NO312807B1 - Blanding for et skum og skum, spesielt for rektal anvendelse, samt fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Blanding for et skum og skum, spesielt for rektal anvendelse, samt fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO312807B1 NO312807B1 NO19962512A NO962512A NO312807B1 NO 312807 B1 NO312807 B1 NO 312807B1 NO 19962512 A NO19962512 A NO 19962512A NO 962512 A NO962512 A NO 962512A NO 312807 B1 NO312807 B1 NO 312807B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- foam
- surfactant
- mixture
- mixture according
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 239000006260 foam Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 16
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical group NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000006265 aqueous foam Substances 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100506034 Fibrobacter succinogenes (strain ATCC 19169 / S85) cel-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C(=O)O[Na])\N=N\C1=CC=C(C=C1)C(=O)NCCC(=O)O[Na] CKMOQBVBEGCJGW-LLIZZRELSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008258 liquid foam Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører blanding for et skum og skum, særlig for rektal anvendelse, samt fremgangsmåte for fremstilling derav.
Visse medikamenter krever lokal eller topisk administrering. Noen medikamenter krever således administrering ved oral eller rektal vei, idet sistnevnte tilfelle anvendes når målet er å behandle patologiske tilstander i rektum eller lignende (astringe-rende, desinfiserende effekt), for eksempel for anvendelse ved behandling av rektal og hemorroid betennelse, Crohn's sykdom og så videre.
I denne sammenheng er det hensiktsmessig å søke avgivelse av det aktive prinsipp eller bestanddel i det aktuelle område som skal behandles. Ett eksempel på rektal behandling består av behandling basert på mesalazin, referert til som 5-ASA nedenfor, eller hydrokortison-basert behandling. Således er det kjent rektale skum som inneholder hydrokortison, og som selges kommersielt under navnene Protocort® eller Colifoam®.
Slike skum er av flere typer. Således er det kjent stabile, vandige skum, stabile ikke-vandige skum, kortvarige eller hurtig-brytende vandige skum, og hurtigbrytende ikke-vandige skum. Disse skum kan være basert på emulsjoner eller suspensjoner av det aktive prinsipp i en farmasøytisk akseptabel bærer; idet drivgassen blir dispergert i den flytende fase som danner dispergeringsfasen.
Slike skum har de fordeler som henger sammen med denne type formulering, og disse fordeler er flere hvorav noen diskuteres nedenfor. De farmakologiske egenskaper for skum er bedre enn for stikkpiller som lider av ulempen ved en avgivelse som er for sen og som er ufullstendig. I motsetning til dette bringes det aktive prinsipp med rektale skum i kontakt med slimhinnen uten noen ventetid som henger sammen med eksipientens behov for å smelte eller løse seg. Rektale skum er også svært greie å anvende i motsetning til løsninger som av og til ikke holdes tilbake i rektum og således forårsaker ubeleilighet for brukeren. Rektale skum vil, siden de er mindre stive enn stikkpillene, lett tilpasse seg til konturene og er således mindre irriterende. Det aktive prinsipp som inneholdes i skummet, lagret i en beholder, er i stabil form, særlig dersom den kjemiske forbindelse er følsom for lys og/eller oksydasjon. Skum under trykk gjør det mulig å maskere smaken av spiseoljer, hvilket er fordelaktig når det gjelder oral administrering. Slike fordeler rettferdiggjør de økte kostnader i forbindelse med fremstillingen av slike skum, som allikevel er enkel, men som delvis skyldes kostnadene for beholder, drivgass, ventiler og så videre.
Allikevel er det slik at skum, spesielt rektale skum, lider av ulemper. For det første vil disse skum inneholde drivgasser basert på KFK, hvorav noen nå er forbudt. Forskning på området nye drivgasser gjør det mulig å overvinne denne ulempe.
Den viktigste ulempe med rektale skum er imidlertid deres lave tetthet, som typisk er av størrelsesorden 0,1 g/l som ikke tillater administrering av særlig store mengder aktivt prinsipp. Denne lave tetthet gjør det nødvendig å administrere store mengder skum som er problematisk med sikte på det begrensede volum av rektum (mellom ca. 50 og 400 ml). Dette problem kan løses, i det minste delvis, ved formulering av skum som inneholder en stor mengde aktivt prinsipp. Man søker således etter skum som kan anvendes og som tillater høye konsentrasjoner av aktivt prinsipp (fortrinnsvis over 30 vekt%). Siden konvensjonell posologi er fra 1 til flere gram aktivt prinsipp per dag, vanligvis tatt i to doser, vil det kreves at skummet har en relativt høy tetthet for å unngå å representere et volum som er alt for stort og således risikere å fremkalle en utstøtningsrefleks. En skumtetthet på minst 0,1 g/ml med 35% fyllstoff vil for eksempel føre til et volum på ca. 60 ml for å administrere 2 g aktivt prinsipp. Disse 60 ml, sammenlignet med volumet av rektum, vil ikke fremkalle noen utstøtningsrefleks.
Avhengig av anvendelsestypen og den patologi som skal behandles, søker man etter et skum som har lav sekundær utvidelse, eller tvert imot høy sekundær utvidelse. Høy sekundær utvidelse søker man dersom skummet skal nå frem til den nedoverstigende del av colon for deretter å ha systemisk virkning, gjennom passasje på levérnivå, for eksempel når det utføres antipyretisk behandling ved anvendelse av paracetamol i form av et skum som har systemisk virkning. Derimot vil man søke lav sekundær ekspansjon dersom det ønskes at skummet skal holde seg begrenset til et forut bestemt sted, i det foreliggende tilfelle den nedre region av rektum, for eksempel for behandling av hemoroider.
