HRP980533A2 - Novel lactam metalloprotease inhibitors - Google Patents

Novel lactam metalloprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP980533A2
HRP980533A2 HR60/062,418A HRP980533A HRP980533A2 HR P980533 A2 HRP980533 A2 HR P980533A2 HR P980533 A HRP980533 A HR P980533A HR P980533 A2 HRP980533 A2 HR P980533A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
oxo
phenyl
hydroxy
pyrrolidineacetamide
methoxy
Prior art date
Application number
HR60/062,418A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas P Maduskuie
Original Assignee
Thomas P. Maduskuie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomas P. Maduskuie filed Critical Thomas P. Maduskuie
Publication of HRP980533A2 publication Critical patent/HRP980533A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Područje tehnike
Ovaj se izum općenito odnosi na nove laktamske inhibitore metaloproteinaze, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, kao i na postupke za njihovu uporabu.
Stanje tehnike
Danas postoje dokazi kako metaloproteinaze (MP) imaju važnu ulogu u nekontroliranoj razgradnji vezivnog tkiva, uključujući proteoglikan i kolagen, što dovodi do resorpcije izvanstaničnog matriksa. Ovo je zbivanje nazočno u brojnim patološkim stanjima, kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, rožnične, epidermalne i želučane ulceracije; tumorsko metastaziranje ili invazija; periodoncijske bolesti i bolesti kostiju. Normalno su ovi katabolički enzimi strogo regulirani na razini sinteze, kao i na razini svoje izvanstanične aktivnosti, djelovanjem specifičnih inhibitora, kao što su alfa-2-makroglobulini i TIMP (tkivni inhibitor metaloproteinaze), koji se s MP vežu u neaktivne komplekse.
Osteoartritis i reumatoidni artritis (OA, odnosno RA) su razorne bolesti zglobne hrskavice obilježene lokalnom erozijom površine hrskavice. Nalazi pokazuju kako zglobna hrskavica sa glava femura bolesnika s OA, na primjer, ima smanjeno ugrađivanje radioobilježenog sulfata u odnosu na kontrolu, što vodi do zaključka kako u OA postoji povećana brzina razgradnje hrskavice (Mankin i sur., J. Bone Joint Surg. 52A, 1970, 424-434). U stanicama sisavaca postoje četiri skupine enzima koji razgrađuju bjelančevine: serinske, cisteinske, aspartatske i metaloproteinaze. Raspoloživi dokazi potkrepljuju tezu kako su upravo metaloproteinaze odgovorne za razgradnju izvanstaničnog matriksa zglobne hrskavice u OA i RA. U OA su nađene povećane aktivnosti kolagenaza i stromelisina, a aktivnost korelira s težinom oštećenja (Mankin i sur., Arthritis Rheum. 21, 1978, 761-766, Woessner i sur., Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 i isti 27, 1984, 305-312). Pored toga, ustanovljeno je kako agrekanaza (nedavno otkrivena metaloproteinazna enzimska aktivnost) omogućuje nastanak specifičnog proizvoda cijepanja proteoglikana, nađenog u bolesnika s RA i OA (Lohmander L.S. i sur., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22).
Prema ovome, vjeruje se kako su metaloproteinaze (MP) ključni enzimi pri razgradnji hrskavice i kostiju sisavaca. Može se očekivati da se patogeneza ovih bolesti izmijeni na povoljniji način primjenom inhibitora MP, pa se u ovu svrhu preporučuju mnogi spojevi (vidi Wahl i sur., Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990).
Tumorski čimbenik nekroze (TNF) je stanicama pridruženi citokin koji se prevodi iz 26 kD prethodnika u 17 kD aktivni oblik. Pokazano je kako je TNF primarni medijator u ljudi i životinja pri upali, vrućici i odgovoru akutne faze, slično onome koji je zapažen pri akutnoj infekciji i u šoku. Pokazano je kako je suvišak TNF smrtonosan. Sada postoje dokazi kako blokiranje učinaka TNF-a specifičnim protutijelima može povoljno djelovati u različitim uvjetima, uključujući autoimune bolesti poput reumatoidnog artritisa (Feldman i sur., Lancet, 1994, 344, 1105), inzulin neovisnog dijabetes melitusa (Lohmander L.S. i sur., Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22) i Crohnove bolesti (Macdonald T. i sur., Clin. Exp. Immunol. 81, 1990, 301).
Spojevi koji inhibiraju proizvodnju TNF-a imaju terapijsku važnost u liječenju upalnih poremećaja. Nedavno je pokazano kako matriksne metaloproteinaze ili obitelj metaloproteinaza, ovdje nazvanih TNF-konvertaze (TNF-C), kao i druge MP imaju sposobnost prevođenja TNF-a iz njegovog neaktivnog u aktivni oblik (Gearing i sur., Nature, 1994, 370, 555). Ovaj izum opisuje nove molekule koje inhibiraju ovo prevođenje, a time i sekreciju aktivnog TNF-α iz stanica. Ove nove molekule predstavljaju sredstvo terapijskog djelovanja, temeljenog na mehanizmu, na skupinu bolesti koja uključuje, ali nije ograničena na septički šok, hemodinamički šok, sindrom sepse, postishemijsku reperfuzijsku ozljedu, malariju, Crohnovu bolest, upalnu bolest crijeva, infekciju mikobakterijem, meningitis, psorijazu, zatajenje srca, fibrozne bolesti, kaheksiju, odbacivanje presatka, rak, bolesti koje uključuju angiogenezu, autoimune bolesti, upalne bolesti kože, osteo i reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, ozljede zračenjem, hiperoksično oštećenje alveola, bolest periodonta, HIV i dijabetes melitus neovisan o inzulinu.
Kako je u nekih bolesti koje su također obilježene razgradnjom tkiva posredovanom MMP nađeno pojačano nastajanje TNF-a, spojevi koji inhibiraju proizvodnju i MMP-a i TNF-a mogli bi biti posebno pogodni u bolestima koje uključuju oba mehanizma.
Nekoliko je patenata koji opisuju inhibitore MMP-a temeljene na hidroksamatu i karboksilatu.
WO95/09841 opisuje spojeve koji su derivati hidroksamske kiseline i inhibitori proizvodnje citokina.
[image]
Europska patentna prijava, objava br. 574758 A1 opisuje derivate hidroksamske kiseline koji su inhibitori kolagenaze, a opća im je formula:
[image]
GB 2 268 934 A i WO 94/24140 opisuju hidroksamatne inhibitore MMP-a kao inhibitore proizvodnje TNF-a.
Spojevi ovog izuma djeluju kao inhibitori MMP, poglavito agrekanaze i TNF. Ove nove molekule su protuupalni spojevi i terapijska sredstva za zaštitu hrskavice. Inhibiranje agrekanaze, TNF-C i ostalih metaloproteinaza molekulama ovog izuma pokazuje njihovo protuupalno djelovanje i sprečava razgradnju hrskavice tim enzimima, ublažavajući patološko stanje osteo- i reumatoidnog artritisa.
Kratak opis izuma
Prema iznijetome, jedan od predmeta ovog izuma je opis novih laktama koji su korisni kao inhibitori metaloproteinaze, kao i njihovih farmaceutski prikladnih soli ili prolijekova.
Slijedeći je predmet ovog izuma opis farmaceutskih pripravaka koji sadrže farmaceutski prikladan nosač i terapijski učinkovitu količinu najmanje jednog od spojeva ovog izuma ili njegove farmaceutski prikladne soli ili prolijek oblika.
Slijedeći je predmet ovog izuma postupak liječenja upalnih poremećaja, a taj se postupak sastoji od primjene na domaćina, kojemu je takvo liječenje potrebno, terapijski učinkovite količine najmanje jednog od spojeva ovog izuma ili njegove farmaceutski prikladne soli ili prolijek oblika.
Ovaj i ostali predmeti, koji će postati jasni tijekom slijedećeg podrobnog opisa, postignuti su otkrićem autora kao spojevi formule (I):
[image]
ili njihove farmaceutski prikladne soli ili prolijekovi, pri čemu su A, B, R1, R2, R3 i R4 određeni u daljnjem tekstu, učinkoviti inhibitori metaloproteinaze.
Detaljan opis izuma
[1] U prvom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj formule I:
[image]
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prikladnu sol, pri čemu:
A je odabran između COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)COR5, -SH, -CH2SH, -SO2NHRa, SN2H2Ra, PO(OH)2 i PO(OH)NHRa;
prsten B je 4- do 8-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-3 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu;
R1 je U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za;
U nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p i NRaSO2NRa;
X nije nazočan, ili je odabran između C1-10 alkilen, C2-10 alkenilen i C2-10 alkinilen;
Y nije nazočan, ili je odabran između O, NRa, S(O)p i C(O);
Z nije nazočan, ili je odabran između C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-5 Rb;
Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p i NRaSO2NRa;
Xa nije nazočan, ili je odabran između C1-10 alkilen, C2-10 alkenilen, C2-10 alkinilen;
Ya nije nazočan, ili je odabran između O, NRa, S(O)p i C(O);
Za je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 RC;
R2 je odabran između H, Q', C1-10 alkilen-Q', C2-10 alkenilen-Q', C2-10 alkinilen-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q', (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q' i (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q';
R je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3 i CH2CH=CH2;
R' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;
alternativno, R1 i R2 se kombiniraju tako da tvore C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s R1' i 0-3 Rb ili 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s R1' i 0-3 Rb;
Q' je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb;
R1' je Ua-Xa-Ya-Za;
R3 je odabran između H, Q, C1-10 alkilen-Q, C2-10 alkenilen-Q, C2-10 alkinilen-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r''NHQ, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')rNHC(O)ORa i (CRR')r'NRaC(O)(CRR')rNHC(O)(CRR')rNHC(O)ORa;
Q je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb;
R4 je odabran između H, C1-10 alkilen-H, C2-10 alkenilen-H, C2-10 alkinilen-H, (CRR')r'O(CRR')r-H, (CRR')r'NRa(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-H, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-H i (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-H;
alternativno, R3 i R4 se kombiniraju tako da tvore C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s R1' i 0-3 Rb ili 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s R1' i 0-3 Rb;
Ra je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, C1-4 alkil, fenil i benzil;
Ra’ je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, C1-4 alkil, fenil i benzil;
Ra’' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, C1-4 alkil, benzil, C3-7 karbociklički ostatak ili 5- do 6-eročlani heteroaromatski prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;
alternativno, Ra i Ra' tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, 5- do 6-eročlani prsten koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;
Rb je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra'', C(O)ORa, C(O)NRaRa', S(O)2NRaRa', S(O)pRa, CF3 i CF2CF3;
Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, NRaC(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH3, (CRR')sO(CRR')s'Rd, (CRR')sS(O)p(CRR')s'Rd, (CRR')sNRa(CRR')s'Rd, fenil i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S;
R5 je pri svakoj pojavi odabran između C1-10 alkil supstituiran s 0-2 Rb i C1-8 alkil supstituiran s 0-2 Rd;
Rd je pri svakoj pojavi neovisno odabran između fenil supstituiran s 0-3 Rb, bifenil supstituiran s 0-2 Rb, naftil supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 10-eročlani heteroarilni sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma, odabrana iz skupine koja se sastoji od N, O i S, i supstituiran s 0-3 Rb;
R6 je pri svakoj pojavi odabran između fenil, naftil, C1-10 alkil-fenil-C1-6 alkil-, C3-11 cikloalkil, C1-6 alkilkarboniloksi-C1-3 alkil-, C1-6 alkoksikarboniloksi-C1-3 alkil-, C2-10 alkoksikarbonil, C3-6 cikloalkilkarboniloksi-C1-3 alkil-, C3-6 cikloalkoksikarboniloksi-C1-3 alkil-, C3-6 cikloalkoksikarbonil, fenoksikarbonil, feniloksikarboniloksi-C1-3 alkil-, fenilkarboniloksi-C1-3 alkil-, C1-6 alkoksi-C1-6 alkilkarboniloksi-C1-3 alkil-, [5-(C1-5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metil, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metil, -C1-10 alkil-NR7R7a, -CH(R8)OC(=O)r9, -CH(R8)OC(=O)OR9 i
[image]
R7 je odabran između H i C1-10 alkil, C2-6 alkenil, C3-6 cikloalkil-C1-3 alkil- i fenil-C1-6 alkil-;
R7a je odabran između H i C1-10 alkil, C2-6 alkenil, C3-6 cikloalkil-C1-3 alkil- i fenil-C1-6 alkil-;
R8 je odabran između H i C1-4 linearni alkil;
R9 je odabran između H, C1-8 alkil supstituiran s 1-2 Re, C3-8 cikloalkil supstituiran s 1-2 Re i fenil supstituiran s 0-2 Rb;
Re je pri svakoj pojavi odabran između C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-5 alkoksi, fenil supstituiran s 0-2 Rb;
p je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2;
r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
r' je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
r'' je pri svakoj pojavi odabran između 1, 2 i 3;
s je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3; a
s' je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3.
[2] U preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj formule I, pri čemu:
A je odabran između COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH i -CH2SH;
prsten B je 4- do 7-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-2 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu;
U nije nazočan;
Y nije nazočan;
Z nije nazočan, ili je odabran između C5-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-5 Rb;
Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)pNRa i NRaS(O)p;
R2 je odabran između H, Q', C1-5 alkilen-Q', C2-5 alkenilen-Q', C2-5 alkinilen-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q' i (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q';
Q' je odabran između H, fenil supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 6-eročlani heteroarilni sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-3 Rb;
R3 je odabran između H, Q, C1-10 alkilen-Q, C2-10 alkenilen-Q, C2-10 alkinilen-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q i (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q;
R je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3 i CH2CH3;
R' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H i CH3;
Q je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; a
Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
[3] U više preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj formule I, pri čemu:
A je odabran između -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5 i -N(OH)COR5;
prsten B je 4- do 6-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-2 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu;
Z nije nazočan, ili je odabran između C5-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 9-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-5 Rb;
Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O) i S(O)pNRa;
Xa nije nazočan, ili je C1-10 alkilen,
R2 je odabran između H, C1-5 alkilen-Q', (CH2)r'O(CH2)r-Q', (CH2)r'NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CH2)r'C(O)NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q' i (CH2)rC(O)(CH2)r-Q'
Rc je pri svakoj pojavi odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 9-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; a
Q je odabran između H, C5-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, suspstituiran s 0-5 Rb.
[4] U daljnjem preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj formule I, pri čemu:
A je odabran između -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH i -CONHOR5;
prsten B je 4- do 5-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-2 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu;
X nije nazočan, ili je odabran između C1-4 alkilen, C2-4 alkenilen i C2-4 alkinilen;
Z nije nazočan, ili je odabran između fenil supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 9-eročlani aromatski heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-3 Rb;
Xc nije nazočan, ili je C1-4 alkilen;
Yc nije nazočan, ili je odabran između O i NRa;
Zc je odabran između H, C5-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc;
R4 je odabran između H, C1-4 alkilen-H, (CH2)r'O(CH2)r-H i (CH2)r'NRa(CH2)r-H; a
Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
[5] U slijedećem preporučenom obliku, ovaj izum opisuje nove spojeve odabrane između:
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-metoksifenil)-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(1-metiletoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(1,1-dimetiletoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-(4-(cikloheksiloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenilmetoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(trans-3-fenil-2-propeniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3-metilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(2-propeniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3-cijanofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α-3-dimetil-3-[4-[(2-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α-3-dimetil-3-[4-[(3-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(4-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(1-naftalenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-(4-hidroksifenil)-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(2-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(3-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(2-metilpropil)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid;
N-hidroksi-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid;
(+/-)-N-hidroksi-3-metil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamide;
[1(R)]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-cikloheksil-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(2-feniletil)-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-(2-cikloheksiletil)-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-3-fenil-3-(fenilmetil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3,4,4',5'-tetrahidro-N-hidroksi-α-metil-2-oksospiro[naftalen-2(1H),3'-[3H]pirol]-1'(2'H)-acetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dibromofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(2-metil-1-naftalenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[[4-kloro-2-(trifluorometil)-6-kvinolinil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-([1,1'-bifenil]-2-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid ;
[1(R)]-3-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2-kloro-6-etoksi-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(4,5-dimetil-2-tiazolil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(3-metil-5-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3-amino-5-metilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[[3-(acetilamino)-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]metil]-5-metilfenil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
[1(R)]-3-[4-[[3-[(aminoacetil)amino]-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]metil]-5-metilfenil]amino]-2-oksoetil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(aminoacetil)amino]acetil]amino]-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]metil]-5-metilfenil]-4-morfolinkarboksamid;
3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,α,3-trimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[1,1'-bifenil]-4-il-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α, 3-dimetil-3-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)-3-(3',4'-dimetoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-fenoksifenil)-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(3,5-diklorofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(3,4-dimetoksifenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioksol-5-iloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[3-(1-metiletil)fenoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(3-tieniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(3,4,5-trimetoksifenoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(1-naftaleniloksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-[4-[3-[(hidroksiimino)metil]fenoksi]fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-[4-[4-[1-(hidroksiimino)etil]fenoksi]fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-([1,1'-bifenil]-4-iloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[3-(acetilamino)fenoksi]fenil]--hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(4-nitrofenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(4-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[[(2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-kvinoliniloksi)metil]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(4-nitrofenil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(fenilkarbonil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[[(fenilamino)karbonil]amino]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(1-naftalenilmetil)amino]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-kvinolinilmetil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[[(3,5-dimetoksifenil)metil]amino]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-3-[3-(fenilmetoksi)propil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-3-[2-metil-4-(fenilmetoksi)fenil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]-2-metilfenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-3-[2-metil-4-(2-naftalenilmetoksi)fenil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-3-[2-metil-4-(4-piridinilmetoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]-2-metilfenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metiltio)etil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinoctena kiselina;
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
N-hidroksi-1-[3-metil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]ciklopropankarboksamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α-[(4-hidroksifenil)metil]-3-metil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(2-hidroksietil)-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat;
[1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]-3-piridinacetamid;
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil)-4-morfolinkarboksamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[4-[(metilsulfonil)amino]butil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat;
[1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-α-[4-[(aminoacetil)amino]butil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat;
[1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]karbamat;
[1(R)]-α-(2-aminoetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-α-[2-(acetilamino)etil]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]karbamat;
[1(R)]-α-(2-aminoetil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]-3-piridinkarboksamid;
[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]-4-morfolinkarboksamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
[1(R)]-α-[2-[(aminoacetil)amino]etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]amino]-2-oksoetil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
[1(R)]-α-[2-[[[(aminoacetil)amino]acetil]amino]etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-α-[(fenilmetoksi)metil]-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(hidroksimetil)-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[2-(hidroksiamino)-1-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat;
[1(R)]-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-metil 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1-acetil-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-metil-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(1-metiletil)-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(2-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-3-[[(etilamino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-3-[(metilsulfonil)amino]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-3-piridinacetamid;
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-diemetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-4-piridinkarboksamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[(etilamino)karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]amino]-2-oksoetil]karbamat;
[1(R)]-3-[(aminoacetil)amino]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-3-piridinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[[(fenilmetil)amino]karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[[(2,4-dimetoksifenil)amino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil] amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]karbamat;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-3-[[[[2-(4-morfolinil)etil]amino]karbonil]amino]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil N-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]amino]karbonil]glicin;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(4-piridinilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-[[[(3-hidroksifenil)amino]karbonil]amino]-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[[(2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-5-il)amino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidin acetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[5(R)]-2-propenil [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat;
[5(R)]-2-propenil [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-piridinilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[(trifluoroacetil) amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-piridinilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(fenilsulfonil)amino]karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(fenilsulfonil)amino]karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-[[[(3-metil-5-izotiazolil)amino]karbonil] amino]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[[(1H-benzimidazol-2-ilamino)karbonil]amino]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[[(1H-benzimidazol-2-ilamino)karbonil]amino]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-1-[1-[(hidroksiamino)karbonil]-3-metilbutil]-N,N,N-trimetil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinmetanaminij;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(2-okso-2-feniletoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetil-4-izoksazolil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzotiazolilamino)-2-oksoetoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-[(2-fenil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-kloro-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2,5-dimetoksifenil)-2-(hidroksiimino)etoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metilimidazo[1,2-a)piridin-3-il)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,4-dimetil-2-(metiltio)-1H-imidazol-5-il]metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,5-dimetil-2-(metiltio)-1H-imidazol-4-il]metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,4-dimetil-5-tiazolil)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-kloro-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-(aminometil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(2-tiazolilamino) karbonil]amino]metil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-(aminometil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]metil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-4-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa,4-dimetil-5-okso-1-imidazolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(hidroksimetil)-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]metiletilkarbamat;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(hidroksimetil)-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-1-azetidinacetamid;
[1(R)]-3-[5-[(3,5-dimetilfenoksi)metil]-2-tiazolil]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-4-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2,5-diokso-4-(2-propenil)-1-imidazolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-3-[[4-(fenilmetoksi)fenil]metil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(metilamino)-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3-(metilamino)-alfa-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-alfa,3-dimetil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-3-[4-[(1,1-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1-acetil-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat;
[1(R)]-metil 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-metil-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-dimetilkarbamil-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-ciklopropankarbonil-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid;
3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-N-hidroksi-2-okso-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-[4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidin]-4-morfolinkarboksamid;
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-(2-metil-1-oksopropil)-N-hidroksi-4-piperidinacetamid;
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(4-metoksicikloheksil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1'(R)]-N-hidroksi-1,2-dihidro-α-(1-metiletil)-2,2'-diokso-6-(fenilmetoksi)spiro[3H-indol-3,3'-pirolidin]-1'-acetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[3-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[3-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[3-[(3-metilfenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[3-(1-metiletoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[3-(heptiloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-1,3,4-tiadiazol-2-il-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-3-pirolidinacetat;
[1(R)]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-3-pirolidinoctena kiselina;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-metil-3-[2-(4-morfolinil)-2-oksoetil]-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-[2-(4-morfolinil)etil]-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(3-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(2-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-4-piridinil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-(3-metil-5-izotiazolil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-[5-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-tiadizol-2-il]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 2-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]acetil]amino]-4-tiazolacetat;
[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]acetil]amino]-4-tiazoloctena kiselina;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-[4-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-tiazolil]-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(3H-imidazo(4,5-c]piridin-2-ilmetil)-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(1-metiletil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(1-metiletil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-α1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-α1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-3-[2-okso-2-[(4-piridinilmetil)amino]etil]-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat;
[1(R)]-α1-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[3-(1H-benzotriazol-1-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-N-hidroksi-3,4,4-trimetil-α-[3-metil-2-okso-3[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-2,5-diokso-1-imidazolidinpropanamid;
[1(R)]-1,1-dimetiletil 1-[(hidroksiamino)karbonil]-3-metilbutil]-2-okso-3-[4-(fenil]-3-pirolidinacetat;
[1(R)-N1-hidroksi-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-alfa1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-fenil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-metil-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-N3-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-(4-hidroksifenil)-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-hidroksi-3-(2-hidroksietil)-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid;
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-1H-indazol-5-il-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; i
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid;
ili njihove farmaceutski prikladne soli.
[6] U slijedećem preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj formule I, pri čemu:
A je odabran između COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH i -CH2SH;
prsten B je 4- do 7-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-3 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu;
R1 i R2 se kombiniraju tako da tvore C5-14 karbociklički ostatak supstituiran s R1' i 0-3 Rb ili 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s R1' i 0-3 Rb;
Za je odabran između H, C5-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc;
R3 je odabran između H, Q, C1-10 alkilen-Q, C2-10 alkenilen-Q, C2-10 alkinilen-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q i (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q;
R je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3 i CH2CH=CH2;
R' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2;
Q je odabran između H, C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb;
R4 je odabran između H;
Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
[7] U slijedećem više preporučenom obliku, ovaj izum opisuje novi spoj formule II, pri čemu:
[image]
A je odabran između -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH i -CONHOR5;
prsten C je stopljen s prstenom G, a predstavlja fenilni prsten ili 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži od 0-4 heteroatoma odabrana između O, N i S(O)p, a prsten C je supstituiran s 1 R1';
prsten G je 4- do 8-eročlani karbociklički prsten supstituiran s 0-1 karbonilnom skupinom;
alternativno, prsten G je 4- do 8-eročlani heterociklički prsten, koji sadrži 1-2 heteroatoma odabrana između O i NRa, supstituiran s 0-2 karbonilne skupine i 0-1 dvostruke veze;
Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O) i S(O)pNRa;
Xa nije nazočan, ili je C1-4 alkilen;
Ya nije nazočan, ili je odabran između O i NRa;
Za je odabran između H, fenil supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 9-eročlani aromatski heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc;
Q je odabran između H, C5-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; a
Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
U trećem obliku, ovaj izum opisuje novi farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski prikladan nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prikladne soli.
U četvrtom obliku, ovaj izum opisuje novi postupak liječenja ili sprečavanja upalnog poremećaja, a taj postupak obuhvaća primjenu na bolesnika kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prikladne soli.
U petom obliku, ovaj izum opisuje novi postupak liječenja stanja ili bolesti posredovanih MMP-om, TNF-om, agrekanazom ili njihovom kombinacijom, u sisavca, koji obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prikladne soli.
U šestom obliku, ovaj izum opisuje novi postupak liječenja stanja ili bolesti, pri čemu se pod stanjem ili bolesti misli na reumatoidni artritis, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, rožnične ulkuse, rast solidnog tumora i tumorsku invaziju sekundarnim metastazama, neovaskularni glaukom, multiplu sklerozu ili psorijazu na sisavcu, a taj postupak obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prikladne soli.
U sedmom obliku, ovaj izum opisuje postupak liječenja stanja ili bolesti, pri čemu se pod stanjem ili bolesti misli na vrućicu, kaRdiovaskularne učinke, krvarenje, zgrušavanje krvi, kaheksiju, anoreksiju, alkoholizam, odgovor akutne faze, akutnu infekciju, šok, reakciju presatka protiv primatelja, autoimune bolesti ili infekciju HIV-om u sisavca, a taj postupak obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prikladne soli.
DEFINICIJE
Ovdje opisani spojevi mogu imati asimetrična središta. Spojevi ovog izuma koji sadrže asimetrično supstituiran atom mogu se izolirati u optički aktivnim ili racemičkim oblicima. U struci su dobro poznati načini priprave optički aktivnih oblika, kao što je otapanje racemičkih oblika ili sinteza od optički aktivnih početnih tvari. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slični mogu također biti nazočni u ovdje opisanim spojevima, a svi ovakvi postojani izomeri razmatraju se u ovom izumu. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri spojeva ovog izuma, koji se mogu izolirati kao smjese izomera ili kao odvojeni izomerički oblici. Razmatranje se odnosi na sve kiralne, dijastereomeričke, racemičke oblike i sve geometrijske izomeričke oblike strukture, osim ako nije posebno naznačeno stereokemijsko svojstvo ili izomerički oblik.
Izraz "supstituiran", u značenju u kojem se ovdje koristi, znači da je jedan ili više vodikovih atoma sa označenog atoma zamijenjeno odabirom iz odgovarajuće skupine, pri čemu normalna valencija atoma nije premašena, a ishod supstitucije je postojan spoj. Kada je supstituent keto (tj. =O), zamjenjuju se 2 vodika s atoma. Kada se kaže da se sustav prstena (npr., karbociklički ili heterociklički) supstituira karbonilnom skupinom ili dvostrukom vezom, to znači da karbonilna skupina ili dvostruka veza postaju dio prstena (tj. obuhvaćene su njime).
Kada se bilo koja od varijabli (npr. R6) javlja više od jedan puta u bilo kojem sastojku ili u bilo kojoj formuli spoja, njezino je određenje pri svakom pojavljivanju neovisno o određenju pri bilo kojem drugom pojavljivanju. Tako, na primjer, ako je za skupinu prikazano da je supstituirana s 0-2 R6, tada spomenuta skupina može po želji biti supstituirana s do dvije R6 skupine, a R6 je pri svakom pojavljivanju neovisno odabran iz definicije za R6. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive su samo ako su njihov ishod postojani spojevi.
Kada veza sa supstituentom križa vezu koja povezuje dva atoma prstena, takav supstituent može biti vezan na bilo koji atom prstena. Kada je supstituent naveden bez naznake atoma preko kojeg se takav supstituent veže na ostatak spoja formule, onda se takav supstituent može vezati preko bilo kojeg atoma takvog supstituenta. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli dopustive su samo ako su njihov ishod postojani spojevi.
U značenju u kojem se ovdje koristi, izraz "alkil" uključuje i razgranate i nerazgranate zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju određen broj ugljikovih atoma. Primjeri za alkil uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil i s-pentil. "Haloalkil" uključuje i razgranate i nerazgranate zasićene alifatske ugljikovodične skupine koje imaju određen broj ugljikovih atoma, a supstituirane su s jednim ili više halogena (na primjer, -CvFw, gdje je v=1 do 3 i w=1 do (2v+1)). Primjeri za haloalkil uključuju, bez ograničenja, trifluorometil, triklorometil, pentafluoroetil i pentakloroetil. "Alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu, kao što je gore definirana, koja ima određen broj ugljikovih atoma povezanih kisikovim mostom. Primjeri za alkoksi uključuju, bez ograničenja, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi i s-pentoksi. "Cikloalkil" uključuje zasićene prstenaste skupine, kao što su ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil. "Alkenil" uključuje ugljikovodične lance bilo nerazgranate, bilo razgranate konfiguracije s jednom ili više nezasićenih ugljik-ugljik veza koje se mogu javiti na bilo kojoj postojanoj točki duž lanca, kao što su etenil i propenil. "Alkinil" ili uključuje ugljikovodične lance bilo nerazgranate, bilo razgranate konfiguracije s jednom ili više trostrukih ugljik-ugljik veza koje se mogu javiti na bilo kojoj postojanoj točki duž lanca, kao što su etinil i propinil.
"Halo" ili "halogen", u značenju u kojem se ovdje koristi, odnosi se na fluoro, kloro, bromo i jodo; "protuion" predstavlja malu, negativno nabijenu česticu poput klorida, bromida, hidroksida, acetata, sulfata i sličnih.
U značenju u kojem se ovdje koristi, "karbocikl" ili "karbociklički ostatak" označuje bilo koji postojani 3- do 7-eročlani monociklički ili biciklički, ili 7- do 13-eročlani biciklički ili triciklički, s time da svaki može biti zasićen, djelomično nezasićen ili aromatski. Primjeri ovakvih karbocikla uključuju, ali nisu ograničeni na: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil ili tetrahidronaftil (tetralin).
U značenju u kojem se ovdje koristi, izraz "heterocikl" ili "heterociklički sustav" označuje postojani 5- do 7-eročlani monociklički ili biciklički ili 7- do 14-eročlani biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen, djelomično nezasićen ili nezasićen (aromatski), a koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S i uključuje bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore određenih heterocikličkih prstenova spojen na benzenski prsten. Heteroatomi dušika i sumpora mogu po želji biti oksidirani. Heterociklički prsten može biti vezan na svoju "privjesnu" skupinu na bilo kojem heteroatomu ili atomu ugljika, uz uvjet da je nastala struktura postojana. Ovdje opisani heterociklički prstenovi mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu ako je dobiveni spoj postojan. Ako je posebno naznačeno, dušik u heterociklu može po želji biti kvaterniziran. Preporučuje se da, kada ukupan broj S i O atoma u heterociklu premašuje 1, ovi heteroatomi ne budu jedan do drugoga. Preporučuje se da ukupan broj S i O atoma u heterociklu ne premašuje 1. U značenju u kojem se ovdje koristi, izraz "aromatski heterociklički sustav" označuje postojani 5- do 7-eročlani monociklički ili biciklički ili 7- do 14-eročlani biciklički heterociklički aromatski prsten koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S. Preporučuje se da ukupan broj S i O atoma u aromatskom heterociklu ne premašuje 1.
Primjeri heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni na akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, kromanil, kromenil, kinolinil, dekahidrokvinolinil, 2H,6H-1,5,2,-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil,pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4H-kvinolizinil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil i ksantenil. Preporučeni heterocikli uključuju, ali nisu ograničeni na piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirolidinil, imidazolil, indolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil i izatinoil. Također su uključeni stopljeni prstenasti i spiro spojevi koji sadrže, na primjer, gornje heterocikle.
Izraz "aminokiselina", u značenju u kojem se ovdje primjenjuje, označuje organski spoj koji sadrži bazičnu amino skupinu i kiselu karboksilnu skupinu. Ovim su izrazom uključene prirodne aminokiseline (npr. L-aminokiseline), modificirane i neuobičajene aminokiseline (npr. D-aminokiseline), kao i aminokiseline za koje je poznato da se biološki javljaju u slobodnom obliku ili u miješanom obliku, ali se obično ne javljaju u proteinima. Ovim su izrazom uključene modificirane i neuobičajene aminokiseline, poput onih koje su opisane u, npr., Roberts i Vellaccio (1983), The Peptides, 5:342-429, a to je izlaganje ovdje uključeno kao referenca. Prirodne aminokiseline koje se javljaju u bjelančevinama uključuju, bez ograničenja, alanin, arginin, asparagin, asparaginsku kiselinu, cistein, glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, serin, treonin, tirozin, triptofan, prolin i valin. Prirodne neproteinske aminokiseline uključuju, bez ograničenja, arginosukcinilnu kiselinu, citrulin, cistein sulfinsku kiselinu, 3,4-dihidroksifenilalanin, homocistein, homoserin, ornitin, 3-monojodotirozin, 3,5-dijodotirozin, 3,5,5'-trijodotironin i 3,3',5,5'-tetrajodotironin. Modificirane ili neuobičajene aminokiseline koje se mogu koristiti u svrhu izuma uključuju, ali nisu ograničene na, D-aminokiseline, hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, N-Cbz-zaštićena aminokiselina, 2,4-diaminomaslačna kiselina, homoarginin, norleucin, N-metilaminomaslačna kiselina, naftilalanin, fenilglicin, β-fenilprolin, te Rc-leucin, 4-aminocikloheksilalanin, N-metil-norleucin, 3,4-dehidroprolin, N,N-dimetilaminoglicin, N-metilaminoglicin, 4-aminopiperidin-4-karboksilna kiselina, 6-aminokapronska kiselina, trans-4-(aminometil)-cikloheksankarboksilna kiselina, 2-, 3- i 4-(aminometil)-benzojeva kiselina, 1-aminociklopentankarboksilna kiselina, 1-aminociklopropankarboksilna kiselina i 2-benzil-5-aminopentanoična kiselina.
Izraz "farmaceutski prikladan" odnosi se ovdje na one spojeve, tvari, pripravke i/ili oblike za doziranje koji su, u okviru medicinske procjene, prikladni za uporabu u dodiru s tkivima ljudi i životinja, a nemaju pretjeranu otrovnost, iritativnost, alergijski odgovor ili koji drugi problem ili komplikaciju, a primjerenog su odnosa korisnost/rizik.
U značenju u kojem se ovdje koristi, "farmaceutski prikladne soli" odnose se na derivate opisanih spojeva, pri čemu je ishodišni spoj izmijenjen u smislu priprave njegovih kiselih ili bazičnih soli. Primjeri farmaceutski prikladnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli bazičnih ostataka poput amina, alkali ili organskih soli kiselih ostataka poput karboksilnih kiselina i slično. Farmaceutski prikladne soli uključuju uobičajene neotrovne soli ili kvarterne amonijske soli ishodišnog spoja nastale, na primjer, iz neotrovnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primjer, takve uobičajene neotrovne soli uključuju one koje su dobivene iz neorganskih kiselina, kao što su klorovodična, bromovodična, sumporna, sulfamska, fosforna, nitritna i slične, kao i soli pripravljene od organskih kiselina kao što su octena, propionska, sukcinilna, glikolna, stearinska, mliječna, malična, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, feniloctena, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, izetionska i slične.
Farmaceutski prikladne soli ovog izuma mogu se sintetizirati od ishodišnog spoja koji sadrži bazični ili kiseli dio, uobičajenim kemijskim postupcima. Općenito, ove se soli mogu pripraviti reagiranjem slobodnih kiselih ili bazičnih oblika ovih spojeva sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili odgovarajućem organskom otapalu, ili u smjesi ovo dvoje; općenito se preporučuju bezvodni mediji poput etera, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila. Popis prikladnih soli nalazi se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, otkrića koja su ovdje uključena kao reference.
