NO314286B1

NO314286B1 - Oralt administrerbart farmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO314286B1
Application number: NO19950799A
Authority: NO
Inventors: Lowell Lee Gibson; Kerry John Hartauer; Julian Larry Stowers; Stephanie Ann Sweetana; Arvind Lavji Thakkar
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-03-02
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 2003-03-03
Also published as: NO950799L; CA2143263A1; SG65636A1; EP0670162A1; DE69524981T2; AU684882B2; ATE211910T1; NZ270588A; CZ49995A3; HU9500635D0; JP3574210B2; CZ286119B6; EP0670162B1; SI0670162T1; BR9500758A; AU1354895A; IL112746A; DK0670162T3; FI950947A; IL112746A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et oralt administrerbart farmasøytisk preparat.

Visse benzotiofener av formelen:

hvor R og R<*> uavhengig er hydrogen, COR<2> eller R^;

R2 er hydrogen, C1-C14 alkyl, C1-C3 kloralkyl, C1-C3 fluoralkyl, C5-C7 c<y>kloalkyl, C1-C4 alkoksy, fenyl eller fenylmono- eller disubstituert med C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy, hydroksy, nitro, klor, fluor eller tri(klor eller fluor)metyl;

R<3> er C1-C4 alkyl, C5-C7 cykloalkyl eller benzyl; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

er ikke-steroide antiøstrogener og antiandrogener. Disse forbindelsene er nyttige i behandlingen av bryst- og prostatatumorer, og i behandlingen av fibrocystisk bryst- og prostatasykdom. Formel 1-forbindelsene er beskrevet i US patent 4.418.068. Dette patentet beskriver fremstillingen av disse forbindelsene samt deres anvendelse for antiøstrogen- og antiandrogenterapi. Fremstillingen av farmasøytiske preparater for antiøstrogen- og antiandrogenterapi er også beskrevet.

Raloksifen, som er 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoetoksy)-benz-oyl]benzo[b]tiofen, er en spesielt nyttig forbindelse fra denne serien av benzotiofener. Raloksifen inhiberer fullstendig østrogenvirkning i en rekke in vitro- og in vivo-mo-deller; Black, Jones og Falcone, Life Sei., 32,1031-1036 (1983); Knecht, Tsai-Morris og Catt, Endocrinology, 116,1771-1777 (1985); og Simard og Labrie, Mol. Cell. Endocrinology, 39,141-144 (1985). Denne forbindelsen viser også noen østro-genlignende virkninger i tillegg til dens østrogen-antagonistiske effekter; Ortmann, Emons, Knuppen og Catt, Endocrinology, 123, 962-968 (1988). En nylig rapport an-tyder at raloksifen er nyttig i behandlingen av osteoporose hos kvinner en menstrua-sjonens opphør; Turner, Sato og Bryant, Journal of Clinical Invenstigation (In Press).

Forbindelsene av formel I kan administreres som farmasøytisk akseptable salter. Et spesielt nyttig farmasøytisk akseptabelt salt av raloksifen er hydrokloridsaltet. Denne saltformen er lett å fremstille ved tilsetning av hydrogenklorid til en oppløsning av raloksifen i et organisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydromran eller metanol. Vandig oppløselighet av raloksifenhydroklorid er imidlertid langt under det som ville være forventet for et organisk hydrokloridsalt som inneholder to fenoliske hydroksyl-grupper. Denne dårlige oppløseligheten har i en viss grad begrenset biotilgjengeligheten til denne foretrukne saltformen. En annen signifikant hindring for optimal og konsekvent absorpsjon av raloksifenhydroklorid er dens hydrofobisitet.

For å overvinne den begrensede biotilgjengeligheten tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et oralt administrerbart, farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det innbefatter raloksifenhydroklorid i kombinasjon med et overflateaktivt middel, polyvinylpyrrolidon, og et vannoppløselig fortynningsmiddel, hvor: det overflateaktive midlet er en sorbitanfettsyreester eller en polyoksyetylensorbitanfettsyreester; og

det vannoppløselige fortynningsmidlet er en polyol eller sukker.

