SK392592A3

SK392592A3 - Pressure aerosol composition

Info

Publication number: SK392592A3
Application number: SK3925-92A
Authority: SK
Inventors: Asit Somani; Clive Booles
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-25
Publication date: 1994-07-06
Also published as: GR3023065T3; DE69124374D1; US5846521A; ES2096653T3; NO924954L; HU9204098D0; BR9106595A; AU8055691A; NZ238746A; DE69124374T2; PT98133A; ATE147973T1; EP0536235A1; DK0536235T3; FI925852A0; MX9100008A; JP2854974B2; EP0536235B1; FI925852A; IE912220A1

Description

Oblast techniky

J>ľ

Vynález se týká tlakovaných aerosólových kompozic, zejména kompozic s práškovými inhalačními léčivy.

Dosavadní stav techniky

Tlakované aerosóly pro podání léčiv a ovšem i pro další aplikace konvenčné obsahují jako nosné hnací činidlo (propelant) jeden nebo více zkapalnéných chlorfluorovaných uhľovodíku (CFC). Tyto látky jsou pro uvedené aplikace vhodné vzhledem k tomu, že mají vhodnou tenzi par (nebo.mohou být smíšeny ve vhodných pomérech za účelem dosažení tenze par v požadovaném rozmezí) a že jsou prakticky bez chuti a zápachu.

V posledních letech vzrustá obava ze zmenšující se ozonové vrstvy v horní části atmosféry. Predpokladá se, že' toto ztenčování ozonové vrstvy je zpusobeno unikánímchlorfluorovaných uhlovodíkú do atmosféry a jsou proto hledána alternatívni nosná hnací činidla, která by pri uvedených aplikacích nahradila chlorfluorované uhľovodíky. Za tímto účelem jsou aerosóly pro rozličné aplikace tlakovány za použití ztlačených plynú, jakými jsou dusík nebo uhľovodíky. Avšak taková hnací činidla obvykle nejsou vhodná pro podání inhalačních léčiv, ponévadž jsou toxické a/nebo ponévadž tlak v zásobníku klesne pokaždé, kdy je rozprašovací zaŕízení použito, což má za následek nereprodukovateľné dávkování účinné látky.

Rovnež bylo navrženo použít ve funkci aerosólových hnacích činidel fluorované uhľovodíky ale tyto látky mají stejný riedostatek jako ostatní excipienty, spočívající v tom, že zejména povrchové aktivní látky, jako sorbitantrioleát a kyselina olejová, jsou v téchto hnacích činidlech nedostatečné rozpustné. Povrchové aktivní látky jsou jsou v aerosólových kompozicích mimo jiné nezbytné k zajištení dobrého dispergování práškového léčiva a bezporuchové funkce ventilu, zkrze který je kompozice vypoušténa.

Podie evropské patentové prihlášky 0372777 je problém malé rozpouštécí schopnosti fluorovaných uhlovodíku ŕešen tím, že se k formulaci pridá rozpouštedlo, napríklad ethanol, které je schopné zvýšit rozpustnost povrchové aktívni látky v hnacím činidle. Takto získaný roztok má však nevýhodu spočívající v tom, že ve vétšiné prípadu se jedná o rozpouštédla , která jsou hoŕlavá a toxická a/nebo která nepŕíznivé ovlivňují stabilitu a dispersní charakteristiky formulace.

Podstata vynálezu

S prekvapením byla nyní nalezená skupina povrchové aktivních látek se špecifickým strukturním znakem, které jsou dostatečné rozpustné ve fluorouhlovodíkových hnacích činidlech, což umožňuje získat uspokojivé tlakované aerosólové formulace bez použití prídavných rozpouštedel.

Pŕedmétem vynálezu je tlakovaná aerosólová kompozice obsahující léčivo, fluorouhlovodikovové hnací činidlo a polyethoxylovanou povrchové aktívni látku, jejíž podstata spočíva v tom, že v podstate neobsahuje jiné rozpouštedlo než hnací činidlo, schopné zvýšit rozpustnost povrchové aktívni látky v hnacím činidle.

