NO309567B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis- - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis- Download PDF

Info

Publication number
NO309567B1
NO309567B1 NO975039A NO975039A NO309567B1 NO 309567 B1 NO309567 B1 NO 309567B1 NO 975039 A NO975039 A NO 975039A NO 975039 A NO975039 A NO 975039A NO 309567 B1 NO309567 B1 NO 309567B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acyclic
period
carried out
hours
temperature
Prior art date
Application number
NO975039A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975039L (no
NO975039D0 (no
Inventor
Mahavir Prashad
Prasad Koteswara Kapa
Original Assignee
Anormed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc filed Critical Anormed Inc
Publication of NO975039D0 publication Critical patent/NO975039D0/no
Publication of NO975039L publication Critical patent/NO975039L/no
Publication of NO309567B1 publication Critical patent/NO309567B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Oppfinnelsens område.
Foreliggende oppfinnelse vedrører området cyklamdimerer og, mer spesielt, vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av en spesifikk,. farmasøytisk aktiv 1,4-fenylen-bis(metylen)-bundet cyklamdimer.
Beskrivelse av teknikkens stand.
US-PS 5.021.409 er rettet mot en fremgangsmåte for å behandle retrovirale infeksjoner, som omfatter å administrere til et pattedyr som har behov for slik behandling, en terapeutisk effektiv mengde av en bicyklisk, makrocyklisk poly-aminforbindelse. Selv om nytten av visse alkylen- og arylen-brodannede cyklamdimerer generisk er omfattet av det som læres i denne litteraturreferansen, er ingen arylen-brodannede cyklamdimerer spesifikt beskrevet.
WO 93/12096 beskriver nytten av visse bundne, cykliske polyaminer i bekjempelsen av HIV og farmasøytiske preparater som er nyttige til det. Blant de spesifikt beskrevne forbindelsene er 1,1 '-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11 - tetraazacyklotetradekan (og dets syreaddisjonssalter), idet denne forbindelsen er en meget kraftig inhibitor mot flere stammer av humant immunosviktvirus type 1 (HIV-1)ogtype2 (HIV-2).
Europeisk patentsøknad 374.929 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av mono-N-alkylerte polyazamakrocykler, som omfatter å omsette den ubeskyttede makrocyklusen med en elektrofil i et ikke-polart, relativt aprotisk løs-ningsmiddel i fravær av base. Selv om det antydes at den mono-substituerte makrocyklus fortrinnsvis dannes, er det ingen spesifikk omtale som antyder at bundne bicyklamer kan syntetiseres ved denne fremgangsmåten.
US-PS 5.047.527 er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et monofunksjonalisert (f.eks. monoalkylert) cyklisk tetramin som omfatter: 1) å omsette den ubeskyttede makrocyklusen med kromheksakarbonyl for å oppnå en trippel-beskyttet tetraazacykloalkan-forbindelse, 2) å omsette den frie amin-gruppen i den trippel-beskyttede forbindelsen fremstilt i 1) med et organisk (f.eks. alkyl) halogenid for å oppnå en trippel-beskyttet, monofunksjonalisert (f.eks. monoalkylert) tetraazacykloalkan-forbindelse, og 3) å avbeskytte forbindelsen fremstilt i 2) ved enkel luftoksydasjon ved sur pH, hvilken gir den ønskede for-bindelse. I tillegg beskriver litteraturhenvisningen alternative fremgangsmåter for trippel-beskyttelse under anvendelse av bor- og fosfor-derivater og fremstilling av bundne forbindelser, innbefattende cyklamdimeren 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, ved å omsette trippel-beskyttet cyklam, fremstilt som beskrevet under 1) ovenfor, med et organisk dihalogenid i et molart forhold på 2:1, og avbeskytte den resulterende forbindelse, hvilket gir den ønskede cyklamdimer.
