HUT74515A

HUT74515A - Novel foaming compositions, particularly for rectal foams, and resulting foams

Info

Publication number: HUT74515A
Application number: HU9601628A
Authority: HU
Inventors: Sibel Cepik; Andre Stamm; Pascal Wehrle
Original assignee: Scophysa
Priority date: 1993-12-14
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1997-01-28
Also published as: FR2713486B1; ES2093587T1; EP0735860B1; DE735860T1; CZ291272B6; US5725872A; ES2093587T3; CZ175696A3; FR2713486A1; CA2179019C; NO962512D0; CA2179019A1; JPH09506605A; NO962512L; PL315032A1; AU692815B2; DE69418342D1; HU9601628D0; GR3030348T3; PL178490B1

Description

A jelen találmány habok, nevezetesen rektális habok cél jára használ ható új kész ítményekre és az így kapott habokra vonatkozik.

Bizonyos gyógyszerek lokális vagy topiklális adagolást igényelnek. így néhány gyógyszer orálisan vagy rektálisan adagolandó, utóbbi formában akkor, amikor a cél a rectum vagy hasonló terület patológiai állapotának kezelése (összehúzó, fertőtlenítő hatás), például rektális és haemorroidal is gyulladás, Crohn-féle betegség stb. kezelésében való alkalmazás. Ebben a vonatkozásban nyilvánvaló, hogy vizsgáljuk a kezelendő aktuális helyen történő hatóanyag- vagy összetevő-felszabadulást. A rektális kezelésre példaként a meszalazinon-al apú (a továbbiakban 5-ASA-ként utalunk rá) vagy hidrokortizon-alapú kezelést említjük. Hidrokortizont tartalmazó rektális habok ismertek, ezek Proptocort^ vagy Colifoam^R néven kerülnek forgalomba.

Az ilyen habok különféle típusúak. így stabil vizes habok, stabil nemvizes habok, eltűnő vagy gyorsan elbomló vizes habok és gyorsan elbomló nemvizes habok ismeretesek. Ezeknek a haboknak az alapját a hatóanyagnak gyógyászatilag elfogadható hordozóval készült emulziói vagy szuszpenziói alkotják; a vivőgázt a folyadékfázisban diszpergálják, amely a diszpergáló fázist képezi.

Az ilyen habok rendelkeznek az ezzel a formálási típussal járó előnyökkel, számos ilyen előny közül néhányat, a következőkben említünk. A habok farmakol.ógiai tulajdonságai jobbak a kúpokénál, mivel a kúpok esetében a hatóanyag túl

11752

-2lassú és tökéletlen felszabadulása hátrányt jelent. Ezzel • · · · · · · • · · · · · · • · · 9 99

9 9 999999

9 9 9 9 9 9 99 szemben a rektális habok hatóanyaga közvetlenül érintkezésbe kerül a nyálkahártyával a segédanyag megolvadásához vagy

Teloldódásához szükséges látencia idő nélkül. A rektális habök az oldatokkal szemben igen könríyen adagolhatok, mivel az oldatok esetenként nem maradnak meg a rectumban, es ezzel kényeÍme 11e ns é g e t okoznak a használónak. A rektális habok a kúpoknál kevésbé merevek, ezért azonnal alkalmazkodnak a kontúrokhoz, és

A habban levő történik, stabil formában van, különösen ha a kémiai vegyület fényre és/vagy oxidációra érzékeny. A nyomás alatti habok lehetővé teszik az étolajok ízének maszkírozását, ami órái, i s adagolás esetén

t.ásával tály, a i lyen habok előállíjáró megemelkedett költségeket, ami részben a tarAzonban a haboknak, különösen a rektális haboknak hátrányai is vannak. F.lőszöris ezekhez a habokhoz CFC-n alapuló vivőgázokat alkalmaznak, amelyek közül néhánynak a hasznáku tatás lehetővé teszi ezen hátrány kiküszöbölését.

A rektális habok fő hátránya mégis a kis sűrűségük, ami jellemzően 0,1 g/liter nagyságrendű, ami nem teszi lehetővé nagyobb mennyiségű hatóanyag adagolását.

miatt a hab nagy mennyiségeit szükséges adagolni, ami a rectűm korlátozol,! (kb. 50 ml és 400 ml közötti) térfogatára tekintettel problematikus. Ezt. a gondot, legalábbis részben, • · ·· ····· · ···· ·· ·· · ···

-3nagy mennyiségű hatóanyagot tartalmazó hab előállításával lehet megoldani. Tgy olyan habot keresünk, amely lehetővé teszi a nagy, előnyösen 30 tömeg% feletti hatóanyagkoncentráció használatát. A szokásos adagolás 1 és néhány gramm hatóanyag között van naponta, amelyet általában két dózisban adnak be, ehhez a habnak aránylag nagy sűrűségűnek kell lennie, hogy ne kelljen túl nagy térfogatot alkalmazni, ami kihajtó reflexet váltana ki. Például legalább 0,1 g/ml sűrűség és 35%-os töltőanyagtartalom esetén a térfogat kb. 60 ml, amelyben 2 g hatóanyag beadható. Ez a 60 ml, a rectum térfogatához viszonyítva riern váll, ki kihajtó reflexet.

Az alkalmazás típusától és a kezelendő patológiás állapottól függően olyan habra van szükség, amelynek alacsony a másodlagos expanziója vagy, éppen ellenkezőleg, amelynek «

nagy a másodlagos expanziója. Nagy másodlagos expanziójú forma akkor szükséges, ha a vastagbél leszálló ágát kívánjuk elérni a szisztémás hatás kifejtéséhez a máj szintjén át, például amikor lázcsillapító kezelésre paracetamolt alkalmazunk szisztémás Hatású hab formájában. Abban az esetben viszont, amikor azt kívánjuk, hogy a hab egy meghatározott folton maradjon, jelen esetben a rectum egy alsó régiójában, például aranyeres csomó kezelésénél, akkor kis másodlagos expanziójú habot használunk.

Az EP-A-0 395 329 számú (Smith Kline & French Laboratories) szabadalmi iratban olyan habokat ismertetnek, amelyek 15-25 tömeg% 5-ASA-t és önemulgeáló viaszokat, glicerint, felületaktív anyagokat, kollóid szi1icium-dioxidot és

-4vizet. tartalmaznak hagyományos adalékanyagokkal együtt. Az 5-ASA részecskék mérete 60 μπι alatti. A kolloid sziliciumdioxid 1 tömeg%-nál kisebb mennyiségben, az önemulgeáló viasz 2 tömeg%-nál kisebb mennyiségben van jelen. Azonban ezzel a típusú formálással nem kapható nagy, azaz 30 tömeg% feletti hatóanyagarány.

A jelen találmány célja így olyan kompozíció rendelkezésre bocsátása habok céljára, nevezetesen gyógyászati kezelésben alkalmazandó habok előállítására, amelyekkel 25%-nál nagyobb hatóanyagkoncentráció érhető el. Ez a készítmény egy habkoncentrátum, azaz a gyógyszerészeti hordozót a vivőgázhoz adjuk.

így ^a jelen találmány hab előállítására alkalmas készítményre vonatkozik, amelynek az összetétele a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva tömeg%-ban megadva a következő:

(a) 25%-nál több hatóanyag por formában;

(b) 1-20% felületaktív anyag; és (c) szükséges mennyiségű víz;

ahol a fenti hatóanyag porában a részecskeméret 20 pm alatti.

A szükséges mennyiségű víz kifejezés azt a mennyiséget jelenti, amely a 100% eléréséhez szükséges, a különféle, adott esetben alkalmazott adalékokkal vagy azok nélkül, amelyek a szükséges mennyiségű víz fogalmába beletartoznak, így a szükséges mennyiségű víz nyilvánvalóan magában foglalja az alkalmazott vizes puffer oldatokat is, például a

-5vizes foszfát puffén oldatot, amely a tisztított vizen kívül monokálium-foszfátot, nátriurn-h i droxidot és a kívánt pH kialakításához elegendő mennyiségű sósavat tartalmaz.

