NO304578B1

NO304578B1 - Pulverformulering med flytekontrollert avgivelse

Info

Publication number: NO304578B1
Application number: NO924104A
Authority: NO
Inventors: Andrew Dennis; Peter Timmins; Kevin Lee
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1999-01-18
Also published as: FI108332B; HU218273B; GR3026155T3; HUT63325A; FI924831A0; ATE161171T1; NZ244517A; DE69223588T2; EP0539059B1; MX9205920A; HU9203342D0; EP0539059A1; AU660193B2; US5169638A; DE69223588D1; DK0539059T3; ZA927433B; JPH05194195A; AU2716792A; NO924104D0

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår et pulverpreparat med flyteregulert avgivelse, fortrinnsvis en pulverfylt kapsel, for avgivelse av et farmasøytisk middel med basisk karakter med regulert hastighet, uansett pH i miljøet, og hvilket preparat innbefatter opp til 45 vekt% av en pH-avhengig polymer som er et salt av en polyuronsyre så som alginsyre, og et pH-uavhengig hydrokarbon-geléringsmiddel, så som hydroksypropylmetylcellulose.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat med flyteregulert avgivelse i form av et pulver, som fortrinnsvis er utformet som en pulverfylt kapsel, og som har langvarig legemiddelavgivelse ekvivalent med en tablett med liknende sammensetning, pH-uavhengighet når det gjelder avgivelseshastighet ekvivalent med en tablett med liknende sammensetning, og som likevel har flyte-egenskaper. Dette er spesielt overraskende, ettersom det inntil nå ikke har vært antatt å være mulig at kapsler fylt med løst pulver, kunne oppføre seg på samme måte som granulert materiale som hadde gjennomgått kompresjon under dannelse av tabletter (som beskrevet i Howard et al., US-patent nr. 4 792 452), og dessuten ha flyteegenskaper slik at det ville flyte på magesafter og derved forbedre til-gjengeligheten av legemidlet.

US 4 424 235 beskriver blandinger inneholdende L-Dopa og en dekarboksylase inhibitor med regulert avgivelse. Bland-ingene er i form av en tablett eller kapsel for oral til-føring inneholdende en eller flere hydrofile hydrokolloider og er hydrodynamisk balansert til å inneha en spesifikk tyngdekraft på mindre enn én i kontakt med magevæske. Imidlertid vil oppløsningshastigheten av medikamentet variere avhengig av tiden som tilbringes i magesekken noe som ikke fører til en kontrollert frigjøring ved ulike pH-betingelser.

Videre omtaler US 5 456 918 farmasøytiske ranitidine blandinger som inneholder alginsyre og et karbonat eller bikarbonat som kan være i form av kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat. Karbonat og bikarbonat er karbondioksid-produserende bestanddeler som muliggjør at blandingen flyter i magesekken i en forlenget periode.

Pulverpreparatet med flyteregulert avgivelse ifølge oppfinnelsen vil avgi et farmasøytisk middel med basisk karakter med regulert hastighet forholdsvis uavhengig av pH i miljøet, slik at in vivo-forenlig avgivelse oppnås i hele gastro-intestinalsystemet, og vil ha flyteegenskaper slik at det vil ha forlenget oppholdstid i magesekken. Dette oppnås uten gassdannelse in situ, eller ved innarbeidelse av fett eller voksaktige faststoffer i matriksen. Oppløsingsegenskapene opprettholdes også hovedsakelig uavhengig av pH uten behov for kalsium for bevirkning av geléring.

Det farmasøytiske preparat med regulert avgivelse ifølge oppfinnelsen vil være i form av pulver (med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området fra 25 til 1000fim., fortrinnsvis fra 50 til 400^m, og en egenvekt i området fra 0,1 til 0,8 g/cm 3 , og fortrinnsvis fra 0,15 til 0,55 g/cm 3), som kan fylles i en kapsel og som innbefatter et farmasøytisk middel med basisk karakter; en pH-avhengig polymer som er et vannløselig salt av en polyuronsyre, fortrinnsvis-alginsyre, i en mengde på opp til 4 5 vekt% avhengig av beskaffenheten av det tilstedeværende farmasøytiske middel, fortrinnsvis fra 15 til45vekt%, og mer foretrukket fra 20 til 35 vekt%, basert på preparatet; et pH-uavhengig hydrokolloid-geléringsmiddel med en viskositet i området fra 15 til 100 000 centipoise, og fortrinnsvis fra 50 til 15 000 centipoise, i 2% løsning ved 20°C, i en mengde på opp til 35 vekt%, fortrinnsvis i området fra5til 20 vekt%, og mer foretrukket fra 8 til 17 vekt%, basert på preparatet; og eksipienser og andre vanlige pulver-bestanddeler. Pulverpreparatet ifølge oppfinnelsen vil ikke inneholde kalsium-ioner, slik at det vil ikke være noen kalsium-ioner tilgjengelige til å vekselvirke med polyuron-syresaltene. Dessuten vil det ikke være noen gassdannelse, og ingen lipidmaterialer vil inngå, hvilket ville kunne frem-bringe flytbarhet.

