NO315611B1 - Forbindelser med veksthormonfrigjörende egenskaper, farmasöytiske preparater som omfatter dem, samt anvendelse derav til fremstilling avmedikamenter - Google Patents
Forbindelser med veksthormonfrigjörende egenskaper, farmasöytiske preparater som omfatter dem, samt anvendelse derav til fremstilling avmedikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO315611B1 NO315611B1 NO19962664A NO962664A NO315611B1 NO 315611 B1 NO315611 B1 NO 315611B1 NO 19962664 A NO19962664 A NO 19962664A NO 962664 A NO962664 A NO 962664A NO 315611 B1 NO315611 B1 NO 315611B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ala
- trp
- phe
- ch2nh
- 2nal
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- -1 morpholino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 37
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 5
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003691 Amadori rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N Imidazolylpropionic acid Natural products OC(=O)CCN1C=CN=C1 VSFNAZLYGOOSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 2
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 37
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 4
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 2
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JYUTZJVERLGMQZ-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JYUTZJVERLGMQZ-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- IEAOAWZLUGOPJX-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-(phenylmethoxymethyl)imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1COCC1=CC=CC=C1 IEAOAWZLUGOPJX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- IHXHBYFWSOYYTR-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1-formylindol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN(C=O)C2=C1 IHXHBYFWSOYYTR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 description 1
- LJGFXAKKZLFEDR-LBPRGKRZSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LJGFXAKKZLFEDR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000713 Nesidioblastosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ZJTYRNPLVNMVPQ-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C=O)CC1=CC=CC=C1 ZJTYRNPLVNMVPQ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye peptidderivater, preparater som inneholder dem, og deres anvendelse til fremstilling av medikamenter for behandling av medisinske forstyrrelser som skriver seg fra en mangel på veksthormon.
Oppfinnelsens bakgrunn
Veksthormon er et hormon som stimulerer vekst av alle vev som er i stand til å vokse. I tillegg er veksthormon kjent for å ha en rekke effekter på metabolske prosesser, f.eks. stimulering av proteinsyntese og mobilisering av fri fettsyre, og for å forårsake et skifte i energimetabolisme fra karbo-hydrat- .til fettsyremetabolisme. Mangel på veksthormon kan resultere i en rekke alvorlige medisinske forstyrrelser, f.eks. dvergvekst.
Veksthormon frigjøres fra hypofysen. Frigjørelsen skjer under nøye kontroll av en rekke hormoner og neurotrans-mittere, enten direkte eller indirekte. Veksthormonfrigjørelse kan stimuleres ved hjelp av veksthormonfrigjørende hormon (GHRH) og inhiberes ved hjelp av somatostatin. I begge tilfel-lene frigjøres hormonene fra hypotalamus, men deres virkning formidles primært via spesifikke reseptorer som befinner seg i hypofysen. Andre forbindelser som stimulerer frigjørelsen av veksthormon fra hypofysen, er også blitt beskrevet. For eksempel frigjør arginin, L-3,4-dihydroksyfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vasopressin, PACAP (hypofyseadenylylcyklase-aktiverende peptid) muskarine reseptoragonister og et syntetisk heksapeptid, GHRP (veksthormonfrigjørende peptid) endogent veksthormon enten ved hjelp av en direkte effekt på hypofysen eller ved å påvirke frigjørelsen av GHRH og/eller somatostatin fra hypotalamus.
Ved forstyrrelser eller tilstander hvor forøkte nivåer av veksthormon er ønsket, gjør proteinnateuren til veksthormon alt annet enn parenteral administrering ikke-gjennomførbar. Dessuten er andre direkte virkende, naturlige sekretagoga, f.eks. GHRH og PACAP, lengre polypeptider, av hvilken grunn oral administrering av dem ikke er mulig. Anvendelsen av kortere peptider for å øke nivåene av veksthormon hos pattedyr er tidligere blitt foreslått, f.eks. i EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711 og WO 93/04081.
Sammensetningen av veksthormonfrigjørende peptider eller peptidderivater er viktig for deres veksthormonfrigjør-ende styrke samt deres biotilgjengelighet. Det er derfor oppfinnelsens formål å tilveiebringe peptider med veksthormon-frigjørende egenskaper som har forbedrede egenskaper i forhold til kjente peptider av denne type.
Oppsummering av oppfinnelsen
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle formel I
hvor
p er 0 eller 1,
A er imidazolyl-Ci_6alkansyre, imidazolyl-Ci_6alkensyre,
amino-Ci-6alkansyre eller amino-Ci.6alkensyre, eller en L- eller D-a-aminosyre valgt fra gruppen bestående av H-His, H-Ala, H-D-Ala, H- (p-alanin) , H-Aib, sarkosin
og Gly,
B er D-Trp, D-2Nal eller D-Phe,
C er Ala, Ser eller Gly,
D er Trp, Phe, p-(2-tienyl)-alanin eller N-aralkylglysin,
E er, når p er 1, D-Phe eller, når p er 0, er E -NH-CH ((CH2)-R3)-CO-R4 eller -NH-CH(CH2)-R<3>)-CH2-R<4>, hvor R<3> er fenyl, og
R<4> er piperazinyl, morfolino, piperidino, -OH eller
-N(R<S>)-R<6>, hvor hver av Rs og R6 uavhengig av
hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, F er, når p er 1, -NH-CH (R10) - (CH2)V-R7) , hvor
v er 0 eller et helt tall mellom 1 og 8, og R<7> er imidazolyl, piperazinyl, morfolino, piperidino eller -N(R<8>)-R<9>, hvor hver av R<8> og R<9> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere
alkyl, eller Amadori-omleiringsproduktet fra en aminogruppe og en heksapyranose eller en heksa-pyranosylheksapyranose med formel
og
R<10> er -H, -COOH, -CO-R<11>, CHs-R11 eller -CH2-OH, hvor R<11> er piperazinyl, morfolino, piperidino, eller -N(R12) -R<13>, hvor hver av R<12> og R<13> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl,
med det forbehold at minst én amidbinding mellom A og B, B og C, C og D, D og E, eller, når p er 1, E og F, er byttet ut med aminometylen, eller at, når p er 0, er E -NH-CH(CHa-R<3>)-CHa-R<4>, eller at, når p er 1, er
R<10> CHa-R<11>,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Man mener at peptidderivater med formel I utviser en forbedret resistens mot proteolytisk nedbrytning ved hjelp av mage- og tarmkanal- eller plasmaenzymer på grunn av utbyttingen av en amidbinding (-CONH-) med aminometylen {-CH2NH) eller ved innføring av et N-aralkylglysin. Den forøkte resistens mot proteolytisk nedbrytning av peptidderivatene ifølge oppfinnelsen forventes å forbedre deres biotilgjengelighet sammenlignet med tilgjengeligheten av peptidene som er foreslått i den tidligere litteratur.