A bejelentő lényegében meglepő módon azt találta, hogy a készítményekben kis méretű részecskék nagy mennyiségben lehetnek jelen. Továbbá, a találmány szerinti készítmény lehetővé teszi a gyógyszer pontos dózisainak adagolását (a pontosság ±10%), mérő szelepen át (LÁB LABO típus) történő kijuttatással.

A találmány egyik foganatos! tási. módja szerint a részecskeméret kisebb mint 10 pm, előnyösen kb. 5-6 pm. Az ilyen 20 pm alatti dimenziókat bármely hagyományos eljárással megkaphatjuk. A találmány keretein belül ismert módszert, mikronizálást alkalmazunk, amikoris a 25 pm szemcseméretű port két alkalommal 1 égsugaras mikronizálón bocsátjuk keresztül .

A kis dimenzió lehet ővé t eszi, nagy, 25% feletti hatóanyag koncentrációk elérését, ami az esetek többségében a legfelső határ az eddig ismert készítmények tekintetében.

A bejelentő azt is felismerte, hogy meglepő módon, különösen előnyös eredmények kaphatók olyan hatóanyaggal, amely különös térfogatsűrűséggel· rendelkezik.

így a találmány egyik foganatosítási módja szerint a por formában levő hatóanyag térfogatsűrűsége 250 és 450 g/din közötti .

Előnyösen a por formában levő hatóanyag sűrűsége 300 és 350 g/dm^ közötti, például 320 g/din^.

·* ···· • ·· 4 • ♦ ·· ·«··· · ···· «· ·· φ φ_ββ

-6Egyik előnyös megvalósítási módnak megfelelően a hatóanyag a készítmény 30-50 tömeg%-át és előnyösen 35-45 t,ömeg%-át alkotja.

Az ebben a készítményben jelenlevő felületaktív anyag lehetővé teszi hogy habformájú szuszpenziót kapjunk, a gáz a folyadékban a felületaktív anyag hatása révén diszpergálódik. A felületaktív anyag fogalom felületaktív anyagok keverékét is magában foglalja.

A találmány egy foganatosítási módja szerint a felületaktív anyag a készítmény 5-10 tömeg%-át, előnyösen kb. 7,5 törneg%-át képezi.

Amint azt korábban említettük, nagy vagy éppen alacsony másodlagos expanzió lehet szükséges.

Amikor nagy másodlagos expanzió a kívánatos, hagyományos, ismert felületaktív anyagokat alkalmazunk ezen hatás elérésére, ilyenek az öneinulgeáló viaszok, például a lanolin stb. Valójában majdnem minden felületaktív anyag többé-kevésbé kifejezett expanzióhoz vezet.

Ezzel szemben, napjainkig szinte nem létezett olyan készítmény, amelyet alacsony másodlagos expanzió jellemez. A találmány egy alternatív foganatosítási módja szerint alacsony másodlagos expanziója habot bocsátunk rendelkezésre.

Ezen alternatív foganatosítási móddal összhangban a jelen találmány olyan felületaktív anyagról gondoskodik, amely két felületaktív anyag keveréke, ezek egyike egy hidrofil felületaktív anyag 10 feletti HLB értékkel, míg a másik egy polioxialkilén.

I .· ··♦· r

1* · • · ·· «« • · · * • ·· • · · · · ···· ·· ··

Egy előnyös kiviteli alaknak megfelelően a hidrofil felületaktív anyag HLB értéke 12 feletti, és előnyösen 15 feletti .

Egy értékes hidrofil felületaktív anyag a poliszorbát.

Egyik előnyös kiviteli alakban a polioxialkilén-alapú felületaktív anyag egy poloxamer. Ezt a meghatározást a jelen bejelentésben olyan polimerek leírására használjuk, amelyek szerkezete azonos vagy hasonló a Poloxamer^ kereskedelmi néven ismert polimerekéhez. A poloxamerek polioxietilén és polioxipropilén egységeket megfelelő szekvenciában tartalmazó polimerek. Ennek a poloxamernek előnyösen 5000 feletti a molekulatömege.

A poloxamereket részletesen a Martindale (28th Ed.; 375-376 oldal) kézikönyvben és a USP XXII/N.F.XVII 19601961. oldalán írják le. Egyik előnyös poloxamer a poloxamer 188 (Pluronic^ F68) .

Ennek a két, hidrofil és polioxialkilén felületaktív anyagnak a tömegaránya tág határok között változik. Azonban, azok a készítmények előnyösek, amelyekben a hidrofil és polioxialkilén felületaktív anyag tömegaránya 1 és 5 közötti, előnyösen kb. 3.

A találmány egyik kiviteli alakja szerint a felületaktív anyag nemionos felületaktív anyag. A nemionos felületaktív anyagok kevésbé irritálok.

A találmány egy további kiviteli alkjának megfelelően a jelen készítmény szuszpenzióképző szert is tartalmaz.

A jelen készítmény egy még további kiviteli alakja sze• ·

-8rint nyálkahártyához kötődő szert is magában fogai. Ez a nyálkahártyához tapadó szer biztosítja az optimális érintkezt.etést és a hab egyenletes eloszlását, például a rectumban. A jelen találmány szerint alkalmazható nyálkahártyához tapadó szer a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, amelyre a későbbiekben nátrium-CMC-ként vagy egyszerűen CMC-ként utalunk. A CMC-nek az a további előnye is megvan, hogy szuszpenzióképző szerként is alkalmazható.

A jelen találmány szerinti készítmény a fentieken túlmenően hagyományos adalék- és segédanyagokat is tartalmazhat. Ilyen adalékanyagok a szokásos arányban vannak jelen, és nem befolyásolják a hab fizikai tulajdonságait; a hagyományos arányok az ilyen adalékanyagok esetében 0,01 tömeg% és 1 tömeg% között vannak a készítmény tömegére vonatkoztatva. Ilyen adalékanyagok a konzerválószerek és hasonlók. Ezek közül, a korlátozás szándéka nélkül a nátrium-benzoátot, a nátrium-EDTA-t és a nátrium-metabiszulfitot említjük.

A hatóanyag, amelyet a jelen készítmények tartalmaznak, bármely olyan hatóanyag lehet, amely vízben nem oldódik, vagy épp ellenkezőleg, vízben oldódik. Abban az esetben, ha az oldhatóság nem elég nagy ahhoz, hogy a hatóanyag teljes egészében oldatban legyen, az oldhatóság korlátja miatt fel nem oldódott hatóanyagot oldhatatlannak tekintjük. A jelen készítményekbe és így a habokba foglalható hatóanyagokra példaként, nem korlátozó jelleggel, az alábbiakat említjük: flutikazon, beklometazon, budezonid, ipszalazin, balszalazin, olszalazin, meszalazin (5-ASA), 4-ASA, szalazopirin,

-9• · ·· ····· ···· ·· ·· · · szteroidok, például bidrokortizon, prednizolon és lokális anesztetikumok.

Az egyik foganatosí.tási. mód szerint a hatóanyag 5-ASA.

Noha a jelen készítményekbe poliolokat, így PEG 400-t, glikolt, glierint, és hasonlókat is belefoglalhatunk, a jelen találmány lehetővé teszi ilyen, esetenként irritáló poliolok alkalmazásának elkerülését is.

A jelen találmány habokra, azaz a beteg által közvetlenül használható végtermékekre is vonatkozik. A találmány tárgyát képezi «tehát olyan hab is, amely a hab 100 tömegrészére vonatkoztatva

80-95 rész jelen találmány szerinti készítményből; és

5-25 rész hajtógázból áll.

