acetylchlorid (23 mg, 2 Äq). Nach 30 Minuten bei dieser Temperatur gab man NaHCO₃ (5 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu. Die organische Phase trennte man ab, wusch mit Kochsalzlösung (5 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 70 : 30) ergab das Acetamid (45 mg, 78%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 461.
(49b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch, und setzte den Ester aus (49a) (40 mg, 0,091 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (27 mg, 67%) erhielt. MS gefunden (M – H)^– = 438.

Beispiel 50
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl-[2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]mehtyl]-5-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat

(50a) Man erhitzte eine Mischung aus dem Anilin aus (48a) (100 mg, 0,252 mmol), N-(t-Butoxycarbonyl)glycin (53 mg, 1,2 Äq), BOP-Cl (70,6 mg, 1,1 Äq), NMM (76,5 mg, 3 Äq) und THF (10 ml) 30 Minuten am Rückfluss. Nach der Zugabe von Wasser (15 ml) und gesättigtem K₂CO₃, entfernte man das THF unter vermindertem Druck. Den wässrigen Rückstand extrahierte man mit Ethylacetat (3 × 40 ml). Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (MeOH/CH₂Cl₂, 5 : 95) ergab das gewünschte Amid (130 mg, 93%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 576.
(50b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (50a) (120 mg, 0,217 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (100 mg, 83%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 553.

Beispiel 51
[1(R)]-3-[4-[[3-[(Aminoacetyl)amino]-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Die Hydroxamsäure aus (50b) (60 mg, 0,108 mmol) wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) und CH₂Cl₂ (1 ml) 2 Stunden bei RT gerührt und danach eingeengt, wobei man das TFA-Salz (58 mg, 94%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 455.
Beispiel 52
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat
Ausgehend von dem Anilin aus (48a) und BOC-Gly-Gly-OH stellte man Beispiel 52 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (50a) und (50b) her. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 634.
Beispiel 53
[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(Aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 52 stellte man Beispiel 53 gemäß einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 51 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 512.
Beispiel 54
[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(Hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]-4-morpholincarboxamid
Ausgehend aus dem Anilin von (48a) und 4-Morpholincarbonsäurechlorid stellte man Beispiel 54 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in Beispiel 49 her. MS gefunden: (M – H)^– = 509.
Beispiel 55
3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,α,3-trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(55a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (1,50 g, 4,81 mmol) mit α-Aminoisobuttersäuremethylesterhydrochlorid um, wobei man das Lactam (396 mg, 22%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 382.
(55b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (55a) (378 mg, 992 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (270 mg, 93%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 290.
(55c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (55b) (128 mg, 0,440 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin um, wobei man den Picolylether (153 mg, 77%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 473.
(55d) Man rührte den Ester aus (55c) in THF (3 ml) und 1 N NaOH (10 ml) über Nacht bei RT. Mit 1 N HCl säuerte man die Mischung auf pH 4 an und entfernte THF unter vermindertem Druck. Den wässrigen Rückstand extrahierte man mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein, wobei man die Carbonsäure (137 mg, 94%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 435.
(55e) Zu der Säure aus (55d) (125 mg, 0,286 mmol) in DMF (5 ml) gab man bei 0°C Hünig-Base (148 mg, 4 Äq), Hydroxylamin-Hydrochlorid (40 mg, 2 Äq) und BOP (152 mg, 1,2 Äq). Man rührte die Mischung 24 Stunden bei RT und 3 Stunden bei 60°C. Man fügte gesättigtes Ammoniumchlorid hinzu und extrahierte die Mischung mit Ethylacetat (2 ×). Die Extrakte wusch man mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Chloroform, 8 : 92) ergab die Hydroxamsäure (50 mg, 39%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 479.

Beispiel 56
[1(R)]-3-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(56a) Zu einer Lösung des Phenols aus (6a) (1,09 g, 3,93 mmol) und 2,6-Lutidin (1,01 ml, 2,2 Äq) in CH₂Cl₂ (50 ml) darf man bei 0°C Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,45 ml, 2,2 Äq). Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur gab man Hexan (200 ml) zu. Man filtrierte die Mischung über ein Einlage aus Kieselgel und wusch den Filterkuchen mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1), bis er frei von Produkt war. Man engte das Filtrat ein, wobei man das Triflat (1,49 g, 93%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 408.
(56b) Eine Mischung aus dem Triflat aus (56a) (150 mg, 0,366 mmol), Benzolborsäure (89,3 mg, 2 Äq), Triphenylphosphin (96 mg, 1 Äq), Kaliumcarbonat (202 mg, 4 Äq) und wasserfreien Toluol (10 ml) wurde gepumpt und danach wurde über 10 Cyclen mit Stickstoff gespült, um Sauerstoff zu entfernen. Danach gab man rasch Palladium(II)-Acetat (16,4 mg, 0,2 Äq) zu und entfernte aus dem Kolben in 10 Cylen erneut den Sauerstoff. Man erwärmte die Mischung 18 Stunden am Rückfluss. Nach der Zugabe von Ethylacetat wusch man die Mischung mit Wasser (2 ×), Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 25 : 75 danach 50 : 50) ergab das Biphenyl (118 mg, 96%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 360.
(56c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (56b) (100 mg) 0,297 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (52 mg, 52%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 339.

Beispiel 57
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Triflat (56a) und 2-Methylbenzolborsäure stellte man Beispiel 57 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (56b) und (56c) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 353.
Beispiel 58
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Triflat aus (56a) und 4-Methylbenzolborsäure stellte man Beispiel 58 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (56b) und (56c) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 353.
Beispiel 59
[1(R)-3-(3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Triflat aus (56a) und 3,4-Dimethoxy]benzolborsäure stellte man Beispiel 59 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (56b) und (56c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 397.
Beispiel 60
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[2'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Triflat aus (56a) und 2-Trifluormethylbenzolborsäure stellte man Beispiel 60 in einer ähnlichen Reihe von Umsetzungen wie in (56b) und (56c) her. MS gefunden: (M – H)^– = 405.
Beispiel 61
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(61a) Zu dem Phenol aus (6a) (150 mg, 0,541 mmol) und Pyridin (0,219 ml, 5 Äq) in Dichlormethan gab man aufeinanderfolgend Kupfer(II)-acetat-monohydrat (108 mg, 1 Äq), p-Toluolborsäure (147 mg, 1 Äq) und 4 Å Molekularsieb (400 mg). Die erhaltene Mischung rührte man 20 Stunden bei RT offen zur Atmosphäre. Man filtrierte die Mi schung über einer Einlage aus Kieselgel und wusch den Filterkuchen mit Ethylacetat, bis er produktfrei war. Das Filtrat engte man ein und reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 30 : 70, danach 40 : 60) wobei man den Phenylether (167,4 mg, 84%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 390.
(61b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (61a) (154 mg, 0,419 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (144 mg, 93%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 367.

Beispiel 62
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und Benzolborsäure stellte man Beispiel 62 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 353.
Beispiel 63
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(2-methylphenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 2-Methylbenzolborsäure stellte man Beispiel 63 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 367.
Beispiel 64
[1(R)]-3-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Dichlorbenzolborsäure stellte man Beispiel 64 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 421.
Beispiel 65
[1(R)]-3-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,4-Dimethoxybenzolborsäure stellte man Beispiel 65 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 413.
Beispiel 66
[1(R)]-3-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)phenyl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,4-Methylendioxybenzolborsäure stellte man Beispiel 66 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 397.
Beispiel 67
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[3-(1-methylethyl)phenoxylphenyl]-2-oxo-1-pyrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3-Isopropylbenzolborsäure stellte man Beispiel 67 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 395.
Beispiel 68
[1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3-Methoxybenzolborsäure stellte man Beispiel 68 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 383.
Beispiel 69
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3-thienyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und Thiophen-3-borsäure stellte man Beispiel 69 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 359.
Beispiel 70
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)phenyl]-1-pyrroldinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,4,5-Trimethoxybenzolborsäure stellte man Beispiel 70 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 443.
Beispiel 71
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzolborsäure stellte man Beispiel 71 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 491.
Beispiel 72
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(1-naphthalinyloxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 1-Naphthalinborsäure stellte man Beispiel 72 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 405.
Beispiel 73
[1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-[3-[hydroxyimino)methyl]phenoxy]phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3-Formylbenzolborsäure stellte man Beispiel 73 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 398.
Beispiel 74
[1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-[4-[1-(hydroxyimino)ethyl]phenoxy]phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-Acetylbenzolborsäure stellte man Beispiel 74 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M – H)^– = 410.
Beispiel 75
[1(R)]-3-[4-([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 4-Biphenylborsäure stellte man Beispiel 75 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 431.
Beispiel 76
[1(R)]-3-[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3,5-Dibrombenzolborsäure stellte man Beispiel 76 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 510.
Beispiel 77
[1(R)-3-[4-[3-(Acetylamio)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (6a) und 3-Acetamidobenzolborsäure stellte man Beispiel 77 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (61b) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 412.
Beispiel 78
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(78a) Zu dem Phenol aus (6a) (120 mg, 0,433 mmol) und 1-Fluor-4-nitrobenzol (122 mg, 2 Äq) in DMSO (2 ml) gab man Cäsiumcarbonat (254 mg, 1,8 Äq). Nach einer Stunde bei RT gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (3 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu. Man wusch die Mischung mit Wasser (2 × 5 ml), Kochsalzlösung (5 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 50 : 50) ergabe den Phenylether (139,7 mg, 81%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 399.
(78b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (78a) (125 mg, 0,314 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (80,6 mg, 64%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 398.

Beispiel 79
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von (4-Methylphenyl)essigsäuremethylester stellte man Beispiel 79 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in Beispiel 1 her. MS gefunden: (M – H)^– = 275.
Beispiel 80
[1(R)]-3-[4-[[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(80a–d) Ausgehend von (4-Methylphenyl)essigsäuremethylester stellte man (R)-α,3-Dimethyl-2-oxo-3-(4-methyl-phenyl)-1-pyrrolidinessigsäuremethylester in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1a–d) her. Die zwei Isomeren trennte man durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 20 : 80, danach 25 : 75). Das stärker polare Isomer wurde für die anschließenden Umsetzungen verwendet. MS gefunden: (M + H)⁺ = 276.
(80e) Zu dem stärker polaren Ester aus (80d) (2,14 g, 7,77 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gab man N-Bromsuccinimid (1,45 g, 1,05 Äq) und Benzoylperoxid (28,2 mg, 0,015 Äq). Man rührte die Suspension zwei Stunden unter Bestrahlung mit zwei 250 W Sonnenlampen. Man engte die Mischung ein und reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 20 : 80, danach 30 : 70, wobei man das Bromid (1,784 g, 65%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 354.
(80f) Zu dem Bromid aus (80e) (120 mg, 0,339 mmol) und 2,6-Dimethyl-4-phenol (83 mg, 2 Äq) in DMSO (4 ml) gab man Cäsiumcarbonat (199 mg, 1,8 Äq). Nach 3 Stunden bei RT gab man gesättigtes Ammoniumchlorid zu. Die Mischung extrahierte man mit Ethylacetat (3 ×). Die vereinigten Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Chloroform, 7 : 93) ergab den Pyridinylether (35 mg, 26%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 397.
(80g) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (80f) (30 mg, 0,0758 mmol) mit Hydroylamin um. Die Hydroxamsäure isolierte man als TFA-Salz (15 mg, 39%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 398.

Beispiel 81
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinyloxy)methyl]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Bromid aus (80e) und 4-Hydroxychinolin stellte man Beispiel 81 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (80f) und (80g) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 420.
Beispiel 82
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(82a) Zu einer Mischung aus 2-(4-Nitrophenyl)propionsäure (30,00 g, 154 mmol) und Methyliodid (10,55 ml, 1,1 Äq) in Toluol (250 ml) tropfte man DBU (25,33 ml, 1,1 Äq). Nach 30 Minuten bei RT gab man hierzu Ether (200 ml). Man filtrierte die Mischung über eine Einlage aus Kieselgel und wusch den Filterkuchen mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1), bis er frei von Lösungsmittel war. Die vereinigten Filtrate engte man ein, wobei man den Ester (25,85 g, 80%) erhielt. MS gefunden: M⁺ = 209.
(82b) Zu dem Ester aus (82a) (12,00 g, 57,4 mmol) und Allylbromid (9,93 ml, 2 Äq) in DMF (200 ml) gab man bei 0°C Natriumhydrid (2,76 g, 1,2 Äq, 60% in Mineralöl). Nach 30 Minuten bei RT gab man gesättigtes NH₄Cl (200 ml) zu und engte unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Den Feststoff behandelte man mit Wasser (200 ml) und extrahierte mit Ether (3 × 200 ml). Die vereinigten Extrakte wusch man mit Wasser, Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein. Das rohe Material verwendete man ungereinigt im nächsten Schritt.
(82c) Zu der Hälfte des rohen Materials aus (82b) in Methanol (200 ml) gab man eine 1 N Lösung von NaOH (100 ml). Man rührte die Mischung über Nach bei RT und danach eine Stunde am Rückfluss. Nach dem Entfernen des Methanols im Vakuum wusch man den wässrigen Rückstand mit Hexan (2 × 100 ml), um das Mineralöl zu entfernen. Das vereinigte Hexan-Waschwasser extrahierte man mit 1 N NaOH (30 ml) zurück. Die vereinigte wässrige Schicht säuerte man mit 1 N HCl (180 ml) an, sättigte mit festen NaCl und extrahierte mit Ethylacetat (3 × 250 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung (30 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein, wobei man die Carbonsäure (6,38 g, 94% über 2 Stufen) erhielt.
(82d) Zu der Säure aus (82c) (6,28 g, 26,7 mmol) und D-Alaninmethylesterhydrochlorid (4,10 g, 1,1 Äq) in DMF (50 ml) gab man HATU (11,17 g, 1,1 Äq) und NMM (10,27 ml, 3,5 Äq). Nach 2 Stunden bei RT gab man hierzu Ethylacetat (750 ml). Die Mischung wusch man mit 1 N HCl (3 × 50 ml), Wasser (50 ml), gesättigtem NaHCO₃ (2 × 50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Das rohe Material verwendete man im nächsten Schritt ungereinigt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 321.
(82e) Durch eine Lösung des rohen Olefins aus (82d) in Dichlormethan (200 ml) und Methanol (100 ml) leitete man Ozon bei –78°C, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Mischung spülte man mit Sauerstoff und behandelte mit Triphenylphosphin (7,00 g, 1,0 Äq). Nach einer Stunde bei RT engte man die Mischung ein. Das rohe Material verwendete man ungereinigt im nächsten Schritt.
(82f) Zu dem rohen Aldehyd aus (82e) in Dichlormethan gab man bei 0°C Triethylsilan (42,6 ml, 10 Äq) und Trifluoressigsäure (20,6 ml, 10 Äq). Nach 2 Stunden bei RT engte man die Mischung ein und reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Toluol/Hexan, 20 : 10 : 70, danach 25 : 10 : 65, danach 30 : 10 : 60, danach 35 : 10 : 55), wobei man das weniger polare Lactam (2,211 mg), das stärker polare Lactam (2,184 g) und ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren (0,44 g) erhielt. Die Gesamtausbeute an den zwei Isomeren beträgt 4,835 g (59% über drei Stufen). MS gefunden: (M + H)⁺ = 307.
(82g) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den stärker polaren Ester aus (82f) (100 mg, 0,326 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei Hydroxamsäure man die (93,8 mg, 94%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 306.

Beispiel 83
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(83a) Man rührte das stärker polare Isomer aus (82f) (1,97 g, 6,43 mmol) und 10 Pd auf Kohle (0,5 g) in Methanol (50 ml) und Chloroform (50 ml) 2 Stunden unter Wasserstoff bei Ballondruck. Man filtrierte den Katalysator ab und engte danach das Filtrat ein, wobei man das Anilin (1,83 g, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 277.
(83b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (49a) durch und setzte das Anilin aus (83a) (100 mg, 0,362 mmol) mit Benzoylchlorid um, wobei man das Benzamid (124 mg, 90%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 403.
(83c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das Benzamid aus (83b) (110 mg, 0,289 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (100 mg, 91%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 380.

Beispiel 85
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[(phenylamino)carbonyl]amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Anilin aus (83b) und Phenylisocyanat stellte man Beispiel 85 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 419.
Beispiel 86
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naphthalinylmethyl)amino]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(86a) Zu dem Anilin aus (83a) (100 mg, 0,362 mmol) in 1,2-Dichlorethan (3 ml) gab man Hünig-Base (0,13 ml, 2 Äq), 1-Naphthaldehyd (62,2 mg, 1,1 Äq) und 4 Å Molekularsieb (300 mg). Nach 30 Minuten bei RT gab man NaBH(OAc)₃ (230 mg, 3 Äq) hinzu und rührte die Mischung 36 Stunden. Den Niederschlag filtrierte man ab. Das Filtrat engte man ein und reinigte durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 50 : 50), wobei man das sekundäre Amin (117 mg, 78%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 439.
(86b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (86a) (108 mg, 0,260 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (75,4 mg, 70%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 440.

Beispiel 87
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinylmethyl)amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Anilin aus (83b) und Chinolin-4-carboxaldehyd stellte man Beispiel 87 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (86a) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 419.
Beispiel 88
[1(R)]-3-[4-[[(3,5-Dimethoxyphenyl)methyl]amino]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Anilin aus (83b) und 3,5-Dimethoxybenzaldehyd stellte man Beispiel 88 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (86a) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 426.
Beispiel 89
3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (1c) und Glycinmethylester-Hydrochlorid stellte man Beispiel 89 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1d), (3a), (6b) und (1f) her, verwendete aber in Schritt (6b) 3,5-Dimethylbenzylbromid. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 405.
Beispiel 90
3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (1c) und Glycinmethylester-Hydrochlorid stellte man Beispiel 90 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1d), (3a), (6b) und (1f) her, verwendete aber in Schritt (6b) 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin. MS gefunden: (M + H)⁺ = 424.
Beispiel 91
3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (1c) und Glycinmethylester-Hydrochlorid stellte man Beispiel 91 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1d), (3a), (6b) und (1f) her, setzte aber 4-Brommethyl-2,6-dimethylpyridin-hydrochlorid in Schritt (6b) ein. MS gefunden: (M + H)⁺ = 424.
Beispiel 92
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(92a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c), (3,00 g, 9,61 mmol) mit D-Valinmethylester-Hydrochlorid um, wobei man das Lactam als Gemisch zweier Isomeren erhielt. Die Chromatographie an Kieselgel (Ether/Hexan 50 : 5, danach 85 : 15) ergab das weniger polare Isomer (1,25 g, 30%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 418.
(92b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterzog das weniger polare Lactam aus (92a) (1,25 g, 3,18 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (0,915 g, 94%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 300.
(92c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (92b) (106 mg, 0,348 mmol) mit 4-Chlormethylchinolin um, wobei man den Phenylether (134 mg, 86%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 447.
(92d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1e) beschrieben durch und stellte eine 1,76 M Lösung von NH₂OH/KOH in Methanol frisch her. Man behandelte den Ester aus (92c) (134 mg, 0,300 mmol) mit der Hydroxylaminlösung (3,4 ml, 20 Äq). Nach weiteren 20 Minuten, 40 Minuten bzw. 1,5 h gab man weiteres Hydroxylamin (2 ml, 0,5 ml und 2 ml) zu. Nach insgesamt 2 Stunden neutralisierte man die Mischung mit 1 N HCl auf pH 7 und engte ein. Die Reinigung durch HPLC (Acetonitril/Wasser/TFA, 15 : 85 : 0,1 bis 50 : 50 : 0,1) ergab die Hydroxamsäure als TFA-Salz (69 mg, 41%). MS gefunden: (M – H)^– = 446.

Beispiel 93
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl-1-pyrrolidinacetamid
Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das weniger polare Lactam aus (92a) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 395.
Beispiel 94
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (92b) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin stellte man Beispiel 94 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (92d) her. MS gefunden (M + H)⁺ = 426.
Beispiel 95
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(95a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (3,00 g, 9,61 mmol) mit D-Leucinmethylester-Hydrochlorid um, wobei man das Lactam als Gemisch zweier Isomeren erhielt. Die Chromatographie an Kieselgel (Ether/Toluol, 10 : 90) ergab das weniger polare Isomer (1,20 g, 31%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 432.
(95b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das weniger polare Lactam aus (95a) (1,20 g, 2,93 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (0,94 g, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 320.
(95c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (95b) (155 mg, 0,486 mmol) mit 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin um, wobei man den Phenylether (191 mg, 90%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 439.
(95d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (95c) (140 mg, 0,320 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (115 mg, 82%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 440.

Beispiel 96
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (95b) und 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin stellte man Beispiel 96 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 479.
Beispiel 97
[1(R)]-3-[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (95b) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid stellte man Beispiel 97 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 454.
Beispiel 98
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (95b) und 3,5-Dichlorbenzylbromid stellte man Beispiel 98 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 479.
Beispiel 99
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[3-(phenylmethoxy)propyl]-1-pyrrolidinacetamid

(99a) Man führte eine Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1a) durch und setzte 2-Methyl-4-pentensäureethylester (3,00 g, 21,1 mmol) mit 3-Benzyloxy-1-brompropan um, wobei man den rohen Ester erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 308.
(99b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1c) durch und unterwarf den rohen Ester aus (99a) einer Ozonolyse, wobei man den Aldehyd (5,19 g, 84% über 2 Stufen) erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 310.
(99c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (99b) (5,06 g, 17,3 mmol) mit D-Leucinmethylester-Hydrochlorid um, wobei man das Lactam als Gemisch zweier Isomeren erhielt. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 20 : 80, danach 25 : 75, danach 30 : 70) ergab das weniger polare Isomer (1,94 g), das stärker polare Isomer (1,66 g) und ein 1 : 1,1 Ge misch der beiden Isomeren (1,86 g). Die Gesamtausbeute an beiden Isomeren beträgt 5,46 g (84%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 376.
(99d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das weniger polare Lactam aus (99c) (100 mg, 0,266 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (80,6 mg, 80%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 375.
(99e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das stärker polare Lactam aus (99c) (100 mg, 0,266 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (81,8 mg, 82%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 375.

