JPH05507712A - 加圧エアロゾル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 加圧エアロゾル組成物 本発明は加圧エアロゾル組成物、とりわけ粉末化した吸入薬剤に関する。

薬剤投与のための、そして実際にはその他の適用のための加圧エアロゾルは、従 来噴射剤として一種又はそれ以上の液化クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ’　ｓ ）を含有している。これらの物質は都合よい蒸気圧（又は都合のよい範囲の蒸気 圧を生ずるのに都合よい割合で混合することができる）を有し、かつ無味・無臭 であるから、上記の適用に適している。

近年、大気上層におけるオゾン層の消滅についての関心が増大してきた。このオ ゾン層消滅はクロロフルオロカーボンの大気中の放出に起因すると考えられてお り、クロロフルオロカーボンのすべての適用に対して代替品の探索が行われるに 至った。この目的で、多（の適用に対してエアロゾルの現在窒素又は炭化水素の ような加圧ガスを使用して加圧されている。しかしながら、それらは毒性がある か及び／又は小缶内の圧力がこの考案物を使用する度に低下して繰返し投薬が不 可能となるので、上記のような噴射剤は一般に吸入薬剤の投与に用いることには 適していない。

エアロゾル噴射剤としてのヒドロフルオロカーボンの使用もまた提唱されて来た が、しかしこれは、他の賦形剤、殊にエアロゾル配合物で一般に使用される界面 活性剤、例えばソルビタントリオレエート及びオレイン酸がこれらのハイドロフ ルオロカーボンへの溶解が不充分であると言う不都合を有している。界面活性剤 は粉末化薬剤の良好な分散、及び組成物が調合される弁の円滑な操作を確実にす ることがとりわけ要求される。

欧州特許出願０３７２７７７は、噴射剤中の界面活性剤の溶解度を増すことので きるエタノールのような溶剤を組成物に加えることによって、貧溶媒和特性の問 題に対する解決を提案している。この見掛は上の解決は、提唱された溶剤（補助 剤）の多くは引火性、毒性であるか及び／又は組成物の安定性及び分散特性に影 響を及ぼすと言う不都合を蒙る。

驚くべきことに、我々は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤に充分に溶解して、 追加溶剤を必要とせずに満足すべき加圧エアロゾル配合物の配合を可能にする、 特殊な構造的特徴をもつ界面活性剤の一群を見出した。従って、本発明によれば 、薬物、ハイドロフルオロカーボン噴射剤及びポリエトキシル化界面活性剤から なる加圧エアロゾル組成物であって、噴射剤中の界面活性剤の溶解度を増すこと のできる、噴射剤以外に実質的に溶剤を含有していない、加圧エアロゾル組成物 が提供される。

本発明による組成物は、界面活性剤の溶解度が薬物の良好な分散を確実にし、ま たエアロゾル弁の操作を円滑にするようなものであると言う点で有利である。そ の上層に、本書で開示される配合物のうちのいくつかは、より安定であり、より 毒性は少なく、吸入による薬物の投与に対してより適当な蒸気圧を有し、より容 易に製造され、例えば注入器を用いて実施される分散試験においてよりよく使用 し、あるいはまた他の有利な薬学的特性を有すると言う点において従来技術の配 合物よりも優れている。

本発明の噴射剤混合物はまた、実質的に無味、無臭であり、そして吸入による薬 物の投与に対して適当な蒸気圧を有していると言う点で有利であると言え、しか もクロロフルオロカーボンを包含する組成物と比較する場合は特に、環境的に安 全であり、容認し得るものである。

更にそれらは、オレイン酸及びソルビタントリオレエートのような従来の界面活 性剤を含む対応する組成物よりも刺激性が少ない。

界面活性剤は、界面活性剤一分子当りのポリエトキンレート単位の平均数ｎが２ 〜５０、より好ましくは２〜４０、とりわけ好ましくは２〜３０、そして特に好 ましくは４〜２０を有するものが好ましい。