Det er fremsatt teori om at ved oralt inntak av kapslene som er fylt med flytepulveret, med langvarig avgivelse ifølge oppfinnelsen, i surt vandig miljø så som i magesekken, trenger vann gjennom kapselveggen og starter overflate-hydratisering av det pH-uavhengige hydrokolloide geléringsmiddel, under dannelse av et gelsjikt og innfanging av luft i den mindre tette pulvermasse, og at dette forklarer kapselens flyte-oppførsel. I dette lav-pH-miljø dannes det alginsyre av alginatsaltet, og dette modifiserer gelsjiktet. Erosjon av gelsjiktet gjør at mer tørr matriks gradvis blir utsatt for miljøet, og denne hydratiseres under supplering av gelsjiktet. Legemiddel oppløses i gelsjiktet og diffunderer ut i det omgivende vandige miljø. En viss vekselvirkning mellom det basiske legemiddel og polyuronsyren kan også inngå.

Etter at flyteevnen er tapt, tømmes doseringsformen fra magesekken og støter på forandringer i pH. Under passering av legemidlet, som finnes i form av en gelért pulverplugg, fra magesekken og videre ned i fordøyelseskanalen, øker pH, og ved anvendelse av alginsyre som eksempel, bevirker dette omdannelse av syreformen i magesekken til et mer løselig salt. Geléringsmidlet vil da få en mindre strukturert og mer fluid beskaffenhet. Legemiddel kan nå diffundere lettere gjennom gelsjiktet, og den resulterende økning i avgivelseshastighet fra matriksen kompenserer for den reduserende dri-vende kraft for oppløsing ved de forhøyede pH-verdier, hvor løseligheten av et basisk legemiddel er lavere.

Pulverpreparatet med regulert avgivelse ifølge oppfinnelsen inneholder ikke kalsium-ioner, eller natriumbikarbonat- eller annet karbondioksyd-dannende materiale, men det vil likevel flyte i magesekken i et lengre tidsrom.

Det farmasøytiske middel med denne basiske karakter vil være tilstede i preparatet ifølge oppfinnelsen i en mengde på opp til 75 vekt%, og fortrinnsvis opp til 60 vekt%.

Mange forskjellige medikamenter (med basisk beskaffenhet) som administreres oralt i tablettform, kan anvendes i form av et pulver fremstilt ifølge denne oppfinnelse. Disse innbefatter for eksempel adrenergiske midler så som salter av efedrin, desoksyefedrin, fenylefrin, epinefrin, albuterol, fenoterol, terbutalin og liknende, kolinerge midler så som salter av fysostigmin, neostigmin og liknende, antispasmoid-midler så som salter av atropin, metantelin, papaverin og liknende, beroligende midler og muskelavslappende midler så som salter av flufenazin, tioridazin, trifluoperazin, klorpromazin, triflupromazin og liknende, depresjonsmotvirkende midler så som salter av amitriptylin, nortriptylin og liknende, andre CNS-påvirkende legemidler så som BMS 181101, BMY 14 802, buspiron, nefazadon, gepiron og tiospiron, anti-histaminer så som salter av difenhydramin, klorfeniramin, dimenhydrinat, tripelennamin, perfenazin, klorprofenazin, klorprofenpyridamin og liknende, kardioaktive midler så som salter av verapamil, diltiazem, gallapomil, cinnarizin, propranolol, metoprolol, sotalol, nadolol, og salter av hvilke som helst av de ovennevnte, antimalaria-midler så som klorokin og liknende, smertestillende midler så som propoksy-fen, meperidin og liknende o.s.v., sympatomimetiske midler så som salter av fenylpropanolamin og pseudoefedrin. Andre terapeutiske midler med samme eller en annen fysiologisk virkning kan også anvendes i farmasøytiske preparater innen-for rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen er spesielt tilpasset for kapsler med regulert avgivelse, fylt med pulver, som inneholder kalsiumkanal-blokkeringsmidlet verapamil (vanligvis utformet i form av sitt hydroklorid), og diltiazem eller betablokkeren metoprolol (vanligvis utformet som tartrat).

De vannløselige salter av polyuronsyrer som er egnet for anvendelse i det foreliggende, innbefatter vannløselige salter av alginsyrer, for eksempel former som har høyt innhold av guluronsyre så som slike som stammer fra Laminaria Digitata, former som har høyt innhold av mannuronsyre så som slike som stammer fra Ascophyllum Nodosum, og blandede former fra algekilder, så vel som vannløselige salter av pektinsyre, det vil si polygalakturonsyre.

Mengden av et salt av en polyuronsyre som vil være tilstede, vil avhenge av det tilstedeværende farmasøytiske middel og kan være i området opp til under 50 vekt%, basert på pulverpreparatet. Vanligvis vil saltet av polyuronsyren være tilstede i en mengde i området fra 15 til 45 vekt%, og fortrinnsvis fra 20 til 40 vekt%, basert på preparatet. Slikt salt vil fortrinnsvis ha form av et salt av alginsyre, så som et alkalimetallsalt så som natriumalginat eller kaliumalginat eller ammoniumalginat, og fortrinnsvis natriumalginat. Saltet av alginsyre vil ha en viskositet på opp til 500 centipoise eller mer i 1% løsning ved 25°C, og fortrinnsvis fra 5 til 350 centipoise. Man vil forstå at blandinger av samme eller forskjellige alginsyresalter med samme eller forskjellige viskositeter, kan anvendes i det foreliggende.

Polyuronsyresaltet vil bli anvendt i et vektforhold i forhold til hydrokolloid-geléringsmidlet på i området fra 0,1:1 til 10:1, og fortrinnsvis fra 0,4:1 til 8:1.

Hydrokolloid-geléringsmidlet kan være av den komprimerbare eller ikke-komprimerbare type, og er vesentlig for utø-velsen av oppfinnelsen ved at det absorberer vann, sveller og danner et gelatinaktig sjikt. Det vil være av den type hvor-ved det tilveiebringes en viskositet på 50-100 000 centipoise i en 2% vandig løsning ved 2 0°C og vil ha en molekylvekt i området fra 80 000 til 300 000. Hydrokolloidet er således tilveiebrakt i en mengde på opp til 35 vekt%, basert på preparatet, og fortrinnsvis fra 3 til 15%.

Hydrokolloidet for anvendelse i pulverpreparatet ifølge oppfinnelsen vil ha en viskositet på mer enn 50 centipoise, som angitt ovenfor, og vil fortrinnsvis omfatte cellulose-polymerer som er cellulose-etere så som metylcellulose, cellulosealkylhydroksylater så som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksymetylcellulose eller hydroksyetylcellulose, cellulosealkylkarboksylater så som karboksymetylcellulose og karboksyetylcellulose, og alkalimetallsalter av cellulosealkylkarboksylater, så som natriumkarboksymetylcellulose og natriumkarboksyetylcellu-lose, så vel som karboksypolymetylen (molekylvekt 2,5-3,5 million). Natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og karboksypolymetylen er foretrukket . Det må imidlertid være klart at hvilket som helst hydrokolloid kan anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, så som for eksempel akasiegummi, guargummi, tragantgummi, xantangummi, et alkalimetallkaragenat, eller blandinger av disse.

Andre eksempler på egnede hydrokolloider er beskrevet i US-patent nr. 4 140 755.

Pulveret med langvarig avgivelse vil også innbefatte ytterligere spiselige ikke-toksiske bestanddeler som vanlig anvendte pulvermedisindoseringsformer. Således kan pulveret ifølge oppfinnelsen innbefatte én eller flere eksipienser i vanlige mengder, så som laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, trecellulose, mannitol, sorbitol, ett eller flere smøremidler i en mengde i området fra 0,25 til 8 vekt%, basert på pulveret, og fortrinnsvis fra 0,5 til 5 vekt%, basert på pulveret, så som magnesiumstearat, stearinsyre, palmitinsyre, talk, karnaubavoks og liknende. Andre vanlige bestanddeler som eventuelt kan være tilstede, innbefatter konserveringsmidler, stabilisatorer, anti-tilheftingsmidler eller silika-strømningskondisjoneringsmidler eller glide-midler, så som silisiumdioksyd av varemerket Syloid, så vel som FD&C-fargestoffer.