Za prolijekove je poznato kako poboljšavaju brojne poželjne osobine farmaceutskih tvari (npr. topljivost, bioraspoloživost, pripravljivost i dr.), pa stoga spojevi ovog izuma mogu biti i u obliku prolijekova. Prema tome, ovaj izum obuhvaća i prolijekove spojeva iz patentnog zahtjeva, postupke njihovog dobivanja i pripravke koji ih sadrže. "Prolijekovi" uključuju bilo koji kovalentno vezani nosač koji oslobađa aktivni ishodišni lijek ovog izuma in vivo prilikom primjene takvog prolijeka na sisavca. Prolijekovi ovog izuma pripravljaju se modificiranjem funkcijskih skupina nazočnih u spoju na takav način da se modificirani oblici raspadaju, prilikom uobičajenog rukovanja ili in vivo, na ishodišni spoj. Prolijekovi uključuju spojeve ovog izuma u kojima je hidroksi, amino ili sulfhidrilna skupina vezana na bilo koju skupinu na taj način da, kada se prolijek ovog izuma primijenjuje na sisavca, dolazi do raspadanja i stvaranja slobodne hidroksilne, slobodne amino, odnosno slobodne sulfhidrilne skupine. Primjeri prolijekova uključuju, bez ograničenja, acetatne, formatne i benzoatne derivate alkoholnih i aminskih funkcijskih skupina u spojevima ovog izuma.
"Postojani spoj" i "postojana struktura" odnose se na spoj koji je dovoljno snažan da izdrži izolaciju do uporabivog stupnja čistoće iz reakcijske smjese, i formuliranje u učinkovito terapijsko sredstvo.
SINTEZA
Novi spojevi ovog izuma mogu se pripraviti na brojne načine, dobro poznate upućenima u vještinu organske sinteze. Spojevi ovog izuma mogu se sintetizirati uporabom dolje opisanih postupaka, zajedno s sintetičkim postupcima poznatima u struci sintetičke organske kemije, ili njihovim varijacijama, što će uvidjeti poznavatelji struke. Preporučeni postupci uključuju, ali nisu ograničeni na dolje opisane. Sva citirane reference ovdje su u cijelosti uključene kao reference.
Novi spojevi ovog izuma mogu se pripraviti uporabom reakcija i tehnika opisanih u ovom odlomku. Reakcije se odvijaju u otapalima pogodnima za korištene reagense i tvari, te za promjene koje se odvijaju. Nadalje, pri opisu postupaka sinteze koji slijede u daljnjem tekstu treba uvidjeti kako su svi reakcijski uvjeti, uključujući odabir otapala, atmosferu u kojoj se odvija reakcija, temperaturu reakcije, trajanje pokusa i postupke obrade, odabrani sa svrhom da budu standaRdni za tu reakciju, što stručnjak treba uočiti. Stručnjak na području organske sinteze također treba uvidjeti kako funkcijska skupina nazočna na različitim dijelovima molekule treba biti u skladu s korištenim reagensima i reakcijama. Ova ograničenja u pogledu supstituenata koji su kompatibilni s uvjetima reakcije bit će stručnjaku očita, pa je tada potrebno koristiti alternativne postupke.
Niz γ-laktama formule 10 pripravlja se postupkom izloženim na Shemama 1 i 2. R1-supstituirani metil acetat 1 se deprotonira čime se dobije enolat, pomoću baza poput natrij(bis)trimetilsilil)amida, litij N,N-diizopropilamida i natrij hidrida. Alkiliranjem s R2-X se dobije 2. Daljnje alkiliranje alil bromidom u sličnim lužnatim uvjetima daje ester 3. Olefin u 3 se zatim cijepa ozonolizom ili dihidroksiliranjem (OsO4/NMO), a potom se diolskim cijepanjem (NaIO4) dobije aldehid 4. Izlaganje aldehida 4 i D-aminokiseline 5 cinku u octenoj kiselini na povišenoj temperaturi dovodi do redukcijske aminacije i laktamizacije, čime se dobije γ-laktam 7. γ-laktamizacija daje smjesu dvaju dijastereomera epimerična na kvatenarnom središtu. Dijastereomeri 7 se ili razdvoje, ili prenesu u slijedeći korak kao smjesa.
Alternativno, aldehid 4 se prevodi u laktam 7 stepenastim slijedom. Kondenziranje 4 amino esterom 5 putem redukcijske aminacije daje sekundarni amin 6. Redukcijska aminacija postiže se reagensom poput natrij borohidrida, natrij cijanoborohidrida ili natrij triacetoksiborohidrida. Amin 6 se prevodi u 7 toplinski induciranom laktamizacijom ili metil esterskom hidrolizom, a potom stvaranjem amidne veze pomoću reagesa poput BOP-a.
Laktam 7 se može pripraviti iz estera 3 preko karboksilne kiseline 8. Kiselina 8 i amino ester 5 mogu se spojiti uporabom standardnih reagensa za spajanje, dobro poznatih u literaturi, kao što su DCC, BOP i TBTU (Bodanszky, M. u Peptide Chemistry: A Practical Textbook, 2nd ed., Springer-Verlag, New York, 1993). Razgradnja olefina (O3/PPH3, ili OsO4/NaIO4) i deoksigeniranje (Et3SiH/CF3COOH) daje laktam 7.
Mnogi derivati D-aminokiselina 5 se dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti iz tržišno dostupnih tvari jednostavnim manipulacijama zaštitne skupine. Ostali se sintetiziraju iz glicina postupkom prema Myersu (Myers, A.G., Gleason, J.L., Yoon, T.J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8488), iz serina pomoću Mitsunobuovih reakcija (Cherney, R.J., Wang, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 2544), ili pomoću elektrofilnih azidacija prema Evansu (Evans, D.A., Britton, T.C., Ellman, J.A., Dorow, R.L. J.Am.Chem.Soc. 1990, 112, 4011).
Shema 1
[image]
Metil ester 7 (R11=Me) se prevodi u hidroksamsku kiselinu 10 izlaganjem hidroksilaminu u lužnatim uvjetima (KOH ili NaOMe) u metanolu (Shema 2). Metil ester 7 (R11=Me) se također može prevesti u benzil zaštićenu hidroksamsku kiselinu pomoću O-benzilhidroksilamina, pomoću Weinrebovih trimetilaluminijskih uvjeta (Levin, J.I.; Turos, E.; Weinreb, S.M. Syn. Commun. 1982, 12, 989) ili Roskampovog bis[bis(trimetilsilil)amido]kositrenog reagensa (Wang, W.B.; Roskamp, E.J. J.Org.Chem. 1992, 57, 6101). Hidrogenolizom se potom dobije hidroksamska kiselina 10. Alternativno, 10 se može pripraviti preko karboksilnog međuspoja 11. Karboksilna kiselina 11 se prevede u 10 putem spajanja s hidroksilaminom ili NH2Obn, a potom deprotekcijom.
Shema 2
[image]
Različiti eteri 4-hidroksifenillaktama 13 priprave se pomoću međuspoja 7 kada je R1 benziloksifenilna skupina (Shema 3). Uklanjanje benzil zaštitne skupine, a potom alkiliranje s R4-X daje 13. Alkiliranje se može provesti s lužinama kao što su K2CO3, Cs2CO3, NaH i t-BuOK. Ester 13 se prevede u hidroksamsku kiselinu, a potom je na redu slijed izložen na Shemi 2.
Shema 3
[image]
Drugi niz fenillaktama formule 15 se pripravi slijedom izloženim na Shemi 4. Počevši od 7 kada je R1 metilna skupina, radikalno bromiranje N-bromosukcinimidom daje bromid 14. Alkiliranje 14 s R-OH u lužnatim uvjetima daje 15. Ester 15 se prevodi u hidroksamsku kiselinu, a potom se izvodi slijed izložen na Shemi 2.
Shema 4
[image]
Slijedeći niz fenillaktama formule 17 se pripravi prema slijedu izloženom na Shemi 5. Reakcija 12 s trifličkim anhidridom daje triflat 16. Paladijem posredovano spajanje 16 u Stilleovim ili Suzukijevim uvjetima daje 17. Alternativno, 16 reagira s kupratima nižeg ili višeg reda, što daje 17. Ester 17 se prevede u hidroksamsku kiselinu pomoću slijeda izloženog na Shemi 2.
Shema 5
[image]
Različiti se heterociklički supstituirani laktami pripravljaju od 7 kada je R1 karbobenziloksi skupina. Kao reprezentativni primjer, shema 6 prikazuje sintezu benzimidazolskog niza. Nakon hidrogenolize 7, dobivena kiselina 18 se spaja s diaminom 19 uz reagens za spajanje kao što je BOP-Cl. Nakon grijanja 20 u octenoj kiselini, nastaje benzimidazol 21. Ester 21 se prevodi u hidroksamsku kiselinu prema slijedu izloženom na Shemi 2.
Shema 6
[image]
Niz izoksazolom supstituiranih laktama formule 26 se pripravi pomoću uobičajenog međuspoja 18, nakon čega se provodi slijed izložen na Shemi 7. Karboksilna kiselina 18 se prevodi u aldehid 23 hidroboriranjem i Swernovom oksidacijom. Nastanak oksima, in situ oksidacija i [3+2] dipolarna cikloadicija acetilenom 25 daju izoksazol 26. Ester 26 se prevodi u hidroksamsku kiselinu slijedom koji je izložen na Shemi 2.
Shema 7
[image]
Slijedeći niz laktama formule 30 s oksadiazolskim supstituentom na α položaju pripravi se pomoću uobičajenog međuspoja 18, a zatim slijedom izloženim na Shemi 8. Kiselina 18 se najprije spoji s hidrazinom, čime se dobije 27. Kondenziranje s aldehidom 28 i oksidacijska ciklizacija s PhI(OAc)2 daju oksadiazol 30 (Yang, R.Y.; Dai, L.X. J. Org. Chem. 1993, 58, 3381). Ester 30 se prevodi u hidroksamsku kiselinu prema slijedu izloženom na Shemi 2.
Shema 8
[image]
Slijedeći niz laktama formule 38 s aminotiazolskim supstituentom na α položaju pripravi se prema slijedu izloženom na Shemi 9. Posljedičnim alkiliranjima s bromoacetaldehid dimetil acetalom i R2-X dobije se 33. Reakcija 33 s D-aminokiselinom 5 pomoću cinka u octenoj kiselini daje laktam 34. Bromoketon 36 se dobije od 34 Wackerovom oksidacijom i bromiranjem. Izlaganje bromoketona 36 tioureji daje aminotiazol 37 (Markees, D.G.; Burger, A. J.Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3329). Alkiliranje s R4-X zatim daje 38. Ester 38 se prevodi u hidroksamsku kiselinu nakon slijeda izloženog na Shemi 2.
Shema 9
[image]
Slijedeći niz laktama formule 42 s imidazolskim supstituentom na α položaju pripravi se prema slijedu izloženom na Shemi 10. Posljedičnim alkiliranjima s bromoacetaldehid dimetil acetalom i R2-X dobije se 41. Reakcija 41 s D-aminokiselinom 5 pomoću cinka u octenoj kiselini daje laktam 42. Ester 42 se prevodi u hidroksamsku kiselinu nakon slijeda izloženog na Shemi 2.
Shema 10
[image]
Niz sukcinimida formule 45 se pripravi iz međuspoja 4 (Shema 11). Sinteza uključuje oksidiranje u karboksilnu kiselinu 43, spajanje s aminokiselinom 5 i oblikovanje sukcinimida. Ester 45 se prevodi u hidroksamsku kiselinu nakon slijeda izloženog na Shemi 2.
Shema 11
[image]
Niz spirolaktama formule 49 se pripravi iz 46 (Shema 12). Sintetički slijed je analogan strategiji opisanoj na Shemi 1. Ester 49 se prevodi u hidroksamsku kiselinu slijedom izloženim na Shemi 2.
Shema 12
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je R2 NHR mogu se pripraviti postupcima opisanima na Shemi 13. p-hidroksiglicinska kiselina se prevede u metil ester uz pomoć metanola i HCl, čime se dobije spoj 51, koji se prevede u N-Boc zaštićenu aminokiselinu 52 postupcima koji su opisani u literaturi. p-benziloksifenilglicinski spoj 53 se pripravi reakcijom fenolskog spoja 52 s benzil bromidom u acetonu s lužinom poput kalij karbonata. 2-alil fenil octenokiselinski spoj 54 se pripravi izlaganjem spoja 53 LDA (2 eq) i alil bromidu. Olefinski spoj 54 se oksidira do aldehidnog spoja 55 pomoću ozona i trifenilfosfina, potom reagira s odgovarajućim aminom kako bi se dobio imin, koji se može reducirati s reagensom sličnim natrijevom triacetoksiborohidridu, čime se dobije aminski spoj 56. γ-laktamski spoj 57 se pripravi grijanjem aminskog spoja 56 u odgovarajućem otapalu, kao što je toluen. Benzil eter se ukloni postupcima koji su dobro poznati u struci, kao što je hidrogeniranje pomoću paladija na ugljiku u vodiku, čime se dobije spoj 58. Spoj 59 se pripravi reagiranjem fenola 58 s prikladno supstituiranim halidom ili sličnim spojem u acetonu, s bazom poput kalij karbonata. Hidroksamskokiselinski spoj 61 se pripravi iz spoja 59 postupcima koji su dobro poznati u literaturi, a služe za uklanjanje N-Boc skupina i prevođenje prethodno opisanog metil estera. Alternativno, aminski spoj 60 se može izložiti odgovarajuće supstituiranom kiselom kloridu, izocijanatu, karboksilnoj kiselini uz pomoć sredstava za spajanje poput karbonildiimidazola ili sličnih, koja su dobro poznata u literaturi koja govori o pripravi amidnih veza. Alternativno, aminski spoj 60 se može prevesti u izocijanat nekim od brojnih postupaka poznatih u literaturi , kao što je uporaba fosgena i lužine poput natrij karbonata, te njihovo reagiranje s odgovarajuće supstituiranim aminom, čime se dobije spoj 62. Hidroksamska kiselina se pripravi postupcima koji su prethodno opisani.
Shema 13
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je laktam šesteročlani prsten mogu se pripraviti postupcima koji su opisani na Shemi 14. Esterski spoj 64 se prevede u kiseli spoj 65 postupcima koji su dobro poznati u literaturi, kao što je litij hidroksid u metanol vodi, a potom se spaja s odgovarajuće supstituiranim aminom, postupcima koji su izdašno opisani u literaturi koja se bavi pripravom amidnih veza, kao što su TBTU i N-metil morfolin u DMF, čime se dobije spoj 66. Hidroksi spoj 67 se pripravi iz olefinskog spoja 66 redukcijom s 9-BBN i oksidacijskom obradom vodikovim peroksidom. δ-laktam 69 se pripravi prevođenjem hidroksi iz spoja 67 u odlazeću skupinu, postupcima koji su dobro poznati iz literature, npr. ugljikovim tetrabromidom i trifenilfosfinom u metilen kloridu. Bromidni spoj 68 reagira s lužinom poput natrij hidrida u THF, čime se dobije δ-laktam 69. Hidroksamskokiselinski spoj 70 se pripravi prethodno opisanim postupcima.
Shema 14
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je laktam četveročlani prsten mogu se pripraviti postupcima koji su opisani na Shemi 15. Esterski spoj 71 se prevede u kiseli spoj 72, a potom se spaja s odgovarajuće supstituiranim aminom, postupcima koji su izdašno opisani u literaturi i koji su prethodno opisani. β-laktam 75 se pripravi prevođenjem hidroksi iz spoja 73 u odlazeću skupinu, postupcima koji su dobro poznati iz literature, npr. metansulfonil kloridom i kalij karbonatom u piridinu. Metansulfonatni spoj 74 reagira s lužinom poput kalij karbonata u acetonu, čime se dobije β-laktam 75. Hidroksamskokiselinski spoj 77 se pripravi prethodno opisanim postupcima.
Shema 15
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je laktam zamijenjen hidantoinskim prstenom mogu se pripraviti postupcima opisanima na Shemi 16. Aminski spoj 78 se pripravi iz N-Boc spoja 54 postupcima koji su prethodno opisani za uklanjanje Boc zaštitnih skupina. Urea spoj 79 se pripravi prevođenjem aminskog spoja 78 u izocijanat, postupcima koji su dobro poznati iz literature, a opisani su ranije, npr. trifosgen i DIEA u metilen kloridu i njihovo reagiranje s odgovarajuće supstituiranim aminom. Alternativno, amin 78 može reagirati s izocijanatom koji je dostupan na tržištu, ili se može pripraviti kako je ranije opisano. Hidantoinski spoj 80 se pripravi reagiranjem urea spoja 79 s kalij karbonatom u acetonu. Konačni hidroksamskokiselinski spoj 81 se pripravi postupcima koji su izdašno opisani u prethodnom tekstu.
Shema 16
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je laktam zamijenjen aminometilenskim laktamskim prstenom mogu se pripraviti postupcima opisanima na Shemi 17. Diamino kiseli spoj 84 se pripravi iz 2-metil fenilglicinskog spoja 82, hidrolizom do kiseline i spajanjem u odgovarajuće supstituirani amin, što je izdašno opisano u literaturi i prethodno objašnjeno. N-Boc skupina se ukloni uobičajenim postupcima koji su ranije opisani, čime se dobije aminski spoj 85. Heterociklički spoj 86 se pripravi reagiranjem aminskog spoja 85 s paraformaldehidom u toluenu, na povišenim temperaturama. Konačni hidroksamskokiselinski spoj 87 se pripravi postupcima koji su prethodno opisani.
Shema 17
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je R2 CH2NHR mogu se pripraviti postupcima opisanima na Shemi 18. Cijanoacetatni spoj 89 se pripravi reagiranjem p-hidroksifenilacetonitrila i benzil bromida u acetonu s kalij karbonatom, čime se dobije spoj 88, koji potom reagira s natrij etoksidom i dietilkarbonatom u toluenu, na povišenim temperaturama. Alil cijanoacetatni spoj 90 se pripravi iz cijanoacetatnog spoja 89 stvaranjem aniona iz lužine kao što je natrij hidrid, te reagiranjem ovoga s alil bromidom u DMF. Nitril laktamski spoj 94 se pripravi slijedom koraka koji su prethodno opisani na nekoliko drugih Shema. N-Boc metilenaminski spoj 96 se pripravi redukcijom nitril laktamskog spoja 94, uporabom paladija na ugljiku s HCl u metanolu, čime se dobije amino spoj 95, koji se potom zaštiti uobičajenim postupcima s Boc skupinom, čime se dobije spoj 96. Konačni hidroksamskokiselinski spojevi 99 i 101 se priprave prethodno opisanim postupcima.
Shema 18
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je R2 CH2OH mogu se pripraviti postupcima opisanima na Shemi 19. Alilni spoj 104 se pripravi iz p-hidroksifenil acetata, reagiranjem s benzil bromidom i kalij karbonatom u acetonu, kao što je ranije opisano, a potom izlaganjem benziloksi fenil acetatnog spoja 103 LDA i alil bromidu u THF. Metilen hidroksi spoj 105 se pripravi izlaganjem benziloksi fenil acetatnog spoja 103 paraformaldehidu i natrij metoksidu u DMSO. Hidroliza estera i spajanje karboksilne kiseline u odgovarajuće supstituirani amin je opisano ranije, a njime se dobije spoj 107. Zaštićeni O-silil spoj 108 se pripravi postupcima koji su opsežno opisani u literaturi, a potom oksidiranjem do aldehidnog spoja 109 pomoću ozona, što je opisano ranije. Laktamski spoj 110 se pripravi iz aldehidnog spoja 109 izlaganjem trietil silanu i TFA u metilen kloridu, na temperaturama okoline. Konačni hidroksamskokiselinski spoj 112 se pripravi prethodno opisanim postupcima.
Shema 19
[image]
Različiti spojevi formule (I) u kojima je R1 heterocikl, poput tiofena, mogu se pripraviti postupcima opisanim na Shemi 20. Tiofen supstituirani spoj 115 se pripravi izlaganjem tiofen acetatnog spoja 113 LDA i alil bromidu, čime se dobije spoj 114, a potom LDA i metil jodidu u THF. Tiofenski spoj 117 se pripravi postupcima koji su prethodno opisani, esterskom hidrolizom do kiseline i spajanjem karboksilne kiseline u amin. Oksidacija olefinskog spoja 117 do aldehidnog spoja 118 odvija se djelovanjem osmijevog tetraoksida i NMMO, što daje diol, a zatim slijedi obrada s NaIO4. Oblikovanje laktamskog prstenastog spoja 119 je opisano ranije, a provodi se trietilsilanom i TFA u metilen kloridu. Aldehidni tiofenski spoj 120 se pripravi kemijskim postupcima koji su izdašno opisani u literaturi, uporabom fosfornog oksiklorida u DMF. Aldehidni spoj 120 regira s natrij borohidridom u metanolu, što daje alkoholni spoj 121 koji reagira s ugljikovim tetrabromidom i trifenil fosfinom, čime se dobije bromidni spoj 122. Bromid se izlaže fenolu i kalij karbonatu u acetonu, čime se dobije fenil eterski spoj 123. Konačni hidroksamskokiselinski spoj 124 se pripravi prethodno opisanim postupcima.
Shema 20
[image]
Slijedeći niz laktama formule 135 pripravi se slijedom koji je izložen na Shemi 21. Ester 124 se alkilira s t-butil bromoacetatom, što daje 126. Ester 126 se prevodi u 132 prema prethodno opisanom slijedu. Uklanjanje t-butilne skupine i spajanje s NH2R', u uvjetima koji su dobro poznati iz literature, daje 134. Ester 134 se prevodi u hidroksamsku kiselinu slijedom koji je izložen na Shemi 2.
Shema 21
[image]
Slijedeći niz spirolaktama formule 140 pripravi se slijedom koji je izložen na Shemi 22. Reakcija 136 s dimetil malonatom preko zamjene SNAr daje diester 137. Aldehid 139 se pripravi iz 137 alilacijom i ozonolizom. Reakcija aldehida 139 s 5 daje sekundarni amin pod uvjetima redukcijske aminacije. Izlaganje cinku u octenoj kiselini u refluksu omogućuje nitro redukciju i spirociklizaciju u jednoj reakcijskoj posudi, što daje 140. Ester 140 se prevodi u hidroksamsku kiselinu prema slijedu koji je izložen na Shemi 2.
Shema 22
[image]
Jedan dijastereomer spoja Formule I može očitovati jaču aktivnost u poredbi s ostalima. Stoga se slijedeći sterokemijski oblici smatraju dijelovima ovog izuma.
[image]
Kada je potrebno, razdvajanje racemičkih tvari može se postići pomoću HPLC, uporabom kiralnog stupca, ili razlučivanjem pomoću sredstva za otapanje, kao što je kamfonij klorid, kako je opisano u Steven D. Young i sur., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 2602-2605. Kiralni spoj Formule I može se sintetizirati i izravno, uporabom kiralnog katalizatora ili kiralnog liganda, npr. Andrew S. Thompson i sur., Tet. Lett. 1995, 36, 8937-8940).
Ostale osobitosti ovog izuma postat će bjelodane tijekom slijedećih opisa oblika koji su dani radi primjera i pojašnjenja, te ih ne treba shvatiti kao ograničenje izuma.
PRIMJERI
Kratice korištene u Primjerima označavaju slijedeće: "1 x" znači jedanput, "2 x" znači dvaput, "3 x" znači triput, "°C" znači Celzijev stupanj, "eq" znači ekvivalent ili ekvivalenti, "g" znači gram ili grami, "mg" znači miligram ili miligrami, "mL" znači mililitar ili mililitri, "1H" znači proton, "h" znači sat ili sati, "M" znači molarni, "min." znači minuta ili minute, "MHz" znači megaherc, "MS" znači masena spektroskopija, "NMR" znači nuklearna magnetska rezonantna spektroskopija, "s.t." znači sobna temperatura, "tlc" znači tankoslojna kromatografija, "vol/vol" znači omjer volumena i volumena. "α", "β", "R" i "S" su stereokemijske oznake poznate upućenima u struku.
Primjer 1
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
(1a) 1.0 M tetrahidrofuranska otopina natrij bis(trimetilsilil)amida (254 mL, 1.3 eq) se tijekom 1 h doda u metil 4-benziloksifenilacetat (50.00 g, 195 mmol) u tetrahidrofuranu (600 mL) na -78°C. Nakon 1 h na -78°C, doda se jodometan (18.2 mL, 1.5 eq). Nakon 2 h na -20°C, dodaju se zasićeni amonij klorid (400 mL), voda (600 mL), eter (500 mL) i heksan (500 mL). Dvije faze se razdijele i vodena faza se ekstrahira s 1:1 (v/v) eter-heksanom (2 x 650 mL). Pomiješani organski ekstrakti se uzastopno ispiru vodom (2 x 500 mL) i otopinom soli (400 mL), te suše (MgSO4). Uklanjanjem otapala in vacuo dobije se željeni proizvod (49.58 g, 94%) u obliku žutog viskoznog ulja. MS nađeno: (M+NH4)+ = 288.
(1b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), tvar iz (1a) (48.66 g, 180 mmol) se izloži 1.0 M tetrahidrofuranskoj otopini natrij bis(trimetilsilil)amida (234 mL, 1.3 eq) na -78°C i alkilira alil bromidom (23.4 mL, 1.5 eq) na -20°C. Obradom i koncentriranjem se dobije željeni proizvod (54.77 g, 98%) u obliku blijedožute krute tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 311, (M+NH4)+ = 328.
(1c) Mjehurići ozona se propuštaju kroz otopinu olefina iz (1b) (54.0 g, 174 mmol) u diklorometanu (500 mL) na -78°C do nestanka početne tvari prema TLC. Smjesa se pročisti dušikom i izlaže trifenilfosfinu (54.77 g, 1.2 eq). Nakon 1 h na temperaturi okoline, smjesa se koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti na kratkom stupcu silika gela (etil acetat-heksan, 20:80), čime se dobije željeni aldehid (44.65 g, 82%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 313, (M+NH4)+ = 330.
(1d) Cinkova prašina (93.74 g, 10 eq) se u nekoliko navrata doda u aldehid iz (1c) (44.73 g, 143 mmol) i D-alanin metil ester hidroklorid (22.00 g, 1.1 eq) u octenoj kiselini (1 L) na 5-10°C. Smjesa se grije do refluksa 4 h, a potom hladi na sobnu temp. Nakon dodavanja kloroforma (1 L), smjesa se filtrira, a kruti ostatak se ispire s 1:1 etanol-kloroformom (500 mL). Nakon uklanjanja otapala in vacuo, doda se etil acetat (1 L) i precipitat se ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 35:65, potom 40:60, potom 60:40), čime se dobije 1:1 smjesa laktama (42.30 g, 81%). Smjesa se razdijeli opetovanom kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60). MS nađeno: (M+H)+ = 368.
(1e) Priprava otopine hidroksilamin/kalij hidroksid: Otopina kalij hidroksida (2.81 g, 1.5 eq) u metanolu (7 mL) se doda vrućoj otopini hidroksilamin hidroklorida (2.34 g, 33.7 mmol) u metanolu (12 mL). Nakon hlađenja smjese na sobnu temperaturu, precipitat se ukloni filtriranjem. Filtrat se koristi svjež i postiže se koncentracija hidroksilamina od 1.76 M. Svježe pripravljena 1.76 M otopina hidroksilamina (2.3 mL, 4 eq) se doda u manje polarni izomer iz (1d) (369.2 mg, 1.00 mmol) u metanolu (2 mL) na sobnoj temp. Nakon 1 h na ovoj temperaturi, doda se ista količina hidroksilamina i smjesa se miješa dodatnih 30 min. Nakon zakiseljavanja na pH 4-5 pomoću 1 N HCl, željena hidroksamska kiselina precipitira. Proizvod se prikupi filtriranjem i ispire vodom (3 x), čime se dobije bijela kruta tvar (322.6 mg, 87%). MS nađeno: (M-H)- = 367.
(1f) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (1d) (378.6 mg, 1.03 mmol) reagira s hidroksilaminom. Nakon podešavanja na pH 4 pomoću 1 N HCl, metanol se ukloni in vacuo. Vodeni ostatak se ekstrahira etil acetatom, suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (metanol-diklorometan, 5:95, potom 10:90) se dobije željena hidroksamska kiselina (84.0 mg, 22%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 367.
Primjer 2
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-metoksifenil)-1-pirolidinacetamid
(2a) 1.0 M tetrahidrofuranska otopina natrij bis(trimetilsilil)amida (139 mL, 1.1 eq) i metil 4-metoksifenilacetata (20.0 mL, 126 mmol) se uzastopno dodaju u tetrahidrofuran (500 mL) na -78°C. Nakon 1 h na -78°C, doda se alil bromid (16.4 mL, 1.5 eq). Nakon 1.5 h na -78°C, hladna kupelj se ukloni i smjesa se miješa na temperaturi okoline 1 h. Nakon dodavanja zasićenog amonij klorida (200 mL), vode (800 mL) i heksana (1000 mL), dvije faze se razdijele i vodena faza se ekstrahira heksanom (2 x 500 mL). Pomiješani organski ekstrakti se uzastopno ispiru vodom (2 x 100 mL), otopinom soli (100 mL), suše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije proizvod (28.00 g) u obliku žute tekućine. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(2b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), sirova tvar iz (2a) (8.20 g) reagira s kalij bis(trimetilsilil) amidom i jodometanom, čime se dobije željeni proizvod (8.50 g, 97%) u obliku žutog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 235, (M+NH4)+ = 252.
(2c) Mjehurići ozona se propuštaju kroz otopinu olefina iz (2b) (8.40 g, 35.85 mmol) u diklorometanu (500 mL) na -78°C dok otopina ne poplavi. Smjesa se pročisti dušikom, izlaže dimetil sulfidu (13.1 mL, 5 eq) i miješa na sobnoj temp. preko noći. Koncentriranjem in vacuo dobije se sirovi aldehid (10.65 g). Tvar se koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(2d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), aldehid iz (2c) (6.36 g) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 35:65, potom 40:60) dobiju se manje polarni laktam (630 mg), polarniji laktam (1.12 g) i 5:3 smjesa dvaju izomera (1.17 g). Ukupni prinos dvaju izomera je 2.92 g (47% za dva koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 292.
(2e) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (2d) (226.8 mg, 0.778 mmol) reagira s hidroksilaminom. Preparacijskom tankoslojnom kromatografijom (metanol-diklorometan, 10:90) se dobije hidroksamska kiselina (183.3 mg, 81%) u obliku svjetložutog praška. MS nađeno: (M-H)- = 291.
(2f) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (2d) (197.0 mg, 0.676 mmol) reagira s hidroksilaminom. Preparacijskom tankoslojnom kromatografijom (metanol-diklorometan, 10:90) se dobije hidroksamska kiselina (158.4 mg, 80%) obliku svjetložutog praška. MS nađeno: (M-H)- = 291.
Primjer 3
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(1-metiletoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(3a) 1:1 smjesa benzil etera iz (1d) (16.26 g, 44.25 mmol), 20%-tnog paladij hidroksida na ugljiku (3.0 g) i metanola (500 mL) se miješa u balonu, pod tlakom vodika 2 h. Katalizator se ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentrira, čime se dobije fenol (11.87 g, 97%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M+H)+ = 278.
(3b) Smjesa fenola iz (3a) (460 mg, 1.66 mmol) i N,N'-dimetil-O-izopropilizoureje (5 mL) se grije na 70°C 4 h, a potom se hladi na sobnu temp. Nakon dodavanja octene kiseline (2 mL) i diklorometana (2 mL), smjesa se miješa 30 min. Smjesa se potom filtrira kroz jastučić silika gela i filtarski se kolač ispire etil acetat-heksanom (40:60). Filtrat se koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60), čime se dobije izopropil eter (123.2 mg, 23%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M+H)+ = 320.
(3c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), izopropil eter iz (3b) (99.1 mg, 0.310 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (29.1 mg, 29%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 319.
Primjer 4
[1(R)]-3-[4-(1,1-dimetiletoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(4a) Nakon postupka analognog onome iz (3b), fenol iz (3a) (270 mg, 0.97 mmol) reagira s N,N'-dimetil-O-t-butilizourejom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat- heksan, 20:80) se dobije t-butil eter (50.2 mg, 15%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M+H)+ = 334.
(4b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), t-butil eter iz (4a) (45 mg, 0.135 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (26.1 mg, 58%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 333.
Primjer 5
[1(R)]-3-(4-(cikloheksiloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(5a) Nakon postupka analognog onome iz (3b), fenol iz (3a) (350 mg, 1.26 mmol) reagira s N,N'-dimetil-O-cikloheksilizourejom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat- heksan, 40:60) se dobije cikloheksil eter (70 mg, 15%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M+H)+ = 360.
(5b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), cikloheksil eter iz (5a) (61.5 mg, 0.171 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (39.5 mg, 64%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 359.
Primjer 6
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenilmetoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid
(6a) Nakon postupka analognog onome iz (3a), polarniji izomer iz (1d) (2.35 g, 6.40 mmol) se hidrogenolizira, čime se dobije fenol (1.77 g, 100%) u obliku bezbojnog viskoznog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 278.
(6b) Cezij karbonat (225 mg, 1.8 eq) se doda otopini fenola iz (6a) (106.3 mg, 0.383 mmol) i p-t-butilbenzil bromida (174 mg, 2 eq) u metil sulfoksidu (2 mL). Nakon 1.5 h na sobnoj temp., dodaju se zasićeni amonij klorid (3 mL) i etil acetat (100 mL). Smjesa se ispire vodom (2x5 mL) i otopinom soli (5 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 35:75) se dobije eter (149.5 mg, 92%) u obliku bezbojnog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 424.
(6c) Nakon postupka analognog onome iz (1f), ester iz (6b) (142.0 mg, 0.335 mmol) reagira s hidroksilaminom. Nakon neutralizacije i uklanjanja metanola in vacuo, proizvod precipitira iz otopine. Precipitat se prikupi filtriranjem i ispire vodom nekoliko puta, čime se dobije hidroksamska kiselina (113.3 mg, 80%) u obliku bijelog praška. MS nađeno: (M-H)- = 423.
Primjer 7
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(trans-3-fenil-2-propeniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
(7a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (3a) (510 mg, 1.84 mmol) reagira s cinamil bromidom i kalij karbonatom u N,N-dimetilformamidu. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60) dobije se manje polarni izomer (87 mg), polarniji izomer (102 mg) i 1:1 smjesa dvaju izomera (300 mg). Ukupni prinos je 489 mg (68%). MS nađeno: (M+H)+ = 394.
(7b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (7a) (82 mg, 0.208 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (37 mg, 45%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 393.
(7c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (7a) (97 mg, 0.247 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (52 mg, 54%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 393.
Primjer 8
[1(R)]-3-[4-[(3-metilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(8a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (3a) (277.6 mg, 1.00 mmol) reagira s α-bromo-m-ksilenom i cezij karbonatom u N,N-dimetilformamidu. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60) dobije se manje polarni izomer (53 mg), polarniji izomer (50.8 mg) i 1:1 smjesa dvaju izomera (40.0 mg). Ukupni prinos je 143.8 mg (38%). MS nađeno: (M+H)+ = 382.
(8b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (8a) (53 mg, 0.139 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (31.7 mg, 60%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 381.
(8c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (8a) (50.8 mg, 0.133 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (33.7 mg, 66%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 381.
Primjer 9
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(9a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (3a) (450 mg, 1.62 mmol) reagira s α-bromomesitilenom i cezij karbonatom u N,N-dimetilformamidu. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60) dobije se manje polarni izomer (130.8 mg), polarniji izomer (125.0 mg), i 1:1 smjesa dvaju izomera (73.7 mg). Ukupni prinos je 329.5 mg (51%). MS nađeno: (M+H)+ = 396.
(9b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (9a) (50 mg, 0.126 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (37.6 mg, 75%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 395.
(9c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (9a) (46.0 mg, 0.116 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (25.0 mg, 54%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 395.
Primjer 10
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(2-propeniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
(10a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (3a) (480 mg, 1.73 mmol) reagira s alil bromidom i kalij karbonatom u N,N-dimetilformamidu. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60) dobije se manje polarni izomer (111 mg), polarniji izomer (57 mg) i 5:6 smjesa dvaju izomera (45.6 mg). Ukupni prinos je 213.6 mg (39%). MS nađeno: (M+H)+ = 318.
(10b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (10a) (110 mg, 0.347 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol-diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (68 mg, 62%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 317.
(10c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (10a) (57 mg, 0.18 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol- diklorometan, 5:95) se dobije hidroksamska kiselina (51 mg, 89%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 317.
Primjer 11
[1(R)]-3-[4-[(3-cijanofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(11a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (6a) (99.7 mg, 0.360 mmol) reagira s α-bromo-m-tolunitrilom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60, potom 50:50) se dobije eter (130.2 mg, 92%) u obliku bezbojnog stakla. MS nađeno: (M+H)+ = 393.
(11b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (11a) (56.9 mg, 0.145 mmol) reagira s hidroksilaminom. Kromatografijom na silika gelu (metanol-diklorometan, 8:92, potom 15:85) se dobije hidroksamska kiselina (24 mg, 42%) u obliku viskoznog ulja. MS nađeno: (M-H)- = 392.
Primjer 12
[1(R)]-N-hidroksi-α-3-dimetil-3-[4-[(2-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(12a) Nakon postupka analognog onome iz (5b), fenol iz (5a) (93.0 mg, 0.335 mmol) reagira s o-nitrobenzil bromidom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60) dobije se proizvod (130 mg, 94%) u obliku bezbojnog stakla. MS nađeno: (M+H)+ = 413.