EP-A-0 395 329 i navnet til Smith Kline & French Laboratories beskriver skum som inneholder 15 til 25 vekt% av 5-ASA, og som inneholder selv-emulgerende vokser, glycerol, tensider, kolloidal silika og vann, sammen med konvensjonelle additiver. 5-ASA-partiklene har en partikkelstørrelse under 60 /vm. Den kolloidale silika er til stede i en mengde mindre enn 1 vekt%, mens den selv-emulgerende voks er til stede i en mengde mindre enn 2 vekt%. Denne type formulering vil imidlertid ikke gjøre det mulig å oppnå høye lade- eller fyllemengder for det aktive prinsipp, med andre ord høyere enn 30 vekt%.
Foreliggende oppfinnelse har således til hensikt å tilveiebringe blandinger for et skum særlig med tanke på anvendelse i terapeutisk behandling, og som gjør det mulig å oppnå konsentrasjoner av aktivt prinsipp høyre enn 25%. Denne skumblanding er et skum-konsentrat, med andre ord den farmasøytiske bærer satt til drivgassen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en blanding for skum, omfattende etter vekt basert på den totale vekt av nevnte blanding: (a) mer enn 25% av en aktiv bestanddel i pulverform;
(b) fra 1 til 20% av et tensid; og
(c) resten består av vann;
kjennetegnet ved at pulveret av nevnte aktive bestanddel har en partikkel-størrelse under 20 /<y>m og en tetthet som ligger i området mellom 250 og 450
<g>/dm3.
Uttrykket "resten består av vann" betyr at det anvendes vann for å oppnå et tall på 100%, med eller uten de forskjellige tilsetninger som eventuelt anvendes, som er dekket ved uttrykket "resten består av vann". Dette uttrykk "resten består av vann" vil også åpenbart dekke den vandige bufferløsning som anvendes, for eksempel en fosfatbufferløsning som, i tillegg til renset vann, inneholder monokaliumfosfat, natriumhydroksyd og saltsyre i tilstrekkelige mengder til å oppnå den ønskede pH.
Søkeren har i virkeligheten oppdaget at partikler med liten dimensjon overraskende kan være til stede i store mengder i blandingene. Blandingen ifølge denne oppfinnelse vil dessuten gjøre det mulig å avgi presise doser av medikament (nøyaktig til +/-10%), etter passasje gjennom måleventiler (av LAB LABO-typen).
Ifølge én utførelse vil partikkelstørrelsen være mindre enn 10/<y>m, fortrinnsvis ca. 5-6 /<y>m. Slike dimensjoner under 20 /<y>m kan oppnås ved hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte. Innenfor rammen av denne oppfinnelse anvendes teknikken kjent som mikronisering, hvor et pulver med en dimensjon på 25 /<y>m undergår to passasjer gjennom en luft-stråle-mikronisator.
Denne lille dimensjon gjør det mulig å oppnå høye konsentrasjoner av aktivt prinsipp, over 25%, hvilket i flertallet av tilfellene var den ekstreme øvre grense med formuleringer ifølge tidligere teknologi.
Søkeren har også oppdaget at det overraskende kan oppnås spesielt fordelaktige resultater med et aktivt prinsipp som har en spesiell volumtetthet.
Ifølge én utførelse vil den aktive bestanddel i pulverform således ha en tetthet i området mellom 250 og 450 g/dm3.
Den aktive bestanddel i pulverform vil fordelaktig ha en tetthet i området mellom 300 og 350 g/dm<3>, for eksempel ca. 320 g/dm<3->
I en foretrukket utførelse vil den aktive bestanddel utgjøre fra 30 til 50 vekt% av nevnte blanding og fordelaktig fra 35 til 45 vekt%.
Tensidet som er til stede i denne blanding vil gjøre det mulig å oppnå en suspensjon i form av et skum, idet gassen blir dispergert i væsken under virkningen av tensidet. Betegnelsen tensid skal her også dekke blandinger av tensider.
Ifølge én utførelse vil tensidet representere fra 5 til 10 vekt% av blandingen, fordelaktig ca. 7,5%.
Som tidligere angitt kan det kreves høy eller tvert imot lav sekundær utvidelse.
Når det kreves høy sekundær utvidelse, kan det anvendes konvensjonelle tensider som er kjent for å oppnå denne effekt, så som selv-emulgerende vokser, for eksempel lanol. I virkeligheten vil nesten alle tensider føre til mer eller mindre uttalt utvidelse.
På den annen side eksisterer det inntil i dag nesten ingen formulering som-_ tilbyr lav sekundær utvidelse. Ifølge én alternativ utførelse av denne oppfinnelse tilveiebringes et skum som har en lav sekundær utvidelse.
Ifølge denne alternative utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et tensid som er en blanding av to tensider, idet ett av nevnte tensider er et hydroftlt tensid med en HLB-verdi over 10, og det andre er et polyoksyalkylen.
I én foretrukket utførelse vil det hydrofile tensid ha en HLB-verdi over 12 og fortrinnsvis over 15.
Ett verdifullt hydrofilt tensid representeres av polysorbat.
I én foretrukket utførelse vil det polyoksyalkylen-baserte tensid være en poloksamer. Denne betegnelse som anvendt i foreliggende oppfinnelse, anvendes til å beskrive polymerer med en struktur som er identisk med eller lik dem for polymerer kjent under handelsnavnet Poloxamer®. Poloksamerene er polymerer inneholdende polyoksyetylen og polyoksypropylen-enheter, arrangert i hensiktsmessig rekkefølge. Denne poloksamer har fortrinnsvis en molekylvekt over 5000.
Poloksamerene er beskrevet i detalj i Martindale (28. utg; s. 375-376) og i USP XXII/N.F.XVII (s. 1960-61). En foretrukket poloksamer er poloksameren 188 (Pluronic® F68).
Vektforholdet mellom disse to hydrofile og polyoksyalkylen-tensider vil variere i betydelig grad. Det foretrekkes imidlertid blandinger hvor vektforholdet hydrofilt/polyoksyalkylen-tensid ligger i området mellom 1 og 5, fortrinnsvis på ca. 3.
Ifølge én utførelse vil tensidet være et ikke-ionisk tensid. Ikke-ioniske tensider er mindre irriterende.
