KR20020068513A - 삼환성 아미노 알코올 유도체의 용해성 개선 방법 - Google Patents

삼환성 아미노 알코올 유도체의 용해성 개선 방법 Download PDF

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마사아끼 나스
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아사히 가세이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 화합물을 소화관에서 우수한 흡수성을 나타내는 경구 제형으로 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 용해성 개선 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
식 중,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
*은 부제 탄소 원자를 의미하고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며,
A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
(식 중에서, X는 NH, O 또는 S를 나타냄)

Description

삼환성 아미노 알코올 유도체의 용해성 개선 방법 {Method for Improving the Solubility of Tricyclic Amino Alcohol Derivatives}
상기 화학식 1의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염 (이하, 화학식 1의 화합물이라 하기도 한다)은 β3 작동 활성을 가지고, 혈당 저하 작용, 지방 분해 작용을 가짐으로써 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 매우 유용한 것으로 공지되어 있으며, 이들 화합물의 제조법도 상세하게 보고되고 있다 [일본 특허 공개평 9-249623 호 (WO97/25311호 공보) 및 WO99/01431호 공보].
상기 화학식 1의 화합물을 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 또는 예방제로 제조하는 것과 관련해서, 종래에는 간단한 보고가 있을 뿐, 바람직한 제제의 제공이 구체적으로 가능한지는 불분명하였다.
<발명의 개시>
상술한 것과 같이, 제제에 대한 충분한 정보는 누락되어 있고 통상의 제제 수법만으로 바람직한 제제가 완성되는지 명확하지 않은 상황에 있어서, 본 발명자들은 이러한 과제에 대해서 검토한 결과, 화학식 1의 화합물의 용해성이 상당히 부족하다는 것을 확인하였으며, 경구 투여하는 경우 흡수성이 떨어지는 제제가 된다는 것을 확인하였다.
본 발명자들은 새롭게 확인된 상기 문제점을 해결하는 것을 목적으로 하여 예의 검토를 거듭한 결과, 화학식 1의 화합물은 결정성이 매우 좋으며, 통상적으로 제조한 경우에는 결정이 되고, 이 우수한 결정성이 본건 화합물의 흡수성을 저하시킨다는 가능성을 생각해내기에 이르렀다. 이에, 본 발명자들은 비정질인 화학식 1의 화합물을 사용한 경우에 용해성이 현저히 개선된다는 것을 확인하고, 또한 특정한 약학적으로 허용되는 담체와 공존시킴으로써 용해성이 보다 개선된다는 것을 확인하여 본 발명을 완성함에 이르렀다.
즉, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염의 용해성 개선 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서는 본원 우선권의 기초인 일본국 특허 출원 평성 11년 제283033호의 명세서 및(또는) 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 용해성 개선 방법, 그 의약 조성물 및 그 제조법에 관한 것이다.
식 중,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
*은 부제 탄소 원자를 의미하고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며,
A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
(식 중에서, X는 NH, O 또는 S를 나타냄)
도 1은 화합물 A (결정)의 분말 X선 회절상이다.
도 2는 화합물 B (결정)의 분말 X선 회절상이다.
도 3은 화합물 C (결정)의 분말 X선 회절상이다.
도 4는 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 1의 분말 X선 회절상이다.
도 5는 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 2의 분말 X선 회절상이다.
도 6은 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 4의 분말 X선 회절상이다.
도 7은 비정질의 화합물 B를 함유하는 건조 분체 6의 분말 X선 회절상이다.
도 8은 화합물의 A의 진동 볼밀 10 분간 분쇄물 (표준 검체 2)의 분말 X선 회절상이다.
도 9은 화합물 A의 진동 볼밀 12 분간 분쇄물 (표준 검체 3)의 분말 X선 회절상이다.
도 10은 화합물 A의 진동 볼밀 20 분간 분쇄물 (표준 검체 4)의 분말 X선 회절상이다.
도 11은 약 8.5°의 회절 피크에 관한 피크 높이와 결정화도의 상관성을 나타내는 그래프이다.
도 12는 약 12.8°의 회절 피크에 관한 피크 높이와 결정화도의 상관성을 나타내는 그래프이다.
도 13은 약 21.4°의 회절 피크에 관한 피크 높이와 결정화도의 상관성을 나타내는 그래프이다.
도 14는 약 26.9°의 회절 피크에 관한 피크 높이와 결정화도의 상관성을 나타내는 그래프이다.
화학식 1로 표시되는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염은 일본 특허공개평 9-249623호 공보 (WO97/25311호 공보) 및 WO99/01431호 공보에 그 제조 방법 및 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 또는 예방제로서 유용한 취지가 개시되어 있다.
화학식 1의 화합물은 결정성이 우수하고, 정제가 용이하며, 특개평 9-249623호 공보 (WO97/25311호 공보) 및 WO99/01431호 공보의 실시예에 나타낸 통상의 조건으로 합성한 경우에 결정으로서 채취된다는 것이 확인되었다.
화학식 1에서 R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내며, 저급 알킬기란 탄소수 1 내지 4의 탄소를 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소를 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸을 들 수 있다.
또한 화학식 1에서 R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타낸다. 본 발명에 있어서, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있지만, 이 중 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한 화학식 1에서 A는 상술한 치환기 중 어느 하나를 나타내고, 여기서, X는 NH, O 또는 S를 나타내며, 특히 바람직하게는 카르바졸환이 예시된다.
또한 화학식 1에서 *는 부제 탄소 원자를 의미한다. 따라서 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염은 광학 활성체가 존재하고, 본 발명에 있어서는 어떤 광학 활성체를 선택할 수도 있으며 이들의 혼합물인 라세미체를 선택할 수도 있다. 활성 측면에서, R형인 광학 활성체를 선택하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 화학식 1의 화합물의 염에는 공지된 염을 들 수 있고, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 또는 캄포르술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함되며, 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물에 있어서의 염을 제조하기 위해서는 그 유리형의 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올류에 용해하고, 당량 또는 수배량의 산 성분을 가함으로써 이들의 산 부가염 결정을 얻을 수 있다. 사용되는 산 성분으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레인산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 의약적으로 허용되는 광산 또는 유기산을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 화학식 1의 화합물은 결정성이 우수하고, 정제가 용이하고, 사실상 일본 특허 공개평 9-249623호 공보 (WO97/25311호 공보) 및 WO99/01 431호 공보의 실시예에 나타낸 통상의 조건으로 합성한 경우에는 결정으로서 채취된다. 이 실시예를 실시함으로써 취득된 통상의 화학식 1의 화합물은 참고예 1에서 볼 수 있는 것과 같이 물에 대한 용해성이 매우 낮다는 것이 확인되었다.
일본 약전 제13 개정의 통칙에 의하면, 화학식 1의 화합물은 물에 대하여 「용해되기 어렵다」 또는 「매우 용해되기 어렵다」로 분류되며, 물에 대한 용해성이 매우 낮다고 이해된다. 또한 인간에게 경구 투여한 경우, 그 흡수성을 확인하기 위한 모델 실험에 있어서, 소화액에서의 용해성이 물에 대한 용해도의 약 1/20 이하인 것으로 확인되었다. 따라서 본 화합물을 경구 투여한 경우, 소화관 내에서의 용해성이 현저히 낮고, 그 때문에 소화관에 있어서의 흡수성이 양호하지 않아 유효한 약효가 발휘될 수 없다는 결점이 발견되었다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 용해성을 개선시키고, 나아가서는 그 흡수성의 개선을 달성할 수 있는 기술을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서 화학식 1의 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-플루오로페닐]메탄술폰아미드, N'-[5-[2-[2-(디벤조푸란-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]-N,N-디메틸설파미드, N-메틸-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시]벤젠술폰아미드, N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드, N-[3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드, 또는 이들의 염을 들 수 있고, 또한 특히 N-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드, 또는 이들의 염을 바람직한 예로 들 수 있다.
상술한 바와 같이, 이들 화합물에는 통상 광학 활성체 중 어느 하나 또는 라세미체 등이 포함되고, 특히 R형인 광학 활성체를 바람직한 예로 들 수 있다. 이러한 화합물은 의약으로서 이용할 수 있는 순도인 것이 바람직하고, 그 순도로서 통상 90 ％ 이상, 바람직하게는 95 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 98 ％ 이상, 특히바람직하게는 99 ％ 이상의 순도가 예시된다.