Ez a hajtógáz bármely ismert hajtógáz lehet, amely megfelel erre az alkalmazásra. A hajtógáz hagyományosan akkor megfelelő, ha 3 és 5 kg közötti belső nyomást alakít ki, és amikor a hab 5-24, előnyösen 10-15 t.ömeg%-át alkotja a hab teljes tömegére vonatkoztatva. Jelenleg ismert egyik vivőgáz egy 12/114, 40/60 (térfogat/térfogat) keverék, amelynek elnevezése a kJór-fluor-szén (CFC) vegyületek esetében használt elnevezési rendszer szerint történik. Napjainkban új hajtógázok vannak kifejlesztés alatt, amelyek a CFC-ket helyettesíteni fogják. A találmány szerinti készítmények alkalmasak hab formálására ezekkel az új gázokkal is. A helyettesítő gázok közül példaként, az izobutánt említhetjük.

A jelen találmány szerinti habok bármely olyan terápiás kezelésre megfelelőek, amely helyi alkalmazást tesz szüksé-

gessé.

A találmány egyik foganatosítási módja szerint rektális alkalmazásra használható habokat bocsát rendelkezésre.

A jelen találmány tárgyát képezik az új készítmények és az ezeket tartalmazó habok előállítására alkalmas eljárások is.

így a találmány a találmány szerinti készítmény előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik, amely abban áll, hogy a hatóanyag porát vízben diszpergáljuk.

Ez a diszpergálási lépés fontos. Valójában, mivel a hatóanyag rendkívül finom szemcseméretű por formájában van, térfogatsűrűsége vagy térfogata rendkívül nagy. így a por térfogata ötszöröse vagy akár tízszerese is lehet annak a víznek, amelyben a fenti hatóanyagot diszpergáljuk. Ezért hatékony diszpergálóeszközt szükséges alkalmaznunk, ami a jelen esetben egy Gann Emulgor típusú kalapácsos homogenizáló. A jelen leírásban a diszpergálás és homogenizálás fogalmát azonos értelemben használjuk.

Az egyik foganatos!tási mód szerint a jelen találmány szerinti készítmény előállítási eljárása a következő lépésekből áll:

(i ) puffer előál l ítása;

(ii) nyálkahártyához tapadó szer hozzáadása, ha van ilyen, és bekeverése;

(iii) a szokásos adalékanyagok hozzáadása, ha van ilyen, és bekeverése;

(iv) az előző lépésekkel egyidejűleg a felületaktív • · · · t • · · · · · • · ·· ····· • · · · ·· «· · ·

-11anyag előállítása;

(v) a (iii) lépés szerinti termék és a (iv) lépés szerinti termék összekeverése;

(vi) a hatóanyag porának hozzáadása és diszpergálása.

Az egyik megvalósítási módban a felületaktív anyagot két felületaktív anyag összekeverésével kapjuk, egyikük hidrofil felületaktív anyag 10-né.l nagyobb HLB értékkel, a másikuk polioxialkalén.

A végtermék habokat a szokásos módon úgy kapjuk, hogy tartályokat a jelen készítménnyel megtöltünk, az említett tartályokat szelepekkel látjuk el, a hajtógázzal nyomás alá helyezzük, és adott esetben másodlagos csomagolás, így címkézési művelet stb. következik.

A találmányt a következőkben részletesebben leírjuk, és az alábbi példák, amelyek a bemutatást szolgálják és amelyek semmiképpen nem tekinthetők korlátozó jellegűeknek, számos alternatív megvalósítást foglalhatnak magukban, ezek a szakember számára könnyen elérhetőek.

A készítmény jellemzői:

Viszkózitás:

A koncentrátum vagy készítmény viszkozitásának meghatározására egy Haake-féle forgó viszkozimétert (Viscosimeter Rotovisco RV 3) használtunk. A nyíró erőket a nyíró sebesség gradiens függvényében mértük. A hőmérséklet minden vizsgálat esetében állandó (30+0,5*0).

A készítmény megjelenése:

A koncentrátum makroszkopikus megjelenését szubjektiven

értéke.1 tűk a hab homogenitását, a csomók jelenlétét, a hab viszkozitását stb. figyelembevéve. Ezután a megjelenésre egy összesített értéket adtunk (0 és 1 között, 0 a rossz, és 1 a jó). Ez az értékelés a 6 pm részecskeméretű mikronizált 5ASA-t tartalmazó koncentrátumok esetében kiváló, mivel a kapott koncentrátumok mind homogének és 1-es értéket kaptak. Ülepedés:

Az ülepedést kémcsőben,48 óra elteltével vizsgáltuk. Az ülepedés százalékát, az S-t az elkülönült fázis magasságának és a teljes magasságnak az arányából számítottuk, amint azt az alábbi matematikai képlet mutatja:

az üledék magassága

S% = 1--x 100 teljes magasság

A hab jellemzői:

A habot a szokásos, nyomást alkalmazó, a későbbiekben leírt eljárással csomagoljuk.

Megjelenés:

A habok megjelenését a következő 4 különböző kritérium alapján értékeltük:

- zaj

- homogenitás

- kezdeti expanzió

- összeesés

Az értékelés szubjektív volt, minden kritériumra 0 és közötti értéket adtunk, 0 a rossz és 1 a jó.

A következő pontokat adtuk:

Zajos kibocsátás:

csendes kibocsátás:

• ·

• · • · · ·

Nem-homogén megjelenés:	0	homogén megjelenés:	1
Kis kezdeti expanzió:	0	jó kezdeti expanzió:	1
Gyors összeesés:	0	lassú összeesés:	1
Az összes adói,t pont	(a 4-ből ) ebből a 4 értékből.	tevő-

dik össze.

Másodlagos expanzió:

A méréseket, nem beosztással, ellátott kémcsövekben végeztük, mivel az expanzió túl gyors és intenzív ahhoz, hogy reprodukálható méréseket tegyen lehetővé. A vizsgált készítmények nem mutattak másodlagos expanziót. Az expanziót így kvalitatív módon, a hab megjelenése alapján értékeltük. fíepárlódás környezeti levegőn:

Ehhez a vizsgálathoz ismert (.érfogatú üres Petri-csészét alkalmaztunk. Az űrt feleslegben vett habbal kitöltöttük, majd egy spatulával a hab feleslegét azonnal el távoli tottuk. Az edényt ezután környezeti, állandó hőmérsékletű levegőn, huzattól védett, helyen hagytuk állni. A kezdeti tömegre vonatkoztatott %-os tömegveszteséget az idő függvényében egy órán át, minden 5 percben feljegyeztük. A bepárlódást az egy óra elteltével végzett méréssel kapjuk, amit g/1OOg értékben fejeztünk ki.

Szél, terjedés:

Ennek méréséhez 2 db. 20 x 20-as, gondosan zsírtalanított üveglemezt, használtunk. Pontosan 1 g mennyiségű habot az alsó lemez közepére felvittünk. Ezután a felső lemezt, ami 126 g tömegű volt, az elsőre helyeztük. A két lemez közé szorult hab szétterjedt. A hab által képezett kör sugarát 3

perc elteltével cin-ben mértük. Az ily módon végzett méréssel a konzisztenciát értékeltük.

Föl yadékel kii 1 önii 1 és ;

Az elkülönülő folyadék mennyiségét a következőképpen mértük: egy előre meghatározott mennyiségű habot tartalmazó üvegtőlcsért egy beosztással ellátott 5 ml-es kémcső fölé helyeztünk, hogy az elkülönülés révén elveszett folyadék térfogatát meghatározzuk. A hab bepárlódásának elkerülésére a tölcsért üveglemezzel fedtük le. A mérést a hab 5 g-os mintájával végeztük; a kémcsőben levő folyadék térfogatát 24 óra elteltével olvastuk le.

Sűrűség:

A sűrűség méréséhez olyan tölcsért használ tünk, amely egy műanyag csővel egy nyomógombos kapcsolóhoz csatlakozott, amely lehetővé tette egy nyomás alatti tartályhoz való kapcsolását. A teljes készülék tömegét üresen, majd annak a víznek a mennyiségét is, amelyet ez az összeállított készülék (tölcsér + cső + nyomógombos kapcsoló) tartalmazni képes, előre pontosan meghatároztuk. A készüléket ilgy töltöttük meg, hogy a nyomógombos kapcsolót a tartály szelepére helyeztük; ez a rendszer biztosította a tölcsér egyenletes megtöltését és a légbuborékok távoliétól..