Ifølge én utførelse vil den foreliggende blanding dessuten omfatte et suspensjonsdannende middel.
Ifølge én utførelse vil den foreliggende blanding dessuten omfatte et middel som kleber til slimhinnene. Dette slimhinne-klebemiddel sikrer at skummet bringes optimalt i kontakt og i jevn fordeling, for eksempel i rektum. Et slimhinne-klebemiddel som kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse er natrium-karboksymetylcellulose, referert til nedenfor som natrium CMC eller ganske enkelt CMC. CMC har den ytterligere fordel å være et suspensjonsdannende middel.
Videre kan den foreliggende blanding dessuten omfatte konvensjonelle additiver og tilsetninger. Slike additiver er til stede i vanlige forhold, og vil ikke interferere med de fysiske egenskaper som søkes for skummet; de konvensjonelle forhold for slike additiver er fra 0,01 til 1 vekt%, basert på vekten av blandingen. Slike additiver er konserveringsmidler og lignende. Av slike additiver kan nevnes, uten at dette skal være noen begrensning, natriumbenzoat, natrium-EDTA og natrium-metabisulfitt.
Det aktive prinsipp som de foreliggende blandinger kan inneholde, er et hvilket som helst aktivt prinsipp som er uløselig i vann eller tvert imot er vannløselig. I sistnevnte tilfelle vil løseligheten ikke være tilstrekkelig til at hele det aktive prinsipp kan gjøres løselig, idet en del da er på grensen av løselighet, mens resten av det aktive prinsipp da betraktes som uløselig. Eksempler på aktive prinsipper som kan inkorporeres i de foreliggende blandinger og således gi skummene vil i form av ikke-begrensende eksempler være: fluticazon, beclomethazon, budesonid, ipsalazin, balsalazin, olsalazin, mesalazin (5/ASA), 4-ASA, salazopyrin, steroider såsom hydrokortison, prednisolon og lokal anestetika.
Ifølge én utførelse vil det aktive prinsipp være 5-ASA.
Selv om det er mulig å inkorporere i de foreliggende blandinger polyoler såsom PEG 400, glykol, glycerol og så videre, vil foreliggende oppfinnelse også gjøre det mulig å unngå anvendelse av slike polyoler som av og til kan være irriterende.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også skum, med andre ord det endelige produkt som lar seg anvende direkte av pasienten. Oppfinnelsen angår således også et skum omfattende, pr. 100 vektdeler skum: fra 80 til 95 deler av blandingen ifølge hvilket som helst av kravene 1-16; og fra 5 til 25 deler av en drivgass.
Denne drivgass er hvilken som helst kjent drivgass egnet for denne anvendelse. Drivgassen er vanligvis egnet når den fører til et indre trykk i området mellom 3 og 5 kg, og når den representerer fra 5 til 25% av skummet, fortrinnsvis fra 10 til 15 vekt%, basert på den samlede vekt av skummet. For tiden vil en kjent drivgass være en 12/114, 40/60 (vol/vol) blanding, ifølge de kjente betegnelser for klorfluorkarboner (KFK). For tiden er det nye drivgasser under utvikling, og disse vil erstatte KFK. Blandingene ifølge denne oppfinnelse er også egnet til å danne skum med dissé nye gasser. Som eksempel på erstatningsgasser kan nevnes" isobutan.
Skummene ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for hvilken som helst terapeutisk behandling som krever lokal påføring.
Ifølge én utførelse tilveiebringer denne oppfinnelse skum for rektal anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av de nye blandinger, og skum som inneholder disse.
Oppfinnelsen angår således også en fremgangsmåte for fremstilling av en blanding ifølge denne oppfinnelse, omfattende trinn for dispergering av pulver av det aktive prinsipp i vann.
Dette dispergeringstrinn er viktig. I virkeligheten, siden det aktive prinsipp er i pulverform med ekstremt fin partikkelstørrelse, vil dets bulk eller tilsynelatende volum være ekstremt høyt. Bulkvolumet av pulveret vil således representere 5 ganger eller endog opp til 10 ganger volumet av det vann hvor nevnte aktive prinsipp er dispergert. Det er således nødvendig å anvende et effektivt dispergeringsapparat. I det foreliggende tilfelle anvendes en dysehomogenisator av "Gann Emulgor"-typen. I foreliggende beskrivelse anvendes betegnelsene dispergering og homogenisering på likeverdig måte.
Ifølge én utførelse skal fremgangsmåten for fremstilling av foreliggende blanding omfatte trinn bestående av: (i) fremstilling av en buffer; (ii) tilsetning og innblanding av et slimhinne-klebende middel dersom det er til stede; (iii) tilsetning og innblanding av konvensjonelle additiver dersom de er til stede; (iv) parallelt med de foregående trinn, fremstilling av et tensid; (v) innblanding av produktet fra trinn (iii) og produktet fra trinn (iv);
(vi) tilsetning og dispergering av pulveret av den aktive bestanddel.
I én alternativ utførelse fremstilles tensidet ved å blande sammen to tensider, hvorav ett er et hydrofilt tensid med en HLB høyere enn 10 og hvorav det andre er et polyoksyalkylen.
De ferdige skum fremstilles konvensjonelt ved å fylle beholdere med den foreliggende blanding, påsetting av ventiler på nevnte beholdere som settes under trykk ved hjelp av drivgasser, og eventuell sekundær emballering såsom merke-operasjoner og så videre.
Oppfinnelsen skal nå beskrives i mer detalj i beskrivelsen og eksemplene som følger, fremskaffet ved hjelp av illustrasjon, og som ikke på noen måte skal betraktes som en begrensning av rammen for denne oppfinnelse som kan omfatte flere alternative utførelser som det er grei adgang til for fagmannen på området.
Nedenfor skal tilveiebringes de forskjellige egenskaper av konsentratet for skummet, med andre ord sammensetningen av skummet. I det følgende skal konsentratet og blandingen ifølge oppfinnelsen anvendes som likeverdige begrep.