I den foreliggende sammenheng er uttrykket "lavere alkyl" ment å angi alkyl med 1-6 karbonatomer, særlig metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl eller heksyl.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Ved en foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er p 1. Ved en annen foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I er A His, D-Ala eller imidazolylpropionsyre. B er fortrinnsvis D-Trp eller D-2Nal. C er fortrinnsvis Ala. D i betydningen N-aralkylglysin er fortrinnsvis N-benzylglysin. D er fortrinnsvis Trp. E er fortrinnsvis D-Phe. Innenfor betydningen av F er v fortrinnsvis 3-6, og R<7> er fortrinnsvis -NH2. R<10> er fortrinnsvis -CONH2, -CH2OH.
Eksempler på bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen er: H-HisV(CH2NH) -D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, H-His-D-Trp¥(CH2NH) -Al a - Trp -D - Phe - Lys -NH2, H-His-D-Trp-AlaV(CH2NH) -Trp-D-Phe-Lys-NH2, H-His-D-Trp-Ala-TrpV{CH2NH) -D-Phe-Lys-NH2, H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-PheW(CH2NH) -Lys-NH2, H-D-Ala-D-2Nal-AlaV(CH2NH) - Trp -D - Phe - Lys -NH2, H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-D-PheW(CH2NH) -Lys-NH2, (3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-Ala-Trp-D-PheV-(CH2NH)-Lys-OH,
(3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-Ala-Trp-D-Phe¥-(CH2NH) -Lys-NH2,
{3-(4-imidazolyl)akryloyl)-D-2Nal-Ala-Trp-D-PheW-(CH2NH) -Lys-NH2,
H-D-Ala-D-Phe-Ala-Trp-D-PheW(CH2NH) -Lys-NH2, (2R)-(H-D-Ala-D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropylamin,
(2S) - (H-D-Ala-D-2Nal-AlaV(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) -6-aminoheksanol,
H-D-Ala-D-2Nal-AlaV(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH2( 4- (H-D-Ala-2Nal-Ala¥(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH)butylamin, (2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropylamin,
((2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropyl-amino)heksylamin,
(2R)-(H-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-NH)-3-fenylpropylamin,
(2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-NH)-3-fenylpropylamin,
H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Phe¥(CH2NH) -Lys-NH2, (2S) - { (3- (4-imidazolyl) propionyl) V (CH2NH) -D-Phe-Ala-Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-PheW(CH2NH) -Ala-Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala¥(CH2NH) -
Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-{(3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala-TrpV-(CH2NH)-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-(2R)-{(3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropylamino)-6-aminoheksanol,
3-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Trp-Ala¥(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) -propylamin,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala-Trp-D-Phe¥(CH2NH) -NH) -6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Trp-AlaV(CH2NH) - Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
3-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Trp-AlaV(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) -propylamin,
H-D-Ala-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-PheW(CH2NH) -Lys-NH2 og H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-PheV<CH2NH) . Forkortelser:
D-2Nal: D-2-naftylalanin
N-Bzl: N-benzylglysin
H-Aib: H-aminoisosmørsyre.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved hjelp av vanlige metoder for oppløsnings- eller fastfasepeptid-syntese. For eksempel kan fastfasesyntese utføres hovedsakelig som beskrevet av Stewart og Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. utg., Rockford, Illinois, USA, 1976. Oppløs-ningspeptidsyntese kan f.eks. utføres hovedsakelig som beskrevet av Bodansky et al., Peptide Synthesis, 2. utg., New York, New York, USA, 1976.
Aminometylen som en erstatning for en amidbinding kan innføres i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Y. Sasaki og D.H. Coy, Peptides, 8( 1), 1987, s. 119-121. Peptidderivater som inneholder en mono- eller diheksapyranosederivatisert aminogruppe, kan fremstilles ved hjelp av en Amadori-omleir-ing, i det vesentlige som fremgangsmåten beskrevet av R. Albert et al., Life Sciences, 53, 1993, s. 517-525. Eksempler på egnede mono- eller diheksapyranoser er glukose, galak-tose, maltose, laktose eller cellobiose. Derivater anvendt som utgangsmaterialer ved syntesen, kan fås kommersielt og kan, når det er påkrevd, være forsynt med egnede beskyttelses-
grupper når slike er innført.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I omfatter dem som fremstilles ved omset-ning av peptidet med uorganiske eller organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, eddiksyre, fosfor-syre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre, sitronsyre, glutarsyre, glukonsyre, metansulfonsyre, salisylsyre, ravsyre, vinsyre, toluensulfonsyre, trifluoreddiksyre, sulfaminsyre og fumar-syre.
Ved et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter som en aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel I eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker, f.eks. som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985. Preparatene kan fremstå i vanlige former, f.eks. kapsler, tabletter, aerosoler, oppløs-ninger, suspensjoner eller topiske applikasjoner.
Den farmasøytiske bærer eller fortynner som anvendes, kan være en vanlig fast eller flytende bærer. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre eller lavere alkyletere av cellulose. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, fosfo-lipider, fettsyrer, fettsyreaminer, polyoksyetylen og vann.
Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte hvilket som helst materiale som gir langvarig frigjørelse som er kjent innen teknikken, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks.