J. Med. Chem., bind 38, nr. 2, s. 366-378 (1995) er rettet mot syntesen av og anti-HIV-aktiviteten til en serie nye fenylenbis(metylen)-bundne bis-tetraaza-makrocykliske analoger, innbefattende den kjente cyklamdimeren 1,1 '-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan. Cyklamdimerene beskrevet i denne litteraturreferansen, innbefattende den forannevnte cyklamdimeren, fremstilles ved: 1) å danne tritosylatet av tetraazamakrocyklusen, 2) å omsette den beskyttede tetraazamakrocyklusen med et organisk dihalogenid, f.eks. dibrom-p-xylen, i acetonitril i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, og 3) å avbeskytte bis-tetraazamakrocyklusen fremstilt i 2) under anvendelse av nytillaget natrium-amalgam, konsentrert svovelsyre eller en eddiksyre/hydrobromsyre-blanding, hvilket gir den ønskede cyklamdimer, eller et syreaddisjonssalt derav.
Selv om fremgangsmåtene som er beskrevet i litteraturhenvisningene US-PS 5.047.527 og J. Med. Chem. er egnet til å fremstille cyklamdimeren 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanet, innebærer de anven-delsen av cyklam som et utgangsmateriale, en forbindelse som er dyr og ikke lett å få tak i. Følgelig, i betraktning av dets kraftige anti-HIV-aktivitet, er det blitt gjort mange forskningsmessige anstrengelser i et forsøk på å utvikle en mer praktisk fremgangsmåte for fremstilling av 1,1 '-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11 -tetra-azacyklotetradekan.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører en mer effektiv og økonomisk fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1-4-fenylenbis(metylen)bis-1,4,8,11-tetraaza-cyklotetradekan, under anvendelse av en billig og lett tilgjengelig acyklisk tetra-aminforbindelse som utgangsmateriale. Mer spesielt innebærer foreliggende oppfinnelse den selektive funksjonaliseringen av et acyklisk tetraamin, hvilket gir et acyklisk ditosyl-mellomprodukt og et acyklisk tritosyl-mellomprodukt i et første trinn, den uavhengige dimerisering/tosylering av ditosyl-mellomproduktet og dimerisering av tritosyl-mellomproduktet, hvilket gir en 1,4-fenylenbismetylen-brodannet heksatosyl-acyklisk forløper i et andre trinn, cyklisering av den nevnte forløperen, hvilket gir en heksatosylcyklamdimer i et tredje trinn, og detosylering av den nevnte cyklamdimeren i et fjerde trinn, fulgt av basifisering, hvilket gir det ønskede 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4^,11-tetraazacyklotetradekan.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan ved hjelp av en tretrinns fremgangsmåte som vist nedenfor:
Med hensyn til de individuelle trinnene, angår trinn 1 omsetningen av N,N'-bis(3-aminopropyl)etylendiamin med 2 ekvivalenter p-toluensulfonylklorid i nærvær av et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd, hvilket gir den acykliske ditosylat-forbindelsen med formel IA og den acykliske tritosylat-forbindelsen med formel IB. Tosyleringen utføres i nærvær av et aromatisk hydrokarbon så som toluen, ved en temperatur på fra 5°C til 40°C, i en periode på mellom 2 og 5 timer.
Trinn 2A innebærer, i en første del, å utsette ditosylat-forbindelsen fremstilt
i trinn 1, dvs. forbindelsen med formel IA, fordimerisering, ved å omsette den med 0,33 ekvivalenter av a.a-dibrom-p-xylen i nærvær av et alkalimetallkarbonat, så som kaliumkarbonat, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede tetratosyl-acykliske dimer med formel HA. Dimeriseringen utføres i en blanding av en cyklisk eter så som tetrahydrofuran og en lavere alkanol så som metanol, ved en temperatur på fra 0°C til 45°C, i en periode på mellom 2 og 6 timer.
Den andre delen av trinn 2A vedrører tosyleringen av forbindelsen fremstilt i den første delen, dvs. den tetratosyl-acykliske dimer med formel MA, ved å omsette den med 2 ekvivalenter av p-toluensulfonylklorid i nærvær av et alkalimetallkarbonat så som kaliumkarbonat, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB. Tosyleringen utføres i nærvær av en cyklisk eter så som tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 15°C til 35°C, i en periode på mellom 1 og 4 timer.
Trinn 2B innebærer å utsette tritosylat-forbindelsen fremstilt i trinn 1, dvs. forbindelsen med formel IB, for dimerisering, ved å omsette den med 0,4 ekvivalenter av a.a-dibrom-p-xylen i nærvær av diisopropyletylamin, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel II. Dimeriseringen utføres i nærvær av en cyklisk eter så som tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 10°C til 45°C, i en periode på mellom 6 og 20 timer.
