PL178490B1

PL178490B1 - Mieszanka do wytwarzania pianki do stosowania doodbytniczego, pianka do stosowania doodbytniczego oraz sposób przygotowania mieszanki dla pianek do stosowania doodbytniczego

Info

Publication number: PL178490B1
Application number: PL94315032A
Authority: PL
Inventors: André Stamm; Sibel Cepik; Pascal Wehrle
Original assignee: Scophysa
Priority date: 1993-12-14
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 2000-05-31
Also published as: NO962512L; JP2886688B2; US5725872A; AU692815B2; FI114139B; FI962478L; EP0735860A1; CZ291272B6; DE69418342D1; NO962512D0; CA2179019A1; CZ175696A3; ES2093587T3; HUT74515A; PL315032A1; DE735860T1; GR3030348T3; WO1995016433A1; ES2093587T1; AU1275395A

Abstract

1. Mieszanka do wytwarzania pianki do stosowania doodbytniczego zawierajaca wa gowo, w odniesieniu do calkowitego ciezaru mieszanki, wiecej niz 25% skladnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% srodka powierzchniowo czynnego oraz róznice stanowiaca roztwór wodny, znamienna tym, ze skladnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA) stano- wi od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek skladnika aktywnego ma wielkosc czastek ponizej 20 µm oraz gestosc pozorna zawarta pomiedzy 250 i 450 g/dm3. 15. Pianka do stosowania doodbytniczego skladajaca sie z mieszanki zawierajacej wa- gowo w odniesieniu do ciezaru mieszanki wiecej niz 25% skladnika aktywnego w postaci pro- szku, od 1 do 20% srodka powierzchniowo czynnego oraz róznice stanowiaca roztwór wodny oraz z propelentu, znamienna tym, ze na 100 swoich czesci wagowych posiada od 80 do 95 czesci mieszanki, której skladnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA) stanowi od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek skladnika aktywnego ma wielkosc czastek ponizej 20 µm i gestosc pozorna zawarta pomiedzy 250 i 450 g/dm3 oraz od 5 do 20 czesci propelentu. 29. Sposób przygotowania mieszanki dla pianek do stosowania doodbytniczego, zawie- rajacej wagowo w odniesieniu do ciezaru mieszanki wiecej niz 25% skladnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% srodka powierzchniowo czynnego oraz róznice stanowiaca roz- twór wodny, znamienny tym, ze stosuje sie skladnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA), w ilosci od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek skladnika aktywnego ma wielkosc czastek ponizej 20 µm i gestosc pozorna zawarta pomiedzy 250 i 450 g/dm3 , a nastepnie prze- prowadza sie dyspersje proszku skladnika aktywnego w roztworze wodnym. ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY (1 9 ) PL (1 1 ) 178490 (13) B 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest mieszanka do wytwarzania pianki do stosowania doodbytniczego, pianka do stosowania doodbytniczego wytworzona z mieszanki oraz sposób przygotowania mieszanki dla pianek do stosowania doodbytniczego.

Niektóre lekarstwa wymagają podawania lokalnego lub miejscowego. Stąd też pewne leki wymagają podawania doustnego lub doodbytniczego, zwłaszcza gdy celem jest leczenie stanów patologicznych odbytnicy lub podobnych (skutek ściągający i odkażający), przykładowo do leczenia zapalenia odbytnicy i hemoroidów, choroby Crohn’a i tym podobnych dolegliwości. W tym kontekście ważne jest uwalnianie czynnika aktywnego leku lub określonego składnika w bezpośrednim obszarze, który ma być leczony. Jeden z przykładów leczenia odbytnicy polega na leczeniu bazującym na mesalazynie, środka o którym mowa poniżej jako 5-ASA lub leczeniu na bazie hydrokortyzonu. Pianki odbytnicze zawierające hydrokortyzon znane są i sprzedawane w handlu pod nazwą Proptocort® lub Colifoaim®.

Pianki takie sąróżnego rodzaju. Znane sątrwałe wodne pianki, trwałe niewodne pianki, zanikające lub szybko zanikające wodne pianki i szybko zanikające niewodne pianki. Pianki te mogą bazować na emulsjach lub zawiesinach aktywnego czynnika leku w nośniku możliwym do przyjęcia pod względem farmaceutycznym, przy czym propelentjest rozproszony w fazie ciekłej co powoduje powstanie fazy rozproszonej. Pianki takie wykazują, korzystne cechy związane z tego rodzaju preparatem, są one liczne, niektóre z nich będą omówione poniżej.

Właściwości farmakologiczne pianek są lepsze niż te wynikające z użycia czopków, które powodujątę niedogodność, że uwalnianie leku następuje zbyt późno i niecałkowicie. W przeciwieństwie do nich w piankach doodbytniczych doprowadza się do zetknięcia czynnika aktywnego ze śluzem bez jakiegokolwiek opóźnienia czasowego wynikającego z konieczności roztopienia lub rozpuszczenia obojętnego dodatku do lekarstwa.

Pianki doodbytnicze mająrównież większy zakres zastosowania niż roztwory, które czasami nie są zatrzymywane w odbytnicy, powodując niewygodę dla osoby stosującej taki lek. Ponieważ pianki doodbytnicze sąmniej sztywne niż czopki, łatwo dostosowują się do kształtu ciała i są mniej drażniące. Czynnik aktywny zawarty w piance i przechowywany w pojemniku ma trwałą postać, co jest ważne zwłaszcza, gdy występujący związek chemiczny jest wrażliwy na światło

178 490 i/lub utlenianie. Pianki pod ciśnieniem czynią możliwym maskowanie smaku olejku pokarmowego, co jest korzystne w przypadku doustnego podawania leku. Wymienione korzyści usprawiedliwiają zwiększone koszty związane z wytwarzaniem takich pianek, które mimo tego są niewysokie, ponieważ w części koszty te dotyczą kosztów pojemnika, propelentu, zaworów itp. Niemniej jednak pianki zwłaszcza pianki doodbytnicze nie są wolne od wad.

Po pierwsze pianki te zawierająpropelenty na bazie CFCs, z których niektóre zabronione są obecnie do stosowania. Badania w dziedzinie nowych propelentów czyniąmożliwym uniknięcie tych wad.

Główną wadą pianek doodbytniczych jest jednak ich niska gęstość, która zwykle wynosi 0,1 g/l, co nie pozwala na zwiększenie ilości czynnika aktywnego podawanego leku. Ta niska gęstość czyni koniecznym podawanie dużych ilości pianki, co jest problematyczne z punktu widzenia ograniczonej objętości odbytnicy (pomiędzy około 50 ml i 400 ml). Problem ten może być rozwiązany co najmniej częściowo, przez opracowanie receptury pianek zawierających duże ilości czynnika aktywnego. Tak więc, należy poszukiwać pianek, które pozwaląjąna wysokie stężenie czynnika aktywnego (korzystnie powyżej 30% wagowych). Ponieważ tradycyjne dawkowanie leku wynosi od 1 do kilku gramów czynnika aktywnego dziennie, branego zwykle z dwóch dawkach, to wymagane jest, aby pianka miała wysoką gęstość dla uniknięcia powstania objętości, która byłaby zbyt duża, powodując ryzyko wywołania odruchu parcia. Przykładowo, gęstość pianki co najmniej 0,1 g/ml z 35% wypełnieniem prowadzi do objętości około 60 ml, w celu podania 2 g czynnika aktywnego leku. Te 60 ml w odniesieniu do objętości odbytnicy nie wywołuje odruchu parcia.