1-33. példa (össze’hasonl í tó példák)

Ezekben a példákban a hatóanyagot tálkummal helyettesítettük, ami az 5-ASA-tól eltérően egy nem-oxidálódó termék, lényegében ugyanolyan szemcseméretű és ugyanolyan fizikai • · ···· · • · · · • · · · · • · · · ···· ·· ·· · • · · · tulajdonságű, mint az. 5-ASA. A talkum átlagos szemcsemérete 25 μη» volt. Egy összehasonlító táblázatot adunk meg a következőkben a talkumra és 5-ASA-ra vonatkozóan, amely igazolja, hogy a neológ iái tulajdonságaik összemérhetők.

1. táblázat

	Térfogatsűrűség	Töltött térfogatsűrűség	Hausner arány
tál kuin	40	57,1	0,70
5-ASA	61 ,9	77,6	0,80

Az F1-F33 készítményekre vonatkozó adatokat az alábbiakban F1-F11, F12-F21, F22-F33 csoportokban adjuk meg. A következő táblázatokban az adatokat a termék grammjaiban fejezzük ki 100 g össztömegre vonatkoztatva.

A különböző készítmények két fő vivőanyagot, vizet és glikolszármazékokat tartalmaznak. A hidrofil összetevőt a vízhez, a lipofil komponensket a glikolhoz vagy hasonló termékhez adjuk. Az előállítás menete a következő:

- feloldjuk az oldható sókat, a nátrium-metabiszulfitot, parabént, nátri uin-edetátot a vizes fázisban, majd a kollóid szí 1 i c i um-d i oxi dót d i szpergáljuk;

- a poliszorbát 20-t és 80-t a glikolos fázishoz adjuk;

- a két oldatot külön-külön 65‘C-ra melegítjük, majd mágneses kévéről, használva a port a pol iolban diszpergáljuk;

- a két oldatot forrón elegyítjük (a vizes oldatot öntjük a glikolos oldathoz) és teljes lehűlésig keverjük;

- a lombikokban lévő szuszpenzió csomagolása; az oldatot tartályokba öntjük, majd a szelepet felhelyezzük, a • · ·· · · · • · · · · · • · · · · · • · ·· ····· ···· ·· ·· ·

-1 6szelepen keresztül a gázt bevezetjük; a gázzal való töltést egy Cél 3^R (Coster S.A. ) elnevezésű nyomás alá helyező egység segítségével végeztük.

Ugyanezt. az előállítási eljárást alkalmaztuk minden készítményre, még azokra is, amelyek egyik vagy másik komponenst nem tartalmazták.

Erre a 33, a technika állásához tartozó példára a fentebb említett jellemzőket meghatároztuk:

- a szuszpenzió megjelenése : homogén és stabil és eléggé viszkózus a nyomás alá helyezéshez;

- a habokra vonatkozóan: 0, kis vagy nagy expanzió, konzisztencia (folyadék vagy szilárd), kibocsátáskor mutatott. viselkedés (Jó viselkedés vagy zajos kiáramlás).

Megjegyezzük, hogy bizonyos, nevezetesen az F1-F16, az F19, az F21-23, az F25-F30 és az F32 készítmények nem megfelelőek, mivel nem teszik lehetővé a nyomás alá helyezést. Tgy azok a koncéntrátumok, amelyeket nyomás alá helyezve habot kaptunk az F1 7 , F1 8 , F20, F24, F31 és az F33 voltak.

Ezekből az összetételekből kapott habok mindegyike, az F33ból kapott kivételével, figyelemreméltó expanziót mutatott és folyadék volt. Csak az F33-ból kapott hab volt kompakt és kevéssé expanzív.

Megjegyezzük továbbá, hogy ezek a készítmények csak 20%-os l.ölt.ési arányt. Lettek lehel.övé.

Az egyik foganatosítási módnak megfelelően a jelen találmány szerinti készít.mény előállítási eljárása a következő lépésekből áll:

·· · · · • · • · · • · · · · · • · ·

-1 7- (i) puffer előállítása;

(ii) nyálkahártyához tapadó szer hozzáadása, ha van ilyen, és hekeverése;

(iii) a szokásos adalékanyagok hozzáadása, ha van ilyen, és bekeverése;

(iv) az előző lépésekkel egyidejűleg a felületaktív anyag előállítása;

(vi) a hatóanyag porának hozzáadása és diszpergálása.

34-41. példa (összehasonlító példák)

Ezután hatóanyagot tartalmazó készítményeket állítottunk elő. Itt 5-ASA hatóanyagot alkalmaztunk, amelynek jellemzőit egy fenl,i táblázatban már megadtuk. Az 5-ASA a Nobel. Chemicals cégtől beszerezhető. Sűrűsége kb. 319 g/dm . A habok előál1 ítási el járása azonos volt az F1-F33 készítmények előállítási eljárásával, azzal az eltéréssel, hogy a homogén massza előálífásához egy Polytron^ készüléket 3-as sebességi fokozatban, 2 percen át. használtunk.

A 3. táblázatban a készítmények összetételét adjuk meg.

Az F34 és F35 készítményekből kapott habok kevéssé expanzívak és kompakt és szilárd megjelenésűek. Az F36 és F37 készítményekből kapott habok szintén kompaktak és szilárd megjelenésnek, de ki jutttatásuk nehéz, mivel a koncentráltul rendkívül viszkózus, és emellett figyelemreméltó expanziót mutal.. Az F38 és F40 készítményekből előállított

-18···· ·. · ·· • ·· ··· · • · ·· ····· · ···· ·· », , habok f i gyei emremél t.óan expandál nak. Az F39-ből kapott hab kompakt, stabil*és csak kevéssé expanzív. Az F41 készítményből előállított hab kevéssé expanzív, de nagy buborékokat. tartalmaz és alig folyik.

A1-A12 példa (összehasonlító példák)

A fenti koncéntrátumokat állítottuk elő, majd ezekből habot készítettünk. Az eljárások azonosak voltak a fentebb ismertetettekkel. A 4. táblázat tartalmazza az eredményeket.

Ezen habok jellemzőit az alábbiakban foglaljuk össze.

Az A1 -A5 és A9 koncentrát.umok nem tették lehetővé a nyomás alá helyezést vagy a koncéntráturo stabilitásának hiánya (kiülepedés) vagy a tú1 zott viszkozitás miatt.

Az A6, A7, A8, All koncentrátumok folyékony habokat eredményeztek.

Az A10 koncentrátumból kapott hab a kijuttatásnál nem viselkedett jól.

OP1-OP23 példa

Az OP1-OP23 készítményeket a fenti módon állítottuk elő. Az 0P1 , OP2-OP5 és 0P6 példák összehasonlító példák, bennük a részecskeméret 25 pm, míg az 0P3, 0P4 és OP7-OP23 példákban a részecskeméret kb. 6 pm.

Az 0P1-OP8 példák összetételét és jellemzőit az 5. táblázatban foglaltuk össze. A bajtógáz változó arányú F114/F12 elegy, amely a végső hab tömegének 15-20%-át alkotja. Ezekkel a keverékekkel kapott megfelelő nyomásértékek az 5. táb-

-191 ázat.ban láthatók.

Az OP9-OP23 készítmények esetében a PEG 400-t elhagytuk, a részecskeméretet kb. 6 pm-re állíttottuk, a tartályban a nyomást kb. 5 atmoszféra értéken tartottuk. A poli szorbát 80 és a Pluronic^R tömegaránya 3 körüli volt.

Az OP9-OP23 készítmények összetételét és jellemzőit a

6. táblázatban foglaltuk össze.