(12b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (12a) (110 mg, 0.267 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (106.6 mg, 97%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 412.
Primjer 13
[1(R)]-N-hidroksi-α-3-dimetil-3-[4-[(3-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(13a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (6a) (95.2 mg, 0.343 mmol) reagira s m-nitrobenzil bromidom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60) dobije se željeni proizvod (57.6 mg, 41%). MS nađeno: (M+H)+ = 413.
(13b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (13a) (50 mg, 0.121 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (44.3 mg, 89%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 412.
Primjer 14
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(4-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(14a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (6a) (93.0 mg, 0.326 mmol) reagira s p-nitrobenzil bromidom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60, potom 50:50) daje željeni proizvod (126.7 mg, 94%) u obliku žutog stakla. MS nađeno: (M+H)+ = 413.
(14b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (14a) (120 mg, 0.291 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (108.0 mg, 90%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 412.
Primjer 15
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(1-naftalenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(15a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (6a) (115.6 mg, 0.417 mmol) reagira s 2-bromometilnaftalenom i cezij karbonatom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 35:65, potom 45:55) dobije se željeni proizvod (168.5 mg, 97%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 418.
(15b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (15a) (162.4 mg, 0.389 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (140.1 mg, 86%) u obliku bijelog praška. MS nađeno: (M-H)- = 417.
Primjer 16
[1(R)]-N-hidroksi-3-(4-hidroksifenil)-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(16a) Smjesa hidroksamske kiseline iz (1e) (163.3 mg, 0.44 mmol), 20%-tnog paladij hidroksida na ugljiku (40.8 mg) i metanola (6 mL) se miješa u balonu, pod tlakom vodika, tijekom 1 h. Filtriranjem i koncentriranjem filtrata dobije se hidroksamska kiselina (117 mg, 95%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 277.
(16b) Nakon postupka analognog onome iz (16a), proizvod iz (1f) (45.2 mg, 123 mmol) se hidrogenolizira, čime se dobije hidroksamska kiselina (34.1 mg, 100%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 277.
Primjer 17
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(2-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid
(17a) Cezij karbonat (306 mg, 2.8 eq) se doda u fenol iz (6a) (92.8 mg, 0.335 mmol) i 2-pikolil klorid hidroklorid (110 mg, 2 eq) u metil sulfoksidu (2 mL). Nakon 20 h na sobnoj temp., dodaju se jednake količine cezij karbonata i 2-pikolil klorida. Nakon 1 h na 50°C, dodaju se zasićeni amonij klorid (6 mL) i etil acetat (100 mL). Smjesa se ispire vodom (6 mL), otopinom soli (6 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 80:20, potom 100:0) dobije se željeni proizvod (112.7 mg, 91%) u obliku bezbojnog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 369.
(17b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (17a) (106.6 mg, 0.289 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (86.4 mg, 81%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 368.
Primjer 18
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(3-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid
(18a) Cezij karbonat (311 mg, 2.8 eq) se doda u fenol iz (6a) (94.7 mg, 0.341 mmol) i 3-pikolil klorid hidroklorid (112 mg, 2 eq) u metil sulfoksidu (2 mL). Nakon 20 h na sobnoj temp., dodaju se iste količine cezij karbonata i 3-pikolil klorid hidroklorida. Nakon 2 h na 75°C, dodaju se zasićeni amonij klorid (6 mL) i etil acetat (100 mL). Smjesa se ispire vodom (6 mL), otopinom soli (6 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 80:20, potom 100:0) dobije se željeni proizvod (99.8 mg, 79%) u obliku bezbojnog ulja. Protonska NMR pokazuje 3:2 smjesu izomera zbog djelomične epimerizacije na alaninskom kiralnom središtu. MS nađeno: (M+H)+ = 369.
(18b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (18a) (94.5 mg, 0.256 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (90.1 mg, 95%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 368.
Primjer 19
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid
(19a) Cezij karbonat (331 mg, 2.8 eq) se doda u fenol iz (7a) (100.7 mg, 0.363 mmol) i 4-pikolil klorid hidroklorid (119 mg, 2 eq) u metil sulfoksidu (2 mL). Nakon 20 h na sobnoj temp., dodaju se jednake količine cezij karbonata i 4-pikolil klorid hidroklorida. Nakon 30 min na 75°C, dodaju se zasićeni amonij klorid (6 mL) i etil acetat (100 mL). Smjesa se ispire vodom (6 mL), otopinom soli (6 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat) dobije se željeni proizvod (106.7 mg, 80%) u obliku bezbojnog ulja. Protonska NMR pokazuje 4.5:1 smjesu izomera zbog djelomične epimerizacije na alaninskom kiralnom središtu. MS nađeno: (M+H)+ = 369.
(19b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (19a) (99.8 mg, 0.271 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (81.2 mg, 81%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 368.
Primjer 20
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(2-metilpropil)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(20a) Jodometan (3.82 mL, 2.5 eq.) se doda smjesi ibuprofena (4.97 g, 24.1 mmol), 1,8-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (4.32 mL, 1.2 eq.) i benzena (100 mL) i smjesa se grije do refluksa 1 h. Nakon dodavanja heksana (100 mL), smjesa se filtrira kroz jastučić silika gela i filterski kolač se ispire eter-heksanom (1:1, v/v) do oslobađanja proizvoda. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije metil ester u obliku bezbojne tekućine (5.12 g, 96%).
(20b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), ibuprofen metil ester iz (20a) (4.655 g) reagira s natrij bis(trimetilsilil)amidom i alil bromidom, čime se dobije sirovi kruti proizvod (6.39 g) u obliku žute tekućine. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(20c) Nakon postupka analognog onome iz (1c), sirova tvar iz (20b) (6.19 g) se ozonolizira, što daje sirovi aldehid (6.53 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(20d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (20c) (2.05 g) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 30:70) dobije se manje polarni izomer (371.8 mg), polarniji izomer (289.6 mg) i 1:3 smjesa dvaju izomera (337.8 mg). Ukupni prinos je 999.2 mg (49% za tri koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 318.
(20e) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (20d) (210 mg, 0.660 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (186.7 mg, 89%). MS nađeno: (M-H)- = 317.
(20f) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (20d) (200 mg, 0.630 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (167.2 mg, 83%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 317.
Primjer 21
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid
(21a) Nakon postupka analognog onome iz (20a), 2-fenilpropionska kiselina (10.0 g, 66.5 mmol) reagira s jodometanom i 1,8-diazabiciklo[4.3.0]non-5-enom, čime se dobije ester (9.57 g, 88%) u obliku bezbojne tekućine.
(21b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), metil ester iz (21a) (9.28 g, 56.5 mmol) reagira s natrij bis(trimetilsilil)amidom i alil bromidom, čime se dobije sirovi proizvod (11.96 g) u obliku žute tekućine. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(21c) Nakon postupka analognog onome iz (1c), sirova tvar iz (21b) (6.76 g) se ozonolizira, što daje sirovi aldehid (8.53 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(21d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (21c) (1.93 g) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60) dobije se manje polarni izomer (230 mg), polarniji izomer (270 mg) i 3:2 smjesa dvaju izomera (380 mg). Ukupni prinos je 880 mg (47% za tri koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 262.
(21e) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (21d) (141.1 mg, 0.540 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (141.5 mg, 100%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 261.
(21f) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (21d) (165.2 mg, 0.632 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (149.6 mg, 90%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 261.
Primjer 22
N-hidroksi-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid
(22a) Nakon postupka analognog onome iz (1a), metil fenilacetat (10.0 mL, 69.2 mmol) reagira s natrij bis(trimetilsilil)amidom i alil bromidom, čime se dobije željeni (13.10 g, 100%) u obliku bezbojne tekućine.
(22b) Nakon postupka analognog onome iz (1c), tvar iz (22a) (7.06 g, 36.8 mmol) se ozonolizira, što daje sirovi aldehid (9.00 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(22c) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (22b) (2.00 g) reagira s glicin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 50:50) dobije se željeni laktam (1.05 g, 55% za dva koraka).
(22d) Nakon postupka analognog onome iz (1e), laktam iz (22c) (433.8 mg, 1.86 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (261 mg, 60%) u obliku žutog praška. MS nađeno: (M-H)- = 233.
Primjer 23
(+/-)-N-hidroksi-3-metil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid
(23a) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (21c) (2.19 g) reagira s glicin metil ester hidroklorid. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 35:65) daje željeni laktam (650 mg, 32% za tri koraka) u obliku bezbojnog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 248.
(23b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), laktam iz (23a) (433.8 mg, 1.86 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (261 mg, 90%) u obliku bijelog praška. MS nađeno: (M-H)- = 247.
Primjer 24
[1(R)]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid
(24a) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (22b) (2.00 g) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60, potom 50:50) dobije se manje polarni izomer (309.3 mg), polarniji izomer (347.2 mg) i 1:1 smjesa dvaju izomera (163.4 mg). Ukupni prinos je 819.9 mg (41% za dva koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 248.
(24b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (24a) (243.7 mg, 0.985 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (210 mg, 86%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 247.
(24c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (24a) (202.8 mg, 0.820 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (180 mg, 88%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 247.
Primjer 25
[1(R)]-N-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(25a) Nakon postupka analognog onome iz (1c), sirova tvar iz (2a) (8.22 g) se ozonolizira, što daje sirovi aldehid (8.22 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(25b) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (25a) (2.21 g) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 45:55, potom 50:50) dobije se manje polarni izomer (215.8 mg), polarniji izomer (181.1 mg) i 1:1 smjesa dvaju izomera (623 mg). Ukupni prinos je 1.020 g (49% za tri koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 278.
(25c) Nakon postupka analognog onome iz (1e), manje polarni izomer iz (25b) (154.6 mg, 0.557 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (120.4 mg, 78%) u obliku viskoznog ulja. MS nađeno: (M-H)- = 277.
(25d) Nakon postupka analognog onome iz (1e), polarniji izomer iz (25b) (130.3 mg, 0.470 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (117.9 mg, 90%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)- = 277.
Primjer 26
[1(R)]-3-cikloheksil-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(26a) Smjesa polarnijeg izomera iz (24a) (36.5 mg, 0.14 mmol), rodija na aluminiju (17 mg), 4 N dioksanske otopine klorovodika (2 kapi) i metanola (2 mL) se hidrogenira pri 45 psi preko noći. Smjesa se filtrira kroz jastučić celita i filtarski kolač se ispire etil acetat-heksanom (40:60). Filtrat se koncentrira, čime se dobije željeni proizvod (37.4 mg, 100%) u obliku bezbojne tekućine. MS nađeno: (M+H)+ = 268.
(26b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (26a) (52.4 mg, 0.196 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (25.2 mg, 48%) u obliku krute tvari. MS nađeno: (M-H)-= 267.
Primjer 27
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(2-feniletil)-1-pirolidinacetamid
(27a) 2.5 M heksanska otopina n-butillitija (5.12 mL, 1.1 eq) se kap po kap doda u diizopropilamin (1.80 mL, 1.1 eq) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0°C. Nastala smjesa se miješa 20 min. na 0°C, te hladi na -78°C. Doda se otopina etil 2-metil-4-pentenoata (1.90 mL, 11.7 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL). Smjesa se miješa na -78°C 30 min., pa se zagrije na 0°C. Kap po kap se doda 2-feniletil bromid (1.71 mL, 1.05 eq) u tetrahidrofuranu (25 mL). Nakon dodatnih 2 h na 0°C, doda se zasićeni amonij klorid (50 mL) i smjesa se ekstrahira etil acetatom (3 x). Pomiješani ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 0:100, potom 5:95) dobije se željeni proizvod (1.95 g, 68%) u obliku tekućine. MS nađeno: (M+H)+ = 247.
(27b) Nakon postupka analognog onome iz (1c), olefin iz (27a) (1.86 g, 7.55 mmol) se ozonolizira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 10:90) dobije se željeni aldehid (1.67 g, 89%) u obliku bezbojnog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 249. (27c) Nakon postupka analognog onome iz (1d), aldehid iz (27b) (1.66 g, 6.68 mmol) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 35:65, potom 40:60) dobije se laktam (1.32 g, 68%) u obliku 1:1 smjese dvaju dijastereomera. MS nađeno: (M+H)+ = 290.
(27d) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (27c) (52.4 mg, 0.196 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (226.6 mg, 96%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 289.
Primjer 28
[1(R)]-3-(2-cikloheksiletil)-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(28a) Nakon postupka analognog onome iz (26a), ester iz (27c) (180 mg, 0.622 mmol) se hidrogenira, čime se dobije željeni proizvod (184 mg, 100%) u obliku bezbojnog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 296.
(28b) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (28a) (160 mg, 0.542 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (158 mg, 98%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 295.
Primjer 29
[1(R)]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-3-fenil-3-(fenilmetil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
(29a) Nakon postupka analognog onome iz (20a), 2,3-difeniloctena kiselina (10.26 g, 45.34 mmol) reagira s jodometanom i 1,8-diazabiciklo[4.3.0]non-5-enom, čime se dobije ester (10.86 g, 100%) u obliku bezbojne tekućine. MS nađeno: (M+H)+ = 241. (29b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), ester iz (29a) (10.56 g, 43.9 mmol) reagira s natrij bis(trimetilsilil)amidom i alil bromidom, čime se dobije sirovi proizvod (13.13 g) u obliku blijedožutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(29c) Nakon postupka analognog onome iz (1c), sirova tvar iz (29b) (6.07 g) se ozonolizira, čime se dobije sirovi aldehid (7.10 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(29d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (29c) (2.08 g) reagira s D-alanin metil esterom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 30:70) dobije se 1:1 smjesa laktama (1.07 g, 53% za tri koraka) u obliku bezbojnog viskoznog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 338.
(29e) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (29d) (980 mg, 2.90 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 337.
Primjer 30
[1(R)]-3,4,4',5'-tetrahidro-N-hidroksi-α-metil-2-oksospiro[naftalen-2(1H),3'-[3H]pirol]-1'(2'H)-acetamid
(30a) Nakon postupka analognog onome iz (20a), 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftojeva kiselina (4.50 g, 25.5 mmol) reagira s jodometanom i 1,8-diazabiciklo[4.3.0]non-5-enom, čime nastaje ester (4.62 g, 95%) u obliku blijedožute tekućine. MS nađeno: (M+H)+ = 191.
(30b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), ester iz (30a) (4.52 g) reagira s natrij bis(trimetilsilil)amidom i alil bromidom, čime se dobije sirovi proizvod (5.20 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(30c) Nakon postupka analognog onome iz (1c), sirovi olefin iz (30b) (5.00 g) se ozonolizira, što daje sirovi aldehid (5.83 g) u obliku žutog ulja. Ova se tvar koristi u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja.
(30d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirovi aldehid iz (30c) (2.03 g) reagira s D-alanin metil ester hidrokloridom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60) dobije se 1:1 smjesa laktama (732.1 mg, 34% za tri koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 288.
(30e) Nakon postupka analognog onome iz (1e), ester iz (30d) (510.7 mg, 1.788 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (431 mg, 84%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M-H)- = 287.
Primjer 31
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dibromofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5-dibromobenzil bromida, primjer 31 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 523.
Primjer 32
[1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5- bis(trifluorometil)benzil bromida, primjer 32 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 503.
Primjer 33
[1(R)]-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5-diklorobenzil klorida, primjer 33 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 435.
Primjer 34
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(2-metil-1-naftalenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 1-klorometil-2-metilnaftalena, primjer 34 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M+Na)+ = 455.
Primjer 35
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5-dimetoksibenzil klorida, primjer 35 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 427.
Primjer 36
[1(R)]-3-[4-[[4-kloro-2-(trifluorometil)-6-kvinolinil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 6-bromometil-4-kloro-2-trifluorometilkvinolina, primjer 36 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 520.
Primjer 37
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 4-(4-bromometilfenil)-1,2,3-tiadiazola, primjer 37 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 451.
Primjer 38
[1(R)]-3-[4-([1,1'-bifenil]-2-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 2-fenilbenzil bromida, primjer 38 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 443.
Primjer 39
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 4-bromometil-2,6-dikloropiridina, primjer 39 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 436.
Primjer 40
[1(R)]-3-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 1-klorometilbenzotriazola, primjer 40 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 408.
Primjer 41
[1(R)]-3-[4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 2-klorometil-4,6-dimetilpirimidina (Sakamoto i sur., Heterocycles 1997, 6, 525), primjer 41 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 397.
Primjer 42
[1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,4-metilendioksibenzil klorida, primjer 42 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 411.
Primjer 43
[1(R)]-3-[4-[(2-kloro-6-etoksi-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 4-bromometil-2-kloro-6-etoksipiridina, primjer 43 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 446.
Primjer 44
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 4-klorometilkvinolina, primjer 44 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M+H)+ = 420.
Primjer 45
[1(R)]-3-[4-[(4,5-dimetil-2-tiazolil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 2-bromometil-4,5-dimetiltiazola, primjer 45 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M-H)- = 402.
Primjer 46
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (6a) i 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin, primjer 46 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (6c). MS nađeno: (M+H)+ = 398.
Primjer 47
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(3-metil-5-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(47a) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (6a) (500 mg, 1.80 mmol) reagira s 5-metil-3-nitrobenzil bromidom, čime se dobije željeni eter (690 mg, 90%). MS nađeno: (M+Na)+ = 449.
(47b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (47a) (67.4 mg, 0.158 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (48.7 mg, 72%). MS nađeno: (M-H)- = 426.
Primjer 48
[1(R)]-3-[4-[(3-amino-5-metilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(48a) Cinkov prašak (2.5 g) se doda esteru iz (47a) (670 mg, 1.57 mmol) u octenoj kiselini (10 mL) i smjesa se miješa na 50°C 2 h. Krutina se ukloni filtriranjem i ispire etil acetatom. Filtrat se koncentrira, izlaže otopini soli (15 mL) i 1 N NaOH (15 mL), te ekstrahira etil acetatom (3 x). Pomiješani ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 45:55, potom 55:45) se dobije željeni anilin (610 mg, 98%). MS nađeno: (M+H)+ = 397.
(48b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (48a) (80 mg, 0.202 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (63 mg, 79%). MS nađeno: (M-H)- = 396.
Primjer 49
[1(R)]-3-[4-[[3-(acetilamino)-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(49a) Hunigova lužina (74 mg, 5 eq) i acetil klorid (23 mg, 2 eq) se uzastopno dodaju anilinu iz (48a) (58 mg, 0.146 mmol) u diklorometanu (2.5 mL) na 0°C. Nakon 30 min. na ovoj temperaturi, dodaju se zasićeni NaHCO3 (5 mL) i etil acetat (100 mL). Organska faza se razdijeli, ispire otopinom soli (5 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 70:30) se dobije acetamid (45 mg, 78%). MS nađeno: (M+Na)+ = 461.
(49b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (49a) (40 mg, 0.091 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (27 mg, 67%). MS nađeno: (M-H)- = 438.
Primjer 50
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]metil]
-5-metilfenil]amino]-2-oksoetil]karbamat
(50a) Smjesa anilina iz (48a) (100 mg, 0.252 mmol), N-(t-butoksikarbonil)glicina (53 mg, 1.2 eq), BOP-Cl (70.6 mg, 1.1 eq), NMM (76.5 mg, 3 eq) i THF (10 mL) se griju do refluksa 30 min. Nakon dodavanja vode (15 mL) i zasić. K2CO3, THF se ukloni in vacuo. Vodeni ostatak se ekstrahira etil acetatom (3 x 40 mL). Pomiješani organski ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (MeOH-CH2Cl2, 5:95) se dobije željeni amid (130 mg, 93%). MS nađeno: (M+Na)+ = 576. (50b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (50a) (120 mg, 0.217 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (100 mg, 83%). MS nađeno: (M-H)- = 553.
Primjer 51
[1(R)]-3-[4-[[3-[(aminoacetil)amino]-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono (trifluoroacetat)
Hidroksamska kiselina iz (50b) (60 mg, 0.108 mmol) se miješa s trifluorooctenom kiselinom (1 mL) i CH2CI2 (1 mL) 2 h na sobnoj temp., te koncentrira, čime se dobije TFA sol (58 mg, 94%). MS nađeno: (M+H)+ = 455.
Primjer 52
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]
metil]-5-metilfenil]amino]-2-oksoetil]amino]-2-oksoetil]karbamat
Počevši od anilina iz (48a) i BOC-Gly-Gly-OH. primjer 52 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (50a) i (50b). MS nađeno: (M+Na)+ = 634.
Primjer 53
[1(R)]-3-[4-[[3-[[[(aminoacetil)amino]acetil]amino]-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono (trifluoroacetat)
Počevši s hidroksamskom kiselinom iz primjera 52, primjer 53 se pripravi nakon postupka analognog onome iz primjera 51. MS nađeno: (M+H)+ = 512.
Primjer 54
[1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]metil]-5-metilfenil]-4
-morfolinkarboksamid
Počevši s anilinom iz (48a) i 4-morfolinkarbonil kloridom, primjer 54 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz primjera 49. MS nađeno: (M-H)- = 509.
Primjer 55
3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,α,3-trimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(55a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (1.50 g, 4.81 mmol) reagira s metil ester hidrokloridom α-aminoizomaslačne kiseline, čime se dobije laktam (396 mg, 22%). MS nađeno: (M+H)+ = 382.
(55b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), laktam iz (55a) (378 mg, 992 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (270 mg, 93%). MS nađeno: (M-H)- = 290.
(55c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (55b) (128 mg, 0.440 mmol) reagira s 4-bromometil-2,6-dikloropiridinom, čime se dobije pikolil eter (153 mg, 77%). MS nađeno: (M+Na)+ = 473.
(55d) Ester iz (55c) se miješa u THF (3 mL) i 1 N NaOH (10 mL) na sobnoj temp. preko noći. Smjesa se zakiseli do pH 4 pomoću 1 N HCl i THF se ukloni in vacuo. Vodeni ostatak se ekstrahira etil acetatom. Pomiješani ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije karboksilna kiselina (137 mg, 94%). MS nađeno: (M-H)- = 435.
(55e) Hunigova lužina (148 mg, 4 eq), hidroksilamin hidroklorid (40 mg, 2 eq) i BOP (152 mg, 1.2 eq) se dodaju u kiselinu iz (55d) (125 mg, 0.286 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C. Smjesa se miješa na sobnoj temp. 24 h, a potom na 60°C 3 h. Doda se zasićeni amonij klorid i smjesa se ekstrahira etil acetatom (2 x). Ekstrakti se ispiru zasić. NaHCO3, vodom i otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (metanol-kloroform, 8:92) se dobije hidroksamska kiselina (50 mg, 39%). MS nađeno: (M+Na)+ = 479.
Primjer 56
[1(R)]-3-[1,1'-bifenil]-4-il-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(56a) Triflički anhidrid (1.45 mL, 2.2 eq) se kap po kap doda otopini fenola iz (6a) (1.09 g, 3.93 mmol) i 2,6-lutidina (1.01 mL, 2.2 eq) u CH2Cl2 (50 mL) na 0°C. Nakon 10 min na ovoj temperaturi, doda se heksan (200 mL). Smjesa se filtrira kroz jastučić silika gela i filtarski kolač se ispire etil acetat-heksanom (1:1) do oslobađanja proizvoda. Filtrat se koncentrira, čime se dobije triflat (1.49 g, 93%). MS nađeno: (M-H)- = 408.
(56b) Smjesa triflata iz (56a) (150 mg, 0.366 mmol), benzenborne kiseline (89.3 mg, 2 eq), trifenilfosfina (96 mg, 1 eq), kalij karbonata (202 mg, 4 eq) i bezvodnog toluena (10 mL) se upumpava i puni dušikom 10 ciklusa kako bi se uklonio kisik. Potom se brzo doda paladij(II) acetat (16.4 mg, 0.2 eq) i sadržaj tikvice se ponovno deoksigenira u 10 ciklusa. Ova smjesa se grije do refluksa 18 h. Nakon dodavanja etil acetata, smjesa se ispire vodom (2 x), otopinom soli, suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 25:75, potom 50:50) se dobije bifenil (118 mg, 96%). MS nađeno: (M+Na)+= 360.
(56c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (56b) (100 mg, 0.297 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (52 mg, 52%). MS nađeno: (M+H)+ = 339.
Primjer 57
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od triflata iz (56a) i 2-metilbenzenborne kiseline, primjer 57 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (56b) i (56c). MS nađeno: (M+H)+ = 353.
Primjer 58
[1(R)]-N-hidroksi-α, 3-dimetil-3-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od triflata iz (56a) i 4-metilbenzenborne kiseline, primjer 58 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (56b) i (56c). MS nađeno: (M+H)+ = 353.
Primjer 59
[1(R)-3-(3',4'-dimetoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od triflata iz (56a) i 3,4-dimetoksibenzenborne kiseline, primjer 59 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (56b) i (56c). MS nađeno: (M-H)- = 397.
Primjer 60
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]-1-pirolidinacetamid
Počevši od triflata iz (56a) i 2-trifluorometilbenzenborne kiseline, primjer 60 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (56b) i (56c). MS nađeno: (M-H)- = 405.
Primjer 61
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(61a) Bakar(II) acetat monohidrat (108 mg, 1 eq), p-toluenborna kiselina (147 mg, 1 eq) i 4 A molekularno sito (400 mg) se uzastopno dodaju fenolu iz (6a) (150 mg, 0.541 mmol) i piridinu (0.219 mL, 5 eq) u diklorometanu. Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temp. u otvorenoj atmosferi 20 h. Smjesa se filtrira kroz jastučić silika gela i filterski se kolač ispire etil acetatom do oslobađanja proizvoda. Filtrat se koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 30:70, potom 40:60), čime se dobije fenil eter (167.4 mg, 84%). MS nađeno: (M+Na)+ = 390. (61b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (61a) (154 mg, 0.419 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (144 mg, 93%). MS nađeno: (M-H)- = 367.
Primjer 62
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-fenoksifenil)-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i benzenborne kiseline, primjer 62 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 353.
Primjer 63
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 2-metilbenzenborne kiseline, primjer 63 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 367.
Primjer 64
[1(R)]-3-[4-(3,5-diklorofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5-diklorobenzenborne kiseline, primjer 64 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 421.
Primjer 65
[1(R)]-3-[4-(3,4-dimetoksifenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,4-dimetoksibenzenborne kiseline, primjer 65 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 413.
Primjer 66
[1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioksol-5-iloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,4-metilendioksibenzenborne kiseline, primjer 66 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 397.
Primjer 67
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[3-(1-metiletil)fenoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3-izopropilbenzenborne kiseline, primjer 67 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 395.
Primjer 68
[1(R)]-N-hidroksi-3-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3-metoksibenzenborne kiseline, primjer 68 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 383.
Primjer 69
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(3-tieniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i tiofen-3-borne kiseline, primjer 69 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 359.
Primjer 70
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(3,4,5-trimetoksifenoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,4,5-trimetoksibenzenborne kiseline, primjer 70 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 443.
Primjer 71
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5-bis(trifluorometil)benzenborne kiseline, primjer 71 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M+H)+= 491.
Primjer 72
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(1-naftaleniloksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 1-naftalenborne kiseline, primjer 72 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M+H)+ = 405.
Primjer 73
[1(R)]-N-hidroksi-3-[4-[3-[(hidroksiimino)metil]fenoksi]fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3-formilbenzenborne kiseline, primjer 73 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M+H)+ = 398.
Primjer 74
[1(R)]-N-hidroksi-3-[4-[4-[1-(hidroksiimino)etil]fenoksi]fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 4-acetilbenzenborne kiseline, primjer 74 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M-H)- = 410.
Primjer 75
[1(R)]-3-[4-([1,1'-bifenil]-4-iloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 4-bifenilborne kiseline, primjer 75 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M+H)+ = 431.
Primjer 76
[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3,5-dibromobenzenborne kiseline, primjer 76 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M+H)+ = 510.
Primjer 77
[1(R)]-3-[4-[3-(acetilamino)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (6a) i 3-acetamidobenzenborne kiseline, primjer 77 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (61b). MS nađeno: (M+H)+ = 412.
Primjer 78
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(4-nitrofenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(78a) Cezij karbonat (254 mg, 1.8 eq) se doda fenolu iz (6a) (120 mg, 0.433 mmol) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (122 mg, 2 eq) u DMSO (2 mL). Nakon 1 h na sobnoj temp., dodaju se zasićeni amonij klorid (3 mL) i etil acetat (100 mL). Smjesa se ispire vodom (2x5 mL), otopinom soli (5 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 50:50) dobije se fenil eter (139.7 mg, 81%). MS nađeno: (M+H)+ = 399.
(78b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (78a) (125 mg, 0.314 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (80.6 mg, 64%). MS nađeno: (M-H)- = 398.
Primjer 79
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(4-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od metil (4-metilfenil)acetata, primjer 79 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz primjera 1. MS nađeno: (M-H)- = 275.
Primjer 80
[1(R)]-3-[4-[[(2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(80a-d) Počevši s metil (4-metilfenil)acetatom, metil (R)-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-metil fenil)-1-pirolidinacetat se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1a-d). Dva izomera se razdvoje kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 25:75). Polarniji izomer se koristi u slijedećim reakcijama. MS nađeno: (M+H)+ = 276.
(80e) N-bromosukcinimid (1.45 g, 1.05 eq) i benzoil peroksid (28.2 mg, 0.015 eq) se dodaju polarnijem esteru iz (80d) (2.14 g, 7.77 mmol) u ugljik tetrakloridu (50 mL). Suspenzija se miješa pod zračenjem dviju lampi za sunčanje od po 250 W, tijekom 2 h. Smjesa se koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 30:70), čime se dobije bromid (1.784 g, 65%). MS nađeno: (M+H)+ = 354.
(80f) Cezij karbonat (199 mg, 1.8 eq) se doda u bromid iz (80e) (120 mg, 0.339 mmol) i 2,6-dimetil-4-fenol (83 mg, 2 eq) u DMSO (4 mL). Nakon 3 h na sobnoj temp., doda se zasićeni amonij klorid. Smjesa se ekstrahira etil acetatom (3 x). pomiješani ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (metanol-kloroform, 7:93) se dobije piridinil eter (35 mg, 26%). MS nađeno: (M+H)+ = 397.
(80g) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (80f) (30 mg, 0.0758 mmol) reagira s hidroksilaminom. Hidroksamska kiselina se izolira u obliku TFA soli (15 mg, 39%). MS nađeno: (M+H)+ = 398.
Primjer 81
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-kvinoliniloksi)metil]fenil]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
Počevši od bromida iz (80e) i 4-hidroksikvinolina, primjer 81 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (80f) i (80g). MS nađeno: (M+H)+ = 420.
Primjer 82
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(4-nitrofenil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
(82a) DBU (25.33 mL, 1.1 eq) se kap po kap doda u smjesu 2-(4-nitrofenil)propionske kiseline (30.00 g, 154 mmol) i jodometana (10.55 mL, 1.1 eq) u toluenu (250 mL). Nakon 30 min. na sobnoj temp., doda se eter (200 mL). Smjesa se filtrira kroz jastučić silika gela i filterski se kolač ispire etil acetat-heksanom (1:1) do oslobađanja otapala. Pomiješani filtrat se koncentrira, čime se dobije ester (25.85 g, 80%). MS nađeno: M+ = 209.
(82b) Natrij hidrid (2.76 g, 1.2 eq, 60% u mineralnom ulju) se doda u ester iz (82a) (12.00 g, 57.4 mmol) i alil bromid (9.93 mL, 2 eq) u DMF (200 mL) na 0°C. Nakon 30 min na sobnoj temp., doda se zasić. NH4Cl (200 mL) i smjesa se koncentrira do suhoće in vacuo. Kruta tvar se izlaže vodi (200 mL) i ekstrahira eterom (3x200 mL). Pomiješani ekstrakti se ispiru vodom, otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju. Sirova tvar se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
(82c) 1 N otopina NaOH (100 mL) se doda polovici sirove tvari iz (82b) u metanolu (200 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći, pa uz refluks 1 h. Nakon uklanjanja metanola in vacuo, vodeni ostatak se ispire heksanom (2x100 mL), čime se uklanja mineralno ulje. Pomiješani heksanski ispirci se povratno ekstrahiraju s 1 N NaOH (30 mL). Pomiješani vodeni sloj se zakiseli s 1 N HCl (180 mL), zasiti krutom NaCl i ekstrahira etil acetatom (3x250 mL). Pomiješani organski ekstrakti se ispiru otopinom soli (30 mL), suše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije karboksilna kiselina (6.38 g, 94% za 2 koraka).
(82d) HATU (11.17 g, 1.1 eq) i NMM (10.27 mL, 3.5 eq) se doda u kiselinu iz (82c) (6.28 g, 26.7 mmol) i D-alanin metil ester hidroklorid (4.10 g, 1.1 eq) u DMF (50 mL). Nakon 2 h na sobnoj temp., doda se etil acetat (750 mL). Smjesa se ispire s 1 N HCl (3x50 mL), vodom (50 mL), zasić. NaHCO3 (2x50 mL), vodom (50 mL) i otopinom soli (50 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Sirova tvar se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja. MS nađeno: (M+H)+ = 321.
(82e) Mjehurići ozona se propuštaju kroz otopinu sirovog olefina iz (82d) u diklorometanu (200 mL) i metanolu (100 mL) na -78°C do potroška početne tvari. Smjesa se pročisti kisikom i izlaže trifenilfosfinu (7.00 g, 1.0 eq). Nakon 1 h na sobnoj temp., smjesa se koncentrira. Sirova tvar se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja.
(82f) Trietilsilan (42.6 mL, 10 eq) i trifluorooctena kiselina (20.6 mL, 10 eq) se uzastopno dodaju sirovom aldehidu iz (82e) u diklorometanu, na 0°C. Nakon 2 h na sobnoj temp., smjesa se koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-toluen-heksan, 20:10:70, potom 25:10:65, potom 30:10:60, potom 35:10:55), čime se dobije manje polarni laktam (2.211 mg), polarniji laktam (2.184 g) i 1:1 smjesa dvaju izomera (0.44 g). Ukupni prinos dvaju izomera je 4.835 g (59% za tri koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 307.
(82g) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), polarniji ester iz (82f) (100 mg, 0.326 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (93.8 mg, 94%). MS nađeno: (M-H)- = 306.
Primjer 83
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(fenilkarbonil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid
(83a) Polarniji izomer iz (82f) (1.97 g, 6.43 mmol) i 10%-tni Pd na ugljiku (0.5 g) u metanolu (50 mL) i kloroformu (50 mL) se miješaju u balonu pod tlakom vodika, tijekom 2 h. Nakon uklanjanja katalizatora filtriranjem, filtrat se koncentira, čime se dobije anilin (1.83 g, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 277.
(83b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (49a), anilin iz (83a) (100 mg, 0.362 mmol) reagira s benzoil kloridom, čime se dobije benzamid (124 mg, 90%). MS nađeno: (M+Na)+ = 403.
(83c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), benzamid iz (83b) (110 mg, 0.289 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (100 mg, 91%). MS nađeno: (M-H)- = 380.
Primjer 84
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši s anilinom iz (83b) i benzensulfonil kloridom, primjer 84 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+Na)+ = 440.
Primjer 85
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[[(fenilamino)karbonil]amino]fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši s anilinom iz (83b) i fenil izocijanatom, primjer 85 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+Na)+ = 419.
Primjer 86
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(1-naftalenilmetil)amino]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(86a) Hunigova lužina (0.13 mL, 2 eq), 1-naftaldehid (62.2 mg, 1.1 eq) i 4 A molekularna sita (300 mg) se dodaju anilinu iz (83a) (100 mg, 0.362 mmol) u 1,2-dikloroetanu (3 mL). Nakon 30 min na sobnoj temp., doda se NaBH(OAc)3 (230 mg, 3 eq) i smjesa se miješa 36 h. Precipitat se ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentrira i pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 50:50), čime se dobije sekundarni amin (117 mg, 78%). MS nađeno: (M+Na)+ = 439.
(86b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (86a) (108 mg, 0.260 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (75.4 mg, 70%). MS nađeno: (M+Na)+ = 440.
Primjer 87
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-kvinolinilmetil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši s anilinom iz (83b) i kvinolin-4-karboksaldehidom, primjer 87 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (86a) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 419.
Primjer 88
[1(R)]-3-[4-[[(3,5-dimetoksifenil)metil]amino]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši s anilinom iz (83b) i 3,5-dimetoksibenzaldehidom, primjer 88 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (86a) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 426.
Primjer 89
3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši s aldehidom iz (1c) i glicin metil ester hidrokloridom, primjer 89 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1d), (3a), (6b) i (1f), s time da se u koraku (6b) koristi 3,5-dimetilbenzil bromid. MS nađeno: (M+Na)+ = 405.