화학식 1의 화합물의 비정질성 또는 그 정도는 예를 들면 분말 X선 회절 측정에 있어서의 결정화도를 기준으로 판단할 수 있고, 통상 비정질의 정도=100-결정화도로서 생각할 수 있다.
분말 X선 회절 측정법은 분말 시료에 X선을 조사하고 그 물질 중의 전자를 강제 진동시킴으로써 발생하는 간섭성 산란 X선에 의한 회절 강도를 각 회절각에 대하여 측정하는 방법이다. 측정 데이터는 각 회절 각에 대한 회절 강도로서 X선 회절 패턴으로 표시되고, 결정성 물질의 X선 회절 패턴은 각 화합물의 각 결정 형태에 고유한 특징적인 삼각형의 날카로운 피크를 나타낸다. 한편, 비정질은 명확한 구조의 규칙성을 갖지 않고, 랜덤한 분자 배열 때문에 간섭성 산란 X선 강도가 작고, 그 X선 회절 패턴은 산만성의 극대값을 갖는 완만한 할로 패턴을 나타내기 때문에, X선 회절 패턴이나 결정화도 등에 의해 결정성 물질과 판별이 가능하다. 본 발명에 있어서의 분말 X선 회절 측정은 예를 들면 시마즈 분말 X선 회절 장치 (XRD-6000)를 사용하여 다음 측정 조건으로 행할 수 있다.
측정 조건; 대음극: Cu, 관 전압: 40 kV, 관 전류: 30 mA, 각도계, 구동축:θ-2θ, 주사 범위: 3 내지 49.98°, 주사 속도: 2°/min
결정화도는 시마즈 분말 X선 회절 장치의 소프트를 사용하고, 측정 데이터의로렌쯔 편광 인자 보정 계산 처리를 하고, 결정질에 유래하는 피크의 적분 강도 (Icr)와 비정질 (Ia)에 유래하는 부분의 적분 강도를 각각 계산하여 그 비율을 바탕으로 시료 중에 차지하는 결정 부분의 농도, 즉 결정화도를 하기의 계산식에 의해 구한다.
단, X: 결정화도, Icr: 결정질의 적분 강도, Ia: 비정질의 적분 강도, K: 일정량의 물질로부터 산란되는 X선 강도의 비정질 부분에 대한 결정질 부분의 비 (통상은 K=1로 한다).
본 발명의 비정질에 대해서 상술한 수법에 의해 측정한 경우의 결정화도는 예를 들면 60 ％ 이하, 또는 55 ％ 이하, 통상 50 ％ 이하, 바람직하게는 30 ％ 이하, 특히 바람직하게는 20 ％ 이하, 더욱 바람직하게는 15 ％ 이하인 것이 예시된다.
또한 측정하여야 할 시료로서 비정질의 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체가 혼재하고 있는 경우에는 이하의 방법에 의해 결정화도를 측정하는 것이 바람직하다.
약학적으로 허용되는 담체를 함유하지 않는 화학식 1의 화합물 결정물을 진동 볼밀 등의 적절한 방법으로 비정화하고, 여러가지 비정화 정도의 화학식 1 화합물 단독물을 얻어 이들을 분말 X선 회절 측정하고, 앞서 진술한 결정화도의 계산식에 의해 각각의 결정화도를 구한다. 이들 여러가지의 비정화 화학식 1 화합물은 이미 알려진 결정화도의 표준 검체로서 이하에 있어서 사용한다.
한편, 이와는 별도로, 측정 대상의 시료에 있어서의 화학식 1 화합물의 함유율, 첨가되는 담체의 종류나 그 조성비를 분석한다. 측정 대상의 시료에 있어서의 화학식 1 화합물의 함유율의 측정은 본원 명세서의 실시예, 또는 WO97/25311호 공보, WO99/01431호 공보에 기재된 HPLC 조건을 채용할 수 있다. 또한 시료 중에 첨가되어 있는 담체의 종류, 조성비의 확인은 통상의 공지된 확인 방법으로써 실시할 수 있다.
계속해서 상기에서 측정된 측정 대상 시료의 화학식 1 화합물 함유율을 담체의 조성 등과 동일해지도록, 상술한 이미 알려진 결정화도 표준 검체에 적당한 담체를 첨가, 혼합하여 농도 조정된 표준 검체를 각각 제조한다. 이 농도 조정된 표준 검체를 분말 X선 회절 측정한다.
화학식 1의 화합물 결정물에 나타나는 X선 회절 피크 중, 시료 중에 첨가되는 약학적으로 허용되는 담체에 유래하는 회절 피크와 중첩되지 않고, 결정화도와 회절 피크의 높이가 상관관계가 있음을 확인할 수 있는 특징적인 회절 피크를 선택하고, 상술한 농도 조정된 표준 검체의 분말 X선 회절로부터 측정되는 상기 특징적인 회절 피크에 대한 피크 높이와 결정화도를 플롯함으로써 검량선을 작성한다.
그 후, 측정해야 할 시료의 분말 X선 회절 측정을 행하고, 상술한 특징적인 회절 피크에 대해서의 피크 높이를 측정하고, 상술한 검량선으로써 결정화도를 산출할 수 있다.
또한 특징적인 회절 피크는 가능하면 복수개 선택하여 평균치로서 결정화도를 구하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비정질의 화학식 1의 화합물의 구체적인 제조 방법으로서는 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액, 또는 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액 중 어느 하나를 분무 건조하여 건조 분체를 제조하는 방법을 들 수 있다. 이 경우, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 방법이 보다 바람직하지만, 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 분무 건조하는 방법을 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서는 이들 방법에 의해 제조한 비정질의 화학식 1의 화합물을 사용하는 용해성의 개선 방법을 제공하지만, 전형적으로는 용해성이 개선된 의약 조성물을 제공하는 것이다. 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무 건조한 경우에는 그 자체로, 또는 약학적으로 허용되는 담체를 더 첨가하여 의약 조성물을 얻을 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액을 분무 건조하는 방법에 있어서는 유동층 건조기 내에서 약학적으로 허용되는 담체에 용액을 분무하는 방법 (유동층 건조법)도 선택할 수 있다. 얻어진 생성물 그 자체로 또는 약학적으로 허용되는 담체를 더 첨가하여 의약 조성물을 얻을 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 담체에 분무하지 않는 방법 (스프레이 드라이법)을 채용한 경우에는, 분무 건조 후에 별도로 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 얻는 것이 통상적이다.
즉, 상술한 비정질의 화학식 1의 화합물의 제조법은 적절한 단계에서 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하는 것을 포함하는, 의약 조성물의 제조 방법으로서도이해할 수 있다. 이러한 방법에 있어서는 화학식 1의 화합물이 용해된 용액을 사용하는 것이 바람직하고, 약학적으로 허용되는 담체가 공존하고 있는 경우에는 그 약학적으로 허용되는 담체가 반드시 전부 용해될 필요는 없고 현탁액일 수도 있다.
상기 방법에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체로서는 특별히 한정되는 것은 없고, 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 첨가제, 착색제, 계면 활성제 등이 개시된다. 계면 활성제로서 예를 들면 비이온성 계면 활성제가 바람직하다.
또한 상술한 약학적으로 허용되는 담체로서는 비정질의 화학식 1의 화합물과 공존함으로써 화학식 1의 화합물의 용해성을 더욱 개선시킬 수 있는 용해 향상성의 담체가 특히 바람직하고, 그 용해 향상성의 담체로서는 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (예를 들면 신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명 TC-5, 메토로즈 90), 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들면 니혼 소다사 제조, 상품명 HPC-L, HPC-M, HPC-S), 메틸셀룰로오스 (예를 들면 신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명 메토로즈 SM), 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면 BASF 저팬사 제조, 상품명 콜리돈), 폴리에틸렌글리콜 (예를 들면 니혼 소다사 제조, 상품명 폴리에틸렌글리콜 6000), 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린 (예를 들면 Aldrich Chemical Co.사 제조, 상품명 셀덱스), 메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산부틸ㆍ메트아크릴산 디메틸아미노에틸 코폴리머 (예를 들면 Rohm Pharma사 제조, 상품명 오이드라깃트 E), 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레할로스, 슈크로스, 락토스, 자당 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체가 예시된다. 이들 중에서도 특히 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
의약 조성물 중에 상술한 용해 향상성의 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하는 시기는 비정질의 화학식 1의 화합물을 제조한 다음일 수 있지만, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액을 분무 건조하는 방법을 채용할 수도 있고, 그 때 첨가하는 약학적으로 허용되는 담체로서는 상술한 용해 향상성의 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용되는 용매는 후술하는 분무 건조의 조건에 따라 변화하지만, 바람직하게는 비점 150 ℃ 이하의 휘발성 유기 용매 자체, 또는 비점 15O ℃ 이하의 휘발성 유기 용매와 물을 포함하는 혼합 용매를 사용할 수 있다. 용해를 위해 가온할 수 도 있으며, 예를 들어 아세톤-물은 50 ℃에서 사용된다.