Trinn 3 vedrører cykliseringen av forbindelsen fremstilt i den andre delen av trinn 2A og i trinn 2B, dvs. den brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB, ved å omsette den med 3 ekvivalenter av etylenglykol-ditosylat i nærvær av en blanding av et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd (i perleform) og et alkalimetallkarbonat så som kaliumkarbonat (i vannfri form) og en katalytisk mengde av t-butylammoniumsulfat, hvilket gir heksatosylcyklamdimeren med formel III. Cykliseringen utføres i nærvær av dimetylformamid ved en temperatur på fra 75°C til 125°C, i en periode på mellom 4 og 7 timer.
Alternativt kan den brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB omsettes med 3 ekvivalenter etylenglykol-ditosylat i nærvær av cesiumkarbonat i dimetylformamid ved en temperatur på fra 75°C til 125°C, i en periode på mellom 4 og 7 timer, hvilket gir heksatosylcyklamdimeren med formel III.
Trinn 4 angår detosyleringen av forbindelsen fremstilt i trinn 3, dvs. heksatosylcyklamdimeren med formel III, ved å omsette den med en blanding av hydrobromsyre (48% løsning) og iseddik. Produktet gjøres deretter basisk med en alkalimetallhydroksydløsning (f.eks. en 3N natriumhydroksydløsning), hvilket gir den ønskede forbindelse med formel IV. Detosyleringen utføres ved tilbakeløps-temperatur i en periode på mellom 30 timer og 3 dager. Alternativt kan detosyleringen utføres ved å omsette forbindelsen fremstilt i trinn 3 med konsentrert svovelsyre eller med en blanding av natriumfosfat og nytillaget natriumamalgam i argonatmosfære. Detosyleringen med konsentrert svovelsyre kan utføres ved en temperatur på fra 80°C til 120°C, i en periode på mellom 2 og 5 timer, mens detosyleringen med en blanding av natriumfosfat og natriumamalgam kan utføres ved en temperatur på fra 80°C til 120°C, i en periode på mellom 1 og 4 dager.
Som antydet ovenfor er den acykliske tetraamin-forbindelsen anvendt ovenfor som utgangsmateriale i trinn 1, kjent og kommersielt tilgjengelig.
Selv om produktet fra hver omsetning beskrevet ovenfor i trinn 1, de to delene i trinn 2A, trinn 2B og trinn 3, om ønskelig kan renses ved konvensjonelle teknikker, så som omkrysallisering (hvis det er et faststoff), anvendes det rå produktet fra én omsetning fordelaktig i den følgende omsetningen uten rensing.
Det skal forstås at selv om foreliggende fremgangsmåte er rettet mot frem-stillingen av den meget kraftige anti-HIV cyklamdimeren 1,1 '-[1,4-fenylenbis-(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan i fri baseform, kan den nevnte forbindelsen lett omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt-former, om ønskelig, på konvensjonell måte. F.eks. kan den frie basen omsettes med hydrobromsyre, hvilket gir cyklamdimeren i oktahydrobromid-dihydratform. Likeledes gir tilsetningen av mettet saltsyre til den frie basen cyklamdimeren i oktahydroklorid-dihydratform.
Den brodannede tetratosyl-acykliske forløperen med formel HA er en ny forbindelse og utgjør som sådan også endel av denne oppfinnelsen.
De følgende eksemplene er kun for det formål å illustrere, og er ikke på noen måte ment å skulle begrense rammen for foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
a) Fremstilling av den acykliske ditosylatforbindelsen med formel IA.