Két kritériumot alkalmaztunk, a szuszpenzió stabilitásár. és a hab megjelenését. Az értékelést szakértők végezték; a táblázatban megadjuk az elbírálók által adott értékek átlagát,. A megjelenést négyes skála alkalmazásával értékelték az 1-ig terjedő skála helyett. Az értékelés a következő kritériumokat vette figyelembe:

- a habnak a tartályból történő kiengedése alatti zaj, a zaj hiánya esetén az adott érték 1; zaj esetén az érték 0;

- homogenitás: a habnak ezt a jellemzőjét makroszkopikus módon, a különféle buborékok méretének összehasonlításával értékelték, a habnak a lehetőséghez képest szabályos szerkezetűnek kellett lennie ahhoz, hogy az értékelésnél 1-et kapjon; a 0 érték ezzel szemben a rossz homogenitást jelentette;

- expanzió: egy levegős, szilárd és gazdag hab 1-es értéket kapott, a kevéssé expanzív és folyékony habra adott érték 0;

összeesés:

a helyes viselkedés 1 pontot ér, míg a 2 perc elteltével bekövetkező kifejezett összeesés 0 pontot.

Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti habok a ·· • * ·*« « ·<· töltés egy megnövekedett szintjét teszik lehetővé, miközben a hab kiváló tulajdonságait biztosítják.

S1 példa

A következő készítményeket állítottuk elő, először laboratóriumi, majd 1 kg-os méretben. A 7. táblázat mutatja az arányokat,.

7. táblázat

Komponens	SÍ
5-ASA	40,58
Nátr i um-CMC	0,9
Poliszórhat 80	5,63
Pluronic F68	1 ,88
Nátr i u ip—benzoát	0,2
Nátr i um-EDTA	0,1
Nát r i um-me tab i s zu 1 f it	0,13
Puffer, pH 4,5	50,58

A laboratóriumi méretben történő előállításoknál alkalmazott, eljárás a következő volt:

- 4,5-es pH-jú foszfát, puffer előállítása (a PF Xth Ed., VTT.1.3. Puffer oldatok fejezetében leírt módon);

- a nátr i um-karbox i-met, i .1-cél 1 ul óz (Na-CMC) kimérése;

- a CMC belekeverése a pufferbe, miközben az oldatot mágneses keverővei 60 pereiig keverjük;

- a tartósítószerek kimérése; ezeket egyenként mérjük ki, és egy rozsdamentes acél csészében gyűtjük össze;

a tartósítószereknek a náhrium-CMC oldathoz történő • · · · ·^:·

-21hozzáadása, amikor az már teljesen homogén; (nem tanácsos a tartósítószereket a nátrium-CMC előtt az oldathoz adni, mivel ez az oldat duzzadás! idejének növekedéséhez vezetne);

- a felületaktív anyagok kimérése, majd egy főzőpohárban mágneses keverővei történő összekeverése;

- a felületaktív anyagoknak az oldához való hozzákeverése 15 percig tartó keveréssel, miután már a tartósítószerek teljesen feloldódtak;

- az 5-ASA kimérése és kis részletekben a kapott oldatba keverése, az elegy egyre sűrűbbé válik, a keverést spatulával folytatjuk;

- a kapott, koncentrátum átvitele egy Gann Emulgor kalapácsos homogénizálóba, vigyázva arra, hogy ne szorítsuk meg a kalapácsot, annyira, hogy összetörje a CMC szerkezetét, mivel ez utóbbi bizonyos mértékű stabilitást kölcsönöz a készítménynek; a homogénizálást egyetlen átengedéssel végezzük;

- az edények megtöltése 70-70 g mennyiséggel;

- a szelepek felhelyezése és rögzítése;

- a recipiens nyomás alá helyezése F12/F114 freon keverékkel (40/60 térfogatarányban, a gáz a készítmény végső tömegének kb. 15%-át teszi ki);

- az üvegedények alumίniumlemezbe történő csomagolása az oldat, fénytől való védelmére.

Az 1 kg-os méretben történő előállításnál alkalmazott műveletek a következők:

4,5-es pH-jű foszfát puffer előállítása (a PF Xth • ·

-22Ed . , VTT.1.3. Puffén oldatok fejezetében leírt módon);

- a nátri um-karboxi-met ϊ 1-cél lu.1 óz (Na-CMC) kimérése;

- a CMC belekeverése a pufferbe, miközben az oldatot egy Stephan típusú nagysebességű keverővel 3500-as fordulatszám mellett 45 percig keverjük;

- a tartósítószereknek a nátrium-CMC oldathoz történő hozzáadása, amikor az már teljesen homogén; (nem tanácsos a tartósítószereket a nátrium-CMC előtt az oldathoz adni, mivel ez az oldat duzzadási idejének növekedéséhez vezetne);

a felületaktív anyagok kimérése, majd egy főzőpohárban mágneses keverővei történő összekeverése;

a felületaktív anyagoknak az old aih o z való hozzákeverése 15 percig tartó keveréssel, miután mái' a tartósítószerek teljesen feloldódtak;

- az 5-ASA kimérése és kis részletekben a kapott oldatba keverése, az elegy egyre sűrűbbé válik, a keverést spatu 1 áva.1 fölytatjuk;

- a kapóid, koncéntrátűm átvitele egy Gann Emu]gór kalapácsos homogénizál óba, vigyázva arra, hogy ne szorítsuk meg a kalapácsot annyira, hogy összetörje a CMC szerkezetét, mivel ez utóbbi bizonyos mértékű stabilitást kölcsönöz a készítménynek; a homogénizálást egyetlen átengedéssel végezzük;

- az eljárás további része azonos a fentebb leírttal.

-23S2 példa

A fenti példában leírt eljárást követjük, azonban a 8. táblázatban megadott készítményt és gázt alkalmazzuk. Ez a készítmény izobután alkalmazásával megfelel a hatályban levő új szabályozás tiszteletben tartására, amely megtiltja a CFC-k haj főgázként, való alkalmazását.

A következő 8. táblázatban a komponensek %-os tömegarányát adjuk meg a nyomás alatt tartáshoz szükséges adalék kivételével, amelyet nyomásával jellemzőnk.

8. táblázat

Komponens	Funkc i ó	Töineg%
5-ASA	hatóanyag	38,35
Nátrium-karboxi-met i .1 -cellulóz D	vi szkozi tásnövelő	0,39
Pol i szórhat 80	felületaktív anyag	5,32
Poloxamer 188	felületaktív anyag	1 , 78
Nátr i uin-benzoát	konzerválószer	0,19
Nátr i um-EDTA	komplexképző szer	0,095
Nátrium-diszül F i t	anti ox i dáns	0,123
Foszfát puffer· pH 4,5	oldószer	48,27
T zobután	hajtógáz	5,5
N i t rogén	nyomást létrehozó gáz	5,5x1ο⁰ Pa

EC1 példa

Az EP-A-0 395 329 számú európai szabadalmi bejelentés (Smitb KI iné and French Laboratories I<td.) 2. példája szerint készítményt állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy az

5-ASA-t 30 töineg%-nyi mennyiségben alkalmazzuk.

Az első esetben a részecskeméret kb. 25 pm volt, a sűo _x rúség pedig 300-350 g/dm . Ahhoz, hogy homogén koncentrát.umot kapjunk, Polytron homogenizáló! kellett alkalmaz* nurik; a kapott hab azonban rossz minőségű volt: a koncent• · rátum nagyon sűrű volt, és a tartályt nagyon élénken kellett fázni használ at előtt, hogy habot juttathassunk ki, ami tökéletlen volt.

A második esetben a részecskeméret kb. 25 pm volt, a sűrűség pedig 250 g/dm** alatti. A feldolgozás így lehetetlen volt.

RC2 példa

Az EC1 példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban az 5-ASA töltési aránya 35 t.ömeg%. Az 5-ASA részecskemérete 25 pm. Lehetetlen vol I, készítményt előállítani , a sűrűségre való tekintet nélkül.

Az EC1 ás EC2 példák mutatják, hogy az EP-A-0 395 329 szabadalmi bejelentés ki tanítása nem elegendő ahhoz, hogy 25%-nál több 5-ASA-L tartalmazó készítményt állítsunk elő. A jelen találmány ezzel szemben lehetővé teszi, hogy ennél a 25%-os küszöbnél megkü1 önhöz tétten magasabb töltési arányt érjünk el .