Variabler i forhold til blandingen:
Viskositet:
Et Haake roterende viskosimeter (Viscosimeter Rotovisco RV 3) anvendes til bestemmelse av viskositeten av konsentratene eller blandingene. Skjær-spenningene måles som funksjon av skjærhastighetsgradienten. Temperaturen er stabil (30 +/- 0,5°C) i alle testene.
Utseende av blandingen:
Det makroskopiske utseende av konsentratet ble evaluert subjektivt ved å ta hensyn til homogeniteten av skummet, tilstedeværelse av klumper, viskositet og så videre. Et totalt poengtall for utseendet (mellom 0 og 1, hvor 0 er dårlig og 1 er godt) ble deretter gitt til hvert konsentrat. Denne evaluering er overflødig for konsentrater som inneholder mikronisert 5-ASA med dimensjon 6 /<y>m, siden alle de fremstilte konsentrater er homogene og fikk et poengtall på 1.
Sedimentering:
Sedimenteringen studeres i et prøverør etter 48 timer. Det beregnes en prosent sedimentering S ut fra forholdet mellom høyden av den separerte fase og den totale høyde, som angitt ved følgende matematiske formel:
Variabler som gjelder skummet:
Det ble innpakket et skum ved anvendelse av en konvensjonell komprimeringsfremgangsmåte som er forklart senere.
Utseende:
Skummets utseende fikk poengtall på de 4 følgende forskjellige kriterier:
- støy
- homogenitet
- initialutvidelse
- kollaps
Poeng-givningen var subjektiv, idet det ble gitt poengtall mellom 0 og 1 for hvert kriterium, hvor 0 var dårlig og 1 var godt.
Poengene ble gitt som følger:
Det totale poengtall (av til sammen 4), tar hensyn til disse 4 verdier.
Sekundær utvidelse:
Måletestene ble ikke utført i graderte prøverør, siden utvidelsen er for hurtig og intens til å tillate reproduserbare målinger. De formuleringer som ble under-kastet test, hadde ingen sekundær utvidelse. Utvidelsen blir således gitt poeng på kvalitativ måte ifølge utseendet av skummet.
Fordampning i omgivende luft:
For denne anvendes en tom Petri-skål med kjent volum. Dette volum fylles med overskudd av skum som umiddelbart flates av med en spatel. Hele tingen ble deretter plassert i omgivende luft ved konstant temperatur og beskyttet mot trekk. Det prosentvise vekttap som funksjon av tiden (basert på den opprinnelige vekt) ble notert hvert 5. min. i løpet av 1 time. Fordampningen blir gitt ved målingen etter 1 time, uttrykt i g/100 g.
Spredning:
For måling av denne anvendes 2 glassplater med en størrelse på 20 x 20 cm, omhyggelig avfettet. En nøyaktig vektmengde (1 g) av skum blir plassert i midten av den undre plate. Deretter ble den øvre plate som veide 125 g, plassert oppe på den første. Skummet som fanges mellom de to plater vil spre seg utover. Radien i cm av den skumsirkel som dannes på denne måte, blir notert etter 3 min. Målingen er en måte til å evaluere konsistensen.
Drenering:
Mengden av drenerende væske bestemmes: en glasstrakt inneholdende en forut bestemt mengde skum plasseres over et gradert 5 ml prøverør for å gjøre det mulig å avlese volumet av væske som tapes ved drenering. For å unngå fordampning av skummet ble det plassert en glassplate over trakten. Målingen ble utført på en testprøve på 5 g skum; volumet av væske i prøverøret ble avlest etter 24 timer.
Tetthet:
Tettheten ble målt ved anvendelse av en trakt forbundet med en plast-slange til en trykk-knapp som kunne plasseres på en trykk-beholder. Vekten av den komplette sammenstilling i tom tilstand og vekten av volumet av vann som denne komplette sammenstilling (trakt + slange + trykk-knapp) kan inneholde, ble nøyaktig bestemt på forhånd. Fyllingen av anordningen ble utført ved å feste trykk-knappen på beholderventilen; dette system sikrer jevn fylling av trakten og fravær av luftbobler.
Eksempler 1- 33 (sammenligningseksempler)
I disse eksempler ble det aktive prinsipp erstattet med talk, idet dette er et
ikke-oksyderbart produkt i motsetning til 5-ASA, og med i alt vesentlig den samme partikkelstørrelse og den samme fysiske oppførsel som sistnevnte. Den gjennom-snittlige partikkél-størrelse av talken var 25 //m. En sammenligningstabell er gitt nedenfor som sammenligner talk og 5-ASA, og som viser at deres reologiske
oppførsel er sammenlignbar.
Data for blandingene F1 til F33 er gitt nedenfor i grupper, resp. F1 til F11, F12 til F21, F22 til F33. I tabellene som følger er disse data uttrykt i gram produkt, for en totalvekt på 100 g.
De forskjellige formuleringer inneholder to hovedbærere, vann og glykol-derivater. Hydrofile bestanddeler blir innført i vannet, og lipofile bestanddeler blir satt til glykolen eller lignende produkter. Fremstillingsmåten er som følger: - Oppløsning av de løselige salter: natrium-metabisulfitt, paraben, natriumedetat i den vandige fase etterfulgt av dispergering av den kolloidale silika; - inkorporering av polysorbat 20 og 80 i glykolfasen; - separat oppvarming av de to løsninger til 65°C etterfulgt av dispergering av pulveret i polyolen, ved anvendelse av en magnetrører; - blanding av de to løsninger varmt (den vandige løsning helles over i glykol-løsningen) under omrøring inntil fullstendig avkjøling; - pakking av suspensjonen i flasker, idet løsningen blir helt over i beholderen hvoretter ventilen ble krympet på og gassen ble innført gjennom ventilen; påfylling av gass ble utført på en Cel 3® (Coster S.A.) komprimeringsenhet.
Den samme fremstillingsfremgangsmåte ble anvendt uten unntak for alle sammensetningene, endog de som ikke inneholdt én eller flere av komponentene.