界面活性剤は完全にポリエトキシレート単位から成る、すなわち、例えば２００ 〜４０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールであってもよいが、ポ リエトキシル化部分が界面活性剤に対してＩＯ〜９０重量パーセント、更に好ま しくは１０〜７０重量パーセント、殊に１０〜５０重量パーセントであるのが好 ましい。

界面活性剤、平均分子量２０．０００未満、更に好ましくは１０、０００未満、 そして殊に５．０００未満を有するのが好ましい。また界面活性剤は、平均分子 量２００を超え、更に好ましくは４００を超え、そして特に１．０００を越える のが好ましい。

界面活性剤は、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体、殊にポロフ サマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）として知られるそれらの重合体であることが好ま しい。これらの界面活性剤は一般式 ％式％） を有する。上式中、ａ及びＣは一般に２〜１３０の範囲にあり、ｂは１５〜６７ の範囲にある。これらの化合物は２０〜９０重量パーセントの範囲を占めるポリ エトキシレート部分を有するブロック共重合体である。これら界面活性剤は登録 商標５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　ＰＥ（ＩＣＩ）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（ＢＡＳＦ） として入手できる。殊に適したボロフサマーには下記の５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　 ＰＥ界面活性剤が含まれる：Ｌ３５、Ｌ４２、Ｌ４４、Ｌ６１．　Ｌ６２、Ｌ６ ２ＦＳＬ６４、Ｌ７５、Ｌ８１、Ｌ８５、Ｌ９２、Ｌ９４、Ｌ１旧及びＬ１２１ 　；この中でＬは該界面活性剤が液体であり、Ｐはペーストであることを表示し ており、また最初の数字は界面活性剤のポリプロピレン部分の分子量の尺度であ り、最後の数字は１０倍すると活性剤の酸化エチレン含有量パーセントが得られ る。更にこれらの界面活性剤の特徴的な詳細及び本書に記載される活性剤の大部 分は５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓＥｕｒｏｐａ、第２版１９８９年、（Ｇｏｒｄｏｎ 　Ｌ　Ｈｏｌｌｉｓ編、Ｔｅｒｇｏ−Ｄａｔａ出版）中に与えられており、それ の全内容は参照によって本明細書に組み入れるものとする。

他の適したポロキサマーに下記のＰｉｕｒｏｎｉｃ　ＰＥ界面活性剤が含まれる ： ３１００．４３００．６１００．６２００．６４００．８１００及び９２００゜ ポロキサマーは、酸化エチレン含有量が６０重量パーセント未満であることが好 ましい。

また、ポリエチレングリコール部分が重合用の重合開始剤として使用されて来た 、酸化エチレンのブロック共重合が好ましいが、この共重合体は下記の一般式の 化合物を与える： ＨＯ（Ｃ１１（Ｃ１１３）Ｃ１１２０）Ｘ（ＣＨ２ＣＨ２０）ｙ（ＣＩＴ（Ｃ１ １３）ＣＥ１２０）、１（この化合物は一般に１０〜２０重量パーセントの割合 を占める酸化エチレン部分を有し、分子量が３００ａ程度である。

これらの化合物は５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　ＲＰＥ（ＩＣｒ）及びＰｌｕｒｏｎｉ ｃＲＰＥ（ＢＡＳＦ）の商品名で入手することができる。特に好適な界面活性剤 にはＰｌｕｒｏｎｉｃ　ＲＰＥ　２５１０、ＲＰＥ　２５２０、及びＲＰＥ　３ １１０が含まれる。

界面活性剤は、アルキルフェノール、アルコール又はエチレンジアミンから誘導 される、疎水性部分を有するものが好ましい。

記載されつるアルキルフェノールから誘導される特定の界面活性剤は下記の二種 を包含する：ａ）一般式 の化合物。上式中ｎは一分子当りのエトキシレート基の平均数を表し、これらの 化合物は登録商標５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃＯＰ（ＩＣＩ）として入手できる。