A jelen találmány nem korlátozódik a leírt kiviteli alakokra, de számos alternatív megvalósítási mód tárgyát képezheti, amely a szakemberek által könnyen elérhető.

táblázat

FII

O <—1

CO /> o

Cd

rd

30,35

Cd O

o * o

0.2

rd r o

co o

to r-l in CN

to

r-

Ν’

vd

o

co

•

CN

o

CN

rd

co

»

rd

o

·.

*

r

in

rd

o

t—1

Cd

to

o

O

o

CN

to

c-

Ν’

vd

co

•

CN

O

CN

rd

co

»

Oh

O

f*

o

F

•

*

F

in

ÍJ

<—1

o

Cd

r—1

U3

o

CN

<o

N¹

vd

co

CN

o

Cd

5—1

co

*

co

o

in

•

»

F

tn

[l<

v1

o

t0

O

in

O

o

O

o

CM

CO

Ν’

co

Cd

o

Cd

x—1

co

·>

Γ

O

in

-

F

r

F

in

N

<-l

o

O

to

in

o

O

o

CN

co

•Ν’

<-l

co

CN

O

CN

rd

co

*·

<o

o

A

LT)

F

*

F

in

U-l

rd

o

<D

o

in

o

CN

co

Ν’

co

Cd

o

Cd

rd

co

*

in

O

·>

tn

F

•

in

Pu

«—1

o

to

in

O

o

O

o

CN

co

•Ν’

co

CN

o

vd

F

Ν'

o

·*

o

*

F

co

u.

r-l

o

<—1

1—1

in

o

co

to

•Ν’

ro

co

Cd

o

(—1

F

co

O

o

-

co

k.

o

to

in

O

o

<-(

o

co

CN

co

•Ν’

Oh

co

Cd

o

co

vd

*

CN

o

·»

in

r

F

co

Pb|

Cd

o

to

rd

in

o

co

vd

co

*

Ν'

Oh

co

Cd

o

Ν’

i—1

*

<—1

O

o

r

oo

Pd

CN

o

rd

in

o

O

co

vd

-P

• r-í

tr

o

Q-i

N

00

“5

W

ra

t-Í

N

cd

a

0) 4_>

r—j

c

10

o Ö

>

CM

N

o

c

'<D

X)

r—<

'<D

J3

CM

<

ctí

Ό r—i 'cd

c

-U 'Cö

>(D 1 C

•rd rd w

Λ l-

ara

SiO

E-¹ Q ω

QJ E

»

(D

^vctí

c

cd

a

1

w

O

0 N

-P

'<υ

•H

c

a

1

T3

E

e

rd

μ

o

1

r—|

•id

-í

P

£

R* E

r—! o

CO •rH

•id Λ

(1) υ

r—1

•r4 a

0

<D

r—

(D

c

r-~

c

• rd

e

•P

O

r—1

-P 'CÖ

P

ÍÖ

C

cd

0 Q<

u

r-d

fii

0)

P

0

'cC

FI?

4-5

:0

r—·

K

a

w

a

E

a

c

á

• · · · ·

• · · • · · • · • · · · ·· táblázat (folytatás)

F21

10

LO vd

CN

<—1

42,5

o

O

CN

o

·>

o

in

ι—1

t—1

cn

rH

LD

CO

cn

LD

rH

O

«*

O

LT)

ín

τ^-i

CN

1—1

t>

rH

a)

in

<-<

O

o

ID

ín

τ—1

<—1

CN

<—1

ΙΩ

CO

t

o

<—1

O

·*

O

UO

ín

r—I

CN

1—1

LO

CN

Ό

in

rH

o

9·

o

tn

ín

rd

l—1

CN

r~1

kű

CN

LT)

o

c—1

o

•s

o

in

Ul

rH

v~1

CN

c-d

VŰ

CN

in

i—1

o

*

. o

UO

ín

o

CN

<—1

LD

CN

LT)

in

LD

CO

•sí

<—1

CO

co

*

«

CN

o

CN

vd

CO

-

rH

o

*

o

*

r

in

ín

τ~1

o

CN

t—1

CO

co

. o

O

o

O

o

CN

UO

LO

CO

co

<-l

CN

co

r

CN

o

CN

t—1

co

-

ι—1

o

*.

o

in

ín

r*4

o

<—1

CN

co

O

o

O

o

CN

P

• rH

Wi

o

cm

-rH

CO

1

N

bíi

co

p

s

cö

<D

ω

o

•P

o

+J

r—í

c

• r“

o

>

CM

N

o

c

'<P

X2

rH

ω

λ:

'0!

X2

CN

<

ctí

Ό

•P

'0)

•rH

X

cö

c

!—

4-'

•

'<ΰ

1

rH

cd

p

• r^

Q

<v

tn

'CÖ

o

n

c

’or

p

cd

cn

«

ε

•

0)

E-

p

'cd

c

C

cd

CL

1

σ¹

nn

G>

o

-P

\φ

•H

o

&

I

TJ

ε

E

ε

N

•H

r—1

u

c

1

r—í

• M

>Τ

P

-9

CC

J2

•r·*

0)

r—s

• pH

0

•M

• r>

OJ

£

E

C

•M

p

CL

ü

•rH

CL

r—n

P

<M

r—1

(U

£

f—1

o

•rH

-P

O

r-í

+J

-P

Cm

a!

c

cö

0

N

u

r—4

a;

P

0

'cd

P

•P

:O

m

cl

bn

CL

E

CL

PC

c

Pl

táblázat (folytatás)

co co fq

10

rH

m * rH rH

OS

35

in

CM

r

CM

o

in

[K

v—d

rH

r~1

in

co

t—1

LO

m

o

in

(Xí

<—1

t—1

cn

in

co

o

in

co

o

►

o

in

t,

t—1

r-l

co

in

co

cn

in

CN

o

tn

[X4

rH

Γ—(

r~-

in

CO

co

in

CM

o

·.

o

in

ÍJ4

<—1

<X>

in

m

O

in

CM

o

in

ti

vH

r—1

in

tn

CO

<X>

in

CM

O

o

in

Lu

v~1

in

CO

m

in

CN

o

*

o

in

Γ1

t—1

m

in

co

in

CN

o

in

(x,

t—1

rH

CN

in

co

in

CM

o

e

o

tn

Cu

5----1

c—1

<—1

in

CO

CN

in

CM

o

in

ϊ—1

<—1

o

in

cn

p

•r·

W)

o

tp

•H

00

pP

1

N

□

tm

m

P

N

cö

<υ

CC

o

•P

o

+j

•P*

o

>

ON

N

o

C

<a>

X

r·!

ω

'Φ

x>

CN

a!

'0

-μ

'<U

XJ

ctí

Q

H

P

•

'CÖ

1

CÖ

p

Q

(V

cc

'0?

o

X)

c

P

cö

CC

W

E

•

<D

H

p

'CÖ

c

cö

Λ

1

σ¹

υη

O

0

+->

\φ

•r4

o

0,

1

X!

E

e

r—í

N

•rí

r—i

p

a

I

rp

P

·>

p

r-Ί

W

XI

♦ H

<D

Π-

r-\

• rí

o

•rí

·*-

φ

ε

0

•rí

p

a

•rí

ft

r

p

P

Cp

r—·

φ

c

r—(

o

•pH

e

P

o

r—

-P

P

Cp

cö

c

cö

0

tSJ

p

r-í

w

φ

P

o

'CÖ

·-*

P

:C

ft

m

&

W

Pl

E

-h:

c

<tí

N 'aj f-“í X 'aj 4-5

CO

F41

in CM

1,24

LD <£> Γ rH

co 00 0

35,12

0,2

0,04

O

r-1 r O

co » 0

CM t—1 r X co

00

r~

cn

CM

in

CM

o

10

CO

·

CM

0

v~l

co

*

in

A

»

r

e

z

•

<0

U4

CM

O

00

co

O

0

O

0

CN

00

r-

Oh

CN

co

ΟΊ

r~

m

CM

0

t—1

co

·

CO

0

·*

··

O

r

00

ÍX|

CM

0

cn

'M'

0

O

0

CN

00

c-

cn

CN

CO

vf

in

co

<D

00

CM

0

XT

rH

co

*

co

in

·>>

f

t>

*

·

r

*

LO

CM

0

00

co

0

CM

00

C-

cn

CN

X

r~

X

00

t

CM

0

ϊ—1

co

·

co

tn

+

*

00

f

X

IL

CM

0

co

0

CM

00

Γ-

ΟΊ

cm

m

’M'

<D

r-

in

CM

0

i—1

co

*

co

0

r

0

*

♦

r

*

00

U-l

CM

0

Ch

sr

0

CM

00

t

σ>

0

r-H

VJ'

CN

in

co

»

*

CM

0

rH

co

·-

co

in

·*

0

co

»

f

*

O

rH

0

rH

C5

0

O

0

co

CN

in

r-

CN

in

00

0

ΟΊ

CM

0

t—1

co

^r

co

O

0

in

CM

[*4

t—1

O

rH

vjl

0

O

0

CO

Ui

0

♦H

N

co

tűn

co

Í4

X

a!

0

O

<υ X

r—í

c

•rí X

0

>

CM

óc

N w

0 X

c 'Φ

\Q) JD

OQ

<

F-?

'C r—i 'CÖ a;

C E-

4-5 'CÖ X L

4-5 'Ctí X C.

'<D 1 c '05

T“i r—l w c

c

X aj IL aj

aj L aj Cl

c w

E-4 Q W 1 έ

te co •r· 42

w σ’

w

O

0 CM

c N

-P •H

\φ r—H

•r· s-

0 0

CL 1

1 rH

X

aj -P

Í4

<

5 e

c

m

X i-4

• r< a

ÚJ u

r—1

•H CL

0

L

<u E

Φ Cp

<

0)

c

f-“í

0

e

-P

0

r—(

4'ce-

1

c

cú

0

c

CM

ε

f—

0)

p

0

a!

ft

in

:O

ft

CO

cl

’Ofl

0-

E

CL

-te

z

t,ábl ázat

A12

35

rd

10

rd

CO in

60/40

15

All

in co

in

rd

o rd

rd

co

o o kO

LD t—1

o vH

in co

in

O rd

rd

00 vi¹

o X o kO

in rd

σι

in CO

CO

O i—1

rd

CO in

o ’st* o kO

tn rd

(X)

in CO

m kO rd

rd

O rd

rd

CN r O

o o

co m

o O kO

in rd

o

in CO

t—1

o rH

rd

CN O

o o

co in

O O <—1 \ o

LD < '—’

ΙΏ <

in CO

t—1

o rd

<—1

CN O

vF o o

cn tn

o o o l—(

in rd

in <

in CO

CO

lű

o r—1

rd

CN o

o r o

CN vji

o o kO

O CN

in m

CN

kO

O rd

co

CN O

=4* O O

i—1 vf

o o kO

O CN

ro <

in CO

CN

co

CN O

o o

4—1 kO

o Kjí o kD

O CN

CN

in CO

<—1

ϊ—1

CN O

o o

CN kO

o o kO

O CN

Al

in co

<—1

CN O

o o

kO

o M¹ O kD

O CN

< ω < 1 to

N m cö •H > '0 <—f 'cö C <Ü twi u r-L 5 r-l E 0 <D C c ce =C

c • H +> •r-l o CD cö ^-r7> 'C N W

o co +J 'cö X p 0 N tn •H rd o a

o oc P 'CÖ ,x U 0 N K •r·* r—‘ c Λ

1 o C oc 'CÖ p p -r- (U XJ X P CO C ω , N '(U CO

co CD fc 0 •rd c o ÍH rd CL

rd o •H r~! C 'φ r-H e a o P o

c •r· ία; c w

o o 'cr e K 0-

o 2 O

β '<P Xi cö P CÖ ft 1 rd •rd X <D s

c '(D x <tí L· cö CL 1 • rd Λ o p Ű<

CN o •rd ω Ti •rd 0 rd o

< EQ ω 1 E 2 H P X 'cö c

X •r- X r—< 2 N CO • H X cö . 4j (D E 1 cö 2:

W1 o o T—< CG σ’ ί- α; «Η X ·<

CN r—' IX r-d r—< X

ΌΙ> α> ε :0 X Ν 'CÖ wi

-30táblázat.

OP8

30

LD Γ-

in CN

in r <—1

58,5 II

1485 ||

o

<—1

in

rH rH * Ό

6,25

rH in t—1

rH O

0,25

co

in

LD

ο

in

sí

in

•

CO

in

o

<

rH

in

CL

o

r

CH

rH

f

in

*

Ο

Sí

co

τ~1

o

Sí

o

rH

CO

o

00

CN

o

CO

in

to

in

LD

in

sí

in

*

tű

t-

LD

o

CO

tn

CL

o

CH

o

«

o

in

9

Ο

co

<—1

o

in

CN

vH

o

Sí

o

rH

Sí

x—1

o

in

to

00

to

m

in

•

in

LD

tű

o

- LD

CN

CL

o

co

rH

•

·.

CO

».

Ο

Γί

Γ

CN

rH

sí

in

O

CN

o

tű

rH

O

in

r~

CO

m

tű

rH

LD

rH

in

sí

in

sí

in

co

r

co

in

o

in

«

rH

CL

o

·

CN

tn

e*.

CN

O

co

ϊ—1

r-1

in

rH

o

rH

cn

o

LQ

CN

o

in

LD

t—1

CN

m

LD

ld

in

CH

r

CH

rH

00

CL

o

e

«*

sí

r-1

r

O

sí

C

CN

o

Sí

LD

o

<—1

in

O

o

CH

o

O

in

m

in

ro

CN

in

CN

LD

LH

LD

CH

Γ-

LD

CN

O

00

CL

o

*

r

ro

CO

•

*

co

·*

O

co

Γ

CN

O

in

CN

sí

rH

ro

o

co

rH

o

I—1

in

o

ΓΟ

LD

ΓΟ

in

CN

r-1

in

sí

LD

co

·

in

CN

rH

in

cn

rH

CL

o

r

f

r

CO

*

r

O

sí

co

ι—1

rH

Sí

sí

co

o

in

o

sí

co

o

W

*·“·

ü

cö

&

ε

'0

X

1

4-2

•H

<L

Ό

cö

ej

(X

—

ÍX

c

o

a

•

ε

1

cö

c

CLJ

1

co

ÖC

a

c

Uj 'CÖ

1—4 ε

& X

c 'CÖ

E O

IC

o

P

te

•

ω

SS

ε

0)

4-2

g

'(Ö

pt-

-U

'CÖ

K

o

w

1—!

AC

K

•

'CÖ

-P

'1

>.