Beispiel 101
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(101a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1a) durch und setzte (4-Benzyloxy-2-methylphenyl)essigsäuremethylester (5,00 g, 18,5 mmol) mit Methyliodid um, wobei man den rohen Ester erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 302.
(101b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1b) durch und setzte das rohe Material aus (101a) mit Allylbromid um, wobei man den rohen Ester erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 342.
(101c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1c) durch und unterwarf den rohen Ester aus (101b) einer Ozonolyse, wobei man den Aldehyd (5,42 g, 90% über 3 Stufen) erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 344.
(101d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (101c) (5,28 g, 16,2 mmol) mit D-Leucinmethylester-Hydrochlorid um, wobei man das Lactam als Gemisch zweier Isomeren erhielt. Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 20 : 80) ergab das weniger polare Isomer (1,363 g) und das stärker polare Isomer (1,412 g). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 446.
(101e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das weniger polare Lactam aus (101d) (100 mg, 0,262 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (65,2 mg, 65%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 423.

Beispiel 102
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylphenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(102a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das weniger polare Lactam aus (101d) (1,05 g, 2,48 mol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (731 mg, 88%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 332.
(102b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (102a) (100 mg, 0,300 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin um, wobei man den Picolylether (116 mg, 78%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 515.
(102c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (102b) (105 mg, 0,213 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (70,2 mg, 67%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 492.

Beispiel 103
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(2-naphthalinylmethoxy)phenyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (102a) und 1-Brommethylnaphthalin stellte man das gewünschte Produkt in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 475.
Beispiel 104
[(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-3-[2-methyl-4-(4-pyridinylmethoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (102a) und 4-Chlormethylpyridin stellte man Beispiel 104 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 426.
Beispiel 105
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylphenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (102a) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin stellte man Beispiel 105 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 454.
Beispiel 106
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylthio)ethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(106a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (4,19 g, 13,4 mmol) mit D-Methioninmethylester-Hydrochlorid um, wobei man das Lactam als ein 1 : 1 Gemisch der zwei Isomeren (4,39 g, 77%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 428.
(106b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das Lactam aus (106a) (144 mg, 0,337 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (90,7 mg, 63%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 427.

Beispiel 108
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (107b) und 3,5-Bis(trifluormethyl)-benzolborsäure stellte man Beispiel 108 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 581.
Beispiel 109
[1(R)]-3-[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte das Lactam aus (107c) (156 mg, 0,259 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (110 mg, 70%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 603.
Beispiel 110
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (107b) und 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin stellte man Beispiel 110 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 528.
Beispiel 111
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (107b) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin stellte man Beispiel 111 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 490.
Beispiel 112
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (107b) und 4-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid stellte man Beispiel 112 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 512.
Beispiel 113
N-Hydroxy-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]cyclopropancarboxamid

(113a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (400 mg, 1,28 mmol) mit 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid um, wobei man das Lactam (280 mg, 58%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 380.
(113b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (113a) (100 mg, 0,264 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (76 mg, 76%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 379.

Beispiel 114
[1(R)]-N-Hydroxy-α-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (1c) und D-Tyrosinmethylester-Hydrochlorid stellte man Beispiel 114 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1d) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 395.
Beispiel 115
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(115a) Ein Gemisch aus D-Homoserin (25,00 g, 210 mmol), 35–37%ige Salzsäure (200 ml) und Wasser (200 ml) erhitzte man 3 Stunden am Rückfluss. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte das Aminolacton-Hydrochlorid (27,68 g, 96%). MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 119.
(115b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (3,00 g, 9,60 mmol) mit dem Aminolacton-Hydrochlorid aus (115a) (1,45 g, 1,1 Äq) um, wobei man das Lactam als Gemisch zweier Isomeren erhielt. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexat 20 : 80) ergab das weniger polare Isomer (1,51 g) und das stärker polare Isomer (1,45 g). MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 383.
(115c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das stärker polare Lactam aus (115b) (1,40 g, 3,83 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (1,06 g, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 276.
(115d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (115c) (1,03 g, 3,74 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin um, wobei man den Picolylether (1,36 g, 84%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 435.
(115e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (115d) (71,0 mg, 0,163 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (59,1 mg, 77%) als 85 : 15 Gemisch aufgrund der partiellen Epimerisierung erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 466.

Beispiel 116
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat

(116a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (5,05 g, 16,2 mmol) mit H-D-Lys(BOC)-OMe-Hydrochlorid (5,28 g, 1,1 Äq) um, wobei man das rohe Lactam als Gemisch zweier Isomeren erhielt. Während der Cyclisierung wurde die BOC-Schutzgruppe abgespalten.
(116b) Man behandelte das rohe Material aus (116a) in Methylenchlorid (100 ml) und DMF (10 ml) mit Hünig-Base (12,0 ml, 2 Äq) und Di-t-butyldicarbonat (8,33 g, 1,2 Äq) 1 Stunde bei RT. Nach der Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (50 ml) und Ethylacetat (800 ml) wusch man die Mischung mit Wasser (2 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 40 : 60, danach 50 : 50) ergab die BOC-geschützten Lactame (5,49 g, 65% über 2 Stufen) als ein 1 : 1 Gemisch. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 547.
(116c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (116b) (5,40 g, 10,3 mmol) einer Hydrogenolyse. Die Chromatographie an Kieselgel (Isopropanol/Chloroform 3 : 97, danach 5 : 95) ergab das stärker polare Phenol (1,29 g), ein 1 : 1 Gemisch der beiden Isomeren (1,46 g), ebenso wie das weniger polare Isomer. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 457.
(116d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das stärker polare Phenol aus (116c) (300 mg, 0,690 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin um, wobei man den Picolylether (360 mg, 88%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 616.
(116e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und setzte den Ester aus (116d) (152 mg, 0,256 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (71,0 mg, 47%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 593.

Beispiel 117
[1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Man rührte die Hydroxamsäure aus Beispiel 116 (39 mg, 0,065 mmol) mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) und CH₂Cl₂ (2 ml) 1 Stunde bei RT und engte danach ein, wobei man Beispiel 117 (40 mg, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 495.
Beispiel 118
[1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(118a) Man rührte den Picolylether aus (116d) (351 mg, 0,590 mmol) mit Trifluoressigsäure (2 ml) und CH₂Cl₂ (8 ml) zwei Stunden bei RT und engte danach ein, wobei man das freie Amintrifluoracetat in quantitativer Ausbeute erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 494.
(118b) Ausgehend von dem Amin aus (118a) und Acetylchlorid stellte man Beispiel 118 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 535.

Beispiel 119
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-pyridinacetamid
Ausgehend von dem Amin aus (118a) und Nicotinsäurechlorid stellte man Beispiel 119 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 600.
Beispiel 120
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-morpholincarboxamid
Ausgehend von dem Amin aus (118a) und 4-Morpholincarbonsäurechlorid stellte man Beispiel 120 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 630.
Beispiel 121
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[4-[(methylsulfonyl)amino]butyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Amin aus (118a) und Methansulfonylchlorid stellte man Beispiel 121 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 595.
Beispiel 122
[1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(122a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das stärker polare Phenol aus (116c) (1,00 g, 2,30 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dimethylpyridin um, wobei man den Picolylether (1,00 g, 79%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 554.
(122b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (118a) durch und entschützte den Picolylether aus (122a) (1,00 g, 1,81 mmol) mit Trifluoressigsäure, wobei man das Amintrifluoracetat (1,28, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 454.
(122c) Ausgehend von dem Amin aus (122b) und Acetylchlorid stellte man Beispiel 122 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 497.

Beipiel 123
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat
Ausgehend von dem Picolylether aus (122a) stellte man Beispiel 123 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (55d) und (55e) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 555.
Beispiel 124
[1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 123 stellte man Beispiel 124 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 455.
Beispiel 125
[1(R)]-α-[4-[(Aminoacetyl)amino]butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Amin aus (122b) und N-(t-Butoxycarbonyl)glycin stellte man Beispiel 125 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (50a), (1e) und Beispiel 51 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 512.
Beispiel 126
[1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem stärker polaren Phenol aus (116c) und 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid stellte man Beispiel 126 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (118a), (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 626.
Beispiel 127
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat
Ausgehend von dem stärker polaren Phenol aus (116c) und 3,5-Dibrombenzolborsäure stellte man Beispiel 127 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (1f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 668.
Beispiel 128
[1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 127 stellte man Beispiel 128 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 570.
Beispiel 129
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]carbamat

(129a) Zu einer Mischung aus Z-D-Gln-OH (28,1 g, 100 mmol), Ethylacetat (134 ml), Acetonitril (134 ml) und Wasser (67 ml) gab man bei 5–10°C Iodbenzoldiacetat (38,6 g, 1,2 Äq). Nach 30 Minuten bei 10°C und 4 Stunden bei 16°C entfernte man das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den wässrigen Rückstand wusch man mit Ethylacetat (2 × 20 ml) und engte auf ein geringes Volumen ein. Das Produkt fiel durch Zugabe von Ethylacetat (100 ml) aus. Abfiltrieren und Waschen mit Ethylacetat (50 ml) ergab die Diaminosäure (16.3 g, 64,5%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 253.
(129b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (82a) durch und cyclisierte die Diaminosäure aus (129a) (5,40 g, 21,4 mmol) mit BOP-Reagenz, wobei man das Lactam (2,33 g, 47%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 257.
(129c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (129b) (9,10 g, 38,8 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das freie Aminolactam-Hydrochlorid (5,33 g, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 118.
(129d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1d) durch und überführte den Aldehyd aus (1c) (2,39 g, 7,65 mmol) und das Lactam aus (129c) (1,3 Äq) in das Lactam (2,29 g, 82%), wobei man ein 1 : 1 Gemisch von zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 387.
(129e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (129d) (2,23 g, 6,12 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (1,60 g, 95%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 275.
(129f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und kuppelte das Phenol aus (129e) (151 g, 5,50 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin, wobei man den Picolylether (1,03 g, 43%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 456.
(129g) Zu dem Lactam aus (129f) (1,00 g, 2,30 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gab man Triethylamin (0,32 ml, 1 Äq) (BOC)₂O (1,00 g, 2 Äq) und DMAP (0,281 g, 1 Äq) und rührte die Mischung über Nacht bei RT. Das Lösungsmittel entfernte man und reinigte die Mischung durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 40 : 60, danach 50 : 50, danach 60 : 40), wobei man das weniger polare Isomer (380 mg) und das stärker polare Isomer (310 mg) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 556.
(129h) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1f) durch und überführte das stärker polare Lactam aus (129g) (102 mg, 0,191 mmol) in die Hydroxamsäure (50,0 mg, 50%). MS gefunden: (M – H)^– = 565.

Beispiel 130
[1(R)]-α-(2-Aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 129 stellte man Beispiel 130 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 467.
Beispiel 131
[1(R)]-α-[2-(Acetylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(131a) Zu dem stärker polarem Lactam aus (129g) (90,0 mg, 0,168 mmol) in Methanol gab man bei RT Chlortrimethylsilan (0,20 ml, 10 Äq). Nach 12 Stunden am Rückfluss gab man weiteres Chlortrimethylsilan (10 Äq) zu und hielt die Mischung weitere 24 Stunden am Rückfluss. Einengen und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Methanol/Dichlormethan, 5 : 95, danach 10 : 90) ergab den Aminoester (70 mg, 89%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 466.
(131b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (49a) durch und überführte den Aminoester aus (131a) (64 mg, 0,137 mmol) in das Acetamid (70 mg, 100%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 630.
(131c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1f) durch und überführte das Acetamid aus (131b) (65 mg, 0,128 mmol) in die Hydroxamsäure (15 mg, 23%). MS gefunden: (M – H)^– = 508.

Beispiel 132
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]carbamat-mono(trifluoracetat)

(132a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (129g) durch und überführte die Lactammischung aus (129d) (6,36 g, 17,4 mmol) in das BOC-geschützte Lactam. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 40 : 60, danach 50 : 50, danach 60 : 40) ergab das weniger polare Isomer (3,70 g) und das stärke polare Isomer (3,19 g). Die Gesamtausbeute beträgt 85%. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 487.
(132b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 durch und entschützte das stärker polare Isomer aus (132a) (3,13 g, 8,59 mmol), wobei man das Lactam (1,70 g, 69%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 365.
(132c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (132b) (1,68 g, 4,61 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (1,23 g, 97%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 275.
(132d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (6b) durch und kuppelte das Phenol aus (132c) (1,20 g, 4,37 mmol) mit 4-Brommethyl-2,6-dimethylpyridin, wobei man den Picolylether (1,63 g, 95%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 394.
(132e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (131a) durch und überführte das Lactam aus (132d) (1,58 g, 4,02 mmol) in das Methylesterbis(hydrochlorid) (2,00 g, 100%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 426.
(132f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (49a) durch und setzte den Aminoester aus (132e) (100 mg, 0,183 mmol) mit (BOC)₂O um, wobei man das t-Butylcarbamat (70 mg, 60%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 526.
(132g) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (1f) durch und überführte den Ester aus (132f) (65 mg, 0,124 mmol) in die Hydroxamsäure (23,5 mg, 30%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 527.

Beispiel 133
[1(R)]-α-(2-Aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 132 stellte man Beispiel 133 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 427.
Beispiel 134
N-[3-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-3-pyridincarboxamid
Ausgehend von dem Amin aus (132e) und Nicotinsäurechlorid stellte man Beispiel 134 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 523.
Beispiel 135
[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-4-morpholincarboxamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Amin aus (132e) und 4-Morpholincarbonsäurechlorid stellte man Beispiel 120 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (1f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 540.
Beispiel 136
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Amin aus (132e) und N-(t-Butoxycarbonyl)glycin stellte man Beispiel 136 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (50a) und (1e) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 584.
Beispiel 137
[1(R)]-α-[2-[(Aminoacetyl)amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 136 stellte man Beispiel 137 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 484.
Beispiel 138
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Amin aus (132e) und BOC-Gly-Gly-OH stellte man Beispiel 138 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (50a) und (1e) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 641.
Beispiel 139
[1(R)]-α-[2-[[[(Aminoacetyl)amino]acetyl]amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 138 stellte man Beispiel 139 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 541.
Beispiel 140
[1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-2-oxo-α-[(phenylmethoxy)methyl]-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (1c) und (D)-Ser(OBn)-OMe stellte man Beispiel 140 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1d) und (1e) her. MS gefunden: (M – H)^– = 473.
Beispiel 141
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (1c) und (D)-Ser(OBn)-OMe stellte man Beispiel 141 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (1d), (3a), (6b) und (1e) her. MS gefunden: (M – H)^– = 437.
Beispiel 142
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[2-(hydroxyamino)-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat-mono(trifluoracetat)

(142a) Zu 2-(R)-Azido-2-(N-t-BOC-4-piperidinyl)essigsäure (50,0 g, 213 mmol, Ciba-Geigy, EP 606046, 1994) in Methanol (125 ml) und Benzol (500 ml) gab man eine 2 M-Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (110 ml, 1,03 Äq). Nach 10 Minuten bei RT engte man die Mischung ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan, 10 : 90, danach 20 : 80) ergab den Methylester (36,8 g, 58%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 299.
(142b) Man rührte bei RT eine Mischung aus dem Azidoester aus (142a) (36,8 g, 123 mmol), 10% Pd auf Kohle (8,0 g) in Wasser (600 ml), THF (600 ml) und Essigsäure (200 ml) unter Wasserstoff bei Ballondruck über Nacht. Den Katalysator filtrierte man ab und engte das Filtrat ein, wobei man den Aminoester (29,5 g, 88%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 273.
(142c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (1c) (2,00 g, 6,40 mmol) mit dem Aminoester aus (142b) (2,09 g, 1 Äq) um, wobei man das rohe Lactam als ein Gemisch zweier Isomeren erhielt. Während der Cyclisierung wurde die BOC-Schutzgruppe abgespalten. MS gefunden: (M + H)⁺ = 437.
(142d) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (116b) durch und setzte das rohe Material aus (142c) mit (BOC)₂O um, wobei man das Carbamat (2,13 g, 62%) als ein 1 : 1 Gemisch erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 559.
(142e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (142d) (2,13 g, 3,97 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (1,72 g, 97%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 445.
(142f) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (142e) (700 mg, 1,57 mmol) mit 4-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid um, wobei man den Ether (744 mg, 81%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 588.
(142g) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (142f) (160 mg, 0,272 mmol) mit Hydroxylamin um. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, wobei man das schnell laufende Isomer (61,5 mg) und das langsam laufende Isomer (53,0 mg) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 589.

Beispiel 143
[1(R)]-N-Hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem langsam laufenden Isomer aus Beispiel 142 stellte man Beispiel 143 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 489.
Beispiel 144
[1(R)]-N-Hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(144a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 durch und setzte das Lactam aus (142f) (553 mg, 0,941 mmol) mit TFA um, wobei man das Piperidin-mono(trifluoracetat) (1,04, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 488.
(144b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (49a) durch und setzte das Piperidin aus (144a) (200 mg, 0,278 mmol) mit MsCl um, wobei man das Sulfonamid (112 mg, 71%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 566.
(144c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (144b) (112 mg, 0,198 mmol) mit Hydroxylamin um. Das Produkt reinigte man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das schnell laufende Isomer (14,0 mg) und das langsam laufende Isomer (13,5 mg) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 567.

Beispiel 145
[1(R)]-1-(2-Furanylcarbonyl]-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (144a) und Furan-2-carbonsäure stellte man Beispiel 145 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (50a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 583.
Beispiel 146
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat-mono(trifluoracetat)

(146a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (142e) (1,07 g, 2,40 mmol) mit 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin-Hydrochlorid um, wobei man den Picolylether (1,15 g, 85%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 588.
(146b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (146a) (124 mg, 0,219 mmol) mit Hydroxylamin um. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase-HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das schnell laufende Isomer (40,0 mg) und das langsam laufende Isomer (30,0 mg) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 567.

Beispiel 147
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem langsam laufenden Isomer aus Beispiel 146 stellte man Beispiel 147 in einem Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 467.
Beispiel 148
[1(R)]-Methyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat-mono(trifluoracetat)

(148a) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Beispiel 117 durch und setzte die 1 : 1 Mischung der Lactame aus (146a) (1,01 g, 1,79 mmol) mit TFA um, wobei man das Piperidin-mono(trifluoracetat) (1,22 g, 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 466.
(148b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in (49a) durch und setzte das Piperidin aus (148a) (75,4 mg, 0,109 mmol) mit Methylchlorformiat um, wobei man das rohe Carbamat erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 524.
(148c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (92d) durch und setzte den rohen Ester aus (148b) mit Hydroxylamin um. Das Diastereomerengemisch reinigte man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das langsam laufende Isomer (14,1 mg) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 525.

Beispiel 149
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (148a) und Methansulfonylchlorid stellte man Beispiel 149 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 545.
Beispiel 150
[1(R)]-1-Acetyl-α-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (148a) und Acetylchlorid stellte man Beispiel 150 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 509.
Beispiel 151
[1(R)]-1-(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)-α-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-mono(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (148a) und Trimethylacetylchlorid stellte man Beispiels 151 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 551.
Beispiel 152
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (148a) und Formaldehyd stellte man Beispie 152 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (86a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 481.
Beispiel 153
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (148a), Natriumcyanoborhydrid und Aceton stellte man Beispiel 153 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (86a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 510.
Beispiel 300
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(300a) Man suspendierte p-Hydroxyphenylglycin (74,0 g, 442 mmol) in Methanol (500 ml), kühlte in einem Eisbad und leitete HCl (Gas) 20 Minuten durch die Reaktionsmischung, wobei sich eine klare Lösung bildete. Man rührte die Umsetzung 48 Stunden bei RT, engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt, das man mit Ethylether verrieb, wobei man den p-Hydroxyphenylglycinmethylester (95,8 g, 99%) als weißes Pulver erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 182.
(300b) Zu einer eisgekühlten Lösung von p-Hydroxyphenylglycinmethylester (95,8 g, 440 mmol), Triethylamin (101 ml) und DMF (800 ml) gab man langsam eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (105,0 g, 484 mmol) in DMF (100 ml). Man ließ die Umsetzung auf RT erwärmen, rührte 5 Stunden, verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man das N-Boc-Produkt (123,0 g, 100%) als bernsteinfarbenes Öl erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 280.
(300c) Man mischte den N-Boc-p-hydroxyphenylglycinmethylester aus Schritt (300a) (123,0 g, 440 mmol) mit Benzylbromid (90,3 g, 528 mmol), Kaliumcarbonat (182 g, 1,3 mol) und Aceton (800 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre. Man erwärmte die Umsetzung 5 Stunden am Rückfluss, ließ auf RT abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat (800 ml), filtrierte, um die Feststoffe zu entfernen, und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man einen halbfesten Rückstand erhielt. Man kristallisierte das Produkt aus Ethylether um, wobei man den N-Boc-p-benzyloxyphenylglycinmethylester (106,7 g, 65%) als weißes Pulver erhielt. MS (M + H)⁺ = 372, (M + NH₄)⁺ = 389.
(300d) Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von N-Boc-p-benzyloxyphenylglycinmethylester aus Schritt (300c) (55,0 g, 148,1 mmol) in THF (500 ml) gab man unter Stickstoff langsam LDA (148,1 ml, 296,2 mmol). Man ließ die Umsetzung 1 Stunde rühren und gab Allylbromid (17,9 g, 148,1 mmol) zu. Man ließ die Umsetzung auf 0°C erwärmen und rührte 1,5 Stunden. Man verteilte die Umsetzung zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte das Produkt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 85 : 15, V/V), wobei man das Olefin (50,1 g, 82%) erhielt. MS (M + Na)⁺ = 434.
(300e) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1c) durch und oxidierte das Olefin aus (300d) (5,0 g, 11,37 mmol) zu dem Aldehyd. Man reinigte das Produkt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 70 : 3, V/V), wobei man den gewünschten Aldehyd (4,6 g, 98%) erhielt. MS (M + Na)⁺ = 436.
(300f) Man vermischte den Aldehyd aus (300e) (4,0 g, 9,67 mmol) mit Leucinmethylesterhydrochlorid (2,1 g, 11,6 mmol) und DIEA (1,49 g, 11,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) bei RT und rührte 1 Stunde. Zu dieser Lösung gab man Natriumtriacetoxyborhydrid (3,1 g, 14,5 mmol). Man rührte die Umsetzung 2 Stunden, verdünnte mit Methylenchlorid, wusch mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man das Amin (5,2 g, 100%) als klares Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 543.
(300g) Unter einer Stickstoffatmosphäre löste man das Amin aus (300f) (5,2 g, 9,67 mmol) in Toluol (100 ml) und erwärmte 4 Stunden auf 90°C. Man ließ die Umsetzung auf RT abkühlen, engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein rohes Öl erhielt, das man durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan : Ethylacetat, 85 : 15, V/V) reinigte, wobei man das gewünschte Lactam in Form zweier getrennter Diastereomeren (4,8 g, 97%) als Glas erhielt. MS (M + H)⁺ = 511.
(300h) Man löste das Lactam aus (300g) (2,6 g, 3,9 mmol) in Methanol (50 ml), entgaste mit Stickstoff, gab 10% Pd/C zu und presste auf die Umsetzung 50 PSI Wasserstoff. Man schüttelte die Umsetzung 3 Stunden, filtrierte über Celite, um den Katalysator zu entfernen, engte unter vermindertem Druck ein, wobei man das Phenolprodukt (1,6 g, 100%) als weißen Schaum erhielt. MS (M + H)⁺ = 421, MS (M + Na)⁺ = 443.
(300i) Man vermischte das Phenolprodukt aus (300h) (0,15 g, 0,35 mmol) mit 2-(Chlormethyl)chinolin (0,15 g, 0,71 mmol), Cäsiumcarbonat (3 Äq) und Natriumiodid in Aceton (15 ml) und erwärmte danach am Rückfluss. Man erwärmte die Umsetzung 3 Stunden, ließ abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat, filtrierte, um die Feststoffe zu entfernen, und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein rohes Öl erhielt. Man reinigte das Produkt durch Flasch-Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid : Ethylacetat, 80 : 20, V/V), wobei man das gewünschte Lactamprodukt (0,15 g, 76%) als weißen Schaum erhielt. MS (M + H)⁺ = 562, (M – NH₂)⁺ = 445.
(300j) Unter einer Stickstoffatmosphäre löste man das N-Boc-Lactam aus (300i) (0,14 g, 0,25 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und TFA (2 ml). Man rührte die Umsetzung 2 Stunden, engte unter vermindertem Druck ein, wobei man das erwartete Aminolactam (0,14 g, 100%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 462, (M – NH₂)⁺ = 445.
(300k) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und überführte das Methylesteraminolactamprodukt aus (300j) (0,14 g, 0,30 mmol) in die rohe Hydroxamsäure, die man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule reinigte, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,085 g, 49%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 463, (M – NH₂)⁺ = 446.