휘발성 유기 용매로서는 독성이 낮은 것이 바람직하고, 2종 이상의 휘발성 유기 용매를 혼합할 수도 있다. 이 휘발성 유기 용매로서는 예를 들면 에탄올, 메탄올, 아세톤 등을 들 수 있다. 또한 비점 150 ℃ 이하의 휘발성 유기 용매와 물을 포함하는 혼합 용매를 채용하는 것도 더욱 바람직하다. 예를 들면 물과 에탄올의 혼합 용매, 물과 메탄올의 혼합 용매, 또한 물과 아세톤의 혼합 용매를 바람직한 예로 들 수 있고, 그 조성비로서 특별히 한정되지 않지만 예를 들면 2:1, 통상 1:1을 들 수 있다. 분무 건조 장치로서는 주로 스프레이 드라이어와 유동층 건조기가 사용된다. 스프레이 드라이어로서는, 제조액을 분무하여 액적을 만드는 방식의 회전 원반 (아토마이저) 및 노즐 (압력, 2가지 유체)이 있고 어느 방식을 채용할 수도 있으며, 통상 흡기 온도는 200 ℃ 이하, 바람직하게는 180 ℃ 이하, 특히 바람직하게는 150 ℃ 이하이며, 장치의 종류, 크기에 따라서는 100 ℃ 이하로 제조액을 분무하여 열풍과 접촉시킴으로써 휘발성 용매를 증발시켜 건조 분체를 얻을 수 있다. 설비로서는 예를 들면 아토마이저 타입의 스프레이 드라이어 (OCA-8형: 오카와라 카코우기 제조), 노즐 타입의 스프레이 드라이어 (플르비스 미니 스프레이: 야마토 가가꾸 제조) 등이 있다.
또한 유동층 건조기로서는 노즐 (압력, 2가지 유체)를 사용하여 상술한 스프레이 드라이와 동일한 방법을 채용할 수 있고, 또한 제조액을 약학적으로 허용되는 담체에 분무하여 건조 분체를 얻을 수도 있다. 설비로서 예를 들면 유동층 건조기 (ST-1형: 파울레크 제조) 등이 있다.
분무 건조 후 취득되는 건조 분체는 통상 100 ㎛ 이하, 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 특히 바람직하게는 25 ㎛ 이하가 예시되고, 형상은 구형 또는 이들의 응집 분체인 경우가 많다.
이렇게 얻어진 건조 분체에, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 더 첨가하는 등의 처리를 가하여 캡슐에 충전하거나 타정 등에 의해 본 발명의 의약 조성물을 얻을 수 있다. 본 분무 건조에 의한 제조 방법은 극히 바람직한 것이다.
또한 본 발명의 비정질의 화학식 1의 화합물을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법에 관한 다른 방법으로서 화학식 1의 화합물을 미분쇄함으로써 비정질을 얻고,필요에 따라 또한 적절한 공정을 거쳐 의약 조성물을 제조하는 방법을 들 수있다. 이 미분쇄에 있어서는 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합한 후에 미분쇄하는 것이 효율적이고 보다 바람직하다.
이 방법에 있어서는 화학식 1의 화합물의 건조물과 약학적으로 허용되는 담체의 건조물을 혼합하고, 건조 상태로써 분쇄하는 것이 바람직하다. 또한 경우에 따라서는 습식으로써 행할 수도 있고, 그 경우에는 적절하게 건조 수단을 조합할 수 있고, 예를 들면 상기 분무 건조 방법에 있어서 이용되는 수법이 예시된다.
건식 분쇄의 방법으로서는 예를 들면 일본 특허 제2642486호 공보에 기재된 방법에 준하여 화학식 1의 화합물의 건조물과 크실리톨, 만니톨, 소르비톨 등이나 상술한 용해 향상성의 약학적으로 허용되는 담체 등을 비롯한 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체의 건조물을 공존시키거나, 또는 화학식 1의 화합물을 단독으로 충격 분쇄기 또는 마쇄 분쇄기에 의해 분쇄를 행하는 것이 예시된다. 충격 분쇄기 또는 마쇄 분쇄기로서는 예를 들면 회전형 볼밀, 진동 볼밀 등의 실린더형 분쇄기가 예시된다. 목적의 분쇄물을 얻기 위해서 요하는 분쇄 시간은 화학식 1의 화합물 또는 필요에 따라 이용되는 약학적으로 허용되는 담체의 종류와 양, 화학식 1의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합비, 또는 분쇄기 자체의 처리능력에도 의하지만, 통상은 제조용 기기로서는 0.5 내지 24 시간이 예시된다. 또한 소형의 실험 기기로는 5 분 내지 2 시간 정도가 예시된다. 따라서, 통상 5 분 내지 24 시간이 바람직한 범위로서 예시된다.
또한 상술한 미분쇄의 수법에 있어서 원료로서 사용되는 화학식 1의 화합물은 상술한 대로 의약으로서 이용할 수 있는 순도를 갖고, 공지된 통상의 방법으로 취득할 수 있는 결정일 수 있다.
상술한 미분쇄의 수법에 있어서 필요에 따라 사용되는 약학적으로 허용되는 담체로서는 통상 사용되는 담체이면 특별히 한정되지 않지만, 상술한 비정질의 화학식 1의 화합물의 용해성을 더욱 개선시킬 수 있는 용해 향상성의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하는 것이 바람직하고, 이 용해 향상성의 약학적으로 허용되는 담체는 상술한 대로이고, 그 외에도 특히 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레할로스를 바람직한 예로서 들 수 있다.
상술한 미분쇄의 수법에 있어서 취득되는 건조 분체는 이하, 상기 분무 건조의 수법과 거의 마찬가지로 처리할 수가 있다. 그 후 또한 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 담체를 혼합할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 상술한 용해 향상성 담체 및 임의의 다른 약학적으로 허용되는 담체를 포함시킨 배합량은 적절한 양을 선택할 수 있지만, 예를 들면 상기 화합물 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상, 바람직하게는 0.25 중량부 이상, 더욱 바람직하게는 0.5 중량부 이상이 예시된다. 또한 상한으로서는 특별히 한정되지 않지만 지나치게 담체의 양을 다량으로 하면 복용하기 어려워짐으로써, 통상 50 중량부 이하, 바람직하게는 20 중량부 이하, 더욱 바람직하게는 10 중량부 이하가 예시된다.
본 발명의 의약 조성물을 제조함에 있어서는, 유효량의 비정질의 화학식 1의 화합물 또는 그 비정질을 함유하는 혼합물에, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하는 것을 포함하는, 최종 조정 단계를 행하여 의약 조성물을 얻는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어진 비정질의 화학식 1의 화합물을 함유하는 본 발명의 의약조성물은 개에게 비정질의 화학식 1의 화합물로서 50 mg 경구 투여하여도 아무런 독성 징후가 확인되지 않으며, 안전하다는 것이 확인되었다. 또한 비정질의 화학식 1의 화합물은 결정의 화학식 1의 화합물과 동일한 β3 작동 활성을 가지고, 본 발명에 있어서 그 흡수성이 현저히 개선되었기 때문에, β3 관련 질환의 치료 및 예방에 사용되는 의약 조성물로서의 소화 기관 내에서의 흡수성을 유의하게 향상시켜 그 유용성을 매우 크게 개선할 수가 있다.