ｂ）一般式 の化合物。上式中ｎは一分子当りのエトキシレート基の平均数を表し；これらの 化合物は登録商標５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃＮＰ（ＩＣＩ）の名で入手できる。これ ら界面活性剤の適した例には、下記の３ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ界面活性剤が含まれ る：ＮＰ４、ＮＦ２、ＮＦ２、ＮＦ２、ＮＦ２、ＮＦ２、ＮＰＩＯ１ＮＰ１２、 ＮＦ１５．０ＰＩＯ及び０Ｐ１１゜ アルコールから誘導される界面活性剤は一価又は多価アルコールから誘導するこ とができる。−価アルコールには直鎖又は分岐鎖の０８からＣａｌ＋までのアル コールが包含される。適した界面活性剤には、商標５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　ＬＦ （ＩＣＩ）として入手できるアルコールエトキシレートが包含される。

界面活性剤が誘導される多価アルコールにはグリセロール及びソルビタンが包含 される。多価アルコールは、例えばラウリン酸、パルミチン酸及び特にオレイン 酸のような脂肪酸で部分的にエステル化されつる。ソルビタンモノオレエートの ポリエトキシル化誘導体である界面活性剤、例えばポリソルベート２０．４０． ６０及び８０が好ましい。

エチレンジアミンから誘導された部分を有する界面活性剤であって、とりわけ記 載されるべきものに、下記の一般式で示される５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　Ｔシリー ズの化合物（ＩＣＩ）が包含される： 上式中、Ｘは４〜２５の範囲に、ｙは１〜１２０の範囲にある。特に記載されう るこれら界面活性剤の特定例に、５ｙｎｐｅｒｏｎｉｃ　Ｔ７０１、Ｔ３０４及 びＴ７０２がある。

本明細書では、「ハイドロフルオロカーボン」の語は下記の一般式で示される化 合物を意味するものと解されるべきである。

ＸＨｙＦ２ 上式中、Ｘは１〜３までの整数であり、ｙ　＋　ｚ　＝２ｘ　＋２、モしてｙ及 びＺは共に少なくとも１である。興味のある得意なハイドロフルオロカーボンは ＣＦ、ＣＦ■２（Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ　１３４ａ）　、Ｃ１１３ＣＩＩＦｚ（ Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ　１５２ａ）及びＣＦ３ＣＨＦＣＦ３　（Ｐｒｏｐｅｌｌ ａｎｔ　２２７）である。とりわけＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ　２２７を含有する配 合物が好ましい。

一般に混合物の蒸気圧は適当な範囲にあり、そしてエアロゾル噴射剤用に許容さ れねばならない。蒸気圧は一種又はそれ以上のハイドロフルオロカーボン及び／ 又は若干の池の適当な蒸気圧改変剤を適性な比率で混合することによって変える ことができる。

混合物の蒸気圧は２０〜１００ｐｓｉであること、更には４０〜ｇＱｐｓｉであ ること、例えば約５０ｐｓｉであることが好ましい。

組成物中の界面活性剤の分量は一般に約０．旧〜１０重量パーセント、更に好ま しくは約０．１〜５重量重量−セント、例えば約１％であろう。

本発明による組成物は、適切に選ばれる活性成分を用いて、広く多様な分野にお いて用いることができる、しかし本発明の特質、とりわけ界面活性剤用の補助溶 剤が存在しないことがこの組成物を薬学分野で特別に有用なものにしている。