Výhoda kompozic podie vynálezu spočivá v tom, že rozpustnost povrchové aktívni látky je dostatečná k zajišténí dobrého dispergování léčiva a hladkého chodu ventilu rozprašovacího zarízení. Kromé toho nékteré takto získané formulace predčí dosud známé formulace v tom, že jsou stabilnéjší, méné toxické, mají vhodnejší tenzi par pro podání léčiv inhalací, jsou snadnéji pŕipravitelné, mají lepší účinnost, stanovenou napríklad pri disperzních testech provedených za použití impinžru nebo mají další výhodné farmaceutické vlastnosti.

Smési s hnacím činidle podie vynálezu mohou být rovnéž výhodné vzhledem k tomu, že jsou v podstaté bez chuti a zápachu, že mají vhodnou tenzi par pro podání léčiv inhalací a že jsou navíc bezpečné pro životní prostredí, zejména ve srovnání s kompozicemi obsahujícími chlorfluorované uhlovodíky.

Kromé toho mohou být kompozice podie vynálezu méné dráždivé než odpovídající kompozice obsahující konvenční povrchové aktívni látky, jakými jsou kyselina olejová a sorbitantrioleát.

Dává se prednosť povrchové aktivním latkám, které mají prumérný počet (n) 2 až 50, výhodnéji 2 až 40, obzvlášté 2 až 30 a zejména 4 až 20,polyehoxylátových jednotek v molekule povrchové aktívni látky.

I když muže být povrchové aktivní látka zcela tvorená polyethoxylátovými jednotkami, t.zn. že je polyethylenglykolem, majícím napríklad molekulovou hmotnosť od 200 do 4000, je dávána prednosť povrchové aktivním látkám, ve kterých polyethoxylovaná část tvorí 10 až 90 %, výhodnéji 10 až 70 %, obzvlášté 10 až 50 %, hmotnosti povrchové aktivní látky.

Dává se prednosť povrchové aktivním látkám majícím strední molekulovou hmotnosť nižší než 20 000, výhodnéji nižší než 10 000 a obzvlášté nižší než 5000. Stejné tak se dává prednosť povrchové aktivním látkám majícím strední molekulovou hmotnosť vyšší než 200, výhodnéji vyšší než 400 a zejména vyšší než 1000.

Dává se prednosť povrchové aktivním látkám, které jsou blokovými kopolyméry ethylenoxidu a propylenoxidu, zejména polyméry známymi jako poloxamery. Tyto povrchové aktivní látky mají následující obecný vzorec

HO(CH„CH_O) (CH(CH,)CH_O), (CH_CH_nO) H 2 2a j 2 b 2 2 C ve kterém a a c leží v rozmezí od 2 do 130 a b leží v rozmezí od 15 do 67. Tyto sloučeniny jsou blokovými kopolyméry s polyethoxylátovými částmi činícími 20 áž 90 % hmotnosti. Tyto povrchové aktivní látky jsou dostupné pod obchodním označením Synperonic PE (ICI) a Pluronic (BASF). Obzvlášté vhodné poloxamery zahrnují následující povrchové aktivní látky Synperonic PE:

L35, L42, L44, L61, L62, L62F, L64, L75, L81, P8£>, L92, P94, L101 a L121, .

ve kterých L znamená, že povrchové aktivní látky jsou kapalné, zatímco P znamená, že se jedná o pastu, první číslice indikuje míru molekulové hmotnosti polypropylenové časti povrchové aktívni látky a poslední číslice, násobená 10, uvádí procentický obsah ethylenoxidu v povrchové aktívni látce. Další charakterizující detaily téchto povrchové aktivních látek a prevažné vétšiny zde popsaných povrchové aktivních látek jsou uvedený v publikaci Surfactans Európa, 2.vyd.,1989, kompilované a vydané Gordonem L. Hollisem a publikované spol.Tergo-Data.

Další vhodné poloxamery zahrnují následující povrchové aktívni látky Pluronic PE:

3100, 4300, 6100, 6200, 6400, 8100 a 9200.

Dáva se. pŕednost poloxamerúm, které obsahují ménš než 60 % hmotnosti ethylenoxidu.