Primjer 90
3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši s aldehidom iz (1c) i glicin metil ester hidrokloridom, primjer 90 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1d), (3a), (6b) i (1f), s time da se u koraku (6b) koristi 4-bromometil-2,6-dikloropiridin. MS nađeno: (M+H)+ = 424.
Primjer 91
3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši s aldehidom iz (1c) i glicin metil ester hidrokloridom, primjer 91 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1d), (3a), (6b) i (1f), s time da se u koraku (6b) koristi 4-bromometil-2,6-dimetilpiridin hidroklorid. MS nađeno: (M+H)+ = 424.
Primjer 92
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(92a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (3.00 g, 9.61 mmol) reagira s D-valin metil ester hidrokloridom, čime se dobije laktam kao smjesa dvaju izomera. Kromatografijom na silika gelu (eter-heksan, 50:50, potom 85:15) se dobije manje polarni izomer (1.25 g, 30%). MS nađeno: (M+Na)+ = 418.
(92b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), manje polarni laktam iz (92a) (1.25 g, 3.18 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (0.915 g, 94%). MS nađeno: (M+H)+ = 300.
(92c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (92b) (106 mg, 0.348 mmol) reagira s 4-klorometilkvinolinom, čime se dobije fenil eter (134 mg, 86%). MS nađeno: (M+H)+ = 447.
(92d) 1.76 M NH2OH/KOH otopina u metanolu se svježe pripravi nakon postupka opisanog u (1e). Ester iz (92c) (134 mg, 0.300 mmol) se izlaže otopini hidroksilamina (3.4 mL, 20 eq). Dodatni hidroksilamin (2 mL, 0.5 mL i 2 mL) se doda nakon 20 min., 40 min., odnosno 1.5 h. Nakon ukupno 2 h, smjesa se neutralizira do pH 7 pomoću 1 N HCl, a zatim koncentrira. Pročišćavanjam pomoću HPLC (acetonitril-voda-TFA, 15:85:0.1 do 50:50:0.1) se dobije hidroksamska kiselina u obliku TFA soli (69 mg, 41%). MS nađeno: (M-H)- = 446.
Primjer 93
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), manje polarni laktam iz (92a) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina. MS nađeno: (M-H)- = 395.
Primjer 94
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (92b) i 4-klorometil-2,6-dimetilpiridina, primjer 94 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 426.
Primjer 95
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
(95a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (3.00 g, 9.61 mmol) reagira s D-leucin metil ester hidrokloridom, čime se dobije laktam kao smjesa dvaju izomera. Kromatografijom na silika gelu (eter-toluen, 10:90) dobije se manje polarni izomer (1.20 g, 31%). MS nađeno: (M+Na)+ = 432.
(95b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), manje polarni laktam iz (95a) (1.20 g, 2.93 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (0.94 g, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 320.
(95c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (95b) (155 mg, 0.486 mmol) reagira s 4-klorometil-2,6-dimetilpiridinom, čime se dobije fenil eter (191 mg, 90%). MS nađeno: (M+H)+ = 439.
(95d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (95c) (140 mg, 0.320 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (115 mg, 82%). MS nađeno: (M+H)+ = 440.
Primjer 96
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (95b) i 4-bromometil-2,6-dikloropiridina, primjer 96 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 479.
Primjer 97
[1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (95b) 3,5- bis(trifluorometil)benzil bromida, primjer 97 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 454.
Primjer 98
[1(R)]-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (95b) i 3,5-diklorobenzil bromida, primjer 98 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 479.
Primjer 99
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-3-[3-(fenilmetoksi)propil]-1-pirolidinacetamid
(99a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1a), etil 2-metil-4-pentenoat (3.00 g, 21.1 mmol) reagira s 3-benziloksi-1-bromopropanom, čime se dobije sirovi ester. MS nađeno: (M+NH4)+ = 308.
(99b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1c), sirovi ester iz (99a) se ozonolizira, čime se dobije aldehid (5.19 g, 84% za 2 koraka). MS nađeno: (M+NH4)+= 310.
(99c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (99b) (5.06 g, 17.3 mmol) reagira s D-leucin metil ester hidrokloridom, čime se dobije laktam kao smjesa dvaju izomera. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 25:75, potom 30:70) se dobije manje polarni izomer (1.94 g), polarniji izomer (1.66 g) i 1:1.1 smjesa obaju izomera (1.86 g). Ukupni prinos obaju izomera je 5.46 g (84%). MS nađeno: (M+H)+ = 376.
(99d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), manje polarni laktam iz (99c) (100 mg, 0.266 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (80.6 mg, 80%). MS nađeno: (M-H)- = 375.
(99e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), polarniji laktam iz (99c) (100 mg, 0.266 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (81.8 mg, 82%). MS nađeno: (M-H)- = 375.
Primjer 101
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-3-[2-metil-4-(fenilmetoksi)fenil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
(101a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1a), metil (4-benziloksi-2-metilfenil)acetat (5.00 g, 18.5 mmol) reagira s jodometanom, čime se dobije sirovi ester. MS nađeno: (M+NH4)+ = 302.
(101b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1b), sirova tvar iz (101a) reagira s alil bromidom, čime se dobije sirovi ester. MS nađeno: (M+NH4)+ = 342.
(101c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1c), sirovi ester iz (101b) se ozonolizira, čime se dobije aldehid (5.42 g, 90% za 3 koraka). MS nađeno: (M+NH4)+ = 344.
(101d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (101c) (5.28 g, 16.2 mmol) reagira s D-leucin metil ester hidrokloridom, čime se dobije laktam kao smjesa dvaju izomera. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80) dobije se manje polarni izomer (1.363 g) i polarniji izomer (1.412 g). MS nađeno: (M+Na)+ = 446.
(101e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), manje polarni laktam iz (101d) (100 mg, 0.262 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (65.2 mg, 65%). MS nađeno: (M-H)- = 423.
Primjer 102
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]-2-metilfenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(102a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), manje polarni laktam iz (101d) (1.05 g, 2.48 mmol) se hidrogenolizira, čime se dobije fenol (731 mg, 88%). MS nađeno: (M-H)- = 332.
(102b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (102a) (100 mg, 0.300 mmol) reagira s 4-bromometil-2,6-dikloropiridinom, čime se dobije pikolil eter (116 mg, 78%). MS nađeno: (M+Na)+ = 515.
(102c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (102b) (105 mg, 0.213 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (70.2 mg, 67%). MS nađeno: (M-H)- = 492.
Primjer 103
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-3-[2-metil-4-(2-naftalenilmetoksi)fenil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (102a) i 1-bromometilnaftalena, željeni proizvod se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 475.
Primjer 104
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-3-[2-metil-4-(4-piridinilmetoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (102a) i 4-klorometilpiridina, primjer 104 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 426.
Primjer 105
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]-2-metilfenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (102a) i 4-klorometil-2,6-dimetilpiridina, primjer 105 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 454.
Primjer 106
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metiltio)etil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
(106a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (4.19 g, 13.4 mmol) reagira s D-metionin metil ester hidrokloridom, čime se dobije laktam u obliku 1:1 smjese dvaju izomera (4.39 g, 77%). MS nađeno: (M+H)+ = 428.
(106b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), laktam iz (106a) (144 mg, 0.337 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (90.7 mg, 63%). MS nađeno: (M-H)- = 427.
Primjer 107
[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinoctena kiselina
(107a) Okson (19.0 g, 3 eq) u vodi (100 mL) se doda laktamu iz (106a) (8.80 g, 20.6 mmol) u metanolu (100 mL) na 0°C. Nakon 30 min. na 0°C i 4 h na sobnoj temp., metanol se ukloni in vacuo. Vodeni ostatak se razrijedi vodom (300 mL) i ekstrahira kloroformom (3x400 mL). Pomiješani organski ekstrakti se ispiru vodom (50 mL) i otopinom soli (50 mL), suše (MgSO4) i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 60:40, potom 70:30, potom 100:0) se dobije polarniji sulfon (2.88 g, 30%). MS nađeno: (M+Na)+ = 482.
(107b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), sulfon iz (107a) (2.88 g, 6.27 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (2.15 g, 93%). MS nađeno: (M+H)+ = 370.
(107c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (61a), fenol iz (107b) (120 mg, 0.325 mmol) reagira s 3,5-dibromobenzenbornom kiselinom, čime se dobije fenil eter (150 mg, 77%). MS nađeno: (M+H)+ = 604.
(107d) 1 N otopina LiOH (0.28 mL, 1.3 eq) se doda esteru iz (107c) (128 mg, 0.212 mmol) u THF (1.5 mL) na 0°C. Nakon 30 min. na ovoj temperaturi, smjesa se zakiseli na pH 2-3. Smjesa se koncentrira do suhoće, izlaže etil acetatu (100 mL) i filtrira. Filtrat se koncentrira, čime se dobije karboksilna kiselina (121 mg, 97%). MS nađeno: (M-H)- = 492.
Primjer 108
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (107b) i 3,5- bis(trifluorometil)benzen borne kiseline, primjer 108 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 581.
Primjer 109
[1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), laktam iz (107c) (156 mg, 0.259 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (110 mg, 70%). MS nađeno: (M-H)- = 603.
Primjer 110
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (107b) i 4-bromometil-2,6-dikloropiridin, primjer 110 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 528.
Primjer 111
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši od fenola iz (107b) i 4-klorometil-2,6-dimetilpiridina, primjer 111 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 490.
Primjer 112
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (107b) i 4-klorometilkvinolin hidroklorida, primjer 112 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 512.
Primjer 113
N-hidroksi-1-[3-metil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]ciklopropankarboksamid
(113a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (400 mg, 1.28 mmol) reagira s metil ester hidrokloridom 1-aminociklopropan-1-karboksilne kiseline, čime se dobije laktam (280 mg, 58%). MS nađeno: (M+H)+ = 380.
(113b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (113a) (100 mg, 0.264 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (76 mg, 76%). MS nađeno: (M-H)- = 379.
Primjer 114
[1(R)]-N-hidroksi-α-[(4-hidroksifenil)metil]-3-metil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši s aldehidom iz (1c) i metil ester hidrokloridom D-tirozina, primjer 114 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1d) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 395.
Primjer 115
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(2-hidroksietil)-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(115a) Smjesa D-homoserina (25.00 g, 210 mmol), 35-37%-tne klorovodične kiseline (200 mL) i vode (200 mL) grije se do refluksa 3 h. Uklanjanjem otapala in vacuo dobije se aminolakton hidroklorid (27.68 g, 96%). MS nađeno: (M+NH4)+ = 119.
(115b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (3.00 g, 9.60 mmol) reagira s aminolakton hidrokloridom iz (115a) (1.45 g, 1.1 eq), čime se dobije laktam kao smjesa dvaju izomera. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80) dobije se manje polarni izomer (1.51 g) i polarniji izomer (1.45 g). MS nađeno: (M+NH4)+ = 383.
(115c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), polarniji laktam iz (115b) (1.40 g, 3.83 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (1.06 g, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 276.
(115d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (115c) (1.03 g, 3.74 mmol) reagira s 4-bromometil-2,6-dikloropiridinom, čime se dobije pikolil eter (1.36 g, 84%). MS nađeno: (M+H)+ = 435.
(115e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (115d) (71.0 mg, 0.163 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (59.1 mg, 77%) u obliku 85:15 smjese zbog djelomične epimerizacije. MS nađeno: (M-H)- = 466.
Primjer 116
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)
-6-oksoheksil]karbamat
(116a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (5.05 g, 16.2 mmol) reagira s H-D-Lys(BOC)-OMe hidrokloridom (5.28 g, 1.1 eq), čime se dobije sirovi laktam u obliku smjese dvaju izomera. BOC zaštitna skupina otpada tijekom ciklizacije.
(116b) Sirova tvar iz (116a) u metilen kloridu (100 mL) i DMF (10 mL) se izlaže Hunigovoj lužini (12.0 mL, 2 eq) i di-t-butil dikarbonatu (8.33 g, 1.2 eq) tijekom 1 h na sobnoj temp. Nakon dodavanja zasić. amonij klorida (50 mL) i etil acetata (800 mL), smjesa se ispire vodom (2x50 mL), otopinom soli (50 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60, potom 50:50) dobiju se BOC zaštićeni laktami (5.49 g, 65% za 2 koraka) u obliku 1:1 smjese. MS nađeno: (M+Na)+ = 547.
(116c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), laktam iz (116b) (5.40 g, 10.3 mmol) se hidrogenolizira. Kromatografijom na silika gelu (izopropanol-kloroform, 3:97, potom 5:95) dobije se polarniji fenol (1.29 g), 1:1 smjesa oba izomera (1.46 g), kao i manje polarni izomer. MS nađeno: (M+Na)+ = 457.
(116d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), polarniji fenol iz (116c) (300 mg, 0.690 mmol) reagira s 4-bromometil-2,6-dikloropiridinom, čime se dobije pikolil eter (360 mg, 88%). MS nađeno: (M+Na)+ = 616.
(116e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1f), ester iz (116d) (152 mg, 0.256 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (71.0 mg, 47%). MS nađeno: (M-H)- = 593.
Primjer 117
[1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
mono(trifluoroacetat)
Hidroksamska kiselina iz primjera 116 (39 mg, 0.065 mmol) se miješa s trifluorooctenom kiselinom (0.5 mL) i CH2Cl2 (2 mL) 1 h na sobnoj temp., te koncentrira, čime se dobije primjer 117 (40 mg, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 495.
Primjer 118
[1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(118a) Pikolil eter iz (116d) (351 mg, 0.590 mmol) se miješa s trifluorooctenom kiselinom (2 mL) i CH2Cl2 (8 mL) 2 h na sobnoj temp., te koncentrira, čime se dobije slobodni amin trifluoroacetat u kvantitativnom prinosu. MS nađeno: (M+H)+ = 494.
(118b) Počevši s aminom iz (118a) i acetil kloridom, primjer 118 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 535.
Primjer 119
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6
-oksoheksil]-3-piridinacetamid
Počevši s aminom iz (118a) i nikotinoil kloridom, primjer 119 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 600.
Primjer 120
[1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6
-oksoheksil]-4-morfolinkarboksamid
Počevši s aminom iz (118a) i 4- morfolinkarbonil kloridom, primjer 120 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+Na)+ = 630.
Primjer 121
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[4-[(metilsulfonil)amino]butil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši s aminom iz (118a) i metansulfonil kloridom, primjer 121 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+Na)+ = 595.
Primjer 122
[1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(122a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), polarniji fenol iz (116c) (1.00 g, 2.30 mmol) reagira s 4-bromometil-2,6-dimetilpiridinom, čime se dobije pikolil eter (1.00 g, 79%). MS nađeno: (M+H)+ = 554.
(122b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (118a), pikolil eter iz (122a) (1.00 g, 1.81 mmol) se deprotektira trifluorooctenom kiselinom, čime se dobije amin trifluoroacetat (1.28, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 454.
(122c) Počevši s aminom iz (122b) i acetil kloridom, primjer 122 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 497.
Primjer 123
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)
-6-oksoheksil]karbamat
Počevši od pikolil etera iz (122a), primjer 123 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (55d) i (55e). MS nađeno: (M+H)+ = 555.
Primjer 124
[1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
bis(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 123, primjer 124 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 455.
Primjer 125
[1(R)]-α-[4-[(aminoacetil)amino]butil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od amina iz (122b) i N-(t-butoksikarbonil)glicina, primjer 125 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (50a), (1e) i primjera 51. MS nađeno: (M+H)+ = 512.
Primjer 126
[1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
Počevši s polarnijim fenolom iz (116c) i 3,5-bis(trifluorometil)benzil bromidom, primjer 126 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (118a), (49a) i (1f). MS nađeno: (M+Na)+ = 626.
Primjer 127
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6
-oksoheksil]karbamat
Počevši s polarnijim fenolom iz (116c) i 3,5-dibromobenzenbornom kiselinom, primjer 127 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (1f). MS nađeno: (M-H)- = 668.
Primjer 128
[1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 127, Primjer 128 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 570.
Primjer 129
[1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)
-4-oksobutil]karbamat
(129a) Jodobenzen diacetat (38.6 g, 1.2 eq) se doda u smjesu Z-D-Gln-OH (28.1 g, 100 mmol), etil acetata (134 mL), acetonitrila (134 mL) i vode (67 mL) na 5-10°C. Nakon 30 min. na 10°C i 4 h na 16°C, organsko otapalo se ukloni in vacuo. Vodeni ostatak se ispire etil acetatom (2x20 mL) i koncentrira do malog volumena. Proizvod se precipitira nakon dodavanjarila (134 mL) i vode (67 mL) na 5-10°C. Nakon 30 min. na 10°C i 4 h na 16°C, organsko otapalo se ukloni in vacuo. Vodeni ostatak se ispire etil acetatom (2x20 mL) i koncentrira do malog volumena. Proizvod se precipitira nakon dodavanja etil acetata (100 mL). Filtriranjem i ispiranjem etilacetatom (50 mL) dobije se diamino kiselina (16.3 g, 64.5 %). MS nađeno: (M+H)+ = 253.
(129b) Nakon postupka analognog onome iz (82a), diamino kiselina iz (129a) (5.40 g, 21.4 mmol) se ciklizira BOP reagensom, čime se dobije laktam (2.33 g, 47 %). MS nađeno: (M+H)+ = 257.
(129c) Nakon postupka analognog onome iz (3a), laktam iz (129b) (9.10g, 38.8 mmol) se hidrogenolizira, što daje slobodni aminolaktam hidroklorid /5.33 g, 100 %). MS nađeno: (M+H)+ = 118.
(129d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), aldehid iz (1c) (2.39 g, 7.65 mmol) i laktam iz (129c) (1.3 eq) se prevedu u laktam (2.29 g, 82 %) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M+H)+ = 387.
(129e) Nakon postupka analognog onome iz (3a), laktam iz (129d) (2.23 g, 6.12 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (1.60 g, 95%). MS nađeno: (M+H)+ = 275.
(129f) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (129e) (1.51 g, 5.50 mmol) se spoji s 4-bromometil-2,6-dikloropiridinom, čime se dobije pikolil eter (1.03 g, 43%). MS nađeno: (M+Na)+ = 456.
(129g) Trietilamin (0.32 mL, 1 eq), (BOC)2O (1.00 g, 2 eq) i DMAP (0.281 g, 1 eq) se dodaju u laktam iz (129f) (1.00 g, 2.30 mmol) u diklorometanu (10 mL) i smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Otapalo se ukloni, a smjesa se pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60, potom 50:50, potom 60:40), čime se dobije manje polarni izomer (380 mg) i polarniji izomer (310 mg). MS nađeno: (M+Na)+ = 556.
(129h) Nakon postupka analognog onome iz (1f), polarniji laktam iz (129g) (102 mg, 0.191 mmol) se prevede u hidroksamsku kiselinu (50.0 mg, 50%). MS nađeno: (M-H)- = 565.
Primjer 130
[1(R)]-α-(2-aminoetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
mono(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 129, primjer 130 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 467.
Primjer 131
[1(R)]-α-[2-(acetilamino)etil]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(131a) Klorotrimetilsilan (0.20 mL, 10 eq) se doda manje polarnom laktamu iz (129g) (90.0 mg, 0.168 mmol) u metanolu na sobnoj temp. Nakon 12 h na refluksu, doda se još klorotrimetilsilana (10 eq) i smjesa se održava na refluksu slijedećih 24 h. Koncentriranjem i pročišćavanjam pomoću kromatografije na silika gelu (metanol-diklorometan, 5:95, potom 10:90) dobije se aminoester (70 mg, 89%). MS nađeno: (M+H)+ = 466.
(131b) Nakon postupka analognog onome iz (49a), aminoester iz (131a) (64 mg, 0.137 mmol) se prevede u acetamid (70 mg, 100%). MS nađeno: (M+Na)+ = 630.
(131c) Nakon postupka analognog onome iz (1f), acetamid iz (131b) (65 mg, 0.128 mmol) se prevede u hidroksamsku kiselinu (15 mg, 23%). MS nađeno: (M-H)- = 508.
Primjer 132
[1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)
-4-oksobutil]karbamat mono(trifluoroacetat)
(132a) Nakon postupka analognog onome iz (129g), laktamska smjesa iz (129d) (6.36 g, 17.4 mmol) se prevede u BOC zaštićeni laktam. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60, potom 50:50, potom 60:40) se dobije manje polarni izomer (3.70 g) i polarniji izomer (3.19 g). Ukupni prinos je 85%. MS nađeno: (M+Na)+ = 487.
(132b) Nakon postupka analognog onome iz primjera 117, polarniji izomer iz (132a) (3.13 g, 8.59 mmol) se deprotektira, čime se dobije laktam (1.70 g, 69%). MS nađeno: (M+H)+ = 365.
(132c) Nakon postupka analognog onome iz (3a), laktam iz (132b) (1.68 g, 4.61 mmol) se hidrogenolizira, čime se dobije fenol (1.23 g, 97%). MS nađeno: (M+H)+ = 275.
(132d) Nakon postupka analognog onome iz (6b), fenol iz (132c) (1.20 g, 4.37 mmol) se spoji s 4-bromometil-2,6-dimetilpiridinom, čime se dobije pikolil eter (1.63 g, 95%). MS nađeno: (M+H)+ = 394.
(132e) Nakon postupka analognog onome iz (131a), laktam iz (132d) (1.58 g, 4.02 mmol) se prevede u metil ester bis(hidroklorid) (2.00 g, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 426.
(132f) Nakon postupka analognog onome iz (49a), aminoester iz (132e) (100 mg, 0.183 mmol) reagira s (BOC)2O, čime se dobije t-butil karbamat (70 mg, 60%). MS nađeno: (M+H)+ = 526.
(132g) Nakon postupka analognog onome iz (1f), ester iz (132f) (65 mg, 0.124 mmol) se prevede u hidroksamsku kiselinu (23.5 mg, 30%). MS nađeno: (M+H)+ = 527.
Primjer 133
[1(R)]-α-(2-aminoetil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 132, primjer 133 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 427.
Primjer 134
N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]-3
-piridinkarboksamid
Počevši s aminom iz (132e) i nikotinoil kloridom, primjer 134 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 523.
Primjer 135
[1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]
-4-morfolinkarboksamid mono(trifluoroacetat)
Počevši s aminom iz (132e) i 4-morfolinkarbonil kloridom, primjer 120 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (1f). MS nađeno: (M+H)+ = 540.
Primjer 136
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4
-(hidroksiamino)-4-oksobutil]amino]-2-oksoetil]karbamat mono(trifluoroacetat)
Počevši s aminom iz (132e) i N-(t-butoksikarbonil)glicinom, primjer 136 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (50a) i (1e). MS nađeno: (M+H)+ = 584.
Primjer 137
[1(R)]-α-[2-[(aminoacetil)amino]etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 136, primjer 137 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 484.
Primjer 138
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4
-(hidroksiamino)-4-oksobutil]amino]-2-oksoetil]amino]-2-oksoetil]karbamat mono(trifluoroacetat)
Počevši od amina iz (132e) i BOC-Gly-Gly-OH, primjer 138 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (50a) i (1e). MS nađeno: (M+H)+ = 641.
Primjer 139
[1(R)]-α-[2-[[[(aminoacetil)amino]acetil]amino]etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2
-okso-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 138, primjer 139 se pripravi na način analogan onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 541.
Primjer 140
[1(R)]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-α-[(fenilmetoksi)metil]-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
Počevši s aldehidom iz (1c) i (D)-Ser(OBn)-OMe, primjer 140 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1d) i (1e). MS nađeno: (M-H)- = 473.
Primjer 141
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(hidroksimetil)-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
Počevši s aldehidom iz (1c) i (D)-Ser(OBn)-OMe, primjer 141 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (1d), (3a), (6b) i (1e). MS nađeno: (M-H)- = 437.
Primjer 142
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[2-(hidroksiamino)-1-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-2
-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat mono(trifluoroacetat)
(142a) U 2-(R)-azido-2-(N-t-BOC-4-piperidinil)octenu kiselinu (50.0 g, 213 mmol, Ciba-Geigy, EP606046 1994) u metanolu (125 mL) i benzenu (500 mL) se doda 2 M heksanska otopina trimetilsilil diazometana (110 mL, 1.03 eq). Nakon 10 min. na sobnoj temp., smjesa se koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 10:90, potom 20:80) se dobije metil ester (36.8 g, 58%). MS nađeno: (M+H)+ = 299.
(142b) Smjesa azido estera iz (142a) (36.8 g, 123 mmol), 10%-tnog Pd na ugljiku (8.0 g) u vodi (600 mL), THF (600 mL) i octenoj kiselini (200 mL) se miješa u balonu pod tlakom vodika na sobnoj temp. preko noći. Katalizator se ukloni filtriranjem, a filtrat se koncentrira, čime se dobije amino ester (29.5 g, 88%). MS nađeno: (M+H)+ = 273.
(142c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1d), aldehid iz (1c) (2.00 g, 6.40 mmol) reagira s amino esterom iz (142b) (2.09 g, 1 eq), čime se dobije sirovi laktam u obliku smjese dvaju izomera. BOC zaštitna skupina otpada tijekom cikliziranja. MS nađeno: (M+H)+ = 437.
(142d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (116b), sirova tvar iz (142c) reagira s (BOC)2O, čime se dobije karbamat (2.13 g, 62%) u obliku 1:1 smjese. MS nađeno: (M+Na)+ = 559.
(142e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), laktam iz (142d) (2.13 g, 3.97 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (1.72 g, 97%). MS nađeno: (M-H)- = 445.
(142f) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (142e) (700 mg, 1.57 mmol) reagira s 4-klorometilkvinolin hidrokloridom, čime se dobije eter (744 mg, 81%). MS nađeno: (M+H)+ = 588.
(142g) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (142f) (160 mg, 0.272 mmol) reagira s hidroksilaminom. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije brzo pokretni izomer (61.5 mg) i sporo pokretni izomer (53.0 mg). MS nađeno: (M+H)+ = 589.
Primjer 143
[1(R)]-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-4-piperidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
Počevši od sporo pokretnog izomera iz primjera 142, primjer 143 se pripravi postupkom koji je analogan onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 489.
Primjer 144
[1(R)]-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-(metilsulfonil)-4
-piperidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(144a) Nakon postupka analognog onome iz primjera 117, laktam iz (142f) (553 mg, 0.941 mmol) reagira s TFA, čime se dobije piperidin mono(trifluoroacetat) (1.04, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 488.
(144b) Nakon postupka analognog onome iz (49a), piperidin iz (144a) (200 mg, 0.278 mmol) reagira s MsCI, čime se dobije sulfonamid (112 mg, 71%). MS nađeno: (M+H)+ = 566.
(144c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (144b) (112 mg, 0.198 mmol) reagira s hidroksilaminom. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije brzo pokretni izomer (14.0 mg) i sporo pokretni izomer (13.5 mg). MS nađeno: (M+H)+ = 567.
Primjer 145
[1(R)]-1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-4
-piperidinacetamid mono(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (144a) i 2-furičnom kiselinom, primjer 145 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (50a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 583.
Primjer 146
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-2
-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat mono(trifluoroacetat)
(146a) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (142e) (1.07 g, 2.40 mmol) reagira s 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin hidrokloridom, čime se dobije pikolil eter (1.15 g, 85%). MS nađeno: (M+Na)+ = 588.
(146b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (146a) (124 mg, 0.219 mmol) reagira s hidroksilaminom. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije brzo pokretni izomer (40.0 mg) i sporo pokretni izomer (30.0 mg). MS nađeno: (M+H)+ = 567.
Primjer 147
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid
bis(trifluoroacetat)
Počevši od sporo pokretnog izomera iz primjera 146, primjer 147 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 467.
Primjer 148
[1(R)]-metil 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2
-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat mono(trifluoroacetat)
(148a) Nakon postupka analognog onome iz primjera 117, 1:1 smjesa laktama iz (146a) (1.01 g, 1.79 mmol) reagira s TFA, čime se dobije piperidin mono(trifluoroacetat) (1.22 g, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 466.
(148b) Nakon postupka analognog onome iz (49a), piperidin iz (148a) (75.4 mg, 0.109 mmol) reagira s metil kloroformatom, čime se dobije sirovi karbamat. MS nađeno: (M+H)+ = 524.
(148c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), sirovi ester iz (148b) reagira s hidroksilaminom. Dijastereomerička smjesa se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije sporo pokretni izomer (14.1 mg). MS nađeno: (M+H)+ = 525.
Primjer 149
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4
-piperidinacetamid mono(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (148a) i metansulfonil kloridom, primjer 149 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 545.
Primjer 150
[1(R)]-1-acetil-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid mono(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (148a) i acetil kloridom, primjer 150 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 509.
Primjer 151
[1(R)]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N
-hidroksi-4-piperidinacetamid mono(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (148a) i trimetilacetil kloridom, primjer 151 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 551.
Primjer 152
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-metil-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (148a) i formaldehidom, primjer 152 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (86a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 481.
Primjer 153
[1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(1-metiletil)-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (148a), natrij cijanoborohidridom i acetonom, primjer 153 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (86a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 510.
Primjer 300
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(2-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(300a) p-hidroksi fenil glicin (74.0 g, 442 mmol) se suspendira u metanolu (500 mL), hladi u ledenoj kupelji i kroz reakcijsku smjesu se 20 minuta propuštaju mjehurići plinovitog HCl, čime se dobije bistra otopina. Reakcija se miješa na sobnoj temp. 48 h i koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje koji se usitni etil eterom, što daje p-hidroksi fenil glicin metil ester (95.8 g, 99%) u obliku bijelog praška. MS nađeno: (M+H)+ = 182.
(300b) Di-t-butil dikarbonat (105.0 g, 484 mmol) otopljen u DMF (100 mL) se polako doda ledom hlađenoj otopini p-hidroksi fenil glicin metil estera (95.8 g, 440 mmol), trietil amina (101 mL) i DMF (800 mL). Reakcija se ostavi zagrijati na sobnu temp., miješa se 5 h, razdijeli između etil acetata i 1N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije N-Boc proizvod (123.0 g, 100%) kao ulje jantarne boje. MS (M-H)- = 280.
(300c) N-Boc p-hidroksi fenil glicin metil ester iz koraka (300a) (123.0 g, 440 mmol) se pomiješa s benzil bromidom (90.3 g, 528 mmol), kalij karbonatom (182 g, 1.3 mol) i acetonom (800 mL) u atmosferi dušika. Reakcija se grije do refluksa 5 h, ostavi hladiti na sobnu temp., razrijedi etil acetatom (800 mL), filtrira kako bi se uklonila kruta tvar, te koncentrira in vacuo, čime se dobije polukruti ostatak. Proizvod se kristalizira iz etil etera, čime se dobije N- Boc p-benziloksi fenil glicin metil ester (106.7 g, 65%) u obliku bijelog praška. MS (M+H)+ =372, (M+NH4)+ = 389.
(300d) LDA (148.1 mL, 296.2 mmol) se polako doda u otopinu N-Boc p-benziloksi fenil glicin metil estera iz koraka (300c) (55.0 g, 148.1 mmol) u THF (500 mL) ohlađenom na -78°C u atmosferi dušika. Reakcija se miješa 1 h, pa se doda alil bromid (17.9 g, 148.1 mmol). Reakcija se zagrije do 0°C i miješa 1.5 h. Reakcija se razdijeli između etil acetata i 1 N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Proizvod se pročisti plamenom kromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat, 85:15, v:v), čime se dobije olefin (50.1 g, 82%). MS (M+Na)+ = 434.
(300e) Nakon postupka analognog onome koji je korišten u koraku (1c), olefin iz (300d) (5.0 g, 11.37 mmol) se oksidira u aldehid. Proizvod se pročisti plamenom kromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat, 70:30, v:v), čime se dobije željeni aldehid (4.6 g, 98%). MS (M+Na)+ = 436.
(300f) Aldehid iz (300e) (4.0 g, 9.67 mmol) se pomiješa s leucin metil ester hidrokloridom (2.1 g, 11.6 mmol) i DIEA (1.49 g, 11.6 mmol) u 1,2-dikloroetanu (50 mL) na sobnoj temp. i miješa 1 h. Ovoj se otopini doda natrij triacetoksiborohidrid (3.1 g, 14.5 mmol). Reakcija se miješa 2 h, razrijedi metilen kloridom, ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije amin (5.2 g, 100%) u obliku bistrog ulja. MS (M+H)+ = 543.
(300g) Amin iz (300f) (5.2 g, 9.67 mmol) se otopi u toluenu (100 mL) u atmosferi dušika i grije na 90°C 4 h. Reakcija se ostavi hladiti na sobnu temp. i koncentrira in vacuo, čime se dobije sirovo ulje koje se pročisti plamenom kromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat, 85:15, v:v), čime se dobije željeni laktam u obliku dvaju razdvojenih dijastereomera (4.8 g, 97%) u obliku stakla. MS (M+H)+ = 511.
(300h) Laktam iz (300g) (2.6 g, 3.9 mmol) se otopi u metanolu (50 mL), otplinjuje se dušikom, doda se 10%-tni Pd/C i reakcija se puni do 50 psi vodika. Reakcija se protresa 3 h, filtrira kroz celit kako bi se uklonio katalizator, koncentrira in vacuo, čime se dobije fenolni proizvod (1.6 g, 100%) u obliku bijele pjene. MS (M+H)+ = 421, MS (M+Na)+ = 443.
(300i) Fenolni proizvod iz (300h) (0.15 g, 0.35 mmol) se pomiješa s 2(klorometil)kvinolinom (0.15 g, 0.71 mmol), cezij karbonatom (3 eq) i natrij jodidom u acetonu (15 mL), a potom grije do refluksa. Reakcija se grije 3 h, hladi, razrijedi etil acetatom, filtrira kako bi se uklonile krute tvari, te koncentrira in vacuo, čime se dobije sirovo ulje. Proizvod se pročisti plamenom kromatografijom na silika gelu (metilen klorid:etil acetat, 80:20, v:v), čime se dobije željeni laktamski proizvod (0.15 g, 76%) u obliku bijele pjene. MS (M+H)+ = 562, (M-NH2)+ = 445.
(300j) N-Boc laktam iz (300i) (0.14 g, 0.25 mmol) se otopi u metilen kloridu (2 mL) i TFA (2 mL) u atmosferi dušika. Reakcija se miješa 2 h, koncentrira in vacuo, čime se dobije očekivani amino laktam (0.14 g, 100%) u obliku ulja. MS (M+H)+ = 462, (M-NH2)+ = 445.
(300k) Nakon postupka analognog onome koji je korišten u koraku (1f), metil ester amino laktamski proizvod iz (300j) (0.14 g, 0.30 mmol) se prevede u sirovu hidroksamsku kiselinu, koja se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.085 g, 49%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ = 463, (M-NH2)+ = 446.
Primjer 301
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(301a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se u koraku (300f) koristi alanin metil ester, a u koraku (300i) 3,5-dimetil benzil bromid, pripravi se sirova hidroksamska kiselina. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina kao proizvod (0.021 g, 42%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ = 398, (M-NH2)+ = 381.
Primjer 302
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-3-[[(etilamino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(302a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se u koraku (300f) koristi alanin metil ester, a u koraku (300i) 3,5-dimetil benzil bromid, pripravi se amino laktam metil ester iz koraka (j), koji se pročisti kristaliziranjem iz etil etera (0.28 g, 40%). MS (M+Na)+ = 419, (M-NH2)+ = 380.
(302b) Etil izocijanat (0.0035 g, 0.05 mmol) se doda otopini amino laktam metil estera (302a) (0.025 g, 0.05 mmol), metilen klorida (1 mL) i N-metil morfolina (2 eq) na sobnoj temp., u atmosferi dušika. Nakon 1 h miješanja, reakcija se koncentrira in vacuo, čime se dobije etil urea (0.023 g, 98%) u obliku viskoznog ulja. MS (M+H)+ = 468.
(302c) Nakon postupka analognog onome koji je korišten u koraku (1f), etil urea laktam metil esterski proizvod iz (302b) (0.023 g, 0.049 mmol) se prevede u sirovu hidroksamsku kiselinu, koja se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije naslovni spoj (0.015 g, 64%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ = 491.
Primjer 303
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-3-[(metilsulfonil)amino]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(303a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni prigodom priprave primjera (302), s time da se koristi metan sulfonil klorid u koraku (302b), pripravi se sirova hidroksamska kiselina. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije naslovni spoj (0.010 g, 35%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ = 498.
Primjer 304
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-3
-piridinacetamid mono(trifluoroacetat)
(304a) Amino laktam metil ester (302a) (0.05 g, 0.098 mmol) se pomiješa s piridinil octenom kiselinom (0.026 g, 0.15 mmol), HATU (0.057 g, 0.15 mmol), NMM (3 eq) i DMF (1 mL) na sobnoj temp. u atmosferi dušika. Reakcija se miješa 18 h i razdijeli između etil acetata i 1 N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko MgSO4 i koncentrira in vacuo, čime se dobije amidni proizvod u obliku sirovog ulja. MS (M+H)+ = 515, MS (M+Na)+ = 538.