For disse 33 eksempler ifølge tidligere teknologi ble egenskapene angitt ovenfor bestemt: - utseende av suspensjonen: homogen og stabil og tilstrek-kelig viskøs til å tillate komprimering; - for skummene: null, svak eller kraftig utvidelse, konsistens (flytende eller~ fast), oppførsel ved utstrømming (god oppførsel eller støyende utstrømming).
Det skal bemerkes at visse blandinger ikke er egnet, særlig F1 til F16, F19, F21 til F23, F25 til F30, og F32, siden disse blandinger ikke tillater komprimering. De konsentrater som ble komprimert for å lede til et skum var således F17, F18, F20, F24, F31 og F33. Alle skummene fremstilt fra disse forbindelser, med unntak av det som ble fremstilt fra blandingen F33, hadde betydelig utvidelse og var flytende. Bare skummet som ble fremstilt fra blandingen F33 er kompakt og svakt ekspansivt.
Dessuten bør det bemerkes at disse formuleringer bare tillater et fylle- eller ladenivå på 20%, bestående av: (i) fremstilling av en buffer; (ii) tilsetning og innblanding av et slimhinne-klebende middel om det er til stede; (iii) tilsetning og innblanding av konvensjonelle additiver om de er til stede:
(iv) parallelt med de foregående trinn, fremstilling av et tensid:
(v) innblanding av produktet fra trinn (iii) og produktet fra trinn (iv); (vi) tilsetning og dispergering av pulvere av den aktive bestanddel.
Eksempler 34- 41 (sammenligningseksempler)
Deretter fremstilles formuleringer som inneholder et aktivt prinsipp. Her anvendes 5-ASA hvis hovedegenskaper er gitt ovenfor. 5-ASA kan leveres fra Nobel Chemicals. 5-ASA har en tetthet på ca. 319 gl dm . Fremgangsmåten for fremstilling av skummene er identisk med den som anvendes for fremstilling av formuleringene F1 til F33, bortsett fra det faktum at det ble anvendt et Polytron®-apparat (ved en hastighet på 3 på skiven i 2 min.) for å oppnå en homogen masse.
Tabell 3 nedenfor gir detaljer av blandingene.
Egenskapene for disse skum er gitt nedenfor:
Skummene fremstilt fra blandingene F34 og F35 er svakt ekspansive, og har et kompakt og fast utseende. Skummene fremstilt fra blandingene F36 og F37 har også et kompakt og fast utseende, men deres tømming er vanskelig da konsentratet er ekstremt viskøst, og dessuten har de betydelig utvidelse. Skummene fremstilt fra blandingene F38 og F40 har betydelig utvidelse. Skummet fremstilt fra blandingen F39 er kompakt, stabilt og bare svakt ekspansivt. Skummet fremstilt fra blandingen F41 er svakt ekspansivt, men har store bobler og er noe flytende.
Eksempler Al til A12: (sammenligning)
Konsentratene ble fremstilt som ovenfor, etterfulgt av fremstilling av skum fra disse. De anvendte fremgangsmåter er de som er diskutert ovenfor. Tabell 4 nedenfor gir resultatene.
Egenskapene av disse skum er sammenfattet nedenfor:
Konsentratene A1 til A5 og A9 vil ikke tillate komprimering, enten på grunn av mangel på stabilitet av konsentratet (ved at det sedimenterer ut), eller på grunn av alt for høy viskositet.
Konsentratene A6, A7, A8, A11 fører til flytende skum.
Skummet fremstilt fra konsentrat A10 oppfører seg ikke bra ved tømming.
Eksempler OP1 til OP23:
Formuleringene OP1 til OP23 ble fremstilt som ovenfor. Eksemplene OP1, OP2 til OP5 og OP6 er sammenligningseksempler, med partikkelstørrelse på 25 /ym, mens partikkeldimensjonen forfor eksempel OP3, OP4 og OP7 til OP23 er ca. 6/<y>m.
Blandingene og egenskapene for OP1 til OP8 er sammenfattet i tabell 5 nedenfor. Drivgassen er en F114/F12-blanding i variabelt vektforhold og representerende fra 15 til 20 vekt% av det endelige skum. De respektive trykk oppnådd med disse blandinger er gitt i tabell 5.
Når det gjelder formuleringene OP9 til OP23, ble PEG 400 utelatt, mens partikkeldiameteren ble satt til ca. 6 /vm og trykket i beholderen ble holdt på ca. 5 atm. Vektforholdet mellom polysorbat 80 og Pluronic® F68 ble holdt på ca. 3.
Blandingene og egenskapene av formuleringene OP9 til OP23 er sammenfattet i tabell 6 nedenfor.
Det anvendes to kriterier, suspensjonens stabilitet og skummets utseende. Poeng-givningen ble utført av et panel av eksperter; tabellen gir den gjenom-snittlige verdi av poengtallene gitt av dommerne. Utseendet ble bedømt på en skala opp til 4, istedenfor på en skala opp til 1. Poengtallene tar hensyn til følgende kriterier:
- støy: under tømming av skummet fra beholderen,
- fravær av støy ga 1 poeng; tilstedeværelse av støy ga
0 poeng;
- homogenitet: denne egenskap av skummet ble evaluert på makroskopisk måte ved sammenligning av størrelsen av de forskjellige bobler, idet det ble krevet at skummet måtte ha en struktur som var så regulær som mulig for å oppnå poengtall på 1; et poengtall på 0 representerte på den annen side dårlig homogenitet; - utvidelse: et gjennomluftet, fast og rikt skum fikk poengtallet 1, et skum som var dårlig utvidet og flytende fikk et poengtall på 0; - kollaps: korrekt oppførsel fikk poengtallet 1 mens uttalt kollaps etter 2 min. fikk poengtall på 0.
Det skal bemerkes at skummene ifølge denne oppfinnelse til-later et høyt nivå av ladning eller fylling, samtidig som de sikrer utmerkede egenskaper for skummet.