I en firehalset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en mekanisk røreinnretning,
kjølebad, internt termometer og dråpetrakt, avkjøles en suspensjon av 69,7 g (0,4 mol) N,NM3is-(3-aminopropyl)etylendiamin, 400 ml toluen og 640 ml (8,0 mol) av en 50% hydroksydløsning til 13°C. Til den avkjølte suspensjonen tilsettes deretter, i løpet av en periode på 45 min., mens temperaturen holdes på mellom 13°C og 15°C, en løsning av 152,52 g (0,8 mol) p-toluensulfonylklorid i 250 ml toluen. Reaksjonsblandingen varmes deretter til 22°C i løpet av en periode på 90 min., hvoretter 1 liter vann tilsettes mens temperaturen holdes på mellom 22°C og 24°C. Til den resulterende blandingen tilsettes 1,5 liter n-butanol, og pH-verdien justeres til 8 fra 12 med konsentrert saltsyre, mens temperaturen holdes på mellom 22°C og 24°C. Det organiske sjiktet fraskilles så, og det vandige sjiktet ekstraheres med 250 ml n-butanol. Det sammenslåtte, organiske sjiktet vaskes med 500 ml vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den resulterende, tykke pastaen gnis deretter med 650 ml acetonitril, og faststoffet oppsamles ved filtrering. Faststoffet vaskes deretter med to 50 ml porsjoner acetonitril og tørkes ved 70°C under vakuum (20-25 mm Hg), hvilket gir den ønskede ditosylat-forbindelsen.
b) Fremstillling av den acykliske tritosylat-forbindelsen med formel IB.
Filtratet fra a) ovenfor inndampes, hvilket gir en sirup i rå form. Den rå
sirupen kromatograferes deretter på kiselgel under anvendelse av en blanding av diklormetan og metanol (i et forhold på 95:5) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder tritosylatet slås sammen og inndampes under vakuum, hvilket gir den ønskede tritosylat-forbindelsen i form av en sirup. c) Fremstilling av den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede tetratosyl-acykliske dimer med formel I IA.
I en 4-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en magnetisk røreinnretning, avkjølingsbad, internt termometer og dråpetrakt, oppløses 1,8 g (3,73 mmol) av ditosylat-forbindelsen fremstilt i a) ovenfor i 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml metanol ved lett oppvarming. Løsningen avkjøles deretter i et isbad, og til den avkjølte løsningen tilsettes 0,69 g (5,0 mmol) kaliumkarbonat og 0,33 g (1,25 mmol) a,a'-dibrom-p-xylen. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til romtemperatur og holdes, under omrøring, ved romtemperatur i 3 1/4 time. Løsnings-midlene inndampes, hvilket gir den ønskede forbindelsen i form av en rå rest. d) Fremstilling av den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede hekatosyl-acykliske dimer med formel IIB.
Den rå resten oppnådd i c) ovenfor behandles med 25 ml tetrahydrofuran, hvoretter 1,03 g (7,47 mmol) kaliumkarbonat og 1,424 g (7,47 mmol) p-toluensulfonylklorid tilsettes. Den resulterende blandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 2 timer, og inndampes deretter under vakuum. Den rå resten behandles deretter med 50 ml vann og ekstraheres med 70 ml etylacetat. Det organiske sjiktet tørkes deretter over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den resulterende resten renses deretter ved kiselgelkromatografi under anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat (i et forhold i området 50:50 til 30:70) som det første elueringsmiddel, og deretter rent etylacetat som det andre elueringsmidlet. De sammenslåtte fraksjonene inndampes deretter under vakuum, hvilket gir den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB, under anvendelse av tritosylat-fobindelsen med formel IB.
En løsning av 3,18 g (5,0 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 1b) ovenfor og 0,78 g (6,0 mmol) N,N-diisopropyletylamin i 20 ml tetrahydrofuran avkjøles i et isbad, og til den avkjølte løsningen tilsettes 0,594 g (2,25 mmol) ot,a'-dibrom-p-xylen. Den resulterende blandingen oppvarmes til romtemperatur, og holdes ved denne temperaturen i 15 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter under vakuum, og den rå resten behandles med 100 ml etylacetat. Den resulterende løsningen vaskes deretter etter tur med 60 ml vann, 60 ml IN saltsyre og 60 ml vann. Det organiske sjiktet tørkes deretter over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Den rå resten renses deretter ved kiselgelkromatografi under anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat (i et forhold i området fra 50:50 til 30:70) som elueringsmiddel. De sammenslåtte fraksjonene inndampes deretter under vakuum, hvilket gir den ønskede forbindelsen.
EKSEMPEL 3
a) Fremstilling av heksatosylcyklamdimeren med formel III.