Dersom det anvendes en fast bærer for oral administrering, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere bredt, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. lg.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, kan inneholde:
Kjerne:
Aktiv forbindelse (som fri forbindelse eller
<*>Acylert monoglyserid anvendt som mykner for filmbelegging ;Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon eller oppløsning. ;For nasal administrering kan preparatet inneholde en forbindelse med formel I oppløst eller oppslemmet i en flytende bærer, særlig en vandig bærer, for aerosolapplika-sjon. Bæreren kan inneholde additiver, slik som oppløselig-gjøringsmidler, f.eks. propylenglykol, slike overflateaktive midler som gallesyresalter eller polyoksyetylen-(høyere alko-hol) -etere, absorpsjonsforsterkere, slik som lecitin (fosfati-dylcholin) eller syklodekstrin, eller slike preserverings-midler som parabener. ;Generelt dispenseres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i enhetsdoseringsform omfattende 0,0001-100 mg aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdosering. ;Doseringen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er passende 1-500 mg/dag, f.eks. ca. 100 mg pr. dose, når de administreres til pasienter, f.eks. mennesker, som et lege-middel . ;Det er blitt vist at forbindelser med den generelle formel I har evne til å frigjøre endogent veksthormon in vivo. Forbindelsene kan derfor anvendes ved behandlingen av tilstan der som krever forøkte nivåer av plasmaveksthormon, slik som hos mennesker med veksthormonmangel, eller hos eldre pasienter eller buskap. ;Ved et bestemt aspekt vedrører således foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for stimulering av fri-gjørelsen av veksthormon fra hypofysen, idet preparatet omfatter som en aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. ;Ved nok et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstillingen av et medikament for stimulering av frigjørel-sen av veksthormon fra hypofysen. ;For fagfolk innen teknikken er det velkjent at de nåværende og potensielle anvendelser av veksthormon hos mennesker er varierte og mangfoldige. Det antas at forbindelser med formel I kan administreres for det formål å stimulere frigjørelse av veksthormon fra hypofysen, og at de da vil ha lignende effekter eller anvendelser som veksthormon selv. Anvendelsene av veksthormon kan oppsummeres på følgende måte: stimulering av veksthormonfrigjørelse hos eldre folk; forhind-ring av katabolske bivirkninger av glukokortikoider, behandling av osteoporose, stimulering av immunsystemet, fremskyndelse av sårheling, fremskyndelse av benbruddsreparasjon, behandling av vekstretardasjon, behandling av nyresvikt eller -utilstrekkelighet som skriver seg fra vekstretardasjon, behandling av fysiologisk kortvoksthet, inkludert veksthormon-manglende barn, og kort legemshøyde forbundet med kronisk sykdom, behandling av obesitet og vekstretardasjon forbundet med obesitet, behandling av vekstretardasjon forbundet med Prader-Willi-syndromet og Turners syndrom; fremskyndelse av rekon-valesens og skjelettdysplasi, hyperkortisolisme og Cushings syndrom; induksjon av pulsatil veksthormonfrigjørelse; erstatning av veksthormon hos stressede pasienter, behandling av osteochondrodysplasier, Noonans syndrom, schizofreni, depre-sjoner, Alzheimers sykdom, forsinket sårheling og psykososial deprivasjon, behandling av lungedysfunksjon og ventilator-avhengighet, svekkelse av proteinkatabolske responser etter omfattende kirurgisk inngrep, reduksjon av kakeksi og protein-tap som skyldes kronisk sykdom, slik som kreft eller AIDS; behandling av hyperinsulinemi, inkludert nesidioblastose, adjuvansbehandling for ovulasjonsinduksjon; for å stimulere thymisk utvikling og forhindre det aldersrelaterte fall i thymisk funksjon, behandling av immunundertrykte pasienter, forbedring av muskelstyrke, mobilitet, opprettholdelse av hud-tykkelse, metabolsk homøostase, nyrehomøostase hos skrøpelige eldre folk, stimulering av osteoblaster, benremodellering og bruskvekst, stimulering av immunsystemet hos kjæledyr og behandling av aldersforstyrrelse hos kjæledyr, vekstpromoter hos buskap og stimulering av ullvekst hos sau. ;For indikasjonene ovenfor kan doseringen variere, av-hengig av forbindelsen med formel I som anvendes, av admini-streringsmåten og av den ønskede behandling. Generelt administreres imidlertid doseringsnivåer mellom 0,0001 og 100 mg/kg kroppsvekt daglig til pasienter og dyr for å oppnå effektiv frigjørelse av endogent veksthormon. Vanligvis omfatter doseringsformer egnet for oral eller nasal administrering fra ca. 0,0001 mg til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,001 mg til ca. 50 mg av forbindelsene med formel I blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. ;Forbindelsene med formel I kan administreres i farma-søytisk akseptabel syreaddisjonssaltform eller, når det ;passer, som et alkalisk metall- eller jordalkalimetall- eller lavere alkylammoniumsalt. Slike saltformer menes å oppvise om-trent den samme størrelsesorden av aktivitet som de frie base-formene. ;Eventuelt kan det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen omfatte en forbindelse med formel I blandet med én eller flere forbindelser som oppviser en annen aktivitet, f.eks. et antibiotisk eller annet farmakologisk aktivt materiale. Dette kan være et annet sekretagoga, slik som GHRP ;(1 eller 6) eller GHRH eller analoger derav, veksthormon eller en analog derav eller somatomediner, slik som IGF-l eller IGF-2. ;Administreringsveien kan være hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral, nasal eller parenteral, idet den orale vei er foretrukket. ;Bortsett fra den farmasøytiske anvendelse av forbindelsene med formel I kan de være nyttige redskaper in vi tro for undersøkelse av reguleringen av veksthormonfrigjørelse. ;Forbindelsene med formel I kan også være nyttige redskaper in vivo for evaluering av veksthormonfrigjørende evne i hypofysen. For eksempel kan serumprøver tatt før og etter administrering av disse forbindelsene til mennesker analyseres med hensyn på veksthormon. Sammenligning av