(304b) Nakon postupka analognog onome koji je korišten u koraku (1f), piridinil acetamid laktam metil ester iz koraka (304a) (0.05 g, 0.098 mmol) se prevodi u sirovu hidroksamsku kiselinu, koja se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije naslovni spoj (0.025 g, 49%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ = 517.
Primjer 305
[1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-4
-piridinkarboksamid mono(trifluoroacetat)
(305a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (302), s time da se u koraku (302b) koristi izonikotinoil klorid, pripravi se sirova hidroksamska kiselina. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije naslovni spoj (0.035 g, 71%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ = 503.
Primjer 306
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
(306a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se u koraku (300f) koristi alanin metil ester, a u koraku (300i) 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid, pripravi se sirova hidroksamska kiselina. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije naslovni spoj (0.045 g, 33%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M-H)- =437, 439.
Primjer 307
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-4
-piridinkarboksamid bis(trifluoroacetat)
(307a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se u koraku (300f) koristi alanin metil ester, a u koraku (300i) 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid, amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s izonikotinoil kloridom, slično kao u primjeru (305a), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.02 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =544. 546.
Primjer 308
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[(etilamino)karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(308a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se u koraku (300f) koristi alanin metil ester, a u koraku (300i) 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid, amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s etil izocijanatom na sličan način kao u primjeru (302b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.04 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =532, 534.
Primjer 309
[1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2
-okso-3-pirolidinil]amino]-2-oksoetil]karbamat mono(trifluoroacetat)
(309a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s N-Boc glicinskom kiselinom na sličan način kao u primjeru (304a), čime nastaje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.02 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ = 618,620.
Primjer 310
[1(R)]-3-[(aminoacetil)amino]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
(310a) N-Boc glicinski spoj iz primjera (309) se otopi u metilen kloridu (0.5 mL) i TFA (0.5 mL) na sobnoj temp. u atmosferi dušika. Reakcija se miješa 1 h i koncentrira in vacuo, čime se dobije ostatak koji se usitni etil eterom, što daje naslovni spoj (0.01 g, 82%) u obliku bijele krute tvari. MS (M+H)+ = 496,498.
Primjer 311
[1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-3
-piridinacetamid bis(trifluoroacetat)
(311a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 3-piridinil octenom kiselinom slično kao u primjeru (304a), čime se pripravi naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.045 g, 23%) u obliku bijele amorfne tvari. MS (M+H)+ = 558, 560.
Primjer 312
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[[(fenilmetil)amino]karbonil]
amino]-1-pirolidinacetamid
(312a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s benzil izocijanatom na sličan način kao u primjeru (302b), čime se pripravi naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.05 g, 33%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =594, 596.
Primjer 313
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[[(2,4-dimetoksifenil)amino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa
-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(313a) Nakon postupka analognog onome koji je korišten za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2,4-dimetoksi fenilizocijanatom na sličan način kao u primjeru (302b), čime se pripravi naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.035 g, 27%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =640,642.
Primjer 314
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]amino]-1
-pirolidinacetamid
(314a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s fenilizocijanatom slično kao u primjeru (302b), čime nastaje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.016 g, 13%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =580,582.
Primjer 315
[1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3
-pirolidinil]karbamat
(315a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), N-Boc laktam metil ester iz koraka (i) reagira s hidroksilamin hidrokloridom slično kao u primjeru (1f), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina kao proizvod (0.04 g, 42%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =561, 563.
Primjer 316
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-3-[[[[2-(4-morfolinil)etil]amino]karbonil]
amino]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(316a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) (0.10 g, 0.18 mmol) se otopi u metilen kloridu (3 mL) i zasićenoj otopini natrij bikarbonata (1 mL), hladi na 0°C, zatim se dodaje fosgen u toluenskoj otopini i reakcija se energično miješa 15 minuta. Reakcija se razrijedi metilen kloridom, ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije ulje. Ulje se prenosi u metilen klorid (2 mL) i doda se amino etil morfolin (0.047 g, 0.36 mmol). Reakcija se miješa 0.5 h na sobnoj temp., a zatim se koncentrira, čime se dobije urea (0.09 g, 84%) u obliku sirovog proizvoda. MS (M+H)+ =594, 596.
(316b) Urea laktam metil ester iz koraka (316a) reagira s hidroksilamin hidrokloridom slično kao u primjeru (1f), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 28%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =595, 597.
Primjer 317
[1(R)]-1,1-dimetiletil N-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2
-okso-3-pirolidinil]amino]karbonil]glicin
(317a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se u koraku (300f) koristi alanin metil ester, a u koraku (300i) 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid, amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s t-butil glicin esterom slično kao u koracima (316a i 316b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.04 g, 37%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ = 618, 620.
Primjer 318
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]
-1-pirolidinacetamid
(318a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino tiazolom slično kao u koracima (316a i 316b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.045 g, 44%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =565, 567.
Primjer 319
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(4-piridinilamino)karbonil]
amino]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(319a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 4-amino piridinom slično kao u koracima (316a i 316b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.035 g, 32%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =581, 583.
Primjer 320
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-[[[(3-hidroksifenil)amino]karbonil]amino]-alfa-metil
-2-okso-1-pirolidinacetamid
(320a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 3-hidroksi anilinom slično kao u koracima (316a i 316b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.011 g, 14%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =596,598.
Primjer 321
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[[(2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-5-il)amino]karbonil]
amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(321a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 5-amino-1,3-dihidro-2H-benzimiazol-2-on slično kao u koracima (316a i 316b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.02 g, 22%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =636, 638.
Primjer 322
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(322a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), sulfid iz koraka (g) se oksidira (2.6 g, 5.10 mmol) pomoću oksona (12.55 g, 20.5 mmol) u metanol-vodenoj otopini, na sobnoj temp. Metanol se ukloni in vacuo, a vodeni sloj se ekstrahira metilen kloridom (2X). Pomiješani organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije sulfon (2.6 g, 91%) u obliku bijele pjene. MS (M+Na)+ = 583.
(322b) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), koraka h do k, s time da se koristi sulfidni spoj iz koraka (322a), a 3,5-dikloro-4- pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 30%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =532, 533.
Primjer 323
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidin acetamid mono(trifluoroacetat)
(323a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), oksidacijski postupci slično kao u primjeru (322a), a 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.035 g, 35%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =491.
Primjer 324
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid
(324a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), oksidacijski postupci slično kao u primjeru (322a), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino tiazolom slično kao u primjeru (316a), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.054 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =657, 659.
Primjer 325
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(325a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), oksidacijski postupci slično kao u primjeru (322a), a 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino tiazolom slično kao u primjeru (316a), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.055 g, 40%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ = 617.
Primjer 326
[5(R)]-2-propenil [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6
-oksoheksil]karbamat mono(trifluoroacetat)
(326a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi g-N-Alloc lizin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.012 g, 18%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =580, 582.
Primjer 327
[5(R)]-2-propenil [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6
-oksoheksil]karbamat bis(trifluoroacetat)
(327a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi g-N-Alloc lizin metil ester u koraku (300f), a 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, što daje hidroksamsku kiselinu kao proizvod (0.025 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =562.
Primjer 328
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(328a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 35%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =481,483.
Primjer 329
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid
(329a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino tiazolom na sličan način kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.01 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =629,631.
Primjer 330
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(330a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino tiazolom slično kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.01 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =567.
Primjer 331
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-piridinilamino)
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(331a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino piridinom slično kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.02 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =623,625.
Primjer 332
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[(trifluoroacetil)amino]-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(332a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s trifluorooctenim anhidridom slično kao u koraku (302b), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.051 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =537.
Primjer 333
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-piridinilamino)
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
(333a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino piridinom slično kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =561.
Primjer 334
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(fenilsulfonil)amino]
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid
(334a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s benzensulfonil izocijanatom slično kao u koraku (302b), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.025 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =686,688.
Primjer 335
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(fenilsulfonil)amino]
karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(335a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s benzensulfonil izocijanatom slično kao u koraku (302b), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.035 g, 30%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =624.
Primjer 336
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-[[[(3-metil-5-izotiazolil)amino]karbonil]amino]-alfa
-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
(336a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 5-amino-3-metil izotiazolom slično kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.01 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =621,623.
Primjer 337
[1(R)]-3-[[(1H-benzimidazol-2-ilamino)karbonil]amino]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa
-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid
(337a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino benzimidazolom slično kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.005 g, 5%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =640, 642.
Primjer 338
[1(R)]-3-[[(1H-benzimidazol-2-ilamino)karbonil]amino]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa
-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(338a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s 2-amino benzimidazol slično kao u koraku (316a), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.015 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =600.
Primjer 339
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]
amino]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(339a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s benzen izocijanatom slično kao u koraku (302b), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.02 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =560.
Primjer 340
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]
amino]-1-pirolidinacetamid
(340a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s benzen izocijanatom slično kao u koraku (302b), čime se dobije naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.015 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =622,624.
Primjer 341
[1(R)]-1-[1-[(hidroksiamino)karbonil]-3-metilbutil]-N,N,N-trimetil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1
-pirolidinmetanaminij trifluoroacetat
(341a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi benzil bromid u koraku (300i), amino laktam metil ester iz koraka (j) reagira s metil jodidom i trietilaminom u DMSO na sobnoj temp. Reakcija se razdijeli između etil acetata i zasićenog natrij bikarbonata. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije trimetil amino laktamski proizvod (0.025 g, 61%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =453. (341b) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu koraka(1f), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.01 g, 50%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =454.
Primjer 342
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(342a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 4-klorometil kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.075 g, 52%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =463, MS (M-NH2)+ = 446.
Primjer 343
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(2-okso-2-feniletoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(343a) Slijedeći postupke analogne onima koj su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-bromoacetofenon u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.075 g, 52%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =455.
Primjer 344
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetil-4-izoksazolil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(344a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 4-(klorometil)-3,5-dimetil-izoksazol u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.075 g, 53%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =431, MS (M-NH2)+ = 414.
Primjer 345
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis (trifluoroacetat)
(345a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.160 g, 55%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =441.
Primjer 346
[1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzotiazolilamino)-2-oksoetoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(346a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-kloro-N(2-benztiazol)acetamid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.08 g, 56%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =512, MS (M-NH2)+ =495.
Primjer 347
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(360a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-metoksi-4-bromometil kvinolin u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =493, MS (M-NH2)+ = 476.
Primjer 348
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-[(2-fenil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(362a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-fenil-4-klorometil kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =539.
Primjer 349
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(363a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2,6-dimetil-4-klorometil kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =491.
Primjer 350
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-kloro-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono (trifluoroacetat)
(350a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-kloro-4(klorometil)kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina kao proizvod (0.03 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =497,499.
Primjer 351
[1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2,5-dimetoksifenil)-2-(hidroksiimino)etoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(351a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-bromo-2',5'-dimetoksi acetofenon u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.0 g, %) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =515.
Primjer 352
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(352a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), fenol iz koraka (300h) (0.15 g, 0.35 mmol) se pomiješa s 3-hidroksilmetil-2- metil-imidazoilpiridinom (0.086 g, 0.53 mmol), DEAD, trifenilfosfinom i benzenom na sobnoj temp. Reakcija se miješa 2 h, razdijeli između etil acetata i vode, organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Proizvod se pročisti plamenom kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje etil acetatom, što daje alikilirani proizvod (0.088 g, 44%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =565.
(352b) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300) i koraka (1f), spoj iz koraka (352a) reagira i daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.065 g, 72%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =466.
Primjer 353
[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,4-dimetil-2-(metiltio)-1H-imidazol-5-il]metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso
-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(353a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), fenol iz koraka (h) se izlaže 2-tiometil-3N-5-dimetil-4-hidroksimetil imidazolu slično kao u koraku (352a), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina kao proizvod (0.09 g, 44%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =476.
Primjer 354
[1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,5-dimetil-2-(metiltio)-1H-imidazol-4-il]metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso
-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(354a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), fenol iz koraka (h) se izlaže 2-tiometil-3N-metil-4-metil-5-hidroksimetil imidazolu slično kao u koraku (352a), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.04 g, 45%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =476.
Primjer 355
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,4-dimetil-5-tiazolil)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(355a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), fenol iz koraka (h) se izlaže 2,4-dimetil-5-hidroksimetil tiazolu slično kao u koraku (352a), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.150 g, 75%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =447.
Primjer 356
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
(356a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-metil-4-klorometil kvinolin hidroklorid slično kao u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.055 g, 70%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =477.
Primjer 357
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-kloro-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(357a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), oksidacijski postupci slično kao u primjeru (322a), a 2-kloro-4-klorometil kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =547,549, MS (M-NH2)+= 530,532.
Primjer 358
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(358a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), oksidacijski postupci slično kao u koraku (322a), a 2-metil-4-klorometil kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =527.
Primjer 359
1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(
359a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), oksidacijski postupci slično kao u koraku (322a), a 3,5-dimetoksi benzil bromid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =522, MS (M-NH2)+= 505.
Primjer 360
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(361a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), 2-metoksi-4-bromometil kvinolin u koraku (300i) i oksidacija slično kao u pripravi (322a), dobije se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =543, MS (M-NH2)+ = 526.
Primjer 361
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(361a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetoksi benzil bromid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, što daje hidroksamsku kiselinu kao proizvod (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M-NH2)+ = 455.
Primjer 362
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-metoksi-5-nitro-fenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(362a) Nakon postupaka analognih onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 2-metoksi-5-nitro benzilbromid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, što daje hidroksamsku kiselinu kao proizvod (0.065 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M-NH2)+= 470.
Primjer 363
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(5-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(363a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 5-klorometil kvinolin u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.055 g, 50%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M-NH2)+ = 446.
Primjer 364
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-5-nitro-fenil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(364a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), 2-metoksi-5-nitro-benzilbromid u koraku (300i) i oksidacija slična koraku (322a), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, što daje hidroksamsku kiselinu kao proizvod (0.17 g, 60%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =543, MS (M-NH2)+ = 520.
Primjer 365
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-nitro-4,5-dimetoksi-fenil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(365a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), 2-nitro-4,5-dimetoksi benzilbromid u koraku (300i) i oksidacija slično kao u koraku (322a), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.075 g, 42%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =567, MS (M-NH2)+ = 550.
Primjer 366
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-fenil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(366a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), 2-fenil-4-bromometil kvinolin u koraku (300i) i oksidacija slično kao u koraku (322a), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina kao proizvod (0.07 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =589.
Primjer 367
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(3,5-dimetil-4-izoksazolil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(367a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi metionin metil ester u koraku (300f), 4-(klorometil)3,5-dimetil-izoksazol u koraku (300i) i oksidacija slično kao u koraku (322a), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 55%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =481, MS (M-NH2)+ = 464.
Primjer 368
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(fenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[(4-hidroksifenil)metil]-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(368a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi tirozin metil ester u koraku (300f), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.10 g, 50%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =462, MS (M-NH2)+= 445.
Primjer 369
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[(4-metoksifenil)metil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(369a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi O-metil tirozin metil ester u koraku (300f), a 2-metil-4-bromometil kvinolin u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.075 g, 53%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =541, MS (M-NH2)+ = 524.
Primjer 370
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[(4-metoksifenil)metil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(370a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi O-metil tirozin metil ester u koraku (300f), a 2,6-dimetil-4-bromometil piridin u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.095 g, 77%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =505, MS (M-NH2)+ = 488.
Primjer 371
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(fenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[(4-metoksifenil)metil]-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(371a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi O-metil tirozin metil ester u koraku (300f), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.051 g, 25%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =476, MS (M-NH2)+ = 459.
Primjer 450
[1(R)]-3-(aminometil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
(450a) 4-Hidroksibenzil cijanid (2.5 g, 18.77 mmol), benzil bromid (3.8 g, 22.5 mmol) i kalij karbonat (45 mmol) se pomiješaju u acetonu (50 mL) i griju do refluksa 8 h. Reakcija se ostavi hladiti na sobnu temp., razrijedi se etil acetatom i filtrira, kako bi se uklonile krute tvari. Organski sloj se koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Sirovi benzil eter se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (90:10, v:v)što daje 4-benziloksibenzil cijanid (4.0 g, 95%) koji se skrutne. MS (M+NH4)+ =241.
(450b) 4-benziloksibenzil cijanid iz koraka (450a) (3.2 g, 14.33 mmol), natrij etoksid (1.07 g, 15.7 mmol) i dietil karbonat (2.23 g, 18.9 mmol) se pomiješaju u toluenu (100 mL), grij do refluksa 3 h, hladi na sobnu temp. i razdijeli između etil acetata i 1 N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (80:20, v:v), čime se dobije etil 2-(4-benziloksifenil)cijanoacetat (4.2 g, 99%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =313.
(450c) Etil 2-(4-benziloksifenil)cijanoacetat iz koraka (450b) (3.7 g, 12.5 mmol) u DMF (20 mL) se doda suspenziji heksanom ispranog natrij hidrida (0.36 g, 15.0 mmol) u DMF (35 mL), hlađenog u ledenoj kupelji u dušiku. Reakcija se ostavi miješati 1 h i doda se alil bromid (2.9 g, 24.0 mmol). Reakcija se ostavi ugrijati na sobnu temp., te se miješa 1 h. Reakcija se razdijeli između etil acetata i 1 N HCl. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, što daje ulje. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan: etil acetatom (90:10, v:v), čime se dobije etil 2-(4-benziloksifenil)-2-alil cijanoacetat (4.0 g, 95%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =353.
(450d) Litij hidroksid hidrat (1.13 g, 26.8 mmol) u vodi (20 mL) se doda otopini etil 2-(4-benziloksifenil)-2-alil cijanoacetatu iz koraka (450c) (4.5 g, 13.42 mmol) u metanolu (100 mL) na sobnoj temp.. Reakcija se miješa 5 h, razdijeli između etil acetata i 1 N HCl. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije 2-(4- benziloksifenil)-2-alil cijanooctena kiselina (4.1 g, 100%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =325.
(450e) 2-(4-benziloksifenil)-2-alil cijanooctena kiselina iz koraka (450d) (2.34 g, 12.88 mmol), TBTU (5.17 g, 16.11 mmol), NMM (4 eq) i DMF (50 mL) se pomiješaju i miješaju 15 minuta, a potom se doda leucin metil ester (2.34 g, 12.86 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temp. 18 h, razdijeli između etil acetata i 1 N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije ulje. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan: etil acetatom (80:20, v:v), čime se dobije amid (1.9 g, 34%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =452.
(450f) Mjehurići ozona propuštaju se kroz otopinu amida iz koraka (450e) (1.9 g, 4.37 mmol) i metilen klorid (50 mL) ohlađen na -78°C. Nakon 20 minuta reakcija se oboji plavo, a potom se kroz nju propuštaju mjehurići kisika, a potom dušika. Doda se trifenilfosfin (1.15 g, 4.37 mmol) i reakcija se ostavi zagrijati na sobnu temp., te se miješa 4 h. Reakcija se koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Sirovi proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje etil eterom (100%), čime se dobije aldehid (1.9 g, 100%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =459.
(450g) Aldehid iz koraka (450f) (1.9 g, 4.37 mmol) se otopi u metilen kloridu (15 mL), trietilsilanu (5 mL) i TFA (2 mL) na sobnoj temp. u dušiku. Reakcija se miješa 4 h i koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Sirovi proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (70:30, v:v), čime se dobije cijano laktam (1.55 g, 68%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =438.
(450h) Cijano laktam iz koraka (450g) (1.55 g, 3.68 mmol) se otopi u metanolu (50 mL) koji je prethodno otplinjen dušikom, potom se doda HCl (konc.) (5 kapi) i 10%-tni Pd/C , reakcija se puni na 50 psi vodika i protresa 18 h. Katalizator se ukloni preko celita, organski sloj se koncentrira in vacuo, čime se dobije aminometil laktam (1.2 g, 97 %) u obliku pjene. MS (M+Na)+ =335.
(450i) Di-t-butil dikarbonat (0.85 g, 3.88 mmol) se doda otopini aminometil laktama iz koraka (450h) (1.2 g, 3.24 mmol) i TEA (4 eq) u DMF (20 mL) na sobnoj temp. Reakcija se miješa 4 h, razdijeli između etil acetata i 1 N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije ulje. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (50:50, v:v), čime se dobije N-Boc aminometil laktam (0.9 g, 64%) u obliku pjene. MS (M+Na)+ =457.
(450j) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil-4- pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i) i uklanjanje N-Boc zaštitne skupine slično kao u koraku (300j), spoj iz koraka (450i) se prevede u aminometil laktam metil ester (0.64 g, 100%) izoliran u obliku ulja. MS (M+H)+ =454
(450k) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (1f), aminometil laktam metil ester iz koraka (450j) (0.10 g, 0.146 mmol) se prevede u naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 30%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =455.
Primjer 451
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(2-tiazolilamino)
karbonil]amino]metil]-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(451a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (450), aminometil laktam metil ester iz koraka (450j) reagira s 2-izocijano tiazolom slično kao u koraku (302b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.075 g, 60%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =581.
Primjer 452
[1(R)]-3-(aminometil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(452a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (450), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (450e) i 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (450j), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.035 g, 35%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =453,455.
Primjer 453
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]
metil]-1-pirolidinacetamid
(453a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (450), s time da se koristi alanin metil ester u koraku (450e) i 3,5-dikloro-4-pikolil klorid hidroklorid u koraku (450j), aminometil laktam metil ester slično kao u koraku (450j) reagira s 2-izocijano tiazol slično kao u koraku (302b), što daje naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 47%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =579,581.
Primjer 454
[1(R)]-4-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa,4-dimetil-5-okso-1-imidazolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(454a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristi 3,5-dimetil benzil bromid u koraku (300c), a metil jodid u koraku (300d), pripravi se 4-(3,5-dimetilbenziloksi) fenil glicin metil ester (1.65 g, 80%) u obliku ulja. MS (M+H, -t-but)+ =357.
(454b) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (450d), metil ester iz koraka (454a) se prevede u 4-(3,5-dimetilbenziloksi) fenil glicinsku kiselinu (1.5 g, 97%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =422.
(454c) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (450e), s time da se koristi alanin metil ester, 4-(3,5-dimetilbenziloksi) fenil glicinska kiselina iz koraka (454b) (1.5 g, 97%) se prevede u diamino kiselinu. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (75:25, v:v), čime se dobije alanin-fenil glicinski spoj (1.4 g, 75%) u obliku pjene. MS (M+H)+ =485.
(454d) Nakon postupaka sličnih onima koji su korišteni u koraku (300j), N-Boc skupina alanin-fenil glicinskog spoja iz koraka (454c) se ukloni, čime se dobije amino spoj (1.2 g, 97%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =385, MS (M-NH2)+ =368.
(454e) Paraformaldehid (0.006 g, 0.2 mmol) se doda otopini amino spoja iz koraka (454d) u toluenu (5 mL) i NMM (2 eq), reakcija se grije na 80°C 4.5 h. Reakcija se koncentrira in vacuo, čime se dobije ciklički spoj (0.1 g, 100%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =397.
(454f) Slijedeći postupke slične onima iz koraka (1f), s time da se koristi ciklički spoj iz koraka (454e), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.015 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =398.
Primjer 455
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(hidroksimetil)-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(455a) Metil 4-hidroksifenilacetat (8.0 g, 48.0 mmol), 3,5-dimetil benzil bromid (12.0 g, 60.0 mmol) i kalij karbonat (8.0 g, 58.0 mmol) se pomiješaju u acetonu (120 mL) i griju do refluksa 8 h. Reakcija se ostavi hladiti, razrijedi etil acetatom i filtrira kako bi se uklonile krute tvari. Organsko otapalo se ukloni in vacuo, čime se dobije ulje. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (95:5, v:v), čime se dobije metil 4-(2,5-dimetilbenziloksi)fenil acetatni spoj (13.58 g, 99%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ = 302.
(455b) LDA (2.0 M u heksanu, 3.5 mL, 7.0 mmol) se doda u otopinu metil 4-(2,5-dimetilbenziloksi fenilacetatnog spoja iz koraka (455a), (2.0 g, 7.0 mmol) u THF (75 mL) ohlađenog na -78°C, u atmosferi dušika. Reakcija se miješa 40 minuta i doda se alil bromid (0.73 mL, 8.4 mmol). Reakcija se miješa na -78°C tijekom 5 h, ostavi se grijati na sobnu temp. preko noći i razdijeli između etil acetata i 1N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan: etil acetatom (93:2, v:v), čime se dobije metil 2-alil-[4-(2,5-dimetilbenziloksi)fenil]acetatni spoj (1.2 g, 53%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =342.
(455c) Natrij metoksid (25% u metanolu, 0.08 mL, 0.35 mmol) se kap po kap doda otopini 2-alil fenilacetata iz koraka (455b) (1.2 g, 3.7 mmol) i parformaldehid (0.135 g, 4.5 mmol) u DMSO (20 mL) na sobnoj temp. Reakcija se miješa 1.2 h, razrijedi vodom, zakiseli s 1N HCI i ekstrahira etil acetatom. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije 2-hidroksimetilen-2-alil fenilacetat (0.91 g, 68%) u obliku ulja. MS (M+NH4-OCH3)+ =342.
(455d) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (450d), metil ester iz koraka (455c) se prevede u 2-hidroksimetilen-2-alil feniloctenu kiselinu (0.45 g, 53%) u obliku ulja. MS (M+Na) =.
(455e) Slijedeći postupke analogne onima koji se koriste u koraku (450e), s time da se koristi alanin metil ester, 2-hidroksimetilen-2-alil feniloctena kiselina iz koraka (455d) (0.4 g, 1.2 mmol) se prevede u diamino kiselinu. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (75:25, v:v), čime se dobije hidroksimetilen fenilacetamidni spoj (0.36 g, 71%) u obliku ulja. MS (M-H)-=339.
(455f) Hidroksimetilenski spoj iz koraka (455e) (0.35 g, 0.82 mmol) se pomiješa s TEA (1.3 eq), DMAP (0.025 g, 0.2 mmol), i t-butildimetilklorosilanom (0.136 g, 0.90 mmol) u DMF (10 mL) na sobnoj temp. Reakcija se miješa 48 h, razrijedi etil acetatom, ispire zasićenim amonij kloridom, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije ulje. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (75:25, v:v), čime se dobije O-t-butildimetilsilil hidroksimetilenski spoj (0.16 g, 36%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =539.
(455g) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (450f), s time da se koristi alil fenilacetamid iz koraka (455f) (0.4 g, 0.74 mmol), pripravi se aldehid. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil eterom (95:5, v:v), čime se dobije aldehid fenilacetamidni spoj (0.35 g, 87%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =564.
(455h) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (450g), s time da se koristi aldehid fenilacetamidni spoj iz koraka (455g) (0.35 g, 0.65 mmol), pripravi se hidroksimetilen laktamski spoj. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje metilen klorid:metanolom (99:1, v:v), čime se dobije hidroksimetilen laktamski spoj (0.185 g, 69%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =412.
(455i) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (450d), s time da se koristi hidroksimetilen laktam metil esterski spoj iz koraka (455h) (0.35 g, 0.65 mmol), pripravi se hidroksimetilen laktamska kiselina (0.18 g, 100%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =420.
(455j) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu koraka (450e), s time da se koristi hidroksilamin hidroklorid i spoj hidroksimetilen laktamske kiseline iz koraka (455i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.055 g, 30%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =435.
Primjer 456
[1(R)]-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]metil etilkarbamat
(456a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu koraka (302b), s time da se koristi etil izocijanat hidroksimetilen laktam iz koraka (455h), pripravi se laktam karbamat metil esterski spoj (0.058 g, 100%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =505.
(456b) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (1f), s time da se koristi karbamat laktamski spoj iz koraka (456a), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.019 g, 36%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =506.
Primjer 457
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(hidroksimetil)-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(457a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu koraka (300h), s time da se koristi hidroksimetilen laktam iz koraka (455h) i 3,5-dikloro-4-pikolil bromid hidroklorid slično kao u koraku (300i), te postupci slični onima iz koraka (455i i 455j), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina kao proizvod (0.03 g, 18%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =476,478.
Primjer 458
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-1-azetidinacetamid
(458a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (455), s time da se koristi metil jodid u koraku (455b) hidroksimetilen acetamid metil ester (0.10 g, 0.25 mmol) iz koraka (e) reagira s metansulfonil kloridom (0.025 mL, 0.32 mmol) u piridinu na sobnoj temp., čime se dobije metansulfonilmetil acetamid (0.1 g, 84%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ = 500.
(458b) Metansulfonilmetil acetamid (0.1 g, 0,21 mmol) iz koraka (458a) se pomiješa s kalij karbonatom (0.125 g, 0.9 mmol) u acetonu (3 mL), grije do refluksa 6 h, ostavi hladiti na sobnu temp., razrijedi etil acetatom, filtrira kako bi se uklonile krute tvari i koncentrira, čime se dobije ulje. Sirova tvar se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (80:20, v:v), čime se dobije beta-laktamski spoj (0.05 g, 63%) u obliku ulja. MS (M+H)+ = 382.
(458c) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korake (455i i 455j), s time da se koristi beta-laktamski spoj iz koraka (458b), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.03 g, 80%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =381.
Primjer 459
[1(R)]-3-[5-[(3,5-dimetilfenoksi)metil]-2-tiazolil]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(459a) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (300a), s time da se koristi tiofenoctena kiselina (7.5 g, 52.7 mmol), pripravi se metil ester. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (90:10, v:v), čime se dobije metil tiofenacetat (7.5 g, 92%) u obliku pjene. MS (M+H)+ =157.
(459b) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (455b), s time da se koristi metil tiofenacetat iz koraka (459a), pripravi se metil 2-alil tiofenacetat. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (95:5, v:v), čime se dobije metil alil tiofenacetat (5.9 g, 73%) u obliku pjene. MS (M+H)+ =197.
(459c) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (455b), s time da se koristi metil jodid i metil alil tiofenacetat iz koraka (459b), pripravi se metil 2-alil-2-metil tiofenacetat. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (95:5, v:v), čime se dobije metil 2-alil-2-metil tiofenacetat (5.6 g, 89%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =228.
(459d) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (450d), s time da se koristi metil 2-alil-2-metil tiofenacetat iz koraka (459c), pripravi se 2-alil-2-metil tiofenoctena kiselina. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na slilka gelu, uz ispiranje toluen:etil acetat:octenom kiselinom (60:40:2, v:v:v), čime se dobije tiofenoctena kiselina (2.5 g, 99%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =214.
(459e) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (450e), s time da se koristi 2-alil-2-metil tiofenoctena kiselina iz koraka (459d) i alanin metil ester, pripravi se tiofenacetamidni spoj. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (80:20, v:v), čime se dobije tiofenacetamid (1.5 g, 83%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =299.
(459f) Osmij tetraoksid (katalitički) se doda otopini tiofenacetamidnog spoja iz koraka (459e) (1.5 g, 5.3 mmol), N-metil morfolin N-oksida (1.25 g, 10.6 mmol), THF (25 mL) i vode (2 mL) na sobnoj temp., u atmosferi dušika. Reakcija se miješa preko noći, lijeva u 10%-tni NaHSO3 i 1N HCl (50 mL), te ekstrahira etil acetatom. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije ulje. Sirovo ulje se otopi u metilen kloridu (25 mL) i vodi (5 mL). Doda se NaIO4 (2.28 g, 10.6 mmol) i reakcija se energično miješa 4 h. Smjesa se razrijedi etil acetatom, ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije aldehid (1.5 g, 99%) u obliku ulja. MS (M+H-H2O)+ =266.
(459g) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (450g), s time da se koristi aldehid triofenacetacetamid iz koraka (459f), pripravi se laktamski spoj. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (70:30, v:v), čime se dobije laktam tiofen (1.1 g, 77%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =268.
(459h) Fosforni oksiklorid (0.95 g, 6.17 mmol) se polako doda otopini laktam tiofena iz koraka (451g), (1.1 g, 4.11 mmol) u DMF (0.45 g, 6.17 mmol), i smjesa se grije na 85° C 4 h. Reakcija se ostavi hladiti, razdijeli između etil acetata i ledene vode. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije tiofen aldehid (0.75 g, 62%) u obliku ulja.
(459i) Natrij borohidrid (0.059 g, 1.69 mmol) se doda otopini tiofen aldehida iz koraka (459h) (0.5 g, 1.69 mmol) otopljenog u THF (5 mL) i metanolu (1 mL), na sobnoj temp. Reakcija se miješa 20 minuta, razdijeli između etil acetata i 1N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije 5-hidroksimetilen-tiofen (0.5 g, 100%) u obliku ulja.
(459j) 5-hidroksimetilen-tiofen iz koraka (459i) (5.0 g, 1.69 mmol) se pomiješa s ugljik tetrabromidom (0.67 g, 2.03 mmol), trifenilfosfinom (0.53, 2.03 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na sobnoj temp. Reakcija se miješa 4 h i pritom postaje tamna otopina. Ona se razdijeli između metilen klorida i 1N HCl. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije tamno ulje. Proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (50:50, v:v), čime se dobije 5-bromometilen tiofen (0.15 g, 25 %) u obliku ulja. MS (M+H-Br+OCH3)+ =312.
(459k) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (300i), s time da se koristi 5-bromometilen tiofen iz koraka (459j) i 3,5-dimetil fenol, pripravi se laktam tiofenski spoj. Sirovi ester se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje metilen klorid:etil acetatom (95:5, v:v), čime se dobije laktam tiofen (0.08 g, 47%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =419.
(459l) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korake (1f), s time da se koristi laktam tiofenski spoj iz koraka (459k), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.015 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =425.
Primjer 460
[1(R)]-4-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2,5-diokso-4-(2-propenil)-1-imidazolidinacetamid
(460a) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korak (300j), s time da se koristi N-Boc fenil glicin iz koraka (300c) (0.5 g, 1.13 mmol), pripravi se deprotektirani fenil glicinski spoj (0.51 g, 99%) u obliku ulja.
(460b) Otopina alanin metil estera (0.046 g, 0.33 mmol) u metilen kloridu (1 mL) i DIEA (0.130 mL) se polako dodaje otopini trifosgena (0.098 g, 0.33 mmol) u metilen kloridu (2 mL) na sobnoj temp. Reakcija se miješa 0.5 h, pa se dodaju otopina deprotektiranog fenil glicina iz koraka (460a) u metilen kloridu (1 mL) i DIEA (0.13 mL). Reakcija se miješa 2 h, razdijeli između etil acetata i 1N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije ulje. Proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje metilen klorid:etil acetatom (90:10, v:v), čime se dobije miješana ureja (0.035 g, 23%) u obliku ulja. MS (M+NH4-OCH3)+ =454.
(460c) Suspenzija miješane ureje iz koraka (460b) (0.035 g, 0.075 mmol) i kalij karbonata (3 eq) u acetonu (5 mL) se grije do refluksa 2 h. Reakcija se ostavi hladiti, razrijedi etil acetatom i filtrira, čime se uklone krute tvari, zatim se ispire otopinom soli i koncentrira, čime se dobije hidantoinski spoj (0.025 g, 76%) u obliku ulja. MS (M+NH4)+ =454.
(460d) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korake (1f), s time da se koristi hidantoinski spoj iz koraka (460c), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.015 g, 60%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =460.
Primjer 461
[1(R)]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-3-[[4-(fenilmetoksi)fenil]metil]-1-pirolidinacetamid
(461a) Trifenilfosfin (3.67 g, 14.0 mmol) i ugljik tetrabromid (4.46 g, 14.0 mmol) se dodaju otopini 4-benziloksibenzil alkohola (2.0 g, 9.3 mmol) u diklorometanu (25 mL) na 0°C. Smjesa se grije na sobnu temp. 2.5 h, a potom se koncentrira. Ostatak se usitni eterom i krute se tvari otfiltriraju. Filtrat se koncentrira. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat:heksani, 5:95, v:v). Ostatak od kromatografije se dalje pročisti izlaganjem eteru i filtriranjem krutih tvari. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije željeni bromid (2.34 g, 90%) u obliku bijele krute tvari. MS nađeno: (M-Br)+ = 197.
(461b) 2.0 M THF otopina litij diizopropilamida (2.6 mL, 1.15 eq) se tijekom 10 minuta doda otopini etil 2-metil-4-pentenoata (0.75 mL, 4.6 mmol) u THF (18 mL) na -78°C. Smjesa se grije na -55°C 40 minuta, potom se hladi na -78°C. Otopina bromidnog spoja iz koraka (461a) (1.92 g, 6.9 mmol) u THF se tijekom 5 minuta doda ohlađenoj smjesi. Nakon 1 h na -78°C, smjesa se grije na sobnu temp. i doda se 1 M HCl (30 mL). Smjesa se ekstrahira etil acetatom (2 X 30 mL). Pomiješani organski ekstrakti se uzastopno ispiru s 1N HCl (20 mL), zasićenim vodenim natrij bikarbonatom (20 mL), vodom (20 mL) i otopinom soli (20 mL), potom se suše (MgSO4) i koncentriraju. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (heksan, potom etil acetat:heksani 2:98, v:v), čime se dobije željeni proizvod (950 mg, 60%) u obliku bistrog ulja. MS nađeno: (M+NH4)+ = 356.