この薬剤は固体の粒子にすることができる（つまりこの組成物は懸濁剤になり得 る）か、又は活性成分は噴射剤中に溶解することができる。

本発明による組成物中に分散させ得る薬剤は、加圧エアロゾル配合物の吸入によ って従来投与されているいかなる薬剤も包含する。このような薬剤は可逆的閉塞 性気道疾患の予防又は治療処置に使用するための薬品、例えばナトリウムクロモ グリケート（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｏｒｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ネドクロミルナトリ ウム（ｎｅｄｏｃｒｏ露ｉ１５ｏｄｉｕ■）や、ベクロメタソンジブロピオネー ト（ｂｅｃｌｏ＋＊ｅｔｈａｓｏｎｅｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）　、チプレダ ン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）　、フルチコゾン（ｆｌｕｔｉｃｏｓｏｎｅ）のよう な吸入ステロイドや、イプラトロピウムブロマイド（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ　 ｂｒｏｍｉｄｅ）のようなコリン作用抑制剤及び気管支拡張剤、例えばサルメチ ロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）　、サルブタノール（ｓａＬｂｕｔａｎｏｌ） 　、レブロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）　、ターブタリン（ｔｅｒｂｕｔ ａｌｆｎｅ）　、フェノチロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）及びそれらの塩を包含 する。この配合はカルボン酸の塩、殊にネトクロミル及びクロモグリク酸のよう なジカルボン酸の塩を配合するためにとりわけ有利であることが見出されている 。

薬剤が固体の場合には、粒子の大部分が肺内に深く進入し得る大きさであるよう な粒子径分布を有することが好ましい。殊に、活性成分は好ましくは粒子集団の 直径の中央値が０．１〜１０μ鳳の状態にあるのが好ましく、更に好ましくは０ ．１〜４１ｚ、例えば約２〜３μ厘の状態にあるのが好ましい。

活性成分は粒子集団の直径の中央値が０．０１〜ＩＯミクロンを有するものが好 ましく、更には１〜５ミクロンを有するものが好ましい。この組成物は好ましく は０．０５〜１５重量パーセント、更に好ましくは０．１〜１０重量パーセント 、そして最も好ましくは０．５〜５重量パーセントの活性成分を含有する。

本発明による組成物を製造するには、弁を備えた容器に微細化された薬剤を含有 する噴射剤が充填される。容器には先ず、所定の粒子径に粉砕された秤量された 分量の薬剤、又は冷却された液体噴射剤中の粉末スラリーを投入してもよい。そ の代りに、粉末と噴射剤を通常の低温充填法によって容器に充填してもよいし、 又は噴射剤の一成分中の粉末スラリーを容器に入れてもよいが、弁はその場で封 止し、そして次に残余の噴射剤を弁ノズルを通じて加圧充填によって導入する。

更に別法として、全組成物の大半を弁を通じて容器に充填してもよい。

本発明は下記の実施例によって例証される。

実施例１ アルミニウム製エアロゾル缶に成分を低温充填し、そしてエアロゾル缶をその場 で５０ａｌ又は１００μ！エアロゾル弁をクリンプして封止することによって組 成物を調製した。