veksthormonet i hver serumprøve ville direkte bestemme evnen til pasientens hypofyse når det gjelder å frigjøre veksthormon. ;Forbindelser med formel I kan administreres til kommersielt viktige dyr for å øke deres hastighet og omfang av vekst, og øke melkeproduksjon. ;Farmakologiske metoder ;Forbindelser med formel I kan evalueres in vi tro med hensyn på deres virkningsfullhet og styrke når det gjelder å frigjøre veksthormon hos primære rottesomatotrofer. ;Primære rottesomatotrofer kan fremstilles hovedsakelig som beskrevet tidligere (Chen et al., Endocrinology 1991, 129, 3337-3342, og Chen et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798). I korte trekk avlives rotter ved dekapitasjon. Hypofysen fjernes hurtig. Hypofysene fordøyes med 0,2 % kolla-genase og 0,2 % hyalurinidase i Hanks avveide saltoppløsning. Cellene oppslemmes på nytt i Dulbeccos modifiserte Eagles medium inneholdende 0,37 % NaHC03, 10 % hesteserum, 2,5 % kalvefosterserum, l % ikke-essensielle aminosyrer, 1 % glutamin og 1 % penicillin/streptomycin, og reguleres til 1,5 x IO<5> celler/ml. 1 ml av denne suspensjonen plasseres i hver brønn i 24-brønners brett og får stå i 2-3 dager før fri-gj ørelsesforsøk utføres. ;På dag 1 av forsøkene vaskes cellene to ganger med det ovenfor nevnte medium inneholdende 25 mM HEPES, pH 7,4. Veksthormonfrigjørelse initieres ved tilsetning av medium inneholdende 25 mM HEPES og testforbindelse. Inkubasjon ut-føres i 15 minutter ved 37 °C. Etter inkubasjon måles veksthormon frigjort til mediet ved hjelp av en standard-RIA. ;Forbindelser med formel I kan evalueres med hensyn på deres effekter in vivo på veksthormonfrigjørelse hos pento-barbitalbedøvde hunnrotter som beskrevet tidligere (Bercu et al., Endocrinology, 1991, 129, 2592-2598). I korte trekk be-døves voksne Sprague-Dawley-hannrotter med pentobarbital 50 mg/kg i.p. Etter at rottene er blitt fullstendig bedøvd, implanteres rottene med en kanyle i luftrøret og katetre i halsarterien og halsvenen. Etter å ha kommet seg igjen i 15 minutter tas en blodprøve på tidspunkt 0. Hypofysesekre-tagogaene administreres i.v., og arterieblodprøver plasseres på is i 15 minutter og sentrifugeres så i 2 minutter ved 12 000 x g. Serumet dekanteres, og mengden av veksthormon be-stemmes ved å bruke en standard-RIA. ;Oppfinnelsen er ytterligere illustrert i de følgende eksempler. ;Gjennom den foreliggende beskrivelse er det brukt de følgende forkortelser: ;Forkortelser for unaturlige aminosyrerester: ;;Forkortelser brukt for peptidbindingssubstitusjoner: ;Forkortelser brukt for beskyttelsesgrupper: ;o ;;Eksempel ;o H- H jL s - D- Tr p! F ( CH- NH) - Al a - Trp - D- Phe - L vs - NH? ;Peptidharpiksen H-Ala-Trp-D-Phe-Lys-harpiks ble syntetisert ifølge Fmoc-strategien på et Applied Biosystems 431A-peptidsynteseapparat i 0,25 mmol skala under anvendelse ;av de produsentleverte FastMoc UV-fremgangsmåter hvor det ;is gjøres bruk av HBTU-(2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetra-metyluroniumheksaf luorf os fat)-formidlede koblinger i NMP (N-metylpyrrolidon) og UV-overvåking av avbeskyttelsen av Fmoc-beskyttelsesgruppen. Utgangsharpiksen som ble brukt for ;syntesen, var 470 mg 4-(2' ,4'-dimetoksyfenyl-Fmoc-aminoinetyl)- ;fenoksyharpiks (Novabiochem AG, Sveits, kat. nr. 01-64-0013) med en substitusjon på 0,53 mmol/g. De beskyttede aminosyre-derivater som ble brukt, var Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH og Fmoc-Ala-OH. -CHjNH-peptidbindingsisosteren ble innført i henhold til Sasaki, Y. and Coy, D.H., Peptides, 8( 1), 119-121, 1987. Fmoc-D-Trp-aldehydet ble fremstilt fra 399 mg av det tilsvarende N,O-dimetylhydroksamat ifølge Fehrentz, J.-A. og Castro, B., Synthesis, 676-678, 1983. Råaldehydet ble oppløst i 8 ml 1 % eddiksyre i DMF (diraetylformamid) og delt i to porsjoner. Den første porsjonen ble tilsatt til en omrørt opp-slemming av 400 mg (ca. 0,2 mmol) H-Ala-Trp-D-Phe-Lys(Boc)-harpiks i 8 ml 1 % eddiksyre i DMF ved romtemperatur. Så ble 40 mg NaCNBH3 (85 % ren) oppløst i 1 ml DMF tilsatt i løpet av 60 minutter, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 60 minutter. Etter dette ble harpiksen isolert og vasket med 1 % eddiksyre i DMF på en filtertrakt. Harpiksen ble på nytt oppslemmet i 5 ml 1 % eddiksyre i DMF, og den andre delen av Fmoc-Ala-aldehydet ble tilsatt. Igjen ble 40 mg NaCNBH3 (85 % ren) oppløst i 1 ml DMF tilsatt ved romtemperatur i løpet av 60 minutter, og blandingen ble omrørt i 18 timer. ;Etter dette reduktive alkyleringstrinn ble peptidharpiksen Isolert og vasket med 1 % eddiksyre i DMF på en filtertrakt, og kjedeforlengelsen ble fullført under anvendelse av peptidsynteseapparatet i henhold til de ovenfor beskrevne fremgangsmåter under anvendelse av det beskyttede aminosyrederivat Fmoc-His(Trt)-0H. ;Peptidet ble spaltet fra 240 mg av peptidharpiksen ved omrøring i 240 minutter ved romtemperatur med en blanding av 3 ml TFA (trifluoreddiksyre), 225 mg fenol, 75 yl etan-ditiol, 150 ul tioanisol og 150 pl H20. Spaltingsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til en olje ved hjelp av en nitrogenstrøm. Råpeptidet ble utfelt fra denne oljen med 45 ml dietyleter og vasket tre ganger med 45 ml dietyleter. ;Råpeptidet ble renset ved hjelp av semipreparativ HPLC på en 20 mm x 250 mm kolonne pakket med 7 um C-18 silika. Kolonnen ble ekvilibrert med 21 % CH3CN i 0,05 M (NH4)2S04, som var regulert til pH 2,5 med 4 M H2S04. Etter tørking ble råpeptidet oppløst i 5 ml 70 % CH3CN/0,1 % TFA i H20 og fortynnet til 50 ml med H20. 20 ml av denne oppløsningen ble fortynnet til 90 ml og injisert på kolonnen som så ble eluert med en gradient av 21-31 % CH3CN i 0,05 M (NH4)S04, pH 2,5, ved 10 ml/minutt i løpet av 47 minutter ved 40 "C. De peptid-holdige fraksjoner ble samlet opp og fortynnet med 3 volum-deler H20 og sendt gjennom en "Sep-Pak" C18-innsats (Waters part. nr. 51910) som var blitt ekvilibrert med 0,1 % TFA. Den ble så eluert med 70 % CH3CN inneholdende 0,1 % TFA, og det rensede peptid ble isolert ved lyofilisering etter fortynning av eluatet med vann. Utbyttet var 6,55 mg. ;Det erholdte sluttprodukt ble karakterisert ved hjelp av aminosyreanalyse (peptidinnhold og aminosyresammensetning), analytisk RP-HPLC (retensjonstid) og ved hjelp av PDMS (plasmadesorpsj onsmassespektrometri) (molekylvekt). Aminosyreanalyse og PDMS var i overensstemmelse med den forventede struktur innenfor de eksperimentelle feilgrensene til metoden (PDMS: ± 0,9 amu, aminosyreanalyse ± 10 %). ;RP-HPLC-analysen ble utført under anvendelse av UV-påvisning ved 214 nm og en Vydac 218TP54 4,6 mm x 250 mm 5 u C-18 silikakolonne (The Separations Group, Hesperia, USA) som ble eluert ved 1 ml/minutt ved 42 °C. To forskjellige eluer-ingsbetingelser ble brukt: Al: Ekvilibrering av kolonnen med 5 % CH3CN i en