(461c) Mjehurići ozona se propuštaju kroz otopinu spoja (461b) (0.90 g, 2.6 mmol) u diklorometanu (30 mL) na -78°C sve dok je u otopini nazočno plavo obojenje. Smjesa se pročisti kisikom i izlaže trifenilfosfinu (0.84 g, 3.2 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi zagrijati na sobnu temp. i miješa se 1 h, potom se koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti kromatografijom na silika gelu (heksan, potom etil acetat:heksani 6:94, v:v), čime se dobije željeni aldehid (0.70 g,75%) u obliku bistrog ulja. MS nađeno: (M+H)+ = 341.
(461d) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za korake (1d, 1e i 1f), s time da se koristi aldehidni spoj iz koraka (461c) (650 mg, 1.9 mmol), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.065 g, 20%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ =405.
Primjer 462
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(metilamino)-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
462a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), N-Boc fenil glicinski spoj iz koraka (300d) (3.59 g, 8.72 mmol) se izlaže natrij hidridu (0.42 g, 17.45 mmol) u DMF (25 mL) na 0°C, tijekom 1 h. Doda se metil jodid (2.47 g, 17.45 mmol), reakcija se miješa 2 h na sobnoj temp., razdijeli između etil acetata i 1N HCI. Organski sloj se ispire otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira, čime se dobije N-metil-N-Boc fenil glicin (3.6 g, 97%) u obliku ulja. MS (M+Na)+ =448.
(462b) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (300), s time da se koristie N-metil-N-Boc fenil glicinski spoj iz koraka (462a) i 2,6-dimetil pikolil klorid hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =455.
Primjer 463
[1(R)]-N-hidroksi-3-(metilamino)-alfa-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(463a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (462), s time da se koristi 2-metil-4-klorometil kvinolin hidroklorid u koraku (300i), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.12 g, 34%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+H)+ =491.
Primjer 464
[1(R)]-alfa,3-dimetil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-piperidinacetamid
(464a) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni za pripravu primjera (1), ester iz koraka (1b) se izlaže litij hidroksidu slično kao u koraku (450d), čime se dobije karboksilna kiselina, koja se spaja s alanin metil esterom slično kao u koraku (450e), čime se dobije alanil-fenil glicin diamino kiselina u obliku ulja. MS (M+H)+ =382.
(464b) 9-BBN (5.0 eq) se doda otopini olefina iz koraka (464a) (0.45 g, 1.18 mmol) u THF (10 mL) ohlađenoj na 0°C u dušiku. Reakcija se ostavi zagrijati na sobnu temp. i miješa se preko noći na sobnoj temp. Reakcija se hladi na 0°C i doda se voda (2 mL). Reakcija se miješa 20 minuta, potom se istodobno dodaju natrij acetat (1 g, u 2 mL vode) i H2O2 (30%) (2.5 mL). Dobivena smjesa se miješa 40 minuta, koncentrira in vacuo, razrijedi etil acetatom i ispire vodom, otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije alkohol. Sirovi proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje metilen klorid:etil acetatom (1:1, v:v), čime se dobije alkohol (0.41 g, 87%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =400.
(464c) Slijedeći postupke slične onima koji su korišteni za pripravu koraka (459j), s time da se koristi alkohol iz koraka (464b), pripravi se bromid. Sirovi proizvod se pročisti kromatografijom na silika gelu, uz ispiranje heksan:etil acetatom (2:1, v:v), čime se dobije bromid (0.145 g, 71%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =462,464.
(464d) Bromid iz koraka (464c) (0.145 g, 0.313 mmol) se izlaže natrij hidridu (0.019 g, 0.47 mmol) u THF (10 mL) ohlađenom na 0°C u dušiku. Reakcija se miješa 1.5 h, potom se razdijeli između etil acetata i 1N HCI. Organski sloj se ispire vodom, otopinom soli, suši preko magnezij sulfata i koncentrira in vacuo, čime se dobije laktam (0.105 g, 84%) u obliku ulja. MS (M+H)+ =382.
(464e) Slijedeći postupke analogne onima koji su korišteni u koraku (1f), s time da se koristi laktam iz koraka (464d), pripravi se naslovni spoj. Proizvod se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Vydac C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se kao proizvod dobije hidroksamska kiselina (0.062 g, 60%) u obliku bijele amorfne krute tvari. MS (M+Na)+ = 405.
Primjer 501
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid tris
(trifluoroacetat)
(501a) Nakon postupka analognog onome iz (300f), aldehid iz (300e) (2.80 g, 6.77 mmol) i amino ester iz (142b) (2.42 g, 1.1 eq) se spoje, čime se dobije sekundarni amin u obliku krute tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 670.
(501b) Nakon postupka analognog onome iz (300g), sirovi amin iz (501a) se prevede u laktam. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 30:70) se dobije manje polarni izomer (1.40 g) i polarniji izomer (1.30 g). Ukupni prinos je 63% za dva koraka. MS nađeno: (M+Na)+ = 660.
(501c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), manje polarni laktam iz (501b) (1.30 g, 2.04 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (1.10 g, 98%). MS nađeno: (M+H)+ = 548.
(501d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (501c) (100 mg, 0.183 mmol) reagira s 4-klorometilkvinolin hidrokloridom, čime se dobije eter (75.5 mg, 60%). MS nađeno: (M+H)+ = 689.
(501e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (501d) (69.0 mg, 0.100 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (36.0 mg, 52%). MS nađeno: (M+H)+ = 690.
(501f) Nakon postupka analognog onome iz primjera 117, hidroksamska kiselina iz (501e) (30.0 mg, 0.0362 mmol) reagira s trifluorooctenom kiselinom, čime se dobije hidroksamska kiselina tris(trifluoroacetat) (40.0 mg, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 490.
Primjer 502
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c) i 4-bromometil-2,6-dikloropiridina, primjer 502 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (92d) i primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 508.
Primjer 503
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-3-[4-[(1,1-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso
-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat mono(trifluoroacetat)
(503a)
Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (501c) (1.67 g, 3.05 mmol) reagira s 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin hidrokloridom, čime se dobije pikolil eter (1.576, 77%). MS nađeno: (M+H)+ = 667.
(503b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (501d) (76.0 mg, 0.114 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (32.6 mg, 37%). MS nađeno: (M+H)+ = 668.
Primjer 504
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid tris(trifluoroacetat)
Počevši od hidroksamske kiseline iz primjera 503, primjer 504 se pripravi postupkom analognim onome iz primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 468.
Primjer 505
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
(505a) Nakon postupka analognog onome iz primjera 117, laktam iz (503a) (624 mg, 0.936 mmol) reagira s TFA, čime se dobije piperidin tris(trifluoroacetat) (750 mg, 99%). MS nađeno: (M+H)+ = 467.
(505b) Nakon postupka analognog onome iz (49a), piperidine iz (148a) (125 mg, 0.155 mmol) reagira s metilsulfonil kloridom, čime se dobije monosulfonamid (67.0 mg, 80%). MS nađeno: (M+Na)+ = 567.
(505c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), sirovi ester iz (505b) reagira s hidroksilaminom. Smjesa se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina bis(trifluoroacetat) (45.0 mg, 52%). MS nađeno: (M+H)+ = 546.
Primjer 506
[1(R)]-1-acetil-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i acetil kloridom, primjer 506 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 510.
Primjer 507
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-N
-hidroksi-4-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i trimetilacetil kloridom, primjer 507 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 552.
Primjer 508
[1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2
-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i di-t-butil dikarbonatom, primjer 508 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 568.
Primjer 509
[1(R)]-metil 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2
-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i metil kloroformatom, primjer 509 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 526.
Primjer 510
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-metil-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i formaldehidom, primjer 506 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (86a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 482.
Primjer 511
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-dimetilkarbamil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i dimetilkarbamil kloridom, primjer 511 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 539.
Primjer 512
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-ciklopropankarbonil-N-hidroksi
-4-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i ciklopropankarbonil kloridom, primjer 512 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 536.
Primjer 513
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
(513a) Nakon postupka analognog onome iz (300f), aldehid iz (300e) (8.00 g, 19.3 mmol) i D-Val-OMe se spoje, čime se dobije sekundarni amin u obliku sirove tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 529.
(513b) Nakon postupka analognog onome iz (300g), sirovi amin iz (513a) se prevede u laktam. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 25:75) se dobiju manje polarni izomer (4.60 g) i polarniji izomer (3.60 g). Ukupni prinos je 85% za dva koraka.
(513c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), manje polarni laktam iz (513b) (4.10 g, 8.27 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (3.30, 98%). MS nađeno: (M+Na)+ = 429.
(513d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (513c) (500 mg, 1.23 mmol) reagira s 4-klorometilkvinolin hidrokloridom, čime se dobije eter (575 mg, 85%). MS nađeno: (M+Na)+ = 570.
(513e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (513d) (575 mg, 1.05 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (380 mg, 66%). MS nađeno: (M-H)- = 547.
(513f) Nakon postupka analognog onome iz primjera 117, hidroksamska kiselina iz (513e) (380 mg, 0.693 mmol) reagira s trifluorooctenom kiselinom. Tvar se pročisti pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina bis(trifluoroacetat) (268 mg, 57%). MS nađeno: (M+H)+ = 449.
Primjer 514
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c) i 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin hidroklorida, primjer 514 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (92d) i primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 427.
Primjer 515
[1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši s aldehidom iz (300e) i D-cikloheksilglicin metil ester hidrokloridom, primjer 515 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz primjera 513. MS nađeno: (M+H)+ = 589.
Primjer 516
[1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši s aldehidom iz (300e) i D-cikloheksilglicin metil ester hidrokloridom, primjer 516 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz primjera 513. MS nađeno: (M+H)+ = 467.
Primjer 517
3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
(517a) Nakon postupka analognog onome iz (300f), aldehid iz (300e) (8.40 g, 20.3 mmol) i D-t-Leu-OMe se spoje, čime se dobije sekundarni amin u obliku sirove tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 543.
(517b) Nakon postupka analognog onome iz (300g), sirovi amin iz (517a) se prevede u laktam. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 15:85, potom 20:80) dobije se manje polarni izomer (4.60 g, 45%). MS nađeno: (M+H)+ = 511.
(517c) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), manje polarni laktam iz (517b) (4.50 g, 8.80 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (3.62 g, 98%). MS nađeno: (M+Na)+ = 443.
(517d) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (517c) (210 mg, 0.500 mmol) reagira s 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin hidroklorid, čime se dobije eter (240 mg, 89%). MS nađeno: (M+H)+ = 540.
(517e) Ester iz (517d) (220 mg, 0.408 mmol) u koncentriranoj HCl (5 mL) i HOAc (7.5 mL) grije se na 100°C preko noći, a potom koncentrira, čime se dobije sirova karboksilna kiselina. MS nađeno: (M-H)- = 424.
(517f) Karboksilna kiselina iz (517e), hidroksilamin hidroklorid (160 mg, 5.6 eq), NMM (0.5 mL), BOP (300 mg, 1.7 eq) u DMF (8 mL) se miješaju na sobnoj temp. 4 h. Nakon dodavanja zasić. NH4Cl (25 mL), smjesa se ekstrahira etil acetatom nekoliko puta. Ekstrakti se koncentriraju i pročiste pomoću HPLC obrnute faze na Dynamax C-18 poluprep. stupcu, uz ispiranje s gradijentom acetonitril:voda:TFA, čime se dobije hidroksamska kiselina bis(trifluoroacetat) (140 mg, 51% za 2 koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 441.
Primjer 518
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c) i 4-klorometilkvinolin hidroklorida, primjer 518 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (517e) i (517f). MS nađeno: (M-H)- = 461.
Primjer 519
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-N-hidroksi-2-okso-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c) i 4-klorometil-2-metilkvinolin hidroklorida, primjer 519 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (517e) i (517f). MS nađeno: (M+H)+ = 477.
Primjer 520
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c) i 4-klorometil-2-metilkvinolin hidroklorida, primjer 520 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (92d) i primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 463.
Primjer 521
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c) i 4-klorometil-2,6-dimetilkvinolin hidroklorida, primjer 521 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (92d) i primjera 117. MS nađeno: (M+H)+ = 477.
Primjer 522
[1(R)]-N-[4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2
-oksoetil]-1-piperidin]-4-morfolinkarboksamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i 4-morfolinkarbonil kloridom, primjer 522 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 581.
Primjer 523
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-(2-metil-1-oksopropil)-N
-hidroksi-4-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i izobutiril kloridom, primjer 523 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 538.
Primjer 524
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(4-metoksicikloheksil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
(524a) Natrij karbonat (6.13 g, 2 eq) i (BOC)2O (6.30 g, 1 eq) se uzastopno dodaju u D-4-hidroksicikloheksilgricin (5.00 g, 28.9 mmol, Ciba-Geigy, WO9722587, 1994) u vodi (120 mL) i dioksanu (60 mL) na 0°C. Smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći i potom se pH podesi na 5-6 pomoću 6 N HCI. Nakon uklanjanja dioksana, smjesa se razrijedi vodom (150 mL), zakiseli do pH 2-3, zasiti s krutim NaCI i ekstrahira etil acetatom (3x250 mL). Pomiješani ekstrakti se suše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije BOC-zaštićena aminokiselina (7.80 g, 99%). MS nađeno: (M-H)- = 272.
(524b) 2.0 M heksanska otopina trimetilsilil diazometana (18.3 mL, 1.3 eq) se doda kiselini iz (524a) (7.70 g, 28.8 mmol) u metanolu (50 mL) i benzenu (200 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temp. tijekom 30 min, a potom se koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 50:50) se dobije ester (7.40 g, 91%). MS nađeno: (M+Na)+ = 310.
(524c) Ester iz (524b) (7.20 g, 25.2 mmol) se miješa u 4 N dioksanskoj otopini klorovodika (200 mL) 30 min. i potom koncentrira, čime se dobije amino ester hidroklorid (5.70 g, 100%). MS nađeno: (M+H)+ = 188.
(524d) Nakon postupka analognog onome iz (300f), aldehid iz (300e) (2.00 g, 4.83 mmol) i metil ester hidroklorid iz (525c) se spoje, čime se dobije sekundarni amin u obliku sirove tvari. MS nađeno: (M+H)+ = 585.
(524e) Nakon postupka analognog onome iz (300g), sirovi amin iz (525d) se ciklizira, čime se dobije laktam u obliku sirove tvari (2.71 g). MS nađeno: (M+Na)+ = 575.
(524f) Protonska spužva (1.16 g, 3 eq) i trimetiloksonij tetrafluoroborat (803 mg, 3 eq) se doda sirovoj tvari iz (524d) (1.00 g) u diklorometanu (20 mL). Nakon 4 h na sobnoj temp., doda se etil acetat (200 mL). Smjesa se ispire vodom (2x25 mL), otopinom soli (25 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (35:65, potom 40:60, potom 45:55) dobije se željeni metil eter (628 mg, 62% za 3 koraka). MS nađeno: (M+Na)+ = 589.
(524g) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), laktam iz (524f) (838 mg, 1.48 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (643.2 mg, 91%). MS nađeno: (M+Na)+ = 499.
(524h) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (524g) (200 mg, 0.420 mmol) reagira s 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin hidrokloridom, čime se dobije eter (197.4 mg, 79%). MS nađeno: (M+Na)+ = 619.
(524i) Slijedeći postupak analogan koraku (92d), ester iz (524h) (185.4 mg, 0.311 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (izomer s vrha: 67.3 mg; izomer s dna: 60.1 mg). Ukupni prinos je 127.4 mg (69%). MS nađeno: (M+H)+ = 597.
(524j) Nakon postupka analognog onome iz koraka (117), izomer s dna hidroksamske kiseline iz (524i) (56.1 mg, 0.094 mmol) reagira s TFA, čime se dobije deprotektirana hidroksamska kiselina (68.1 mg, 100%). MS nađeno: (M+H) = 497.
Primjer 525
[1'(R)]-N-hidroksi-1,2-dihidro-α-(1-metiletil)-2,2'-diokso-6-(fenilmetoksi)spiro[3H-indol-3,3'-pirolidin]-1'-acetamid
(525a) Cezij karbonat (8.86 g, 2 eq) se doda otopini dimetil [4-(benziloksi)-2-nitrofenil]malonata (4.87 g, 13.6 mmol; Warpehosski, i sur. J. Med. Chem. 1988, 31, 590) i alil bromida (3.53 mL, 3 eq) u DMSO na sobnoj temp. Nakon 1 h na ovoj temperaturi, dodaju se eter (800 mL) i zasić. amonij klorid (100 mL). Organska faza se izdvoji, ispire vodom (3x50 mL) i otopinom soli (50 mL), suši (MgSO4) i koncentrira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 15:85, potom 20:80) se dobije alilirani proizvod (5.28 g, 97%). MS nađeno: (M+H)+ = 400.
(525b) Nakon postupka analognog onome iz koraka (1c), olefin iz (219a) (5.18 g, 13.0 mmol) se razgradi ozonolizom. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 20:80, potom 30:70, potom 35:65, potom 40:60) se dobije aldehid (4.96 g, 95%). MS nađeno: (M+NH4)+ = 419.
(525c) Nakon postupka analognog onome iz (300f), aldehid iz (525b) (510 mg, 1.27 mmol) i D-valin metil ester hidroklorid se spoje, čime se dobije sekundarni amin u obliku sirove tvari.
(525d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), sirova tvar iz (525c) se izlaže cinku u octenoj kiselini uz refluks. Sirovi spirolaktam se pročisti kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 40:60, potom 50:50), čime se dobije manje polarni izomer (180 mg) i polarniji izomer (130 mg). Ukupni prinos za dva koraka je 310 mg (58%). MS nađeno: (M-H)- = 421.
(525e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (525d) (25.5 mg, 0.060 mmol) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije hidroksamska kiselina (15.2 mg, 60%). MS nađeno: (M-H)- = 422.
Primjer 526
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(fenilkarbonil)-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i benzoil kloridom, primjer 526 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 572.
Primjer 527
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(1-oksopropil)-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s piperidinom iz (505a) i propionil kloridom, primjer 527 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (49a) i (92d). MS nađeno: (M+H)+ = 524.
Primjer 528
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši s fenolom iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2- metilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 546.
Primjer 529
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2- metilikvinolin u koraku (6b) i metansulfonil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 582.
Primjer 530
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-N
-hidroksi-4-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2- metilkvinolin u koraku (6b) i pivolil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 588.
Primjer 531
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4-piperidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 532.
Primjer 532
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometilkvinolin u koraku (6b) i metansulfonil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 568.
Primjer 533
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid trifluoroacetat
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 3,5-dimetoksibenzil bromid u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 541.
Primjer 534
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-[(5-metil-3-nitrofenil)metoksi]fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid trifluoroacetat
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 5-metil-3-nitrobenzil bromid u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 540.
Primjer 535
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-[3,5-bis (trifluorometil)fenoksi]fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid trifluoroacetat
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 3,5- bis(trifluorometil)benzen borna kiselina u koraku (61a) i acetil klorid u koraku (49a).MS nađeno: (M+H)+ = 603.
Primjer 536
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4-piperidinacetamid trifluoroacetat
Počevši s fenolom iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 3,5-diklorobenzil bromid u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 549.
Primjer 537
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(6-fluoro-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-6-fluoro-2-metilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ 564.
Primjer 538
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(7-kloro-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-7-kloro-2-metilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 580.
Primjer 539
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(6-kloro-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-6-kloro-2-metilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 580.
Primjer 540
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(6-metoksi-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-6-metoksi-2-metilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 576.
Primjer 541
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(2,7-dimetil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid tris(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2,7- aimetilkvinolin u koraku (6b). MS nađeno: (M+H)+ = 518.
Primjer 542
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(2,7-dimetil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2,7- dimetilkvinolin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 560.
Primjer 543
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(2-metoksi-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid tris
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117) i (92d), s time da se koristi 4-bromometil-2-metoksikvinolin u koraku (6b). MS nađeno: (M+H)+ = 520.
Primjer 544
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117) i (92d), s time da se koristi 3,5-dimetoksibenzil bromid u koraku (6b). MS nađeno: (M+H)+ = 499.
Primjer 545
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dietil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid tris
trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2,6-dietilpiridin (pripravljen od 2,6-dikloro-4-hidroksimetilpiridina prema postupku Tamao, i sur., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958, a potom izlaganjem tionil kloridu) u koraku (6b). MS nađeno: (M+H)+ = 496.
Primjer 546
[1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dietil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-acetil-N-hidroksi-4
-piperidinacetamid tris(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117), (49a) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-2,6- dietilpiridin u koraku (6b) i acetil klorid u koraku (49a). MS nađeno: (M+H)+ = 538.
Primjer 547
[1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(7-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid tris
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (501c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (117) i (92d), s time da se koristi 4-klorometil-7-metilkvinolin u koraku (6b). MS nađeno: (M+H)+ = 504.
Primjer 548
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(4-metoksicikloheksil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (524g), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (6b), (92d) i (117), s time da se koristi 4-klorometilkvinolin u koraku (6b). MS nađeno: (M+H)+ = 519.
Primjer 549
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 4-klorometil-2,6-dimetilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 491.
Primjer 550
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-1-oksido-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid mono
(trifluoroacetat)
(550a) Počevši od fenola iz (6a), pikolil eter se pripravi reakcijom analognom onoj iz (6b), s time da se koristi 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin. MS nađeno: (M+H)+ = 397.
(550b) Smjesa pikolil etera iz (550a) (100 mg, 0.252 mmol), mCPBA (100 mg, 2 eq), 40%-tne vodene HF (0.015 mL), DMF (2 mL) i metanola (0.56 mL) se miješa na sobnoj temp. 2 h. Smjesa se gasi zasićenim NaHSO3 (1 mL) i zasićenim Na2CO3, te ekstrahira etil acetatom. Organski ekstrakti se ispiru s Na2CO3 (2x), otopinom soli (2x), suši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije piridin N-oksid (90 mg, 86%). MS nađeno: (M+H)+ = 413.
(550c) Postupkom analognim onome iz (92d), tvar iz (550b) se prevede u hidroksamsku kiselinu. MS nađeno: (M+H)+ = 414.
Primjer 551
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(7-kloro-2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 7-kloro-4-klorometil-2-metilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 511.
Primjer 552
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(6-fluoro-2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 4-klorometil-6-fluoro-2-metilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 495.
Primjer 553
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(6-kloro-2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 6-kloro-4-klorometil-2-metilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 511.
Primjer 554
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(6-metoksi-2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 4-klorometil-6-metoksi-2-metilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 507.
Primjer 555
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(2,7-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 4-klorometil-2,7-dimetilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 491.
Primjer 556
[1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(7-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (517c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (517d-f), s time da se koristi 4-klorometil-7-metilkvinolin u koraku (517d). MS nađeno: (M+H)+ = 477.
Primjer 557
[1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od aldehida iz (300e), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513a-f), s time da se koristi D-cikloheksilglicin metil ester hidroklorid u koraku (513a) i 4-klorometil-2-metilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 503.
Primjer 558
[1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(2,6-dimetil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od aldehida iz (300e), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513a-f), s time da se koristi D-cikloheksilglicin metil ester hidroklorid u koraku (513a) i 4-klorometil-2,6-dimetilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 517.
Primjer 559
[1(R)]-3-amino-3-[4-[(5-metil-3-nitrofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid trifluoroacetat
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 5-metil-3-nitrobenzil bromid u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 457.
Primjer 560
[1(R)]-3-amino-3-[4-[3,5-bis (trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid trifluoroacetat
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (513e-f), s time da se koristi 3,5-bis(trifluorometil)benzen borna kiselina u koraku (61a). MS nađeno: (M+H)+ = 518.
Primjer 561
[1(R)]-3-amino-3-[4-[[3,5-bis (trifluorometil) fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid trifluoroacetat
Počevši s fenolom iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 3,5-bis(trifluorometil)benzil bromid u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 534.
Primjer 562
[1(R)]-3-amino-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid trifluoroacetat
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (61a) i (513e-f), s time da se koristi 3,5-dibromobenzenborna kiselina u koraku (61a). MS nađeno: (M+H)+ = 523.
Primjer 563
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(6-fluoro-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 4-klorometil-6-fluoro-2-metilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 481.
Primjer 564
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(6-metoksi-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1
-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 4-klorometil-6-metoksi-2-metilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 493.
Primjer 565
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(7-kloro-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 7-kloro-4-klorometil-2-metilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 497.
Primjer 566
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(6-kloro-2-metil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 6-kloro-4-klorometil-2-metilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 497.
Primjer 567
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(2-metoksi-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 4-bromometil-2-metoksikvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 479.
Primjer 568
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(2,7-dimetil-4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid bis(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 4-klorometil-2,7-dimetilkvinolin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 477.
Primjer 569
[1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2,6-dietil-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid bis
(trifluoroacetat)
Počevši od fenola iz (513c), naslovni spoj se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (513d-f), s time da se koristi 4-klorometil-2,6-dietilpiridin u koraku (513d). MS nađeno: (M+H)+ = 455.
Primjer 700
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[3-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid
(700a) U 0.061 grama metil estera, dobivenog na način kao u primjerima 1a-d, u 4 mL bezvodnog metanola se doda 0.116 grama hidroksilamin hidroklorida i 0.135 grama natrij metoksida. Reakcija se miješa na temperaturi okoline preko noći, nakon čega se gasi octenom kiselinom, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Dobivena tvar se pročisti pomoću C18 HPLC obrnute faze, čime se dobije hidroksamska kiselina 700. LRMS nađeno (M-H)- = 367.
Primjer 701
[1(R)]-3-[3-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(701a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 1a-d, 3a, 6b i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 701. LRMS nađeno (M+H)+ = 397, (M-H)- = 395.
Primjer 702
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[3-[(3-metilfenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(702a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 1a-d, 3a, 6b i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 702. LRMS nađeno (M-H)- = 381.
Primjer 703
[1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[3-(1-metiletoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid
(703a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 1a-d, 3a, 6b i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 703. LRMS nađeno (2M+Na)+ = 663.
Primjer 704
[1(R)]-3-[3-(heptiloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(704a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 1a-d, 3a, 6b i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 704. LRMS nađeno (M-H)- = 375.
Primjer 705
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-1,3,4-tiadiazol-2-il-1,3
-pirolidindiacetamid
(705a) Miješanoj, ohlađenoj (-78°C) otopini 5 grama metil estera 705 se tijekom 10 minuta dodaje 1.2 eq. litij diizopropilamida. Nakon miješanja 1 sat na -78°C, tijekom 5 min. se dodaje 1.7 mL alil bromida. Reakcija se ostavi postupno ugrijati na temperaturu okoline uz miješanje preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku i tako nastala tvar se razrijedi etil acetatom i ispire 1N klorovodičnom kiselinom. Vodena faza se dodatno ekstrahira još 2 puta etil acetatom. Pomiješane organske faze se ispiru otopinom soli, zasićenog vodenog natrij bikarbonata i otopine soli, suše preko magnezij sulfata i pare se uklone pri smanjenom tlaku. Dobivena tvar se kromatografira na silika gelu, uz ispiranje s 5%-tnim etil acetat/heksanom, čime se dobije 4.9 grama 705a u obliku bijele krute tvari. LRMS nađeno (M+H)+ = 297.
(705b) Miješanoj, ohlađenoj (-78°C) otopini 5 grama (705a) se doda 1.02 eq. litij diizopropilamida tijekom 10 minuta. Nakon miješanja 1 sat na -78°C, tijekom 5 minuta se dodaje 2.55 mL t-butil bromoacetata. Reakcija se ostavi postupno zagrijati na temperaturu okoline uz miješanje preko noći. Pare se uklone pri smanjenom tlaku i nastala tvar se razrijedi etil acetatom i ispire s 1N klorovodičnom kiselinom. Vodena faza se još 3 puta ekstrahira etil acetatom. Pomiješane organske faze se ispiru otopinom soli, zasićenim vodenom natrij bikarbonatom, otopinom soli, suši preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Nastala tvar se kromatografira na silika gelu, uz ispiranje s 5%-tnim etil acetat/heksanom, čime se dobije 5 grama 705b u obliku bijele krute tvari. LRMS nađeno (M+Na)+ = 433.
(705c) U 55 grama metil estera 705b u 600 mL dimetil sulfoksida, 400 mL vode i 1000 mL metanola se doda 55 grama litij hidroksid monohidrata. Reakcija se miješa na 79°C 3 sata. Smjesa se koncentrira do otprilike polovice svojeg izvornog volumena, te ulijeva u led. Smjesa se zakiseli klorovodičnom kiselinom i ekstrahira 4 puta dietil eterom. Pomiješani eterski ekstrakti se 3 puta ispiru vodom, 2 puta otopinom soli, te suše preko magnezij sulfata. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a nastala tvar se rekristalizira iz aceton/heksana, čime se dobije 45 grama kiseline 705c u obliku bijele krute tvari. LRMS nađeno (M+Na)+ = 419.
(705d) U 1.3 grama kiseline 705c u 20 mL N,N-dimetilformamida se doda 1.44 mL 4-metilmorfolina i 1.44 grama O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfata. Nakon 30 minuta miješanja, doda se 0.46 grama D-alanin metil ester hidroklorida. Reakcija se miješa 18 sati na temperaturi okoline, pa 45 minuta na 60°C. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a nastala tvar se razdijeli u etil acetatu, te ispire s 1N klorovodičnom kiselinom zasićenom s natrij kloridom. Vodena faza se ekstrahira još dva puta etil acetatom. Pomiješane organske faze se ispiru otopinom soli, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, suše preko magnezij sulfata i pare se uklone pri smanjenom tlaku. Dobivena tvar se kromatografira na silika gelu, uz ispiranje s 25%-tnim etil acetat/heksanom, čime se dobije 1.6 grama 705d. LRMS nađeno (M+Na)+ = 504.
(705e) U miješanu, ohlađenu (-78°C) otopinu 0.90 grama 705d u 20 mL diklorometana se upuhuju mjehurići ozona dok smjesa ne poprimi plavu boju. Ozon se dodaje još 10 minuta, a potom se 15 minuta vrši ispiranje kisikom. Ovoj se tvari doda 0.54 grama trifenilfosfina i reakcija se ostavi polako zagrijati na temperaturu okoline uz miješanje 48 sati. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a nastala tvar se kromatografira na silika gelu, uz ispiranje gradijentom 25%-tnog etil acetat/heksana do 50%-tnog etil acetat/heksana, čime se dobije 0.620 grama 705e u obliku viskoznog ulja. LRMS nađeno (M+Na)+ = 506.
(705f) Miješanoj, ohlađenoj (-20°C: ugljik tetraklorid/suhi led) otopini 14.1 grama 705e u 500 mL diklorometana se doda 23.3 mL trietilsilana i 11.2 mL triflourooctene kiseline. Reakcija se miješa 1 sat na 0°C, te 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija se zaluži dodavanjem zasićenog vodenog natrij bikarbonata i razdijeli kloroformom. Vodeni dio se ekstrahira još 3 puta kloroformom. Pomiješane organske faze se ispiru otopinom soli i suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 11.3 grama 705f. LRMS nađeno (M+Na)+ = 490.
(705g) U 3 grama 705f u 20 mL metanola se doda 0.30 grama 10%-nog paladija na ugljiku. Reakcija se miješa 3 sata u vodiku (balon). Katalizator se filtrira kroz 0.45 µM PTFE filtar, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime nastaje 2.4 grama fenola 705g. LRMS nađeno (M+Na)+ = 400.
(705h) U 1.2 grama 705g u 20 mL DMSO se doda 1.54 grama 3-bromometil 2,5-dikloropiridina i 2.32 grama cezij karbonata. Nakon miješanja dva sata na temperaturi okoline reakcija se razrijedi dietil eterom i ispire otopinom soli. Vodeni dio se ekstrahira eterom još tri puta. Svi se organski dijelovi prikupe i ispiru zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, vodom i otopinom soli, suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Nastala tvar se kromatografira na silika gelu, uz ispiranje s 2%-tnim metanol/kloroformom, čime se dobije 1.1 gram 705h. LRMS nađeno (M+H)+ = 481.
(705i) U 1.1 gram 705h u 50 mL diklorometana se doda 10 mL trifluorooctene kiseline. Nakon 3 sata miješanja, pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime nastaje 1 gram 705i. LRMS nađeno (M+Na)+ = 503.
(705j) U 0.50 grama 705i u 20 mL N,N-dimetilformamida se doda 0.46 mL 4-metilmorfolina, 0.315 grama 2-amino-1,3,4-tiadiazola i 0.474 grama O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfata. Nakon 10 sati miješanja na sobnoj temperaturi, reakcija se grije na 60°C 45 minuta. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a nastala tvar se razrijedi etil acetatom i ispire s 1N klorovodičnom kiselinom zasićenom s natrij kloridom. Vodeni dio se 3 puta ekstrahira etil acetatom i svi organski dijelovi se pomiješaju i ekstrahiraju otopinom soli, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, otopinom soli, suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 0.60 grama 705j. LRMS nađeno (M-H)- = 562.
(705k) U 0.55 grama 705j 20 mL 1:1 tetrahidrofuran/vode se doda 0.12 grama litij hidroksid monohidrata. Nakon 3 sata miješanja na temperaturi okoline, volumen reakcije se smanji na polovicu pri smanjenom tlaku, razrijedi vodom i dva puta ispire dietil eterom. Eterske faze se pomiješaju i dva puta ekstrahiraju vodom. Sve vodene faze se pomiješaju, zakisele s 1N klorovodičnom kiselinom i 3 puta ekstrahiraju etil acetatom. Pomiješani etil acetatni ekstrakti se ispiru vodom, otopinom soli, suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 0.52 grama 705k. LRMS nađeno (M-H)- = 548.
(705l) U 0.40 grama 705k u 20 mL N,N-dimetilformamida se doda 0.8 mL 4-metil morfolina, 0.202 grama hidroksilamin hidroklorida i 0.354 grama benzotriazol-1-il-oksi-tris(dimetilamino)fosfonij-heksafluorofosfata. Nakon miješanja preko noći na temperaturi okoline, pare se uklone pri smanjenom tlaku, a nastala tvar se razdijeli na C18 HPLC obrnute faze, čime se izolira 0.18 grama bržeg izomera 705l. LRMS nađeno (M-H)- = 563.
Primjer 706
[1(R)]-1,1-dimetiletil 1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-3-pirolidinacetat
(706a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 706 i izolira kao brži izomer prema HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M-H)- = 467, (M+H)+ = 469
Primjer 707
[1(R)]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-3-pirolidinoctena kiselina
(707a) U 0.015 grama hidroksamske kiseline 706 u 3 mL diklorometana se doda 0.5 mL trifluorooctene kiseline. Nakon jedan sat miješanja, pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 0.009 grama 707. LRMS nađeno (M+Na)+ = 435, (M-H)- = 411
Primjer 708
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-okso-1,3
-pirolidindiacetamid
(708a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 708 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+Na)+ = 533.
Primjer 709
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid
(709a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 709 i izolira kao brži izomer prema HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M-H)- = 521.
Primjer 710
[1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-metil-3-[2-(4-morfolinil)-2-oksoetil]-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(710a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 710 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+Na)+ = 532.
Primjer 711
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(711a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 711 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 564.
Primjer 712
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-[2-(4-morfolinil)etil]-1,3
-pirolidindiacetamid bis(trifluoroacetat)
(712a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 712 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 594
Primjer 713
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid bis(trifluoroacetat)
(713a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 713 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+Na)+ = 594
Primjer 714
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(714a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 714 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ =524.
Primjer 715
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(3-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(715a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 715 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+Na)+ =594.
Primjer 716
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(2-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(716a) Prema 716, analogno primjerima 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 706 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 572.
Primjer 717
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-4-piridinil-1,3-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(717a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 700a, dobije se hidroksamska kiselina 717 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 558.
Primjer 718
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-(3-metil-5-izotiazolil)-2-okso-1,3
-pirolidindiacetamid
(718a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina 718 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M-H)- = 576.
Primjer 719
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-[5-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-tiadizol-2-il]-N1-hidroksi-α1-metil-2
-okso-1,3-pirolidindiacetamid
(719a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina 719 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS (M-H)- = 619.
Primjer 720
[1(R)]-1,1-dimetiletil 2-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2
-okso-3-pirolidinil]acetil]amino]-4-tiazolacetat
(720a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina 720 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS (M-H)- = 676.
Primjer 721
[1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]
acetil]amino]-4-tiazoloctena kiselina
(721a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l i 707a, dobije se hidroksamska kiselina 721 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M-H)- = 620.