Til en 4-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en magnetisk røreinnretning,
oppvarmingsbad, internt termometer og dråpetrakt, tilsettes 1,98 g (0,00144 mol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 1d) og eksempel 2 ovenfor, og 50 ml dimetylformamid. Etter at systemet er avgasset tilsettes 0,40 g (0,010 mol) NaOH-perler, 0,47 g (0,0034 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 0,09 g (0,00027 mol) t-butyl-ammoniumsulfat til 10-løsningen, og den resulterende blandingen oppvarmes til 100°C og holdes på denne temperaturen i 2,5 time. En løsning av 0,19 g (0,0051 mol) etylenglykolditosylat i 25 ml dimetylformamid tilsettes deretter, i løpet av en periode på 2 timer, mens temperaturen holdes på 100°C. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur helles den i 75 ml vann under omrøring. Suspensjonen filtreres deretter, og filterkaken vaskes med 25 ml vann. Filterkaken blandes deretter grundig med 25 ml vann og 50 ml etylacetat. Løsnings-midlet fjernes deretter fra etylacetatløsningen, og resten gjenoppløses i 15 ml varm acetonitril. Utfellingsproduktet som dannes ved henstand oppsamles ved filtrering og tørkes deretter, hvilket gir den ønskede forbindelsen i form av et hvitt faststoff. b) Fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekan.
I en 4-halset, rundbunnet kolbe, utstyrt med en magnetisk røreinnretning, oppvarmingsbad, internt termometer og dråpetrakt, tilsettes 0,46 g (0,00034 mol) av forbindelsen fremstilt i a) ovenfor, 10 ml 48% hydrobromsyre og 5 ml iseddik. Den resulterende blandingen oppvarmes deretter til tilbakeløpskoking og holdes ved tilbakeløpstemperatur, under omrøring, i 42 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til mellom 22°C og 23°C i løpet av en periode på 4 timer, hvoretter den omrøres i ytterligere 12 timer. Faststoffene oppsamles deretter ved å benytte vakuumfiltrering og tilsettes til 15 ml av-ionisert vann. Den resulterende løsningen omrøres deretter i 25-30 min. ved en temperatur på mellom 22°C og 23°C, og filtreres ved å benytte vakuumfiltrering. Etter vasking av filterputen med en liten mengde av-ionisert vann, avkjøles løsningen til mellom 10°C og 15°C. 4,3 g av en 50% vandig løsning av natriumhydroksyd tilsettes deretter, i løpet av en periode på 30 min., mens temperaturen holdes på mellom 5°C og 15°C. Den resulterende suspensjonen omrøres i 10-15 min., mens temperaturen holdes på mellom 10°C og 15°C. Suspensjonen oppvarmes deretter til mellom 22°C og 23°C, og til den oppvarmede suspensjonen tilsettes 35 ml diklormetan. Blandingen omrøres deretter i 30 min., sjiktene fraskilles, og det organiske sjiktet opp-slemmes med 2 g natriumsulfat i 1 time. Løsningen filtreres deretter under anvendelse av vakuumfiltrering, og filtratet inndampes under redusert trykk (40°C-45°C bad-temperatur, 70-75 mm Hg), inntil tilnærmet 30 ml av løsningsmidlet er oppsamlet. Til oppslemmingen tilsettes så 30 ml aceton, og filtratet inndampes under reduser trykk (40°-45°C bad-temperatur, 70-75 mm Hg), inntil tilnærmet 30 ml av løsningsmidlet er oppsamlet. Oppslemmingen avkjøles deretter til mellom 22°C og 23°C, og faststoffene oppsamles under anvendelse av vakuumfiltrering. Faststoffene vaskes deretter med tre 2 ml porsjoner aceton og tørkes 15 i en vakuum-ovn, hvilket gir den ønskede forbindelsen i form av et hvitt faststoff.