W zależności od rodzaju zastosowania i patologii będącej przedmiotem leczenia stosuje się piankę, która ma niską rozszerzalność wtóm<ą albo przeciwnie wysoką rozszerzalność wtórną. Wysoka rozszerzalność wtórna jest pożądana w przypadku, gdy wymagana jest postać pozwalająca na osiągniecie zstępującej okrężnicy w celu ogólnoustrojowego oddziaływania, poprzez przejście na poziomie wątroby, przykładowo wtedy, gdy przeprowadza się leczenie środkiem przeciwgorączkowym stosując paracetamol w postaci pianki mającej oddziaływanie ogólnoustrojowe. Niektórzy wprost przeciwnie będą poszukiwać niskiej rozszerzalności wtórnej pianki jeżeli pożądane jest, aby pianka pozostawała ograniczona w z góry zadanym miejscu, w tym przypadku, w niższym obszarze odbytnicy, na przykład, przy leczeniu hemoroidów.

Opis patentowy EP-A-0,395,329 wydany na rzecz Smith Kline & French Laboratories ujawnia pianki zawierające powyżej 25% wagowych 5-ASA i posiadające samo emulgujące woski, glicerynę, środki powierzchniowo czynne, krzemionkę koloidalną i wodę, a także substancje addytywne. Cząstki 5-ASA mają wielkość poniżej 60 pm. Krzemionka koloidalna występuje w ilościach mniejszych niż 1% wagowych, a samo emulgujące woski występująw ilości mniejszej niż 2% wagowych. Jednakże tego rodzaju preparat nie umożliwia osiągnięcia wysokiej zawartości czynnika aktywnego lub stopnia wypełnienia, większego niż 30% wagowych.

Niniejszy wynalazek ma na celu przygotowanie mieszanki do wytworzenia pianek, zwłaszcza tych przeznaczonych do stosowania w terapii umożliwiających osiągniecie stężeń czynnika aktywnego wyższych niż 25%. Ta mieszanka dla pianek jest nośnikiem farmaceutycznym dodanym do propelentu.

Mieszanka do wytwarzania pianki do stosowania doodbytniczego według wynalazku zawierająca wagowo, w odniesieniu do całkowitego ciężaru mieszanki, więcej niż 25% składnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% środka powierzchniowo czynnego oraz różnicę stanowiącą roztwór wodny charakteryzuje się tym, że składnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA) stanowi od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 20 pm oraz gęstość pozorną zawartą pomiędzy 250 i 450 g/dm³.

Wyrażenie „różnica stanowiąca roztwór wodny” oznacza, że wodajest zastosowana w celu uzyskania odniesienia do 100%, z lub bez różnych dodatków stosowanych fakultatywnie, które mieszczą się w wyrażeniu „różnica stanowiąca roztwór wodny”. To wyrażenie „różnica stanowiąca roztwór wodny” obejmuje oczywiście również wodne mieszaniny buforowe, które są zastosowane tak jak, na przykład, fosforanowy roztwór buforowy, który zawiera niezależnie od

178 490 oczyszczonej wody, fosforan jednopotasowy, wodorotlenek sodowy, kwas chlorowodorowy w ilościach wystarczających do uzyskania żądanego pH.

Zgłaszający odkrył, że cząstki o małych wymiarach mogą występować w dużych ilościach w mieszankach. Ponadto mieszanka według wynalazku czyni możliwym podanie dokładnych dawek leku (z dokładnością+/-10%) po przej ściu przez zawory dozuj ące (typu LAB LABO).

Stąd też korzystnie jest, jeśli wielkość cząstek składnika aktywnego w proszku jest poniżej 10 pm.

W ramach wynalazku zastosowano technikę znaną jako rozdrabnianie mikrocząsteczkowe, w której proszek o wymiarach 25 pm przechodzi dwukrotnie przez powietrzny dyszowy rozdrabniacz miikrocząsteczkowy.

Te małe wymiary czynią możliwym osiągniecie wysokiego stężenia czynnika aktywnego, powyżej 25% które w większości przypadków było ekstremalną górną granicą dla preparatów według stanu techniki.

Zgłaszający odkrył również, że szczególnie korzystne wyniki można osiągnąć stosując czynnik aktywny, który ma szczególną gęstość nasypową.

Dlatego korzystnie jest, jeśli składnik aktywny w postaci proszku ma gęstość pozorną zawartąpomiędzy 300 i 350 g/dm³.

Korzystnie, składnik aktywny stanowi od 35 do 45% wagowych mieszanki.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny stanowi od 5 do 10% wagowych mieszanki.

Jak stwierdzono uprzednio, może być konieczna wysoka lub przeciwnie niska rozszerzalność wtórna. Gdy wymagana jest wysoka rozszerzalność wtórna tradycyjne środki powierzchniowo czynne, które są znane, mogą być zastosowane dla osiągnięcia tego efektu, jak samoemulgujące woski, takie jak lanol lub tym podobne środki. Istotnie niemal wszystkie środki powierzchniowo czynne prowadzą do mniejszej lub większej rozszerzalności. I odwrotnie, nie istnieje w zasadzie preparat, który zapewnia niską rozszerzalność wtórną. Zgodnie z jednym z alternatywnych przykładów wykonania wynalazku wytworzona jest pianka, która ma niską rozszerzalność wtórną.

I stąd jest korzystnie, jeśli środek powierzchniowo czynny jest mieszaniną dwóch środków powierzchniowo czynnych, z którychjeden jest hydrofilowym środkiem powierzchniowo czynnym mającym równowagę hydrofilowo lipofilową o wartości HLB powyżej 10, a drugi jest polioksyalkilenem.

Korzystnie, hydrofilowy środek powierzchniowo czynny ma równowagę hydrofilowo lipofilową o wartości HLB powyżej 12.

Korzystnie, hydrofilowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat.

Korzystnie, środkiem powierzchniowo czynnym na bazie polioksyalkilenu jest poloksamer.

Termin ten, j ak użyto w niniej szym wynalazku wykorzystano dla opisu polimerów; których strukturajest identyczna lub podobna do tej jakąmająpolimery znane pod nazwąhandlowąPoloxamer®. Poloksamery sąpolimerami zawierającymi jednostki polioksyetylenu i polioksypropylenu w odpowiedniej sekwencji.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu ma względną masę cząsteczkową powyżej 5000.

Poloksamery opisane są szczegółowo w publikacji Martindale (wydanie 28 str. 375-376) i wUSPXXIINi.F.XVII (strony 1960-61). Korzystnym poloksamcrcmjestpoloksamer 188 (Pluronic® F 68).

Korzystnie, stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego hydrofilowego do środka powierzchniowo czynnego polioksyalkilenowego zawarty jest pomiędzy 1 i 5.

Korzystnie, środkiem powierzchniowo czynnym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie, mieszanka ponadto zawiera środek przyczepny do śluzu.

Taki środek przyczepny do śluzu zapewnia optymalne doprowadzenie do zetknięcia się i jednorodne rozprowadzenie pianki, przykładowo w odbycie. Środkiem przyczepnym do śluzu,

178 490 który może być zastosowany w niniejszym wynalazku, jest sól sodowa karboksymetylocelulozy, wskazana poniżej jako sól sodowa CMC lub po prostu CMC. CMC ma ponadto i tę zaletę, że jest środkiem tworzącym zawiesinę.

Korzystnie, mieszanka ponadto zawiera tradycyjne substancje addytywne i środki wspomagające.

Takie dodatki występują w tradycyjnych proporcjach i nie interferują z właściwościami fizycznymi pianki, zwykle stosuje się je w ilości od 0,01 do 1% wagowych w stosunku do ciężaru mieszanki. Dodatki takie są środkami zabezpieczającymi, którymi może być benzoesan sodowy, wersenian (EDTA) dwusodowy i pirosiarczyn sodowy.

Czynnik aktywny, który mieszanka według wynalazku może zawierać jest dowolnym czynnikiem aktywnym, który nie rozpuszcza się w wodzie, lub przeciwnie rozpuszcza się w wodzie. W tym ostatnim przypadku, rozpuszczenie nie jest wystarczające dla wszystkich środków aktywnych, które uważane są za rozpuszczalne, niektóre wykazują ograniczoną rozpuszczalność, a pozostałe uważa się za nierozpuszczalne. Przykładowymi czynnikami aktywnymi, które mogą być wprowadzone do takich mieszanek, a więc do pianek, jako przykłady nie wprowadzające ograniczeń, są: fluticazon, beklometazon, budezonid, ipsalazin, balsalazin, olsalazin, mesalazyna (5/ASA), 4-ASA, salazopyrin, steroidy takie jak hydrokortyzon, predisolon i miejscowe środki znieczulające.

Zgodnie zjednym z przykładów wykonania czynnikiem aktywnym jest 5-ASA (mesalazyna). Chociaż do niniejszej mieszanki mogą być wprowadzone poliole takie jak glikol polietylenowy PEG 400, glikol, gliceryna i inne, to wynalazek pozwala również na nie stosowanie takich polioli, które są czasami drażniące.

Niniej szy wynalazek dotyczy również pianek, czyli produktu finalnego bezpośrednio używanego przez pacjenta.

Pianka do stosowania doodbytniczego składająca się z mieszanki zawierającej wagowo w odniesieniu do ciężaru mieszanki więcej niż 25% składnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% środka powierzchniowo czynnego oraz różnicę stanowiącą roztwór wodny oraz z propelentu, charakteryzuj e się tym, że na 100 swoich części wagowych posiada od 80 do 95 części mieszanki, której składnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA) stanowi od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 20 pm i gęstość pozorną zawartą pomiędzy 250 i 450 g/dm3 oraz od 5 do 20 części propelentu.

Korzystnie, wielkość cząstek składnika aktywnego w proszku jest poniżej 10 pm.

Korzystnie, składnik aktywny w postaci proszku ma gęstość pozorną zawartą pomiędzy 300 i 350 g/dm3.

Korzystnie, składnik aktywny stanowi od 35 do 45% wagowych mieszanki.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny mieszanki jest mieszaniną dwóch środków powierzchniowo czynnych, z których jeden jest hydrofitowym środkiem powierzchniowo czynnym mającym równowagę hydrofilowo lipofilową o wartości HBL powyżej 10, a drugi jest polioksyalkilenem.

Korzystnie, hydrofitowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat.

Korzystnie, środek powierzchniowo czynny na bazie poliokayalkilenu ma względną masę cząsteczkową powyżej 5000.

Korzystnie, stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego hydrofitowego do środka powierzchniowo czynnego polioksyalkilenowego zawarty jest pomiędzy 1 i 5.

Korzystnie, mieszanka dla pianki ponadto zawiera środek przyczepny do śluzu.

178 490

Korzystnie, mieszanka dla pianki ponadto zawiera tradycyjne substancje addytywne i środki wspomagające.

Użytym propelentem jest znany propelent właściwy do niniejszego zastosowania. Propelent jest zwykle odpowiedni, gdy jest doprowadzony pod wewnętrznym ciśnieniem pomiędzy 294 do 490 Pa i gdy stanowi od 5 do 25% wagowych pianki, korzystnie 10 do 15% wagowych w odniesieniu do ciężaru pianki ogółem. Obecnie znanym propelentem jest mieszanina w stosunku objętościowym występujących w niej składników 12/1 14, 40/60 (obj ./obj.) nazwana i znana jako chlorofluorowęglowodór CFC. Obecnie przygotowuje się nowe prpelenty i CFC zostanie nimi zastapiony. Mieszanka według wynalazku jest również odpowiednia do wytworzenia pianek z tymi nowymi gazami. Jako przykład zastępczych gazów można podać izobutan.

Pianki według wynalazku są odpowiednie do jakiegokolwiek terapeutycznego leczenia, które wymaga miejscowego podania leku, zwłaszcza pianki do stosowania doodbytniczego.

Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu przygotowania mieszanki dla pianek do stosowania doodbytniczego.

Sposób przygotowania mieszanki dla pianek do stosowania doodbytniczego, zawierającej wagowo w odniesieniu do ciężaru mieszanki więcej niż 25% składnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% środka powierzchniowo czynnego oraz różnicę stanowiącą roztwór wodny, charakteryzuje się tym, że stosuje się składnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA), w ilości od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 20 pm i gęstość pozorną zawartą pomiędzy 250 i 450 g/dm3, a następnie przeprowadza się dyspersję proszku składnika aktywnego w roztworze wodnym.

Ten etap dyspersji składnika aktywnego w wodzie jest ważny. W efekcie, ponieważ czynnik aktywny jest w postaci cząstek o ekstremalnie małych wymiarachjego duża ilość lub objętość pozorna jest ekstremalnie wysoka. W ten sposób duża ilość proszku odpowiada 5 krotnej lub nawet 10 krotnej objętości wody, w której wymieniony czynnik aktywny jest rozpraszany. Tak więc, niezbędne staje się zastosowanie efektywnego dyspergatora. W tym przypadku zastosowano dyszowy homogenizator typu „Gann Emulgor”. W niniejszym opisie terminu rozpraszanie i homogenizacja są stosowane jako ekwiwalentne.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku stosuje się składnik aktywny w postaci proszku, który ma wielkość cząstek poniżej 10 pm.

Korzystnie, stosuje się składnik aktywny w postaci proszku, który ma gęstość pozorną zawartą pomiędzy 300 i 350 g/dm3.

Korzystnie, stosuje się składnik aktywny, w ilości od 35 do 45% wagowych mieszanki.

Korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny, w ilości od 5 do 10% wagowych mieszanki.

Korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny mieszanki będący mieszaniną dwóch środków powierzchniowo czynnych, z którychjeden jest hydrofilowym środkiem powierzchniowo czynnym mającym równowagę hydrofilowo lipofilową.o wartości HLB powyżej 10, a drugi jest polioksyalkilenem.

Korzystnie, stosuje się hydrofilowy środek powierzchniowo czynny mający równowagę hydrofilowo lipotfl^o^ćąo wartości HLB powyżej 12.

Korzystnie, stosuje się hydrofilowy środek powierzchniowo czynny będący polisorbatem.

Korzystnie, jako środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu stosuje się poloksamer.

Korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu, który ma względną masę cząsteczkową powyżej 5000.

Korzystnie, jako środek powierzchniowo czynny stosuje się niejonowy środek powierzchniowo czynny.

Korzystnie, ponadto dodaje się środek przyczepny do śluzu.

Korzystnie, ponadto dodaje się tradycyjne substancje addytywne i środki wspomagające.

178 490

Korzystnie, jako roztwór wodny korzystnie stosuje się roztwór buforowy.

Korzystnie, do roztworu buforowego dodaje się środek przyczepny do śluzu oraz miesza, się ten środek z roztworem buforowym, a następnie do roztworu buforowego dodaje się tradycyjne substancje addytywne i miesza się te substancje z roztworem, przy czym jednocześnie przygotowuje się środek powierzchniowo czynny oraz miesza się ten środek z otrzymaną mieszaniną, po czym dodaje się składnik aktywny w postaci proszku oraz doprowadza się do dyspersji proszku składnika aktywnego.

Zgodnie z jednym z przykładów wykonania sposób przygotowania mieszanki obejmuje zatem etapy składające się z:

(i) przygotowania roztworu buforowego;

(ii) dodawania i mieszania środka przyczepnego do śluzu, jeżeli występuje;

(iii) dodawania i mieszania tradycyjnych dodatków, jeżeli występują;

(iv) równolegle z poprzednimi etapami, przygotowania środka powierzchniowo czynnego;

(v) mieszania produktu z etapu (iii) i produktu z etapu (iv);

(vi) dodawania i rozpraszania proszku składnika aktywnego.

Finalną piankę otrzymuje się tradycyjnie przez napełnienie pojemników niniejszą mieszanką, założenie zaworów na pojemniki, zwiększenie ciśnienia przy pomocy propelentów i ewentualnie naklejanie nalepek na opakowania.

Wynalazek zostanie obecnie opisany bardziej dokładnie w następującym poniżej opisie i przykładach przedstawionych tu celem ilustracji, które nie mogą być uważane za ograniczające, a które mogą obejmować wiele alternatywnych wykonań łatwo dostępnych dla znawców z tej dziedziny.

Zmienne dotyczące mieszanki:

Lepkość:

Zastosowano obrotowy lepkościomierz Haake'a (Viscosimeter Rotovisco RV 3) dla określenia lepkości mieszanek. Wytrzymałości na ścinanie mierzone sąjako funkcja gradientu prędkości ścinania. Temperatura jest stała (30 +/- 0,5°C) we wszystkich testach.

Wygląd mieszanki:

Wygląd makroskopowy mieszanki był wyznaczony subiektywnie biorąc pod uwagę stopień jednorodności pianki, obecność grudek, lepkość itp. Całkowity zapis jeśli chodzi o wygląd (pomiędzy 0 i 1, przy czym 0 oznacza, że jest zły, a 1, że jest dobry) został wyznaczony dla każdej mieszanki. Taka ocena jest zbędna dla mieszanek zawierających rozdrobnione, na drobne, cząsteczki 5-ASA o wymiarach 6 pm, ponieważ wszystkie mieszanki uzyskuje się jako jednorodne i dlatego otrzymują wynik 1.

Sedymentacja:

Sedymentację badano w próbce po 48 godzinach. Procent sedymentacji S oblicza się ze stosunku wysokości oddzielonej fazy i wysokości ogółem, jak to wskazano za pomocą poniższego wzoru matematycznego:

„ „ wysokość sedymentacji S% = 1 - —--— x 100 wysokość ogółem

Zmienne dotyczące pianki:

Pianka była pakowana stosując tradycyjny proces zwiększenia ciśnienia, który jest objaśniony w dalszej części opisu.

Ocena pianki:

Pianka otrzymała punkty według 4 poniższych różnych kryteriów:

- poziom hałasu

- jednorodność

- początkowa rozszerzalność

- opadanie.

Punktowanie było subiektywne, punkty przyznawane były pomiędzy 0 i 1 dla każdego kryterium, gdzie 0 oznacza złą ocenę, a 1 oznacza ocenę dobrą.

178 490

Punkty przyznawane są jak poniżej:

Głośne opróżnianie: Niejednorodny wygląd:

Niska wstępna rozszerzalność: Szybkie opadanie:

ciit^łie opróżnianie: 1 jecbiorodny wygląd: 1 dobra wstępna : 1 powolne opadanie: 1

Ogółem ocena (końcowa z 4) bierze pod uwagę 4 wartości.

Wtórna rozszerzalność:

Testy pomiarowe nie były prowadzone w skalowanych próbkach ponieważ rozszerzalność jest zbyt szybka i intensywna, aby pozwalała na powtarzalne pomiary.

Preparaty poddane testom nie wykazały rozszerzalności. Rozszerzalność była więc oceniana w sposób jakościowy biorąc pod uwagę wygląd pianki.

Odparowanie w powietrzu otoczenia:

Dla oceny zastosowano pustą miseczkę Petri’ego o znanej objętości. Przestrzeń wypełniono z nadmiarem pianki, którąnatychmiast spłaszczono za pomocąłopatki. Na zakończenie miseczkę umieszczono w powietrzu otoczenia o stałej temperaturze chroniąc przed przeciągami. Procent utraconej wagi w funkcji czasu (bazując na wadze początkowej) był odnotowywany co każde 5 minut w ciągu 1 godziny. Odparowanie, wyrażone w g/100 g zostało podane po zmierzeniu, po upływie 1 godziny.

Rozszerzanie się:

Dla pomiaru zastosowano 2 dokładnie odtłuszczone szklane płytki o wymiarach 20 x 20 cm. Dokładnie doważoną ilość pianki (1 g) umieszczono na środku dolnej płytki. Następnie górna płytka, która ważyła 126 g, została położona na pierwszej płytce. Pianka, która jest zamknięta między tymi dwiema płytkami uległa rozpłynięciu. Po 3 minutach zmierzono w cm promień uzyskanego koła z pianki. Pomiar jest sposobem na dokonanie oceny konsystencji.

Odsączanie:

Ilość odsączanej cieczy wyznaczono w następujący sposób: szklany lejek zawierający z góry zadaną ilość pianki umieszczono ponad wyskalowanąprobówkąo objętości 5 ml dla umożliwienia odczytania objętości cieczy utraconej w wyniku odsączenia. W celu uniknięcia odparowywania pianki na lejku umieszczono szklanąpłytkę. Pomiaru dokonano dla próbki testowej 5 g pianki, objętość płynu w probówce odczytano po 24 h.

Gęstość:

Gęstość była zmierzona stosując lejek połączony poprzez plastikową rurkę z przyciskiem, który mógł być zamocowany na pojemniku ciśnieniowym. Ciężar całego zespołu pustego i ciężar objętości wody, którąten cały zespół (lejek, rurka, przyciski) może zawierać, może był dokładnie wyznaczony na początku. Napełnienia urządzenia dokonano przez unieruchomienie przycisku na zaworze pojemnika, co umożliwiło równomierne napełnienie lejka i wykluczenie pęcherzy powietrza.

Przykłady 1 do 33 (przykłady porównawcze).

W przykładach tych czynnik aktywny zastąpiony został przez talk, ponieważjest on produktem nieutleniającym się w przeciwieństwie do 5-ASA, mający zasadniczo takie same wymiary cząstek i takie samo zachowanie fizyczne jak 5-ASA. Średni wymiar cząstek talku był 25 pm. Podana poniżej tabela porównawcza porównująca talk i 5-ASA uzasadnia twierdzenie, że ich zachowanie reologiczne jest porównywalne.

Tabela 1

	Ciężar objętościowy	Ciężar objętościowy po wypełnieniu	Współczynnik Hausnera
talk	40,0	57,1	0,70
5-ASA	61,9	77,6	0,80

178 490

Dane mieszanek F1 do F3 3 podane sąponiżej w grupach, odpowiednio F1, do F11,F12 do F21, F22 do F33 (tabela 2). W następujących poniżej tabelach dane są wyrażane w g produktu dla całkowitego ciężaru ogółem 100 g.

Różne preparaty zawierajądwie zasadnicze ciecze nośne wodę i pochodne glikolu. Hydrolilowe składniki są wprowadzane, do wody, a lipofilowe składniki dodawane są do glikolu lub podobnych produktów; Sposób przygotowania obejmuje następujące etapy:

- rozpuszczenie rozpuszczalnych soli pirosiarczynu sodowego, parabenu, wersanianu dwusodowego w fazie wodnej, a następnie rozproszenie krzemionki koloidalnej,

- wprowadzenie polisorbatu 20 i 80 do fazy glikolu,

- oddzielne podgrzewanie dwóch roztworów do 65°C, a następnie rozpraszanie proszku w poliolu, stosując mieszadło indukcyjne,

- mieszanie dwóch gorących roztworów (wodny roztwórjest domieszkowany do roztworu glikolu), przy czym mieszanie trwa aż do całkowitego ochłodzenia,

- umieszczenie zawiesiny w kolbach, roztwory zostają wprowadzone do pojemników a zwawór zostaje zamknięty, gaz zostaje wprowadzony przez zawór, napełnianie gazem wykonuje się na urządzeniu Cel 3® (Coster S.A.) do zwiększania ciśnienia.

Taka sama procedura przygotowania została zastosowana bez wyjątku do wszystkich preparatów, nawet do tych, · które nie zawierająjednego lub innych składników.

Dla tych 33 przykładów według stanu techniki, powyżej podane właściwości zostały określone:

- wygląd zawiesiny; jednorodność, stabilność oraz zadowalająca lepkość umożliwiająca sprężanie;

- dla pianek: zerowa, niewielka lub duża rozszerzalność, konsystencja (ciekła lub trwała), zachowanie się przy wyładowywaniu (dobre lub wyładunek głośny).

Należy zauważyć, że pewne mieszanki sąnieodpowiednie, zwłaszcza F 1do F16, F19, F21 do F23, F25 do F30 i F32, ponieważ mieszanki te nie pozwaląjąna ich sprężanie. Mieszankami, które zostały sprężone dla doprowadzenia do spienienia były F17, Fl8, F20, F24, F31 i F33. Wszystkie pianki uzyskane z tych składników, z wyjątkiem jednej otrzymanej z mieszanki F33, uzyskały dużą rozszerzalność były cieczami. Jedynie pianka otrzymana z mieszanki F33 była ubita i w niewielkim stopniu rozszerzalna.

Ponadto należy odnotować, że te preparaty pozwoliły na stopień napełnienia lub załadowywania wynoszący tylko 20% obejmując:

(i) przygotowanie roztworu buforowego;

(ii) dodanie i mieszanie środka przyczepnego do śluzu, jeśli występuje;

(iii) dodanie i mieszanie tradycyjnych dodatków jeśli występują:

(iv) równolegle z poprzednimi etapami, przygotowanie środka powierzchniowo czynnego;

(v) mieszanie produktu z etapu (iii) i produktu z c'tapu (iv);

(vi) dodanie i rozproszenie proszku składnika aktywnego.

Przykłady 34 do 41 (przykłady porównawcze).

Następnie przygotowano preparaty zawierające czynnik aktywny. Użyto tutaj 5-ASA, którego główne właściwości zostały podane wyżej. 5-ASA można uzyskać z Nobel Chemicals. 5-ASA ma gęstość około 319 g/dm3. Procedura przygotowania pianek jest identyczna do tej zastosowanej do przygotowania preparatów F1do F3 3 poza faktem, że użyto urządzenia Polytron® (o prędkości 3, i nastawieniu na 2 min) dla uzyskania jednorodnej masy.

Tabela 3 poniżej podaje szczegóły dotyczące tych mieszanek.

Właściwości pianek podano poniżej:

Pianki otrzymane z mieszanek F34 i F35 sąw niewielkim stopniu rozszerzalne i maja zwarty wygląd. Pianki otrzymane z mieszanek F36 i F37 również majązwarty i trwały wygląd, ale ich wyładowanie jest trudne ponieważ mieszanka jest ekstremalnie lepka i ponadto odznaczają się one znaczną rozszerzalnością. Pianki otrzymane z mieszanek F38 i F40 znacznie się rozszerzają. Pianka otrzymana z mieszanki F3 9 jest zwarta, trwała i tylko w niewielkim stopniu rozszerza się.

178 490

Pianka otrzymana z mieszanki F41 jest w niewielkim stopniu rozszerzalna, ale wykazuje duże pęcherze i jest nieco płynna.

Przykłady A1 do A12 (porównawczo)

Mieszanki były przygotowane jak wyżej, a następnie przygotowano z nich pianki. Użyte procedury są takie jak omówione powyżej. Wyniki zestawiono w tabeli 4.

Właściwości tych pianek są podsumowane poniżej.

Mieszanki Al do A5 i A9 nie pozwalająna zwiększanie ciśnienia ze względu albo na brak stabilności (ze względu na sedymentację) lub z powodu nadmiernej lepkości.

Mieszanki A6, A7, A8, A11 prowadzą do otrzymania ciekłych pianek.

Pianki otrzymane z mieszanki A10 nie zachowują się dobrze przy wyładowaniu.

Przykłady OP1 do OP 23:

Preparaty OP1 do OP 23 zostały przygotowane jak powyżej. Przykłady OP1, OP2 do OP5 i OP6 są przykładami porównawczymi, wymiar cząstek wynosi 25 pm, podczas gdy wymiary cząstek z przykładów OP3, OP4 i OP7 do OP23 mają około 6 pm.

Mieszanki i właściwości dla OP1 do OP8 podsumowano w tabeli 5 poniżej. Proplent jest mieszaniną F114/F12 o zmiennym stosunku wagowym i przedstawia od 15 do 20% wagowych pianki finalnej. Odpowiednie ciśnienia uzyskane dla tych mieszanin podano w tabeli 5.

W przypadku preparatów OP9 do OP23 pominięto glikol polietylenowy EPG 400, średnica cząstek została ustalona na około 6 pm, ciśnienie w pojemniku zostało utrzymane na około 490 kPa (5 atm). Stosunek ciężaru polisorbatu 80 do Pluoronic® F68 został utrzymany i wynosił około 3.

Mieszanki i właściwości preparatów z przykładów OP3 do OP23 podsumowano w tabeli 6 poniżej.

Zastosowano dwa kryteria stabilność zawiesiny i wygląd pianki. Ocena została dokonana przez zespół ekspertów, tabela podaje średnie wartości ocen wydanych przez oceniających. Wygląd był oceniany w skali do 4, a nie w skali do 1. Oceny dokonano wg poniższych kryteriów:

- głośność: podczas wyładunku pianki z pojemnika,

- brak hałasu oceniono jako 1, występowanie hałasu oceniono 0,

-jednorodność: ta właściwość pianki była oceniana w sposób makroskopowy przez porównanie wymiarów różnych pęcherzy, pianki, wymagają struktury, która jest tak regularna jak to jest możliwe dla uzyskania oceny 1, ocena 0 przedstawia w przeciwieństwie niskąjednorodność,

- rozszerzalność: napowietrzana, zwarta i obfita pianka otrzymała ocenę 1, a pianka, która słabo się rozszerzała i była płynna otrzymała ocenę 0,

- opadanie: prawidłowe opadanie otrzymało ocenę 1, podczas gdy wyraźne opadanie po 2 min otrzymywało ocenę 0.

Należy odnotować, że pianki według wynalazku umożliwiaaą zwiększony poziom załadunku łub napełnienia przy zapewnieniu doskonałych właściwości pianki.

Przykład S1:

Przygotowano następującą mieszankę, po pierwsze dla ilości odważanych laboratoryjnie, a następnie dla ilości na 1 kg mieszanki.

Tabela 7 poniżej podaje proporcje.

Tabela 7

Składnik	SI
1	2
5-ASA	40,58
sól sodowa CMC	0,9
polisorbat 80	5,63
Pluronic F68	1,88
benzoesan sodowy	0,2

178 490

Tabela 7 (ciąg dalszy)

1	2
wersenian dwusodowy	0,1
pirosiarczyn sodowy	0,13
roztwór buforowy o pH 4,5	50,58

Procedura działania zastosowana dla przygotowania w skali laboratoryjnej była jak następuje;

- przygotowanie roztworu buforowego fosforanowego o pH 4,5 (zgodnie z PF X wyd. str. VII. 1.3. „Roztwory buforowe”),

- odważenie soli sodowej karboksymetylocelulozy (sodowa CMC),

- wprowadzenie sodowej CMC do roztworu buforowego, roztwór mieszany mieszadłem magnetycznym przez 60 min,

- odważenie środków konserwujących, ważenie osobno i gromadzone w kubku ze stali nierdzewnej,

- dodawanie środków konserwujących do roztworu sodowej CMC, gdy ten ostatni składnik jest całkowicie jednorodny (jest wskazane aby nie dodawać środków konserwujących przed sodową CMC, ponieważ będzie to powodować wydłużenie czasu pęcznienia roztworu),

- odważenie środków powierzchniowo czynnych, a następnie mieszanie za pomocą mieszadła magnetycznego w zlewce,

- dodanie środków powierzchniowo czynnych do roztworu, gdy środki konserwujące zostały prawidłowo rozpuszczone przez mieszanie w czasie 15 minut,

- odważenie 5-ASA i wprowadzenie tego w niewielkich ilościach do otrzymanego roztworu, mieszanina staje się coraz gęściejsza, obróbka mieszanki kontynuowana za pomocąłopatki,

- przeniesienie otrzymanej mieszanki do homogenizatora dyszowego „Gann Emulgor” uważając, aby nie zacisnąć dyszy zbyt mocno i nie spowodować uszkodzenia struktury CMC, to ostatnie nadaje odpowiedni stopień stabilności podczas przygotowania, ujednorodnienie dokonywane jest w jednym pojedynczym przejściu,

- napełnienie kolb w ilości 70 g na kolbę,

- założenie i zamknięcie zaworu,

- sprężenie tego co otrzymano za pomocą mieszaniny freonu F12/F144 (w proporcj i wagowej 40/60, gaz stanowi około 15% ostatecznego ciężaru preparatu),

- opakowanie szklanych kolb w arkusz aluminiowy dla zabezpieczenia roztworu przed światłem.

Operacje zastosowane dla przygotowania preparatu na wadze 1 kg są następujące:

- przygotowanie fosforanowego roztworu buforowego o pH 4,5 (zgodnie z PF X wyd. str. VII. 1.3. „Roztwory buforowe”),

- odważenie soli sodowej karboksymetylocelulozy (sodowa CMC),

- wprowadzenie sodowej CMC do roztworu buforowego, roztwór mieszany z prędkością 3500 obr./min w mikserze o wysokiej prędkości typu „Stephan”, przez 45 minut,

- odważenie środków konserwujących, ważone osobno i gromadzone w kubku ze stali nierdzewnej,

- dodawanie środków konserwujących do roztworu sodowej CMC, gdy ten ostatni jest całkowicie jednorodny (jest wskazane, aby nie dodawać środków konserwujących przed sodową CMC, ponieważ będzie to powodować wydłużenie czasu pęcznienia roztworu),

- odważenie środków powierzchniowo czynnych, a następnie mieszanie za pomocą magnetycznego mieszadła w zlewce,

- dodanie środków powierzchniowo czynnych do roztworu, gdy środki konserwujące zostały prawidłowo rozpuszczone, przez mieszanie w czasie 15 minut,

- odważenie 5-ASA i wprowadzenie tego w niewielkich ilościach do otrzymanego roztworu, mieszanina staje się coraz gęściej sza, obróbka mieszanki kontynuowana za pomocąłopatki,

178 490

- przeniesienie otrzymanej mieszanki do homogenizatora dyszowego „Gann Emulgor” uważając, aby nie zacisnąć dyszy zbyt mocno i nie spowodować uszkodzenia struktury CMC, co nadaje odpowiedni stopień stabilności podczas przygotowania, ujednorodnianie dokonywane jest w jednym pojedynczym przejściu,

- powstała procedura jest identyczna tak jak opisana powyżej,

Przykład S2:

Przeprowadzono procedurę takąjak w przykładzie powyżej stosując preparat i gaz podane w tabeli 8 poniżej. Ten preparat przy zastosowaniu izobutanu, jest odpowiedni ze względu na respektowanie nowych regulacji prawnych zabraniających użycia CFC jako propelentów.

W tabeli poniżej podano proporcje w procentach wagowych, poza dodatkiem zwiększającym ciśnienie [podane w kPa (barach)].

Tabela 8

Składnik	Funkcja	% wagowo
5-ASA	czynnik aktywny	38,35
sól sodowa karboksymetylocelulozy D	środek wzmagający lepkość	0,39
Polisorbat 80	środek powierzchniowo czynny	5,32
Poloxamer 188	środek powierzchniowo czynny	1,78
benzoesan sodowy	środek konserwujący	0,19
wersanian dwusodowy	środek kompleksujący	0,095
dwusiarczek sodowy	anty-utleniacz	0,123
roztwór buforowy pH 4,5	rozpuszczalnik	48,27
izobutan	propelent	5,5
azot	środek zwiększający ciśnienie	550 kPa (5,5 bara)

Przykład EC1

Mieszanka została przygotowana zgodnie z przykładem 2 według opisu patentowego EP-A-0,395.329 dokonanego na rzecz Smith Kline i French Laboratories Ltd. poza tym, że 5-ASA został zastosowany w ilości 30% wagowych w tym preparacie.

W pierwszym przypadku wielkość cząstek wynosiła około 25 pm, gęstość pozorna była zawarta pomiędzy 300 i 350 g/dm3. Dla uzyskania jednorodnej mieszanki konieczne było zastosowanie homogenizera „Polytron”, jednakże otrzymana pianka była słabej jakości, mieszanka była bardzo gęsta i konieczne było bardzo gwałtowne wstrząsanie pojemnika prze użyciem, żeby uzyskać wyładowanie pianki, które było niedoskonałe.

W drugim przypadku wielkość cząstek wynosiła około 25 pm, gęstość pozorna była poniżej 250 g/dm3. Produkcja okazała się wtedy niemożliwa.

Przykład EC2:

Zastała zastosowana procedura taka jak w przykładzie EC1, ale ze współczynnikiem wypełnienia 5-ASA równym do 35% wagowych. Wielkość cząstek 5-ASA wynosiła 25 pm. Nie można było uzyskać preparatu nie zważając na gęstość.

Te przykłady EC1 i EC2 pokazują że dane z opisu patentowego EP-A-6,395,329 są niewystarczające do zapewniania uzyskania preparatu zawierającego więcej niż 25% wagowych 5-ASA. W przeciwieństwie do tego niniejszy wynalazek umożliwia stopień zapełnienia lub załadowania wyraźnie wyższy niż ten 25% próby, który był osiągany wcześniej.

Niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do przykładów wykonania tu opisanych, ale może być przedmiotem wielu alternatywnych rozwiązań łatwo dostępnych dla znawcy w tej dziedzinie.

178 490

Tabela 2

	F1	F2	F3	F4	F5	F6	F7	F8	F9	F10	F11
talk	20	20	10	10	10	10	10	10	10	10	10
samoemulgujący wosk lanol CtO	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
polisorbat 20	1	6	6	1	0	6	0	6	2	1	2
ester sorbitanu 80	6	1	6	1	6	0	6	0	1	2	1
glikol propylenowy	50	55	50	50	55	55					30,35
gliceryna											30,35
PEG 400							55	55	60,7	60,7
metyl-paraben	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
propyl-paraben	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04
krzemionka koloidalna	0,4	0,08	1		0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
wersenian dwusodowy	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
pirosiarczyn sodowy	3	3	3	3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
roztwór buforowy do 100 g	18,96	13,96	23,36	33,36	25,16	25,16	26,16	25,16	25,16	25,16	25,16

Tabela 2 c.d.

	F12	F13	F14	F15	F16	F17	F18	F19	F20	F21	F22
talk	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
samoemulgujący wosk lanol CTO	0,3	0,3	0,5	1,0	1,5	2,0	1,5	1,5	1	1,5	1
polisorbat 20	1	2	2	2	2	2	2	2	2	2
ester sorbitanu 80	2	1	1	1	1	1	1	1	1	1	0,5
glikol propylenowy	30,35	30,35
gliceryna	30,35	30,35
PEG 400			60	60	60	60	50	70	50	42,5	50
metyl-paraben	0^2	0,2
propyl-paraben	0,04	0,04
krzemionka koloidalna	0,2	0,2
wersenian dwusodowy	0,1	0,1
pirosiarczyn sodowy	0,3	0,3
roztwór buforowy do 100 g	25,16	25,16	25	25	25	25	35	15	35	42,5	35

178 490

Tabela 2 c.d.

	F23	F24	F25	F26	F27	F28	F29	F30	F31	F32	F33
talk	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
samoemulguj ący wosk lanol CTO	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
polisorbat 20
ester sorbitanu 80	1,5	2,5	3,5	4,5	5,5	6,5	7,5	8,5	9,5	10,5	11,5
glikol propylenowy
gliceryna
PEG 400	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50
metyl - paraben
propyl -paraben
krzemionka koloidalna
wersenian dwusodowy
pirosiarczyn sodowy
roztwór buforowy do 100 g	35	35	35	35	35	35	35	35	35	35	35

Tabela 3

	F34	F35	F36	F37	F38	F39	F40	F41
5-ASA	10	15	20	25	25	20	25	25
samoemulgujący wosk lanol CTO	0,92	0,89	0,79	0,69	0,69	0,79	0,69	1,24
polisorbat 20								1,65
polisorbat 80	10,52	10,02	9,52	8,82	8,82	9,52	8,82
ester sorbitanu								0,83
glikol propylenowy
gliceryna
PEG 400	45,85	43,18	40,58	38,18	37,88	40,28	37,58	35,12
metyl - paraben	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
propyl - paraben	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04
krzemionka koloidalna					0,4	0,4	0,4	0,4
wersenian sodowy	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
pirosiarczyn sodowy	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
roztwór buforowy do 100 g	32,07	30,27	28,47	26,67	26,57	28,37	26,27	35,12

178 490

Tabela 4

	Al	A2	A3	A4	A5	A6	A7	A8	A9	A10	A11	A12
5-ASA	35	35	35	35	35	35	35	35	35	35	35	35
samoemulgujący wosk lanol CTO									2			1
lecytyna sojowa	1	1	2	2	2	1	1
polisorbat 20								1,65
polisorbat 80				6	6					5
ester sorbitanu 80				4	4						5
Pluronic F68								1		1	1
glikol propylenowy
gliceryna
PEG 400				10	10	10	10	10	10	10	10	10
CMS		1	2	2	1	1	1	1	1	1	1	1
metyl- -paraben	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
propyl -paraben	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04
krzemionka koloidal na
wersenian sodowy
pirosiarczyn sodowy
mieszanina buforowa do 100 g	64	62	61	41	42	53	53	53	52	48	48	53
F114/F12	60/40	60/40	60/40	60/40	60/40	100/0	0/100	60/40	60/40	60/40	60/40	60/40
% wagowych gazu	20	20	20	20	20	15	15	15	15	15	15	15

Tabela 5

	OP1	OP2	OP3	OP4	OP5	OP6	OP7	OP8
1	2	3	4	5	6	7	8	9
5-ASA	40	30	40	30	40	30	40	30
polisorbat 80	8,57	7,5	7,5	8,75	7,5	8,57	8,57	7,5
Pluronic F68	1,43	2,5	2,5	1,43	2,5	1,43	1,43	2,5
CMC	1,5	0,5	0,5	1,5	1,5	0,5	0,5	1,5
PEG 400	4,85	5,95	4,95	5,85
roztwór buforowy do 100 g	43,65	53,55	44,55	52,65	48,5	59,5	49,5	58,5

178 490 ciąg dalszy tabeli 5

1	2	3	4	5	6	7	8	9
mieszanka
lepkość (mPas)	6353	237	619	1581	5156	206	413	1485
sedymentacja w %	0	4,6	0	0	0	1	0	0
wygląd (skala do 1)	0,25	1	1	1	0,5	0,75	1	1
pianka
ciśnienie w pojemniku (kPa)	490	314	490	343	255	451	343	490
(atm)	5	3,2	5	3,5	2,6	4,6	3,5	5
gęstość (g/ml)	0,12	0,03	0,11	0,06	0,08	0,05	0,05	0,11
wtórne rozszerzenie
opadanie po 3 min (cm)	4,5	8	7,8	6,5	6	10	8	6,25
odparowanie po 60 min	8	18,2	9	22,1	13,6	45,6	25,6	15,1
odwodnienie (ml) przez 24 h	0,3	0,85	0	0,1	0,6	1,35	0,1	0,1
wygląd (skala do 1)	0,125	1	0,125	0,75	0,25	0,5	0,5	0,25

Tabela 6

	OP9	OP10	OP11	OP12	OP13	OP14	OP15
5-ASA	30	40	30	40	30	40	30
polisorbat 80	3,75	3,75	3,75	3,75	7,5	7,5	7,5
Pluronic F68	1,25	1,25	1,25	1,25	2,5	2,5	2,5
CMC	0,5	0,5	1,5	1,5	0,5	0,5	1,5
roztwór buforowy do 100 g	64,5	54,5	63,5	53,5	59,5	49,5	58,5
mieszanka
lepkość (mPas)	94	291	766	2733	139	486	917
sedymentacja w %	3,45	2,33	0,66	0	3,53	2,65	0,71
wygląd (skala do 1)
pianka
gęstość (g/ml)	0,04	0,06	0,06	0,12	0,05	0,07	0,12
wtórne rozszerzę nie
opadanie po 3 min (cm)	9,1	7,2	6	44,4	8,4	6,7	5,5
odparowanie po 60 min.	34,17	40,12	36,03	25,03	37,91	29,35	23,28
odwodnienie (ml) przez 24 h
wygląd (skala od 0 do 1)

178 490

Tabela 6 c.d.