Eksempel S1:
Følgende blanding ble fremstilt, først for laboratorie-skalamengder og deretter for mengder i en skala på I kg av blandingen. Tabell 7 nedenfor gir mengdeforholdene.
Den anvendte fremgangsmåte for laboratorieskala-fremstillingen var som følger: - fremstilling av fosfatbuffer med pH 4,5 (ifølge PF X utg. s. VIM .3.
"Bufferløsninger"); - innveiing av natriumkarboksymetylcellulosen (natrium CMC); - inkorporering av natrium CMC i bufferen, idet løsningen ble omrørt med magnetstav i 60 min.; - innveiing av konserveringsmidlene; de innveies separat og oppsamles i en rustfri stålkopp; - tilsetning av konserveringsmidlene til natrium CMC-løsningen, når sistnevnte er fullstendig homogen; (det er tilrådelig ikke å tilsette konserveringsmidlene før natrium CMC, da dette ville føre til en økning i svellingstiden for løsningen); - innveiing av tensidene etterfulgt av omrøring med en magnetstav i et beger; - tilsetning av tensidene til løsningen når konserveringsmidlene er blitt korrekt oppløst med omrøring i 15 min.; - innveiing av 5-ASA og inkorporering derav i små mengder i den fremstilte løsning slik at blandingen blir tykkere og tykkere, slik at bearbeidingen av blandingen fortsettes med en spatel: - overføring av det fremstilte konsentrat til en "Gann Emulgor" dysehomogenisator, idet man er omhyggelig med ikke å dra dysen alt for hardt til med fare for å bryte strukturen av CMC, idet sistnevnte gir en grad av stabilitet til preparatet; homogeniseringen utføres i en enkelt passering; - fylling av flaskene med en mengde på 70 g/flaske; - tilpasning og påkrymping av ventilen; - komprimering av mottakeren med en F12/F114 freon-blanding (i et 40/60 vektforhold, idet gassen representerer ca. 15% av sluttvekten av preparatet); - emballering av glassflasken i aluminiumfolie for å beskytte løsningen mot lys.
De anvendte operasjoner for fremstilling i en skala på 1 kg er som følger: - fremstilling av fosfatbuffer med pH 4,5 (ifølge PF X utg. s. VIM .3 (Bufferløsninger"); - innveiing av natriumkarboksymetylcellulosen (natrium CMC); - inkorporering av natrium CMC i bufferen mens løsningen omrøres ved 3.500 opm i en "Stephan"-type høyhastighetsblander i 45 min.: - innveiing av konserveringsmidlene; de innveies separat og oppsamles i en rustfri stålkopp; - tilsetning av konserveringsmidlene til natrium CMC-løsningen etter at sistnevnte er fullstendig homogen; (det er tilrådelig ikke å tilsette konserverings-
midlene før natrium CMC da dette kan føre til en økning i svellingstiden for løsningen); - innveiing av tensidene etterfulgt av omrøring med magnetstav i et beger; - tilsetning av tensidene til løsningen når konserveringsmidlene er blitt korrekt oppløst med omrøring i 15 min.; - innveiing av 5-ASA og inkorporering derav i små mengder i den fremstilte løsning, og siden blandingen blir tykkere og tykkere fortsettes bearbeidingen av blandingen med en spatel; - overføring av det fremstilte konsentrat til en "Gann Emulgor" dysehomogenisator, idet man er omhyggelig med ikke å dra til dysen for kraftig da dette kan bryte strukturen av CMC, siden sistnevnte gir en grad av stabilitet til preparatet; homogeniseringen utføres i en enkelt passering; - resten av fremgangsmåten er identisk med den som er gjengitt ovenfor.
Eksempel S2:
Fremgangsmåten som i eksemplet ovenfor blir fulgt, men ved anvendelse av formuleringen og gassen gitt i tabell 8 nedenfor. Denne formulering med anvendelse av isobutan, er egnet for å ta hensyn til de nye reguleringer som er i kraft, og som forbyr anvendelse av KFK som drivgass.
I tabell 8 nedenfor er gitt de prosentvise vektforhold, med unntak av trykktilsetningen (gitt i bar).
Eksempel EC1:
Det ble fremstilt en blanding ifølge eks. 2 i Europeisk patentsøknad EP-A-0.395.329 i navnet til Smith Kline and French Laboratories Ltd., bortsett fra det faktum at 5-ASA ble anvendt i en mengde på 30 vekt% i formuleringen.
I det første tilfelle var partikkelstørrelsen ca. 25 /ym, tettheten lå i området mellom 300 og 350 g/dm o. For a oppnå et homogent konsentrat var det nødvendig å anvende en "Polytron"-homogenisator; det oppnådde skum var imidlertid av dårlig kvalitet: konsentratet var svært tykt-flytende, det var nødvendig å ryste beholderen svært kraftig før anvendelse, for å oppnå tømming som var ufullstendig, av skummet.
I det andre tilfelle var partikkelstørrelsen ca. 25 /<y>m og tettheten var lavere enn 250 g/dm<3>. Fremstillingen var da umulig.
Eksempel EC2:
Fremgangsmåten i eksempel EC1 ble anvendt, men med en fylle-rate med 5-ASA lik 35 vekt%. Partikkelstørrelsen av 5-ASA var 25 /<y>m. Det var umulig å oppnå en formulering uansett tetthet.
Disse eksempler, EC1 og EC2, viser at beskrivelsene i EP-A-0 395 329 er utilstrekkelige til å føre til at det kan oppnås en formulering som inneholder mer enn 25 vekt% av 5-ASA. Foreliggende oppfinnelse muliggjør derimot å oppnå fylle- eller laderater som er klart høyere enn denne 25% grense.
Foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til de beskrevne utførelser, men kan være gjenstand for flere alternative utførelser som det er lett adgang til for fagmannen på området.