Claims (20)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1 '-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, karakterisert ved at den omfatter trinnene: 1) selektiv tosylering avN,N'-bis(3-aminopropyl)etylendiamin, hvilket gir et acyklisk ditosyl-mellomprodukt og et acyklisk tritosyl-mellomprodukt i et første trinn, 2) uavhengig dimerisering/tosylering av ditosyl-mellomproduktet fremstilt i det første trinnet og dimerisering av tritosyl-mellomproduktet fremstilt i det første trinnet, 3) cyklisering av den brodannede heksatosyl-acykliske forløperen fremstilt i det andre trinnet, og 4) detosylering av heksatosylcyklamdimeren fremstilt i det tredje trinnet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnene: 1) omsetning av N,N'-bis(3-aminopropyl)etylendiamin med 2 ekvivalenter av p-toluensulfonylklorid, hvilket gir den acykliske ditosylatforbindelsen med formel IA og den acykliske tritosylatforbindelsen med formel IB 2a) i en første del a), dimerisering av ditosylatforbindelsen fremstilt i det første trinnet ved å omsette den med 0,33 ekvivalenter av a,a'-dibrom-p-xylen, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede tetratosyl-acykliske dimer med formel I IA og i en andre del b), tosylering av den brodannede tetratosyl-acykliske dimer fremstilt i del a) ved å omsette den med 2 ekvivalenter av p-toluensulfonylklorid, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB 2b) dimerisering av tritosylatforbindelsen fremstilt i det første trinnet ved å omsette den med 0,4 ekvivalenter av a.a-dibrom-p-xylen, hvilket gir den heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB ovenfor, 3) cyklisering av den brodannede heksatosyl-acykliske dimer fremstilt i det andre trinnet i trinn 2a) og i trinn 2b) ved å omsette den med 3 ekvivalenter av etylenglykolditosylat, hvilket gir heksatosylcyklamdimeren med formel III 4) og detosylering av heksatosylcyklamdimeren fremstilt i det tredje trinnet og gjøre reaksjonsblandingen basisk, hvilket gir 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan med formel IV
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det første trinnet utføres i nærvær av et alkalimetallhydroksyd og et aromatisk hydrokarbon ved en temperatur på fra 5°C til 40°C, i et tidsrom på mellom 2 og 5 timer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den første delen av trinn 2a) utføres i nærvær av et alkalimetallkarbonat ved en temperatur på fra 0°C til 45°C, i et tidsrom på mellom 2 og 6 timer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den første delen av trinn 2a) videre utføres i nærvær av en blanding av en cyklisk eter og en lavere alkanol.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den andre delen av trinn 2a) utføres i nærvær av et alkalimetallkarbonat og en cyklisk eter ved en temperatur på fra 15°C til 35°C, i et tidsrom på mellom 1 og 4 timer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at trinn 2b) utføres i nærvær av diisopropyletylamin og en cyklisk eter ved en temperatur på fra 10°C til 45°C, i et tidsrom på mellom 6 og 20 timer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at cykliseringsreaksjonen i det tredje trinnet utføres i nærvær av en blanding av et alkalimetallhydroksyd og et alkalimetallkarbonat og en katalytisk mengde av t-butylammoniumsulfat.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av dimetylformamid ved en temperatur på fra 75°C til 125°C, i et tidsrom på mellom 4 og 7 timer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at cykliseringsreaksjonen i det tredje trinnet utføres i nærvær av cesiumkarbonat.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av dimetylformamid ved en temperatur på fra 75°C til 125X, i et tidsrom på mellom 4 og 7 timer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at detosyleringsreaksjonen i det fjerde trinnet utføres med en blanding av hydrobromsyre og iseddik.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at detosyleringsreaksjonen utføres ved tilbakeløpstemperatur i et tidsrom på mellom 30 timer og 3 dager.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basifiseringen i det fjerde trinnet utføres med et alkalimetallhydroksyd.