/

Rovnéž je dávána pŕednost blokovým kopolymerum ethylenoxidu, ve kterých byl polyethylenglykolový zbytek použit jako iniciá· torová molekula pro polymeraci za vzniku sloučenin obecného vzorce :

HO(CH(CH,)CH~O) (CH_oCH_O) (CH(CH,)CH_O) H 3 Ĺ X L 2 y 32z které mají typicky molekulovou hmotnost asi 3000 a jejichž ethylenoxidové časti činí typicky 10 až 20 % hmotnosti; tyto sloučeniny jsou dostupné pod obchodním označením Synperonic RPE (ICI) a Pluronic RPE (BASF). Obzvlášté výhodnými povrchové aktivními látkami jsou Pluronic RPE2510, RPE2520 a RPE3110.

Dáva se pŕednost povrchové aktivním látkam majícím hydrofobní časť odvozenou od alkylfenolu, alkoholu nebo ethylendiaminu.

Zejména lze zmĺnit povrchové aktívni látky odvozené od alkylfenolu, zahrnújící:

a) sloučeniny obecného vzorce ^c8^H17

O-(CH₂CH₂O)_nH ve kterých n znamená prumérný počet ethoxylátových skupín v molekule; tyto sloučeniny jsou dostupné pod obchodním označením Synperonic OP (ICI), a

b) sloučeniny obecného vzorce ^C9^H19-\ >0- (CH₂CH₂O) _nH ve kterém n znamená prumerný počet ethoxylátových skupín v molekule; tyto sloučeniny jsou dostupné pod obchodním označením Synperonic NP (ICI). Vhodné príklady téchto povrchové aktivních látek zahrnují následující povrchové aktívni látky Synperonic :

NP4, NP5, NP6, NP7, NP8, NP9, NPTO, NP12, NP15, OP10 a

0P1 1 .

Povrchové aktívni látky odvozené od alkoholu mohou .být odvozený od jednosytných nebo vícesytných alkoholu. JakoŽto jednosy.tné alkoholy lze v tomto prípade zmĺnit pŕímé nebo rozvetvené alkoholy obsahující 8 až 20 uhlíkových atómu v molekule. Jako vhodná povrchové aktivní činidla lze zde uvést alkoholethoxyláty dostupné pod obchodním označením Synperonic LF (ICI).

Vícesytnými alkoholy, od kterých mohou být odvozený uvedené povrchové aktivní látky, jsou glycerol a sorbitan. Vícesytný alkohol múže být částečné esterifikován, napríklad mastnou karboxylovou kyselinou, jakou je kyselina laurová, palmitová a zejména olejová. Obzvlášté se dáva pŕednost povrchové aktivním latkám, které jsou polyethoxylovanými deriváty sorbitanmonooleátu, jako je napríklad polysorbát 20, 40, 60 a 80.

Jako povrchové aktivní látky mající část odvozenou od ethylendiaminu lze zejména zmĺnit radu sloučenin Synperonic T (ICI) obecného vzorce : N[(C₃H₆O)_x(C₂H₄O)_yH)₂

CH₀I ^{2 CH}2

N[(^C3^H6⁰)x(^c2H₄ ⁰)yH]₂ ve kterém x a y se pohybují v rozmezí od 4 do 25, resp. od 1 do 120. Jako konkrétni príklady techto povrchové aktivních látek lze uvést Synperonic T701, T304 a T702.

Pod pojmem fluorovaný uhľovodík se zde rozumí sloučenina obecného vzorce :

CHF x y z ve kterém x znamená celé číslo od 1 do 3, y+z = 2x+2 a y a z jsou oba alespoň 1.

Obzvlášté zajímavými fluorovanými uhľovodíky jsou CF3CFH2 (hnací činidlo '134a), CH3CHF2 (hnací činidlo 152a) a CF^CHFCF^ (hnací činidlo 227). Dává se pŕednost zejména formulacím obsahujúcim hnací činidlo 227.

Obecné by tenze par smesi méla být ve vhodném a povoleném rozmezí pro aerosólové hnací látky. Tato tenze par se múze menít pŕimíšením jednoho nebo více fluorovaných uhľovodíku a/nebo jiných vhodných činidel, modifikujících tenzi par, ve vhodných množstvích.