buffer bestående av 0,1 M (NH4)2S04 som ble regulert til pH 2,5 med konsentrert H2S04, og eluering ved hjelp av en gradient på 5 % til 60 % CH3CN i den samme buffer i løpet av ;50 minutter. ;Bl: Ekvilibrering av kolonnen med 5 % CH3CN/0,1 % ;TFA/H20 og eluering ved hjelp av en gradient på 5 % CH3CN/0,1 % TFA/H20 til 60 % CH3CN/0,1 % TFA/H20 i løpet av 50 minutter. ;Retensjonstiden under anvendelse av elueringsbeting-elsene Al og Bl ble funnet og være henholdsvis 22,01 minutter og 23,08 minutter. ;Eksempel 2 ;H- His- D- Trp- Ala- Trp- D- Phe?( CH?NH ) - Lvs- NHj ;H-Lys(2-CI-Z)-harpiks ble syntetisert fra 660 mg 4-metyl-BHA-harpiks (Bissendorf Biochemicals, Hannover, Tyskland, kat. nr. RMIS50) med en substitusjon på 0,72 mmol/g og Boc-Lys(CI-Z)-0H ifølge Boc-strategien på et Applied Biosystems 430A peptidsynteseapparat i 0,5 mraol skala under anvendelse av de produsentleverte enkeltkoblingsfremgangsmåter som gjør bruk av enkeltkoblinger med fordannede symmetriske anhydrider i DMF. Fremgangsmåtene ble modifisert, slik at man fikk 60 minutters koblingstid. -CHjNH-peptidbindingsisosteren ble innført under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 1. 675 mg H-Lys(Cl-Z)-harpiks og Boc-D-Phe-aldehyd fremstilt fra 616 mg av det tilsvarende N,O-dimetylhydroksamat ble brukt. ;Etter dette reduktive alkyleringstrinn ble harpiksen isolert og vasket med 1 % eddiksyre i DMF på en filtertrakt og kjedeforlengelsen ble fullført under anvendelse av peptidsynteseapparatet ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter under anvendelse av de beskyttede aminosyrederivatene Boc-Trp-(For)-OH, Boc-Ala-OH, Boc-D-Trp(For)-0H og Boc-His(Bom)-OH. ;Peptidet ble spaltet fra 391 mg av peptidharpiksen ved omrøring i 75 minutter med en blanding av 5 ml HF og 500 ul m-kresol. HF ble avdampet ved 0 °C ved hjelp av en nitrogenstrøm. Peptidet ble utfelt fra den gjenværende olje sammen med harpiksen med 50 ml dietyleter og vasket to ganger med 50 ml dietyleter, ekstrahert fra harpiksen med 2 x 2 ml TFA, utfelt fra den kombinerte TFA-ekstrakt ved hjelp av 50 ml dietyleter og vasket to ganger med 50 ml dietyleter. ;Etter tørking ble formylgruppene på tryptofanene av-spaltet ved oppløsning og omrøring av peptidet i 64 ml 6 M guanidiniumhydroklorid inneholdende 4 ml etanolamin ved 0 °C i 5 minutter. Etter dette ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av 4 ml eddiksyre og så fortynnet med 140 ml H20. ;Råpeptidet ble renset ved hjelp av semipreparativ HPLC ved direkte injeksjon av denne reaksjonsblandingen på kolonnen under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1. Utbyttet var 20,6 mg. ;Sluttproduktet ble karakterisert som beskrevet i eksempel 1. ;RP-HPLC-analyse under anvendelse av betingelsene Al og Bl ga retensjonstidene henholdsvis 21,28 minutter og 23,17 minutter. ;Eksempel 6 ;( 2R)- f H- D- Ala- D- 2Nal- Ala- Trp- NH)- 3- fenylpropylamin ;Fmoc-D-Phe-aldehyd ble fremstilt fra 385 mg av det tilsvarende N,0-dimetylhydroksamat i henhold til Fehrentz, J.-A. og Castro. B., Synthesis, 676-678, 1983.) Råaldehydet ble oppløst i 20 ml 1 % eddiksyre i DMF og delt i to porsjoner. ;580 mg 4-(2 *,4'-dimetoksyfenyl-Fmoc-aminometyl)-fenoksyharpiks (Novabiochem AG, Sveits, kat. nr. 01-64-0013) med en substitusjon på 0,43 mmol/g ble avbeskyttet med 20 % plperidin i DMF i 20 minutter og vasket med DMF og med 1 % eddiksyre i DMF.
Den første delen Fmoc-D-Phe-aldehyd og 58 mg NaCNBH3 (85 % rent) oppløst i 1 ml DMF ble tilsatt til den beskyttede harpiks, og oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i 75minutter. Etter dette ble harpiksen isolert på en filtertrakt og vasket med 1 % eddiksyre i DMF. Den andre porsjonen av Fmoc-D-Phe-aldehyd sammen med 58 mg NaCNBH3 (85 % rent) opp-løst i 1 ml DMF ble tilsatt til harpiksen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og harpiksen ble isolert på en filtertrakt og vasket med 1 % eddiksyre i DMF, med DMF, med DCM:metanol i forholdet 6:4 og med DCM (diklormetan).
Ved å anvende denne harpiksen ble kjedeforlengelsen fullført under anvendelse av peptidsynteseapparatet i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og de beskyttede aminosyrederivatene Fmoc-Trp-0H, Fmoc-Ala-0H, Fmoc-D-2Nal-OH og Fmoc-D-Ala-0H.
Peptidet ble spaltet fra 600 mg av den resulterende peptidharpiks. Det resulterende råpeptid ble oppløst i 50 ml H20, og 25 ml av det ble renset ved hjelp av semipreparativ HPLC og karakterisert under anvendelse av lignende fremgangsmåter som de som er beskrevet i eksempel 1. Utbyttet var 10,9 mg.
RP-HPLC-analyse under anvendelse av betingelsene Al og Bl ga retensjonstidene henholdsvis 27,98 minutter og 29,45 minutter.
Eksempel 13
( 2S )-(( 3- f 4- Imldazolvl) propionyl)- D- Trp- Ala? ( CH7NH)- Trp- D- Phe-NH )- 6- aminoheksanol
Peptidharpiksen 3-(1-Adoc-4-imidazolyl)propionyl-D-Trp-AlaT(CH2NH)-Trp-D-Phe-Lys( Boe)-Sasrin-harpiks (Adoc er en forkortelse for 1-adamantyloksykarbonyl) ble syntetisert i 1 mmol skala under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den ene beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 1020 mg Sasrin-harpiks (2-metoksy-4-alkoksybenzylalkoholharpiks)
(Bachem, Bubendorf, Sveits, kat. nr. D-1295) med en substi-tusjonskapasitet på 0,87 mmol/g ble brukt, og fremgangsmåten anvendt for kobling av den første aminosyrerest til harpiksen var den produsentleverte 4-dimetylaminopyridinkatalyserte kobling av det fordannede symmetriske anhydrid, etterfulgt av avkapping av gjenværende -0H-grupper på harpiksen med benzosyreanhydrid.
