KR20110030256A - 랄록시펜을 함유하는 용출률 개선 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수난용성 성분인 랄록시펜(raloxifene) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 용출률이 개선된 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 랄록시펜(raloxifene) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-메타논인 랄록시펜은 뼈에 대하여 에스트로겐과 같은 작용을 가지며, 자궁과 유방에 대하여 항-에스트로겐 활성을 갖는 경구 투여용 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM)이다. 랄록시펜은 폐경기 여성에서 골다공증 예방에 사용되고 있다. 또한 랄록시펜은 여성들에게 발생하는 유방암의 발병 감소 측면에서도 타목시펜(tamoxifen) 정도로 유효하다고 발표되었고, 미국 FDA에서 폐경기 여성에 있어 골다공증과 더불어 침윤성 유방암의 위험을 감소시키는 용도로 승인되었다. 또한, 랄록시펜은 전립선암의 치료와 전립선의 섬유낭포성 질환의 치료에 유용하다.
랄록시펜은 물에 대한 용해도가 25℃에서 0.3 mg/mL, 37℃에서 인공위액과 인공장액에서 각각 0.003 mg/mL과 0.002 mg/mL로 매우 난용성인 약물이며, 랄록시펜의 약학적으로 유용한 염인 랄록시펜 염산염 또한 물에 난용성이다.
이러한 랄록시펜의 수난용성 문제를 해결하기 위하여, 미국특허 제 5,624,940호에서는 랄록시펜 염산염을 무정형 형태로 제조하여 용해도를 증가시킬 수 있음을 공지하고 있으나, 이러한 무정형 형태의 랄록시펜 염산염은 랄록시펜 염산염의 무정형 상태를 제조 과정 및 보관 과정 중에 일정하게 유지하는 것이 어렵다는 문제가 있으며, 제조 과정 중에 사용한 유기용매가 잔류할 수 있다.
또 미국특허 제 6,458,811호에는 라록시펜 염산염의 입자 크기를 5~20 ㎛로 미분화(micronization)하여 용해도 및 용출 속도를 증대시킨 방법이 개시되어 있으나, 이러한 방법은 목적하는 입자 분포도를 갖는 랄록시펜 염산염 입자를 제조하는 것이 용이하지 않고, 입도 분포의 편차가 클 수 있으며, 또 분쇄과정에서 물리화학적인 성질이 변화할 위험성도 있다. 또한 미분화된 입자의 용적(bulk density)이 많이 증가되어 캡슐 충전 또는 정제의 제조과정에서 많은 문제가 발생할 수 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 용출률, 결과적으로는 생체이용률이 향상된 랄록시펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 랄록시펜 염산염 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 랄록시펜(raloxifene) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 랄록시펜 염산염; 및 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출률이 개선된 랄록시펜 함유 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 용해보조제로 널리 알려진 폴리에톡실화된 캐스터 오일(예를 들어, Cremophor RH40™), 폴록사머, 자당인산에스테르 등에서는 용출률 개선 효과가 미약하거나, 활성성분의 결정성의 영향, 장기간 보존시 경화 발생 등의 문제점으로 인해 사용이 어려운 반면, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(예를 들어, 라브라솔™)의 경우에는 랄록시펜의 용출률 개선 효과가 뛰어나고, 타정성, 안정성 등 여러 제제학적 물성을 만족시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명에 따른 약효 성분은 랄록시펜 염산염인 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 이러한 약효 성분 이외에 미결정셀룰로오스; 유당, 포도당, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당 또는 당알코올; 전분; 탄산칼슘; 인산이수소칼륨 등의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 이중 미결정셀룰로오스, 당 및 당알코올이 랄록시펜 염산염의 용출률 개선 측면과 제제학적 여러 측면에서 바람직하며, 특히 유당이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 경질무수규산, 함수이산화규소, 전분, 셀룰로오스, 카올린 등의 흡착제를 포함할 수 있으며, 이중 경질무수규산이 정제, 캡슐제 등과 같은 제형으로 제조 시 고체화를 위한 흡착제 측면에서 흡착에 필요한 양을 최소화할 수 있어 매우 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 부형제와 흡착제 이외에도 약제학적으로 허용 가능한 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산 나트륨, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 벤토나이트 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또 약제학적으로 허용 가능한 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 등이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명이 속한 분야에 통상적으로 알려진 제조 방법에 따라 정제, 캡슐제, 과립제 등의 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 습식과립법, 반건식과립법, 건식과립법, 직접타정법, 캡슐충전법 등에 의하여 정제 또는 캡슐제로 제형화할 수 있다.