또한 β3 관련 질환은 β3 아드레날린 리셉터에 의해 매개되는 작동 활성에 의해 개선될 수 있는 질환의 총칭이며, 예를 들면 당뇨병, 비만, 고지혈증, 소화기계 질환 (바람직하게는 소화기계의 이상 운동 또는 궤양), 울병을 들 수 있다. 특히 본 발명에서는 당뇨병, 비만 및 고지혈증을 바람직한 예로 들 수 있다. 즉, 혈당 저하 작용을 나타내는 것으로부터 당뇨병의 예방 및 치료약으로, 또한 지방 분해 작용을 나타내는 것으로부터 고지혈증의 예방ㆍ치료약으로, 또 비만의 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물은 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정 등의 건조 상태의 임의의 제형을 채용할 수가 있다. 또한 통상 경구 투여하는 것이 바람직하다. 그 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라서도 변하지만, 일반적으로는 성인의 경우 1 일당 0.01 내지 2000 mg를 1 회 또는 수회로 나누어 투여된다. 투여기간은 수주간 내지 수개월의 연일 투여가 일반적이지만, 환자의 증상에 따라 1일 투여량, 투여 기간 모두 증감할 수 있다.
이하에 실시예, 참고예, 비교예, 실험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
또한 실시예, 참고예, 비교예, 실험예에서는 하기의 화합물을 사용하였다.
화합물 A; 「(R)-N-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드염산염」은 일본 특허 공개평 9-249623호의 실시예 14에 준하여 얻은 염산염.
화합물 B; 「(R)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드ㆍD-타르타르산염」의 합성은 후술하는 바와 같다.
화합물 C; 「(R)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드염산염」은 일본 특허 공개평 9-249623호의 실시예 79에서 얻은 염산염.
화합물 D; 「(R)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드 염산염」은 일본 특허 공개평 9-249623호의 실시예 85에서 얻은 2-브로모-1-[4-브로모-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]에타논에서출발하고, 동 실시예 79에 준하여 제조하여 얻어진 염산염.
상술한 화합물 A를 분말 X선 회절 장치에 의해 측정하였더니 결정화도는 83.5 ％이었다. 그 분말 X선 회절상을 도 1에 나타낸다. 또한 별도로 제조한 로트의 화합물 A의 결정화도를 측정하였더니 88.8 ％이었다. 또한 화합물 B, C에 대해서도 동일하게 측정하였더니 각각 결정화도 16.1 ％, 70.3 ％의 결정물인 것이 확인되었다. 화합물 B 및 C의 분말 X선 회절상을 각각 도 2 및 도 3에 나타낸다. 또한 별도로 제조한 로트의 화합물 B, C의 결정화도를 측정하였더니 각각 70.5 ％ 및 72.0 ％이었다. 또한 화합물 D에 대해서도 화합물 A, B, C와 동일한 정도의 분말 X선 회절상이 얻어졌다.
또한 분말 X선 회절상에 있어서는 횡축은 회절각(도)을, 종축은 회절 강도 (CPS: counts per second) 각각을 나타낸다.
[참고 제조예]
(R)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드ㆍD-타르타르산염 (화합물 B)의 합성
A.4'-벤질옥시-3'-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)아세토페논의 합성
문헌 [A. A. Larsen 등, J. Med. Chem., 10 권, 462 쪽, 1967년 또는 C. Kalser 등, J. Med. Chem., 7 권, 49 쪽, 1974년] 또는 일본 특허 공개평 9-249623호공보 (WO97/25311 공보)에 기재된 방법에 준하여 제조한 4'-벤질옥시-3'-(메틸술포닐아미노)아세토페논 (55 g)의 디메틸포름아미드 (140 ml)의 용액에, 탄산칼륨 (26.2 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조), 벤질브로마이드 (32.33 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조),요오드화 나트륨 (5.16 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 물 (250 ml)에 반응액을 교반하면서 가하여 아세트산에틸 (501 ml)로 세정하고 20 분간 교반하였다.
석출한 고체를 여취하고, 헵탄(215 ml)으로 세정한 후, 용기에 결정을 옮기고 헵탄 (125 ml)을 넣어 20 분간 교반하였다. 결정을 여취하여 헵탄 (125 ml)으로 세정 후, 50 ℃에서 감압 건조하고 표기 화합물 (67.9 g)을 고체로서 얻었다.
Rf=0.47 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
H1-NMR(CDCl3): 2.40(3H, s), 2.87(3H, s), 4.75(2H, br, s), 5.18(2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.7), 7.20-7.25(5H, m), 7.39-7.46(5H, m), 7.61(1H, d, J=2.1), 7.89(1H, dd, J=8.7, 2.1)
B. 2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논의 합성
상기 A 공정에서 취득한 화합물 (1 g)의 디클로로메탄 (1.26 ml)과 메탄올 (0.4 ml)의 용액에, 실온에서 염화술푸릴 (0.35 ml, 와꼬 쥰야꾸사 제조)의 디클로로메탄 (6 ml) 용액을 1 시간 동안 적하하였다. 반응 종료 후, 물 (5 ml)을 가하고, 분액 후, 유기층을 0.1N-NaOH 수용액 (5 ml×3)으로 세정한 후 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)로 정제하고, 표기 화합물 (1.05 g)을 엷은 밤색 고체로서 얻었다.
Rf=0.53 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
H1-NMR(CDCl3): 2.88(3H, s), 4.46(2H, s), 4.75(2H, br.), 5.20(2H, s), 7.09(1H, d, J=8.8), 7.20-7.26(5H, m), 7.41-7.46(5H, m), 7.59(1H, d, J=2.5), 7.92(1H, dd, J=8.8, 2.5)
C. (R)-2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올의 합성
공정 B에서 합성한 화합물 (222 mg)의 포름산/트리에틸아민 용액 [포름산/트리에틸아민 착체 5:2, FULUKA사 제조] (0.5 ml) 및 테트라히드로푸란 (1 ml) 용액에, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 118, 2521 쪽 (1996)]의 노요리(Noyori) 등의 방법에 따라서 합성한 ((S,S)-N-p-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체 (3.2 mg)를 가하여 실온에서 8.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸 (5 ml)과 물 (5 ml)을 가하여 강하게 교반한 후, 분액 후 포화 식염수로 세정 후 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산=1:3)으로 정제하여 농축함으로써 표기 화합물 (222 mg)을 얻었다.
Rf=0.42 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
H1-NMR(CDCl3): 2.83(3H, s), 2.96(1H, br. s), 3.35-3.45(2H, m), 4.60-4.65(1H, m), 4.72(2H, br.), 5.10 (2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.17-7.27(6H, m), 7.37-7.43(5H, m)
HPLC: 유지 시간 (R형: 11.0 분 (S형: 13.2 분)) (칼럼: CHIRALPAK AD (상품명; 다이셀사 제조; 4.6 mmID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ml/분, 검출 파장: 254 nm, 실온)
D. (R)-[5-[(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민의 합성
공정 C에서 얻은 화합물 (4.46 g)의 아세톤 (120 ml) 용액에 요오드화나트륨 (48 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 가하여 72 시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 건조후 감압하 용매를 증발 제거하여 요오드화 화합물 (4.95 g)를 얻었다.
Rf:0.46 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
H1-NMR(CDCl3): 2.57(1H, br.), 2.85(3H, s), 3.15(1H, dd, J=10.2, 8.2), 3.23(1H, dd, J=10.2, 4.1), 4.58(1H, dd, J=8.2, 4.1), 4.73(2H, br.), 5.12(2H, s), 6.98(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.6), 7.16-7.29(6H, m), 7.37-7.45(5H, m)
상기에서 얻어진 요오드화 화합물 (4.8 g)의 디메틸포름아미드 (20 ml) 용액에 이미다졸 (1.61 g, 도꾜 가세이사 제조) 및 디메틸아미노피리딘 (92 mg, 도꾜 가세이사 제조)를 가하고, 실온에서 염화 트리에틸실란 (1.94 g, 신에쓰 가꾸사 제조)를 가하여 40 분간 교반하였다. 아세트산에틸 (60 ml), 헵탄(20 ml)으로 희석하고, 물 (30 ml), 2 ％ 황산 구리 용액 (30 ml), 물 (30 ml), 이어서 포화 식염수 (30 ml)로 순차 세정하여 유기층을 건조한 후 감압하 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:10)로 정제하여 표기 화합물 (5.1 g)을 얻었다. 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정하였다. m.p. 11O 내지 111 ℃
Rf: 0.77 (아세트산에틸:n-헥산=1:2)
H1-NMR(CDCl3): 0.40-0.50(6H, m), 0.83(9H, t, J=7.7), 2.86(3H, s), 3.11-3.16(2H, m), 4.53-4.59(1H, m), 4.74(2H, br.), 5.12(2H, s), 6.98(1H, d, J=8.5), 6.98(1H, d, J=2.2), 7.18-7.24(6H, m), 7.38-7.45(5H, m)
E.(R)-[5-[2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민의 합성
공정 D에서 취득한 화합물 (10 g)에 N-벤질에탄올아민 (5.9 ml, 도꾜 가세이사 제조)를 가하여, 100 ℃에서 15 시간 감열 교반하였다. 냉각 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)으로 정제하고, 감압하 농축하여 표기 화합물 (8.8 g)을 황백색 비정질로서 얻었다.