微細化された活性成分、界面活性剤及び噴射剤の下記組合せが使用された： ＨＦＣ１３４ａ　１１．９７８８ｇ ２、　ネドクロミルナトリウム　０゜２０００９ブルロニツクＰＥ　６２００　 ０．０６１２ｇＨＦＣ１３４ａ　１１．９７８８９ ３、　ネドクロミルナトリウム　０．２００ｈシンペロニツクＮＰ　１５　０． ０６１２９ＨＦＣ１３４ａ　１１．９７８８９ ４、　ネドクロミルナトリウム　０．２０００９シンペロニツクＰＥＬ　６２　 ０．０７０６９ＨＦＣ２２７１３，８４９４９ ５、ネドクロミルナトリウム　０．２０００９プルロニツクＰＥ　６２００　０ ．０７０６９ＨＦＣ２２７１３，８４９４９ ６、ネドクロミルナトリウム　０．２０００９シンペロニツクＮＰ　１５　０． ０７０６９ＨＦＣ２２７１３，８４９４ｑ ７、　ナトリウムクロモグリケート　０．５０００９シンペロニツクＰＥＬ　６ ２　０．０６１２９ｔｌＦｃ　１３４ａ　１１．６７８８９８、　ナトリウムク ロモグリケート　０．５００ｈプルロニツクＰＥ６２００ｏ、０６１２ｇＨＦＣ １３４ａ　１１．６７８８９ ９、　ナトリウムクロモグリケート　０．５０００９シンベロニツクＮＰ　１５ 　０．０６１ｈＨＦＣ１３４ａ　１１．６７８８９ １０、ナトリウムクロモグリケート　０．５０００９シンペロニツクＰＥＬ　６ ２　０．０７０６９ＨＦＣ２２７１３，５４９４９ Ｎ、ナトリウムクロモグリケート　０．５０００ｇプルロニックＰＥ　６２００ 　０．０７０６９ＲＦＣ２２７１３，５４９４９ １２、ナトリウムクロモグリケート　０．５０００９シンベｏ　ニックＮＰ　１ ５　０．０７０６９［ＩＦＣ２２７１３，５４９４ｇ １３、ネドクロミルナトリウム　０．２０００９ポリエチレングリコ−ルＰＥＧ 　２００　０．０７０６ｇＨＦＣ２２７１３，８４９４ｇ １４、ネドクロミルナトリウム　０．２０００ｇポリエチレングリ：ｙ−／ｌ／ ＰＥＧ　６００　０．０７０６ｇＨＦＣ２２７１３，８４９４９ １５、ネドクロミルナトリウム　０．２００（ｈポリソルベート８０（Ｐｏｌｙ ｓｏｒｂａｔｅ８０）　０．０７０６９ＨＦＣ２２７１３，８４９４９ １６、ネドクロミルナトリウム　０．２０００ｇポリソルベート２０　０．０７ ０６ｇ １１Ｆｃ　２２７　１３．８４９４ｇ １７　ネドクロミルナトリウム　０．２０００ｇポリソルベート８０　０．０１ ２２９ ＨＦＣ１３４ａ　１２．０２７８９ １８、ネドクロミルナトリウム　０．２０００９シンペロニツクＰＥＰ　８５　 ０．０１２２９ＨＦＣ１３４ａ　１２．０２７８ｇ これらすべての場合に、噴射剤中で活性成分の安定な懸濁剤が得られた。

要　約　書 薬剤、ハイドロフルオロカーボン噴射剤及びポリエトキシル化された界面活性剤 からなる加圧エアロゾル組成物であって、この組成物は噴射剤中の界面活性剤の 溶解度を増加させることのできる噴射剤以外に、実質的に溶剤を含有しない加圧 エアロゾル組成物が開示されている。

この界面活性剤の溶解度は薬剤の良好な分散を確実にし、またエアロゾル弁の操 作を円滑にするように働（と言う点において、本発明による組成物は育益である 。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１２月２５日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤、ハイドロフルオロカーボン噴射剤及びポリエトキシル化された界面活 性剤からなる加圧エアロゾル組成物であって、この組成物は噴射剤中における界 面活性剤の溶解度を増加させることのできる噴射剤以外に実質的に溶剤を含有し ない、加圧エアロゾル組成物。
2. ２．界面活性剤が界面活性剤１分子当り平均２〜５０個のポリエトキシレート単 位を有する、請求項１記載の組成物。
3. ３．界面活性剤が酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体である、請 求項１又は２記載の組成物。
4. ４．界面活性剤がアルキルフェノール、フルコール又はエチレンジアミンから誘 導された疎水性部分を有する、請求項１又は２記載の組成物。
5. ５．アルコールが一価アルコールである、請求項４記載の組成物。
6. ６．アルコールが多価アルコールである、請求項４記載の組成物。
7. ７．多価アルコールが部分的にエステル化されている、請求項６記載の組成物。
8. ８．界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６ ０又はポリソルベート８０である、請求項１、２、４、５、６又は７のいずれか に記載の組成物。
9. ９．噴射剤がプロペライト１３４ａ、プロペライト１５２ａ及びプロペライト２ ２７から選択される、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
10. １０．噴射剤がプロペライト２２７である、請求項のいずれかに記載の組成物。