다만, 본 발명에 따른 약학 조성물은 랄록시펜염산염의 용출률 개선 측면, 혼합 균일성 확보 측면 등 여러 측면에서 (S1) 랄록시펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드이 포함된 결합액을 제조하는 단계; (S2) 미결정셀룰로오스, 유당 또는 이들의 혼합물인 부형제; 및 경질무수규산인 흡착제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 (S3) 상기 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조된 것이 바람직하다.
상기 결합액은 정제수, 탄소수 1-4의 저급 알코올 등의 용매를 이용하여 제조될 수 있으며, 바람직하게는 정제수를 이용하여 제조된다. 상기 과립은 과립 자체 제형으로 투여될 수 있으며, 공캡슐에 충진되어 캡슐제로 투여될 수도 있고, 활택제 등과 후혼합된 후 타정하여 정제로 투여될 수도 있다. 상기 (S3) 단계에서 결합액과 혼합물을 혼합하여 반죽으로 제조하고, 제립 및 건조하여 일정한 크기의 과립으로 제조한다.
또한 본 발명에 따른 상기 정제 및 캡슐제는 성상 개선, 안정성 개선 등의 목적으로 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
본 발명은 용출률이 개선된 라록시펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 함유 약학 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 처방예 1 정제의 정제수에서의 용출 양상을 보여주는 결과 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 제조한 처방예 2 정제의 정제수에서의 용출 양상을 보여주는 결과 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 처방예 3 정제의 정제수에서의 용출 양상을 보여주는 결과 그래프이다.
도 2는 실시예 1에서 제조한 처방예 2 정제의 정제수에서의 용출 양상을 보여주는 결과 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 처방예 3 정제의 정제수에서의 용출 양상을 보여주는 결과 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 랄록시펜 함유 정제의 제조
하기 표 1의 성분과 함량으로 본 발명이 속한 분야에서 일반적인 방법에 따라 정제를 제조하였다.
랄록시펜 염산염과 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(라브라솔)를 적당량의 정제수에서 용해시킨 후 이것을 결합액으로 제조하였다. 고속회전혼합기에서 미결정셀룰로오스(또는 유당), 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 및 경질무수규산을 균질하게 교반 혼합한 상태에서 상기에서 제조된 결합액을 투입하여 고속으로 균질하게 연합하였다. 이후 연합물을 건조하여 정립한 후 활택제인 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정을 위한 혼합물을 제조하여 회전정제기에서 1정당 300mg의 정제를 제조하였다.
| 성분명 | 조성비(w/w%) | ||
| 처방예 1 | 처방예 2 | 처방예 3 | |
| 랄록시펜 염산염 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 미결정셀룰로오스 | 34.0 | - | 51.0 |
| 유당 | - | 34.0 | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 6.7 | 6.7 | 13.3 |
| 경질무수규산 | 10.0 | 10.0 | - |
| 크로스포비돈 | 6.7 | 6.7 | 6.7 |
| 라브라솔 | 20.0 | 20.0 | - |
| 크레모포어 | - | - | 5.3 |
| 스테아린산 마그네슘 | 2.6 | 2.6 | 3.7 |
<실험예 1> 랄록시펜 정제의 용출 평가
상기 실시예 1에서 제조된 정제를 대한약전의 용출시험법에 따라 용출 매질로 정제수 900 ml를 사용하여 용출시험기에서 제2법 패들법으로 100rpm의 회전수, 37℃의 조건에서 3시간 동안 용출시험을 하였다. 실험 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1과 2에 나타나는 바와 같이, 랄록시펜 염산염 정제에 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 첨가할 경우 랄록시펜의 용출률이 획기적으로 개선된 반면, 도 3 처럼, 용해보조제로 널리 알려진 크레모포어(Cremophor RH40)를 사용한 경우에는 용출률 개선이 크지 않았다.
Claims (6)
- 랄록시펜(raloxifene) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 용출률이 개선된 랄록시펜 함유 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 수용성 당 또는 당알코올인 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 부형제는 유당인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 조성물은 경질무수규산인 흡착제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- (S1) 랄록시펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드이 포함된 결합액을 제조하는 단계;
(S2) 미결정셀룰로오스, 유당 또는 이들의 혼합물인 부형제; 및 경질무수규산인 흡착제를 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및
(S3) 상기 결합액과 상기 혼합물을 이용하여 과립을 제조하는 단계를
포함하는 것을 특징으로 하는 용출률이 개선된 랄록시펜 함유 약학 조성물의 제조 방법.
Applications Claiming Priority (2)
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| KR20090086837 | 2009-09-15 | ||
| KR1020090086837 | 2009-09-15 |
Publications (1)
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|---|---|
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| KR1020100000942A KR20110030256A (ko) | 2009-09-15 | 2010-01-06 | 랄록시펜을 함유하는 용출률 개선 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
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