Rf=0.69(아세트산에틸:n-헥산=1:1)
H1-NMR(CDCl3): 0.28-0.38(6H, m), 0.76(9H, t, J=7.7), 2.43-2.60(3H, m), 2.68(1H, dd, J=13.4, 6.3), 2.86(3H, s), 3.35(2H, m), 3.54-3.65(2H, m), 4.30-4.37(1H, m), 4.6-4.9(2H, m), 5.12(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.5), 7.12-7.28(12H, m), 7.38-7.46(5H, m)
F. (R)-[5-[2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노]-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민의 합성
공정 E에서 얻은 화합물 (8.8 g)과 트리페닐포스핀 (4.25 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)의 탈수 디클로로메탄 (70 ml) 용액에, -20 ℃에서 사브롬화탄소 (6.72 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 가하여 20 분간 교반하였다 (중간체 브롬화 화합물의 Rf=O.80 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)). 또한 테트라히드로푸란 (7O ml), 2-히드록시카르바졸 (2.47 g, 알드리치사 제조), 2N-NaOH (13.5 ml)를 가하여 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응액으로부터 감압하 용매를 증발 제거하여 톨루엔 (130 ml)으로 용해하고, 2N-NaOH (20 ml×3), 또한 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 건조하여 감압하 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:n-헥산=1:1O 내지 1:3)로 정제하고, 표기 화합물 (7.42 g)을 엷은 노란색 비정질로서 얻었다.
Rf=0.30 (아세트산에틸:n-헥산=1:4)
H1-NMR(CDCl3): 0.26-0.42(6H, m), O.76(9H, t, J=7.7), 2.67-2.90(4H, m), 2.86(3H, s), 3.65-3.84(4H, m), 4.46(1H, m), 4.60-4.86(2H, m), 4.94(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.2), 6.80(1H, d, J=8.7), 6.84(1H, br. s), 7.04-7.42(20H, m), 7.87(1H, d, J=8.4), 7.95(1H, d, J=7.5), 8.37(1H, br. s)
G. (R)-[5-[2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노]-1-히드록시에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민의 합성
공정 F의 화합물 (7.42 g)의 탈수 테트라히드로푸란 (109 ml)의 용액에, 아세트산 (2.17 ml), 이어서 테트라부틸암모늄 플로리드 (21.7 ml, 알드리치사 제조)를 가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 아세트산에틸 (120 ml)로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 (12.5 g/120 ml), 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 건조한 후, 감압하 용매를 증발 제거하여 표기 화합물 (6.54 g)을 황색 비정질로서 얻었다.
Rf=0.30 (아세트산에틸:n-헥산=1:1)
Hl-NMR(DMSO-d6): 2.50-2.53(2H, m), 2.81-2.89(2H, m), 2.94(3H, s), 3.72(2H, br. s), 3.96 (2H, m), 4.50-4.58(1H, m), 4.70(2H, br. s), 4.96(1H, d, J=3.9), 5.10(2H, s), 6.71(1H, dd, J=8.4, 2.2), 6.90(1H, d, J=2.2), 7.01(1H, d, J=8.4), 7.04(1H, d, J=2.4), 7.07-7.48 (19H, m), 7.94(1H, d, J=8.4), 7.96(1H, d), 11.06(1H, s)
H. (R)-N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드ㆍD-타르타르산염의 합성
공정 G에서 취득한 화합물 (500 g)을 실온하, 테트라히드로푸란 (8.43 L) 및 메탄올 (7.46 L)에 용해하고, 계속해서 D-타르타르산 (109 g, 도꾜 가세이사 제조)를 가하여 용해하였다. 반응 용기 내를 아르곤으로 치환한 후, 2O ％ 수산화팔라듐/탄소 (190 g, N.E. 캠캐트사 제조)를 가하고, 계속해서 반응 용기 내를 수소로치환하였다. 1 기압 수소 분위기하 실온에서 3 시간 강하게 교반하였다. 반응 용기 내를 재차 아르곤으로 치환하고, 아르곤 분위기하에서 촉매를 가압 여과하였다.
또한 테트라히드로푸란 (1.69 L)과 메탄올 (1.5 L)의 혼합 용매로써 촉매를 세정하여 가압 여과하였다. 모든 여액을 하나로 합치고, 아세트산에틸 (71.8 L)을 가하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 석출한 조결정을 여취하여 아세트산에틸 (465 ml)로 세정하였다. 얻어진 조결정을 실온에서 20 시간 감압 건조하였다. 조결정을 에탄올 (6.93 L)과 정제물 (7 L)의 혼합 용매에 60 ℃에서 용해한 후, 가열 여과하고, 액온이 약 40 ℃까지 내려간 후 20 시간 빙냉하였다. 석출한 결정을 여취하고, 에탄올 (1L)과 정제물 (3.5 L)의 혼합 용매로 결정을 세정하였다. 얻어진 결정은 실온하 29 시간 감압 건조하여 표기 화합물 (310 g)을 얻었다.
[참고예 1]
이하에 규정되는 각 수용액을 사용하고, 화합물 A (결정화도 88.8 ％), B, C, D의 용해도 (mg/ml)를 측정하였다. 즉, 각 수용액으로서는 일본 약전 제13 개정 붕괴 시험법에 기재되어 있는 물, 제1액 (인간의 위액 모델) 또는 제2액 (인간의 장액 모델)의 각 수용액이고, 그 제조법에 대해서는 하기와 같다.
제1액 (인간의 위액 모델)은 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0 ml 및 물을 가하고 녹여서 1000 ml가 되게 제조된 pH가 약 1.2인 수용액이었다.
또한 제2액 (인간의 장액 모델)은 0.2 M 인산 이수소 칼륨 수용액 250 ml에 0.2 N 수산화나트륨 수용액 118 ml 및 물을 가하여 1000 ml가 되게 제조된 pH가 약 6.8인 수용액이었다.
본 발명 화합물 (화합물 A, B, C, D) 20 mg 상당량을, 상술한 각 수용액 40 ml에 첨가하고, 리시프로 쉐이커(recipro-shaker) (170 회/분)로 2 시간 진탕하였다. 15, 30, 45, 60, 120 분에 4 ml씩 샘플링하고, 0.45 ㎛의 필터로 여과하여 시료 용액을 얻었다. 시료 용액 중의 해당 화합물의 농도를 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고 용해도를 산출하였다. 고속 액체 크로마토그래피에서의 측정에는 히다찌 D-7000 장치 (파장: 254 nm, 칼럼: YMC-PACK C18, 칼럼 온도: 40 ℃, 주입량: 10 ㎕, 유속: 1 ml/분, 이동상: 인산 1 ml을 1OOO ml의 물에 용해한 용액에 1-옥탄술폰산나트륨 4.3 g을 녹이고, 이 용액 600 ml에 아세토니트릴 400 ml을 가하여 얻은 용액)를 사용하여 측정을 행하였다. 각각의 유지 시간은 화합물 A에서 약 20분, 화합물 B에서 약 14분, 화합물 C에서 약 25분. 화합물 D에서 약 27분이었다.
그 결과를 표 1에 나타낸다.
화합물의 각종 수용액에 대한 용해도 (2시간 후의 용해도)
화합물명 물 제1액 제2액
화합물 A 0.123 0.002 0.005
화합물 B 1.340 0.003 0.003
화합물 C 0.471 0.008 0.014
화합물 D 0.701 0.035 0.012
(단위: mg/ml)
표 1에 나타낸 것과 같이, 결정물인 상기 화합물은 물에 대하여 용해성이 낮고, 특히 인간의 위액 및 장액 모델인 제1액 및 제2액 수용액에서는 물에 대한 용해도의 약 1/20 이하이었다.
일본 약전 제13 개정의 통칙에 의하면, 화합물 1 g을 용해하는 경우, 「용해되기 어렵다」는 1OO ml 이상 1OOO ml 미만의 용매가 필요하고, 「매우 용해되기 어렵다」는 1OOO ml 이상 10000 ml 미만의 용매가 필요하다고 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물은 물에 대하여는 「용해되기 어렵다」 또는 「매우 용해되기 어렵다」로 분류된다. 또한 인간의 소화액에 있어서 용해가 더 곤란하여 인간의 소화관에서의 흡수성에 문제가 있다는 것이 확인되었다. 일반적으로 약품은 소화관의 소장 부근에서 흡수되기 때문에, 특히 본 화합물의 소장 부근의 용해성, 즉 제2액 수용액에서의 용해성의 개선이 보다 중요하다고 판단된다.
<실시예 1>
화합물 A 4 g을 50 ℃의 아세톤과 물의 혼합 용매 (1:1) 540 ml에 용해하고, 용해액을 스프레이 드라이어 (플르비스 미니 스프레이: 야마또 가가꾸사 제조)를 사용하고, 흡기 온도 75 ℃, 유량 6 ml/분, 분무 압력 0.7 kg/cm3으로 분무 건조하여 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 1을 얻었다.
상술한 건조 분체 1을 분말 X선 회절 장치에 의해 측정하였더니 결정화도 52.9 ％의 비정질물인 것이 확인되었다. 건조 분체 1의 분말 X선 회절상을 도 4에 나타낸다.
<실시예 2>
화합물 A 2 g, 폴리비닐피롤리돈 (BASF 저팬사 제조, 상품명 콜리돈) 8 g을 50 ℃의 아세톤과 물의 혼합 용매 (2:1) 300 ml에 용해하고, 용해액을 스프레이 드라이어 (플르비스 미니 스프레이: 야마또 가가꾸사 제조)를 사용하고, 흡기 온도60 ℃, 유량 6 ml/분, 분무 압력 0.5 kg/cm3으로 분무 건조하여 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 2를 얻었다. 이 건조 분체 2를 화합물 A가 50 mg 함유하도록 캡슐에 충전하여 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
상술한 건조 분체 2를 분말 X선 회절 장치에 의해 측정하였더니 결정화도 12.7 ％의 비정질물인 것이 확인되었다. 건조 분체 2의 분말 X선 회절상을 도 5에 나타낸다.
<실시에 3>
화합물 A 2 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명, TC-5R) 8 g을 50 ℃의 아세톤과 물의 혼합 용매 (2:1) 300 ml에 용해하고, 용해액을 실시예 2와 동일한 조건으로 분무 건조하여 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 3을 얻고, 이 건조 분체 3을 화합물 A가 50 mg 함유하도록 캡슐에 충전하여 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
<실시예 4>
화합물 A 2 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명, TC-5R) 1 g을, 50 ℃의 아세톤과 물의 혼합 용매 (1:1) 270 ml에 용해하고, 실시예 1과 동일하게 그 용액을 분무 건조하여 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조분체 4를 얻고, 이 건조 분체 4를 실시예 2와 동일하게 캡슐에 충전하여 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
상술한 건조 분체 4를 분말 X선 회절 장치에 의해 측정하였더니 결정화도16.6 ％의 비정질물인 것이 확인되었다. 건조 분체 4의 분말 X선 회절상을 도 6에 나타낸다.
<실시예 5>
상술한 건조 분체 4의 분말 1 중량부에 붕괴제로서 크로스칼멜로스 나트륨 (아사히 가세이 고교사 제조, 상품명 Ac-Di-Sol) 2.7 중량부를 가하여 균일하게 혼합한 후, 화합물 A가 50 mg 함유하도록 캡슐에 충전한 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
<실시예 6>
화합물 A 4 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명 TC-5R) 0.4 g을, 50 ℃의 아세톤과 물의 혼합 용매 (1:1) 540 ml에 용해하고, 실시예 1과 동일하게 그 용액을 분무 건조하여 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조분체 5를 얻어, 이 건조 분체 5를 실시예 2와 동일하게 캡슐에 충전하여 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
상술한 건조 분체 5를 분말 X선 회절 장치에 의해 측정하였더니 결정화도 20.0 ％의 비정질물인 것이 확인되었다. 약학적으로 허용되는 담체의 배합량은 본 화합물 1 중량부에 대하여 O.1 중량부 이상이면 결정화도가 낮은 비정질물이 얻어진다는 것이 확인되었다.
<실시예 7>
화합물 B 2 g, 폴리비닐피롤리돈 (BASF 저팬사 제조, 상품명 콜리돈) 8 g을 50 ℃의 아세톤ㆍ수용액 (2:1) 300 ml에 용해하고, 실시예 2와 동일하게 그 용액을분무 건조하여 비정질의 화합물 B를 함유하는 건조 분체 6을 얻었다. 이 건조 분체를 화합물 B를 50 mg 함유하도록 캡슐에 충전하여 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
상술한 건조 분체 6을 분말 X선 회절 장치에 의해 측정하였더니 결정화도 13.1 ％의 비정질물인 것이 확인되었다. 건조 분체 6의 분말 X선 회절상을 도 7에 나타낸다.
<실시예 8>
화합물 A 5 g과 D-만니톨 (도와 가세이사 제조, 상품명 만니톨 P) 20 g을 혼합하고 진동 볼밀 (HEIKO 세이사꾸쇼사 제조 TI-100형)로 5 시간 혼합 분쇄 (미분쇄)하여 취득한 비정질의 화합물 A를 함유하는 건조 분체 7을 얻고, 화합물 A가 50 mg 함유하도록 캡슐에 충전하여 본 발명의 의약 조성물의 캡슐 제제를 얻었다.
<실시예 9>
상술한 건조 분체 7 1 중량부에, 옥수수 전분 (니혼 쇼꾸힝가고사 제조, 상품명 콘스터치) 0.23 중량부 및 폴리비닐피롤리돈 (BASF 저팬사 제조, 상품명 콜리돈) 0.04 중량부를 가하여 균일하게 혼합한 후, 활택제로서 스테아린산마그네슘 (다이헤이 가가꾸사 제조, 상품명, 스테아린산마그네슘)을 0.01 중량부 가하여 혼합하고, 화합물 A를 50 mg 함유하는 정제를 타정기로 타정하고, 비정질의 화합물 A를 50 mg 함유하는 본 발명의 의약 조성물의 타정을 얻었다.
<실험예 1>
실시예 1에서 취득한 건조 분체 1 (비정질의 화합물 A 20 mg)에 의학적으로허용되는 각종의 담체 80 mg을 혼합한 의약 조성물 (건조 분체)를 제조하고, 그 의약 조성물의 제2 수용액에 대한 용해도를 측정하였다. 또한 측정은 참고예 1과 동일한 방법으로 행하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
표 2에 표시되는 바와 같이, 제2액에서는 비정질의 화합물 A가 결정질의 화합물 A보다 높은 용해도를 나타내었다. 또한 표 2에 기재된 약학적으로 허용되는 담체를 공존시킨 경우에는 비정질의 화합물 A 단독보다 확실하게 용해도를 향상시킨다는 것이 확인되었다. 또한 시간의 경과에 의해 용해도가 떨어지는 정도를 확실하게 방지하였다.
본 실험에 의해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린, 메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산부틸ㆍ메트아크릴산 디메틸아미노에틸 코폴리머, 만니톨, 및 자당 지방산 에스테르 등에, 본 화합물의 흡수성을 향상시키는 작용 또는 높은 흡수성을 유지시키는 작용이 있다는 것이 확인되었다.
또한 폴리에틸렌글리콜, 크실리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레할로스, 슈크로스, 락토스 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜에 관해서도 본 화합물의 흡수성을 향상시키거나 그 흡수성을 유지시키는 동일한 작용이 있다는 것을 확인하였다.
<실험예 2>
건조 분체 2, 3, 4 및 7의 제2액 수용액에 대한 용해도를 측정하였다.
또한 측정은 참고예 1과 동일한 방법으로 행하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
제2액 수용액에 있어서의 건조 분체의 용해도
시료 15분 60분 120분
건조 분체 2 0.083 0.084 0.084
건조 분체 3 0.079 0.095 0.095
건조 분체 4 0.138 0.135 0.132
건조 분체 7 0.101 0.034 0.023
건조 분체 2: 화합물 A + 폴리비닐피롤리돈 (1:4)를 분무건조건조 분체 3: 화합물 A + 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (1:4)를 분무건조건조 분체 4: 화합물 A + 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (1:0.5)를 분무건조건조 분체 7: 화합물 A + D-만니톨 (1:4)를 미분쇄
건조 분체 2,3 및 4는 화합물 A를 단독으로 분무 건조한 경우 (결정화도 약 50 ％)와 비교하여 비정질화가 진행하고, 결정화도가 30 ％ 이하이었다. 표 3에 표시되는 바와 같이, 비정질의 화합물 A 단독보다 결정화도가 낮은 이들 건조 분체는 제2액에서의 용해도가 높다는 것이 실험예 1, 2에서 확인되었다.