Dává se pŕednost tenzi par smesi ležící v rozmezí od 0,140 do 0,7 MPa, výhodnéji od 0,280 do 0,560 MPa, napríklad asi 0,420 MPa.

Množství povrchové aktívni látky v kompozici obvykle činí asi 0,01 až 10 % hmotnosti, výhodnéji asi 0,1 až 5 % hmotnosti, napríklad asi 1 % hmotnosti. Vlastnosti kompozice podie vynálezu, zejména neprítomnosť korozpouštédla pro povrchové aktívni látku, činí tuto kompozici obzvlášté vhodnou pro použití ve farmaceutické oblasti.

Léčivo múže být buď v pevné partikulární forme (t.zn., že kompozice má formu suspenze) anebo múže být účinná látka rozpušténa v hnacím činidle.

Léčiva, která mohou být v kompozici dispergována, zahrnúji léčiva, která se konvenčné podávajú inhalací tlakované aerosólové formulace. Taková léčiva zahrnujú účinné látky pro použitú pri profylaktickém nebo kurativním léčení vratného obstrukčního onemocnení dýchacích cest, jakými jsou napríklad účinné látky natrium-cromoglycat, nedocromil-natrium, inhalační steroidy, jako beclomethasondipropionát, tipredan, fluticason, anticholinergická činidla, jako ipratropiumbromid, a bronchodilatátory, jako salmeterol, salbutamol, reproterol, terbutalin, fenoterol a jejich soli. Bylo zjišteno, že uvedené formulace jsou obzvlášte výhodné pro formulovaní solí karboxylových kyselín, zejména dikarboxylových kyselín, jakými jsou nedocromil a kyselina cromoglyková.

V prípade, že se léčivo nachází v pevné forme, potom je výhodné, jestliže má takovou distribuci velikosti částic, pri které obsahuje vysoký podíl částic schopných proniknout hluboko do plic. Účinná látka má obzvlášte formu pevného partikulárního produktu tvoreného částicemi, jejichž strední prúmér se pohybuje od 0,1 do 10 mikrometru, výhodnéji od 0,1 do 4 mikrometru, a napríklad činí asi 2 nebo 3 mikrometry.

Dává se pŕednost účinným látkám, jejichž částice mají strední prúmér v rozmezí od 0,01 do 10 mikrometru, výhodnéji od 1 do 5 mikrometru. Uvedená kompozice výhodné obsahuje 0,05 až 15, výhodné 0,1 až 10 a nejvýhodneji 0,5 až 5 % hmotnosti účinné látky.

Pri príprave kompozic podie vynálezu se zásobník opatrený ventilem naplní hnacím činidlem obsahujícím jemne rozdružené ,léčivo. Zásobník múže být pŕedevším naplnén zváženým množstvím léčiva, které bylo rozemleto na pŕedem stanovenou vélikost částic nebo suspenzí prášku v ochlazeném kapalném hnacím činidle. Alternatívne múže být zásobník naplnén zavedením prášku a hnacího činidla normálni plnící metodou za chladu nebo múže být do zásobníku zavedená suspenze prášku v určitém podílu hnacího činidla pri nasazeném uzavŕeném ventilu, načež se zbytek hnacího činidla zavede pod tlakem skrze trysku ventilu. Pri dalším alternativním postupu se múže veškeré množství hotové kompozice zavést do zásobníku ventilem.

Vynález bude v následující části popisu blíže objasnen pomoci konkrétních príkladu jeho provedení, pŕičemž tyto pŕíklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačne vymezen formulací patentových nároku.

Príklady provedení vynálezu

Príklad

Pripraví se kompozice plnením za chladu jednotlivých složek do hliníkových aerosólových zásobníkú, které se potom uzavŕou sevŕením 50yUl nebo 1.00/Ul aerosolového ventilu v jeho požadované poloze.