Det beskyttede peptid (2S)-((3-(l-Adoc-4-imidazolyl)-propionyl) -D-Trp-AlaT (CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) - 6 - (Boc-amino) - heksanol ble spaltet fra 1800 mg av 3-(l-Adoc-4-imidazolyl)-propionyl-D-Trp-Ala?( CH2NH )-Trp-D-Phe-Lys( Boe) -Sasrin-harpiks omrøring av peptidharpiksen i 24 timer ved romtemperatur med en blanding av 10,8 ml THF (tetrahydrofuran), 1,8 ml etanol, 211 mg LiBr og 92 mg NaBH4. Så ble 2 ml H20 og 2 ml eddiksyre tilsatt dråpevis. Harpikskulene ble fjernet ved filtrering og vasket med 25 ml etanol. Filtratet ble konsentrert under vakuum og den gjenværende olje fortynnet med 50 ml H20 og lyo-filisert. Det resulterende pulver ble underkastet TFA-spalting som beskrevet i eksempel 1. En femtedel av det resulterende råpeptid ble renset som beskrevet i eksempel 1. Utbyttet var 28,54 mg.
Sluttproduktet ble karakterisert som beskrevet i eksempel 1. Retensjonstiden under anvendelse av eluerings-betingelsene Al ble funnet å være 20,4 minutter.
Eksempel 14
3- ( ( 3- f 4- Imidazolvl ) propionvl) - D- Trp- AlaYf CH?NH)-Trp-D-Phe-NH)-propylamin
Peptidharpiksen (3-(l-Adoc-4-imidazolyl)propionyl)-D-Trp-AlaT(CH2NH)-Trp-D-Phe-Sasrin-harpiks ble syntetisert i
1 mmol skala under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den ene beskrevet i eksempel 1, med det unntak at 1000 mg Sasrin-harpiks (2-metoksy-4-alkoksybenzylalkoholharpiks)
(Bachem, Bubendorf, Sveits, kat. nr. D-1295) med en substi-tusjonskapasitet på 0,87 mmol/g ble brukt, og at fremgangsmåten anvendt for kobling av den første aminosyreresten til harpiksen var den produsentleverte 4-dimetylaminopyridinkatalyserte kobling av det fordannede symmetriske anhydrid, etterfulgt av avkapping av gjenværende -0H-grupper på harpiksen med benzosyreanhydrid.
Peptidet 3-({3-(l-Adoc-4-imidazolyl)propionyl)-D-Trp-Ala7( CH2NH) - Trp-D-Phe-NH) -propylamin ble spaltet fra 1000 mg av 3-( l-Adoc-4-imidazolyl Jpropionyl-D-Trp-AlaTfCHjNHj-Trp-D-Phe-Sasrin-harpiks ved omrøring i 24 timer ved romtemperatur med 10 ml 1,3-diaminopropan. Den brukte harpiks ble frafUtrert og ekstrahert med 5 ml DMF. Det kombinerte filtrat og ekstrakt ble sakte tilsatt til 240 ml 1 M saltsyre under omrøring. Blandingen ble fortynnet til 500 ml med H20 og filtrert.
Råpeptidet ble renset ved hjelp av semipreparativ HPLC i ni omganger med direkte injeksjon på kolonnen av 9 x 1/9 av dette filtratet under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 1. Utbyttet var 73,53 mg.
Sluttproduktet ble karakterisert som beskrevet i eksempel 1. RetensJonstiden under anvendelse av eluerings-betingelsene Al og Bl ble funnet å være henholdsvis 21,5 minutter og 22,7 minutter.
Strukturformlene for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist nedenunder: 3-( (3-( 4-Imidazolyl) propionyl )-D-Trp-AlaT(CH2NH)-Trp-D-Phe-NH )-propylamin
(2S) - ((2R) - ((3-(4-inildazolyl )propionyl) -D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-f enylpropylamino) - 6-aminoheksanol
H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Phe¥( CHaNH2)
Eksempel 19
En analyse in vitro under anvendelse av rottehypofyseceller ble etablert for å studere effekten av forskjellige GH-sekretagoga. Den blandede hypofysecellekultur ble isolert fra den fremre del av hypofysen hos hannrotter og dyrket i 3 dager. Etter vasking ble cellene stimulert i 15 minutter og mengden av utskilt GH målt i kultursupernatanten.
Isoleringen av rottehypofyseceller var en modifika-sjon av 0. Sartor et al., Endocrinology, 116, 1985, s. 952-957. Hypofyser ble fjernet fra 250 g Sprague-Dawley-hannrotter etter dekapitasjon. De nervemellomliggende lapper ble fjernet og det gjenværende plassert i Greys medium supplert med 0,25 % glukose, 2 x ikke-essensiell aminosyre og 1 % BSA (isoleringsbuffer). Kjertlene ble kuttet i små stykker og overført til en kolbe inneholdende 3 ml isoleringsbuffer + 11,5 mg trypsin og 1000 ug DNase, og det ble inkubert i 35 minutter ved 37 °C,
95 % 02 og 70 omdreininger pr. minutt. Fragmentene ble vasket tre ganger ved sedimentasjon i isoleringsbuffer og aspirert inn i enkeltceller ved å anvende en pasteurpipette. Etter dis-persjon ble cellene filtrert gjennom et nylonfilter (160 um) for å fjerne ufordøyd vev. Cellene ble vasket tre ganger med isoleringsbuffer supplert med trypsininhibitor (0,75 mg/ml) og på nytt oppslemmet i dyrkningsmedium (DMEM supplert med 25 mM HEPES, 4 mM glutamin, 0,75 % natriumbikarbonat, 2,5 % FCS, 3 % hes t eser um, 10 % rotteserum, 1 nM T3 og 40 ug/l deksametason) inntil en tetthet på 2 x 10<5> celler/ml. Cellene ble inokulert i mikrotiterplater, 200 pl/brønn og dyrket i 3 dager ved 37 "C og 8 % C02
Etter dyrkningsperioden ble cellene vasket to ganger med stimuleringsbuffer (HBSS supplert med 1 % BSA, 0,25 % D-glukose og 25 mM HEPES) og forinkubert i 1 time. Bufferen ble så fjernet og ny stimuleringsbuffer inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen ble tilsatt, og platene ble inkubert i 15 minutter ved 37 "C og 5 % C02. Bufferen ble samlet opp og analysert med hensyn på innhold av rotteveksthormon (rGH) i en scintillasjonsproksimitetsanalyse (SPA) på følgende måte (SPA, hovedsakelig som beskrevet i US patentskrift nr. 4 568 649, Hart og Greenwalt, Mol. Immunol., 16, 1979, s. 265-269, eller Udenfriend et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 82, 1985, s. 8672-8676).
rGH-analysen ble utført i OptiPlates (96-brønners plater) egnet for direkte telling i en Packards TopCount (B-scintillasjonsteller).