3

'te

'(V

P

c

•H

c

Φ

E

•r4

rr-»

c

0

·<-

O

bí

'Φ

a;

>,

UD

Ί5

CQ

'0

χφ

a;

N

c

O

£-

c

0

C

χφ

c

O

Φ

f—

TJ

<

0

c

<v

Aí

a;

c

'CÖ

IC

k

(D

í-

cö

a;

CQ

•r—i

f-

u

&

AC

CD

N

xcö

<

r—1

3

u

0

ς~

c

X

<u

íÓ

L

01

CL

W

X

&n

1

0

r—

X

K

-w

c

•r·

ι—ι

a;

cö

N

CC

n:

Q

£

LC

&

IX

o

&

la:

>

Ξ

X

4-2

K

cí

CO

:C

-C

Ch

ε

0Ρ16

401

in r Γ-

m CM

in <—1

in co •si¹

4263

o

CH CM O

00 co

00 sn in t—1

00

in

m

τ—1

CM

oq

t—1

in

•

r~

I>

τ~1

m

rs

a

o

1

co

r-H

ro

o

CO

C

eq

t—1

in

ΟΊ

o

m

eq

in

r~

CO

<—1

m

in

*

<o

io

o

ÍV

o

*

CH

00

r

CH

o

r-

CM

o

03

o

KO

CM

rH

ΓΟ

in

CO

in

CH

r~f

in

LO

in

·-

ΟΛ

in

o

sn

·-»

ÍV

o

-

*

ch

co

r

*

l>

o

CQ

C

CM

o

ir>

<—1

CO

o

00

CO

co

eq

in

co

CM

sn

o

<—1

o

CM

in

f

m

rH

•x

rs

(V

O

r

CO

t>

r

sn

in

o

co

X—1

<—1

in

CM

o

sn

oq

CO

in

tn

in

MD

<o

o

rH

r-

eq

in

r

KO

ID

o

f

ÍV

o

T

co

<0

f

•

LO

o

co

CO

r~i

rH

io

Γ-

o

KO

CO

eq

o

in

LD

m

co

M0

rH

<—1

r-

nq

in

*

v~1

co

o

CM

—»

ÍV

o

»

*

ch

•

•s

O

o

CO

<—1

o

m

CM

nq

o

Γ

sn

r-

in

m

sn

ϊ—1

CH

t>

CM

in

r

sj<

o

t—1

r*

ÍV

o

r

V-

sn

o

ΓΟ

co

*—1

o

<O

σ\

CO

Ό

CH

co

ün

u

cö

•FT

co

'0

í-

1 Un

cö

—

•f N

03 a

Ό

o

C

a ε

1

—

C cö

c

/24

1

00

cc

a

g

c

s

a X

e '«5

£ O

cc

o

•P

IC

3

CC

cc

\

03

£

'CÖ

(V

ω

4^

'CÖ

'—

ti)

P4

re

42

'00

4^

χφ

p

'CÖ

'03

P

ü

cr

•f!

m

c

un

13

£

•fi

X

w

2xí '03

G

O

·-

N

'Φ

X

m

'C

a;

N

c

í.

0

C

f—

x(D

c

O

03

f

o

1—4

<

CC

c

a;

<v

Λ

(V

<u

X

Q3

f-

o

u CÖ *>

13

•|—

V

q-

ος

a

”-5

o

<D

N

'CÖ

f

•n

<

l—i

o

iM

CC

a>

un

42

13

a

re

a

w

l

c

X

c

•H

a;

cd

K

re

a;

un

43

m

a

P-

c

a

>

s

X

CC

K

C0

:c

J2

q-

£

táblázat. ( fol ytatás 1

OP23

in co

3,35 ||

1,12

rH

co m r cn in

531 ||

CM

KO o o

CN C0 <. KO

o in ·, rCM

in

CM

rH

CM

Γ'

r-

cn

CN

cn

LD

•

cn

00

o

co

*s

IX

in

r

co

cn

í

CM

o

co

t>

CM

rH

in

00

o

in

CM

o

rH

co

CO

Ch

rH

r-

in

00

04

LD

00

co

<

cn

in

o

in

(X

in

•

r

·>

r-

LD

•s

CM

o

co

in

rH

o

in

rH

co

o

r-

CO

co

CO

o

CO

00

rH

00

LD

co

CM

ld

00

KO

r

in

o

r·»

cu

in

t*

-

r

in

rH

*>

cn

o

co

in

rH

χ—1

in

CM

o

in

—1

co

LD

rH

ΟΊ

cn

CO

co

in

r~

in

CO

cn

r^-1

LD

00

V

CO

r-

o

IX

00

9

04

’cr

•

r-

o

04

in

rH

LD

CO

co

o

r-

CM

00

rH

co

o

co

00

o

cn

LD

r^-1

LD

00

·

o

rH

CM

ix

rH

f

r

o

rH

r

r~

o

in

rH

in

CM

o

in

rH

co

r-

co

00

in

LD

o

sr

rH

ko

co

•

LD

00

rH

r*

ex

in

r

LD

CM

co

o

co

in

rH

in

LD

O

o

LD

CM

,—·

υ

w

CÖ

• r-<

CO

'0

X

1

•

<D

'0

00

cö

ÍS3

IX

(X

-r—

e

o

£

1

c

CM

1

00 4-> 'CÖ

oc CD Ix.

o r« K

ε -P '50

cc 'Cti

5?

c tr.

i—1 ε \ w

ix X a;

C '<Ö 4J rH

6 O

cc te

\ rH ε

o K

X!

-Π

'CD

<υ C c

X5

'CÖ

'Φ

ÍH

C

σ'

í-

•H

CO

c

ε

•f-i

C

c

<

0 N co

•r· c c

x (U

c o;

N 0 Js:

'41 X! Φ

o; <D

U '4) CO O p

υ χ

co <D <Ü

'0

o <-*

'(ü X5 cö

ω <—<

co <

Ή rH

í-

u

4q-

c

ti co

IX Φ

·?“* uó

X

xc Φ N tr.

<υ a

N CO

'CÖ IX

rH

>.

•n w

l

0 X

CL

X o

a

ti

• r—í >

r—í

ű; ε

te X

O CO

CO

cn :0·

a: x:

U)

c Ct-

4' ε

Claims

1. Hab előállítására alkalmas készítmény, amely a következő összetevőkből áll tömeg%-ban megadva, a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva:

(a) 25%-nál több hatóanyag por formában;

(b) 1-20% felületaktív anyag; és (c) szükséges mennyiségű víz;

ahol a fenti hatóanyag porában a részecskeméret 20 pm al at.t i .

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a részecskeméret 10 pm alatti.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a por formájú hatóanyag sűrűsége 250 és 450 g/dm^ közötti.

4. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a por formájú hatóanyag sűrűsége 300 és 350 g/dm^ közötti.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag a készítmény 30 és 50 tömeg% közötti mennyiségét alkotja..

6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag a készítmény 35 és 45 tömeg% kö&ötti mennyiségét alkotja.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a felületaktív anyag a készítmény 5-10 tömeg%-át a 1 k o t j a.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a felületaktív anyag két felületaktív anyag keve• ·· · · ·· · ···· · réke, amely anyagok egyike hidrofil felületaktív anyag 10 feletti HLR-értékkel, másika egy polioxialkilén.

9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hidrofil felületaktív anyag HLB-értéke 12 feletti.

10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hidrofil felületaktív anyag poliszorbát.

11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a políoxialkilén-alapú felületaktív anyag egy poloxamer.

12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, •amelyben a polioxialkilén-alapú felületaktív anyag molekulatömege 5000 feletti.

13. A 8-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hidrofil és polioxialkén felületaktív anyagok tömegaránya 1 és 5 közötti.

14. Az

1-13.

igénypontok bármelyike szerinti ká s z í tmény, amelyben a felületaktív anyag nem ionos fel ületaktív anyag.

15. Az

1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely nyálkahártyához tapadó szert is tartalmaz.

16. Az 1-1

5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely szokásos adalékanyagokat és adjuvánsokat is tartalmaz.

17. Az

1-1 igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag meszalazin.

18. Hab, amely

100 tömegrész habra vonatkoztatva az alábbi komponensekből áll:

···· ·· ♦·

-3580-95 rész az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény; és

5-25 tömegrész hajtógáz.

19. A 18. igénypont szerinti hab rektális alkalmazásra.

20.

Eljárás az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag porát vízben diszpergáljuk.

21. A

20. igénypont szerinti eljárás, amely a áll:

(i) nyálkahártyához tapadó szer hozzáadása, ha van (iii) ilyen, és bekeverése;

a szokásos adalékanyagok hozzáadása, ha van ilyen, és bekeverése;

a (iii) lépés szerinti termék és a (iv) lépés szerinti termék összekeverése;

a hatóanyag porának hozzáadása és diszpergálása.

21. igén ypo n t szerinti eljárás, amelyben a felületaktív anyagot két felületaktív anyag keverésével állítjuk elő, hidrofuil. felületaktív anyag 10 feletti HLB értékkel, a másik egy polioxialkilén.