Byly použitý následující kombinace mikronizované účinné látky, povrchové aktívni látky a hnacího činidla :

1. Nedocromil-natrium

Synperonic PEĽ 62 HFC 134a

0,2000 g 0,0612 h 11,9788 g

2. Nedocromil-natrium 0,2000 g

Pluronic PE 6200 0,0612 g

HFC 134a

3. Nedocromil-natrium Synperonic NP 15 HFC 134a

0,2000 g 0,0612 g

1 ,9788 g

4. Nedocromil-natrium

Synperonic PEL 62 HFC 227

0,2000 g 0,0706 g 13,8494 g

5. Nedocromil-natrium Pluronic PE 6200 HFC 227

0,2000 g 0,0706 g 13,8494 g

6. Nedocromil-natrium

Synperonic NP 15 HFC 227

0,2000 g 0,0706 g 13,8494 g

7. Natrium-cromoglycat Synperonic PEL 62 HFC 134a

8. Natrium-cromoglycat Pluronic PE 6200 HFC 134a

9. Natrium-cromoglycat Synperonic NP 15 HFC 134a

10. Natrium-cromoglycat Synperonic PEL 62 HFC 227

11. Natrium-cromoglykat Pluronic PE 6200 HFC 227

12. Natrium-cromoglykat Synperonic NP 15 HFC 227

13. Nedocromil-natrium Polyethylenglykol PEG HFC 227

14. Nedocromil-natrium Polyethylenglykol PEG HFC 227

15. Nedocromil-natrium Polysorbát 80

HFC 227

16. Nedocromil-natrium

0,5000 g 0,0612 g

11,6788 g

0,5000 g 0,0612 g

11,6788 g

0,5000 g 0,0612 g

11,6788 g

0,5000 g 0,0706 g

13,5494 g

0,5000 g 0,0706 g

13,5494 j

0,5000 g 0,0706 g

13,5494 g

0,2000 g

200 0,0706 g

13,8494 g

0,2000 g

600 0,0706 g

13,8494 g

0,2000 g 0,0706 g

13,8494 g

0,2000 g

	Polysorbat 20 HFC 227	0,0706 g 13,8494 g
17.	Nedocromil-natrium	0,2000 g
	Polysorbat 80	0,0122 g
	HFC 134a	12,0278 g
18.	Nedocromil-natrium	0,2000 g
	Synperonic PEP 85	0,0122 g
	HFC 134a	12,0278 g

Ve všech pŕipadech byly získaný stabilní suspenze účinné látky v hnacím činidle.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY p}/

1. Tlakovaná aerosólová kompozice obsahující léčivo,hnací činidlo tvorené fluorovaným uhlovodíkem nebo fluorovanými uhlovodíky a polyethoxylovanou povrchové aktívni látku, vyznačená t í m , že v podstate neobsahuje jiné rozpouštédlo,schopné zvýšit rozpustnost povrchové aktivní látky v hnacím činidle, než hnací činidlo.
2. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nároku 1, vyznačená tím, že povrchové aktivní látka má prúmérný počet

2 až 50 polyethoxylátových jednotek v molekule povrchové aktivní látky.
3. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nároku 1 nebo 2, v yznačená tím, že povrchové aktivní látkou je blokový kopolymér ethylenoxidu a propylénoxidu.
4. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že povrchové aktivní látka má hydrofobní část odvozenou od alkylfenolu, alkoholu nebo ethylendiaminu.
5. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nároku 4, vy z n ačená tím, že alkoholem je jednosytný alkohol.
6. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nároku 4, v y z, n ač e n á t í m, že alkoholem je vícesytný alkohol.
7. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nároku 6, v y z n ačená tím, že vícesytný alkohol je částečné esterifikován.
8. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nekterého z nároku

1, 2, 4, S nebo 7,vyznačená tím, že povrchové aktív12 ní látkou je polysorbat 20, polysorbat 40, polysorbat 60 nebo polysorbat 80.
9. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nékterého z pŕedchá zejících nároku, vyznačená tím, že hnací činidlo j zvoleno z množiny zahrnující hnací činidlo 134a, hnací činidlo 152a a hnací činidlo 227.
10. Tlakovaná aerosólová kompozice podie nékterého z pŕedchá zejících nároku, vyznačená tím, že hnacím činidlem je hnací činidlo 227.