Et slikt preparat har forøket oppløselighet i vandige media.

Foretrukne og fordelaktige trekk ved dette preparatet fremgår fra de medfølgende krav 2 - 7 og 11. I denne sammenheng skal det nevnes at preparatet også kan innbefatte et smøremiddel og et desintegreringsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et oralt administrerbart, farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det innbefatter raloksifenhydroklorid i kombinasjon med polysorbat 80, laktose, polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat.

Fordelaktige og foretrukne trekk ved et slikt preparat fremgår fra de medfølgende krav 9 -11.

Raloksifenhydroklorid er representert ved følgende formel:

Raloksifen er en forbindelse hvor R og R^ i formel I er hydrogen og fremstillingen av denne forbindelsen er beskrevet i US patent 4.418.068.

Polyvinylpyrrolidon, som anvendes i foreliggende preparat, er et hydrofilt bindemiddel.

Den her benyttede betegnelse "overflateaktivt middel" representerer ioniske og ikke-ioniske overflateaktive midler eller fuktemidler som er vanlig benyttet i formuleringen av farmasøytika slik som etoksylert ricinusolje, polyglykolyserte glyserider, acetylerte monoglyserider, sorbitanfettsyreestere, poloksamerer, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenderivater, monoglyserider eller etoksylerte derivater derav, diglyserider eller polyoksyetylenderivater derav, natriumdocusat, natriumlaurylsulfat, kolinsyre eller derivater derav, lecitiner, og fosfolipider.

Betegnelsen "vannoppløselig fortynningsmiddel" representerer forbindelser som typisk benyttes i formuleringen av farmasøytika, slik som sukkere (inkludert laktose, sukrose og dekstrose), polysakkarider (inkludert dekstrater og maltodekstrin), polyoler (inkludert mannitol, xylitol og sorbitol) og cyklodekstriner.

Betegnelsen "desintegreringsmidder<1> representerer forbindelser slik som stivelser, leirer, celluloser, alginater, gummier, tverrbundne polymerer (slik som tverrbundet polyvinylpyrrolidon og tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose), natriumstivelseglykolat, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, og soyapolysakkarider. Desintegreringsmidlet er fortrinnsvis en tverrbundet polymer, mer foretrukket tverrbundet polyvinylpyrrolidon.

Betegnelsen "smøremiddel" representerer forbindelser som ofte benyttes som smøre-midler eller glidemidler i fremstillingen av farmasøytika, slik som talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, kolloidalt silisiumdioksyd, magnesiumkarbonat, magnesiumsoksyd, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, stivelser, mineraloljer, vokser, glyserylbehenat, polyetylenglykol, natriumbenzoat, natriumacetat, natrium-klorid, natriumlaurylsulfat, natriumstearylfumarat og hydrogenerte vegetabilske oljer. Smøremidlet er fortrinnsvis magnesiumstearat eller stearinsyre, mer foretrukket magnesiumstearat.

Mens alle formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse har forøket oppløselighet i vandige media og det derfor ville være forventet med større biotilgjengelighet, fore-trekkes visse bestemte formuleringer. Det overflateaktive midlet er fortrinnsvis et an-ionisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel. Representative overflateaktive midler for denne foretrukne gruppen inkluderer natriumlaurylsulfat, natriumdocusat, etoksylert ricinusolje, polyglylkolyserte glyserider, acetylerte monoglyserider, sorbitanfettsyreestere, poloksamerer, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenderivater, monoglyserider eller etoksylerte derivater derav, og diglyserider eller polyoksyetylenderivater derav. Det vannoppløselige fortynningsmidlet er fortrinnsvis sukker eller polyol.

Visse formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse er mer foretrukket. Det overflateaktive midlet er mer foretrukket et ikke-ionisk overflateaktivt middel slik som etoksylert ricinusolje, polyglykolyserte glyserider, acetylerte monoglyserider, sorbitanfettsyreestere, poloksamerer, polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenderivater, monoglyserider eller etoksylerte derivater derav, og diglyserider eller polyoksyetylenderivater derav. Det vannoppløselige fortynningsmidlet er mer foretrukket et sukker, slik som laktose, sukkrose og dekstrose.

Visse formuleringer ifølge oppfinnelsen er mest foretrukket. Det overflateaktive midlet er mest foretrukket en polyoksyetylensorbitanfettsyreester slik som polysorbat 80. Mest foretrukket er det vannoppløselige fortynningsmidlet laktose.

Foreliggende oralt administrerbare preparater fremstilles og administreres ifølge me-toder som er velkjent innen farmasøytisk kjemi; kfr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utg. (A. Osol ed. 1985). Foreliggende preparater kan f.eks. administreres ved hjelp av faste doseringsformer slik som tabletter og kapsler. Preparatene formuleres fortrinnsvis som tabletter. Disse tablettene fremstilles ved våtgranulering, ved tørrgranulering eller ved direkte sammenpressing. Tabletter for foreliggende oppfinnelse fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle tabletteringsteknikker. En generell fremstillingsmetode innebærer blanding av raloksifen, dens ester, eter, eller salt derav, det vannoppløselige fortynningsmidlet og eventuelt en del av et desintegreirngsmiddel. Denne blandingen granuleres deretter med en oppløsning av det hydrofile bindemidlet og overflateaktivt middel i vann og/eller organisk oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, isopropanol, metylenklorid og aceton og males om nødvendig. Granulene tørkes og reduseres til en egnet størrelse. Hvilke som helst andre bestanddeler, slik som smøremidler (f.eks. magnesiumstearat) og ytterligere desintegreirngsmiddel, tilsettes til granulene og blandes. Denne blandingen blir deretter presset til en egnet størrelse og form ved bruk av konvensjonelle tabletteringsmaskiner slik som en roterende tablettpresse. Tablettene kan filmbelegges ved hjelp av velkjente teknikker.

Kapsler for foreliggende oppfinnelse fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle inkapslingsmetoder. En generell fremstillingsmetode innebærer blanding av raloksifenhydroklorid, det vannoppløselige fortynningsmidlet og eventuelt en del av et desintegreirngsmiddel. Denne blandingen blir deretter granulert med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon og overflateaktivt middel i vann og/eller organisk oppløsningsmiddel, og blir om nødvendig malt. Granulene tørkes og reduseres til en egnet størrelse. Hvilke som helst andre bestanddeler slik som et smøremiddel (f.eks kolloidalt silisiumdioksyd) tilsettes til granulene og blanding foretas. Den resulterende blanding fylles deretter i en gelatinkapsel med hardt skall og av egnet størrelse ved bruk av konvensjonelle kapselfyllingsmaskiner.

Følgende formuleringseksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Tablettene kan fremstilles ved bruk av den nedenfor angitte bestanddeler og prosedyrer:

Blandingen av raloksifen HC1, laktose og en del av den tverrbundne polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av nevnte polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med stearinsyre, magnesiumstearat og gjenværende tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Blandingen komprimeres til individuelle tabletter hvilket gir en tablettvekt på 525 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, vannfri laktose, dekstrose og en del av den tverrbundne polyvinylpyrrolidon granuleres med en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med magnesiumstearat, stearinsyre og gjenværende tverrbundet polyvinylvinylpyrrolidon. Blandingen komprimeres til individuelle tabletter hvilket gir en tablettvekt på 525 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, dekstrose og tverrbundet natriumkarboksymetyllcellulose granuleres med en vandig oppløsning av hydroksypropylcellulose og natriumlaurylsulfat. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med magnesiumstearat. Blandingen komprimeres til individuelle tabletter hvilket gir en tablettvekt på 500 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, vannfri laktose, spraytørket vannholdig laktose, og en del av den tverrbundne polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80, granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandet med magnesiumstearat og gjenværende tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Blandingen komprimeres til individuelle tabletter hvilket gir en tablettvekt på 240 mg. Blandingen av raloksifen HC1, vannfri laktose og tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose graunuleres med en vandig oppløsning av poloksamer og hydroksypropylcellulose. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med stearinsyre og magnesiumstearat. Blandingen komprimeres deretter til individuelle tabletter hvilket gir en tablettvekt på 240 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, laktose, dekstrose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose og natriumlaurylsulfat. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med stearinsyre. Blandingen komprimeres deretter til individuelle tabletter og dette gir en tablettvekt på 240 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, vannfri laktose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med magnesiumstearat. Blandingen blir deretter komprimert til individuelle tabletter hvilket gir en tablettvekt på 240 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, vannfri laktose, spraytørket vannholdig laktose og en del av den tverrbundne polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med magnesiumstearat og gjenværende tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Blandingen blir deretter komprimert til individuelle tabletter og dette gir en tablettvekt på 240 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, mannitol, dekstrose og natriumstivelseglykolat granuleres med en vandig oppløsning av polysorbat 80 og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med stearinsyre og magnesiumstearat. Blandingen komprimeres deretter til individuelle tabletter og dette gir en