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1 '-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan, karakterisert ved at den omfatter trinnene: 1) omsetning av N,N'-bis(3-aminopropyl)etylendiamin med 2 ekvivalenter av p-toluensulfonylklorid i nærvær av et alkalimetallhydroksyd og et aromatisk hydrokarbon ved en temperatur på fra 5°C til 40°C, i et tidsrom på mellom 2 og 5 timer, hvilket gir den acykliske ditosylatforbindelsen med formel IA og den acykliske tritosylatforbindelsen med formel IB 2a) i en første del a), dimerisering av ditosylatforbindelsen fremstilt i det første trinnet ved å omsette den med 0,33 ekvivalenter av a,a'-dibrom-12-xylen i nærvær av et alkalimetallkarbonat og en blanding av en cyklisk eter og en lavere alkanol ved en temperatur på fra 0°C til 45°C, i et tidsrom på mellom 2 og 6 timer, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede tetratosyl-acykliske dimer med formel MA og i en andre del b), tosylering av den brodannede tetratosyl-acykliske dimer fremstilt i del a) ved å omsette den med 2 ekvivalener av 2-toluensulfonylklorid i nærvær av et alkalimetallkarbonat og en cyklisk eter ved en temperatur på 5 fra 15°C til 35°C, i et tidsrom på mellom 1 og 4 timer, hvilket gir den 1,4-fenylenbismetylen-brodannede heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB 2b) dimerisering av tritosylatforbindelsen fremstilt i det første trinnet ved å omsette den med 0,4 ekvivalenter av a,a-dibrom-p-xylen i nærvær av diisopropyletylamin og en cyklisk eter ved en temperatur på fra 10°C til 45°C, i et tidsrom på mellom 6 og 20 timer, hvilket gir den heksatosyl-acykliske dimer med formel IIB ovenfor, 3) cyklisering av den brodannede heksatosyl-acykliske dimer fremstilt i det andre trinnet i trinn 2a) og i trinn 2b) ved å omsette den med 3 ekvivalenter av etylenglykolditosylat i nærvær av en blanding av et alkalimetallhydroksyd og et alkalimetallkarbonat, en katalytisk mengde av t-butyl-ammoniumsulfat og dimetylformamid ved en temperatur på fra 75°C til 125°C, i et tidsrom på mellom 4 og 7 timer, hvilket gir heksatosylcyklamdimeren med formel III 4) detosylering av heksatosylcyklamdimeren fremstilt i det tredje trinnet ved å omsette den med en blanding av hydrobromsyre og iseddik ved tilbakeløpstemperatur, i et tidsrom på mellom 30 timer og 3 dager, og deretter gjøre reaksjonsblandingen basisk med et alkalimetallhydroksyd, hvilket gir 1,1'-[1,4-fenylenbis(metylen)]bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan med formel IV
16. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at detosyleringsreaksjonen i det fjerde trinnet utføres med konsentrert svovelsyre.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at detosyleringsreaksjonen utføres ved en temperatur på fra 80°C til 120°C, i et tidsrom på mellom 2 og 5 timer.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at detosyleringsreaksjonen i det fjerde trinnet utføres med en blanding av natriumfosfat og nylig fremstilt natriumamalgam i argonatmosfære.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at detosyleringsreaksjonen utføres ved en temperatur på fra 80°C til 120°C, i et tidsrom på mellom 1 og 4 dager.
20. Tetratosyl-acyklisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
NO975039A 1995-05-02 1997-10-31 Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis- NO309567B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/434,142 US5606053A (en) 1995-05-02 1995-05-02 Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
PCT/IB1996/000456 WO1996034860A1 (en) 1995-05-02 1996-04-23 Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975039D0 NO975039D0 (no) 1997-10-31
NO975039L NO975039L (no) 1997-12-22
NO309567B1 true NO309567B1 (no) 2001-02-19

Family

ID=23722985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO975039A NO309567B1 (no) 1995-05-02 1997-10-31 Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis-

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5606053A (no)
EP (1) EP0823902B1 (no)
JP (1) JPH11504917A (no)
KR (1) KR19990008233A (no)
AT (1) ATE207469T1 (no)
AU (1) AU5511396A (no)
CA (1) CA2219932A1 (no)
DE (1) DE69616305T2 (no)
DK (1) DK0823902T3 (no)
ES (1) ES2166442T3 (no)
HK (1) HK1009128A1 (no)
HU (1) HUP9900745A3 (no)
IL (1) IL118111A (no)
NO (1) NO309567B1 (no)
NZ (1) NZ306534A (no)
PT (1) PT823902E (no)
TW (1) TW328076B (no)
WO (1) WO1996034860A1 (no)
ZA (1) ZA963233B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714604A (en) * 1993-05-06 1998-02-03 The Dow Chemical Company Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives
US6365583B1 (en) 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
US6482943B1 (en) * 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
US7312244B2 (en) * 1999-04-30 2007-12-25 Cellgate, Inc. Polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
IL146126A0 (en) * 1999-04-30 2002-07-25 Slil Biomedical Corp Novel polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
US6649587B1 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Slil Biomedical Corporation Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
EP1698629A3 (en) * 1999-04-30 2006-11-29 Cellgate, Inc. Polyamines and their use in therapy
US20030072715A1 (en) * 2000-08-02 2003-04-17 Benjamin Frydman Cyclic polyamine compounds for cancer therapy
PT2022787E (pt) 2000-09-29 2013-01-25 Genzyme Corp Processo para a preparação de poliaminas cíclicas contendo n azotos endocíclicos com n-1 protegidos
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
MXPA04000982A (es) * 2001-07-31 2004-04-20 Anormed Inc Metodos para movilizar celulas progenitoras/madre.