Analvseprotokoll
40 ul buffer
10 ul prøve (inkubert stimuleringsbuffer)
50 ul <125>I-rGH
50 ul kanin-anti-rGH
50 ul SPA-reagens (anti-kanin-antistoff bundet til
fluomikrosfærer)
Platene ble lukket inne og plassert på en platerister i 30 minutter, etterfulgt av 10 timers inkubasjon, bunnfelling ved 10-15 °C og telling.
I SPA omsettes rGH bundet til et anti-GH-kaninanti-stoff (primært antistoff) med et andre antistoff bundet til fluomikrosfærer (SPA, type II RIA tilgjengelig fra Amersham). Hvilket som helt radioaktivt merket rGH som bindes til det primære antistoff, vil bli immobilisert på fluomikrosfærene som så vil produsere lys. Måling i en B-scintillasjonsteller gjør det mulig å beregne mengden av radioaktivt merket rGH. Mengden av radioaktivt merket rGH bundet til fluomikrosfærene avtar med et økende innhold av rGH i prøven.
Claims (14)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har generell formel I
hvor
p er 0 eller 1,
A er imidazolyl-Ci-6alkansyre, imidazolyl-Ci-6alkensyre,
amino-Ci-6- alkansyre eller amino-Ci-6alkensyre, eller en L- eller D-a-aminosyre valgt fra gruppen bestående av H-His, H-Ala, H-D-Ala, H-p-alanin, H-aminoisosmørsyre, sarkosin og Gly,
B er D-Trp, D-2Nal eller D-Phe,
C er Ala, Ser eller Gly,
D er Trp, Phe, fi- (2-tienyl)-alanin eller N-aralkyl
glysin,
E er, når p er 1, D-Phe eller, når p er 0, er E -NH-
CH ( (CH2) -R<3>) -CO-R4 eller -NH-CH (CH2)-R3)-CH2-R4, hvor R<3> er fenyl, og
R<4> er piperazinyl, morfolino, piperidino, -0H eller -N(R<S>)-R<6>, hvor hver av R<5> og R<6> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, P er, når p er 1, -NH-CH (R10) - (CH2) V-R7) , hvor
v er 0 eller et helt tall mellom 1 og 8, og R<7> er imidazolyl, piperazinyl, morfolino, piperi
dino eller -N(R<8>)-R<9>, hvor hver av R<8> og R<9 >uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, eller Amadori-omleiringsproduktet fra en aminogruppe og en heksapyranose eller en heksa-pyranosylheksapyranose,
og
R<10>er -H, -COOH, -CO-R<11>, CHa-R<11> eller -CH2-OH, hvor
R<11> er pi<p>erazinyl, morfolino, piperidino, eller-N(R12)-R<13>, hvor hver av R<12> og R13 uavhengig av
hverandre er hydrogen eller lavere alkyl,
med det forbehold at minst én amidbinding mellom A og B, B og C, C og D, D og E, eller, når p er 1, E og F, er byttet ut med aminometylen, eller at, når p er 0, er E -NH-CH(CHa-R3)-CH2-R4, eller at, når p er 1, er R<10> CHa-R<11>,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atperl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er His, D-Ala eller imidazolylpropionsyre.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at B er D-Trp eller D-2Nal.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atCer Ala.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at D er N-benzylglysin eller Trp.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at E er D-Phe.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at v = 6 og R<7>= -NH2.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<10> er -CONH2 eller/^1) CH2-OH.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forut-gående krav,
karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
H-His¥(CH2NH) -D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, H-His-D-Trp¥(CH2NH) -Al a - Trp -D - Phe - Lys -NH2 / H-His-D-Trp-Ala¥(CH2NH) - Trp - D - Phe - Lys -NH2, H-His-D-Trp-Ala-Trp¥(CH2NH) -D-Phe-Lys-NH2, H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe¥(CH2NH) -Lys-NH2, H-D-Ala-D-2Nal-Ala¥(CH2NH) - Trp - D - Phe - Lys -NH2, H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-D-PheV(CH2NH) -Lys-NH2, (3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-Ala-Trp-D-Phe¥-(CH2NH)-Lys-OH,
(3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-2Nal-Ala-Trp-D-Phe¥-(CH2NH) -Lys-NH2,
(3-(4-imidazolyl)akryloyl)-D-2Nal-Ala-Trp-D-PheV-(CH2NH) -Lys-NH2,
H-D-Ala-D -Phe-Ala-Trp-D -PheW (CH2NH) -Lys-NH2, (2R)-(H-D-Ala-D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropylamin, (2S) - (H-D-Ala-D-2Nal-AlaV(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) -6-aminoheksanol,
H-D-Ala-D-2Nal-Ala¥ (CH2NH) -Trp-D-Phe-NH2, 4- (H-D-Ala-2Nal-Ala¥ (CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) butylamin, (2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropylamin, ((2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropyl-amino)heksylamin,
(2R)-(H-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-NH)-3-fenylpropylamin, (2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-NH)-3-fenylpropylamin,
H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-PheV(CH2NH) -Lys-NH2, (2S) - ( (3- (4-imidazolyl)propionyl)¥(CH2NH) -D-Phe-Ala-Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-PheV(CH2NH) -Ala-Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-AlaV(CH2NH) - Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala-TrpV-(CH2NH)-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol,
(2S)-(2R)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-fenylpropylamino)-6-aminoheksanol, 3 - ((3- (4-imidazolyl)propionyl) -D-Trp-AlaV(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) -propylamin,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Phe-Ala-Trp-D-PheV (CH2NH) -NH) - 6-aminoheksanol,
(2S)-((3-(4-imidazolyl)propionyl)-D-Trp-AlaW(CH2NH) - Trp-D-Phe-NH)-6-aminoheksanol, 3 - ((3- (4-imidazolyl)propionyl) -D-Trp-AlaW(CH2NH) -Trp-D-Phe-NH) -propylamin,
H-D-Ala-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Phe¥(CH2NH) -Lys-NH2 og H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Phe¥(CH2NH) .
11. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter som en aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
12 . Preparat ifølge krav 11 i enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det omfatter fra 10 til 200 rag av forbindelsen med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Farmasøytisk preparat for stimulering av frigjørelsen av veksthormon fra hypofysen,
karakterisert ved at preparatet omfatter som en aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
14. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et medikament for stimulering av frigjørelsen av veksthormon fra hypofysen.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK143893A DK143893D0 (no) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | |
| DK7594 | 1994-01-17 | ||
| DK78194 | 1994-06-30 | ||
| DK116594 | 1994-10-07 | ||
| PCT/DK1994/000486 WO1995017422A1 (en) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | Compounds with growth hormone releasing properties |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO962664D0 NO962664D0 (no) | 1996-06-21 |
| NO962664L NO962664L (no) | 1996-08-23 |
| NO315611B1 true NO315611B1 (no) | 2003-09-29 |
Family
ID=27439242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19962664A NO315611B1 (no) | 1993-12-23 | 1996-06-21 | Forbindelser med veksthormonfrigjörende egenskaper, farmasöytiske preparater som omfatter dem, samt anvendelse derav til fremstilling avmedikamenter |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5854211A (no) |
| EP (1) | EP0736038B1 (no) |
| JP (1) | JP3759748B2 (no) |
| CN (1) | CN1052730C (no) |
| AT (1) | ATE202785T1 (no) |
| AU (1) | AU683121B2 (no) |
| CA (1) | CA2179598A1 (no) |
| CZ (1) | CZ291382B6 (no) |
| DE (1) | DE69427650T2 (no) |
| FI (1) | FI962591A (no) |
| HU (1) | HU221092B1 (no) |
| IL (1) | IL112111A (no) |
| NO (1) | NO315611B1 (no) |
| PL (1) | PL181286B1 (no) |
| RU (1) | RU2167881C2 (no) |
| TW (1) | TW438810B (no) |
| UA (1) | UA45962C2 (no) |
| WO (1) | WO1995017422A1 (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995014666A1 (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Merck & Co., Inc. | Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s) |
| ATE334394T1 (de) | 1995-12-13 | 2006-08-15 | Merck & Co Inc | Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen |
| US6531314B1 (en) | 1996-12-10 | 2003-03-11 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6403764B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-06-11 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor-1 protein variants |
| US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| JP4116097B2 (ja) | 1997-06-20 | 2008-07-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン放出特性をもつ化合物 |
| EP1047709B1 (en) | 1998-01-16 | 2004-11-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6682908B1 (en) | 1998-07-10 | 2004-01-27 | Merck & Co., Inc. | Mouse growth hormone secretagogue receptor |
| WO2000002919A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids |
| US6645726B1 (en) | 1998-08-10 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Canine growth hormone secretagogue receptor |
| WO2000048623A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| WO2000078793A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Antimicrobial agents |
| AU772752B2 (en) * | 1999-07-26 | 2004-05-06 | Baylor College Of Medicine | Super-active porcine growth hormone releasing hormone analog |
| WO2001070672A2 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods to treat alzheimer's disease |
| WO2001087323A2 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Genentech, Inc. | Method for treating cartilage disorders |
| DE60140285D1 (de) | 2000-05-31 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| DK2274978T3 (en) | 2003-09-12 | 2015-06-15 | Ipsen Biopharmaceuticals Inc | Methods of treating an insulin-like growth factor-I (IGF-I) deficiency |
| WO2005027913A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| EA200901077A1 (ru) | 2007-02-09 | 2010-04-30 | Транзим Фарма, Инк. | Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение |
| EP2155769B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-06-27 | Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development | Tissue degeneration protection |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| WO2016129645A1 (ja) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | 富士フイルム株式会社 | 光学部材、光学素子、液晶表示装置および近接眼光学部材 |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803261A (en) * | 1986-06-27 | 1989-02-07 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide |
| US5480869A (en) * | 1990-01-09 | 1996-01-02 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory peptide analogs and treatment to inhibit vascular leakage in injured tissues |
| US5486505A (en) * | 1990-07-24 | 1996-01-23 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| IL98910A0 (en) * | 1990-07-24 | 1992-07-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them |
| US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| US5470753A (en) * | 1992-09-03 | 1995-11-28 | Selectide Corporation | Peptide sequencing using mass spectrometry |
| SE9300012D0 (sv) * | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Astra Ab | New peptides |
| US5559209A (en) * | 1993-02-18 | 1996-09-24 | The General Hospital Corporation | Regulator regions of G proteins |
| SK281963B6 (sk) * | 1993-12-23 | 2001-09-11 | Novo Nordisk A/S | Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
-
1994
- 1994-12-22 DE DE69427650T patent/DE69427650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 US US08/464,679 patent/US5854211A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 WO PCT/DK1994/000486 patent/WO1995017422A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-22 PL PL94315114A patent/PL181286B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 AT AT95904405T patent/ATE202785T1/de active
- 1994-12-22 IL IL11211194A patent/IL112111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 UA UA96062484A patent/UA45962C2/uk unknown
- 1994-12-22 AU AU13106/95A patent/AU683121B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 CZ CZ19961833A patent/CZ291382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 EP EP95904405A patent/EP0736038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 HU HU9601740A patent/HU221092B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 CA CA002179598A patent/CA2179598A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-22 RU RU96115195/04A patent/RU2167881C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 JP JP51711095A patent/JP3759748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 CN CN94194588A patent/CN1052730C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-13 TW TW084100272A patent/TW438810B/zh active
-
1996
- 1996-06-20 FI FI962591A patent/FI962591A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-21 NO NO19962664A patent/NO315611B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL181286B1 (pl) | 2001-07-31 |
| EP0736038B1 (en) | 2001-07-04 |
| CN1138334A (zh) | 1996-12-18 |
| US5854211A (en) | 1998-12-29 |
| CN1052730C (zh) | 2000-05-24 |
| PL315114A1 (en) | 1996-10-14 |
| UA45962C2 (uk) | 2002-05-15 |
| FI962591A0 (fi) | 1996-06-20 |
| TW438810B (en) | 2001-06-07 |
| IL112111A0 (en) | 1995-03-15 |
| DE69427650T2 (de) | 2001-11-22 |
| IL112111A (en) | 2000-07-16 |
| AU1310695A (en) | 1995-07-10 |
| CA2179598A1 (en) | 1995-06-29 |
| JPH09506873A (ja) | 1997-07-08 |
| RU2167881C2 (ru) | 2001-05-27 |
| HU9601740D0 (en) | 1996-08-28 |
| FI962591A (fi) | 1996-06-20 |
| AU683121B2 (en) | 1997-10-30 |
| CZ291382B6 (cs) | 2003-02-12 |
| HUT74820A (en) | 1997-02-28 |
| EP0736038A1 (en) | 1996-10-09 |
| JP3759748B2 (ja) | 2006-03-29 |
| WO1995017422A1 (en) | 1995-06-29 |
| CZ183396A3 (en) | 1997-02-12 |
| ATE202785T1 (de) | 2001-07-15 |
| DE69427650D1 (de) | 2001-08-09 |
| NO962664L (no) | 1996-08-23 |
| HU221092B1 (en) | 2002-08-28 |
| NO962664D0 (no) | 1996-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU689181B2 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| EP0736038B1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| AU711104B2 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| US5990084A (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| NZ265452A (en) | Analogues of peptide yy, dimers and pharmaceutical compositions | |
| EP0820296A1 (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
| KR100629013B1 (ko) | Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체 | |
| EP0910579A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| TW438811B (en) | Compounds with growth hormone releasing properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |