FI114139B - Menetelmä vaahtoihin, etenkin rektaalisiin vaahtoihin, tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi - Google Patents

Description

114139

Menetelmä vaahtoihin, etenkin rektaalisiin vaahtoihin, tarkoitettujen koostumusten valmistamiseksi - Förfarfande för framställning av kompositioner för skum, särskilt för rektala skum 5

Keksintö koskee menetelmää uusien koostumusten valmistamiseksi, jotka on tarkoitettu vaahtoihin, etenkin rektaaliseen antoon tarkoitettuihin vaahtoihin, ja menetelmää vaahtojen valmistamiseksi näistä koostumuksista.

10 Eräitä lääkkeitä joudutaan antamaan paikallisesti. Niinpä tiettyjä lääkkeitä joudutaan antamaan suun kautta tai peräsuoleen, viimeksi mainitussa tapauksessa hoidettaessa tauteja peräsuoleen asetettavilla ampulleilla ja vastaavilla (supistavilla aineilla, desinfektioaineilla), esimerkiksi hoidettaessa peräsuolen tulehduksia ja peräpukamia tai Crohnin tautia, jne. Tässä yhteydessä on asianmukaista pyrkiä tehoaineen vapau- 15 tumiseen hoidettavalla alueella. Eräs esimerkki rektaalihoidosta on mesalatsiiniin eli tästedes 5-ASA:an perustuva hoito tai hydrokortisoniin perustuva hoito. Hydrokortisonia sisältäviä rektaalivaahtoja tunnetaankin kauppanimillä Proctocort® tai Coli-foam®.

20 Tällaisia vaahtoja on useantyyppisiä. Tunnetaankin stabiilit vesipitoiset vaahdot, stabiilit ei-vesipitoiset vaahdot, nopeasti hajoavat (quick-breaking) vesipitoiset vaahdot ja nopeasti hajoavat ei-vesipitoiset vaahdot. Tällaiset vaahdot voivat perus-. . tua vaikuttavan aineen emulsioihin tai suspensioihin farmaseuttisesti hyväksyttäväs- ; sä kantoaineessa; ponnekaasu taas on dispergoituna nestefaasiin, joka muodostaa ♦ - t 25 dispergoituvan faasin.

' Näihin vaahtoihin sisältyy tämän tyyppisiin valmisteisiin liittyviä etuja, joita on mo nia ja joista osa mainitaan seuraavassa. Vaahtojen farmakologiset ominaisuudet ovat . ’ ' parempia kuin peräpuikkojen, joiden haittana on lääkeaineen hidas ja epätäydellinen 30 vapautuminen. Sitä vastoin käytettäessä peräsuoleen annosteltavia vaahtoja vaikut-,,;;' tava aine joutuu kosketukseen limakalvon kanssa ilman latenssiaikaa johtuen täyte- ; aineen sulamisesta tai liukenemisesta. Rektaalivaahtoja on myös erittäin helppo ..'. t käyttää toisin kuin liuoksia, jotka eivät joskus pysy rektaaliampullissa, mikä aiheut- ‘ taa epämiellyttäviä tuntemuksia käyttäjälle. Koska peräsuolivaahdot ovat vähemmän ’•y’ 35 jäykkiä kuin peräpuikot, ne myötäilevät helpommin suolen muotoa ja ärsyttävät si- : : : ten vähemmän. Säiliöön varastoidun vaahdon sisältämä tehoaine on stabiilissa muo- dossa, erityisesti jos kemiallinen yhdiste on herkkä valolle ja/tai hapettumiselle. Painevaahdoilla saadaan peitetyksi ruokaöljyjen maku, mikä on etu suun kautta an 2 114139 nettaessa. Nämä edut tekevät oikeutetuiksi lisäkustannukset, jotka liittyvät näiden vaahtojen valmistukseen, joka on kuitenkin huokeaa, osaksi säiliön, ponneaineen, venttiilien, jne. hinnan vuoksi.

5 Vaahtoihin, etenkin peräsuoleen annosteltaviin vaahtoihin, liittyy kuitenkin haittoja. Ensiksikin nämä vaahdot sisältävät CFC-perustaisia ponnekaasuja, joista jotkin ovat nykyisin kiellettyjä. Uusien ponnekaasujen alalla tapahtuva tutkimus tekee mahdolliseksi tämän haitan korjaamisen.

10 Rektaalivaahtojen tärkein haitta on niiden pieni tiheys, tyypillisesti noin 0,1 g/1, mistä syystä suurien tehoainemäärien annostelu ei ole mahdollista. Tämän pienen tiheyden vuoksi joudutaan annostelemaan suuria vaahtomääriä, mikä on ongelmallista peräsuolen pienen tilavuuden (noin 50-400 ml) vuoksi. Tämä ongelma voidaan ainakin osaksi ratkaista formuloimalla vaahtoja, joissa on suuret tehoaineen annokset. 15 Pyrkimyksenä on siis valmistaa vaahtoja, joissa on mahdollista käyttää suuria teho-ainekonsentraatioita, edullisesti suurempia kuin 30 paino-%. Koska konventionaaliset annokset ovat l:stä muutamaan grammaan tehoainetta vuorokaudessa, yleensä kahteen annostelukertaan jaettuna, vaahdon tiheyden tulee olla suhteellisen suuri, jottei sen tilavuus tule liian suureksi ja aiheuta ulostusrefleksiä. Esimerkiksi vähin-20 tään 0,1 g/ml vaahdontiheys, täyttöasteen ollessa 35 %, johtaa suunnilleen 60 ml:n tilavuuteen, kun annosteltavana on 2 g vaikuttavaa ainetta. Nämä 60 ml, verrattuna rektaaliampullin 700 ml:n tilavuuteen, eivät aikaansaa ulostusrefleksiä.

• * t I * • » i • t Käyttötyypin ja hoidettavan taudin mukaan pyritään löytämään vaahto, jonka sekun-,.t> 25 daarinen laajenemiskyky on pieni tai päinvastoin suuri. Suureen sekundaariseen laa- jenemiskykyyn pyritään, jos halutaan, että vaahto ulottuu paksunsuolen laskevaan ’* / osaan ja sillä on tällöin systeeminen vaikutus maksan kautta, näin esimerkiksi sil- * f * loin, kun kuumetta pyritään laskemaan parasetamolilla, joka on vaahdon muodossa v ‘ ja jolla on systeeminen vaikutus. Sitä vastoin pieneen sekundaariseen laajenemisky- 30 kyyn pyritään, jos halutaan, että vaahto rajoittuu määrättyyn paikkaan, esillä olevas-1; ·' sa tapauksessa peräsuolen alaosaan esimerkiksi peräpukamia hoidettaessa.

Smith Kline & French Laboratoriesin patenttihakemuksessa EP-A-0395329 kuva- *, taan vaahtoja, jotka sisältävät 15-25 paino-% 5-AS Aa ja sisältävät itse-emulgoituvia » » '•y' 35 vahoja, glyserolia, pinta-aktiivisia aineita, kolloidista piidioksidia ja vettä sekä : : : konventionaalisia apuaineita. 5-ASAn partikkelien koko on alle 60 μιη. Kolloidista piidioksidia on läsnä määränä, joka on alle 1 paino-%, itse-emulgoituvaa vahaa alle

» I I

3 114139 2 paino-%. Tämäntyyppisellä formulaatiolla ei kuitenkaan ole mahdollista päästä suuriin, so. yli 30 paino-%:n tehoainepitoisuuksiin.

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on siis tuoda menetelmä vaahtoihin, etenkin 5 terapeuttiseen käyttöön tarkoittuihin vaahtoihin, tarkoitetun koostumuksen valmistamiseksi, joka menetelmä tekee mahdolliseksi tehoainepitoisuuden, joka on suurempi kuin 25 %. Menetelmässä valmistettava vaahtoon tarkoitettu koostumus on vaahto-konsentraatti, toisin sanoen farmaseuttinen kantoaine lisättynä ponnekaasuun.

10 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetaan vaahtoa varten tarkoitettua koostumusta, joka käsittää painoprosentteina koostumuksen kokonaispainosta: (a) enemmän kuin 25 % jauheena olevaa tehoainetta, (b) 1-20 % jotakin pinta-aktiivista ainetta, 15 (c) loppuosan ollessa vettä, ja joka on tunnettu siitä, että menetelmässä käytetään mainittua tehoainetta jauheena, jonka partikkelikoko on pienempi kuin 20 Mm ja tiheys on välillä 250-450 g/dmJ, ja että menetelmä käsittää vaiheen, jossa tehoainejauhe dispergoidaan veteen.

20 Termi "loppuosan ollessa vettä" tarkoittaa, että vettä käytetään 100 %:iin asti mahdollisesti käytettyjen eri apuaineiden, jotka sisältyvät tähän termiin "loppuosan ollessa vettä", kanssa tai ilman niitä. Tämä termi kattaa muuten myös minkä tahansa pääasiassa vettä olevan seoksen ja etenkin vesi-alkoholiseokset, jotka sisältävät al-:.v koholina esimerkiksi glyserolia, propyleeniglykolia, PEG-300:aa tai PEG-400:aa.

I 1 · * 25 Tämä termi "loppuosan ollessa vettä" kattaa tietysti myös puskurivesiliuokset, joita i’ käytetään, kuten esimerkiksi fosfaattipuskuriliuoksen, joka sisältää puhdistetun ve- den lisäksi kaliummonofosfaattia, natriumhydroksidia ja kloorivetyhappoa riittävinä : ; ’; määrinä, jotta päästään toivottuun pH:hon.

30 Hakija on nimittäin yllättävästi keksinyt, että pienikokoisia partikkeleita voi koostu-. muksissa olla läsnä suurina määrinä. Keksinnön mukaisen koostumuksen avulla voi- ;;; daan muuten jaella tarkkoja lääkeannoksia (tarkkuus +/- 10 %) annosteluventtiilien •; ·' (tyyppiä LAB LABO) kautta.

35 Erään toteutusmuodon mukaan partikkelikoko on alle 10 Mm, edullisesti noin 5-6 Mm. Tällaisiin alle 20 Mm:n kokoihin päästään millä tahansa konventionaalisella menetelmällä. Keksinnön puitteissa käytetään niin sanottua mikronointimenetelmää J 9 4 114139 ohjaamalla partikkelikooltaan 25 μηι:η jauhe kaksi kertaa ilmasuihkumikronointi-laitteeseen.

Tämä pieni koko tekee mahdolliseksi suurten, yli 25 %:n tehoainepitoisuuksien 5 käytön, mikä on ollut enimmissä tapauksissa ääriraja tunnetun tekniikan mukaisissa formulaatioissa.

Hakija on myös yllättävästi keksinyt, että erityisen edullisia tuloksia saadaan tehoaineen erityisellä näennäistiheydellä.

10

Keksinnön mukaisesti jauheena olevan tehoaineen tiheys on 250-450 g/dm3.

Jauheena olevan tehoaineen tiheys on edullisesti 300-350 g/dm , esimerkiksi noin 320 g/dm3.

15

Erään toteutusmuodon mukaan tehoainetta on 30-50 paino-%, edullisesti 35-45 paino-%.

Tässä koostumuksessa läsnä olevalla pinta-aktiivisella aineella voidaan valmistaa 20 vaahdon muodossa oleva suspensio, kaasun dispergoituessa nesteeseen pinta-aktii-visen aineen vaikutuksesta. Tämä termi pinta-aktiivinen aine kattaa myös pinta-ak-tiivisten aineiden seokset.

:.v Erään toteutusmuodon mukaan pinta-aktiivista ainetta on koostumuksesta 5- 25 10 paino-%, edullisesti noin 7,5 %.

:\· Kuten edellä kuvattiin, voidaan pyrkiä suureen tai päinvastoin pieneen sekundaari- • * . seen laajenemiskykyyn.

30 Kun pyritään suureen sekundaariseen laajenemiskykyyn, käytetään konventionaali- , siä pinta-aktiivisia aineita, jotka tunnetaan tässä tarkoituksessa, kuten itse-emulgoi- *; ·; tuvia vahoja, kuten lanolia, jne. Itse asiassa lähes suurin osa pinta-aktiivisista aineis- • * ’. · ·' ta johtaa jokseenkin suureen laajenemiskykyyn.

35 Sitä vastoin tähän mennessä ei ole ollut olemassa mitään formulaatiota, joka tarjo-,;, aisi pienen sekundaarisen laajenemiskyvyn. Keksintö mukaisen mentelmän eräässä ' * ’ ‘ muunnelmassa valmistetaan vaahtoa, jolla on pieni sekundaarinen laajenemiskyky.

5 114139 Tämän muunnelman mukaan valmistetaan koostumus, jossa pinta-aktiivinen aine on kahden pinta-aktiivisen aineen seos, joista toinen aine on hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine, jonka HLB-arvo on suurempi kuin 10, toisen ollessa jokin polyoksialky-5 leeni.

Erään toteutusmuodon mukaan hydrofiilisen pinta-aktiivisen aineen HLB-arvo on suurempi kuin 12, edullisesti suurempi kuin 15.

10 Eräs arvokas hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine on polysorbaatti.

Erään toteutusmuodon mukaan polyoksialkyleeniperustainen pinta-aktiivinen aine on poloksameeri. Tässä keksinnössä käytettynä tämä termi tarkoittaa polymeerejä, joilla on identtinen tai samankaltainen rakenne kuin polymeereillä, jotka tunnetaan 15 kauppanimellä Poloxamer®. Poloksameerit ovat polymeerejä, jotka sisältävät po-lyoksieteeni- ja polyoksipropeeniyksikköjä, jotka ovat ryhmittyneet sekvensseiksi. Tämän poloksameerin moolimassa on edullisesti suurempi kuin 5 000.

Poloksameerejä kuvataan yksityiskohtaisesti kirjassa Martindale (28. painos, sivut 20 375-376) ja julkaisussa USP XXII/N.F.XVII (sivut 1960-1961). Eräs edullinen po loksameeri on poloksameeri 188 (Pluronic® F68).

Näiden kahden pinta-aktiivisen aineen, hydrofiilisen ja polyoksialkyleenin, paino-’/·/- suhde vaihtelee laajoissa rajoissa. Edullisia ovat kuitenkin koostumukset, joissa pai- 25 nosuhde hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine/polyoksialkyleeni on 1-5, edullisesti ··· noin 3.

M I * I · ,·. Erään toteutusmuodon mukaan pinta-aktiivinen aine on ionisoitumaton (non-ionic) pinta-aktiivinen aine. Ionisoitumattomat pinta-aktiiviset aineet ovat vähemmän 30 ärsyttäviä.

-;: Keksinnön erään toteutusmuodon mukaan koostumus sisältää lisäksi jonkin liettä- misaineen.

,··. 35 Keksinnön erään toteutusmuodon mukaan koostumus käsittää lisäksi limakalvoon kiinnittymistä edistävän aineen. Tämä limakalvoon kiinnittymistä edistävä aine •' ‘ takaa optimaalin kosketuksen ja vaahdon tasaisen leviämisen, esimerkiksi rektaali- ... · ampullissa. Eräs limakalvoon kiinnittymistä edistävä aine, jota tässä keksinnössä 6 114139 voidaan käyttää, on natriumkarboksimetyyliselluloosa, jota tästedes nimitetään nat-rium-CMC:ksi tai yksinkertaisesti CMC:ksi. CMC:n etuna on lisäksi se, että se on liettämisaine.

5 Keksinnön mukaisesti valmistettavassa koostumuksessa voidaan lisäksi käyttää konventionaalisia lisäaineita ja apuaineita. Näitä lisäaineita on läsnä konventionaalisina määräosuuksina, jotka eivät häiritse fysikaalisia ominaisuuksia, joita vaahdolle halutaan; konventionaalisia osuuksia tällaisille lisäaineille ovat 0,01-1 paino-% koostumuksen painosta laskettuna. Sellaisia lisäaineita ovat säilöntäaineet ja vastaa-10 vat. Lisäaineista voidaan mainita keksintöä rajoittamatta natriumbentsoaatti, nat-rium-EDTA, natriummetabisulfiitti.

Tehoaine, jota keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää, on mikä tahansa tehoaine, joka liukenee veteen tai päinvastoin ei liukene veteen. Viimeksi mainitus-15 sa tapauksessa liukoisuus ei ole riittävä, jotta koko tehoaine liukenisi, jolloin ollaan liukoisuuden rajoilla ja loppuosa tehoaineesta katsotaan tällöin liukenemattomaksi. Esimerkkejä tehoaineista, joita keksinnön mukaisiin koostumuksiin ja siis vaahtoihin voidaan sisällyttää, ovat keksintöä rajoittamatta: flutikatsoni, beklometatsoni, budesonidi, ipsalatsiini, balsalatsiini, olsalatsiini, mesalatsiini (5-ASA), 4-ASA, 20 salatsopyriini, steroidit kuten hydrokortisoni, prednisoloni ja paikallisesti käytettävät anesteetit.

Erään toteutusmuodon mukaan tehoaine on 5-ASA.

« · ♦ 25 Vaikka esillä oleviin koostumuksiin voidaankin sisällyttää sellaisia polyoleja kuin ··· PEG 400, glykoli, glyseroli ja vastaavia, tämä keksintö antaa mahdollisuuden myös « · · · . *. : välttää näiden polyolien, jotka ovat joskus ärsyttäviä, käyttöä.

Esillä oleva keksintö koskee myös vaahtojen, toisin sanoen lopputuotetteen, jota * 30 potilas voi suoraan käyttää, valmistusmentelmää. Niinpä keksintö koskee myös vaahtoja, jotka sisältävät 100 paino-osaa kohti: • · · ’· - 80-95 osaa keksinnön mukaista koostumusta; ja - 5-25 osaa jotakin ponnekaasua.

.···. 35 Tämä ponnekaasu on mikä tahansa tunnettu ponnekaasu, joka soveltuu tähän käyt- ’ ;’t töön. Ponnekaasu on, konventionaalisesti, sopiva kun se johtaa 3-5 kg:n sisäiseen ’·’ * paineeseen ja kun siinä on 5-25 %, edullisesti 10-15 % vaahtoa vaahdon kokonais- painosta laskettuna. Tällä hetkellä eräs tunnettu ponnekaasu on seos 12/114, 40/60 7 114139 (til./til.), nimistön ollessa kloorifluorihiilivedyistä (CFC) tunnettu nimistö. Tällä hetkellä uusia ponnekaasuja on kehitteillä ja ne tulevat korvaamaan CFC:t. Keksinnön mukaiset koostumukset soveltuvat käytettäviksi vaahdon muodostamiseen myös näiden uusien kaasujen kanssa. Esimerkkeinä substituutiokaasuista voidaan mainita 5 isobutaani.

Tämän keksinnön mukaisesti vaahdot soveltuvat mihin tahansa terapeuttiseen käsittelyyn, jossa tarvitaan paikallista käyttöä.

10 Keksinnön erään toteutusmuodon mukaan valmistetaan vaahtoja, jotka ovat tarkoitetut rektaaliseen käyttöön.

Esillä oleva keksintö koskee siis menetelmää uusien koostumusten ja niitä sisältävien vaahtojen valmistamiseksi, joka koostumusten valmistusmentelmä käsittää 15 tehoainejauheen veteen dispergoimisvaiheen.

Tämä dispergointivaihe on tärkeä. Nimittäin koska tehoaine on erittäin hienojakoisena jauheena, sen näennäistilavuus on hyvin suuri. Niinpä jauheen näennäistilavuus on 5 kertaa, jopa 10 kertaa suurempi kuin veden tilavuus, johon mainittu tehoaine 20 dispergoidaan. Käytettävissä tulee siis olla jokin tehokas dispergointilaite. Esillä olevassa tapauksessa käytetään "Gann Emulgor" -tyyppistä suuttimella varustettua homogenisaattoria. Tässä selityksessä termejä dispergointi ja homogenisointi käytetään toisiaan vastaamassa.

• · • · · • · · • · i‘\, 25 Erään toteutusmuodon mukaan keksinnön mukaisen koostumuksen valmistusmene- • · · telmä käsittää seuraavat vaiheet: , (i) puskurin valmistus, » * · (ii) limakalvoon kiinnittymistä edistävän aineen, mikäli se on läsnä, lisääminen ja ‘ 30 sekoittaminen, (iii) konventionaalisten lisäaineiden, mikäli niitä on läsnä, lisääminen ja sekoittami- ·.· nen, •... ‘ (iv) rinnan edellisten vaiheiden kanssa pinta-aktiivisen aineen valmistus, :v: (v) vaiheen (iii) ja vaiheen (iv) tuotteen sekoittaminen, . · · *. 35 (vi) tehoainejauheen lisääminen ja dispergointi.

8 114139

Erään muunnelman mukaan pinta-aktiivinen aine valmistetaan sekoittamalla kahta pinta-aktiivista ainetta, joista toinen on hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine, jonka HLB-arvo on suurempi kuin 10, toisen ollessa jokin polyoksialkyleeni.

Valmiit vaahdot valmistetaan konventionaalisesti täyttämällä säiliöt keksinnön 5 mukaisella koostumuksella, asentamalla paikalleen mainittujen säiliöiden venttiilit, paineistamalla ponneaine ja mahdollisesti viimeistelemällä, kuten varustamalla etiketein, jne.

Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraavassa selityksessä ja esimerkeissä, jotka esitetään keksintöä valaisevina eikä mitenkään sitä rajoittavina ja joihin 10 voidaan tehdä monia muunnoksia, jotka ovat helposti alaan perehtyneen ulottuvilla.

Seuraavassa esitetään vaahtoa varten tarkoitetun konsentraatin eli vaahtoa varten tarkoitetun koostumuksen vaihtelevat ominaisuudet. Seuraavassa puhutaan toisiaan vastaamassa keksinnön mukaisesta konsentraatista ja koostumuksesta.

15 Koostumukseen liittyviä suureita

Viskositeetti:

Konsentraattien tai koostumusten viskositeetin määrittämiseen käytetään Haaken pyörivää viskosimetriä (Viscosimeter Rotovisco RV 3). Leikkausjännitykset mitataan leikkausnopeusgradientin funktiona. Lämpötila on vakio (30 ± 0,5 °C) kaikissa 20 kokeissa.

• · • · t · ; Koostumuksen ulkonäkö: • * · «Ml : Konsentraatin makroskooppinen ulkonäkö arvioidaan subjektiivisesti huomioiden • ♦ · /,·’ vaahdon homogeenisuus, kokkareiden läsnäolo, viskositeetti, jne. Jokaiselle kon- 25 sentraatille annetaan siis ulkonäköä koskeva yleisarvosana (0-1, jolloin 0 on huono ja 1 on hyvä). Tämä arviointi on tarpeeton konsentraateille, jotka sisältävät mikro-noitua 5-ASAa, jonka hiukkaskoko on 6 μιη, sillä kaikki valmistetut konsentraatit ovat homogeenisia ja saavat arvosanan 1.

Sedimentoituminen: : 30 Sedimentoituminen tutkitaan koeputkessa 48 tunnin kuluttua. Sedimentoitumispro- sentti S lasketaan erottuneen faasin ja kokonaiskorkeuden korkeussuhteesta, kuten seuraava matemaattinen kaava osoittaa: 9 114139 sedimentoitumiskorkeus S % = 1 - -------------------------------- x 100 kokonaiskorkeus 5

Vaahtoa koskevia suureita

Vaahto pakataan säiliöön konventionaalisella paineistusprotokollalla, joka selitetään tuonnempana.

10 Ulkonäkö:

Vaahdon ulkonäöstä annetaan arvosana neljän eri kriteerin mukaan: - äänekkyys - homogeenisuus - lähtölaajenemiskyky 15 - kokoonpainuminen.

Arvosana annetaan subjektiivisesti väliltä 0-1 kunkin kriteerin osalta, jolloin 0 on huonoja 1 on hyvä. Arviointi tapahtuu seuraavasti: 20 Äänekäs purkautuminen 0 Äänetön purkautuminen 1

Ei-homogeeninen ulkonäkö 0 Homogeeninen ulkonäkö 1

Pieni lähtölaajenemiskyky 0 Suuri lähtölaajenemiskyky 1

Nopea kokoonpainuminen 0 Hidas kokoonpainuminen 1 : Y: Kokonaisarvosanassa (4:stä) huomioidaan nämä 4 arvoa.

25

Sekundaarinen laajenemiskyky: .·, : Mittauskokeita ei suoriteta asteikollisissa mittalaseissa, sillä laajeneminen on liian nopeaa ja voimakasta, jotta toistettava mittaaminen olisi mahdollista. Kokeeseen alistetut koostumukset eivät laajene sekundaarisesti. Laajenemisesta annetaan siis 30 arvosana kvalitatiivisesti vaahdon ulkonäön yhteydessä.

Haihtuminen ympäristöön: Tähän kokeeseen käytetään tyhjää petrimaljaa, jonka tilavuus on tunnettu. Tämä tila täytetään kukkuroilleen vaahdolla, jonka pinta tasoitetaan heti spatulalla. Malja 35 vaahtoineen jätetään huoneeseen vakiolämpötilaan ja suojaan ilmavirtauksilta. Pai-nohävikkiprosentti ajan funktiona (verrattuna lähtöpainoon) merkitään muistiin joka 5. minuutti tunnin ajan. Haihtuminen on tunnin kuluttua saatua arvo, joka ilmaistaan g/100g.

10 114139

Levittyminen: Tähän mittaukseen käytetään kahta lasilevyä, joiden koko on 20 x 20 cm ja joista on huolellisesti poistettu rasva. Alemman lasilevyn keskelle pannaan tarkasti punnittu 5 määrä (1 g) vaahtoa. Sitten ylempi levy, jonka paino on 126 g, asetetaan alemman levyn päälle; näiden kahden levyn väliin jäävä vaahto levittyy. Näin saadun vaahto-ympyrän säde cm:inä merkitään muistiin 3 minuutin kuluttua. Tällä mittauksella voidaan arvioida konsistenssia.

10 Valuminen: Määritetään nesteen valumistilavuus. Lasisuppilo, joka sisältää ennalta määritetyn määrän vaahtoa, pannaan 5 ml:n vetoiseen asteikolla varustettuun mittalasiin, jolloin voidaan lukea valumalla menetetty nestetilavuus. Vaahdon haihtumisen estämiseksi suppilon päälle pannaan lasilevy. Mittaus suoritetaan koenäytteestä, joka käsittää 5 g 15 vaahtoa; näytteen nestetilavuus luetaan 24 tunnin kuluttua.

Tiheys:

Tiheyden mittaaminen suoritetaan suppilolla, joka on liitetty muoviletkulla painikee-seen, joka voidaan sovittaa paineistetun säiliön suulle. Tämän kokonaisuuden 20 (suppilo-letku-painike) paino tyhjänä ja tämän kokonaisuuden mahdollisesti sisältämän veden paino määritetään etukäteen tarkasti. Laitteen täyttäminen suoritetaan kiinnittämällä painike säiliön venttiiliin: tämä systeemi takaa suppilon täyttymisen tasaisesti ja ilman ilmakuplia.

25 Esimerkit 1-33: (vertailuesimerkkejä) Näissä esimerkeissä tehoaine on korvattu talkilla, tuotteella, joka ei hapetu päinvastoin kuin 5-ASA ja jonka partikkelikoko on jokseenkin sama kuin 5-ASAn ja joka käyttäytyy fysikaalisesti samalla tavoin kuin se. Talkin keskimääräinen partikkelikoko on 25 /tm. Seuraavassa esitetään talkkia ja 5-ASAa koskeva vertailutaulukko, jo-30 ka osoittaa, että niiden Teologinen käyttäytyminen on toisiinsa verrattavaa.

Taulukko 1 _näennäistiheys sullottu näennäistiheys Hausner-suhde talkki 40__57J_070_ 5-ASA 61,9 77,6 0,80 11 114139

Koostumukset F1-F33 esitetään seuraavassa ryhmittäin, vastaavasti Fl-Fll, F12-F21 ja F22-F33. Seuraavissa taulukoissa arvot ovat grammoina tuotetta 100 g:n kokonaispainosta.

5 Eri kaavat sisältävät kahta pääasiallista kantoainetta, vettä ja glykolijohdoksia. Hyd-rofiiliset aineosat syötetään veteen ja lipofiiliset glykoliin tai sen analogeihin. Valmistustapa on seuraava: - vesifaasiin liuotetaan liukoiset suolat; natriummetabisulfiitti, parabeeni, natrium-edetaatti, ja sitten dispergoidaan kolloidinen piidioksidi; 10 - glykolipitoiseen faasiin lisätään polysorbaatti 20 ja 80; - molemmat liuokset kuumennetaan erikseen noin 65 °C:een, sitten jauhe dispergoidaan polyoliin magneettisekoittimen avulla; - mainitut kaksi liuosta sekoitetaan kuumana (vesipitoinen liuos kaadetaan glykolia sisältävään liuokseen) sekoittaen, kunnes seos on jäähtynyt kokonaan; 15 - suspensio pakataan pulloihin, jolloin liuos kaadetaan säiliöön, sitten venttiili asen netaan paikalleen ja kaasu syötetään venttiilin kautta; kaasuntäyttö suoritetaan pai-neistuspöydällä Cel 3® (Coster S.A.).

Samaa valmistusprotokollaa käytetään poikkeuksetta kaikkiin kaavoihin, niihinkin, jotka eivät sisällä jompaakumpaa aineosista.

20 Näistä tunnetun tekniikan mukaisesta 33 esimerkistä määritetään edellä luetellut ominaisuudet: - suspension ulkonäkö: homogeeninen ja stabiili ja tarpeeksi viskoosinen, jotta pai- :.'. neistus on mahdollista, i - vaahdoista: laajeneminen olematon, vähäinen tai voimakas, konsistenssi (juokseva 25 tai kiinteä), käyttäytyminen ruiskutettaessa (hyvä käyttäytyminen tai äänekäs pur-:* kautuminen).

Huomataan, että eräät koostumukset eivät ole sopivia, etenkin F1-F16, F19, F21-F23, F25-F30 ja F32, koska nämä koostumukset eivät mahdollista paineistusta. 30 Konsentraatit, jotka paineistetaan, jolloin saadaan vaahto, ovat siis F17, F18, F20, F24, F31 ja F33. Kaikki näistä koostumuksista saadut vaahdot, lukuunottamatta koostumuksesta F33 valmistettua, laajenevat voimakkasti ja ovat juoksevia. Ai-: noastaan koostumuksesta F33 valmistettu vaahto on kompakti ja hieman laajeneva.

35 Huomattakoon muuten, että nämä koostumukset mahdollistavat vain 20 %:n tehoai-, nepitoisuuden.

12 114139

Esimerkit 34-41: (vertailuesimerkkejä)

Nyt valmistetaan formulaatioita, jotka sisältävät jotakin tehoainetta. Tässä on kysymyksessä 5-ASA, jonka pääasialliset ominaisuudet ilmoitettiin edellä. 5-ASA saatiin 5 Nobel Chemicalsilta. 5-AS An tiheys on noin 319 g/dm3. Vaahtojen valmistusproto-kolla on sama, jota käytettiin formulaatioiden F1-F33 valmistukseen, paitsi että käytetään Polytron®-laitetta (valintalevyn nopeudella 32 minuutin ajan, jotta saadaan homogeeninen massa).

Koostumukset on merkitty tuonnempana olevaan taulukkoon 3.

10 Näiden vaahtojen ominaisuudet esitetään seuraavassa:

Koostumuksista F34 ja F35 valmistetut vaahdot laajenevat vähän, niiden ulkonäkö on kompakti ja ne ovat kiinteitä. Koostumuksista F36 ja F37 saadut vaahdot näyttävät nekin kompakteilta ja ovat kiinteitä, mutta ne purkautuvat vaikeasti, koska kon-sentraatti on erittäin jähmeäjuoksuinen, ja lisäksi ne laajenevat voimakkaasti. Koos-15 tumuksista F38 ja F40 saadut vaahdot laajenevat voimakkaasti. Koostumuksesta F39 saatu vaahto on kompaktia, stabiilia ja laajenee vähän. Koostumuksesta F41 saatu vaahto laajenee vähän, mutta siinä on suuria ilmakuplia ja se on hieman juoksevaa.

Esimerkit AI-A 12: (vertailuesimerkkejä) 20 Valmistetaan konsentraatteja kuten edellä, sitten niistä vaahtoja. Käytetyt protokol-lat ovat edellä esitettyjä. Tulokset on merkitty tuonnempana olevaan taulukkoon 4.

• · • > • * * ,.;: Näiden vaahtojen ominaisuudet on esitetty yleisesti seuraavassa:

Konsentraatteja A1-A5 ja A9 ei voida paineistaa, joko konsentraatin pysymättö-25 myyden vuoksi (se sedimentoituu) tai liian suuren viskositeetin vuoksi.

Konsentraatit A6, A7, A8 ja AI 1 johtavat juokseviin vaahtoihin.

Konsentraatista AIO valmistettu vaahto ei käyttäydy hyvin purkautuessaan.

. Esimerkit OPI - OP23:

Valmistetaan formulaatiot OP1-OP23 kuten edellä. Esimerkit OPI, OP2, OP5 ja : 30 OP6 ovat vertailuesimerkkejä, niiden partikkelikoon ollessa 25 μτη, kun taas esimer- '. keissa OP3, OP4 ja OP7-OP23 partikkelikoko on noin 6 μπι.

13 114139

Yhteenveto formulaatioiden OP1-OP8 koostumuksista ja tunnusmerkeistä on tuonnempana taulukossa 5. Ponnekaasu on seos FI 14/F12 vaihtelevan painosuhteen mukaan ja siinä on 15-20 paino-% valmista vaahtoa. Näillä seoksilla aikaasaadut paineet on vastaavasti ilmoitettu taulukossa 5.

5 Formulaatioista OP9-OP23 PEG 400 on jätetty pois, partikkelien koko on määritetty noin 6 jum:ksi, säiliössä vallitseva paine pidetään noin 5 atmissä. Polysorbaatti 80:n ja Pluronic® F68:n painosuhde pidetään noin 3:ssa.

Yhteenveto formulaatioiden OP9-OP23 koostumuksista ja tunnusmerkeistä on esitetty tuonnempana taulukossa 6.

10 Käytetään kahta kriteeriä, suspension stabiiliutta ja vaahdon ulkonököä. Arviointiin käytetään asiantuntijapaneelia; taulukossa raportoidaan tuomareiden antamien arvosanojen keskiarvo. Ulkonäköarvosana annetaan neljän kriteerin perusteella eikä enää yhden. Tässä arvosanassa huomioidaan seuraavat kriteerit; - kohina: vaahtoa säiliöstä ulospurettaessa kohinan puuttumisesta annetaan arvosa-15 naksi 1; kohinasta annetaan arvosanaksi 0; - homogeenisuus: vaahdon tämä ominaisuus arvioidaan makroskooppisesti vertaamalla kuplien kokoa toisiinsa, jolloin vaahdon on oltava rakenteeltaan mahdollisimman säännöllinen, jotta se saa arvosanan 1; kääntäen taas arvosana 0 osoittaa kehnoa homogeenisuutta; 20 - laajeneminen: ilmava, kiinteä ja öljyinen vaahto saa arvosanan 1; vähän laajeneva, juokseva vaahto saa arvosanakseen 0; :Y: - kokoonpainuminen: oikeanlainen pysyvyys saa arvosanan 1, kun taas huomattava * ·.. kokoonluhistuminen 2 minuutin kuluttua tuottaa arvosanan 0.

'; ’ ’, Huomataan, että keksinnön mukaiset vaahdot tekevät mahdolliseksi suuren tehoai- ' · ': 25 nepitoisuuden käyttämisen samalla kun vaahdon hyvät ominaisuudet tulevat turva- .:. ’ tuiksi.

Esimerkki SI

Valmistetaan seuraava koostumus, ensiksi laboratoriomittakaavaisina määrinä, sitten ; 30 1 kg:n luokkaa olevina koostumusmäärinä. Osuudet ilmoitetaan alla olevassa taulu- kossa7.

14

Taulukko 7 114139

Aineosa__S1_ 5-ASA_ 40,58_

Natrium-CMC_0,9_

Polysorbaatti 80_5,63_

Pluronic F68__1,88_

Natriumbentsoaatti_02_

Natrium-EDTA_Jkl_ N atriummetabisulfiitti_0,13_ puskuri pH 4,5_ 50,58_

Toimintatapa, jota käytettiin laboratoriomittakaavaisessa valmistuksessa, oli seuraava - valmistettiin fosfaattipuskuri, pH 4,5 (PF 10. painos p.VII. 1.3, Solutions Tampons); 5 - punnitaan natriumkarboksimetyyliselluloosa (natrium-CMC); - syötetään natrium-CMC puskuriin, liuosta sekoitetaan magneettisekoittimella 60 minuuttia; - punnitaan säilytysaineet; ne punnitaan erikseen ja kootaan ruostumatonta terästä olevaan upokkaaseen; 10 - lisätään säilytysaineet natrium-CMC-liuokseen, kun se on täysin homogeeninen; (säilytysaineita ei ole suositeltavaa lisätä ennen natrium-CMC:tä, koska se aiheuttaisi liuoksen paisumisajan pitenemisen); - punnitaan pinta-aktiiviset aineet, sitten niitä sekoitetaan magneettisekoittimella keittolasissa; 15 - lisätään pinta-aktiiviset aineet liuokseen, kun säilytysaineet ovat kunnolla liuenneet, sekoittaen 15 minuuttia; ' - punnitaan 5-ASA ja lisätään pieninä määrinä saatuun liuokseen, seoksen käydessä ’;;! yhä tahnamaisemmaksi työskentelyä jatketaan spatulalla; ’·’ - saatu konsentraatti ohjataan suutinhomogenisaattoriin "Gann Emulgor", huolehdi- 20 taan siitä, ettei suutinta liiaksi kiristetä, jottei rikota valmistukselle tietyn stabiiliuden .,! Γ antaman CMC:n rakennetta; homogenisointi suoritetaan yhdessä vaiheessa; :,.,: - täytetään pullot 70 g:lla pulloa kohti; : ·. . - sovitetaan ja istutetaan paikalleen venttiili; - säiliö paineistetaan freoniseoksella F12/F114 (käyttäen painosuhdetta 40/60, kaasua 25 on noin 15 % valmisteen loppupainosta); • - pakataan lasipullot alumiinifolioihin liuoksen suojaamiseksi valolta.

15 114139

Toimintatapa, jota käytettiin 1 kg ja sitä suurempien määrien valmistukseen, on seu-raava: - valmistetaan fosfaattipuskuri, pH 4,5 (PF 10. painos ρ.VII. 1.3, Solutions Tampons); - punnitaan natriumkarboksimetyyliselluloosa (natrium-CMC); 5 - syötetään natrium-CMC puskuriin, liuosta sekoitetaan nopeudella 3 500 kierrosta minuutissa "Stephan"-tyyppisessä suurinopeuksisessa sekoittimessa 45 minuuttia; - punnitaan säilytysaineet; ne punnitaan erikseen ja kootaan ruostumatonta terästä olevaan upokkaaseen; - lisätään säilytysaineet natrium-CMC-liuokseen, kun se on täysin homogeeninen; 10 (säilytysaineita ei ole suositeltavaa lisätä ennen natrium-CMC:tä, koska se aiheuttaisi liuoksen paisumisajan pitenemisen); - punnitaan pinta-aktiiviset aineet, sitten niitä sekoitetaan magneettisekoittimella keittolasissa; - lisätään pinta-aktiiviset aineet liuokseen, kun säilytysaineet ovat kunnolla liuenneet, 15 sekoittaen 15 minuuttia; - punnitaan 5-ASA ja lisätään pieninä määrinä saatuun liuokseen, seoksen käydessä yhä tahnamaisemmaksi työskentelyä jatketaan spatulalla; - saatu konsentraatti ohjataan suutinhomogenisaattoriin "Gann Emulgor", huolehditaan siitä, ettei suurinta liiaksi kiristetä, jottei rikota valmistukselle tietyn stabiiliuden 20 antavan CMC.n rakennetta; homogenisointi suoritetaan yhdessä vaiheessa; - loppuosa toimintatavasta on samanlainen kuin edellä selitetty.

Esimerkki S2

Menetellään kuten edellisessä esimerkissä, mutta käytetään formulaatiota ja kaasua, : *’ jotka on mainittu alla olevassa taulukossa 8. Tämä formulaatio, jossa käytetään iso- 25 butaania, soveltuu valmistukseen uusien säädösten mukaan, jotka kieltävät CFC:n t' <| käytön ponnekaasuna.

♦ · * ! ’.! Seuraavassa taulukossa 8 osuudet ilmoitetaan sadasosina painon mukaan lukuun-ot- * tamatta paineistuksen apuainetta (bar).

16

Taulukko 8 114139

Aineosa_tehtävä_paino-%_ 5-ASA__tehoaine_ 38,35_

Natriumkarboksimetyyli- viskositeetin säätelyaine 0,39 selluloosa D___

Polysorbaatti 80_pinta-aktiivinen aine_5,32_

Poloksameeri 188__pinta-aktiivinen aine__1,78_ N atriumbentsoaatti_säilytysaine_0,19_

Natrium-EDT A_kompleksointiaine_ 0,095_

Natriumdisulfiitti__antioksidantti_0,123_

Fosfaattipuskuri, pH 4,5 liuote_48,27_

Isobutaani_ponnekaasu_5^5_

Typpi_paineistuksen apuaine_5,5 bar_

Esimerkki EC1 5 Valmistetaan koostumus Smith Kline and French Laboratoriesin nimissä olevan eurooppalaisen patenttihakemuksen EP-A-0395329 esimerkin 2 mukaisesti paitsi että 5-ASAa käytetään formulaatiossa 30 paino-%.

Ensimmäisessä tapauksessa hiukkaskoko on noin 25 /rm, kun taas tiheys on 300- * · o v.: 350 g/dm . Jotta saadaan homogeeninen konsentraatti, joudutaan käyttämään :' ·.. 10 Polytron-homogenisaattoria, tuotettu vaahto on kuitenkin laadultaan erittäin huonoa: ’ ’ koska konsentraatti on erittäin paksua, säiliötä on sekoitettava erittäin voimakkaasti ;*. t: ennen käyttöä, jotta vaahtoa saadaan ollenkaan ulos.

» ♦

Toisessa tapauksessa partikkelikoko on noin 25 /tm, kun taas tiheys on alle .: : 250 g/dm3. Valmistus on tällöin mahdotonta.

.:. 15 Esimerkki EC2 '··’ Menetellään kuten esimerkissä EC1, mutta tällä kertaa 5-AS An täyttöaste on 35 paino-%. 5-ASAn partikkelikoko on 25 μπι. Olipa tiheys minkälainen tahansa, 1 f , ‘. formulaatiota on mahdotonta saada aikaan.

• Nämä esimerkit EC1 ja EC2 osoittavat, että patenttihakemuksen EP-A-0395329 ‘": 20 opetukset eivät ole riittävät, jotta niillä saataisiin aikaan formulaatio, joka sisältää 17 114139 enemmän kuin 25 paino-% 5-ASAa. Esillä oleva keksintö sitä vastoin antaa mahdollisuuden tehoainepitoisuuksiin, jotka ovat selvästi suurempia kuin tämä 25 %:n kynnysarvo.

Esillä oleva keksintö ei rajoitu kuvattuihin toteutusmuotoihin, vaan alaan perehtynyt 5 voi helposti tehdä siihen monia muunnoksia.

Taulukko 2 __F1_F2_F3_F4_F5_F6_F7_F8_F9_F10 Fll talkki_20_20 10 10 10 10 10 10 10 10 10_ itse-emulgoituva 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 vaha lanoli CTO____________ polysorbaatti 20 1__6_6__1_0 6__0 6__2__1__2_ sorbitaaniesteri 80 6__1_6__1__6_0 6___1__2__1_ propyleeniglykoli 50 55 50 50 55 55______30,35 glyseroli____________30,35 PEG 400________55_55_ 60,7 60,7__ metyyliparabeeni 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 propyyliparabeeni 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 kolloidinen piidi- 0,4 0,8 1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 oksidi____________ natrium-EDTA 0,1_0d_0J__0d_OJ_0d_0d_0d_0Λ_0d_0d_ ; * natriummetabisul- 3 3 3 3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 ·' ‘ ‘ fiitti____________ puskuri 18,96 13,96 23,36 33,36 25,16 25,16 25,16 25,16 25,16 25,16 25,16 qs. 100 g:aan____________

s l I

t I I 4

Taulukko 2 (jatkoa) 18 114139 _F12 F13 F14 F15 F16 F17 F18 F19 F20 F21 talkki__10 10 10 10 10 10 10 10 10 10_ itse-emulgoituva 0,3 0,3 0,5 1,0 1,5 2,0 1,5 1,5 1,0 1,5 vaha lanoli CTQ___________ polysorbaatti 20 1__2__2__2__2__2__2__2__2__2_ sorbitaaniesteri 80 2__1__1__1__1__1__1__1__1__1_ propyleeniglykoli 30,35 30,35_________ glyseroli_ 30,35 30,35_________ PEG 400____60__60__60_60__50__70__50_42,5 metyyliparabeeni 0,2 0,2_________ propyyliparabeeni 0,04 0,04_________ kolloidinen piidi- 0,2 0,2 oksidi___________ natrium-EDTA 0,1 0,1_________ natriummetabisul- 0,3 0,3 fiitti____________ puskuri 25,16 25,16 25 25 25 25 35 15 35 42,5 qs. 100 g:aan___________

Taulukko 2 (jatkoa) 19 114139 _F22 F23 F24 F25 F26 F27 F28 F29 F30 F31 F32 F33 talkki 10 10 10 10 10_ 10 10 10 10 10 10 10_ itse-emul- 111111111111 goituva vaha lanoli CTO_____________ polysor- baatti 20_____________ polysor- 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,51 10,5 11,5 baatti 80_____________ propylee- niglykoli_____________ glyseroli_____________ PEG 400 50_JO_JO_JO_JO_JO_JO_JO_JO_JO_JO_JO_ metyyli - parabeeni_____________ propyyli- parabeeni_____________ kolloidi- * · '·,*,· nen pii-di- ; oksidi_____________ :· Na-EDTA_____________

Na-meta- • .’; bisulfiitti_____________ puskuri qs. 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 100 g:aan________________________________

Taulukko 3 20 114139 _F34 F35 F36 F37 F38 F39 F40 F41 5-ASA_jlO_ _15_20_25_25_20_25_25_ itse-emulgoituva vaha 0,92 0,89 0,79 0,69 0,69 0,79 0,69 1,24 lanoli CTO_________ polysorbaatti 20_________1,65 polysorbaatti 80__10,52 10,02 9,52 8,82 8,82 9,52 8,82__ sorbitaaniesteri 80________0,83 propyleeniglykoli_________ glyseroli_________ PEG 400_ 45,85 43,18 40,58 38,18 37,88 40,28 37,58 35,12 metyyliparabeeni 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 propyyliparabeeni 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 kolloidinen piidiok- 0,4 0,4 0,4 0,4 sidi_________ natrium-EDTA_0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Natriummetabisulfiitti 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 puskuri qs 100 g:aan [32,07 30,27 28,47 26,67 [26,57 28,37 26,27 35,12 i · * * *

Taulukko 4 21 114139 _ ΛΑ_ A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 AIO All A12 5-ASA_ 35_ 35_ 35__35__35__35_ 35_ 35_ 35__35_ 35__35_ itse-emulgoituva vaha 2 1 lanoli CTO_____________ soijalesitiini__j__1__2__2__2__1__1______ polysorbaatti 20__ 1,65__ polysorbaatti 80_____6__6______5___ sorbitaaniesteri 80_____4__4_______5__

Pluronic F68_________1___1__1__ propyleeniglykoli_____ glyseroli_____________ PEG 400_____10 10 10 10 10 10 10 10 10_ CMC___1_ 2_ 2 11111111_ metyylipara-beeni__0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2_____ propyylipara-beeni__0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04_____ kolloidinen piidioksidi_________ natrium-EDTA_____________

Na-metabisulfiitti___ puskuri qs. 100 g:aan 64__62_ _61__41_ 42__53__53_ 53 52_48_ 48 53_ F114/F12__60/40 60/40 60/40 60/40 60/40 100/0 0/100 60/40 60/40 60/40 60/40 60/40 paino-% kaasusta 20 20 20 20 20 15 15 15 15 15 15 15

Taulukko 5 22 114139 _OPI OP2 OP3 OP4 OP5 OP6 OP7 OP8 5-ASA_40__30_40__30_40_30_40_30_ polysorbaatti 80_ 8,57 7,5 7,5 8,57 7,5 8,57 8,57 7,5

Pluronic F68__1,43 2,5 2,5 1,43 2,5 1,43 1,43 2,5 CMC__U5_05_0,5 1,5 1,5_0,5 0,5 1,5 PEG 400_ 4,85 5,95 4,95 5,85_____ puskuri qs. 100 g:aan 43,65 53,55 44,55 52,65 48,5 59,5 49,5 58,5

Konsentraatti_________ viskositeetti (mPa.s)_ 6353 237 619 1581 5156 206 413 1485 sedimentoituminen %__0_4,6 0__0_JD__1__0__0_ ulkonäkö (arvosana yhden 0,25 1 1 1 0,5 0,75 1 1 kriteerin perusteella)__________

Vaahto_________ säiliön paine (atm)__5__3,2 5__3,5 2,6 4,6 3,5 5_ tiheys (g/ml)_ 0,12 0,03 0,11 0,06 0,08 0,05 0,05 0,11 sekundaarinen laajeneminen_________ leviäminen 3 min kuluttua 4,5 8 7,8 6,5 6 10 8 6,25 (cm)_________ haihtuminen 60 min:ssa__8__18,2 9__22,1 13,6 45,6 25,6 15,1 valuminen mkina 24 h:ssa 0,3 0,85 0__0,1 0,6 1,35 0,1 0,1 ulkonäkö (arvosana yhden 0,125 1 0,125 0,75 0,25 0,5 0,5 0,25 I'. kriteerin perusteella)_________

Taulukko 6 23 114139 _OP9 ΟΡΙΟ OP11 OP12 OP13 OP14 OP15 OP16 5-ASA__30_40__30_40__30_40_jSO_40_ polysorbaatti 80_ 3,75 3,75 3,75 3,75 7,5_^5_7J_7,5_

Pluronic F68__1,25 1,25 1,25 1,25 2,5 2,5 2,5 2,5 CMC_ 0,5 0,5 1,5 1,5 0,5 0,5 1,5 1,5 puskuri qs. 100 g:aan 64,5 54,5 63,5 53,5 59,5 49,5 58,5 48,5

Konsentraatti_________ viskositeetti (mPa.s)__94 291 766 2733 139 486 917 4263 sedimentoituminen (%)__3,45 2,33 0,66 0__3,53 2,65 0,71 0_ ulkonäkö (arvosana yhden kriteerin perusteella)_________

Vaahto_________ tiheys (g/ml)_ 0,04 0,06 0,06 0,12 0,05 0,07 0,12 0,29 sekundaarinen laajeneminen_________ leviäminen 3 min kuluttua 9,1 7,2 6 44,4 8,4 6,7 5,5 3,8 (cm)_________ haihtuminen 60 mirnssa 34,17 40,12 36,03 25,03 37,91 29,35 23,28 15,48 (g/100 g)_________ valuminen mkina 24 h:ssa ?__?__?__?__?____ , , ulkonäkö (arvosana yhden ???????? ' kriteerin perusteella)_________

Taulukko 6 (jatkoa) 24 114139 _OP17 OP18 OP19 QP20 OP21 OP22 OP23 5-ASA__35_ 41,08 28,93 35_35__35__35_ polysorbaatti 80__5,63 5,63 5,63 5,63 5,63 7,91 3,35

Pluronic F68__1,88 1,88 1,88 1,88 1,88 2,64 1,12 CMC__1 1 1 1,61 0,39 1 1_ puskuri qs. 100 g:aan__56,5 50,41 62,56 55,88 57,10 53,45 59,53

Konsentraatti________ viskositeetti (mPa.s)__626 2178 343 2159 169 839 531 sedimentoituminen (%) 0,86 0__3,77 0__3,57 0,82 2_ ulkonäkö (arvosana yhden kriteerin perusteella)________

Vaahto________ tiheys (g/ml)_ 0,10 0,10 0,05 0,08 0,05 0,07 0,06 sekundaarinen laajeneminen________ leviäminen 3 min kuluttua 6 5,29 7,03 5,06 7,58 5,87 6,32 (cm)________ haihtuminen 60 mimssa 28,48 17,61 27,91 19,83 32,77 22,35 27,50 (g/100 g)________ valuminen ml:ina 24 h:ssa________ :'. _ ulkonäkö (arvosana yhden kriteerin perusteella)________

Claims (20)

114139

1. Menetelmä vaahtoa varten tarkoitetun koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus sisältää painoprosentteina koostumuksen kokonaispainosta: (a) enemmän kuin 25 % tehoainetta jauheena, 5 (b) 1-20 % pinta-aktiivista ainetta, ja (c) loppuosan ollessa vettä, tunnettu siitä, että menetelmässä käytetään mainittua tehoainetta jauheena, jonka <5 partikkelikoko on alle 20 μιη ja tiheys on välillä 250-450 g/dm , ja että menetelmä käsittää vaiheen, jossa tehoainejauhe dispergoidaan veteen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että partikkeliko ko on pienempi kuin 10 μιη.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaine-jauheen tiheys on 300-350 g/dm3.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että tehoaineen osuus on 30-50 paino-%.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineen ... osuus on 35 - 45 paino-%. '·· 6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ;;' että pinta-aktiivisen aineen osuus on 5-10 %. I * ' / 20 7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on kahden pinta-aktiivisen aineen seos, joista aineista toi-*’ nen on hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine, jonka HLB-arvo on suurempi kuin 10, toisen ollessa jokin polyoksialkyleeni. » < * ·

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofiilisen 25 pinta-aktiivisen aineen HLB-arvo on suurempi kuin 12.

9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofii- . linen pinta-aktiivinen aine on polysorbaattia. 1 Minkä tahansa patenttivaatimuksen 7-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyoksialkyleeniperustainen pinta-aktiivinen aine on poloksameeri. 114139

11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 7-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyoksialkyleeniperustaisen pinta-aktiivisen aineen moolimassa on suurempi kuin 5 000.

12. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 7-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että painosuhde hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine / polyoksialkyleeni on 1-5.

13. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on jokin ionisoitumaton pinta-aktiivinen aine.

14. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus käsittää lisäksi jonkin limakalvoon kiinnittymistä edistävän aineen.

15. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi konventionaalisia lisäaineita ja apuaineita.

16. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaine on mesalatsiini.

17. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että vaahto käsittää paino-osina 100 osaa kohti: - 80-95 osaa missä tahansa patenttivaatimuksessa 1-16 esitettyä koostumusta ja - 5-25 osaa ponnekaasua.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmää ’ *' käytetään rektaalisesti annosteltavan vaahdon valmistamiseen.

19. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, : :': että se edelleen käsittää seuraavat vaiheet: ’* (i) valmistetaan puskuri; (ii) lisätään ja sekoitetaan limakalvoon kiinnittymistä edistävä aine, mikäli sellai-nen on läsnä; :,,,: 25 (iii) lisätään ja sekoitetaan konventionaaliset lisäaineet, mikäli sellaisia on läsnä; ; , ·. (iv) rinnan edellisten vaiheiden kanssa valmistetaan pinta-aktiivinen aine; '. · (v) sekoitetaan vaiheen (iii) ja (iv) tuote; (vi) lisätään ja dispergoidaan tehoainejauhe. » 114139

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivi-nen aine valmistetaan sekoittamalla kaksi pinta-aktiivista ainetta, joista toinen on jokin hydrofiilinen pinta-aktiivinen aine, jonka HLB-arvo on suurempi kuin 10, toisen ollessa jokin polyoksialkyleeni.

5 Patentkrav