또한 화합물 A와 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 용액을 분무 건조한 건조 분체 2, 3, 4, 및 화합물 A와 약학적으로 허용되는 담체를 미분쇄한 건조 분체 7은 비정질의 화합물 A 단독에 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 건조 분체보다도 용해도가 더 향상된다는 것이 확인되었다 (표 2). 또한 화합물 B에 대해서도 화합물 A와 동일하다는 것이 확인되었다.
또한 건조 분체 5에 대해서도 건조 분체 3, 4와 동일한 용해도를 나타내는 것으로 부터, 비정질의 본원 화합물과 약학적으로 허용되는 담체와의 첨가 비율로서는 1:0.1 이상이면 용해도의 향상이 기대된다.
<비교예 1>
화합물 A 50 g과 D-만니톨 (도와 가세이사 제조, 상품명, 만니톨 P) 200 g, 메틸셀룰로오즈 (신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명, 메토로즈 SM-15) 2.5 g을 혼합한 후, 물을 첨가하고, 조립, 건조함으로써 입상의 분말을 얻었다. 이 분말에 활택제로서 스테아린산마그네슘 (다이헤이 가가꾸사 제조, 상품명, 스테아린산마그네슘) 1 g을 가하고 혼합한 후 캡슐에 충전하여 화합물 A를 50 mg 함유하는 약 250 mg의 캡슐 제제를 제조하였다.
<실험예 3>
실시예 2, 실시예 5, 실시예 9 및 비교예 1에서 얻어진 캡슐 제제 및 정제를비글견에 경구 투여하였을 때의 흡수성을 비교하였다.
상기 캡슐 제제 및 정제는 화합물 A로서 50 mg/마리를 비글견 5 마리에 경구투여하고, 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 24 시간 후에 헤파린 처리한 시린지로 앞다리 정맥에서 혈액을 약 2.5 ml 채취하였다. 혈액은 원심 분리를 행하고 혈장을 채취하였다.
혈장 중의 화합물 A 농도의 측정법:
시료 혈장을 취하고, 내표준 용액과 0.1 M 인산수소이칼륨 용액 (pH 9)을 가하여 교반한다. 이 용액의 혈장 단백을 제거하기 위해 전량을 전처리 칼럼 (Extrelut 3 MERCK사 제조)에 통과시킨 후, 수포화 에테르로 용출을 행하였다. 다음으로 용출액을 감압 건조한 후, 이동상 용액에 용해하였다. 이 용액을 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 화합물 A의 농도를 측정하고 약동학적 파라미터를 산출하였다.
고속 액체 크로마토그래피에서의 측정에는 히타치 D-7000 장치 (형광 검출 여기 파장: 305 nm, 측정 파장: 355 nm, 칼럼: Mightysil RP-8 GP 5μ, 칼럼 온도: 40 ℃, 주입량: 100 ㎕, 유속: 0.7 ml/분, 이동상: 50 mM 인산이수소칼륨 용액 (pH 3.0)/메탄올(1:1))를 사용하여 측정을 하였다.
실험예 3의 결과의 약동학적 파라미터를 표 4에 나타낸다.
비글견에 경구 투여하였을 때의 약동학적 파라미터
샘플 Cmax (ng/ml) AUC (ng·hr/ml)
실시예 2 191.6 1286.8
실시예 5 172.8 1612.2
실시예 9 166.8 1452.6
비교예 1 84.9 640.8
여기서, Cmax란 혈장 중 최고 약물 농도를, AUC란 혈장 중 약물 농도하 면적을 말한다. 실시예 2, 5, 9는 비교예 1과 비교하여, Cmax (최고 혈장 중 약물 농도)가 약 2 내지 2.3 배, AUC (혈장 중 약물 농도하 면적)가 약 2 내지 2.5 배의값을 나타내었다. 따라서, 얻어진 실시예 2, 5, 9의 의약 조성물이 비정질이었던 것으로, 제2액 수용액에서의 용해성의 개선이 도모되고 비교예 1과 비교하여 흡수성의 향상이 확인되었다.
또한 내표준 용액은 이하의 방법으로 조정하였다.
내표준 물질로서 일본 특허 공개평 9-249623호 공보에 기재된 (±)-N'-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]-N,N-디메틸설파미드를 1 mg 정확하게 칭량하고, 50 mM 인산이수소칼륨 용액 (pH 3.0)/메탄올 (1:1)혼합액 10 ml에 용해하여 100 ㎍/ml 용액을 제조하였다. 이 액을 50 mM 인산이수소칼륨 용액 (pH 3.0)/메탄올 (1:1) 혼합액으로 희석하여 5 ㎍/ml 용액을 제조하였다.
<비교예 2>
화합물 B 50 g과 D-만니톨 (도와 가세이사 제조, 상품명, 만니톨 P) 20O g, 메틸셀룰로오스 (신에쓰 가가꾸사 제조, 상품명, 메토로즈 SM-15) 2.5 g을 혼합한 후, 물을 첨가하고, 조립, 건조함으로써 입상의 분말을 얻었다. 이 분말에 활택제로서 스테아린산마그네슘 (다이헤이 가가꾸사 제조, 상품명, 스테아린산마그네슘) 1 g을 가하여 혼합 후, 캡슐에 충전하여, 화합물 B를 50 mg 함유하는 약 250 mg의 캡슐 제제를 제조하였다.
<실험예 4>
실시예 7 및 비교예 2에서 얻어진 캡슐 제제를 비글견에 경구 투여하고 흡수성을 비교하였다.
상기 캡슐 제제는 화합물 B로서 50 mg/마리를 비글견 5 마리에 경구 투여하고, 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 24 시간 후에 헤파린 처리한 시린지로 앞다리 정맥에서 혈액을 약 2.5 ml 채취하였다. 혈액은 원심 분리를 행하여 혈장을 채취하였다.
혈장 중의 화합물 B 농도의 측정법:
실험예 3과 동일한 방법으로 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 화합물 B의 농도를 측정하고, 약동학적 파라미터를 산출하였다.
실험예 4의 결과의 약동학적 파라미터를 표 5에 나타낸다.
비글견에 경투 투여하였을 때의 약동학적 파라미터
샘플 Cmax (ng/ml) AUC (ng·hr/ml)
실시예 7 53.7 174.2
비교예 2 20.0 97.1
실시예 7은 비교예 2와 비교하여 Cmax (최고 혈장 중 약물 농도)가 약 2.7배, AUC (혈장 중 약물 농도 하면적)가 약 1.8 배의 값을 나타낸다. 따라서 얻어진 실시예 7의 의약 조성물이 비정질이던 것으로, 제2액 수용액에서의 용해성의 개선이 도모되고 비교예 2와 비교하여 흡수성의 향상이 확인되었다.
<비교예 5>
특징적인 회절 피크를 사용한 결정화도의 측정
(1) 표준 검체의 제조법:
2 g의 화합물 A를 진동 볼밀 (HEIKO 세이사꾸쇼 제조 TI-100형)으로 10 분간, 12 분간, 20 분간 각각 분쇄하였다. 분쇄하지 않은 화합물 A를 표준 검체 1, 10 분간 분쇄한 것을 표준 검체 2, 12 분간 분쇄한 것을 표준 검체 3, 20 분간 분쇄한 것을 표준 검체 4라 하였다.
(2) 각 표준 검체의 피크 높이와 결정화도:
각 표준 검체는 분말 X선 회절 측정하여 각각의 표준 검체의 피크 높이와 결정화도를 구하였다 (표준 검체 1은 도 1에, 표준 검체 2는 도 8에, 표준 검체 3은 도 9에, 및 표준 검체 4는 도 10에 나타낸다). 분말 X선 회절 측정은 시마즈 분말 X선 회절 장치 (XRD-6000)를 사용하여 다음 측정 조건으로 측정하였다.