tablettvekt på 240 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, vannfri laktose, vannholdig spraytørket laktose og en del av den tverrbundne polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med magnesiumstearat og gjenværende tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Blandingen komprimeres deretter til individuelle tabletter og dette gir en tablettvekt på 230 mg.

Blandingen av raloksifen HC1, vannholdig spraytørket laktose og en del av den tverrbundne polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med magnesiumstearat og gjenværende tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Blandingen blir deretter komprimert til individuelle tabletter og dette gir en tablettvekt på 230 mg.

Blandingen av raloksifen HC1 og vannfri laktose granuleres med en vandig oppløsning av polysorbat 80 og polyvinylpyrrolidon. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med polyetylenglykol 8000. Blandingen komprimeres deretter til individuelle tabletter og dette gir en tablettvekt på 230 mg.

Kapsler kan fremstilles ved bruk av de nedenfor beskrevne bestanddeler og prosedyrer:

Blandingen av raloksifen HC1, vannholdig spraytørket laktose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med kolloidalt silisiumdoksyd. Denne blandingen fylles deretter i størrelse 3-gelatinkapsler med hardt skall ved bruk av konvensjonelt innkapslingsutstyr, idet hver kapsel inneholder 230 mg av den sluttelige blandingen.

Blandingen av raloksifen HC1, vannholdig spraytørket laktose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon granuleres med en vandig oppløsning av natriumlaurylsulfat og hydroksypropylmetylcellulose. Granulene tørkes, reduseres til en egnet størrelse og blandes med kolloidalt silisiumdioksyd. Denne blandingen fylles deretter i størrelse 3-gelatinkapsler med hardt skall ved bruk av konvensjonelt innkapslingsutstyr, idet hver kapsel inneholder 230 mg av den sluttelige blandingen.

Claims

1. Oralt administrerbart, farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter raloksifenhydroklorid i kombinasjon med et overflateaktivt middel, polyvinylpyrrolidon, og et vannoppløselig fortynningsmiddel, hvor: det overflateaktive midlet er en sorbitanfettsyreester eller en polyoksyetylensorbitanfettsyreester; og det vannoppløselige fortynningsmidlet er en polyol eller sukker.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er en polyoksyetylensorbitanfettsyreester.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er polysorbat 80.

4. Preparat ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det vannoppløselige fortynningsmidlet er et sukker.

5. Preparat ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det vannoppløselige fortynningsmidlet er laktose.

6. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det ytterligere innbefatter et smøremiddel og et desintegreringsmiddel.

7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at smøremidlet er magnesiumstearat eller stearinsyre, og at desintegreringsmidlet er tverrbundet polyvinylpyrrolidon.

8. Oralt administrerbart, farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter raloksifenhydroklorid i kombinasjon med polysorbat 80, laktose, polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat.

9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det ytterligere innbefatter et desintegreringsmiddel.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at desintegreringsmidlet er tverrbundet polyvinylpyrrolidon.

11. Preparat ifølge krav 1-9, karakterisert ved at det ytterligere innbefatter et filmbelegg.