Beispiel 301
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(301a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man für die Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester im Schritt (300f) und 3,5-Dimethylbenzylbromid in Schritt (300i) ein, um die die rohe Hydroxamsäure herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, wobei man das Hydroxamsäureprodukt (0,021 g, 42%) als einen weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 398, (M – NH₂)⁺ = 381.

Beispiel 302
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-3-[[(ethylamino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(302a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man für die Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dimethylbenzylbromid in Schritt (300i) ein und stellte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) her und reinigte durch Kristallisation aus Ethylether (0,28 g, 40%). MS (M + Na)⁺ = 419, (M – NH₂)⁺ = 380.
(302b) Bei RT gab man zu einer Lösung des Aminolactammethylesters aus (302a) (0,025 g, 0,05 mmol), Methylenchlorid (1 ml) und N-Methylmorpholin (2 Äq) unter Stickstoff Ethylisocyanat (0,0035 g, 0,05 mmol). Nach 1-stündigem Rühren engte man die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, wobei man den Ethylharnstoff (0,023 g, 98%) als viskoses Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 468.
(302c) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und überführte das Ethylharnstofflactammethylesterprodukt aus (302b) (0,023 g, 0,049 mmol) in die rohe Hydroxamsäure, die man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule reinigte, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man die Titelverbindung (0,015 g, 64%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 491.

Beispiel 303
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(303a) Man führte Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in der Herstellung von Beispiel (302) verwendete, setzte aber Methylsufonylchlorid in Schritt (302b) ein, um die rohe Hydroxamsäure herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, wobei man die Titelverbindung (0,010 g, 35%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 498.

Beispiel 304
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid-mono(trifluoracetat)

(304a) Unter einer Stickstoffatmosphäre vermischte man bei RT den Aminolactammethylester (302a) (0,05 g, 0,098 mmol) mit 3-Pyridinylessigsäure (0,026 g, 0,15 mmol), HATU (0,057 g, 0,15 mmol), NMM (3 Äq) und DMF (1 ml). Man rührte die Umsetzung 18 Stunden, verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄ und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man das Amidprodukt als rohes Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 515, MS (M + Na)⁺ = 538.
(304b) Man führte ein Verfahren ähnlich dem wie in Schritt (1f) durch und überführte den Pyridinylacetamidlactammethylester aus Schritt (304a) (0,05 g, 0,098 mmol) in die rohe Hydroxamsäure, die man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule reinigte, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man die Titelverbindung (0,025 g, 49%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 517.

Beispiel 305
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridincarboxamid-mono(trifluoracetat)

(305a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in der Herstellung von Beispiel (302) verwendete, setzte aber Isonicotinsäurechlorid in Schritt (302b) ein, um die rohe Hydroxamsäure herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man die Titelverbindung (0,035 g, 71%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 503.

Beispiel 306
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(306a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in der Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die die rohe Hydroxamsäure herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man die Titelverbindung (0,045 g, 33%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M – H)^– = 437, 439.

Beispiel 307
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridincarboxamid-bis(trifluoracetat)

(307a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in der Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Isonicotinsäurechlorid ähnlich wie in Beispiel (305a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,02 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 544, 546.

Beispiel 308
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[(ethylamino)carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(308a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Ethylisocyanat ähnlich wie in Beispiel (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,04 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt, MS (M + Na)⁺ = 532, 534.

Beispiel 309
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat-mono(trifluoracetat)

(309a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit N-Boc-glycinsäure ähnlich wie in Beispiel (304a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,02 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 618, 620.

Beispiel 310
[1(R)]-3-[(Aminoacetyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(310a) Man löste die N-Boc-glycinverbindung aus Beispiel (309) in Methylenchlorid (0,5 ml) und TFA (0,5 ml) bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre. Man rührte die Umsetzung 1 Stunde, engte unter vermindertem Druck ein, wobei man einen Rückstand erhielt, den man mit Ethylether verrieb, um die Titelverbindung (0,01 g, 82%) als weißen Feststoff zu erhalten. MS (M + H)⁺ = 496, 498.

Beispiel 311
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid-bis(trifluoracetat)

(311a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 3-Pyridinylessigsäure ähnlich wie in Beispiel (304a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,045 g, 23%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 558, 560.

Beispiel 312
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(312a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid im Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Benzylisocyanat ähnlich wie in Beispiel (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,05 g, 33%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 594, 596.

Beispiel 313
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[[(2,4-dimethoxyphenyl)-amino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(313a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester im Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2,4-Dimethoxyphenylisocyanat ähnlich wie in Beispiel (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,035 g, 27%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 640, 642.

Beispiel 314
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl)-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(314a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Phenylisocyanat ähnlich wie in Beispiel (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,016 g, 13%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 580, 582.

Beispiel 315
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]carbamat

(315a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den N-Boc-lactammethylester aus Schritt (i) mit Hydroxylaminhydrochlorid ähnlich wie in Beispiel (1f) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäure produkt (0,04 g, 42%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 561, 563.

Beispiel 316
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-3-[[[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]carbonyl]amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(316a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, löste den Aminolactammethylester aus Schritt (j) (0,10 g, 0,18 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 ml), kühlte auf 0°C, gab eine Lösung von Phosgen in Toluol zu und rührte die Umsetzung 15 Minuten kräftig. Man verdünnte die Umsetzung mit Methylenchlorid, wusch mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl nahm man in Methylenchlorid (2 ml) auf und gab Aminoethylmorpholin (0,047 g, 0,36 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 0,5 Stunden bei RT und engte danach ein, wobei man den Harnstoff (0,09 g, 84%) als rohes Produkt erhielt. MS (M + H)⁺ = 594, 596.
(316b) Man setzte den Harnstofflactammethylester aus Schritt (316a) mit Hydroxylamin-Hydrochlorid ähnlich wie in Beispiel (1f) um, um die Titelverbindung herzstellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 38%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 595, 597.

Beispiel 317
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl N-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]glycin

(317a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit t-Butylglycinester ähnlich wie in den Schritten (316a und 316b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass das Hydroxamsäu reprodukt (0,04 g, 37%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 618, 620.

Beispiel 318
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(318a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminothiazol ähnlich wie in den Schritten (316a und 316b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,045 g, 44%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 565, 567.

Beispiel 319
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(4-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(319a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 4-Aminopyridin ähnlich wie in den Schritten (316a und 316b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Das Produkt reinigte man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,035 g, 32%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 581, 583.

Beispiel 320
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-hydroxyphenyl)amino]carbonyl]amino]-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(320a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolac tammethylester aus Schritt (j) mit 3-Hydroxyanilin ähnlich wie in den Schritten (316a und 316b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,011 g, 14%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 596, 598.

Beispiel 321
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(321a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Alaninmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 5-Amino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ähnlich wie in den Schritten (316a und 316b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,02 g, 22%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 636, 638.

Beispiel 322
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(322a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Methioninmethylester in Schritt (300f) ein, und oxidierte das Sulfid aus Schritt (g) (2,6 g, 5,10 mmol) mit Ozon (12,55 g, 20,5 mmol) in Methanol/Wasser-Lösung bei RT. Man entfernte das Methanol unter vermindertem Druck und extrahierte die wässrige Schicht mit Methylenchlorid (2 ×). Die vereinigte organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Drück ein, wobei man das Sulfon (2,6 g, 91%) als weißen Schaum erhielt. MS (M + Na)⁺ = 583.
(322b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300), Schritte (h bis k) verwendete, setzte aber das Sulfid aus Schritt (322a) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titel verbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 30%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 532, 533.

Beispiel 323
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(323a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Methioninmethylester in Schritt (300f) ein und verwendete Oxidationsverfahren ähnlich wie in Beispiel (322a) und 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,035 g, 35%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 491.

Beispiel 324
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(324a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Methioninmethylester in Schritt (300f) ein, verwendete Oxidationsverfahren ähnlich wie in Beispiel (322a) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i), setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminothiazol ähnlich wie im Beispiel (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,054 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 657, 659.

Beispiel 325
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl-1-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(325a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Methioninmethylester in Schritt (300f) ein, verwendete Oxidationsverfahren ähnlich wie in Beispiel (322a) und 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminothiazol ähnlich wie in Beispiel (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,055 g, 40%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺= 617.

Beispiel 326
[5(R)]-2-Propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridin)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat-mono(trifluoracetat)

(326a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber g-N-Alloc-lysinmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,012 g, 18%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 580, 582.

Beispiel 327
[5(R)]-2-Propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat-bis(trifluoracetat)

(327a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber g-N-Alloc-lysinmethylester in Schritt (300f) und 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,025 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 562.

Beispiel 328
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(328a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 35%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 481, 483.

Beispiel 329
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(329a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminothiazol ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,01 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 629, 631.

Beispiel 330
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(330a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminothiazol ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,01 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 567.

Beispiel 331
[(R)]-3-(4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(331a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminopyridin ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,02 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 623, 625.

Beispiel 333
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(333a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminopyridin ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 561.

Beispiel 334
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl-1-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(334a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Benzolsulfonylisocyanat ähnlich wie in Schritt (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,025 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 686, 688.

Beispiel 335
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridin)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(335a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-hydrochlorid in Schritt (300i) ein, und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Benzolsulfonylisocyanat ähnlich wie in Schritt (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,035 g, 30%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 624.

Beispiel 336
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-methyl-5-isothiazolyl)amino]carbonyl]amino]-alpha-(2-methypropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(336a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 5-Amino-3-methylisothiazol ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,01 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 621, 623.

Beispiel 337
[1(R)3-[[(1H-Benzimidazol-2-ylamino)carbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridin)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(337a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminobenzimidazol ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,005 g, 5%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 640, 642.

Beispiel 338
[1(R)]-3-[[(1H-Benzimidazol-2-ylamino)carbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl)-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(338a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit 2-Aminobenzimidazol ähnlich wie in Schritt (316a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,015 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 600.

Beispiel 339
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(339a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Benzolisocyanat ähnlich wie in Schritt (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,02 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 560.

Beispiel 340
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid

(340a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein und setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Phenylisocyanat ähnlich wie in Schritt (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,015 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 622, 624.

Beispiel 341
[1(R)]-1-[1-[(Hydroxyamino)carbonyl]-3-methylbutyl]-N,N,N-trimethyl-2-oxo-3-(4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinmethanaminium-trifluoracetat

(341a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber Benzylbromid in Schritt (300i) ein, setzte den Aminolactammethylester aus Schritt (j) mit Methyliodid und Triethylamin in DMSO bei RT um. Man verteilte die Umsetzung zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat. Man wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Trimethylaminolactamprodukt (0,025 g, 61%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 453.
(341b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man zur Herstellung in Schritt (1f) verwendete, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,01 g, 50%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 454.

Beispiel 342
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(342a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 4-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,075 g, 52%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 463, MS (M – NH₂)⁺ = 446.

Beispiel 343
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-2-phenylethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(343a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Bromacetophenon in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,075 g, 52%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 455.

Beispiel 344
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropy)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(344a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,075 g, 53%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 431, MS (M – NH₂)⁺ = 414.

Beispiel 345
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(345a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,160 g, 55%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 441.

Beispiel 346
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(346a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Chlor-N(2-benzthiazol)acetamid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,08 g, 56%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 512, MS (M – NH₂)⁺ = 495.

Beispiel 347
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-(2-methylproyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(360a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Methoxy-4-brommethylchinolin in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 493, MS (M – NH₂)⁺ = 476.

Beispiel 348
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-[(2-phenyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(362a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Phenyl-4-chlormethylchinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 539.

Beispiel 349
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(363a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2,6-Dimethyl-4-chlormethylchinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 491.

Beispiel 350
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(350a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Chlor-4-(chlormethyl)chinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 497, 499.

Beispiel 352
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methoxy]phenyl]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(352a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, und versetzte bei RT das Phenol aus Schritt (300h) (0,15 g, 0,35 mmol) mit 3-Hydroxymethyl-2-methyl-imidazoylpyridin (0,086 g, 0,53 mmol), DEAD, Triphenylphosphin und Benzol. Man rührte die Umsetzung 2 Stunden, verteilte zwischen Ethylacetat und Wasser, wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte das Produkt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Ethylacetat eluierte, so dass man das alkylierte Produkt (0,088 g, 44%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 565.
(352b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) und Schritt (1f) verwendete, setzte die Verbindung aus Schritt (352a) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,065 g, 72%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 466.

Beispiel 353
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-5-yl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(353a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, und behandelte das Phenol aus Schritt (h) mit 2-Thiomethyl-3-N-5-dimethyl-4-hydroxymethylimidazol ähnlich wie in Schritt (352a), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,09 g, 44%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 476.

Beispiel 354
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[[1,5-dimethyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-4-yl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(354a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete und behandelte das Phenol aus Schritt (h) mit 2- Thiomethyl-3-N-methyl-4-methyl-5-hydroxymethylimidazol ähnlich wie in Schritt (352a), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,04 g, 45%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 476.

Beispiel 356
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(356a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Methyl-4-chlormethylchinolin-Hydrochlorid ähnlich wie in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,055 g, 70%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 477.

Beispiel 357
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(357a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber Methioninmethylester in Schritt (300f), Oxidationsverfahren ähnlich wie in Beispiel (322a) und 2-Chlor-4-chlormethylchinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 547, 549, MS (M – NH₂)⁺ = 530, 532.

Beispiel 358
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(358a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), Oxidationsverfahren ähnlich wie in Schritt (322a) und 2-Methyl-4-chlormethyl chinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 527.

Beispiel 359
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(359a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), Oxidationsverfahren ähnlich wie in Schritt (322a) und 3,5-Dimethoxybenzylbromid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 522, (M – NH₂)⁺ 505.

Beispiel 360
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(361a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), 2-Methoxy-4-brommethylchinolin in Schritt (300i), und führte die Oxidation ähnlich wie in der Herstellung von (322a) durch, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 543, MS (M – NH₂)⁺ = 526.

Beispiel 361
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(361a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethoxybenzylbromid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M – NH₂)⁺ = 455.

Beispiel 362
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-methoxy-5-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(362a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,065 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M – NH₂)⁺ = 470.

Beispiel 363
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(5-chinolinyl)methoxy]phenyl-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(363a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 5-Chlormethylchinolin in Schritt (300i) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,055 g, 50%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M – H₂)⁺ = 446.

Beispiel 364
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-5-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(364a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), 2-Methoxy-5-nitro-benzylbromid in Schritt (300i) und führte die Oxidation ähnlich wie in Schritt (322a) durch, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,17 g, 60%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 543, MS (M – NH₂)⁺ = 520.

Beispiel 365
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-nitro-4,5-dimethoxy-phenyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(365a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzylbromid in Schritt (300i) und führte die Oxidation ähnlich wie in Schritt (322a) durch, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,075 g, 42%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 567, MS (M – NH₂)⁺ = 550.

Beispiel 366
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-phenyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(366a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), 2-Phenyl-4-brommethylchinolin in Schritt (300i) und führte die Oxidation ähnlich wie in Schritt (322a) durch, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,07 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 589.

Beispiel 367
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(367a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den Methioninmethylester in Schritt (300f), 4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol in Schritt (300i) und führte die Oxidation ähnlich wie in Schritt (322a) durch, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säu le, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g, 55%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 481, MS (M – NH₂)⁺ = 464.

Beispiel 368
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(phenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(368a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber den Tyrosinmethylester in Schritt (300f) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,10 g, 50%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 462, MS (M – NH₂)⁺ = 445.

Beispiel 369
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(369a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den O-Methyltyrosinmethylester in Schritt (300f) und 2-Methyl-4-brommethylchinolin in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,075 g, 53%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 541, MS (M – NH₂)⁺ = 524.

Beispiel 370
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(370a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den O-Methyltyrosinmethylester in Schritt (300f) 2,6-Dimethyl-4-brommethylpyridin in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA- Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,095 g, 77%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 505, MS (M – NH₂)⁺ = 488.

Beispiel 371
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(phenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(371a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber den O-Methyltyrosinmethylester in Schritt (300f), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,051 g, 25%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 476, MS (M – NH₂)⁺ = 459.

Beispiel 450
[1(R)]-3-(Aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(450a) Man gab 4-Hydroxybenzylcyanid (2,5 g, 18,77 mmol), Benzylbromid (3,8 g, 22,5 mmol) und Kaliumcarbonat (45 mmol) in Aceton (50 ml) und erwärmte 8 Stunden am Rückfluss. Man ließ die Umsetzung auf RT abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat und filtrierte, um die Feststoffe zu entfernen. Die organische Schicht engte man unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Den rohen Benzylether reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (90 : 10, V/V) eluierte, so dass man 4-Benzyloxybenzylcyanid (4,0 g, 95%) erhielt, das erstarrte. MS (M + NH₄)⁺ = 241.
(450b) Man vermischte das 4-Benzyloxybenzylcyanid aus Schritt (450a) (3,2 g, 14,33 mmol), Natriumethoxid (1,07 g, 15,7 mmol) und Diethylcarbonat (2,23 g, 18,9 mmol) in Toluol (100 ml), erhitzte 3 Stunden am Rückfluss, ließ auf RT abkühlen und verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (80 : 20, V/V) eluierte, so dass man 2-(4-Benzyloxyphenyl)cyanoessigsäureethylester (4,2 g, 99%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 313.
(450c) Zu einer in einem Eisband gekühlten Suspension von Hexan gewaschenem Natriumhydrid (0,36 g, 15,0 mmol) in DMF (35 ml) gab man unter Stickstoff den 2-(4- Benzyloxyphenyl)cyanoessigsäureethylester aus Schritt (450b) (3,7 g, 12,5 mmol) in DMF (20 ml). Man ließ die Umsetzung eine Stunde rühren und gab Allylbromid (2,9 g, 24,0 mmol) hinzu. Man ließ die Umsetzung auf RT erwärmen und rührte eine Stunde. Man verteilte die Umsetzung zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (90 : 10, V/V) eluierte, so dass man den 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-allylcyanoessigsäureethylester (4,0 g, 95%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 353.
(450d) Zu einer Lösung von 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-allylcyanoessigsäureethylester aus Schritt (450c) (4,5 g, 13,42 mmol) in Methanol (100 ml) gab man bei RT Lithiumhydroxyd-Hydrat (1,13 g, 26,8 mmol) in Wasser (20 ml). Man rührte die Umsetzung 5 Stunden, verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Man wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man 2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-allylcyanoessigsäure (4,1 g, 100%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 325.
(450e) Man rührte eine Mischung aus (2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-allylcyanoessigsäure aus Schritt (450d) (2,34 g, 12,88 mmol), TBTU (5,17 g, 16,11 mmol), NMM (4 Äq) und DMF (50 ml) 15 Minuten und gab danach Leucinmethylester (2,34 g, 12,86 mmol) hinzu. Man ließ die Umsetzung 18 Stunden bei RT rühren und verteilte danach zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte das rohe Material durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (80 : 20, V/V) eluierte, so dass man das Amid (1,9 g, 34%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 452.
(450f) Durch eine auf –78°C gekühlte Lösung des Amids aus Schritt (450e) (1,9 g, 4,37 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) leitete man Ozon. Nach 20 Minuten wurde die Umsetzung blau, und es wurde Sauerstoff und danach Stickstoff durch die Reaktionslösung geleitet. Man gab Triphenylphosphine (1,15 g, 4,37 mmol) hinzu, ließ die Umsetzung auf RT erwärmen und rührte 4 Stunden. Man engte die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte das rohe Material durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Ethylacetat (100%) eluierte, so dass man den Aldehyd (1,9 g, 100%) als Öl erhielt. MS (M + Na)⁺ = 459.
(450g) Unter Stickstoff löste man den Aldehyd aus Schritt (450f) (1,9 g, 4,37 mmol) in Methylenchlorid (15 ml), Triethylsilan (5 ml) und TFA (2 ml) bei RT. Man rührte die Umsetzung 4 Stunden und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Produkt reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (70 : 30, V/V) eluierte, so dass man das Cyanolactam (1,55 g, 68%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 438.
(450h) Man löste das Cyanolactam aus Schritt (450g) (1,55 g, 3,68 mmol) in Methanol (50 ml), entgaste mit Stickstoff, gab danach HCl (conc) (5 Tropfen) und 10% Pd/C zu, gab auf die Umsetzung 50 psi Wasserstoff und schüttelte 18 Stunden. Man filtrierte den Katalysator über Celite ab, engte die organische Schicht unter vermindertem Druck ein, wobei man das Aminomethyllactam (1,2 g, 97%) als Schaum erhielt. MS (M + Na)⁺ = 335.
(450i) Bei RT gab man zu einer Lösung des Aminomethyllactams aus Schritt (450h) (1,2 g, 3,24 mmol) und TEA (4 Äq) in DMF (20 ml) Di-t-butyldicarbonat (0,85 g, 3,88 mmol). Man rührte die Umsetzung 4 Stunden, verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (50 : 50, V/V) eluierte, so dass man das N-Boc-Aminomethyllactam (0,9 g, 64%) als Schaum erhielt. MS (M + Na)⁺ = 457.
(450j) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, setzte aber 3,5-Dimethyl-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i) ein, enfernte die N-Boc-Schutzgruppe ähnlich wie in Schritt (300j), und überführte die Verbindung aus Schritt (450i) in den Aminomethyllactammethylester (0,64 g, 100%), den man als Öl isolierte. MS (M + H)⁺ = 454.
(450k) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man zur Herstellung von Beispiel (1f) verwendete, und überführte den Aminomethyllactammethylester aus Schritt (450j) (0,10 g, 0,146 mmol) in die Titelverbindung. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 30%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 455.

Beispiel 451
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3[[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(451a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (450) verwendete, setzte den Aminomethyllactammethylester aus Schritt (450j) mit 2-Isocyanothiazol ähnlich wie in Schritt (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,075 g, 60%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 581.

Beispiel 452
[1(R)]-3-(Aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(452a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (450) verwendete, verwendete aber den Alaninmethylester in Schritt (450e) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (450j) und stellte so die Titelverbindung her. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,035 g, 35%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 453, 455.

Beispiel 453
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid

(453a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (450) verwendete, verwendete aber den Alaninmethylester in Schritt (450e) und 3,5-Dichlor-4-picolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (450j), setzte den Aminomethyllactammethylester ähnlich wie in Schritt (450j) mit 2-Isocyanothiazol ähnlich wie in Schritt (302b) um, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g, 47%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 579, 581.

Beispiel 454
[1(R)]-4-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha,4-dimethyl-5-oxo-1-imidazolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(454a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber 3,5-Dimethylbenzylbromid in Schritt (300c) und Methyliodid in Schritt (300d), um den 4-(3,5-Dimethylbenzyloxy)phenylglycinmethylester (1,65 g, 80%) als Öl herzustellen. MS (M + H, -t-but)⁺ = 357.
(454b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450d) verwendete, und überführte den Methylester aus Schritt (454a) in die 4-(3,5-Dimethylbenzyloxy)phenylglycinsäure (1,5 g, 97%), die man als Öl erhielt. MS (M + Na)⁺ = 422.
(454c) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450e) verwendete, verwendete aber Alaninmethylester und überführte die 4-(3,5-Dimethylbenzyloxy)phenylglycinsäure aus Schritt (454b) (1,5 g, 97%) in die Diaminosäure. Man reinigte das rohe Material durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (75 : 25, V/V) eluierte, so dass man die Alanin-phenylglycin-Verbindung (1,4 g, 75%) als Schaum erhielt. MS (M + H)⁺ = 485.
(454d) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (300j) verwendete, und entfernte die N-Boc-Gruppe aus der Alanin-Phenylglycin-Verbindung aus Schritt (454c), wobei man die Aminoverbindung (1,2 g, 97%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 385, MS (M – NH₂)⁺ = 368.
(454e) Zu einer Lösung der Aminoverbindung aus Schritt (454d) in Toluol (5 ml) und NMM (2 Äq) gab man Paraformaldehyd (0,006 g, 0,2 mmol) und erwärmte die Umsetzung 4,5 Stunden auf 80°C. Man engte die Umsetzung unter vermindertem Druck ein, wobei man die cyclische Verbindung (0,1 g, 100%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 397.
(454f) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (1f) verwendete, setzte aber die cyclische Verbindung aus Schritt (454e) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,015 g, 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 398.

Beispiel 455
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(455a) Man erwärmte eine Mischung aus 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester (8,0 g, 48,0 mmol), 3,5-Dimethylbenzylbromid (12,0 g, 60,0 mmol) und Kaliumcarbonat (8,0 g, 58,0 mmol) in Aceton (120 ml) 8 Stunden am Rückfluss. Man ließ die Umsetzung abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat und filtrierte, um die Feststoffe zu entfernen. Das organische Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (95 : 5, V/V) eluierte, so dass man die 4-(2,5-Dimethylbenzyloxy)phenylessigsäuremethylester-Verbindung (13,58 g, 99%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 302.
(455b) Zu einer Lösung der 4-(2,5-Dimethylbenzyloxy)phenylessigdsäuremethylester-Verbindung aus Schritt (455a) (2,0 g, 7,0 mmol) in THF (75 ml) gab man bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre LDA (2,0 M in Hexan, 3,5 ml, 7,0 mmol). Man rührte die Umsetzung 40 Minuten und gab Allylbromid (0,73 ml, 8,4 mmol) hinzu. Man rührte die Umsetzung 5 Stunden bei –78°C, ließ über Nacht auf RT erwärmen und verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (93 : 2, V/V) eluierte, so dass man die 2-Allyl-[4-(2,5-dimethylbenzyloxy)phenyl]essigsäuremethylester-Verbindung (1,2 g, 53%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 342.
(455c) Zu einer Lösung des 2-Allylphenylacetats aus Schritt (455b) (1,2 g, 3,7 mmol) und Paraformaldehyd (0,135 g, 4,5 mmol) in DMSO (20 ml) tropfte man bei RT Natriummethoxid (25% in Methanol, 0,08 ml, 0,35 mmol). Man rührte die Umsetzung 1,2 Stunden, verdünnte mit Wasser, säuerte mit 1 N HCl an und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man 2-Hydroxymethylen-2-allylphenylacetat (0,91 g, 68%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄ – OCH₃)⁺ = 342.
(455d) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450d) verwendete, und überführte den Methylester aus Schritt (455c) in die 2-Hydroxymethylen-2-allylphenylessigsäure (0,45 g, 53%), die man als Öl erhielt. MS (M + Na)⁺ =.
(455e) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450e) verwendete, verwendete aber Alaninmethylester und überführte die 2-Hydroxymethylen-2-allylphenylessigsäure aus Schritt (455d) (0,4 g, 1,2 mmol) in die Diaminosäure. Man reinigte das rohe Material durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (75 : 25, V/V) eluierte, so dass man die Hydroxymethylenphenylacetamid-Verbindung (0,36 g, 71%) als Öl erhielt. MS (M – H)^– = 339.
(455f) Man vermischte die Hydroxymethylenverbindung aus Schritt (455e) (0,35 g, 0,82 mmol) mit TEA (1,3 Äq), DMAP (0,025 g, 0,2 mmol) und t-Butyldimethylchlorsilan (0,136 g, 0,90 mmol) in DMF (10 ml) bei RT. Man rührte die Umsetzung 48 Stunden, verdünnte mit Ethylacetat, wusch mit gesättigtem Ammoniumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (75 : 25, V/V) eluierte, so dass man die O-t-Butyldimethylsilylhydroxymethylen-Verbindung (0,16 g, 36%) als Öl erhielt. MS (M + Na)⁺ = 539.
(455g) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450f) verwendete, verwendete aber Allylphenylacetamid aus Schritt (455f) (0,4 g, 0,74 mmol, um den Aldehyd herzustellen. Das rohe Produkt reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylether (95 : 5, V/V) eluierte, so dass man die Aldehydphenylacetamid-Verbindung (0,35 g, 87%) als Öl erhielt. MS (M + Na)⁺ = 564.
(455h) Man führte das Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450g) verwendete, verwendete aber die Aldehydphenylacetamid-Verbindung aus Schritt (455g) (0,35 g; 0,65 mmol), um das Hydroxymethylenlactam herzustellen. Man reinigte das rohe Material durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid : Methanol (99 : 1; V/V) eluierte, wobei man die Hydroxymethylenlactam-Verbindung (0,185 g; 69%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 412.
(455i) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450d) verwendete, verwendete aber die Hydroxymethylenlactammethylester-Verbindung aus Schritt (455h) (0,35 g; 0,65 mmol), um die Hydroxymethylenlactamsäure (0,18 g; 100%) als Öl herzustellen. MS (M + Na)⁺ = 420.
(455j) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man zur Herstellung von Schritt (450e) verwendete, verwendete aber Hydroxylaminhydrochlorid und die Hydroxymethylenlactamsäure-Verbindung aus Schritt (455i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, sodass man das Hydroxamsäureprodukt (0,055 g; 30%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 435.

Beispiel 456
[1(R)]-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]methylethylcarbamat

(456a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man für die Herstellung in Schritt (302b) verwendete, verwendete aber Ethylisocyanat, das Hydroxymethylenlactam aus Schritt (455h), um die Lactamcarbamatmethylester-Verbindung (0,058 g; 100%) als Öl herzustellen. MS (M + Na)⁺ = 505.
(456b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (1f) verwendete, verwendete aber die Carbamatlactam-Verbindung aus Schritt (456a), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,019 g; 36%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 506.

Beispiel 457
1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(457a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in der Herstellung von Schritt (300h) verwendete, verwendete aber das Hydroxymethylenlactam aus Schritt (455h) und 3,5-Dichlor-4-picolylbromid-hydrochlorid ähnlich wie in Schritt (300i) und Verfahren ähnlich wie in den Schritten (455i) und (455j), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g; 18%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 476, 478.

Beispiel 458
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinacetamid

(458a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (455) verwendete, verwendete aber Methyliodid in Schritt (455b), setzte den Hydroxymethylenacetamidmethylester (0,10 g; 0,25 mmol) aus Schritt (e) mit Methansulfonylchlorid (0,025 ml; 0,32 mmol) in Pyridin bei RT um, um das Methansulfonylmethylacetamid (0,1 g; 84%) als Öl zu erhalten. MS (M + Na)⁺ = 500.
(458b) Man erwärmte Methansulfonylmethylacetamid (0,1 g; 0,21 mmol) aus Schritt (458a) und Kaliumcarbonat (0,125 g; 0,9 mmol) in Aceton (3 ml) 6 Stunden am Rückfluss, ließ auf RT abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat, filtrierte, um die Feststoffe zu entfernen und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Material reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (80 : 20; V/V) eluierte, so dass man die β-Lactam-Verbindung (0,05 g; 63%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 382.
(458c) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in den Schritten (455i) und (455j) verwendete, verwendete aber die beta-Lactam-Verbindung aus Schritt (458b), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte da Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,03 g; 80%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 381.

Beispiel 459
[1(R)]-3-[5-[(3,5-Dimethylphenoxy)methyl]-2-thiazolyl]-N-hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(459a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in Schritt (300a) durch, verwendete aber Thiophenessigsäure (7,5 g; 52,7 mmol) und stellte den Methylester her. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (90 : 10; V/V) eluierte, so dass man den Thiophenessigsäuremethylester (7,5 g; 92%) als Schaum erhielt. MS (M + H)⁺ = 157.
(459b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (455b) verwendete, verwendete aber den Thiophenessigsäuremethylester aus Schritt (459a) und stellte den 2-Allylthiophenessigsäuremethylester her. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (95 : 5; V/V) eluierte, so dass man den Allylthiophenessigsäuremethylester (5,9 g; 73%) als Schaum erhielt. MS (M + H)⁺ = 197.
(459c) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (455b) verwendete, verwendete aber Methyliodid und den Allylthiophenessigsäuremethylester aus Schritt (459b), um 2-Allyl-2-methylthiophenessigsäuremethylester herzustellen. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (95 : 5; V/V) eluierte, so dass man den 2-Allyl-2-methylthiophenessigsäuremethylester (5,6 g; 89%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 228.
(459d) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, das man in Schritt (450d) verwendete, setzte aber den 2-Allyl-2-methylthiophenessigsäuremethylester aus Schritt (459c) ein, um die 2-Allyl-2-methylthiophenessigsäure herzustellen. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Toluol : Ethylacetat : Essigsäure (60 : 40 : 2; V/V/V) eluierte, so dass man die Thiophenessigsäure (2,5 g; 99%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 214.
(459e) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, das man in Schritt (450e) verwendete, verwendete aber 2-Allyl-2-methylthiophenessigsäure aus Schritt (459d) und Alaninmethylester, um die Thiophenacetamid-Verbindung herzustellen. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (80 : 20; V/V) eluierte, so dass man das Thiophenacetamid (1,5 g; 83%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 299.
(459f) Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man Osmiumtetroxid (katalytisch) bei RT zu einer Lösung der Thiophenacetamid-Verbindung aus Schritt (459e) (1,5 g; 5,3 mmol), N-Methylmorpholin-N-Oxid (1,25 g; 10,6 mmol), THF (25 ml) und Wasser (2 ml). Man rührte die Umsetzung über Nacht, goss in 10% NaHSO₃ und 1 N HCl (50 ml) und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man ein Öl erhielt. Das rohe Material löste man in Methylenchlorid (25 ml) und Wasser (5 ml). Hierzu gab man NaIO₄ (2,28 g; 10,6 mmol) und rührte die Umsetzung 4 Stunden kräftig. Man verdünnte diese mit Ethylacetat, wusch mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat, und engte ein, wobei man den Aldehyd (1,5 g; 99%) als Öl erhielt. MS (M + H – H₂O)⁺ = 266.
(459g) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (450g) verwendete, verwendete aber die Aldehydthiophenacetamid-Verbindung aus Schritt (459f), um die Lactamverbindung herzustellen. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (70 : 30; V/V) eluierte, so dass man die Lactamthiophen-Verbindung (1,1 g; 77%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 268.
(459h) Zu einer Lösung der Lactamthiophen-Verbindung aus Schritt (451g) (1,1 g; 4,11 mmol) in DMF (0,45 g; 6,71 mmol) gab man langsam Phosphoroxychlorid (0,95 g; 6,17 mmol) und erwärmte 4 Stunden auf 85°C. Man ließ die Umsetzung abkühlen, verteilte zwischen Ethylacetat und Eiswasser. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, so dass man den Thiophenaldehyd (0,75 g; 62%) als Öl erhielt.
(459i) Zu einer Lösung des Thiophenaldehyds aus Schritt (459h) (0,5 g; 1,69 mmol) in THF (5 ml) und Methanol (1 ml) gab man bei RT Natriumborhydrid (0,059 g; 1,69 mmol). Man rührte die Umsetzung 20 Minuten, verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man die 5-Hydroxymethylenthiophen-Verbindung (0,5 g; 100%) als Öl erhielt.
(459j) Bei RT vereinigte man das 5-Hydroxymethylenthiophen aus Schritt (459i) (5,0 g; 1,69 mmol) mit Tetrabrommethan (0,67 g; 2,03 mmol), Triphenylphosphin (0,53; 2,03 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Die Umsetzung wurde 4 Stunden gerührt und wurde eine dunkle Lösung. Diese verteilte man zwischen Methylenchlorid und 1 N NCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, so dass man ein dunkles Öl erhielt. Man reinigte das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (50 : 50; V/V) eluierte, so dass man die 5-Brommethylenthiophen-Verbindung (0,15 g; 25%) als Öl erhielt. MS (M + H – Br + OCH₃)⁺ = 312.
(459k) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (300i) verwendete, verwendete aber die 5-Brommethylenthiophen-Verbindung aus Schritt (459j) und 3,5-Dimethylphenol, um die Lactamthiophen-Verbindung herzustellen. Man reinigte den rohen Ester durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid : Ethylacetat (95 : 5; V/V) eluierte, so dass man die Lactamthiophen-Verbindung (0,08 g; 47%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 419.
(459l) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (1f) verwendete, setzte aber die Lactamthiophen-Verbindung aus Schritt (459k) ein, um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,015 g; 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 425.

Beispiel 460
[1(R)]-4-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2,5-dioxo-4-(2-propenyl)-1-imidazolidinacetamid

(460a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (300j) verwendete, verwendete aber N-Boc-Phenylglycin aus Schritt (300c) (0,5 g; 1,13 mmol) und stellte die entschützte Phenylglycin-Verbindung (0,51 g; 99%) als Öl her.
(460b) Zu einer Lösung von Triphosgen (0,098 g; 0,33 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) gab man bei RT langsam eine Lösung von Alaninmethylester (0,046 g; 0,33 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) und DIEA (0,130 ml). Man rührte die Umsetzung 0,5 Stunden und gab eine Lösung des entschützten Phenylglycins aus Schritt (460a) in Methylenchlorid (1 ml) und DIEA (0,13 ml) zu. Man rührte die Umsetzung 2 Stunden, verteilte zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein Öl erhielt. Man reinigte das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid : Ethylacetat (90 : 10; V/V) eluierte, so dass man den gemischten Harnstoff (0,035 g; 23%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄ – OCH₃)⁺ = 454.
(460c) Man erwärmte eine Suspension aus dem gemischten Harnstoff aus Schritt (460b) (0,035 g; 0,075 mmol) und Kaliumcarbonat (3 Äq) in Aceton (5 ml) 2 Stunden am Rückfluss. Man ließ die Umsetzung abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat und filtrierte, um die Feststoffe zu entfernen, wusch mit Kochsalzlösung und engte ein, wobei man die Hydantoin-Verbindung (0,025 g; 76%) als Öl erhielt. MS (M + NH₄)⁺ = 454.
(460d) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man im Schritt (1f) verwendete, verwendete aber die Hydantoin-Verbindung aus Schritt (460c) und stellte so die Titelverbindung her. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Aceto nitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäüreprodukt (0,015 g; 60%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 460.

Beispiel 461
[1(R)]-N-Hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-3-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-1-pyrrolidinacetamid

(461a) Zu einer Lösung von 4-Benzyloxybenzylalkohol (2,0 g; 9,3 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gab man bei 0°C Triphenylphosphin (3,67 g; 14,0 mmol) und Tetrabrommethan (4,46 g; 14,0 mmol). Man ließ die Mischung innerhalb 2,5 Stunden auf RT erwärmen und engte danach ein. Den Rückstand verrieb man mit Ether und filtrierte die Feststoffe ab. Das Filtrat engte man ein. Den Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat : Hexan; 5 : 95; V/V). Den Rückstand aus der Chromatographie reinigte man außerdem durch Behandeln mit Ether und filtrierte die Feststoffe ab. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein, wobei man das gewünschte Bromid (2,34 g; 90%) als weißen Feststoff erhielt. MS gefunden: (M – Br)⁺ = 197.
(461b) Bei –78°C gab man zu einer Lösung von 2-Methyl-4-pentensäureethylester (0,75 ml; 4,6 mmol) in THF (18 ml) eine 2,0 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2,6 ml; 1,15 Äq) in THF innerhalb 10 Minuten. Man ließ die Mischung innerhalb 40 Minuten auf –55°C erwärmen und kühlte danach auf –78°C. Zu der gekühlten Mischung gab man innerhalb 5 Minuten eine Lösung des Bromids aus Schritt (461a) (1,92 g; 6,9 mmol) in THF. Nach 1 Stunde bei –78°C ließ man die Mischung auf RT erwärmen und gab 1 M HCl (30 ml) hinzu. Man extrahierte die Mischung mit Ethylacetat (2 × 30 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wusch man aufeinanderfolgend mit 1 N HCl (20 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (20 ml), Wasser (20 ml), Kochsalzlösung (20 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Den Rückstand reinigte man durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan; danach Ethylacetat : Hexan; 2 : 98; V/V), wobei man das gewünschte Produkt (950 mg; 60%) als klares Öl erhielt. MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 356.
(461c) Durch eine Lösung der Verbindung (461b) (0,90 g; 2,6 mmol) in Dichlormethan (30 ml) leitete man bei –78°C Ozon, bis die Lösung die blaue Farbe beibehielt. Man spülte die Mischung mit Sauerstoff und behandelte mit Triphenylphosphin (0,84 g; 3,2 mmol). Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und rührte 1 Stunde und danach engte man unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinig te man durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan; danach Ethylacetat : Hexan; 6 : 94; V/V), wobei man den gewünschten Aldehyd (0,70 g; 75%) als klares Öl erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 341.
(461d) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in den Schritten (1d), (1e) und (1f) verwendete, verwendete aber den Aldehyd aus Schritt (461c) (650 mg; 1,9 mmol), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,065 g; 20%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 405.

Beispiel 462
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(methylamino)-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(462a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man in der Herstellung von Beispiel (300) verwendete, und behandelte die N-Boc-Phenylglycin-Verbindung aus Schritt (300d) (3,59 g; 8,72 mmol) mit Natriumhydrid (0,42 g; 17,45 mmol) in DMF (25 ml) 1 Stunde bei 0°C. Hierzu gab man Methyliodid (2,47 g; 17,45 mmol), ließ die Umsetzung 2 Stunden bei RT rühren, verteilte zwischen Ethylacetat und l N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man das N-Methyl-N-Boc-Phenylglycin (3,6 g; 97%) als Öl erhielt. MS (M + Na)⁺ = 448.
(462b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den durch, die man zur Herstellung von Beispiel (300) verwendete, verwendete aber die N-Methyl-N-Boc-Phenylglycin-Verbindung aus Schritt (462a) und verwendete 2,6-Dimethylpicolylchlorid-Hydrochlorid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g; 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 455.

Beispiel 463
[1(R)]-N-Hydroxy-3-(methylamino)-alpha-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(463a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in denen durch, die man in der Herstellung von Beispiel (462) verwendete, verwendete aber 2-Methyl-4-chlormethylchinolin-Hydrochlorid in Schritt (300i), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäureprodukt (0,12 g; 34%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + H)⁺ = 491.

Beispiel 464
[1(R)]-alpha,3-Dimethyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidinacetamid

(464a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in denen durch, die man in der Herstellung von Beispiel (1) verwendete, und behandelte den Ester aus Schritt (1b) mit Lithiumhydroxid ähnlich wie in Schritt (450d), um die Carbonsäure herzustellen, die man mit Alaninmethylester ähnlich wie in Schritt (450e) kuppelte, wobei man die Alanyl-Phenylglycindiaminosäure als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 382.
(464b) Unter Stickstoff gab man 9-BBN (5,0 Äq) zu einer auf 0°C gekühlten Lösung des Olefins aus Schritt (464a) (0,45 g; 1,18 mmol) in THF (10 ml). Man ließ die Umsetzung auf RT erwärmen und rührte über Nacht bei RT. Man kühlte die Umsetzung auf 0°C und gab Wasser (2 ml) zu. Man rührte die Umsetzung 20 Minuten, und gab danach gleichzeitig Natriumacetat (1 g, in 2 ml Wasser) und H₂O₂ (30%) (2,5 ml) zu. Man rührte danach 40 Minuten, engte unter vermindertem Druck ein, verdünnte mit Ethylacetat und wusch mit Wasser, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man den Alkohol erhielt. Man reinigte das rohe Produkt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Methylenchlorid : Ethylacetat (1 : 1; V/V) eluierte, wobei man den Alkohol (0,41 g; 87%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 400.
(464c) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in der Herstellung von Schritt (459j) verwendete, verwendete aber den Alkohol aus Schritt (464b), um das Bromid herzustellen. Man reinigte das rohe Produkt durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1; V/V) eluierte, wobei man das Bromid (0,145 g; 71%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 462, 464.
(464d) Unter Stickstoff behandelte man das Bromid aus Schritt (464c) (0,145 g; 0,313 mmol) mit auf 0°C gekühltem Natriumhydrid (0,019 g; 0,47 mmol) in THF (10 ml). Man rührte die Umsetzung 1,5 Stunden, verteilte danach zwischen Ethylacetat und 1 N HCl. Die organische Schicht wusch man mit Wasser, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man das Lactam (0,105 g; 84%) als Öl erhielt. MS (M + H)⁺ = 382.
(464e) Man führte die Verfahren ähnlich wie in dem durch, das man in Schritt (1f) verwendete, verwendete aber das Lactam aus Schritt (464d), um die Titelverbindung herzustellen. Man reinigte das Produkt durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Vydac C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, wobei man das Hydroxamsäureprodukt (0,062 g; 60%) als weißen amorphen Feststoff erhielt. MS (M + Na)⁺ = 405.

Beispiel 501
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)

(501a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300f) durch, kuppelte den Aldehyd aus (300e) (2,80 g; 6,77 mmol) mit demn Aminoester aus (142b) (2,42 g; 1,1 Äq), wobei man das sekundäre Amin als rohes Material erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 670.
(501b) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300g) durch und überführte das rohe Amin aus (501a) in das Lactam. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 20 : 80; danach 30 : 70) ergab das weniger polare Isomer (1,40 g) und das stärker polare Isomer (1,30 g). Die Gesamtausbeute über zwei Stufen beträgt 63%. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 660.
(501c) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das weniger polare Lactam aus (501 b) (1,30 g; 2,04 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (1,10 g; 98%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 548.
(501d) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (501c) (100 mg; 0,183 mmol) mit 4-Chlormethylchinolin-hydrochlorid um, wobei man den Ether (75,5 mg; 60%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 689.
(501e) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (501d) (69,0 mg; 0,100 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (36,0 mg; 52%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 690.
(501f) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 117 durch und setzte die Hydroxamsäure aus (501e) (30,0 mg; 0,0362 mmol) mit Trifluoressigsäure um, wobei man das Hydroxamsäure-tris(trifluoracetat) (40,0 mg; 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 490.

Beispiel 502
[1(R)]-α,[3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxyl]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) und 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin stellte man Beispiel 502 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (92d) und Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 508.
Beispiel 503
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-[4-[(1,1-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat-mono(trifluoracetat)

(503a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (6b) durch, setzte das Phenol aus (501c) (1,67 g; 3,05 mmol) mit 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin-hydrochlorid um, wobei man den Picolylether (1,576; 77%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 667.
(503b) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch, setzte den Ester aus (501d) (76,0 mg; 0,114 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (32,6 mg; 37%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 668.

Beispiel 504
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidin]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von der Hydroxamsäure aus Beispiel 503 stellte man Beispiel 504 in einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 468.
Beispiel 505
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidin]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(505a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 117 durch, setzte das Lactam aus (503a) (624 mg; 0,936 mmol) mit TFA um, wobei man das Piperidin-tris(trifluoracetat) (750 mg; 99%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 467.
(505b) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (49a) durch, setzte das Piperidin aus (148a) (125 mg; 0,155 mmol) mit Methylsulfonylchlorid um, wobei man das Monosulfonamid (67,0 mg; 80%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 567.
(505c) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch und setzte den rohen Ester aus (505b) mit Hydroxylamin um. Man reinigte die Mischung durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäure-bis(trifluoracetat) (45,0 mg; 52%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 546.

Beispiel 506
[1(R)]-1-Acetyl-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Acetylchlorid stellte man Beispiel 506 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 510.
Beispiel 507
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Trimethylacetylchlorid stellte man Beispiel 507 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 552.
Beispiel 508
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Di-t-butyldicarbonat stellte man Beispiel 508 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 568.
Beispiel 509
[1(R)]-Methyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Methylchlorformiat stellte man Beispiel 509 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 526.
Beispiel 510
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Formaldehyd stellte man Beispiel 506 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (86a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 482.
Beispiel 511
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-dimethylcarbamyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Dimethylcarbamylchlorid stellte man Beispiel 511 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 539.
Beispiel 512
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropancarbonyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Cyclopropancarbonsäurechlorid stellte man Beispiel 512 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 536.
Beispiel 513
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-(4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(513a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300f) durch und kuppelte den Aldehyd aus (300e) (8,00 g; 19,3 mmol) mit D-Val-OMe, wobei man das sekundäre Amin als rohes Material erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 529.
(513b) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300g) durch und überführte das rohe Amin aus (513a) in das Lactam. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 20 : 80; danach 25 : 75) ergab das weniger polare Isomer (4,60 g) und das stärker polare Isomer (3,60 g). Die Gesamtausbeute über zwei Stufen beträgt 85%:
(513c) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das weniger polare Lactam aus (513b) (4,10 g; 8,27 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (3,30; 98%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 429.
(513d) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (513c) (500 mg; 1,23 mmol) mit 4-Chlormethylchinolin-hydrochlorid um, wobei man den Ether (575 mg; 85%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 570.
(513e) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (513d) (575 mg; 1,05 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (380 mg; 66%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 547.
(513f) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 117 durch und setzte die Hydroxamsäure aus (513e) (380 mg; 0,693 mmol) mit Trifluoressigsäure um. Das Material reinigte man durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, wobei man das Hydroxamsäure-bis(trifluoracetat) (268 mg; 57%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 449.

Beispiel 514
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin-hydrochlorid stellte man Beispiel 514 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (92d) und Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 427.
Beispiel 515
[1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Aldehyd aus (300e) und D-Cyclohexylglycinmethylesterhydrochlorid stellte man Beispiel 515 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in Beispiel 513 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 589.
Beispiel 516
[1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Aldehyd aus (300e) und D-Cyclohexylglycinmethylesterhydrochlorid stellte man Beispiel 516 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in Beispiel 513 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 467.
Beispiel 517
3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(517a) Man führte ein Verfahren ähnlich wie (300f) durch und kuppelte den Aldehyd aus (300e) (8,40 g; 20,3 mmol) mit D-t-Leu-OMe, wobei man das sekundäre Amin als rohes Material erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 543.
(517b) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300g) durch und überführte das rohe Amin aus (517a) in das Lactam. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 15 : 85; danach 20 : 80) ergab das weniger polare Isomer (4,60 g; 45%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 511.
(517c) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (3a) und unterwarf das weniger polare Lactam aus (517b) (4,50 g; 8,80 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (3,62 g; 98%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 443.
(517d) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (517c) (210 mg; 0,500 mmol) mit 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridinhydrochlorid um, wobei man den Ether (240 mg; 89%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 540.
(517e) Man erwärmte den Ester aus (517d) (220 mg; 0,408 mmol) in konzentrierter HCl (5 ml) und HOAc (7,5 ml) über Nacht auf 100°C und engte ein, wobei man die rohe Carbonsäure erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 424.
(517f) Man rührte die Carbonsäure aus (517e), Hydroxylaminhydrochlorid (160 mg; 5,6 Äq), NMM (0,5 ml), BOP (300 mg; 1,7 Äq) in DMF (8 ml) 4 Stunden bei RT. Nach der Zugabe von gesättigtem NH₄Cl (25 ml) extrahierte man mehrmals die Mischung mit Ethylacetat. Die Extrakte engte man ein und reinigte durch Umkehrphase HPLC an einer semipräparativen Dynamax C-18 Säule, wobei man mit einem Acetonitril : Wasser : TFA-Gradienten eluierte, so dass man das Hydroxamsäure-bis(trifluoracetat) (140 mg; 51%; über zwei Stufen) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 441.

Beispiel 518
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) und 4-Chlormethylchinolinhydrochlorid stellte man Beispiel 518 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (517e) und (517f) her. MS gefunden: (M – H)^– = 461.
Beispiel 519
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) und 4-Chlormethyl-2-methylchinolinhydrochlorid stellte man Beispiel 519 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (517e) und (517f) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 477.
Beispiel 520
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) und 4-Chlormethyl-2-methylchinolinhydrochlorid stellte man Beispiel 520 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (92d) und Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 463.
Beispiel 521
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-6-dimethyl-4 chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylchinolinhydrochlorid stellte man Beispiel 521 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (92d) und Beispiel 117 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 477.
Beispiel 522
[1(R)]-N-[4-[1-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin]-4-morpholincarboxamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und 4-Morpholincarbonsäurechlorid stellte man Beispiel 522 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 581.
Beispiel 523
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-(2-methyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Isobutyrylchlorid stellte man Beispiel 523 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 538.
Beispiel 524
[1(R)]-3-Amino-3-[4-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(4-methoxycyclohexyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)

(524a) Bei 0°C gab man Natriumcarbonat (6,13 g; 2 Äq) und (BOC)₂O (6,30 g; 1 Äq) nacheinander zu D-4-Hydroxycyclohexylglycin (5,00 g; 28,9 mmol, Ciba-Geigy, WO 97/22587, 1994) in Wasser (120 ml) und Dioxan (60 ml). Man rührte die Mischung über Nacht bei RT und stellte danach mit 6 N HCl auf pH 5–6 ein. Nach dem Entfernen des Dioxans verdünnte man die Mischung mit Wasser (150 ml), säuerte auf pH 2–3 an, sättigte mit festem NaCl und extrahierte mit Ethylacetat (3 × 250 ml). Man trocknete (MgSO₄) die vereinigten Extrakte und engte ein, wobei man die BOC-geschützte Aminosäure (7,80 g; 99%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 272.
(524b) Zu der Säure aus (524a) (7,70 g; 28,8 mmol) in Methanol (50 ml) und Benzol (200 ml) gab man eine 2,0 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (18,3 ml; 1,3 Äq). Man rührte die Mischung 30 Minuten bei RT und engte danach ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 50 : 50) ergab den Ester (7,40 g; 91%). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 310.
(524c) Man rührte den Ester aus (524b) (7,20 g; 25,2 mmol) in einer 4 N-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (200 ml) 30 Minuten und engte danach ein, wobei man das Aminoesterhydrochlorid (5,70 g; 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 188.
(524d) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300f) durch und verknüpfte den Aldehyd aus (300e) (2,00 g; 4,83 mmol) mit dem Methylesterhydrochlorid aus (525c), wobei man das sekundäre Amin als rohes Material erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 585.
(524e) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300g) durch und cyclisierte das rohe Amin aus (525d), wobei man das Lactam als rohes Material (2,71 g) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 575.
(524f) Zu dem rohen Material aus (524d) (1,00 g) in Dichlormethan (20 ml) gab man Protonenschwamm (1,16 g; 3 Äq) und Trimethyloxoniumtetrafluoroborat (803 mg; 3 Äq). Nach 4 Stunden bei RT gab man Ethylacetat (200 ml) zu. Die Mischung wusch man mit Wasser (2 × 25 ml), Kochsalzlösung (25 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (35 : 65; danach 40 : 60; danach 45 : 55) ergab den gewünschten Methylether (628 mg; 62% über drei Stufen). MS gefunden: (M + Na)⁺ = 589.
(524g) Man führte ein Verfahren ähnlich wie im Schritt (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (524f) (838 mg; 1,48 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (643,2 mg; 91%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 499.
(524h) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (524g) (200 mg; 0,420 mmol) mit 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridinhydrochlorid um, wobei man den Ether (197,4 mg; 79%) erhielt. MS gefunden: (M + Na)⁺ = 619.
(524i) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (524h) (185,4 mg; 0,311 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (oberes Isomer: 67,3 mg; unteres Isomer: 60,1 mg) erhielt. Die Gesamtausbeute beträgt 127,4 mg (69%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 597.
(524j) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (117) durch und setzte das untere Isomer der Hydroxamsäure aus (524i) (56,1 mg; 0,094 mmol) mit TFA um, wobei man die entschützte Hydroxamsäure (68,1 mg; 100%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 497.

Beispiel 525
[1'(R)]-N-Hydroxy-1,2-dihydro-α-(1-methylethyl)-2,2'-dioxo-6-(phenylmethoxy)-spiro[3H-indol-3,3'-pyrrolidin]-1'-acetamid

(525a) Zu einer Lösung von [4-(Benzyloxy)-2-nitrophenyl]malonsäuredimethylester (4,87 g; 13,6 mmol; Warpehosski, et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 590) und Allylbromid (3,53 ml; 3 Äq) in DMSO gab man bei RT Cäsiumcarbonat (8,86 g; 2 Äq). Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur gab man Ether (800 ml) und gesättigtes Ammoniumchlorid (100 ml) zu. Die organische Phase trennte man ab, wusch mit Wasser (3 × 50 ml), Kochsalzlösung (50 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 15 : 85; danach 20 : 80) ergab das Produkt mit der Allylgruppe (5,28 g; 97%). MS gefunden: (M + H)⁺ = 400.
(525b) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (1c) durch und baute das Olefin aus (219a) (5,18 g; 13,0 mmol) durch Ozonolyse ab. Die Chromatgraphie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 20 : 80; danach 30 : 70; danach 35 : 65; danach 40 : 60) ergab den Aldehyd (4,96 g; 95%). MS gefunden: (M + NH₄)⁺ = 419.
(525c) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (300f) durch und kuppelte den Aldehyd aus (525b) (510 mg; 1,27 mmol) mit D-Valinmethylesterhydrochlorid, wobei man das sekundäre Amin als rohes Material erhielt.
(525d) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (1d) durch und behandelte das rohe Material aus (525c) mit Zink in Essigsäure, wobei man am Rückfluss erwärmte. Man reinigte das rohe Spirolactam durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 40 : 60; danach 50 : 50), wobei man das weniger polare Isomer (180 mg) und das stärker polare Isomer (130 mg) erhielt. Die Gesamtausbeute über zwei Stufen beträgt 310 mg (58%). MS gefunden: (M – H)^– = 421.
(525e) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (525d) (25,5 mg; 0,060 mmol) mit Hydroxylamin um, wobei man die Hydroxamsäure (15,2 mg; 60%) erhielt. MS gefunden: (M – H)^– = 422.

Beispiel 526
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(phenylcarbonyl)-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Benzoylchlorid stellte man Beispiel 526 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 572.
Beispiel 527
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(1-oxopropyl)-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Piperidin aus (505a) und Propionylchlorid stellte man Beispiel 527 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (49a) und (92d) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 524.
Beispiel 528
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 546.
Beispiel 529
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Methansulfonylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 582.
Beispiel 530
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Pivolylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 588.
Beispiel 531
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 532.
Beispiel 532
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethylchinolin in Schritt (6b) und Methansulfonylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 568.
Beispiel 533
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 3,5-Dimethoxybenzylbromid Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 541.
Beispiel 534
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-[(5-methyl-3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acety-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 5-Methyl-3-nitrobenzylbromid in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 540.
Beispiel 535
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 3,5-Bis(trifluormethyl)benzolborsäure in Schritt (61a) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 603.
Beispiel 536
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-[(3,5-dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 3,5-Dichlorbenzylbromid in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 549.
Beispiel 537
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(6-fluor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-6-fluor-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 564.
Beispiel 538
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(7-chlor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-7-chlor-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 580.
Beispiel 539
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(6-chlor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-6-chlor-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 580.
Beispiel 540
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(6-methoxy-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-6-methoxy-2-methylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 576.
Beispiel 541
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,7-dimethylchinolin in Schritt (6b). MS gefunden: (M + H)⁺ = 518.
Beispiel 542
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,7-dimethylchinolin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 560.
Beispiel 543
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(2-methoxy-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117) und (92d) her, verwendete aber 4-Brommethyl-2-methoxychinolin in Schritt (6b). MS gefunden: (M + H)⁺ = 520.
Beispiel 544
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117) und (92d) her, verwendete aber 3,5-Dimethoxybenzylbromid in Schritt (6b). MS gefunden: (M + H)⁺ = 499.
Beispiel 545
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,6-diethylpyridin (hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-hydroxymethylpyridin gemäß dem Verfahren von Tamao, et al Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958 und anschließendes Behandeln mit Thionylchlorid) in Schritt (6b). MS gefunden: (M + H)⁺ = 496.
Beispiel 546
[1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-acetyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117), (49a) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,6-diethylpyridin in Schritt (6b) und Acetylchlorid in Schritt (49a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 538.
Beispiel 547
[1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(7-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid-tris(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (501c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (117) und (92d) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-7-methylchinolin in Schritt (6b). MS gefunden: (M + H)⁺ = 504.
Beispiel 548
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(4-methoxycyclohexyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (524g) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (6b), (92d) und (117) her, verwendete aber 4-Chlormethylchinolin in Schritt (6b). MS gefunden: (M + H)⁺ = 519.
Beispiel 549
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,6-dimethylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 491.
Beispiel 550
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-1-oxido-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(550a) Ausgehend von dem Phenol aus (6a) stellte man den Picolylether in einer ähnlichen Umsetzung wie in (6b) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin. MS gefunden: (M + H)⁺ = 397.
(550b) Man rührte eine Mischung aus dem Picolylether aus (550a) (100 mg; 0,252 mmol), mCPBA (100 mg; 2 Äq) und 40%ige wässrige HF (0,015 ml), DMF (2 ml) und Methanol (0,56 ml) 2 Stunden bei RT. Man quentschte die Mischung mit gesättigtem NaHSO₃ (1 ml) und gesättigtem Na₂CO₃ und extrahierte mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte wusch man mit Na₂CO₃ (2 ×), Kochsalzlösung (2 ×), trocknete (MgSO₄) und engte ein, wobei man das Pyridin-N-oxid (90 mg; 86%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 413.
(550c) Man führte Verfahren ähnlich wie in (92d) durch und überführte das Material aus (550b) in die Hydroxamsäure. MS gefunden: (M + H)⁺ = 414.

Beispiel 551
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(7-chlor-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 7-Chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 511.
Beispiel 552
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(6-fluor-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-6-fluor-2-methylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 495.
Beispiel 553
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(6-chlor-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 6-Chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 511.
Beispiel 554
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(6-methoxy-2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-6-methoxy-2-methylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 507.
Beispiel 555
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(2,7-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,7-dimethylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 491.
Beispiel 556
[1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(7-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (517c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (517d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-7-methylchinolin in Schritt (517d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 477.
Beispiel 557
[1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Aldehyd aus (300e) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513a–f) her, verwendete aber D-Cyclohexylglycinmethylesterhydrochlorid in Schritt (513a) und 4-Chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 503.
Beispiel 558
[1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(2,6-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Aldehyd aus (300e) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513a–f) her, verwendete aber D-Cyclohexylglycinmethylesterhydrochlorid in Schritt (513a) und 4-Chlormethyl-2,6-dimethylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 517.
Beispiel 559
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[(5-methyl-3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 5-Methyl-3-nitrobenzylbromid in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 457.
Beispiel 560
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (513d–f) her, verwendete aber 3,5-Bis(trifluormethyl)benzolborsäure in Schritt (61a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 518.
Beispiel 561
[1(R)]-3-Amino-3-[4-[[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 534.
Beispiel 562
[1(R)]-3-Amino-3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-trifluoracetat
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (61a) und (513d–f) her, verwendete aber 3,5-Dibrombenzolborsäure in Schritt (61a). MS gefunden: (M + H)⁺ = 523.
Beispiel 563
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(6-fluor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-6-fluor-2-methylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 481.
Beispiel 564
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(6-methoxy-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 4- Chlormethyl-6-methoxy-2-methylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 493.
Beispiel 565
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(7-chlor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)-phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 7-Chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 497.
Beispiel 566
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(6-chlor-2-methyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 6-Chlor-4-chlormethyl-2-methylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 497.
Beispiel 567
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(2-methoxy-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 4-Brommethyl-2-methoxychinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 479.
Beispiel 568
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(2,7-dimethyl-4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,7-dimethylchinolin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 477.
Beispiel 569
[1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2,6-diethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl)-1-pyrrolidinacetamid-bis(trifluoracetat)
Ausgehend von dem Phenol aus (513c) stellte man die Titelverbindung in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (513d–f) her, verwendete aber 4-Chlormethyl-2,6-diethylpyridin in Schritt (513d). MS gefunden: (M + H)⁺ = 455.
Beispiel 700
[1(R)]-N-Hydroxy-(α,3-dimethyl-2-oxo-3-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid

(700a) Zu 0,061 g des Methylesters, den man ähnlich wie in den Beispielen 1a–d erhalten hatte, in 4 ml wasserfreiem Methanol gab man 0,116 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,135 g Natriummethoxid. Die Umsetzung rührte man über Nacht bei Umgebungstemperatur, quenchte danach mir Essigsäure und entfernte die flüchtige Bestandteile unter vermindertem Druck. Das erhaltene Material reinigte man durch Umkehrphase HPLC an C-18, wobei man die Hydroxamsäure 700 erhielt. LRMS gefunden (M – H)^– = 367.

Beispiel 701
[1(R)]-3-[3-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(701a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 1a–d, 3a, 6b und 700a durch und erhielt die Hydroxamsäure 701. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 397, (M – H)^– = 395.

Beispiel 702
[1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[3-[(3-methylphenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(702a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 1a–d, 3a, 6b und 700a durch und erhielt die Hydroxamsäure 702. LRMS gefunden (M – H)^– = 381.

Beispiel 704
[1(R)]-3-[3-(Heptyloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(704a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 1a–d, 3a, 6b und 700a durch und erhielt die Hydroxamsäure 704. LRMS gefunden (M – H)^– = 375.