Claims (21)
1. Blanding for et skum, omfattende, etter vekt basert på den totale vekt av nevnte blanding: (a) mer enn 25% av en aktiv bestanddel i pulverform; (b) fra 1 til 20% av et tensid; og (c) resten består av vann;
karakterisert ved at pulveret av nevnte aktive bestanddel har en partik-kel-størrelse under 20 /<y>m og en tetthet som ligger i området mellom 250 og 450 g/dm<3>.
2. Blanding ifølge krav 1, hvor nevnte partikkelstørrelse er under 10 /ym.
3. Blanding ifølge krav 1 eller 2, hvor den aktive bestanddel i pulverform har en tetthet i området mellom 300 og 350 g/dm<3>.
4. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvor den aktive bestanddel utgjør fra 30 til 50 vekt% av nevnte blanding.
5. Blanding ifølge krav 4, hvor den aktive bestanddel utgjør fra 35 til 45 vekt% av nevnte blanding.
6. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor nevnte tensid utgjør fra 5 til 10 vekt% av nevnte blanding.
7. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, hvor nevnte tensid er en blanding av to tensider, hvorav ett av nevnte tensider er et hydrofilt tensid med en HLB-verdi over 10, og det andre er et polyoksyalkylen.
8. Blanding ifølge krav 7, hvor nevnte hydrofile tensid har en HLB-verdi over 12.
9. Blanding ifølge krav 7 eller 8, hvor nevnte hydrofile tensid er polysorbat.
10. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 8-9, hvor nevnte polyoksyalkylen-baserte tensid er en poloksamer.
11. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 8-10, hvor nevnte polyoksyalkylen-baserte tensid har en molekylvekt over 5000.
12. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 8-11, hvor vektforholdet hydrofilt/polyoksyalkylen-tensid ligger i området mellom 1 og 5.
13. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, hvor nevnte tensid er et ikke-ionisk tensid.
14. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-13, som ytterligere omfatter et slimhinne-klebende middel.
15. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, som ytterligere omfatter konvensjonelle additiver og hjelpemidler.
16. Blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-15, hvor den aktive bestanddel er mesalazin.
17. Skum karakterisert ved at det omfatter, pr. 100 vektdeler skum: fra 80 til 95 deler av blandingen ifølge hvilket som helst av kravene 1-16; og fra 5~ til 25 deler av en drivgass.
18. Skum ifølge krav 17, for rektal anvendelse.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en blanding ifølge hvilket som helst av kravene 1-16, omfattende trinn for dispergering av pulveret av den aktive bestanddel i vann.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, omfattende trinn bestående av: (i) fremstilling av en buffer; (ii) tilsetning og innblanding av et slimhinne-klebende middel om det er til stede; (iii) tilsetning og innblanding av konvensjonelle additiver om de er til stede: (iv) parallelt med de foregående trinn, fremstilling av et tensid: (v) innblanding av produktet fra trinn (iii) og produktet fra trinn (iv); (vi) tilsetning og dispergering av pulvere av den aktive bestand-del.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, hvor tensidet blir fremstilt ved å blande to tensider, ett som er et hydrofilt tensid med en HLB-verdi over 10, og det andre er et polyoksyalkylen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9314973A FR2713486B1 (fr) | 1993-12-14 | 1993-12-14 | Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues. |
PCT/FR1994/001463 WO1995016433A1 (fr) | 1993-12-14 | 1994-12-14 | Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO962512D0 NO962512D0 (no) | 1996-06-13 |
NO962512L NO962512L (no) | 1996-08-08 |
NO312807B1 true NO312807B1 (no) | 2002-07-08 |
Family
ID=9453888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19962512A NO312807B1 (no) | 1993-12-14 | 1996-06-13 | Blanding for et skum og skum, spesielt for rektal anvendelse, samt fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5725872A (no) |
EP (1) | EP0735860B1 (no) |
JP (1) | JP2886688B2 (no) |
KR (1) | KR100231767B1 (no) |
AT (1) | ATE179596T1 (no) |
AU (1) | AU692815B2 (no) |
CA (1) | CA2179019C (no) |
CZ (1) | CZ291272B6 (no) |
DE (2) | DE69418342T2 (no) |
DK (1) | DK0735860T3 (no) |
ES (1) | ES2093587T3 (no) |
FI (1) | FI114139B (no) |
FR (1) | FR2713486B1 (no) |
GR (1) | GR3030348T3 (no) |
HU (1) | HUT74515A (no) |
NO (1) | NO312807B1 (no) |
NZ (1) | NZ277507A (no) |
PL (1) | PL178490B1 (no) |
WO (1) | WO1995016433A1 (no) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4446891A1 (de) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
IL132522A0 (en) | 1997-04-22 | 2001-03-19 | Cocensys Inc | Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and pharmaceutical compositions containing the same |
GB2335596A (en) | 1998-03-24 | 1999-09-29 | Procter & Gamble | Polyalkyleneglycol Copolymers as Lipase Inhibitors |
DE19849737A1 (de) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Falk Pharma Gmbh | Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen |
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
AU2001285311B2 (en) | 2000-08-29 | 2005-09-15 | Biocon, Ltd | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
US8048924B2 (en) * | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
WO2004037225A2 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US9211259B2 (en) * | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US7575739B2 (en) * | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
US20080069779A1 (en) * | 2003-08-04 | 2008-03-20 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
CN1856294A (zh) * | 2003-08-25 | 2006-11-01 | 弗米克斯有限公司 | 渗透性药物泡沫 |
ES2565848T3 (es) * | 2004-07-07 | 2016-04-07 | Biocon Limited | Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos |
DE202005011885U1 (de) * | 2005-07-28 | 2006-08-31 | Schwan-Stabilo Cosmetics Gmbh & Co. Kg | Geschäumte Zubereitung |
EP1810666A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Ferring International Center S.A. | Foam-Forming composition |