측정 조건; 대음극: Cu, 관 전압: 40 kV, 관 전류: 30 mA, 각도계, 구동축:θ-2θ, 주사 범위: 3 내지 50°, 주사 속도: 2°/min
결정화도의 산출에는 시마즈 분말 X선 회절 장치의 소프트를 사용하였다. 구하여진 각 표준 검체의 결정화도는 표준 검체 1이 83.5 ％, 표준 검체 2가 45.7％, 표준 검체 3이 44.1 ％, 표준 검체 4가 32.9 ％이었다.
본 측정에서는 화합물 A의 특징적인 회절 피크의 높이를 기준으로서 측정한다. 특징적인 회절 피크란 약학적으로 허용되는 담체에 유래하는 회절 피크와는 구별할 수 있는 화합물 A의 특징적인 회절 피크를 말하며, 예를 들면 화합물 A에 있어서는 θ-2θ이 약 8.5°, 약 12.8°, 약 16.2°, 약 20.4°, 약 21.4°, 약 25.2°, 약 26.9°를 들 수 있다. 그리고 그 회절 피크의 피크 높이가 결정화도와 충분한 직선성이 있는 것을 선택하는 것이 바람직하다.
각 회절 피크마다, 각각의 표준 검체에 있어서의 피크 높이를 종축으로, 결정화도를 횡축으로 플롯하여 피크 높이와 결정화도의 상관을 나타내는 그래프를 제조하였다. 약 8.5°에 대해서의 그래프를 도11, 약 12.8°에 대해서의 그래프를 도 12, 약 21.4°에 대해서의 그래프를 도 13, 약 26.9°에 대해서의 그래프를 도 14에 나타낸다.
(3) 결과:
약 8.5°, 약 12.8°, 약 21.4°의 회절 피크에 있어서는 매우 양호한 직선성이 확인되고, 피크 높이와 결정화도의 상관성이 확인되었다. 또한 약 26.9°의 회절 피크에서도 거의 양호한 직선성이 확인되었다. 따라서 이러한 특징적인 회절 피크를 사용하여 검체의 결정화도의 측정이 가능하다고 판단되었다.
또한 실시예 1의 건조 분체 1의 분말 X선 회절상 (도 4)에 있어서, 상술한 결정화도의 계산식에 의해 산출된 결정화도는 52.9 ％인데 대하여, 도 4의 약 8.5의 회절 피크의 피크 높이를 측정하고, 앞서 말한 도 11의 검량선으로 그 결정화도를 산출하였더니 54.0 ％이었다. 따라서 상술한 결정화도의 계산식에 의한 측정 방법에 의해서도, 또한 특징적인 회절 피크의 피크 높이를 지표로 하는 측정 방법에 의해서도, 동일하게 측정할 수 있다는 것을 알 수 있었다. 본 발명에 있어서는 결정화도가 낮은 검체를 주로 측정할 경우를 상정하고 있기 때문에 상기한 방법으로 특별히 문제가 없다고 생각되지만, 특징적인 회절 피크를 지표로 하는 측정 방법에 있어서는 통상 결정화도가 80 내지 85 ％ 정도 전후로, 피크 높이 (종축)와 결정화도 (횡축)의 플롯에 있어서의 기울기는 커지기 때문에 적당한 표준 검체를 두고 검량선을 제조하는 것이 바람직하다.
또한 보다 정확하게 측정하기 위해서는 측정 대상의 시료 중의 화합물 A의 함유율 및 담체의 종류를 확인하고, 상술한 표준 검체 1 내지 4를 시료와 동일한 함유율이나 조성이 되도록 적절한 담체와 혼합하여 농도 조정된 표준 검체를 얻고, 이들을 사용하여 특징적인 회절 피크의 피크 높이와 결정화도의 검량선을 제조한 뒤에 시료에 있어서의 동일한 특징적인 회절 피크의 피크 높이를 측정함으로써 상술한 검량선으로부터 결정화도가 산출된다.
또한 상술한 표준 검체 1 (결정화도 83.5 ％)와 표준 검체 4 (결정화도 32.9％)에 대해서 각각의 제2액 수용액에 대한 용해도를 측정하였다. 또한 측정은 참고예 1과 동일한 방법으로 행하였다. 결과는 15 분 후에 있어서의 표준 검체 1의 용해도가 0.015 mg/ml, 표준 검체 4의 용해도가 0.052 mg/ml가 되고, 분명히 결정화도가 낮아짐에 따라서 (즉 비결정화됨에 따라서) 제2액에서의 용해도가 높아지는 것이 확인되어, 본 발명의 효과가 분명해 졌다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 도입하는 것으로 한다.
<산업상의 이용 가능성>
본 발명에 의하면 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 용해도 개선 방법, 비정질의 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물, 상기 의약 조성물의 제조 방법, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 제공된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염의 용해성 개선 방법.
    <화학식 1>
    식 중에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    *는 부제 탄소 원자를 의미하고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린, 메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산부틸ㆍ메트아크릴산 디메틸아미노에틸 코폴리머, 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레할로스, 슈크로스, 락토스, 자당 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 사용하는 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염의 결정화도가 분말 X선 회절 측정시 55 ％ 이하인 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 N-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드, 또는 이들의 염 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염에 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하며, 약학적으로 허용되는 담체의 양이 상기 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부인 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 용액, 또는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액 중 어느 하나를 분무 건조하여 얻어진 건조 분체로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  7. 제6항에 있어서, 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 용액, 또는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액이 비점 150 ℃ 이하의 휘발성 유기 용매, 또는 비점 150 ℃ 이하의 휘발성 유기 용매와 물을 포함하는 혼합 용매 중 어느 하나로 제조되며, 분무 건조가 흡기 온도 200 ℃ 이하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  8. 제7항에 있어서, 혼합 용매가 아세톤과 물의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 화학식 1의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 미분쇄함으로써 얻어진 건조 분체인 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 화학식 1의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하고 미분쇄함으로써 얻어진 건조 분체인 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 미분쇄가 충격 분쇄기 또는 마쇄 분쇄기에 의해 5 분 내지 24 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 용해성 개선 방법.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
    <화학식 1>
    식 중에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    *은 부제 탄소 원자를 의미하고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타냄)
  13. 제12항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린, 메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산부틸ㆍ메트아크릴산디메틸아미노에틸 공중합체, 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레할로스, 슈크로스, 락토스, 자당 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염의 결정화도가 분말 X선 회절 측정시 55％ 이하인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 N-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드, 또는 이들의 염 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체의 양이 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염 1 중량부에 대하여 0.1 내지 50 중량부인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 용액, 또는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액 중 어느 하나를 분무 건조하여 얻어진 건조 분체로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 용액, 또는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액이 비점 150 ℃ 이하의 휘발성 유기 용매 또는 비점 150 ℃ 이하의 휘발성 유기 용매와 물을 포함하는 혼합 용매로 제조되며, 분무 건조가 흡기 온도 200 ℃ 이하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 혼합 용매가 아세톤과 물의 혼합 용매인 것을 특징을 하는 의약 조성물.
  20. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 화학식 1의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 미분쇄함으로써 얻어진 건조 분체인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  21. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 화학식 1의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하고 미분쇄함으로써 얻어진 건조 분체인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 미분쇄가 충격 분쇄기 또는 마쇄 분쇄기에 의해 5 분 내지 24 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  23. 하기 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법으로서,
    (1) 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 포함하는 용액, 또는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용액 또는 현탁액 중 어느 하나를 분무 건조하는 공정, 또는
    (2) 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염을 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체의 존재하에 미분쇄하는 공정
    중 어느 하나의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    <화학식 1>
    식 중에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    *는 부제 탄소 원자를 의미하고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타냄)
  24. 제23항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필 베타사이클로덱스트린, 메트아크릴산메틸ㆍ메트아크릴산부틸ㆍ메트아크릴산 디메틸아미노에틸 코폴리머, 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 트레할로스, 슈크로스, 락토스, 자당 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 하기 화학식 1로 표시되는 비정질의 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염.
    <화학식 1>
    식 중에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    *는 부제 탄소 원자를 의미하고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내며,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타냄)
  26. 제25항에 있어서, 비정질의 상기 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염의 결정화도가 분말 X선 회절 측정시 55 ％ 이하인 것을 특징으로 하는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염이 N-[3-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-히드록시페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드, N-[5-[2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-히드록시에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드, 또는 이들의 염 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 삼환성 아미노알코올 유도체 또는 그의 염.
KR1020027004307A 1999-10-04 2000-09-28 삼환성 아미노 알코올 유도체의 용해성 개선 방법 KR20020068513A (ko)

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