Beispiel 705
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-1,3,4-thiadiazol-2-yl-1,3-pyrrolidindiacetamid

(705a) Zu einer gerührten, gekühlten (–78°C) Lösung von 5 g Methylester 705 gab man innerhalb 10 Minuten 1,2 Äq Lithiumdiisopropylamid. Man rührte 1 Stunde bei –78°C und gab danach innerhalb 5 Minuten 1,7 ml Allylbromid zu. Man ließ die Umsetzung unter Rühren langsam über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und verdünnte das erhaltene Material mit Ethylacetat und wusch mit 1 N-Salzsäure. Die wässrige Phase extrahierte man zwei weitere Male mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Das erhaltene Material chromatographierte man an Kieselgel, wobei man mit 5% Ethylacetat/Hexan eluierte, und erhielt 4,9 g 705a als weißen Feststoff. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 297.
(705b) Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 5 g (705a) gab man unter Rühren 1,02 Äq Lithiumdiisopropylamid innerhalb 10 Minuten. Man rührte 1 Stunde bei –78°C und gab danach 2,55 ml t-Butylbromacetat innerhalb 5 Minuten zu. Man ließ die Umsetzung unter Rühren langsam auf Umgebungstemperatur über Nacht erwärmen. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck, verdünnte das erhaltene Material mit Ethylacetat und wusch mit 1 N Salzsäure. Die wässrige Phase extrahierte man drei weitere Male mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Das erhaltene Material chromatographierte man an Kieselgel, wobei man mit 5% Ethylacetat/Hexan eluierte und 5 g 705b als weißen Feststoff erhielt. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 433.
(705c) Zu 55 g Methylester 705b in 600 ml Dimethylsulfoxid, 400 ml Wasser und 1000 ml Methanol gab man 55 g Lithiumhydroxidmonohydrat. Man rührte die Umsetzung 3 Stunden bei 79°C. Man engte die Mischung auf etwa das halbe Volumen ein und goss in Eis. Man säuerte die Mischung mit 1 N-Salzsäure an und extrahierte viermal mit Diethylether. Die vereinigten Etherextrakte wusch man dreimal mit Wasser, zweimal mit Kochsalzlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck, kristallisierte das erhaltene Material aus Aceton/Hexan um und erhielt 45 g der Säure 705c als weißen Feststoff. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 419.
(705d) Zu 1,3 g der Säure 705c in 20 ml N,N-Dimethylformamid gab man 1,44 ml 4-Methylmoprholin und 1,44 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat. Man rührte 30 Minuten und gab danach 0,46 g D-Alaninmethylesterhydrochlorid zu. Die Umsetzung rührte man 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und danach 45 Minuten bei 60°C. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck, verteilte das erhaltene Material in Ethylacetat und wusch mit 1 N, mit Kochsalz gesättigter Salzsäure. Die wässrige Phase extrahierte man zwei weitere Male mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Das erhaltene Material chromatographierte man an Kieselgel, wobei man mit 25% Ethylacetat/Hexan eluierte, so dass man 1,6 g 705d erhielt. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 504.
(705e) In eine gekühlte (–78°C) Lösung von 0,90 g 705d in 20 ml Dichlormethan leitete man unter Rühren Ozon, bis die Mischung die blaue Farbe beibehielt. Man gab weitere 10 Minuten Ozon hinzu und spülte anschließend 15 Minuten mit Sauerstoff. Zu diesem Material gab man 0,54 g Triphenylphosphin und ließ die Umsetzung langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen, während man 48 Stunden rührte. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck und chromatographierte das erhaltene Material an Kieselgel, wobei man mit einem Gradienten von 25% Ethylacetat/Hexan bis 50% Ethylacetat/Hexan eluierte, so dass man 0,620 g 705e als viskoses Öl erhielt. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 506.
(705f) Zu einer gekühlten (–20°C: Tetrachlormethan/Trockeneis) Lösung von 14,1 g 705e in 500 ml Dichlormethan gab man unter Rühren 23,3 ml Triethylsilan und 11,2 ml Trifluoressigsäure. Man rührte die Umsetzung 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei RT. Man stellte die Umsetzung durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat basisch und gab Chloroform zu. Die wässrige Phase extrahierte man dreimal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und erhielt 11,3 g 705f. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 490.
(705g) Zu 3 g 705f in 20 ml Methanol gab man 0,30 g 10% Palladium auf Kohle. Man rührte die Umsetzung 3 Stunden unter Wasserstoff (Ballon). Den Katalysator filtrierte man über einem 0,45 uM PTFE Filter ab und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, so dass man 2,4 g des Phenols 705g erhielt. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 400.
(705h) Zu 1,2 g 705g in 20 ml DMSO gab man 1,54 g 3-Brommethyl-2,5-dichlorpyridin und 2,32 g Cäsiumcarbonat. Man rührte die Umsetzung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und verdünnte danach mit Diethylether und wusch mit Kochsalzlösung. Die wässrige Phase extrahierte man drei weitere Male mit Ether. Man vereinigte alles organischen Phasen und wusch mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Das erhaltene Material chromatographierte man an Kieselgel, wobei man mit 2% Methanol/Chloroform eluierte und 1,1 g 705h erhielt. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 481.
(705i) Zu 1,1 g 705h in 50 ml Dichlormethan gab man 10 ml Trifluoressigsäure. Man rührte 3 Stunden, entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und erhielt 1 g 705i. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 503.
(705j) Zu 0,50 g 705i in 20 ml N,N-Dimethylformamid gab man 0,46 ml 4-Methylmorpholin, 0,315 g 2-Amino-1,3,4-thiadiazol und 0,474 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat. Man rührte 10 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmte danach die Umsetzung 45 Minuten auf 60°C. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck, verdünnte das erhaltene Material mit Ethylacetat und wusch mit 1 N, mit Kochsalz gesättiger Salzsäure. Die wässrige Schicht extrahierte man dreimal mit Ethylacetat, vereinigte alle organischen Phasen und extrahierte mit Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, so dass man 0,60 g 705j erhielt. LRMS gefunden (M – H)^– = 562.
(705k) Zu 0,55 g 705j in 20 ml 1 : 1 Tetrahydrofuran/Wasser gab man 0,12 g Lithiumhydroxidmonohydrat. Man rührte 3 Stunden bei Umgebungstemperatur, engte danach das Reaktionsvolumen auf etwa die Hälfte unter vermindertem Druck ein, verdünnte mit Wasser und wusch zweimal mit Diethylether. Die Etherphasen vereinigte man und extrahierte zweimal mit Wasser. Alle wässrigen Phasen vereinigte man, säuerte mit 1 N-Salzsäure an und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wusch man mit Wasser, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, wobei man 0,52 g 705k erhielt. LRMS gefunden (M – H)^– = 548.
(705l) Zu 0,40 g 705k in 20 ml N,N-Dimethylformamid gab man 0,8 ml 4-Methylmorpholin, 0,202 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,354 g Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat. Man rührte über Nacht bei Umgebungstemperatur, entfernte danach die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und trennte das erhaltene Material durch Umkehrphase HPLC an C-18, wobei man 0,18 g des schneller laufenden Isomers 705l isolierte. LRMS gefunden (M – H)^– = 563.

Beispiel 706
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-3-pyrrolidinacetat

(706a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch und erhielt die Hydroxamsäure 706 und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 467, (M + H)⁺ = 469.

Beispiel 707
[1(R)]-1-[2-(Hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-phenylmethoxy)phenyl]-3-pyrrolidinessigsäure

(707a) Zu 0,015 g Hydroxamsäure 706 in 3 ml Dichlormethan gab man 0,5 ml Trifluoressigsäure. Man rührte 1 Stunde und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, wobei man 0,009 g 707 erhielt. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 435, (M – H)^– = 411.

Beispiel 708
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl]methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-(2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(708a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, erhielt die Hydroxamsäure 708 und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 533.

Beispiel 709
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid

(709a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 709 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 521.

Beispiel 710
[1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-methyl-3-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(710a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 710 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 532.

Beispiel 711
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(711a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 711 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 564.

Beispiel 712
[1(R)-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid)-bis(trifluoracetat)

(712a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 712 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 594.

Beispiel 713
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid-bis(trifluoracetat)

(713a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 713 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 594.

Beispiel 714
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(714a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 714 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 524.

Beispiel 715
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(3-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(715a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 715 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 594.

Beispiel 716
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(2-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(716a) Zur Herstellung von 716 führte man die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, erhielt die Hydroxamsäure 706 und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 572.

Beispiel 717
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-4-pyridinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(717a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 700a durch, so dass man die Hydroxamsäure 717 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 558.

Beispiel 718
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(718a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch, so dass man die Hydroxamsäure 718 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 576.

Beispiel 719
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-[5-(1,1-dimethylethyl-1,3,4-thiadizol-2-yl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(719a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch, so dass man die Hydroxamsäure 719 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 619.

Beispiel 720
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolacetat

(720a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch, so dass man die Hydroxamsäure 720 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 676.

Beispiel 721
[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolessigsäure

(721a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l und 707a durch, so dass man die Hydroxamsäure 721 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 620.

Beispiel 722
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-thiazolyl]-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(722a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j, 707a, 705j–l durch, so dass man die Hydroxamsäure 722 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 657.

Beispiel 723
[1(R)]-3-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(723a) Zu 0,20 g der Säure, die man nach Verfahren ähnlich wie in 705a–i erhalten hatte, in 5 ml N,N-Dimethylformamid gab man 0,18 ml 4-Methylmorpholin, 0,135 g Phenyldiamin und 0,173 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat. Man rührte 12 Stunden bei Umgebungstemperatur und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und wusch das erhaltene Material mit Kochsalzlösung und 1 ml 10%iger wässriger Zitronensäure. Die wässrige Schicht extrahierte man zweimal mit Ethylacetat und die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, wobei man 723a erhielt. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 571.
(723b) Man erwärmte 0,20 g (723a) in 40 ml Tetrahydrofuran/Essigsäure (1 : 1) 1,5 Stunden am Rückfluss. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck, löste das erhaltene Material in Ethylacetat und wusch mit Wasser. Die wässrige Phase extrahierte man zweimal mit Ethylacetat und die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Be standteile unter vermindertem Druck, wobei man 0,17 g 723b erhielt. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 553.
(723c) Zu 0,15 g 723b in 6 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 1) gab man 0,065 g Lithiumhydroxidmonohydrat. Man rührte 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, entfernte danach die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, löste das erhaltene Material in Ethylacetat und wusch mit 1 N-Salzsäure. Die wässrige Phase extrahierte man zweimal mit Ethylacetat und die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck, wobei man 0,11 g 723c erhielt. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 539.
(723d) Man führte die Verfahren ähnlich wie in 705l durch, so dass man die Hydroxamsäure 723d erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch Umkehrphase HPLC an C-18. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 554.

Beispiel 724
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(3H-imidazo-(4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(724a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 723a–d durch, so dass man die Hydroxamsäure 724 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 555.

Beispiel 725
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid

(725a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–g, 61a und 705i–l durch, so dass man die Hydroxamsäure 725 erhielt und isolierte das schnelle laufende Isomer durch HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 615.

Beispiel 726
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(726a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–g, 61a und 705i–l durch, so dass man die Hydroxamsäure 726 erhielt und isolierte das schneller laufende Isomer durch HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 625.

Beispiel 780
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid

(780a) Bei –78°C gab man zu 4-Benzyloxyphenylessigsäuremethylester (44,95 g; 175 mmol) in Tetrahydrofuran (900 ml) innerhalb 30 Minuten eine 1,0 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (192,5 ml; 1,1 Äq). Nach 1 Stunde bei –78°C gab man innerhalb 15 Minuten DMPU (52,9 ml; 2,5 Äq) zu. Man ersetzte das Kältebad durch ein Eis-/Wasserbad und tropfte 2-Benzyloxyethyliodid (50,45 g; 1,1 Äq) in THF (40 ml) zu. Nach 2 Stunden bei 0°C gab man gesättigtes Ammoniumchlorid (500 ml) zu. Nach dem Entfernen des THF unter vermindertem Druck verdünnte man den Rückstand mit Wasser (250 ml) und extrahierte mit einer 1 : 2-Mischung von Ether/Hexan (3 × 500 ml). Die vereinigten Extrakte wusch man mit Wasser (2 × 100 ml), Kochsalzlösung (100 ml), trocknete (MgSO₄) und engte ein. Den Rückstand filtrierte man über eine Kieselgeleinlage und spülte den Filterkuchen mit Ethylacetat/Hexan (20 : 80), bis er frei von Produkt war. Das Filtrat engte man ein und verwendete es im ungereinigt nächsten Schritt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 391.
(780b) Man führte die Verfahren ähnlich wie in (1a) durch und setzte das rohe Material aus (780a) mit Allylbromid um. Das rohe Material verwendete man ungereinigt im nächsten Schritt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 431.
(780c) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (1c) durch und unterwarf das rohe Material aus (780b) einer Ozonolyse. Die Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan; 15 : 85; danach 20 : 80; danach 25 : 75) ergab den gewünschten Aldehyd (43,27 g; 57% über drei Stufen). MS gefunden: (M + H)⁺ = 433.
(780d) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in (1d) durch und setzte den Aldehyd aus (780c) (3,00 g; 6,94 mmol) und D-Valinethylesterhydrochlorid in einer Kondensationsreaktion um, so dass man das Lactam (2,50 g; 68%) als ein 1 : 1-Gemisch der zwei Isomeren erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 530.
(780e) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (3a) durch und unterwarf das Lactam aus (780d) (4,50 g; 8,51 mmol) einer Hydrogenolyse, wobei man das Phenol (2,30 g; 77%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 350.
(780f) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (6b) durch und setzte das Phenol aus (780e) (975 mg; 2,79 mmol) mit 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin hydrochlorid um, wobei man den Picolylether (818 mg; 62%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 455.
(780g) Zu einer Mischung des Picolylethers aus (780f) (790 mg; 1,69 mmol), Natriumperiodat (1,44 g; 4 Äq), Acetonitril (2 ml), Tetrachlormethan (2 ml) und Wasser (3,5 ml) gab man Rutheniumchloridmonohydrat (18 mg; 0,05 Äq). Nach 5 Stunden bei RT extrahierte man die Mischung mit Chloroform (3 ×). Die Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄) und engte ein, wobei man die rohe Carbonsäure (710 mg) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 469.
(780h) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (705j) durch und verknüpfte die Carbonsäure aus (780g) (218 mg; 0,452 mmol) mit 4-Picolylamin, wobei man das Amid (179 mg; 69%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 573.
(780i) Man führte ein Verfahren ähnlich wie in Schritt (92d) durch und setzte den Ester aus (780h) mit Hydroxylamin um, wobei man die gewünschte Hydroxamsäure (40 mg; 23%) erhielt. MS gefunden: (M + H)⁺ = 560.

Beispiel 781
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid
Ausgehend von dem Phenol aus (780e) und 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin stellte man Beispiel 781 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (780f–i) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 600.
Beispiel 782
[1(R)]-α1-(Cyclohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (780c) und D-Cyclohexylmethylglycinmethylester stellte man Beispiel 782 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (780d–i) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 614.
Beispiel 783
[1(R)]-α1-(Cyclohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid
Ausgehend von dem Aldehyd aus (780c) und D-Cyclohexylmethylglycinmethylester und unter Verwendung von 4-Brommethyl-2,6-dichlorpyridin anstelle von 4-Chlormethyl-2,6-dimethylpyridin stellte man Beispiel 783 in einer entsprechenden Reihe von Umsetzungen wie in (780d–i) her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 654.
Beispiel 784
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-3-[2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat
Man führte eine Sequenz ähnlich wie in Beispiel 705 durch und stellte Beispiel 784 her. MS gefunden: (M + H)⁺ = 689.
Beispiel 785
[1(R)]-α1-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid-tris(trifluoracetat)
Man stellte Beispiel 785 aus Beispiel 784 her, wobei man ein Verfahren ähnlich wie in Beispiel 117 anwendete. MS gefunden: (M + 2H)²⁺ = 590.
Beispiel 800
[1(R)]-3-[3-(1H-Benzotriazol-1-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid

(800a) Zu 0,090 g des Methylesters, den man nach Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 1a–d erhalten hatte, in 1 ml wasserfreiem Methanol gab man 0,153 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,18 g Natriummethoxid. Man rührte die Umsetzung über Nacht bei Raumtemperatur und quenchte danach mit Salzsäure und entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Man reinigte das erhaltene Material durch Umkehrphase HPLC, wobei man die Hydroxamsäure 800 erhielt. LRMS gefunden (M – H)^– = 408.

Beispiel 801
[1(R)]-N-Hydroxy-3,4,4-trimethyl-α-[3-methyl-2-oxo-3[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-2,5-dioxo-1-imidazolidinpropanamid

(801a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 1a–d, 6b und 800a durch und erhielt die Hydroxamsäure 801. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 509, (M – H)^– = 507, (M + Na)⁺ = 531.

Beispiel 802
[1(R)]-1,1-Dimethylethyl 1-[(hydroxyamino)carbonyl]-3-methylbutyl]-2-oxo-3-[4-(phenyl]-3-pyrrolidinacetat

(802a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–f und 1e durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M – H)^– = 509, (M + H)⁺ = 511, (M + Na)⁺ = 533.

Beispiel 803
[1(R)-N1-Hydroxy-3-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(803a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 1e durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + Na)⁺ = 533, (M – H)^– = 551, (M + H)⁺ = 553.

Beispiel 804
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-(2-(methylamino)-2-oxoethyl]-alpha1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(804a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 1e durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 595.

Beispiel 805
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid

(805a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–j und 1e durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 607, (M – H)^– = 605.

Beispiel 806
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid

(806a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–g, 61a, 705i, 705j und 1e durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 647, (M – H)^– = 645, (M + Na)⁺ = 669.

Beispiel 807
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(807a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–g, 61a, 705i, 705j und 1e durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 667.

Beispiel 808
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-phenyl-1,3-pyrrolidindiacetamid

(808a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und er hielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 600.

Beispiel 809
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-methyl-α1-(2-methypropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(809a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und er hielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 497.

Beispiel 810
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid-bis(trifluoracetat)

(810a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 577.

Beispiel 811
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid-bis(trifluoracetat)

(811a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 656.

Beispiel 812
[1(R)]-N3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid-bis(trifluoracetat)

(812a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und er hielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 554.

Beispiel 813
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-(4-hydroxyphenyl)-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(813a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–i durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 575.

Beispiel 814
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(814a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 566.

Beispiel 815
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid-mono(trifluoracetat)

(815a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 780 durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 470.

Beispiel 816
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(816a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 594.

Beispiel 817
[1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl-N1-hydroxy-N3-1H-indazol-5-yl-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid-mono(trifluoracetat)

(817a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–l durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 599.

Beispiel 818
[1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid

(818a) Man führte die Verfahren ähnlich wie in den Beispielen 705a–g, 61a und 705i–l durch und erhielt die Hydroxamsäure und isolierte sie durch Umkehrphase HPLC. LRMS gefunden (M + H)⁺ = 659.