Primjer 722
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-[4-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-tiazolil]
-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid
(722a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j, 707a i 705j-l, dobije se hidroksamska kiselina 722 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+Na)+ = 657.
Primjer 723
[1(R)]-3-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-1
-pirolidinacetamid
(723a) U 0.20 grama kiseline dobivene postupcima koji su analogni onima iz 705a-i u 5 mL N,N-dimetilformamida se doda 0.18 mL 4-metil morfolina, 0.135 grama fenildiamina i 0.173 grama O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorofosfata. Nakon 12 h miješanja na temperaturi okoline, pare se uklone pri smanjenom tlaku, a dobivena tvar se ispire otopinom soli i s 1 mL 10%-tne vodene limunske kiseline. Vodeni dio se dva puta ekstrahira etil acetatom i pomiješane organske faze se ispiru otopinom soli, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, otopinom soli, suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, čime se dobije 723a. LRMS nađeno (M+H)+ = 571.
(723b) 0.20 grama 723a u 40 mL 1:1 tetrahidrofuran/octene kiseline grije se na refluksu 1.5 sat. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, a dobivena tvar se otopi u etil acetatu i ispire vodom. Vodena faza se dvaput ekstrahira etil acetatom i pomiješane organske faze se ispiru vodom, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i otopinom soli, potom se suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, što daje 0.17 grama 723b. LRMS nađeno (M+H)+ =553.
(723c) U 0.15 grama 723b u 6 mL 1:1 tetrahidrofuran/vode se doda 0.065 grama litij hidroksid monohidrata. Nakon 2 h miješanja na temperaturi okoline, pare se uklone pri smanjenom tlaku, a dobivena tvar se otopi u etil acetatu i ispire 1N klorovodičnom kiselinom. Vodeni dio se ekstrahira dvaput etil acetatom i pomiješane organske faze se ispiru otopinom soli i suše preko magnezij sulfata, a pare se uklone pri smanjenom tlaku, što daje 0.11 grama 723c. LRMS nađeno (M+H)+ = 539.
(723d) Slijedeći postupak analogan onome iz 705l, dobije se hidroksamska kiselina 723d i izolira kao brži izomer pomoću C18 HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 554.
Primjer 724
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(3H-imidazo(4,5-c]piridin-2-ilmetil)-α-metil-2-okso
-1-pirolidinacetamid
(724a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 723a-d, dobije se hidroksamska kiselina 724 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 555.
Primjer 725
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid
(725a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-g, 61a i 705i-l, dobije se hidroksamska kiselina 725 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS found (M-H)- = 615.
Primjer 726
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(726a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-g, 61a i 705i-l, dobije se hidroksamska kiselina 726 i izolira kao brži izomer pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 625.
Primjer 780
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(1-metiletil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid
(780a) 1.0 M tetrahidrofuranska otopina natrij bis(trimetilsilil)amida (192.5 mL, 1.1 eq) se tijekom 30 min. dodaje metil 4-benziloksifenilacetatu (44.95 g, 175 mmol) u tetrahidrofuranu (900 mL) na -78°C. Nakon 1 h na -78°C, dodaje se DMPU (52.9 mL, 2.5 eq) tijekom 15 min. Hladna kupelj se zamijeni s kupelji od ledene vode i kap po kap se doda 2-benziloksietil jodid (50.45 g, 1.1 eq) u THF (40 mL). Nakon 2 h na 0°C, doda se zasić. amonij klorid (500 mL). Nakon uklanjanja THF in vacuo, ostatak se razrijedi vodom (250 mL) i ekstrahira s 1:2 smjesom eter-heksana (3x500 mL). Pomiješani ekstrakti se ispiru vodom (2x100 mL), otopinom soli (100 mL), suše (MgSO4) i koncentriraju. Ostatak se filtrira kroz jastučič silika gela i filterski kolač se ispire etil acetat-heksanom (20:80) do oslobađanja proizvoda. Filtrat se koncentrira i koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja. MS nađeno: (M+H)+ = 391.
(780b) Nakon postupka analognog onome iz (1a), sirova tvar iz (780a) reagira s alil bromidom. Sirova tvar se koristi u slijedećem koraku bez pročišćavanja. MS nađeno: (M+H)+ = 431.
(780c) Nakon postupka analognog onome iz (1c), sirova tvar iz (780b) se ozonolizira. Kromatografijom na silika gelu (etil acetat-heksan, 15:85, potom 20:80, potom 25:75) se dobije željeni aldehid (43.27 g, 57% za tri koraka). MS nađeno: (M+H)+ = 433.
(780d) Nakon postupka analognog onome iz (1d), aldehid iz (780c) (3.00 g, 6.94 mmol) i D-valin etil ester hidroklorid se kondenziraju, čime se dobije laktam (2.50 g, 68%) u obliku 1:1 smjese dvaju izomera. MS nađeno: (M+H)+ = 530.
(780e) Nakon postupka analognog onome iz koraka (3a), laktam iz (780d) (4.50 g, 8.51 mmol) se hidrogenolizira, što daje fenol (2.30 g, 77%). MS nađeno: (M+H)+ = 350.
(780f) Nakon postupka analognog onome iz koraka (6b), fenol iz (780e) (975 mg, 2.79 mmol) reagira s 4-klorometil-2,6-dimetilpiridin hidrokloridom, čime se dobije pikolil eter (818 mg, 62%). MS nađeno: (M+H)+ = 455.
(780g) Rutenij klorid monohidrat (18 mg, 0.05 eq) se doda smjesi pikolil etera iz (780f) (790 mg, 1.69 mmol), natrij perjodata (1.44 g, 4 eq), acetonitrila (2 mL), ugljik tetraklorida (2 mL) i vode (3.5 mL). Nakon 5 h na sobnoj temp., smjesa se ekstrahira kloroformom (3x). Ekstrakti se ispiru otopinom soli, suše (MgSO4) i koncentriraju, čime se dobije sirova karboksilna kiselina (710 mg). MS nađeno: (M+H)+ = 469.
(780h) Nakon postupka analognog onome iz koraka (705j), karboksilna kiselina iz (780g) (218 mg, 0.452 mmol) se spoji s 4-pikolilaminom, čime se dobije amid (179 mg, 69%). MS nađeno: (M+H)+ = 573.
(780i) Nakon postupka analognog onome iz koraka (92d), ester iz (780h) reagira s hidroksilaminom, čime se dobije željena hidroksamska kiselina (40 mg, 23%). MS nađeno: (M+H)+ = 560.
Primjer 781
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(1-metiletil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid
Počevši od fenola iz (780e) i 4-bromometil-2,6-dikloropiridina, primjer 781 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (780f-i). MS nađeno: (M+H)+ = 600.
Primjer 782
[1(R)]-α1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2 -okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid
Počevši od aldehida iz (780c) i D-cikloheksilmetilglicin metil estera, primjer 782 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (780d-i). MS nađeno: (M+H)+ = 614.
Primjer 783
[1(R)]-α1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid
Počevši od aldehida iz (780c) i D-cikloheksilmetilglicin metil estera i koristeći 4-bromometil-2,6-dikloropiridin na mjestu 4-klorometil-2,6-dimetilpiridina, primjer 783 se pripravi nizom reakcija analognim onome iz (780d-i). MS nađeno: (M+H)+ = 654.
Primjer 784
[1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-3-[2-okso-2-[(4-piridinilmetil)amino]etil]
-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat
Slijedeći niz analogan primjeru 705 pripravi se primjer 784. MS nađeno: (M+H)+ = 689.
Primjer 785
[1(R)]-α1-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid tris(trifluoroacetat)
Primjer 785 se pripravi iz primjera 784 postupkom sličnim kao u primjeru 117. MS nađeno: (M+2H)2+ = 590.
Primjer 800
[1(R)]-3-[3-(1H-benzotriazol-1-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid
(800a) U 0.090 grama metil estera, dobivenog na način analogan onome iz primjera 1a-d, u 1 mL bezvodnog metanola se doda 0.153 grama hidroksilamin hidroklorida i 0.18 grama natrij metoksida. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, potom se gasi klorovodičnom kiselinom, a pare se uklone pri smanjenom tlaku. Dobivena tvar se pročisti pomoću HPLC obrnute faze, čime se dobije hidroksamska kiselina 800. LRMS nađeno (M- H) = 408.
Primjer 801
[1(R)]-N-hidroksi-3,4,4-trimetil-α-[3-metil-2-okso-3[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-2,5-diokso-1
-imidazolidinpropanamid
(801a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 1a-d, 6b i 800a, dobije se hidroksamska kiselina 801. LRMS nađeno (M+H)+ = 509, (M-H)- = 507 (M+Na)+ = 531
Primjer 802
[1(R)]-1,1-dimetiletil 1-[(hidroksiamino)karbonil]-3-metilbutil]-2-okso-3-[4-(fenil]-3-pirolidinacetat
(802a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-f i 1e, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M-H)- = 509, (M+H)+ = 511, (M+Na)+ = 533.
Primjer 803
[1(R)-N1-hidroksi-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1,3
-pirolidindiacetamid
(803a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 1e, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+Na)+ = 533, (M-H)- = 551, (M+H)+ = 553.
Primjer 804
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-alfa1-(2-metilpropil)
-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid
(804a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 1e, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 595.
Primjer 805
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3
-pirolidindiacetamid
(805a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-j i 1e, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 607, (M-H)- = 605.
Primjer 806
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-α1-(2-metilpropil)-2
-okso-1,3-pirolidindiacetamid
(806a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-g, 61a, 705i, 705j i 1e, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 647, (M-H)- = 645, (M+Na)+ = 669.
Primjer 807
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(807a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-g, 61a, 705i, 705j i 1e, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 667.
Primjer 808
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-fenil-1,3
-pirolidindiacetamid
(808a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 600.
Primjer 809
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-metil-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(809a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 497.
Primjer 810
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-α1-(2-metilpropil)-2
-okso-1,3-pirolidindiacetamid bis(trifluoroacetat)
(810a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 577.
Primjer 811
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-[1-(fenilmetil)-4
-piperidinil]-1,3-pirolidindiacetamid bis(trifluoroacetat)
(811a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 656.
Primjer 812
[1(R)]-N3-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-oks
o-1,3-pirolidindiacetamid bis(trifluoroacetat)
(812a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 554.
Primjer 813
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-(4-hidroksifenil)-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(813a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 575.
Primjer 814
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(814a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 566
Primjer 815
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-hidroksi-3-(2-hidroksietil)-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1
-pirolidinacetamid mono(trifluoroacetat)
(815a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 780, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 470.
Primjer 816
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso
-1,3-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(816a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 594.
Primjer 817
[1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-1H-indazol-5-il-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3
-pirolidindiacetamid mono(trifluoroacetat)
(817a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 599.
Primjer 818
[1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3
-pirolidindiacetamid
(818a) Slijedeći postupke analogne onima iz primjera 705a-g, 61a i 705i-l, dobije se hidroksamska kiselina i izolira pomoću HPLC obrnute faze. LRMS nađeno (M+H)+ = 659.
TABLICA 1
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image]
Slijedeće tablice sadrže reprezentativne primjere ovog izuma. Svaki podatak u svakoj tablici namijenjen je združivanju sa svakom od formula na početku tablice. Na primjer, u Tablici 2, primjer 1 je namijenjen združivanju sa svakom od formula A1-FF3.
TABLICA 2
[image]
[image]
[image] [image]
TABLICA 3
[image]
[image]
[image] [image]
TABLICA 4
[image]
[image] [image]
TABLICA 5
[image]
[image]
[image] [image] [image] [image] [image]
TABLICA 6
[image]
[image]
[image] [image] [image] [image] [image]
PRIMJENA
Spojevi formule I predvidivo su inhibitori metaloproteinaze. MMP-3 inhibitorna aktivnost spojeva ovog izuma pokazana je pomoću eseja (testova) o MMP-3 aktivnosti, na primjer, rabeći niže opisani test za ispitivanje aktivnosti inhibitora MMP-3. Spojevi ovog izuma predvidivo su bioraspoloživi in vivo, kao što je to pokazano, primjerice uporabom niže opisanog ex vivo testa. Spojevi formule I predvidivo imaju sposobnost suprimiranja/inhibiranja razgradnje hrskavice in vivo, na primjer kao što je pokazano na niže opisanom životinjskom modelu akutne razgradnje hrskavice.
Spojevi ovog izuma također su korisni kao standaRdi i reagensi pri određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog pripravka da inhibira MP. Ti bi se pripravci nalazili u komercijalnim kitovima, koji bi sadržavali spoj ovog izuma.
Metaloproteinaze također sudjeluju u razgradnji bazalnih membrana, što omogućuje infiltraciju kaRCinomskih stanica u cirkulaciju i kasnije prodiranje u druga tkiva, što dovodi do nastanka tumorskih metastaza. (Stetler-Stevenson, Cancer and Metastasis Reviews, 9, 289-303, 1990.) Spojevi ovog izuma trebali bi biti korisni u sprečavanju i liječenju invazivnih tumora inhibiranjem ovog načina metastaziranja.
Spojevi ovog izuma također bi trebali biti korisni u sprečavanju i liječenju osteopenije povezane sa propadanjem hrskavice i kosti koje nastaje posredovanjem matriksne metaloproteinaze, koje se zbiva kod bolesnika koji pate od osteoporoze. Spojevi koji inhibiraju stvaranje ili djelovanje TNF-a i/ili agrekanaze i/ili MP-a potencijalno su korisni za liječenje ili profilaksu različitih upalnih, infektivnih, imunoloških ili malignih bolesti. One uključuju, no nisu na njih ograničene, upalu, vrućicu, kardiovaskularne učinke, krvarenje, koagulaciju i odgovor akutne faze, akutnu infekciju, septički šok, hemodinamski šok i sindrom sepse, postishemijsku reperfuzijsku ozljedu, malariju, Crohnovu bolest, mikobakterijsku infekciju, meningitis, psorijazu, periodontitis, gingivitis, zatajenje srca, fibrotičnu bolest, kaheksiju i anoreksiju, odbacivanje presatka, rak, rožnične ulceracije ili tumorsku invaziju sekundarnim metastazama, autoimunu bolest, kožne upalne bolesti, multipli osteoartritis i reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, oštećenja izazvana zračenjem, HIV i hiperoksičnu alveolarnu ozljedu.
Pokazalo se da spojevi ovog izuma inhibiraju stvaranje TNF-a kod miševa stimuliranih lipopolisaharidom, na primjer, uporabom testa za indukciju TNF-a u mišjoj i Ijudskoj punoj krvi, kao što je niže opisano.
Pokazalo se da spojevi ovog izuma inhibiraju agrekanazu, ključni enzim u razgradnji hrskavice, kao što pokazuje niže opisani test za agrekanazu.
U ovdje korištenom značenju, "µg" označava mikrogram, "mg" označava miligram, "g" označava gram, "µL" označava mikrolitar, "mL" označava mililitar, "L" označava litru, "nM" označava nanomol, "µM" označava mikromol, "mM" označava milimol, "M" označava mol i "nm" označava nanometar. "Sigma" predstavlja Sigma-Aldrich Corp. iz St. Louisa, MO.
Spoj se smatra aktivnim ako ima IC50 ili Ki vrijednost manju od oko 1 mM za inhibiciju MMP-3.
Agrekanaza enzimski test
Novi enzimski test razvijen je kako bi otkrio potencijalne inhibitore agrekanaze. Test koristi aktivnu agrekanazu nakupljenu u medijima iz stimulirane goveđe nazalne hrskavice (bovine nasal cartilage, BNC) ili srodnih izvora hrskavice, kao i pročišćeni hrskavični agrekanski monomer ili njegov fragment kao supstrat.
Koncentracija supstrata, količina agrekanaze, trajanje inkubacije i količina proizvoda potrebnog za Western analizu optimizirani su za uporabu ovog testa u probiru mogućih inhibitora agrekanaze. Agrekanaza se stvara stimulacijom rezova hrskavice interleukinom-1 (IL-1), tumorskim čimbenikom nekroze alfa (TNF-α) ili drugim poticajima. Matriksne metaloproteinaze (MMP) nakon stimulacije luče se iz hrskavice u neaktivnom, zimogenom obliku, iako su unutar matriksa nazočni i aktivni enzimi. Pokazali smo da se nakon iscrpljivanja izvanstaničnog agrekanskog matriksa aktivne MMP otpuštaju u medij kulture. (Tortorella, M.D. i sur., Trans. Ortho. Res. Soc. 20, 341, 1995). Stoga, kako bi se u mediju kulture nakupila BNC agrekanaza, hrskavica se prvo oslobađa endogenog agrekana stimulacijom sa 500 ng/mL ljudskog rekombinantnog IL-β, tijekom 6 dana, uz izmjenu medija svaka 2 dana. Hrskavicu se zatim stimulira dodatnih 8 dana bez izmjene medija, kako bi se omogućilo nakupljanje topljive, aktivne agrekanaze u mediju kulture. Kako bi se smanjila količina drugih matriksnih metaloproteinaza koje se otpuštaju u medij tijekom nakupljanja agrekanaze, činioci koji inhibiraju biosintezu MMP-1, -2, -3, i -9 uključuju se tijekom stimulacije.
Ovakav BNC kondicionirani medij koji sadrži agrekanaznu aktivnost, rabi se se zatim kao izvor agrekanaze u ovom testu. Enzimska aktivnost agrekanaze prati se praćenjem proizvodnje agrekanskih fragmenata koji nastaju isključivo cijepanjem na GIu373-Ala374 vezi unutar agrekanske jezgre proteina, i to Western analizom pomoću monoklonskog protutijela, BC-3 (Hughes, C.E. i sur., Biochem. J. 306:799-804, 1995). Ovo protutijelo prepoznaje agrekanske fragmente sa N-krajem, 374ARGSVIL, stvorene nakon cijepanja agrekanazom. Protutijelo BC-3 prepoznaje ovaj neoepitop samo kad se nalazi na N- kraju, a ne kad se nalazi unutar agrekanskih fragmenata ili unutar jezgre agrekanskog proteina. Druge proteaze proizvedene u hrskavici kao odgovor na IL-1 ne cijepaju agrekan na GIu373-Ala374 agrekanaznom mjestu; stoga se testom otkrivaju samo proizvodi nastali cijepanjem agrekanazom. Kinetičke studije koje koriste ovaj test daju Km od 1.5 +/- 0,35 µM za agrekanazu.
U svrhu procjene inhibicije agrekanaze, spojevi se pripravljaju kao punjenja od po 10 mM u DMSO, vodi ili drugim otapalima i razrijeđuju se vodom do odgovarajuće koncentracije. Lijek (50 µL) se dodaje u 50 µL medija koji sadrži agrekanazu i 50 µL 2 mg/mL agrekanskog supstrata, te se postiže konačni volumen od 200 µL u 0.2 M Tris, pH 7.6, koji sadrži 0.4 M NaCl i 40 mM CaCl2. Test se izvodi 4 sata na 37°C, zaustavlja se sa 20 mM EDTA i analiziraju se produkti proizvedeni agrekanazom. Uzorak koji sadrži enzim i supstrat bez lijeka uzima se kao pozitivna kontrola, a enzim inkubiran u odsutnosti supstrata služi kao slijepa proba.
Odstranjivanje glikozaminoglikanskih postraničnih lanaca sa agrekana nužno je da bi protutijelo BC-3 prepoznalo ARGSVIL epitop na proteinskoj jezgri. Stoga, za analizu agrekanskih fragmenata koji nastaju cijepanjem na mjestu GIu373-Ala374, proteoglikani i proteoglikanski fragmenti enzimski se deglikoziliraju hondroitinazom ABC (0.1 jedinica/10 µg GAG) tijekom 2 sata na 37°C, a zatim sa keratanazom (0.1 jedinica/10 µg GAG) i keratanazom II (0.002 jedinica/10 µg GAG) tijekom 2 sata na 37°C u puferu koji sadrži 50 mM natrijevog acetata, 0.1 M Tris/HCI, pH 6.5. Nakon probave, agrekan u uzorcima se istaloži sa 5 volumena acetona i ponovno suspendira u 30 µL Tris glicin SDS pufera za uzorke (Novex) koji sadrži 2.5% beta merkaptoetanola. UzoRCi se nanose i zatim razdvajaju pomoću SDS-PAGE u reducirajućim uvjetima sa 4-12% gradijentnim gelovima, prenose na nitrocelulozu i imunolociraju sa 1:500 razrijeđenim protutijelom BC-3. Nakon toga se membrane inkubiraju sa 1:5000 razrijeđenim kozjim protu-mišjim IgG sekundarnim protutijelom obilježenim alkalnom fosfatazom i agrekanski kataboliti se vizualiziraju inkubiranjem sa odgovarajućim supstratom tijekom 10-30 minuta, čime se dobije optimalno bojenje. Blotovi se kvantificiraju skenirajućom denzitometrijom, a inhibicija agrekanaze se određuje usporedbom količine proizvoda nastalog u nazočnosti, odnosno odsutnosti spoja.
Bisacetilirana tvar P/MMP-3 fluorescentni test
Enzimski test velikog kapaciteta razvijen je za otkrivanje potencijalnih inhibitora MMP-3. Test koristi derivat peptidnog supstrata, tvar P (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met), koja se cijepa djelovanjem MMP-3 isključivo na vezi između glutamina i fenilalanina. Kako bi se ovaj test prilagodilo za skrining velikog protoka, razvili smo fluorimetrijsku metodu za otkrivanje proizvoda. Stvaranje proizvoda hidrolize, tvar P 7-11, mjeri se reakcijom sa fluorescaminom, fluorogenim spojem koji reagira sa primarnim aminom ovog fragmenta. Supstrat tvari P se bisacetilira kako bi se blokirali primarni amini netaknutog supstrata. Tako dobivena fluorescencija predstavlja stvaranje produkta (7-11 peptid) nastalog nakon cijepanja sa MMP-3, te se kvantitativno određuje pomoću standaRdne krivulje s poznatim koncentracijama 7-11 peptida. Kinetičke studije koje koriste bisacetilirani supstrat daju sljedeće parametre za MMP-3: Km = 769 +/- 52 µM; Vmax = 0.090 +/- 0.003 nmola 7-11 peptida/min.
U svrhu procjene inhibicije MMP-3, spojevi se pripravljaju u koncentraciji od 10 mM u 100%-tnom metanolu, te se zatim dalje razrijeđuju do 20X molarnih punjenja. Pet mikrolitara svakog punjenja lijeka dodaje se u testu u prisutnosti 20 nM obrađenog enzima MMP-3 u 67.5 mM tricinu (pH 7.5), 10 mM CaCl2, 40 mM NaCI i 0.005% Brij 35 u konačnom volumenu od 100 mikrolitara. Dodaje se bisacetilirana tvar P (1000 mM) i test se izvodi 1 sat na 25°C. Reakcija se zaustavlja sa EDTA (20 mM) i produkt se otkriva fluorometrijski, nakon dodavanja fluorescamina (0.075 mg/mL). Fluorescencija svakog uzorka očita se kao količina nastalog proizvoda iz standardne krivulje P 7-11. Pod takvim uvjetima test je linearan za količinu MMP-3 do 10 pmol. Inhibicija MMP-3 određuje se usporedbom količine produkta nastalog u nazočnosti, odnosno odsutnosti spoja.
Odabrani spojevi ovog izuma ispitani su, te se u gore opisanom testu pokazalo da su aktivni.
Ex vivo test za bioraspoloživosti inhibitora MMP-3
Krv se prikuplja punkcijom srca štakora u različitim vremenskim razmacima nakon i.v., i.p. i p.o. doziranja spoja kako bi se odredile razine nazočnog inhibitora. Plazma se ekstrahira sa 10% TCA u 95% metanolu i 10 minuta se ostavlja na ledu. Nakon toga se plazma centrifugira tijekom 15 minuta na 14000 okr./min. u Eppendorf mikrocentrifugi. Nadtalog se ukloni i ponovno centrifugira, a dobiveni nadtalog se razrjeđuje 1:10 u 50 mM tricinu, pH 8.5. pH uzorka podesi se na 7.5, a zatim se uzorak ispita MMP-3 tvar P fluorescentnim enzimskim testom. Plazma kontrolnih štakora ekstrahira se istim postupkom, te se koristi za negativnu kontrolu. Ova plazma se isto tako koristi za pripravu krivulje klinastog tipa spoja koji nas zanima u plazmi. Poznate koncentracije spoja dodaju se kontrolnoj plazmi, plazma se ekstrahira istim postupkom, a zatim se ispituje MMP-3 enzimskim testom. StandaRdna krivulja pripravi se tako da stavlja u odnos postotnu inhibiciju u MMP-3 testu i koncentraciju pripravka dodanog u uzorke s klinastim tipom krivulje. Temeljem postotne inhibicije u nazočnosti plazme dobivene od doziranih štakora, koncentracija spoja određuje se pomoću standaRdne krivulje.
Štakorski model akutne razgradnje hrskavice
Novi in vivo model akutne razgradnje hrskavice u štakora prikazan je kao metoda određivanja proteoglikanskog sadržaja u sinovijalnoj tekućini nakon induciranja razgradnje hrskavice. Ispitivane skupine pokazuju povišene razine proteoglikanskog sadržaja u svojim sinovijalnim tekućinama u odnosu na kontrolne štakore. Kriterij za dokazivanje aktivnosti spoja u ovom modelu jest sposobnost spoja da inhibira propadanje hrskavice, što se mjeri kao povećani proteoglikanski sadržaj u sinovijalnoj tekućini štakora nakon davanja spoja. Indometacin, nesteroidni protuupalni lijek je neaktivan u ovom modelu. Primjena indometacina ne sprečava propadanje hrskavice u pokusnih životinja. Suprotno tome, primjena spoja ovog izuma značajno inhibira propadanje hrskavice u ovom modelu.
TNF test na Ijudskoj punoj krvi
Krv se vadi od zdravih davaoca u epruvete sa 143 USP jedinica heparina/10 mL. 225 µL krvi nasadi se izravno u sterilne polipropilenske epruvete. Spojevi se razrijede u mediju bez DMSO/seruma i dodaju uzorcima krvi, tako da su konačne koncentracije spojeva 50, 10, 5, 1, 0.5, 0.1 i 0.01 µM. Konačna koncentracija DMSO ne prelazi 0.5%. Spojevi se preinkubiraju tijekom 15 minuta prije dodavanja 100 ng/mL LPS. Pločice se inkubiraju 5 sati u atmosferi od 5% CO2 u zraku. Nakon 5 sati dodaje se u svaku epruvetu 750 µL medija bez seruma i uzorci se vrte na 1200 okr./min. tijekom 10 minuta. S vrha se prikupi nadtalog i podvrgne ispitivanju proizvodnje TNF-alfa standaRdnim sendvič ELISA testom. Sposobnost spojeva da inhibiraju proizvodnju TNF-alfa za 50% u usporedbi sa kulturama obrađenim DMSO-om označava se kao vrijednost IC50.
Indukcija TNF-a u miševa
Ispitivani spojevi daju se miševima bilo i.p. ili p.o. u nultom vremenu. Odmah nakon davanja spoja, miševi primaju i.p. injekciju sa 20 mg D-galaktozamina i 10 µg 58 lipopolisaharida. Jedan sat kasnije, životinje se anesteziraju i iskrvare punkcijom srca. Razina TNF-a u krvnoj plazmi procjenjuje se ELISA testom specifičnim za mišji TNF. Primjena reprezentativnih spojeva ovog izuma na miševe ima za posljedicu supresiju TNF-a u plazmi, ovisnu o dozi, unutar jednog sata od davanja spoja u gore opisanom pokusu.
DOZIRANJE I PRIPRAVA
Spojevi ovog izuma mogu se primijeniti peroralno, uporabom bilo kojeg farmaceutski prikladnog oblika za doziranje poznatog na području primjene lijekova. Aktivni sastojak može se ugraditi u krute oblike za doziranje poput suhih prašaka, zrnaca, tableta ili kapsula, ili u tekuće oblike za doziranje poput sirupa i vodenih suspenzija. Aktivni se sastojak može primijeniti samostalno, ali se općenito primjenjuje s farmaceutskim nosačem. Vrijedna rasprava o farmaceutskim oblicima za doziranje jest Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u takvim peroralnim oblicima za doziranje, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje pripravke za dugotrajno ili vremenski programirano otpuštanje), pilule, prašci, zrnca, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Također se mogu primjenjivati intravenskim (bolus ili infuzija), intraperitonejskim, supkutanim ili intramuskularnim putem, pri čemu se koriste oblici za doziranje dobro poznati upućenima u farmaceutsku struku. Učinkovita, ali netoksična količina željenog spoja koristi se kao protuupalno i protuartritičko sredstvo.
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati na bilo koji od načina koji dovodi u dodir aktivno sredstvo i mjesto djelovanja tog aktivnog sredstva, MMP-3, u tijelu sisavca. Mogu se primjenjivati bilo kojim uobičajenim načinom pogodnim za uporabu zajedno s farmaceutskim sredstvom, bilo kao samostalno terapijsko sredstvo, bilo u kombinaciji terapijskih sredstava. Mogu se primjenjivati samostalno, ali se općenito primjenjuju s farmaceutskim nosačem odabranim prema korištenom putu primjene i standardnoj farmaceutskoj praksi.
Režim doziranja spojeva ovog izuma razlikuje se ovisno o poznatim čimbenicima, kao što su farmakodinamičke osobine pojedinog sredstva, način i put njegove primjene; vrsta, dob, spol, zdravlje, medicinsko stanje i tjelesna težina primatelja; priroda i opseg simptoma; vrsta istodobne terapije; učestalost primanja terapije; put primjene, bubrežna i jetrena funkcija bolesnika, kao i željeni učinak. Liječnik ili veterinar određuju i propisuju učinkovitu količinu lijeka potrebnu za sprečavanje, suzbijanje ili onemogućavanje napredovanja stanja.
Orijentacijski, dnevna peroralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se rabe zbog indiciranih učinaka, kreću se od oko 0.001 do 1000 mg/kg tjelesne težine, preporučljivo između 0.01 do 100 mg/kg tjelesne težine na dan, najbolje između 1.0 do 20 mg/kg/dan. Za prosječnog odraslog muškarca tjelesne težine od približno 70 kg, doza bi iznosila 70 do 1400 mg/dan. Intravenskim načinom primjene, najpreporučljivije doze se kreću od oko 1 do oko 10 mg/kg/min. za infuziju stalne brzine. Posebna je prednost da se spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u jednoj dnevnoj dozi ili ukupna dnevna doza može biti podijeljena na dva, tri ili četiri obroka.
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u intranazalnom obliku, topičkom primjenom pogodnog intranazalnog nosača, ili transdermalnim putem, uporabom transdermalnih flastera za kožu, koji su dobro poznati upućenim stručnjacima. Kada se primjenjuje u obliku transdermalnog sustava, prednost se daje kontinuiranoj pred povremenom primjenom prema shemi doziranja.
U postupcima ovog izuma, spojevi koji su ovdje do pojedinosti opisani mogu oblikovati aktivne sastojke, a tipično se primjenjuju pomiješani s prikladnim farmaceutskim sredstvima za razrjeđivanje, ekscipijensima ili nosačima (koji se ovdje zajednički nazivaju farmaceutski nosači), koji su pravilno odabrani prema željenom obliku primjene, to jest preoralnim tabletama, kapsulama, eliksirima, sirupima i slično, a prema uobičajenoj farmaceutskoj praksi.
Na primjer, za peroralnu primjenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna ljekovita tvar može se kombinirati s preoralnim, neotrovnim, farmaceutski prikladnim inertnim nosačem, kao što je laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezij stearat, dikalcij fosfat, kalcij sulfat, manitol, sorbitol i slični; za peroralnu primjenu u tekućem obliku, peroralni ljekoviti sastojci mogu se kombinirati s bilo kojim peroralnim, neotrovnim, farmaceutski prikladnim inertnim nosačem, poput etanola, glicerola, vode i sličnog. Pored toga, po želji ili kada je to potrebno, u smjesu se mogu dodati i prikladna sredstva za vezanje, lubrikansi, sredstva za razgradnju ili bojenje. Pogodna sredstva za vezanje uključuju škrob, želatinu, prirodne šećere poput glukoze ili beta-laktoze, kukuruznih sladila, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakant ili natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikansi koji se koriste u ovim oblicima za doziranje uključuju natrij oleat, natrij stearat, magnezij stearat, natrij benzoat, natrij acetat, natrij klorid i slično. Sredstva za razgradnju uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantansku gumu i slično.
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati i u obliku liposomskih sustava, kao što su mali jednolamelarni mjehurići, veliki jednolamelarni mjehurići i višelamelarni mjehurići. Liposomi se mogu pripraviti iz različitih fosfolipida, kao što su kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolini.
Spojevi ovog izuma mogu se spojiti i s topljivim polimerima kao ciljnim nosačima lijeka. Ovi polimeri uključuju polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartatamidfenol ili polietilenoksid-polilizin supstituiran s palmitoilnim ostacima. Nadalje, spojevi ovog izuma mogu se spojiti s nekim od skupine biorazgradivih polimera, korisnih za kontrolirano otpuštanje lijeka, kao što su, na primjer, polimliječna kiselina, poliglikolska kiselina, kopolimeri polimliječne i poliglikolske kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi maslačna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoacilati i križno vezani ili amfipatski blok kopolimeri hidrogelova.
Oblici za doziranje (farmaceutski pripravci) prikladni za primjenu mogu sadržavati od oko 1 miligram do oko 100 miligrama aktivnog sastojka po jedinici doziranja. U ovim farmaceutskim pripravcima aktivni sastojak je obično prisutan u količini od oko 0.5-95% po težini, temeljeno na ukupnoj težini pripravka.
Aktivni sastojak se može primjenjivati peroralno, u krutim oblicima za doziranje, kao što su kapsule, tablete i prašci; ili u tekućim oblicima za doziranje, kao što su eliksiri, sirupi i suspenzije. Također se može primjenjivati parenteralno, u sterilnim tekućim oblicima za doziranje.
Želatinske kapsule sadrže aktivni sastojak i nosače u obliku praška, kao što su laktoza, škrob, derivati celuloze, magnezij stearat, stearinska kiselina i slično. Slična se sredstva za razrjeđivanje mogu koristiti pri izradi stlačenih tableta. I tablete i kapsule se mogu pripraviti tako da produljeno oslobađaju proizvod, čime se omogućuje kontinuirano oslobađanje lijeka tijekom višesatnog razdoblja. Stlačene tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom, da bi se prikrio svaki neugodni okus tablete i da bi se tabletu zaštitilo od atmosfere, ili enterički obložene, što omogućuje selektivnu razgradnju u probavnom traktu.
Tekući oblici za doziranje za preoralnu primjenu mogu sadržavati boje i arome, da bi se uvećala prihvatljivost od strane bolesnika.
Općenito, voda, prikladno ulje, otopina soli, vodena dekstroza (glukoza) i srodne otopine šećera, kao i glikoli poput propilen glikola ili polietilen glikola, pogodni su nosači za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu preporučljivo sadrže vodotopljive soli aktivnog sastojka, prikladno sredstvo za stabiliziranje i, ako je potrebno, puferske tvari. Sredstva protiv oksidacije, poput natrij bisulfita, natrij sulfita ili askorbinske kiseline, pojedinačno ili u kombinaciji, pogodna su sredstva za stabiliziranje. Također se koriste limunska kiselina i njezine soli, kao i natrij EDTA. Pored toga, parenteralne otopine mogu sadržavati konzervanse, kao što su benzalkonij klorid, metil- ili propil-paraben i klorobutanol.
Prikladni farmaceutski nosači su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, koja je standardna referenca na ovom području.
Korisni farmaceutski oblici doziranja za primjenu spojeva ovog izuma mogu se opisati na slijedeći način:
Kapsule
Kapsule se pripravljaju uobičajenim postupcima, tako da jedinica doziranja sadrži 500 miligrama aktivnog sastojka, 100 miligrama celuloze i 10 miligrama magnezij stearata.
Velik broj jediničnih kapsula može se pripraviti punjenjem standardnih dvodjelnih kapsula od tvrde želatine sa 100 mg aktivnog sastojka u obliku praška, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezij stearata.
Sirup
mas. udio (%)
aktivni sastojak 10
tekući šećer 50
sorbitol 20
glicerin 5
aroma, boja i konzervans prema potrebi
voda prema potrebi
Konačni volumen dovede se do 100% dodavanjem destilirane vode.
Vodena suspenzija
mas. udio (%)
aktivni sastojak 10
natrijev saharin 0.01
Keltrol® (jestiva ksantanska guma) 0.2
tekući šećer 5
aroma, boja i konzervans prema potrebi
voda prema potrebi
Ksantanska guma se polako dodaje u destiliranu vodu prije dodavanja aktivnog sastojka i ostalih sastojaka pripravka. Konačna suspenzija se propusti kroz homogenizator kako bi se osiguralo lijep izgled konačnog proizvoda.