JP2005511734A (ja) * 2001-12-07 2005-04-28 スリル バイオメディカル コーポレイション 癌治療用のシクロアルキル置換ポリアミンおよびそれらの合成方法
US20100035941A1 (en) * 2006-02-24 2010-02-11 Bridger Gary J Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration
CN103596935A (zh) 2011-05-16 2014-02-19 建新公司 Cxcr4拮抗剂的用途
CN103159690B (zh) * 2011-12-14 2015-03-25 朱靖华 对称大环胺化合物的结晶形式
CN104211652B (zh) * 2014-08-27 2016-09-07 吉林大学 一种制备普乐沙福的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3580949A (en) * 1965-03-19 1971-05-25 Hoffmann La Roche N,n'-bis-(aminoalkyl)-benzyl-amines
WO1990007261A2 (en) * 1988-12-22 1990-07-12 The Dow Chemical Company Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles
FR2644453A1 (fr) * 1989-03-20 1990-09-21 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de tetramines cycliques monofonctionnalisees
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9105489D0 (en) * 1991-03-15 1991-05-01 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US5326861A (en) * 1992-10-21 1994-07-05 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Preparation of organic macrocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69616305D1 (de) 2001-11-29
IL118111A0 (en) 1996-09-12
AU5511396A (en) 1996-11-21
EP0823902A1 (en) 1998-02-18
WO1996034860A1 (en) 1996-11-07
HUP9900745A2 (hu) 1999-06-28
IL118111A (en) 2000-06-29
ZA963233B (en) 1996-07-30
CA2219932A1 (en) 1996-11-07
PT823902E (pt) 2002-04-29
JPH11504917A (ja) 1999-05-11
HUP9900745A3 (en) 2000-03-28
EP0823902B1 (en) 2001-10-24
HK1009128A1 (en) 1999-08-13
US5606053A (en) 1997-02-25
DK0823902T3 (da) 2001-11-19
NZ306534A (en) 1999-04-29
ATE207469T1 (de) 2001-11-15
ES2166442T3 (es) 2002-04-16
DE69616305T2 (de) 2002-06-27
NO975039L (no) 1997-12-22
NO975039D0 (no) 1997-10-31
KR19990008233A (ko) 1999-01-25
TW328076B (en) 1998-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2178272C (en) Antiviral monocyclic polyamines
NO309567B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis-
US5612478A (en) Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
FR2620451A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de la renine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JP2002508755A (ja) モノ−及び１、７−ビス−ｎ−ヒドロキシアルキル−シクレン並びにそのリチウム塩錯体の製造
CZ20003978A3 (cs) Deriváty 3-(amino- nebo aminoalkyl) pyridinonu a jejich použití
JPH03501606A (ja) 特定の３‐置換２‐アルキルベンゾフラン誘導体
US5608061A (en) Process for preparing 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
PL185927B1 (pl) Sposób wytwarzania ewentualnie alkilopodstawionych pochodnych cyklenu i tetrabenzylocyklenu
JP3489874B2 (ja) ２−アザビシクロ［２．２．１］ ヘプト−５− エン−３− オンの製造方法
IE45692B1 (en) 1-amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propanes
SU1668359A1 (ru) Способ получени @ , @ -бис-N-азиридиноалканов
KR100479019B1 (ko) 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
JPH07500100A (ja) ヌクレオシド誘導体の製造方法
CN116675675A (zh) 一种艾滋病治疗药物来那卡帕韦中间体化合物的制备方法
KR800001138B1 (ko) 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법
CN112110910A (zh) 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法
KR0181215B1 (ko) N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법
JP2022517621A (ja) ホステムサビルの調製方法
JPS62500168A (ja) 新規ド−パミン誘導体、その製法及び医薬としてのその使用
CS277222B6 (cs) Způsob výroby buprenorfinu
JPH0234346B2 (no)
JPS62190143A (ja) 新規なトロポロン誘導体
JPS58194890A (ja) 新規三環式かご状アミン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN OCTOBER 2002