Tabelle 1
Die nachfolgenden Tabellen enthalten repräsentative erfindungsgemäße Beispiele. Jede Zeile in jeder Tabelle soll mit jeder Formel zu Beginn der Tabelle eine Kombination bilden. In Tabelle 2 beispielsweise, soll Beispiel 1 mit jeder der Formeln A1-FF3 eine Kombination bilden.
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 5
Tabelle 6
Anwendbarkeit
Man geht davon aus, dass die Verbindungen der Formel I Metalloproteinasehemmer sind. Die MMP-3-hemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch MMP-3-Wirksamkeitsassays bewiesen, z. B. durch den nachfolgend beschriebenen Assay zur Untersuchung von Hemmern der MMP-3-Aktivität. Man geht davon aus, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo biologisch verfügbar sind, wie z. B. in dem nachfolgend beschriebenen ex vivo-Assay gezeigt wird. Man geht davon aus, dass die Verbindungen der Formel I den Knorpelabbau in vivo zu unterdrücken/hemmen vermögen, wie z. B. in dem nachfolgend beschriebenem Tiermodell für akuten Knorpelabbau bewiesen wird.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen sollten auch als Standards und Reagenzien zur Feststellung der Fähigkeit eines potenziellen Arzneimittels, MPs zu hemmen brauchbar sein. Diese können in kommerziellen Kits, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, bereitgestellt werden.
Metalloproteinasen sind auch am Abbau von Basalmembranen beteiligt, wodurch eine Infiltration von Krebszellen im Kreislauf und anschließende Penetration in anderes Gewebe ermöglicht wird und zur Tumormetastasierung führt. (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289–303, 1990.) Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten zur Prävention und Behandlung von invasiven Tumoren durch Hemmung dieses Aspekts der Metastasierung brauchbar sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen auch zur Prävention und Behandlung von Osteopenie in Verbindung mit Matrixmetalloproteinase-vermittelter Aufspaltung von Knorpel und Knochen brauchbar sein, der bei Osteoporosepatienten vorkommt.
Verbindungen, die die Herstellung oder Wirkung von TNF und/oder Aggrecanase und/oder MPs hemmen, sind potenziell zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen entzündlichen, infektiösen, immunologischen oder malignen Erkrankungen brauchbar. Hierzu zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Entzündung, Fieber, Herzgefäßerkrankung, Hämorrhagie, Koagulation und akute Phasenreaktionen, akute Infektion, septischer Schock, hämodynamischer Schock und Sepsis-Syndrom, post-ischämische Reperfusionsverletzung, Malaria, Morbus Crohn, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, Periodontitis, Gingivitis, kongestive Herzinsuffiziens, fibrotische Erkrankung, Cachexie und Aneroxie, Gewebeabstoßung, Krebs, Horn hautulceration oder Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen, Autoimmunerkrankungen, entzündliche Hautkrankheiten, multiple Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Strahlenschäden, HIV und hyperoxische Alveolar-Verletzung.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen zeigen, dass sie die TNF-Bildung in Lipopolysaccharid-stimulierten Mäusen hemmen, wie z. B. nachfolgend in dem Assay zur TNF-Induktion im Mäusvollblut und humanem Vollblut beschrieben ist.
Einige erfindungsgemäße Verbindungen zeigen, dass sie Aggrecanase, ein Schlüsselenzym in der Knorpelaufspaltung, hemmen wie in dem nachfolgend beschriebenen Aggrecanase-Assay gezeigt wird.
Im Folgenden steht „μg" für Mikrogramm, „mg" für Milligramm, „g" für Gramm, „μl" für Mikroliter, „ml" für Milliliter, „l" für Liter, „nM" für nanomolar, „μM" für mikromolar, „mM" für millimolar, „M" für molar und „nm" für Nanometer. „Sigma" steht für Sigma-Aldrich Corp. of St. Louis, MO.
Ein Verbindung gilt als wirksam, wenn sie einen IC₅₀- oder K_i-Wert von weniger als etwa 1 mM zur Hemmung von MMP-3 hat.
Enzymassay mit Aggrecanase
Es wurde ein neuer Enzymassay entwickelt, um potenzielle Aggrecanase-Hemmer nachzuweisen. Der Assay verwendet aktive Aggrecanase, die in einem Medium aus stimuliertem bovinem Nasenknorpel (BNC) oder verwandten Knorpelquellen und gereinigtem Aggrecanmonomer aus Knorpel oder einem Fragment davon als Substrat akkumiert ist.
Die Substratkonzentration, die Zeit zur Inkubation der Aggrecanase und die für die Western-Analyse eingefüllte Produktmenge wurden zum Gebrauch dieses Assays zum Screenen von wahrscheinlichen Aggrecanase-Hemmern optimiert. Aggrecanase wird durch Stimulation von Knorpelscheiben mit Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) oder anderen Stimulanzien gebildet. Matrixmetallproteinasen (MMPs) werden nach Stimulation aus dem Knorpel in einer inaktiven Zymogenform freigesetzt, obgleich innerhalb der Matrix aktive Enzyme vorhanden sind. Wir haben gezeigt, dass aktive MMPs nach Abreicherung der extrazellulären Aggrecanmatrix in das Kulturmedium freigesetzt werden. (Tortorella, M. D. et. Al. Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995).
Zur Akkumulation von BNC-Aggrecanase im Kulturmedium wird durch Stimulation mit 500 ng/ml human rekombinantem IL-β über 6 Tage und Wechsel des Me diums alle 2 Tage dem Knorpel endogenes Aggrecan entzogen. Der Knorpel wird dann weitere 8 Tage ohne Wechsel des Mediums stimuliert, um eine Akkumulation von löslicher, aktiver Aggrecanase in dem Kulturmedium zu ermöglichen. Um die Anteile an anderen Matrixmetalloproteinasen, die während der Akkumulation der Aggrecanase in das Medium freigesetzt werden, zu verringern, gibt man während der Stimulation Mittel hinzu, die die MMP-1-, -2-, -3- und -9-Biosynthese hemmen. Dieses BNC-konditionierte Medium mit Aggrecanase-Aktivität wird dann als Aggrecanase-Quelle für den Assay verwendet. Man weist die enzymatische Aktivität der Aggrecanase nach, indem man die Bildung von Aggrecan-Fragmenten, die ausschließlich durch Spaltung an der Glu373-Ala374-Bindung innerhalb des Aggrecan-Kernproteins gebildet werden, mit Hilfe der Western-Analyse unter Verwendung des monoklonalen Antikörpers BC-3 kontrolliert (Hughes, CE, et al., Biochem J 306: 799–804, 1995). Dieser Antikörper erkennt Aggrecan-Fragmente mit dem N-Terminus, 374ARGSVIL, die bei Spaltung durch Aggrecanase gebildet werden. Der BC-3-Antikörper erkennt dieses Neoepitop nur, wenn es an dem N-Terminus ist und nicht, wenn es innen innerhalb der Aggrecan-Fragmente oder innerhalb des Aggrecan-Proteinkerns ist. Andere, als Reaktion auf IL-1 durch Knorpel gebildete Proteasen spalten Aggrecan nicht an der Glu373-Ala374-Aggrecanase-Stelle; daher werden nur Produkte, die bei Spaltung durch Aggrecanase gebildet werden, nachgewiesen. Kinetische Untersuchungen unter Verwendung dieses Assay ergeben einen Km von 1,5 +/– 0,35 μM für Aggrecanase.
Zur Evaluierung der Aggrecanasehemmung werden die Verbindungen als 10 mM Ansätze in DMSO, Wasser oder anderen Lösungsmitteln hergestellt und auf geeignete Konzentrationen in Wasser verdünnt. Der Wirkstoff (50 μl) wird zu 50 μl Aggrecanase-haltigem Medium und 50 μl eines 2 mg/ml Aggrecan-Substrates gegeben und es wird auf ein Endvolumen von 200 μl in 0,2 M Tris, pH 7,6, enthaltend 0,4 M NaCl und 40 mM CaCl₂ eingestellt. Man führt den Assay 4 Stunden bei 37°C durch, quencht mit 20 mM EDTA und analysiert auf Produkte, die durch Aggrecanase gebildet wurden. Eine Probe mit Enzym und Substrat aber ohne Wirkstoff dient als positive Kontrolle und ohne Substrat inkubiertes Enzym dient als Maß für den Nullwert.
Ein Entfernen der Glycosaminoglycanseitenketten aus Aggrecan ist nötig, damit der BC-3-Antikörper das ARGSVIL-Epitop an dem Kernprotein erkennt. Zur Analyse der Aggrecan-Fragmente, die durch Spaltung an der Glu373-Ala374-Stelle gebildet werden, werden deshalb Proteoglycane und Proteoglycan-Fragmente mit Chondroitinase ABC (0,1 Einheit/10 μg GAG) 2 Stunden bei 37°C und danach mit Keratanase (0,1 Einheit/10 μg GAG) und Keratanase II (0,002 Einheit/10 μg GAG) 2 Stunden bei 37°C in einem Puffer mit 50 mM Natriumacetat, 0,1 M Tris/HCl, pH 6,5, deglycosyliert. Nach Digerieren wird das Aggrecan in den Proben mit 5 Volumina Aceton ausgefällt und in 30 μl Tris-Glycin-SDS-Probenpuffer (Novex), enthaltend 2,5 % beta-Mercaptoethanol, resuspendiert. Proben werden geladen und danach durch SDS-PAGE unter reduzierenden Bedingungen mit Gradientengelen (4–12%) getrennt, auf Nitrozellulose transferiert und mit dem Antikörper BC3 in einer 1 : 500 Verdünnung immunolokalisiert. Anschließend werden Membranen mit alkalische Phosphatase konjugiertem Ziege anti-Maus IgG als zweitem Antikörper in einer 1 : 5000 Verdünnung inkubiert und Aggrecan-Catabolite werden durch 10–30minütige Inkubation mit einem geeigneten Substrat sichtbar gemacht, um eine optimale Farbentwicklung zu erzielen. Blots werden durch densiometrisches Scannen quantifiziert und die Hemmung der Aggrecanase wird durch Vergleich der Produktmenge, die in Gegenwart im Vergleich zur Abwesenheit der Verbindung gebildet wird, ermittelt.
Bisacetylierte Substanz P/MMP-3 Fluoreszenz-Assay
Es wurde ein sehr leistungsfähiger Enzymassay entwickelt, um potenzielle MMP-3-Hemmer nachzuweisen. Der Assay verwendet ein Derivat eines Peptidsubstrates, Substanz P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met), das durch MMP-3 ausschließlich an der Glutamin-Phenylalanin-Bindung gespalten wird. Um dieses Verfahren auf ein hohes Durchsatzscreenen umzustellen, haben wir ein fluorimetrisches Verfahren zum Nachweis des Produktes entwickelt. Die Bildung des Hydrolyseproduktes, Substanz P 7–11, wird durch Umsetzung mit Fluorescamin, eine fluorogene Verbindung, die mit dem primären Amin dieses Fragmentes reagiert, beurteilt. Das Substanz P-Substrat ist bisacetyliert, um die primären Aminogruppen des intakten Substrates zu blocken. Somit gibt die erhaltene Fluoreszenz die Bildung des bei Spaltung durch MMP-3 gebildeten Produktes (7–11 Peptid) wieder und wird unter Verwendung einer Standardkurve, die mit bekannten Konzentrationen von 7–11 Peptid aufgestellt wurde, quantifiziert. Kinetische Untersuchungen unter Verwendung des bisacetylierten Substrates ergibt für MMP-3 die folgenden Parameter: Km = 769 +/– 52 uM; Vmax = 0,090 +/– 0,003 nmol 7–11 Peptid/min.
Zur Evaluierung der MMP-3-Hemmung wurden Verbindungen in einer Konzentration von 10 mM in 100% Methanol hergestellt und danach auf einen 20 × mola ren Ansatz verdünnt. 5 Mikroliter eines jeden Wirkstoffansatzes wurden zu dem Assay in Gegenwart von 20 nM trunkiertem MMP-3 in 67,5 mM Tricin (pH 7,5), 10 mM CaCl₂, 40 mM NaCl und 0,005% Brij 35 auf ein Endvolumen von 100 Mikroliter gegeben. Die bisacetylierte Substanz P (1000 mM) wurde zugegeben und der Assay wurde 1 Stunde bei 25°C durchgeführt. Die Umsetzung wurde mit EDTA (20 mM) gestoppt und das Produkt wurde fluorometrisch nach Zugabe von Fluorescamin (0,075 mg/ml) nachgewiesen. Die Fluoreszenz jeder Probe wurde in gebildete Produktmenge unter Verwendung einer Substanz P 7–11 Eichkurve umgerechnet. Unter diesen Bedingungen ist der Assay bezüglich der MMP-3-Menge bis zu 10 pmol linear. Die MMP-3 Hemmung wurde durch Vergleich der Produktmenge, die in Gegenwart der Verbindung und ohne Verbindung gebildet wurde, ermittelt.
Ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen wurden untersucht und zeigten im obigen Assay eine Wirksamkeit.
Ex vivo-Assay für die biologische Verfügbarkeit von MMP-3-Hemmern
Nach i. v., i. p. oder p. o Verabreichung der Verbindung entnahm man Ratten zu verschiedenen Zeiten Blut durch Herzpunktion, um den Gehalt an vorhandenem Hemmer zu bestimmen. Das Plasma wurde mit 10% TCA in 95% Methanol extrahiert, und danach 10 Minuten in Eis gestellt. Das Plasma wurde danach 15 Minuten bei 14000 U/min in einer Eppendorf-Mikrozentrifuge zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt, erneut zentrifugiert und der erhaltene Überstand wurde mit 50 mM Tricin, pH 8,5, im Verhältnis 1 : 10 verdünnt. Der pH der Probe wurde auf 7,5 eingestellt und danach in dem enzymatischem MMP-3 Fluoreszenzassay unter Verwendung der Substanz-P untersucht. Plasma von nativen Ratten wurde nach dem gleichen Verfahren extrahiert und diente als negative Kontrolle. Dieses Plasma diente auch zur Herstellung einer Plasmakurve, die mit Zielverbindungen behandelt ist. Bekannte Konzentrationen der Verbindung wurden zum Kontrollplasma gegeben, das Plasma wurde nach demselben Verfahren extrahiert und danach in dem MMP-3 Enzymassay untersucht. Ein Standardkurve wurde angefertigt, die die prozentuale Hemmung in dem MMP-3 Assay mit der Konzentration an zugefügtem Wirkstoff in den behandelten Proben in Beziehung setzt. Basierend auf der prozentualen Hemmung in Gegenwart von Plasma von Ratten, denen eine Dosis verabreicht worden war, wurde die Konzentration der Verbindung unter Verwendung der Standardkurve bestimmt.
Akuter Knorpelabbau im Rattenmodell
Es wird ein neues in vivo-Modell des akuten Knorpelabbaus bei Ratten als ein Verfahren zur Bestimmung des Proteoglycangehalt in der Synovialflüssigkeit nach Induktion des Knorpelabbaus beschrieben. Versuchsgruppen zeigen erhöhte Konzentrationen des Proteoglycangehalts in ihrer Synovialflüssigkeit gegenüber Kontrollratten. In diesem Modell ist das Kriterium für den Nachweis der Wirksamkeit einer Verbindung die Fähigkeit, das Auftreten des Knorpelabbaus zu hemmen und wird durch den erhöhten Proteoglycangehalt in der Synovialflüssigkeit von Ratten nach der Verabreichung der Verbindung beurteilt. Indomethacin, ein nicht-steroider, antiinflammatorischer Wirkstoff, ist in diesem Modell unwirksam. Die Verabreichung von Indomethacin hemmt nicht den Knorpelabbau in Versuchstieren. Im Gegensatz dazu hemmte die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung signifikant den Knorpelabbau in diesem Modell.
Humaner Vollbutassay auf TFN
Von gesunden Spendern wird Blut in Röhrchen, die 143 USP-Einheiten Heparin/10 ml enthalten, entnommen. 225 μl Blut werden direkt in sterile Polypropylenröhrchen gegeben. Die Verbindungen werden in DMSO/serumfreiem Medium verdünnt und zu den Blutproben gegeben, so dass die Endkonzentration der Verbindungen 50, 10, 5, 1, 0,5, 0,1 und 0,01 μM ist. Die Endkonzentration an DMSO beträgt höchstens 0,5%. Vor der Zugabe von 100 ng/ml LPS werden die Verbindungen 15 Minuten vorinkubiert. Die Platten werden 5 Stunden unter einer Luftatmosphäre mit 5% CO₂ inkubiert. Nach 5 Stunden werden 750 μl serumfreies Medium in jedes Röhrchen gegeben und die Proben werden 10 Minuten bei 1200 U/min zentrifugiert. Der Überstand wird vom oberen Teil abgenommen und auf die TNF-alpha Bildung mit Hilfe der Standard Sandwich-ELISA Technik untersucht. Die Fähigkeit der Verbindungen, die TNF-alpha Bildung um 50% im Vergleich zu mit DMSO behandelten Kulturen zu hemmen, ist als IC₅₀-Wert angegeben.
TNF-Induktion in Mäusen
Testverbindungen werden Mäusen zum Zeitpunkt null entweder i. p. oder p. o. verabreicht. Unmittelbar nach Verabreichung der Verbindungen erhalten die Mäuse eine i. p.-Injektion von 20 mg D-Galactosamin plus 10 μg Lipopolysaccarid. Eine Stunde später werden die Tiere anästhesiert und durch Herzpunktur ausgeblutet. Das Blutplasma wird auf den TNF-Gehalt mit ELISA-Technik, die spezifisch für Maus-TNF ist, evaluiert. In dem obigen Assay führt die Verabreichung von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen an Mäusen innerhalb einer Stunde zu einer dosisabhängigen Unterdrückung des TNF-Gehalts im Plasma.
Dosierung und Formulierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform, die für eine solche Verabreichung bekannt ist, verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in festen Dosierungsformen wie Trockenpulver, Granulate, Tabletten oder Kapseln oder in flüssigen Dosierungsformen wie Sirupe oder wässrige Suspensionen bereitgestellt werden. Der Wirkstoff kann für sich verabreicht werden, wird aber im Allgemeinen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht. Eine nützliche Abhandlung über pharmazeutische Dosierungsformen findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit Depoteffekt oder verzögerte Abgaberate umfassen), Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Gleichermaßen können sie intravenös (Bolus oder Infusion), intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei jeweils Dosierungsformen verwendet werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie geläufig sind. Eine wirksame, aber nicht toxische Menge der gewünschten Verbindung kann als entzündungshemmendes Mittel und als gegen Arthritis wirksames Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf beliebige Weise, die einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Mittels, MMP-3, im Körper des Säugers bewirkt, verabreicht werden. Sie können auf übliche, zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln brauchbare Weise, entweder als einzelne Heilmittel oder in einer Kombination von Heilmitteln, verabreicht werden. Sie können für sich verabreicht werden, werden aber im Allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und den üblichen pharmazeutischen Verfahren ausgewählt ist, verabreicht.
Das Dosierungsschema für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt natürlich von bekannten Faktoren wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seiner Verabreichungsart und seinem Verabreichungsweg ab; der Spezies, dem Alter, Geschlecht, der Gesundheit, der medizinischen Verfassung und dem Gewicht des Patienten; der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und dem gewünschten Effekt. Ein Durchschnittsarzt oder -tierarzt kann ohne Probleme die wirksame Menge des Wirkstoffs ermitteln, die erforderlich ist, um das Fortschreiten des Leidens zu verhindern, dem Fortschreiten des Leidens entgegen zu wirken oder das Fortschreiten des Leidens zum Stillstand zu bringen.
Als allgemeine Orientierungshilfe reicht die orale Tagedosis des Wirkstoffs bei Verwendung für die angegebenen Wirkungen von etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und ganz besonders bevorzugt etwa 1,0 bis 20 mg/kg/Tag. Für einen normalen männlichen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg entspricht dies einer Dosis von 70 bis 1400 mg/Tag. Bei intravenöser Verabreichung reicht die besonders bevorzugte Dosis von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Minute bei einer konstanten Infusionsrate. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhafterweise in Form einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder transdermal unter Verwendung von Formen von transdermalen Hautpflastern, die dem Durchschnittsfachmann geläufig sind, verabreicht werden. Bei Verabreichung in Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Verabreichung der Dosis selbstverständlich eher kontinuierlich als diskontinuierlich während des Dosierungsschemas sein.
In den erfindungsgemäßen Verfahren können die hierin ausführlich beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden üblicherweise beigemischt mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (zusammen im Folgenden als Trägermaterialien bezeichnet) verabreicht, die zweckdienlicherweise im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform ausgewählt sind, das heißt, orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, entsprechend dem üblichen pharmazeutischen Verfahren.
Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann beispielsweise die Wirkstoffkomponente zusammen mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger wie Laktose, Stärke, Saccharose, Glykose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Wirkstoffkomponenten mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Außerdem können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbmittel in der Mischung mitverwendet werden, wenn gewünscht oder erforderlich. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder beta-Lactose, Süßungsmittel aus Getreide, natürliche und synthetische Gummis wie Akaziengummi, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen. Die in diesen Dosierungsformen verwendeten Gleitmittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von liposomalen Abgabesystemen wie kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel verabreicht werden. Die Liposome können aus vielen Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Wirkstoffträger verknüpft sein. Solche Polymere umfassen Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-Phenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffs brauchbar sind, verknüpft sein, beispielsweise Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere von Polymilchsäure und Polyglycolsäure, polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphiphilische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen) können etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten und Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie Elixiere, Sirupe und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulvrige Träger wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung von komprimierten Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Depotprodukte hergestellt werden, um die kontinuierliche Abgabe des Arzeimittels über Stunden zu gewährleisten. Komprimierte Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder einen Filmüberzug haben, um unangenehmen Geschmack zu verdecken und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen oder können einen enterischen Überzug zur selektiven Desintegration im Gastrointestinaltrakt aufweisen.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel und Geschmackstoffe zur Verbesserung der Akzeptanz beim Patienten enthalten. Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, sofern erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie Natriumbisulfit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure, entweder für sich oder in Kombination, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können die parenteralen Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methylparaben oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, ein Standardreferenzwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
Brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:
Kapseln
Die Kapseln werden nach üblichen Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 500 Milligramm des Wirkstoffs, 100 Milligramm Cellulose und 10 Milligramm Magnesiumstearat beträgt.
Viele Kapseln mit Dosierungseinheit können auch durch Zugabe von 100 Milligramm pulvrigem Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat in übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln hergestellt werden. Sirup

Gew.-%

Wirkstoff 10

flüssiger Zucker 50

Sorbit 20

Glycerin 5

Geschmackstoff, Farbmittel und Konservierungsmittel wie erforderlich

Wasser wie erforderlich

Das Endvolumen wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 100% eingestellt. Wässrige Suspension

	Gew.-%
Wirkstoff	10
Natriumsaccharin	0,01
Keltrol^® (Nahrungsmittelgüte, Xanthangummi)	0,2
flüssiger Zucker	5
Geschmackstoff, Farbmittel und Konservierungsmittel	wie erforderlich
Wasser	wie erforderlich

Xanthangummi wird langsam in destilliertes Wasser gegeben und danach werden der Wirkstoff und die restlichen Formulierungsbestandteile zugegeben. Die endgülti ge Suspension wird homogenisiert, um die Feinheit der Endprodukte zu gewährleisten. Resuspendierbares Pulver

Gew.-%

Wirkstoff 50,0

Lactose 35,0

Zucker 10,0

Akaziengummi 4,7

Natriumcarboxymethylcellulose 0,3
Jeder Bestandteil wird feinpulverisiert und danach gleichförmig zusammen vermischt.
Alternativ kann das Pulver als Suspension hergestellt und danach sprühgetrocknet werden. Halbfestes Gel

Gew.-%

Wirkstoff 10

Natriumsaccharin 0,02

Gelatine 2

Geschmackstoff, Farbmittel und Konservierungsmittel wie erforderlich

Wasser wie erforderlich
Gelatine wird in heißem Wasser hergestellt. Der feinpulverisierte Wirkstoff wird in der Gelatinelösung suspendiert und danach werden die restlichen Bestandteile untergerührt. Die Suspension wird in einen geeigneten Verpackungsbehälter gegeben und zur Bildung des Gels abgekühlt. Halbfeste Paste

Gew.-%

Wirkstoff 10

Gelcarin^® (Carragen) 1

Natriumsaccharin 0,01

Gelatine 2

Geschmackstoff, Farbmittel und wie Konservierungsmittel erforderlich

Wasser wie erforderlich
Gelcarin^® wird in heißem Wasser (etwa 80°C) gelöst und danach wird der feinpulvrige Wirkstoff in dieser Lösung suspendiert. Natriumsaccharin und die restlichen Formulierungsbestandteile werden zu der Suspension gegeben, solange diese noch warm ist. Die Suspension wird homogenisiert und danach in geeignete Behälter gegegeben. Emulgierbare Paste