Prašak za ponovno suspendiranje
mas. udio (%)
aktivni sastojak 50.0
laktoza 35.0
šećer 10.0
akacija 4.7
natrij karboksimetilceluloza 0.3
Svaki se sastojak fino pulverizira i zatim jednolično zajedno miješa. Drukčije se prašak može pripremiti kao suspenzija i zatim osušiti sprejem.
Polukruti gel
mas. udio (%)
aktivni sastojak 10
natrijev saharin 0.02
želatina 2
aroma, boja i konzervans prema potrebi
voda prema potrebi
Gelatina se pripravi u vrućoj vodi. Fino pulverizirani aktivni sastojak suspendira se u otopinu želatine i zatim se umiješaju ostali sastojci. Suspenzija se puni u prikladni spremnik za pakiranje i ohladi da se oblikuje gel.
Polukruta pasta
mas. udio (%)
aktivni sastojak 10
Gelcarin® (karageninska guma) 1
natrijev saharin 0.01
želatina 2
aroma, boja i konzervans prema potrebi
voda prema potrebi
Gelkarin® se otopi u vrućoj vodi (oko 80 °C) i zatim se u toj otopini suspendira fino praškasti aktivni sastojak. Natrijev saharin i ostali sastojci pripravka dodaju se u suspenziju dok je još topla. Suspenzija se homogenizira i puni u prikladne spremnike.
Emulzijska pasta
mas. udio (%)
aktivni sastojak 30
Tween® 80 i Span® 80 6
Keltrol® 0.5
mineralno ulje 63.5
Svi se sastojci pažljivo miješaju zajedno kako bi se dobila homogena pasta.
Meke želatinske kapsule
Smjesa aktivnog sastojka u probavljivom ulju, poput sojinog, pamučnog ili maslinovog ulja, može se pripraviti i injicirati putem pozitivne istisne crpke u želatinu, čime nastaju meke želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule se potom trebaju isprati i osušiti.
Tablete
Tablete se pripravljaju uobičajenim postupcima, tako da jedinica doziranja sadrži 500 miligrama aktivnog sastojka, 150 miligrama laktoze, 50 mg celuloze i 10 miligrama magnezij stearata.
Velik broj tableta može se pripraviti uobičajenim postupcima, tako da je jedinica doziranja 100 mg aktivnog sastojka, 0.2 mg koloidnog silicij dioksida, 5 miligrama magnezij stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg škroba i 98.8 mg laktoze. Može se primijeniti odgovarajuće oblaganje da bi se popravio okus ili odgodila apsorpcija.
Pripravci za injiciranje
Parenteralni pripravci pogodni za primjenu u obliku injekcija mogu se pripraviti miješanjem 1.5 mas.% aktivnog sastojka u 10 vol.% propilen glikolu i vodi. Otopina se učini izotoničnom natrij kloridom i sterilizira.
Suspenzija
Vodena suspenzija može se pripraviti za peroralnu primjenu tako da svakih 5 mL sadrži 100 mg fino otopljenog aktivnog sastojka, 200 mg natrij karboksimetil celuloze, 5 mg natrij benzoata, 1.0 g otopine sorbitola, U.S.P., i 0.025 mg vanilina.
Spojevi ovog izuma mogu se primjenjivati u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvom, naročito nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID). Spoj Formule I i takvo sekundarno terapijsko sredstvo mogu se davati odvojeno ili u fizičkoj kombinaciji u samo jednoj jedinici doziranja, u bilo kojem obliku doziranja i raznovrstnim načinima primjene, kao što je to gore opisano.
Spoj Formule I može se oblikovati zajedno sa sekundarnim terapijskim sredstvom u samo jednoj jedinici doziranja (odnosno, kombinirani zajedno u jednoj kapsuli, tableti, prašku, tekućem obliku itd.). Ako se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo ne oblikuju zajedno u samo jednoj doznoj jedinici, tada se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo mogu primijeniti istodobno, ili bilo kojim redoslijedom; primjerice, spoj Formule I može se dati prvi, a zatim se daje drugo sredstvo. Ako se ne primjenjuju istodobno, preporučljivo je da se spoj Formule I i drugo terapijsko sredstvo primijene u razmaku manjem od otprilike jednog sata, a još bolje u razmaku manjem od otprilike 5 do 30 minuta.
Preporučljivi način primjene spoja Formule I jest peroralni. lako je poželjno da se spoj Formule I i sekundarno terapijsko sredstvo daju oba na isti način (na primjer oba peroralno), po želji se mogu dati različitim putevima i u različitim oblicima doziranja (odnosno, primjerice, jedan sastojak kombinacije pripravaka može se dati peroralno, a drugi sastojak intravenski).
Doziranje spoja Formule I, kad se primjenjuje sam ili u kombinaciji sa sekundarnim terapijskim sredstvom, može varirati ovisno o raznovrsnim čimbenicima, kao što su farmakodinamske osobine pojedinačnog sredstva i njegov način i put primjene, dob, zdravlje i težina primatelja, narav i stupanj simptoma, vrsta usporedne terapije, učestalost terapije te željeni učinak, kao što je to gore opisano.
Poglavito kada se daje u jednom obliku za doziranje, postoji potencijal za kemijsku interakciju između kombiniranih aktivnih sastojaka. Zbog toga, kada se spoj formule I i drugo terapijsko sredstvo kombiniraju u istoj jedinici za doziranje, trebaju biti tako pripravljeni da, iako su aktivni sastojci kombinirani u jednoj jedinici za doziranje, fizički dodir između aktivnih sastojaka bude minimiziran (to jest smanjen). Na primjer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka moguće je ne samo smanjiti dodir između kombiniranih aktivnih sastojaka, već i kontrolirati oslobađanje jednog od ovih sastojaka u probavnom sustavu tako da se jedan od ovih sastojaka ne oslobađa u želucu, nego u crijevima. Jedan od aktivnih sastojaka može također biti obložen s tvari koja omogućuje produljeno oslobađanje u probavnom sustavu i ujedno služi smanjivanju fizičkog dodira između kombiniranih aktivnih sastojaka. Nadalje, sastojak koji se produljeno oslobađa može biti dodatno enterički obložen, tako da se oslobađanje ovog sastojka odvija samo u crijevima. Drugi pristup uključuje pripravu kombiniranog proizvoda pri čemu je jedan sastojak obložen polimerom za produljeno i/ili enteričko oslobađanje, a drugi sastojak je obložen polimerom poput hidroksipropil metilceluloze niskog stupnja viskoznosti (HPMC) ili kojom drugom prikladnom tvari poznatom u struci, sa svrhom dodatnog odjeljivanja aktivnih sastojaka. Polimerski ovoj služi oblikovanju dodatne prepreke međudjelovanju s drugim sastojkom.
Ovi, kao i drugi načini smanjivanja dodira između sastojaka kombiniranih proizvoda ovih izuma, bilo da su primjenjeni u jednom obliku za doziranje ili u odvojenim oblicima, ali istodobno i na isti način, bit će jasni poznavateljima struke oboružanima ovim otkrićem.
Ovaj izum takoder uključuje farmaceutske kitove korisne, na primjer, u liječenju ili sprečavanju osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa, a koji sadrže jedan ili više spremnika sa farmaceutskim pripravkom, koji sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja Formule I. Takvi kitovi mogu nadalje sadržavati, prema potrebi, jedan ili više raznovrsnih uobičajenih farmaceutskih sastojaka kitova, kao što su na primjer spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici itd., kao što je poznato stručnjacima za ovo područje. Upute koje su priložene bilo kao umeci ili kao naljepnice, a koje govore o količinama sastojaka koji se primjenjuju, smjernice za primjenu i/ili propisi za miješanje sastojaka, također mogu biti sastavni dio kita.
Treba biti jasno da su u ovom izumu specificirani materijali i uvjeti značajni za provođenje izuma, ali da i nespecifični materijali i uvjeti nisu isključeni toliko dugo dok ne onemogućavaju ostvarivanje korisnosti izuma.
lako je ovaj izum opisan s obzirom na specifične oblike, detalji tih oblika ne bi se trebali smatrati ograničenjima. Raznovrsni ekvivalenti, izmjene i modifikacije mogu se provoditi bez udaljavanja od duha i svrhe ovog izuma, i takvi se ekvivalentni oblici također smatraju dijelom ovog izuma.

Claims (12)

1. Spoj formule I: [image] ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prikladnu sol, naznačen time, što: A je odabran između COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CO2R6, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -NHRa, -N(OH)COR5, -SH, -CH2SH, -SO2NHRa, SN2H2Ra, PO(OH)2 i PO(OH)NHRa; prsten B je 4- do 8-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-3 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu; R1 je U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za; U nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p i NRaSO2NRa; X nije nazočan, ili je odabran između C1-10 alkilen, C2-10 alkenilen i C2-10 alkinilen; Y nije nazočan, ili je odabran između O, NRa, S(O)p i C(O); Z nije nazočan, ili je odabran između C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-5 Rb; Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)O, OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)p, S(O)pNRa, NRaS(O)p i NRaSO2NRa; Xa nije nazočan, ili je odabran između C1-10 alkilen, C2-10 alkenilen, C2-10 alkinilen; Ya nije nazočan, ili je odabran između O, NRa, S(O)p i C(O); Za je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc; R2 je odabran između H, Q', C1-10 alkilen-Q', C2-10 alkenilen-Q', C2-10 alkinilen-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q', (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q' i (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q'; R je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3 i CH2CH=CH2; R' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2; alternativno, R1 i R2 se kombiniraju tako da tvore C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s R1' i 0-3 Rb ili 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s R1' i 0-3 Rb; Q' je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; R1' je Ua-Xa-Ya-Za; R3 je odabran između H, Q, C1-10 alkilen-Q, C2-10 alkenilen-Q, C2-10 alkinilen-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r''NHQ, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')rNHC(O)ORa i (CRR')r'NRaC(O)(CRR')rNHC(O)(CRR')rNHC(O)ORa; Q je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; R4 je odabran između H, C1-10 alkilen-H, C2-10 alkenilen-H, C2-10 alkinilen-H, (CRR')r'O(CRR')r-H, (CRR')r'NRa(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-H, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-H, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-H, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-H, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-H i (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-H; alternativno, R3 i R4 se kombiniraju tako da tvore C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s R1' i 0-3 Rb ili 5- do 14-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s R1' i 0-3 Rb; Ra je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, C1-4 alkil, fenil i benzil; Ra’ je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, C1-4 alkil, fenil i benzil; Ra’' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, C1-4 alkil, benzil, C3-7 karbociklički ostatak ili 5- do 6-eročlani heteroaromatski prsten koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; alternativno, Ra i Ra’ tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, 5- do 6-eročlani prsten koji sadrži 0-1 dodatnih heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; Rb je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)ra’', C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3 i CF2CF3; Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, NRaC(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3, -CH(=NOH), -C(=NOH)CH3, (CRR')sO(CRR')s'Rd, (CRR')sS(O)p(CRR')s'Rd, (CRR')sNRa(CRR')s'Rd, fenil i 5- do 14-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; R5 je pri svakoj pojavi odabran između C1-10 alkil supstituiran s 0-2 Rb i C1-8 alkil supstituiran s 0-2 Rd; Rd je pri svakoj pojavi neovisno odabran između fenil supstituiran s 0-3 Rb, bifenil supstituiran s 0-2 Rb, naftil supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 10-eročlani heteroarilni sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma, odabrana iz skupine koja se sastoji od N, O i S, i supstituiran s 0-3 Rb; R6 je pri svakoj pojavi odabran između fenil, naftil, C1-10 alkil-fenil-C1-6 alkil-, C3-11 cikloalkil, C1-6 alkilkarboniloksi-C1-3 alkil-, C1-6 alkoksikarboniloksi-C1-3 alkil-, C2-10 alkoksikarbonil, C3-6 cikloalkilkarboniloksi-C1-3 alkil-, C3-6 cikloalkoksikarboniloksi-C1-3 alkil-, C3-6 cikloalkoksikarbonil, fenoksikarbonil, feniloksikarboniloksi-C1-3 alkil-, fenilkarboniloksi-C1-3 alkil-, C1-6 alkoksi-C1-6 alkilkarboniloksi-C1-3 alkil-, [5-(C1-5 alkil)-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il]metil, (5-aril-1,3-dioksa-ciklopenten-2-on-il)metil, -C1-10 alkil-NR7R7a, -CH(R8)OC(=O)R9, -CH(R8)OC(=O)OR9 i [image] R7 je odabran između H i C1-10 alkil, C2-6 alkenil, C3-6 cikloalkil-C1-3 alkil- i fenil-C1-6 alkil-; R7a je odabran između H i C1-10 alkil, C2-6 alkenil, C3-6 cikloalkil-C1-3 alkil- i fenil-C1-6 alkil-; R8 je odabran između H i C1-4 linearni alkil; R9 je odabran između H, C1-8 alkil supstituiran s 1-2 Re, C3-8 cikloalkil supstituiran s 1-2 Re i fenil supstituiran s 0-2 Rb; Re je pri svakoj pojavi odabran između C1-4 alkil, C3-8 cikloalkil, C1-5 alkoksi, fenil supstituiran s 0-2 Rb; p je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1 i 2; r je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; r' je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; r'' je pri svakoj pojavi odabran između 1, 2 i 3; s je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3; a s' je pri svakoj pojavi odabran između 0, 1, 2 i 3.
2. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što: A je odabran između COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH i -CH2SH; prsten B je 4- do 7-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-2 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu; U nije nazočan; Y nije nazočan; Z nije nazočan, ili je odabran između C5-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-5 Rb; Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O), OC(O)NRa, NRaC(O)O, NRaC(O)NRa, S(O)pNRa i NRaS(O)p; R2 je odabran između H, Q', C1-5 alkilen-Q', C2-5 alkenilen-Q', C2-5 alkinilen-Q', (CRR')r'O(CRR')r-Q', (CRR')r'NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q', (CRR')r'C(O)O(CRR')r-Q', (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q' i (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q'; Q' je odabran između H, fenil supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 6-eročlani heteroarilni sustav, koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-3 Rb; R3 je odabran između H, Q, C1-10 alkilen-Q, C2-10 alkenilen-Q, C2-10 alkinilen-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)(CRR')r-Q, (CRR')rC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q i (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q; R je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3 i CH2CH3; R' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H i CH3; Q je odabran između H, C3-13 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; a Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
3. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time, što: A je odabran između -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5 i -N(OH)COR5; prsten B je 4- do 6-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-2 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu; Z nije nazočan, ili je odabran između C5-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 9-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-5 Rb; Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O) i S(O)pNRa; Xa nije nazočan, ili je C1-10 alkilen, R2 je odabran između H, C1-5 alkilen-Q', (CH2)r'O(CH2)r-Q', (CH2)r'NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q', (CH2)r'C(O)NRa(CH2)r-Q', (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q' i (CH2)rC(O)(CH2)r-Q'; Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 9-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S; a Q je odabran između H, C5-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb.
4. Spoj prema Zahtjevu 3, naznačen time, što: A je odabran između -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH i -CONHOR5; prsten B je 4- do 5-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-2 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu; X nije nazočan, ili je odabran između C1-4 alkilen, C2-4 alkenilen i C2-4 alkinilen; Z nije nazočan, ili je odabran između fenil supstituiran s 0-3 Rb i 5- do 9-eročlani aromatski heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O, i S, supstituiran s 0-3 Rb; Xa nije nazočan, ili je C1-4 alkilen; Ya nije nazočan, ili je odabran između O i NRa; Za je odabran između H, C5-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc; R4 je odabran između H, C1-4 alkilen-H, (CH2)r'O(CH2)r-H i (CH2)r'NRa(CH2)r-H; a Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
5. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što: [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-metoksifenil)-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(1-metiletoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,1-dimetiletoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-(4-(cikloheksiloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[4-(1,1-dimetiletil)fenilmetoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(trans-3-fenil-2-propeniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-metilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(2-propeniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-cijanofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α-3-dimetil-3-[4-[(2-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α-3-dimetil-3-[4-[(3-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(4-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(1-naftalenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-(4-hidroksifenil)-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(2-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(3-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-piridinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(2-metilpropil)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid; N-hidroksi-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid; (+/-)-N-hidroksi-3-metil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamide; [1(R)]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-3-fenil-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-cikloheksil-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(2-feniletil)-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-(2-cikloheksiletil)-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-3-fenil-3-(fenilmetil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3,4,4',5'-tetrahidro-N-hidroksi-α-metil-2-oksospiro[naftalen-2(1H),3'-[3H]pirol]-1'(2'H)-acetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dibromofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(2-metil-1-naftalenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[4-kloro-2-(trifluorometil)-6-kvinolinil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-([1,1'-bifenil]-2-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid ; [1(R)]-3-[4-(1H-benzotriazol-1-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2-kloro-6-etoksi-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(4,5-dimetil-2-tiazolil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(3-metil-5-nitrofenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3-amino-5-metilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3-(acetilamino)-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil] fenoksi]metil]-5-metilfenil]amino]-2-oksoetil]karbamat; [1(R)]-3-[4-[[3-[(aminoacetil)amino]-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[2-[[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil] fenoksi]metil]-5-metilfenil]amino]-2-oksoetil]amino]-2-oksoetil]karbamat; [1(R)]-3-[4-[[3-[[[(aminoacetil)amino]acetil]amino]-5-metilfenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[[4-[1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-3-metil-2-okso-3-pirolidinil]fenoksi]metil]-5-metilfenil]-4-morfolinkarboksamid; 3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,α,3-trimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[1,1'-bifenil]-4-il-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α, 3-dimetil-3-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)-3-(3',4'-dimetoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(4-metilfenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-(4-fenoksifenil)-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(2-metilfenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-diklorofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,4-dimetoksifenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(1,3-benzodioksol-5-iloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[3-(1-metiletil)fenoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-[4-(3-metoksifenoksi)fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(3-tieniloksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-(3,4,5-trimetoksifenoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(1-naftaleniloksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-[4-[3-[(hidroksiimino)metil]fenoksi]fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-[4-[4-[1-(hidroksiimino)etil]fenoksi]fenil]-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-([1,1'-bifenil]-4-iloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3-(acetilamino)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-(4-nitrofenoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(4-metilfenil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[(2,6-dimetil-4-piridinil)oksi]metil]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-kvinoliniloksi)metil]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-(4-nitrofenil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(fenilkarbonil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[[(fenilamino)karbonil]amino]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[4-[(1-naftalenilmetil)amino]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[4-[(4-kvinolinilmetil)amino]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[(3,5-dimetoksifenil)metil]amino]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; 3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; 3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-diklorofenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-3-[3-(fenilmetoksi)propil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-3-[2-metil-4-(fenilmetoksi)fenil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]-2-metilfenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-3-[2-metil-4-(2-naftalenilmetoksi)fenil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-3-[2-metil-4-(4-piridinilmetoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]-2-metilfenil]-N-hidroksi-3-metil-α-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metiltio)etil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinoctena kiselina; [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-α-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; N-hidroksi-1-[3-metil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]ciklopropankarboksamid; [1(R)]-N-hidroksi-α-[(4-hidroksifenil)metil]-3-metil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(2-hidroksietil)-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat; [1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]-3-piridinacetamid; [1(R)]-N-[5-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil)-4-morfolinkarboksamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-α-[4-[(metilsulfonil)amino]butil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat; [1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-[(aminoacetil)amino]butil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-α-[4-(acetilamino)butil]-3-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat; [1(R)]-α-(4-aminobutil)-3-[4-(3,5-dibromofenoksi)fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]karbamat; [1(R)]-α-(2-aminoetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-α-[2-(acetilamino)etil]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]karbamat; [1(R)]-α-(2-aminoetil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]-3-piridinkarboksamid; [1(R)]-N-[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]-4-morfolinkarboksamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]amino]-2-oksoetil]karbamat; [1(R)]-α-[2-[(aminoacetil)amino]etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[2-[[3-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-4-(hidroksiamino)-4-oksobutil]amino]-2-oksoetil]amino]-2-oksoetil]karbamat; [1(R)]-α-[2-[[[(aminoacetil)amino]acetil]amino]etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-metil-2-okso-α-[(fenilmetoksi)metil]-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(hidroksimetil)-3-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[2-(hidroksiamino)-1-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat; [1(R)]-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-4-piperidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-(2-furanilkarbonil)-N-hidroksi-α-[3-metil-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-metil 4-[1-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-acetil-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-metil-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-metil-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(1-metiletil)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(2-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-3-[[(etilamino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-3-[(metilsulfonil)amino]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-3-piridinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-4-piridinkarboksamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-4-piridinkarboksamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[(etilamino)karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [2-[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]amino]-2-oksoetil]karbamat; [1(R)]-3-[(aminoacetil)amino]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]-3-piridinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[[(fenilmetil)amino]karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[[(2,4-dimetoksifenil)amino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil] amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]karbamat; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-3-[[[[2-(4-morfolinil)etil]amino]karbonil]amino]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil N-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]amino]karbonil]glicin; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[(4-piridinilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-[[[(3-hidroksifenil)amino]karbonil] amino]-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-3-[[[(2,3-dihidro-2-okso-1H-benzimidazol-5-il)amino]karbonil]amino]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidin acetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [5(R)]-2-propenil [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat; [5(R)]-2-propenil [5-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-piridinilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[(trifluoroacetil)amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(2-piridinilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(fenilsulfonil)amino]karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(fenilsulfonil)amino]karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-[[[(3-metil-5-izotiazolil)amino]karbonil]amino]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[[(1H-benzimidazol-2-ilamino)karbonil]amino]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[[(1H-benzimidazol-2-ilamino)karbonil]amino]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[(fenilamino)karbonil]amino]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-1-[1-[(hidroksiamino)karbonil]-3-metilbutil]-N,N,N-trimetil-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinmetanaminij; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-(2-okso-2-feniletoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetil-4-izoksazolil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2-benzotiazolilamino)-2-oksoetoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[4-[(2-fenil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-kloro-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[2-(2,5-dimetoksifenil)-2-(hidroksiimino)etoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metilimidazo[1,2-a)piridin-3-il)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,4-dimetil-2-(metiltio)-1H-imidazol-5-il]metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[[1,5-dimetil-2-(metiltio)-1H-imidazol-4-il]metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,4-dimetil-5-tiazolil)metoksi]fenil]-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2-kloro-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-3-[4-[(2-metoksi-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-alfa-[2-(metilsulfonil)etil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(3,5-dimetoksifenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-(aminometil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-3-[[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]metil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-(aminometil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2-okso-3-[[[(2-tiazolilamino)karbonil]amino]metil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-4-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa,4-dimetil-5-okso-1-imidazolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(hidroksimetil)-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-[3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil] metil etilkarbamat; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(hidroksimetil)-alfa-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-1-azetidinacetamid; [1(R)]-3-[5-[(3,5-dimetilfenoksi)metil]-2-tiazolil]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-4-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-alfa-metil-2,5-diokso-4-(2-propenil)-1-imidazolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-alfa,3-dimetil-2-okso-3-[[4-(fenilmetoksi)fenil]metil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(metilamino)-alfa-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3-(metilamino)-alfa-(2-metilpropil)-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-alfa,3-dimetil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-amino-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-[[(1,1-dimetiletoksi)karbonil]amino]-3-[4-[(1,1-dimetil-4-piridinil)metoksi] fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1-acetil-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-(2,2-dimetil-1-oksopropil)-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat; [1(R)]-metil 4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksilat; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-N-hidroksi-1-metil-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-dimetilkarbamil-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-ciklopropankarbonil-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-α-cikloheksil-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid; 3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-N-hidroksi-2-okso-3-[4-(4-kvinolinilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-α-(1,1-dimetiletil)-N-hidroksi-2-okso-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2-metil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-amino-N-hidroksi-α-(1-metiletil)-2-okso-3-[4-[(2,6-dimetil-4-kvinolinil)metoksi]fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-[4-[1-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-2-(hidroksiamino)-2-oksoetil]-1-piperidin]-4-morfolinkarboksamid; [1(R)]-α-[3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinil]-1-(2-metil-1-oksopropil)-N-hidroksi-4-piperidinacetamid; [1(R)]-3-amino-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-(4-metoksicikloheksil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1'(R)]-N-hidroksi-1,2-dihidro-α-(1-metiletil)-2,2'-diokso-6-(fenilmetoksi)spiro[3H-indol-3,3'-pirolidin]-1'-acetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-3-[3-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[3-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[3-[(3-metilfenil)metoksi]fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-α,3-dimetil-3-[3-(1-metiletoksi)fenil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[3-(heptiloksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-1,3,4-tiadiazol-2-il-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-3-pirolidinacetat; [1(R)]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-3-pirolidinoctena kiselina; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-metil-3-[2-(4-morfolinil)-2-oksoetil]-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-[2-(4-morfolinil)etil]-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(3-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(2-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-4-piridinil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-(3-metil-5-izotiazolil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-[5-(1,1-dimetiletil)-1,3,4-tiadizol-2-il]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 2-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]acetil]amino]-4-tiazolacetat; [1(R)]-2-[[[3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-1-[2-(hidroksiamino)-1-metil-2-oksoetil]-2-okso-3-pirolidinil]acetil]amino]-4-tiazoloctena kiselina; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-N3-[4-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-2-tiazolil]-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N-hidroksi-3-(3H-imidazo(4,5-c]piridin-2-ilmetil)-α-metil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-metil-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(1-metiletil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(1-metiletil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-α1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-α1-(cikloheksilmetil)-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil [5-[3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-2-okso-3-[2-okso-2-[(4-piridinilmetil)amino]etil]-1-pirolidinil]-6-(hidroksiamino)-6-oksoheksil]karbamat; [1(R)]-α1-(4-aminobutil)-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[3-(1H-benzotriazol-1-ilmetoksi)fenil]-N-hidroksi-α,3-dimetil-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-N-hidroksi-3,4,4-trimetil-α-[3-metil-2-okso-3[4-(fenilmetoksi)fenil]-1-pirolidinil]-2,5-diokso-1-imidazolidinpropanamid; [1(R)]-1,1-dimetiletil 1-[(hidroksiamino)karbonil]-3-metilbutil]-2-okso-3-[4-(fenil]-3-pirolidinacetat; [1(R)-N1-hidroksi-3-[4-[(3,5-dimetilfenil)metoksi]fenil]-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-α-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-alfa1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(metilamino)-2-oksoetil]-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-(4-piridinilmetil)-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dikloro-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-fenil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-metil-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-N3-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-(4-hidroksifenil)-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-hidroksi-3-(2-hidroksietil)-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1-pirolidinacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; [1(R)]-3-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoksi]fenil]-N1-hidroksi-N3-1H-indazol-5-il-α1-(2-metilpropil)-2-okso-1,3-pirolidindiacetamid; i [1(R)]-3-[4-[3,5-bis(trifluorometil)fenoksi]fenil]-N1-hidroksi-α1-(2-metilpropil)-2-okso-N3-2-tiazolil-1,3-pirolidindiacetamid; ili njihove farmaceutski prikladne soli.
6. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, što: A je odabran između COR5, -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH, -CONHOR5, -CONHOR6, -N(OH)COR5, -SH i -CH2SH; prsten B je 4- do 7-eročlani ciklički amid koji sadrži od 0-3 dodatna heteroatoma odabrana između O, NRa i S(O)p, 0-1 dodatnu karbonilnu skupinu i 0-1 dvostruku vezu; R1 i R2 se kombiniraju tako da tvore C5-14 karbociklički ostatak supstituiran s R1' i 0-3 Rb ili 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s R1' i 0-3 Rb; Za je odabran između H, C5-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc; R3 je odabran između H, Q, C1-10 alkilen-Q, C2-10 alkenilen-Q, C2-10 alkinilen-Q, (CRR')r'O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'C(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'C(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)(CRR')r-Q, (CRR')r'OC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)O(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaC(O)NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'S(O)p(CRR')r-Q, (CRR')r,SO2NRa(CRR')r-Q, (CRR')r'NRaSO2(CRR')r-Q i (CRR')r'NRaSO2NRa(CRR')r-Q; R je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHCH3 i CH2CH=CH2; R' je pri svakoj pojavi neovisno odabran između H, CH3, CH2CH3 i CH(CH3)2; Q je odabran između H, C3-10 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; R4 je odabran između H; Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 10-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
7. Spoj prema Zahtjevu 6, naznačen time, što ima formulu II: [image] pri čemu, A je odabran između -CO2H, CH2CO2H, -CONHOH i -CONHOR5; prsten C je stopljen s prstenom G, a predstavlja fenilni prsten ili 5- do 6-eročlani aromatski heterocikl, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabrana između O, N i S(O)p, a prsten C je supstituiran s 1 R1'; prsten G je 4- do 8-eročlani karbociklički prsten supstituiran s 0-1 karbonilnom skupinom; alternativno, prsten G je 4- do 8-eročlani heterociklički prsten, koji sadrži 1-2 heteroatoma odabrana između O i NRa, supstituiran s 0-2 karbonilne skupine i 0-1 dvostruke veze; Ua nije nazočan, ili je odabran između: O, NRa, C(O), C(O)NRa, NRaC(O) i S(O)pNRa; Xa nije nazočan, ili je C1-4 alkilen; Ya nije nazočan, ili je odabran između O i NRa; Za je odabran između H, fenil supstituiran s 0-5 Rc i 5- do 9-eročlani aromatski heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rc; Q je odabran između H, C5-6 karbociklički ostatak supstituiran s 0-5 Rb i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav, koji sadrži od 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S, supstituiran s 0-5 Rb; a Rc je pri svakoj pojavi neovisno odabran između C1-6 alkil, ORa, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO2, NRaRa’, C(O)ra, C(O)ORa, C(O)NRaRa’, S(O)2NRaRa’, S(O)pRa, CF3, CF2CF3 i 5- do 6-eročlani heterociklički sustav koji sadrži 1-4 heteroatoma odabranih iz skupine koja se sastoji od N, O i S.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži: farmaceutski prikladan nosač i terapijski učinkovitu količinu spoja iz jednog od Zahtjeva 1-7 ili njegove farmaceutski prikladne soli.
9. Postupak liječenja ili sprečavanja upalnog poremećaja, naznačen time, što obuhvaća: primjenu na bolesnika kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja iz jednog od Zahtjeva 1-7 ili njegove farmaceutski prikladne soli.
10. Postupak liječenja stanja ili bolesti posredovanih MMP-om, TNF-om, agrekanazom ili njihovom kombinacijom, u sisavca, naznačen time, što obuhvaća: primjenu na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja iz jednog od Zahtjeva 1-7 ili njegove farmaceutski prikladne soli.
11. Postupak liječenja stanja ili bolesti, naznačen time, što se pod stanjem ili bolesti misli na reumatoidni artritis, osteoartritis, periodontitis, gingivitis, rožnične ulkuse, rast solidnog tumora i tumorsku invaziju sekundarnim metastazama, neovaskularni glaukom, multiplu sklerozu ili psorijazu na sisavcu, a taj postupak obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja iz jednog od Zahtjeva 1-7 ili njegove farmaceutski prikladne soli.
12. Postupak liječenja stanja ili bolesti, naznačen time, što se pod stanjem ili bolesti misli na vrućicu, kardiovaskularne učinke, krvarenje, zgrušavanje krvi, kaheksiju, anoreksiju, alkoholizam, odgovor akutne faze, akutnu infekciju, šok, reakciju presatka protiv primatelja, autoimune bolesti ili infekciju HIV-om u sisavca, a taj postupak obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je takvo liječenje potrebno terapijski učinkovite količine spoja iz jednog od Zahtjeva 1-7 ili njegove farmaceutski prikladne soli.
HR60/062,418A 1997-10-03 1998-10-02 Novel lactam metalloprotease inhibitors HRP980533A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6241897P 1997-10-03 1997-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980533A2 true HRP980533A2 (en) 1999-10-31

Family

ID=22042365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/062,418A HRP980533A2 (en) 1997-10-03 1998-10-02 Novel lactam metalloprotease inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6057336A (hr)
EP (1) EP1027332B1 (hr)
JP (1) JP2001519331A (hr)
KR (1) KR20010015690A (hr)
CN (1) CN1272841A (hr)
AR (1) AR017291A1 (hr)
AT (1) ATE267805T1 (hr)
AU (1) AU747239B2 (hr)
BR (1) BR9815398A (hr)
CA (1) CA2305679A1 (hr)
DE (1) DE69824199T2 (hr)
DK (1) DK1027332T3 (hr)
EE (1) EE200000199A (hr)
ES (1) ES2217592T3 (hr)
HR (1) HRP980533A2 (hr)
HU (1) HUP0100186A3 (hr)
IL (1) IL135289A0 (hr)
NO (1) NO315648B1 (hr)
NZ (1) NZ504088A (hr)
PL (1) PL339738A1 (hr)
PT (1) PT1027332E (hr)
SK (1) SK4462000A3 (hr)
TW (1) TW541304B (hr)
WO (1) WO1999018074A1 (hr)
ZA (1) ZA988967B (hr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
AU4181000A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
WO2000066551A1 (fr) * 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation
NZ515829A (en) * 1999-06-04 2003-10-31 Astrazeneca Ab Inhibitors of metalloproteinases
US6989139B2 (en) * 2000-02-15 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US6656448B1 (en) 2000-02-15 2003-12-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US6620823B2 (en) * 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0127568D0 (en) 2001-11-16 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003082287A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Dpc 333 formulation having unique biopharmaceutical characteristics
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
US6770763B2 (en) * 2002-06-11 2004-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones
WO2004002956A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Bristol Myers Squibb Company Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7723376B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology 2-oxo-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
JP4799408B2 (ja) * 2003-07-15 2011-10-26 コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー 新規な２−オキソ複素環化合物およびそれを含有する薬剤組成物の使用
US20090192191A1 (en) * 2004-01-09 2009-07-30 Braj Bhushan Lohray Substituted hydroxamic acid derivatives as tnf inhibitors
WO2007141029A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
WO2008122115A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR101608096B1 (ko) 2008-01-23 2016-03-31 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ４-피리디논 화합물 및 암을 위한 그의 용도
PL2105164T3 (pl) 2008-03-25 2011-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści P2X7R i ich zastosowanie
WO2010014943A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Bioxiness Pharmaceutics, Inc. Methionine analogs and methods of using same
RU2015144653A (ru) 2009-03-25 2018-12-29 Эббви Инк. Противовирусные соединения и их применения
PT2243772E (pt) 2009-04-14 2012-03-28 Affectis Pharmaceuticals Ag Novos antagonistas de p2x7r e sua utilização
EP2625167A4 (en) * 2010-10-08 2014-04-02 Novartis Ag SALTS AND POLYMORPHES OF SULFAMIDE NS3 INHIBITORS
WO2012077655A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 塩野義製薬株式会社 Ｇｐｒ１１９アゴニスト活性を有するスピロ誘導体
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2013070471A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Lantheus Medical Imaging, Inc. Evaluation of presence of and vulnerability to atrial fibrillation and other indications using matrix metalloproteinase-based imaging

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
AU7604196A (en) * 1995-10-30 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2305679A1 (en) 1999-04-15
HUP0100186A2 (hu) 2001-05-28
SK4462000A3 (en) 2002-06-04
DE69824199D1 (de) 2004-07-01
DE69824199T2 (de) 2005-01-27
NO20000783D0 (no) 2000-02-17
TW541304B (en) 2003-07-11
NO20000783L (no) 2000-05-29
ES2217592T3 (es) 2004-11-01
AU9686698A (en) 1999-04-27
ATE267805T1 (de) 2004-06-15
IL135289A0 (en) 2001-05-20
CN1272841A (zh) 2000-11-08
PT1027332E (pt) 2004-08-31
WO1999018074A1 (en) 1999-04-15
US6057336A (en) 2000-05-02
KR20010015690A (ko) 2001-02-26
HUP0100186A3 (en) 2002-12-28
PL339738A1 (en) 2001-01-02
BR9815398A (pt) 2000-10-31
AR017291A1 (es) 2001-09-05
DK1027332T3 (da) 2004-10-04
JP2001519331A (ja) 2001-10-23
EP1027332A1 (en) 2000-08-16
EP1027332B1 (en) 2004-05-26
AU747239B2 (en) 2002-05-09
NZ504088A (en) 2001-09-28
ZA988967B (en) 2000-04-03
EE200000199A (et) 2001-04-16
NO315648B1 (no) 2003-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980533A2 (en) Novel lactam metalloprotease inhibitors
US6610731B2 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
US6689771B2 (en) Amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α, and aggrecanase
US7482372B2 (en) Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
HRP960533A2 (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US6455522B1 (en) Cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
US6495548B1 (en) Lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, TNF-α and aggrecanase
US6620823B2 (en) Lactam metalloprotease inhibitors
EP1628974A2 (en) Hydantoin derivatives as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha converting enzyme (tace)
US6281352B1 (en) Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
CZ20001055A3 (cs) Nové laktamové inhibitory metaloproteázy
AU1272697A (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA COMPANY, US

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030918

Year of fee payment: 6

ODBC Application rejected