	OP16	OP17	OP18	OP19	OP20	OP21	OP22	OP23
5-ASA	40	35	41,08	28,93	35	35	35	35
polisorbat 80	7,5	5,63	5,63	5,63	5,63	5,63	7,91	3,35
Pluronic F68	2,5	1,88	1,88	1,88	1,88	1,88	2,64	1,12
CMC	1,5	1	1	1	1,61	0,39	1	1
roztwór buforowy do 100 g	48,5	56,5	50,41	62,56	55,88	57,10	53,45	59,53
mieszanka
lepkość (mPa-s)	4263	626	2178	343	2159	169	839	531
sedymentacja w %	0	0,86	0	3,77	0	3,57	0,82	2
wygląd (skala do 1)
pianka
gęstość (g/ml)	0,29	0,10	0,10	0,05	0,08	0,05	0,07	0,06
wtórne rozszerzenie
opadanie po 3 min (cm)	3,8	6	5,29	7,03	5,06	7,58	5,87	6,32
odparowanie po 60 min.	15,48	28,48	17,61	27,91	19,83	32,77	22,35	27,50
odwodnienie (ml) przez 24 h
wygląd (skala od 0 do 1)

178 490

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Mieszanka do wytwarzania pianki do stosowania doodbytniczego zawierająca wagowo, w odniesieniu do całkowitego ciężaru mieszanki, więcej niż 25%składnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% środka powierzchniowo czynnego oraz różnicę stanowiącą roztwór wodny, znamienna tym, że składnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA) stanowi od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 20 pm oraz gęstość pozorną zawartą pomiędzy 250 i 450 g/dm³’.
2. Mieszanka według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstek składnika aktywnego w proszku jest poniżej 10 pm.
3. Mieszanka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że składnik aktywny w postaci proszku ma gęstość pozorną zawartą pomiędzy 300 i 350 g/dm³.
4. Mieszanka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że składnik aktywny stanowi od 35 do 45% wagowych mieszanki.
5. Mieszanka według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi od 5 do 10% wagowych mieszanki.
6. Mieszanka według zastrz. 1, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny jest mieszaniną dwóch środków powierzchniowo czynnych, z których jedenjest hydrofilowym środkiem powierzchniowo czynnym mającym równowagę hydrofilowo lipofilowąo wartości HLB powyżej 10, a drugi jest polioksyalkilenem.
7. Mieszanka według zastrz. 6, znamienna tym, że hydrofilowy środek powierzchniowo czynny ma równowagę hydrofilowo lipofilowąo wartości HLB powyżej 12.
8. Mieszanka według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że hydrofilowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat.
9. Mieszanka według zastrz. 6, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym na bazie polioksyalkilenu jest poloksamer.
10. Mieszanka według zastrz. 9, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu ma względną masę cząsteczkową powyżej 5000.
11. Mieszanka według zastrz. 6, znamienna tym, że stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego hydrofilowego do środka powierzchniowo czynnego polioksyalkilenowego zawarty jest pomiędzy 1 i 5.
12. Mieszanka według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny.
13. Mieszanka według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera środek przyczepny do śluzu.
14. Mieszanka według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera tradycyjne substancje addytywne i środki wspomagające.
15. Pianka do stosowania doodbytniczego składaj ąca się z mieszanki zawieraj ącej wagowo w odniesieniu do ciężaru mieszanki więcej niż 25% składnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% środka powierzchniowo czynnego oraz różnicę stanowiącą roztwór wodny oraz z propelentu, znamienna tym, że na 100 swoich części wagowych posiada od 80 do 95 części mieszanki, której składnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA) stanowi od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 20 pm i gęstość pozorną zawartą pomiędzy 250 i 450 g/dm3 oraz od 5 do 20 części propelentu.

178 490
16. Pianka według zastrz. 15, znamienna tym, że wielkość cząstek składnika aktywnego w proszku jest poniżej 10 pm.
17. Pianka według zastrz. 15 albo 16, znamienna tym, że składnik aktywny w postaci proszku ma gęstość pozorną zawartą pomiędzy 300 i 350 g/dm³.
18. Pianka według zastrz. 15 albo 16, znamienna tym, że składnik aktywny stanowi od 35 do 45% wagowych mieszanki.
19. Pianka według zastrz. 15, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi od 5 do 10% wagowych mieszanki.
20. Pianka według zastrz. 15, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny mieszanki jest mieszaniną dwóch środków powierzchniowo czynnych, z których jeden jest hydrofitowym środkiem powierzchniowo czynnym mającym równowagę hydrofilowo lipofilową o wartości HBL powyżej 10, a drugi jest polioksyalkilenem.
21. Pianka według zastrz. 20, znamienna tym, że hydrofilowy środek powierzchniowo czynny ma równowagę hydrofilowo lipofiiowąo wartości HLB powyżej 12.
22. Pianka według zastrz. 20 albo 21, znamienna tym, że hydrofitowym środkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat.
23. Pianka według zastrz. 20, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym na bazie polioksyalkilenu jest poloksamer.
24. Pianka według zastrz. 23, znamienna tym, że środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu ma względna masę cząsteczkową powyżej 5000.
25. Pianka według zastrz. 20, znamienna tym, że stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego hydrofitowego do środka powierzchniowo czynnego polioksyalkilenowego zawarty jest pomiędzy 1 i 5.
26. Pianka według zastrz. 15, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest niejonowy środek powierzchniowo czynny.
27. Pianka według zastrz. 15, znamienna tym, że mieszanka ponadto zawiera środek przyczepny do śluzu.
28. Pianka według zastrz. 15, znamienna tym, że mieszanka ponadto zawiera tradycyjne substancje addytywne i środki wspomagające.
29. Sposób przygotowania mieszanki dla pianek do stosowania doodbytniczego, zawierającej wagowo w odniesieniu do ciężaru mieszanki więcej niż 25% składnika aktywnego w postaci proszku, od 1 do 20% środka powierzchniowo czynnego oraz różnicę stanowiącą roztwór wodny, znamienny tym, że stosuje się składnik aktywny w postaci mesalazyny (5-ASA), w ilości od 30 do 50% wagowych mieszanki, a proszek składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 20 pm i gęstość pozorną zawartą pomiędzy 250 i 450 g/dm3, a następnie przeprowadza się dyspersję proszku składnika aktywnego w roztworze wodnym.
30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się składnik aktywny w postaci proszku, który ma wielkość cząstek poniżej 10 pm.
31. Sposób według zastrz. 29 albo 30, znamienny tym, że stosuje się składnik aktywny w postaci proszku, który ma gęstość pozorną zawartą pomiędzy 300 i 350 g/dm3.
32. Sposób według zastrz. 29 albo 30, znamienny tym, że stosuje się składnik aktywny, w ilości od 35 do 45% wagowych mieszanki.
33. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny, w ilości od 5 do 10% wagowych mieszanki.
34. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny mieszanki będący mieszaniną dwóch środków powierzchniowo czynnych, z których jeden jest hydrofitowym środkiem powierzchniowo czynnym mającym równowagę hydrofilowo lipofilową o wartości HLB powyżej 10, a drugi jest polioksyalkilenem.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się hydrofilowy środek powierzchniowo czynny mający równowagę hydrofilowo lipofiiowąo wartości HLB powyżej 12.
36. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się hydrofilowy środek powierzchniowo czynny będący polisorbatem.

178 490
37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu stosuje się poloksamer.
38. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny na bazie polioksyalkilenu, który ma względną masę cząsteczkową powyżej 5000.
39. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosunek wagowy środka powierzchniowo czynnego hydrofilowego do środka powierzchniowo czynnego polioksyalkilenowego zawarty jest pomiędzy 1 i 5.
40. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się niejonowy środek powierzchniowo czynny.
41. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że ponadto dodaje się środek przyczepny do śluzu.
42. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że ponadto dodaje się tradycyjne substancje addytywne i środki wspomagające.
43. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że jako roztwór wodny korzystnie stosuje się roztwór buforowy.
44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że do roztworu buforowego dodaje się środek przyczepny do śluzu oraz miesza się ten środek z roztworem buforowym, a następnie do roztworu buforowego dodaje się tradycyjne substancje addytywne i miesza się te substancje z roztworem, przy czym jednocześnie przygotowuje się środek powierzchniowo czynny oraz miesza się ten środek z otrzymaną mieszaniną. po czym dodaje się składnik aktywny w postaci proszku oraz doprowadza się do dyspersji proszku składnika aktywnego.