Gew.-%

Wirkstoff 30

Tween^® 80 und Span^® 80 6

Keltrol^® 0,5

Mineralöl 63,5
Alle Bestandteile werden sorgfältig miteinander vermischt, um eine homogene Paste herzustellen.
Weichgelatinekapseln
Eine Mischung des Wirkstoffs in einem verdaubaren Öl wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und danach mit einer volumetrischen Pumpe in die Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln mit 100 Milligramm Wirkstoff herzustellen. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Tabletten werden nach üblichen Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 500 Milligramm Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 10 Milligramm Magnesiumstearat ist.
Viele Tabletten können auch nach üblichen Verfahren hergestellt werden mit der Dosierungseinheit von 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciiumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose. Geeignete Überzüge können aufgetra gen werden, um den Geschmack zu verbessern oder die verzögerte Absorption zu erhöhen.
Injektion
Eine parenterale, zur Verabreichung mittels Injektion geeignete Zusammensetzung wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird mit Natriumchlorid isotonisch gestellt und sterilisiert.
Suspension
Eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung wird hergestellt, so dass 5 ml jeweils 100 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U. S. P., und 0,025 ml Vanillin enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem zweiten Heilmittel, insbesondere steroidfreie, entzündungshemmende Arzneimittel (nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID's)), verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I und das zweite Heilmittel können getrennt oder als physikalische Kombination als einzelne Dosierungseinheit, in beliebiger Dosierungsform und auf verschiedenen Verabreichungswegen, wie zuvor beschrieben, verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I kann zusammen mit dem zweiten Heilmittel in einer einzelnen Dosierungseinheit (das heißt, gemeinsam in einer Kapsel, Tablette, Pulver oder Flüssigkeit, usw.) formuliert werden. Wenn die Verbindung der Formel I und das zweite Heilmittel nicht zusammen in einer einzelnen Dosierungseinheit formuliert werden, so können die Verbindung der Formel I und das zweite Heilmittel im Wesentlichen gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden; zum Beispiel kann die Verbindung der Formel I zuerst verabreicht werden und danach kann das zweite Heilmittel verabreicht werden. Bei nicht gleichzeitiger Verabreichung erfolgt die Verabreichung der Verbindung der Formel I und des zweiten Heilmittels vorzugsweise höchstens etwa 1 Stunde, insbesondere höchstens etwa 5 bis 30 Minuten versetzt.
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise oral verabreicht. Obgleich es bevorzugt ist, dass die Verbindung der Formel I und das zweite Heilmittel beide auf dem gleichen Weg verabreicht werden (das heißt, beispielsweise beide oral), können sie, sofern gewünscht, auf verschiedenen Wegen und in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden (das heißt, eine Komponente des Kombinationspräpara tes kann beispielsweise oral und die andere Komponente kann intravenös verabreicht werden).
Die Dosis der Verbindung der Formel I, wenn für sich oder in Kombination mit einem zweiten Heilmittel verabreicht, kann von vielen Faktoren wie den pharmakodynamischen Merkmalen des speziellen Mittels, seiner Verabreichungsart und seinem Verabreichungsweg, dem Alter, der Verfassung und dem Gewicht des Patienten, der Art und dem Umfang der Symptome, der Art der gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und dem gewünschten Effekt, wie zuvor beschrieben, abhängen. Insbesondere bei Bereitstellung als einzelne Dosierungseinheit besteht die Möglichkeit einer chemischen Wechselwirkung zwischen den gemischten Wirkstoffen. Wenn die Verbindung der Formel I und ein zweites Heilmittel in einer einzelnen Dosierungseinheit gemischt sind, werden sie aus diesem Grund so formuliert, dass der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen minimiert (das heißt, reduziert) ist, obgleich die Wirkstoffe in einer einzelnen Dosierungsform kombiniert sind. Ein Wirkstoff kann beispielsweise enterisch überzogen sein. Durch enterische Beschichtung von einem der Wirkstoffe ist es nicht nur möglich, den Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Abgabe von einer der Komponenten im Gastrointestinaltrakt zu steuern, so dass eine der Komponenten nicht im Magen sondern eher im Darm freigesetzt wird. Eine der Wirkstoffe kann auch mit einem Material zur verzögerten Abgabe, das eine verzögerte Abgabe im ganzen Gastrointestinaltrakt bewirkt, überzogen sein, und dies dient auch zur Minimierung des physikalischen Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Außerdem kann die Komponente mit verzögerter Abgabe zusätzlich enterisch überzogen sein, so dass die Abgabe dieser Komponente ausschließlich im Darm erfolgt. Ein weiterer Zugang beinhaltet die Formulierung eines Kombinationspräparates, worin eine Komponente mit einem Polymer zur verzögerten Abgabe und/oder enterischen Abgabe überzogen ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose niedriger Viskosität (HPMC) oder anderen geeigneten Materialien wie sie im Stand der Technik bekannt sind, überzogen ist, um die Wirkstoffe überdies zu trennen. Die Polymerbeschichtung erfüllt den Zweck, eine weitere Barriere für die Wechselwirkung zu bilden.
Diese, ebenso wie andere Wege zur Minimierung des Kontaktes zwischen den Komponenten von Kombinationspräparaten der vorliegenden Erfindung, ob in Form einer Einheitsdosierung oder in getrennten Formen, aber gleichzeitig auf die gleiche Art verabreicht, sind für den Fachmann ohne Weiteres ersichtlich und sind somit von der vorliegenden Offenbarung umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Kits, die beispielsweise zur Behandlung oder Prävention von Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis brauchbar sind, die einen oder mehrere Behälter mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I umfassen. Sofern gewünscht, können solche Kits außerdem eine oder mehrere verschiedene übliche pharmazeutische Kitkomponenten umfassen, wie zum Beispiel Behälter mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, zusätzliche Behälter usw., wie dies ohne Weiteres für den Fachmann ersichtlich ist. Anweisungen, entweder als Einlage oder als Aufkleber, die die Mengen der zu verabreichenden Komponenten angeben, Richtlinien zur Verabreichung und/oder Richtlinien zum Mischen der Komponenten können ebenfalls in dem Kit enthalten sein.
Es ist selbstverständlich, dass in der vorliegenden Offenbarung die vorgegebenen Materialien und Bedingungen wesentlich für die Ausübung der Erfindung sind, aber nicht angegebene Materialien und Bedingungen sind so lange nicht ausgeschlossen, wie sie die Vorteile der Erfindung realisiert zu werden nicht hindern.
Obgleich die vorliegende Erfindung hinsichtlich bestimmter Ausführungsformen beschrieben ist, sollen Details dieser Ausführungsformen nicht als Einschränkungen verstanden werden. Es können verschiedene Äquivalente, Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen und es versteht sich von selbst, dass solche äquivalenten Ausführungsformen Teil dieser Erfindung sind.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon, worin: Ring B für ein 4- bis 8-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 3 weitere, unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; R¹ für U-X-Y-Z-U^a-X^a-Y^a-Z^a steht; U nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)O, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)_p, S(O)_pNR^a, NR^aS(O)_p und NR^aSO₂NR^a; X nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen und C₂-C₁₀-Alkinylen; Y nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter O, NR^a, S(O)_p und C(O); Z ausgewählt ist unter einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; U^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)O, OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)_p, S(O)_pNR^a, NR^aS(O)_p und NR^aSO₂NR^a; X^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen und C₂-C₁₀-Alkinylen; Y^a nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter O, NR^a, S(O)_p und C(O); Z^a ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; R² ausgewählt ist unter H, Q', C₁-C₁₀-Alkylen-Q', C₂-C₁₀-Alkenylen-Q', C₂-C₁₀-Alkinylen-Q', (CRR')_r'O(CRR')_r-Q', (CRR')_r' NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)O(CRR')_r-Q', (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q', (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r' OC(O)NR^a(CRR')_r-Q' und (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q'; R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ und CH₂CH=CH₂; R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃ und CH(CH₃)₂; oder R¹ und R² gemeinsam einen C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, oder eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, bilden; Q' ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; R^1' für U^a-X^a-Y^a-Z^a steht; R³ ausgewählt ist unter H, Q, C₁-C₁₀-Alkylen-Q, C₂-C₁₀-Alkenylen-Q, C₂-C₁₀-Alkinylen-Q, (CRR')_r'O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r''NHQ, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a und (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_rNHC(O)(CRR')_rNHC(O)OR^a; Q ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; R⁴ ausgewählt ist unter H, C₁-C₁₀-Alkylen-H, C₂-C₁₀-Alkenylen-H, C₂-C₁₀-Alkinylen-H, (CRR')_r'O(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r'C(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r'OC(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-H, (CRR')_r'OC(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_rNR^aC(O)O(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-H, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-H, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-H und (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-H; oder R³ und R⁴ gemeinsam einen C₃-C₁₃-carbocyclischen Rest, der mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, oder eine 5- bis 14-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, bilden; R^a jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl und Benzyl; R^a' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl und Benzyl; R^a'' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, einem C₃-C₇-carbocyclischen Rest oder einem 5- bis 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält; oder R^a und R^a' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der kein oder ein weiteres unter N, O und S ausgewähltes Heteroatom enthält, bilden; R^b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a'', C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃ und CF₂CF₃; R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', NR^aC(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH₃, (CRR')_sO(CRR')_s'R^d, (CRR')_sS(O)_p(CRR')_s'R^d, (CRR')_sNR^a(CRR')_s'R^d, Phenyl und einer 5- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O, S ausgewählte Heteroatome enthält; R⁵ jeweils ausgewählt ist unter C₁-C₁₀-Alkyl, das mit 0 bis 2 Resten R^b substituiert ist, und C₁-C₈-Alkyl, das mit 0 bis 2 Resten R^d substituiert ist; R^d jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, Biphenyl, das mit 0 bis 2 Resten R^b substituiert ist, Naphthyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist; p jeweils ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; r jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2, 3, 4 und 5; r' jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2, 3, 4 und 5; r'' jeweils ausgewählt ist unter 1, 2 und 3; s jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3; und s' jeweils ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring B für ein 4- bis 7-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 2 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; U nicht vorhanden ist; Y nicht vorhanden ist; Z ausgewählt ist unter einem C₅-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; U^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)NR^a, NR^aC(O), OC(O)NR^a, NR^aC(O)O, NR^aC(O)NR^a, S(O)_pNR^a und NR^aS(O)_p; R² ausgewählt ist unter H, Q', C₁-C₅-Alkylen-Q', C₂-C₅-Alkenylen-Q', C₂-C₅-Alkinylen-Q', (CRR')_r'O(CRR')_r-Q', (CRR')_r' NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-Q', (CRR')_r'C(O)O(CRR')_r-Q', (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q' und (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q; Q' ausgewählt ist unter H, Phenyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist; R³ ausgewählt ist unter H, Q, C₁-C₁₀-Alkylen-Q, C₂-C₂₀-Alkenylen-Q, C₂-C₁₀-Alkinylen-Q, (CRR')_r'O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_rC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-Q, und (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-Q; R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃ und CH₂CH₃; R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H und CH₃; Q ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: Ring B für ein 4- bis 6-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 2 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; Z ausgewählt ist unter einem C₅-C₆-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 9-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; U^a nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)NR^a, NR^aC(O) und S(O)_pNR^a; X^a nicht vorhanden ist oder für C₁-C₁₀-Alkylen steht; R² ausgewählt ist unter H, C₁-C₅-Alkylen-Q', (CH₂)_r'O(CH₂)_r-Q', (CH₂)_r'NR^a(CH₂)_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q', (CH₂)_r'C(O)NR^a(CH₂)_r-Q', (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q' und (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r-Q; R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 9-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält; und Q ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₆-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin: Ring B für ein 4- bis 5-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 2 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; X nicht vorhanden oder ausgewählt ist unter C₁-C₄-Alkylen, C₂-C₄-Alkenylen und C₂-C₄-Alkinylen; Z ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 9-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist; X^a nicht vorhanden ist oder für C₁-C₄-Alkylen steht; Y^a nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter O und NR^a; Z^a ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; R⁴ ausgewählt ist unter H, C₁-C₄-Alkylen-H, (CH₂)_r'O(CH₂)_r-H und (CH₂)_r'NR^a(CH₂)_r-H; und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält.
Verbindung nach Anspruch 1, [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-methoxyphenyl)-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(1-methylethoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,1-Dimethylethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(4-(Cyclohexyloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenylmethoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(trans-3-phenyl-2-propenyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-Methylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(2-propenyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-Cyanophenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-3-dimethyl-3-[4-[(2-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-3-dimethyl-3-[4-[(3-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(4-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naphthalenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(2-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(3-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidineacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; N-Hydroxy-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; (+/–)-N-Hydroxy-3-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-methyl-2-oxo-3-phenyl-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Cyclohexyl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(2-phenylethyl)-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(2-Cyclohexylethyl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-methyl-2-oxo-3-phenyl-3-(phenylmethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3,4,4',5'-Tetrahydro-N-hydroxy-α-methyl-2-oxospiro[naphthalene-2(1H),3'-[3H]pyrrol]-1'(2'H)-acetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dibromphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(2-methyl-1-naphthalenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[4-Chlor-2-(trifluormethyl)-6-chinolinyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)phenyl]methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1H-Benzotriazol-1-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2-Chlor-6-ethoxy-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(3-methyl-5-nitrophenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-Amino-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3-(Acetylamino)-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-3-(4-[[3-[(Aminoacetyl)amino]-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-3-[4-[[3-[[[(Aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-5-methylphenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(Hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-3-methyl-2-oxo-3-pyrrolidinyl]phenoxy]methyl]-5-methylphenyl]-4-morpholincarboxamid; 3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,α,3-trimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)-3-(3',4'-Dimethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[2'-(trifluormethyl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-(4-phenoxyphenyl)-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(2-methylphenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[3-(1-methylethyl)phenoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3-thienyloxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(1-naphthalenyloxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-[3-[(hydroxyimino)methyl]phenoxy]phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-[4-[4-[1-(hydroxyimino)ethyl]phenoxy]phenyl]-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-([1,1'-Biphenyl]-4-yloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3-(Acetylamino)phenoxy]phenyl]-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)oxy]methyl]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinyloxy)methyl]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(phenylcarbonyl)amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[[(phenylamino)carbonyl]amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[4-[(1-naphthalenylmethyl)amino]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[4-[(4-chinolinylmethyl)amino]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[(3,5-Dimethoxyphenyl)methyl]amino]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; (1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[3-(phenylmethoxy)propyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylphenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-3-[2-methyl-4-(2-naphthalenylmethoxy)phenyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-3-[2-methyl-4-(4-pyridin ylmethoxy)phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]-2-methylphenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylthio)ethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-α-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; N-Hydroxy-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]cyclopropancarboxamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-pyridinacetamid; [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-morpholincarboxamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-α-[4-[(methylsulfonyl)amino]butyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-[(Aminoacetyl)amino]butyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(Acetylamino)butyl]-3-(4-[[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α-(4-Aminobutyl)-3-[4-(3,5-dibromphenoxy)phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]carbamat; [1(R)]-α-(2-Aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-α-(2-(Acetylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]carbamat; [1(R)]-α-(2-Aminoethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; N-[3-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-3-pyridincarboxamid; [1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]-4-morpholincarboxamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-α-[2-[(Aminoacetyl)amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-4-(hydroxyamino)-4-oxobutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxo-ethyl]carbamat; [1(R)]-α-[2-[[[(Aminoacetyl)amino]acetyl]amino]ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-methyl-2-oxo-α-[(phenylmethoxy)methyl]-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(hydroxymethyl)-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[2-(hydroxyamino)-1-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-N-Hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-(2-Furanylcarbonyl)-N-hydroxy-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-Methyl 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-Acetyl-α-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)-α-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(1-methylethyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-3-[[(ethylamino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-3-[(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridincarboxamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-4-pyridincarboxamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[(ethylamino)carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [2-[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]-2-oxoethyl]carbamat; [1(R)]-3-[(Aminoacetyl)amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-3-pyridinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[[(phenylmethyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[[(2,4-dimethoxyphenyl)amino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]carbamat; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-3-[[[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]carbonyl]amino]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl N-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]glycin; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[(4-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-hydroxyphenyl)amino]carbonyl]amino]-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-3-[[[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)amino]carbonyl]amino]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [5(R)]-2-Propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [5(R)]-2-Propenyl [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(2-pyridinylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(phenylsulfonyl)amino]carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-[[[(3-methyl-5-isothiazolyl)amino]carbonyl]amino]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[[(1H-Benzimidazol-2-ylamino)carbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[[(1H-Benzimidazol-2-ylamino)carbonyl]amino]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[(phenylamino)carbonyl]amino]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-1-[1-[(Hydroxyamino)carbonyl]-3-methylbutyl]-N,N,N-trimethyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinmethanaminium; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-2-phenylethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[2-(2-benzothiazolylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[4-[(2-phenyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methoxy]phenyl]-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[[1,4-dimethyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-5-yl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[[1,5-dimethyl-2-(methylthio)-1H-imidazol-4-yl]methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2-chlor-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-3-[4-[(2-methoxy-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-alpha-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(Aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-(Aminomethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2-oxo-3-[[[(2-thiazolylamino)carbonyl]amino]methyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-4-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha,4-dimethyl-5-oxo-1-imidazolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-[3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]methylethylcarbamat; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-alpha-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-1-azetidinacetamid; [1(R)]-3-[5-[(3,5-Dimethylphenoxy)methyl]-2-thiazolyl]-N-hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-4-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-alpha-methyl-2,5-dioxo-4-(2-propenyl)-1-imidazolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-alpha,3-dimethyl-2-oxo-3-[[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(methylamino)-alpha-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3-(methylamino)-alpha-(2-methylpropyl)-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-alpha,3-Dimethyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-[4-[(1,1-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-(methylsulfonyl)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-Acetyl-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-Methyl 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidincarboxylat; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-N-hydroxy-1-methyl-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-dimethylcarbamyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropancarbonyl-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-cyclohexyl-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; 3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-(4-chinolinylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-α-(1,1-dimethylethyl)-N-hydroxy-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2-methyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-N-hydroxy-α-(1-methylethyl)-2-oxo-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-chinolinyl)methoxy]phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-[4-[1-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin]-4-morpholincarboxamid; [1(R)]-α-[3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinyl]-1-(2-methyl-1-oxopropyl)-N-hydroxy-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-Amino-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-(4-methoxycyclohexyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1'(R)]-N-Hydroxy-1,2-dihydro-α-(1-methylethyl)-2,2'-dioxo-6-(phenylmethoxy)spiro[3H-indol-3,3'-pyrrolidin]-1'-acetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-3-[3-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[3-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-α,3-dimethyl-3-[3-[(3-methylphenyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[3-(Heptyloxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-1,3,4-thiadiazol-2-yl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-3-pyrrolidinacetat; [1(R)]-1-[2-(Hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-3-pyrrolidinessigsäure; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-Dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-methyl-3-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(3-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(2-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-4-pyridinyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-(3-methyl-5-isothiazolyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-[5-(1,1-dimethylethyl)-1,3,4-thiadizol-2-yl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 2-[[[3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolacetat; [1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-1-[2-(hydroxyamino)-1-methyl-2-oxoethyl]-2-oxo-3-pyrrolidinyl]acetyl]amino]-4-thiazolessigsäure; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-N3-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-2-thiazolyl]-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N-hydroxy-3-(3H-imidazo(4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-α-methyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-methyl-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(1-methylethyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-α1-(Cyclohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-α1-(Cyclohexylmethyl)-3-[4-[(2,6-dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl [5-[3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-2-oxo-3-[2-oxo-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]ethyl]-1-pyrrolidinyl]-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]carbamat; [1(R)]-α1-(4-Aminobutyl)-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[3-(1H-Benzotriazol-1-ylmethoxy)phenyl]-N-hydroxy-α,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-N-Hydroxy-3,4,4-trimethyl-α-[3-methyl-2-oxo-3-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-pyrrolidinyl]-2,5-dioxo-1-imidazolidinpropanamid; [1(R)]-1,1-Dimethylethyl 1-[(hydroxyamino)carbonyl]-3-methylbutyl]-2-oxo-3-[4-(phenyl]-3-pyrrolidinacetat; [1(R)]-N1-Hydroxy-3-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-α-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-alpha1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-(4-pyridinylmethyl)-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dichlor-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-phenyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-methyl-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-N3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-[4-[(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-(4-hydroxyphenyl)-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)methoxy]phenyl]-N1-hydroxy-N3-1H-indazol-5-yl-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3-pyrrolidindiacetamid; und [1(R)]-3-[4-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl]-N1-hydroxy-α1-(2-methylpropyl)-2-oxo-N3-2-thiazolyl-1,3-pyrrolidindiacetamid; oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring B für ein 4- bis 7-gliedriges cyclisches Amid, das 0 bis 3 weitere unter O, NR^a und S(O)_p ausgewählte Heteroatome, 0 oder 1 weitere Carbonylgruppe und 0 oder 1 Doppelbindung enthält, steht; R¹ und R² zusammen einen C₅-C₁₄-carbocyclischen Rest, der mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, oder eine 5- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit R^1' und 0 bis 3 Resten R^b substituiert ist, bilden; Z^a ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; R³ ausgewählt ist unter H, Q, C₁-C₁₀-Alkylen-Q, C₂-C₁₀-Alkenylen-Q, C₂-C₁₀-Alkinylen-Q, (CRR')_r'O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'C(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'C(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)(CRR')_r-Q, (CRR')_r'OC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)O(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aC(O)NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'S(O)_p(CRR')_r-Q, (CRR')_r'SO₂NR^a(CRR')_r-Q, (CRR')_r'NR^aSO₂(CRR')_r-Q und (CRR')_r'NR^aSO₂NR^a(CRR')_r-Q; R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃, CH=CH₂, CH=CHCH₃ und CH₂CH=CH₂; R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, CH₃, CH₂CH₃ und CH(CH₃)₂; Q ausgewählt ist unter H, einem C₃-C₁₀-carbocyclischen Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist, und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; R⁴ ausgewählt ist unter H; R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält.
Verbindung nach Anspruch 6, worin die Verbindung die Formel II hat:
Ring C an den Ring G kondensiert ist und ein Phenylring ist oder ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ist, der 1 bis 4 unter O, N und S(O)_p ausgewählte Heteroatome enthält, und Ring C mit 1 Rest R^1' substituiert ist; Ring G ein 4- bis 8-gliedriger carbocyclischer Ring ist, der mit 0 oder 1 Carbonylgruppe substituiert ist; oder Ring G ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 2, unter O und NR^a ausgewählte Heteroatome enthält, und der mit 0 bis 2 Carbonylgruppen substituiert ist und 0 oder 1 Doppelbindung aufweist; U^a nicht vorhanden ist oder ausgewählt ist unter: O, NR^a, C(O), C(O)NR^a, NR^aC(O) und S(O)_pNR^a; X^a nicht vorhanden ist oder für C₁-C₄-Alkylen steht; Y^a nicht vorhanden ist oder unter O und NR^a ausgewählt ist; Z^a ausgewählt ist unter H, Phenyl, das mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist, und einer 5- bis 9-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0 bis 5 Resten R^c substituiert ist; Q ausgewählt ist unter H, einem C₅-C₆-carbocyclischem Rest, der mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist, und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist und die mit 0 bis 5 Resten R^b substituiert ist; und R^c jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist unter C₁-C₆-Alkyl, OR^a, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR^aR^a', C(O)R^a, C(O)OR^a, C(O)NR^aR^a', S(O)₂NR^aR^a', S(O)_pR^a, CF₃, CF₂CF₃ und einer 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, die 1 bis 4 unter N, O und S ausgewählte Heteroatome aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend: einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung oder Prävention einer entzündlichen Erkrankung.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung oder einer Störung bei einem Säuger, die durch MMPs, TNF, Aggrecanase oder einer Kombination davon vermittelt ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung oder einer Störung bei einem Säuger, wobei die Störung oder die Erkrankung als rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautulceration, Wachstum solider Tumore und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen, neovaskuläres Glaukom, Multiple Sklerose oder Psoriasis bezeichnet wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1–7 oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung oder einer Störung bei einem Säuger, wobei die Störung oder die Erkrankung als Fieber, Herzgefäß-Erkrankung, Haemorrhagie, Koagulation, Kachexie, Anorexie, Alkoholismus, Antwort der akuten Phase, akute Infektion, Schock, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, Autoimmunerkrankung oder HIV-Infektion bezeichnet wird.