JP5184373B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2013-04-17 | ディスファー・インターナショナル・ベー・フェー | 発泡組成物 |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
WO2009007785A2 (en) * | 2006-11-14 | 2009-01-15 | Foamix Ltd. | Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses |
US20080292560A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-11-27 | Dov Tamarkin | Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent |
US7645801B2 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-12 | Alaven Pharmaceutical Llc | Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD) |
US20080277084A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-13 | Buckman Laboratories International, Inc. | ASA Sizing Emulsions For Paper and Paperboard |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
EP2242476A2 (en) * | 2008-01-14 | 2010-10-27 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
WO2009150530A2 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Ferring International Center Sa | Novel foam composition |
WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CN102686205A (zh) | 2009-10-02 | 2012-09-19 | 弗艾米克斯有限公司 | 局部四环素组合物 |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
US8174881B2 (en) | 2009-11-24 | 2012-05-08 | Micron Technology, Inc. | Techniques for reducing disturbance in a semiconductor device |
US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
RU2757275C2 (ru) * | 2016-12-16 | 2021-10-12 | Ферринг Б.В. | Композиции ректальной пены |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8909559D0 (en) * | 1989-04-26 | 1989-06-14 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
FR2647344B1 (fr) * | 1989-05-25 | 1995-06-02 | Physiopharm Sarl | Mousse aerosol a usage rectal |
EP0533938A4 (en) * | 1991-02-19 | 1993-06-16 | Tsumura & Co. | Composition for rectal administration of difficultly absorbable peptide |
-
1993
- 1993-12-14 FR FR9314973A patent/FR2713486B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-14 NZ NZ277507A patent/NZ277507A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 CZ CZ19961756A patent/CZ291272B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 ES ES95903833T patent/ES2093587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-14 AT AT95903833T patent/ATE179596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 DK DK95903833T patent/DK0735860T3/da active
- 1994-12-14 CA CA002179019A patent/CA2179019C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-14 PL PL94315032A patent/PL178490B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 HU HU9601628A patent/HUT74515A/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-14 JP JP7516569A patent/JP2886688B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-14 AU AU12753/95A patent/AU692815B2/en not_active Ceased
- 1994-12-14 WO PCT/FR1994/001463 patent/WO1995016433A1/fr active IP Right Grant
- 1994-12-14 DE DE69418342T patent/DE69418342T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-14 EP EP95903833A patent/EP0735860B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-14 DE DE0735860T patent/DE735860T1/de active Pending
- 1994-12-14 KR KR1019960703224A patent/KR100231767B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-13 NO NO19962512A patent/NO312807B1/no unknown
- 1996-06-14 FI FI962478A patent/FI114139B/fi active
- 1996-09-17 US US08/663,049 patent/US5725872A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401437T patent/GR3030348T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2713486B1 (fr) | 1996-02-09 |
ES2093587T1 (es) | 1997-01-01 |
EP0735860B1 (fr) | 1999-05-06 |
DE735860T1 (de) | 1997-06-26 |
CZ291272B6 (cs) | 2003-01-15 |
US5725872A (en) | 1998-03-10 |
ES2093587T3 (es) | 1999-07-16 |
CZ175696A3 (en) | 1997-04-16 |
FR2713486A1 (fr) | 1995-06-16 |
CA2179019C (fr) | 2002-03-19 |
NO962512D0 (no) | 1996-06-13 |
CA2179019A1 (fr) | 1995-06-22 |
JPH09506605A (ja) | 1997-06-30 |
NO962512L (no) | 1996-08-08 |
PL315032A1 (en) | 1996-09-30 |
AU692815B2 (en) | 1998-06-18 |
DE69418342D1 (de) | 1999-06-10 |
HU9601628D0 (en) | 1996-08-28 |
GR3030348T3 (en) | 1999-09-30 |
PL178490B1 (pl) | 2000-05-31 |
FI962478A0 (fi) | 1996-06-14 |
EP0735860A1 (fr) | 1996-10-09 |
KR100231767B1 (ko) | 1999-11-15 |
DE69418342T2 (de) | 1999-11-04 |
HUT74515A (en) | 1997-01-28 |
DK0735860T3 (da) | 1999-11-01 |
ATE179596T1 (de) | 1999-05-15 |
FI114139B (fi) | 2004-08-31 |
AU1275395A (en) | 1995-07-03 |
NZ277507A (en) | 1997-09-22 |
JP2886688B2 (ja) | 1999-04-26 |
WO1995016433A1 (fr) | 1995-06-22 |
FI962478A (fi) | 1996-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312807B1 (no) | Blanding for et skum og skum, spesielt for rektal anvendelse, samt fremgangsmåte for fremstilling derav | |
AU726382B2 (en) | Medicinal aerosol formulations of formoterol | |
JP3142136B2 (ja) | 加圧エアロゾル組成物 | |
US6054488A (en) | Medicinal aerosol formulations of formoterol | |
JPH05507712A (ja) | 加圧エアロゾル組成物 | |
CZ184694A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
NO332848B1 (no) | Medisinske aerosolformuleringer, trykkgassbeholder omfattende denne, fremgangsmate for fremstilling av formuleringene samt anvendelse av hjelpestoffer i nevnte formuleringer. | |
JP2004502719A (ja) | 極性のフッ素化された分子を含む新規エアゾール製剤 | |
US5378470A (en) | Rectally administered pharmaceutical preparation | |
NO163042B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av stabiliserte pge2- forbindelser. | |
NO322528B1 (no) | Aerosolsuspensjonspreparat samt dosemalerinhalator | |
GB2443161A (en) | Spray foaming dosage form comprising clobetasol propionate | |
Sharwaree et al. | Development of mucoadhesive nasal in-situ gel to sustain the release of amitriptyline hydrochloride | |
AU645366B2 (en) | Aerosol composition and a process preparing same | |
WO2009150530A2 (en) | Novel foam composition | |
WO2023078073A1 (zh) | 一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用 | |
Shete Prathmesh | FORMULATION AND OPTIMIZATION OF THERMOREVERSIBLE IN-SITU GEL OF VENLAFAXINE HCl | |
JPH0160451B2 (no) |