Pulveret ifølge oppfinnelsen kan innføres i vanlige kapsler, så som harde gelatinkapsler, under dannelse av det ferdige preparat ifølge oppfinnelsen.

Foretrukkede pulverpreparater med regulert avgivelse ifølge oppfinnelsen vil innbefatte følgende:

Figurene vil nå bli beskrevet i korthet.

Fig. 1 er et diagram som viser verapamil-oppløsings-profiler for tablett og flytende pulverkapsel ved en kurvhastighet på 50 rpm (omdreininger pr. minutt) (pH 1, 0-1 time; pH 7,5, 1-12 timer);

fig. 2 er et diagram som viser hastighet av fluidinntrengning i tablett og flytende kapsel i 0,1 M HCl;

fig. 3 er et diagram som viser hastighet av fluidinntrengning i tablett og flytende kapsel i S.I.F. (pH 7,5);

fig. 4 er et diagram som viser verapamil-oppløsings-profiler for tablett og flytende pulverkapsel ved en kurvhastighet på 100 rpm (pH 1, 0-1 time, pH 7,5, 1-12 timer);

fig. 5 er et diagram som viser vrerpamil-oppløsings-profil for tablett og flytende pulverkapsel under anvendelse av oppløsingsapparat;

fig. 6 er et diagram som viser verapamil-oppløsings-profiler for tabletter og flytende pulverkapsler i 0,1 M HCl ved en kurvhastighet på 50 rpm.

Følgende eksempler representerer foretrukkede utførel-sesformer av den foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Et flyte-pulverpreparat med vedvarende frigjøring, ved hvilket kalsiumkanal-blokkeringsmidlet verapamil-HCl langsomt kunne avgis in vitro, uansett pH i miljøet, i et tidsrom på opp til 10-12 timer eller mer, og med følgende sammensetning, ble fremstilt som beskrevet nedenfor.

Verapamil-råmaterialet ble først siktet gjennom en sikt nr.40 før den fordrede mengde for fremstilling ble veiet. Alle andre eksipienser ble siktet gjennom en sikt nr. 20 før veiing. De nøyaktig veide pulvere ble gradvis gnidd i en egnet krukke, som deretter ble blandet i 10 minutter i en virvelblander. Ca. 450 mg av det blandede materiale

(gjennomsnittlig partikkelstørrelse 250^m og egenvekt 0,3 g/cm<3>) ble så fylt i grå harde gelatinkapsler med størrelse 0, og ifyllingsvektene ble nøyaktig notert.

Følgende materialer og metoder ble anvendt til utprøving av de ovennevnte kapsler.

A. Materialer

1) USP XXI simulert intestinalfluid uten enzymer ( SIF)

6,8 g vannfritt kaliumdihydrogenortofosfat (KH2PH4) ble oppløst i destillert vann og fylt i en 1000 ml gradert sylinder. Til denne løsning ble det tilsatt 190 ml 0,2 M natrium-hydroksydløsning og ytterligere 400 ml destillert vann. Løsningen ble blandet grundig, pH ble justert til 7,5 ± 0,1 under anvendelse av 0,2 M natriumhydroksyd, og løsningen ble deretter fortynnet til 1000 ml-merket med destillert vann.

2) USP XXI- saltsyre

8,8 ml konsentrert saltsyre (S.G 1.18) ble fylt i en 1000 ml gradert sylinder som inneholdt 800 ml destillert vann. Løsningen ble så fortynnet til 1000 ml-merket med destillert vann og blandet grundig.

3) Verapamil HC1- standardløsning

I 0, 1 M saltsyre I en 1000 ml volumetrisk kolbe ble det innveid ca. 240 mg verapamil-HCl, og vekten ble nøyaktig notert. Dette ble oppløst i 5,00 ml metanol, fortynnet til volum med 0,1 M HCl og deretter blandet grundig.

I SIF Ovenstående ble gjentatt, men under anvendelse av

SIF.

4) Verapamil- tabletter

For sammenlikning av avgivelsesprofiler ble det anvendt en forsøkstablett av verapamil HCL, 24 0 mg SR.

Tablettsammensetningen er vist i tabell 1.

B. Utstyr

1) Oppløsin<q>sapparat

Apparatet med roterende kurv. Ved denne undersøkelse ble det anvendt caleva multippel-spindel modell 7ST (G.B. Caleva Ltd., Dorset), utstyrt med et temperatur-regulert vannbad (37 ± 0,5°C) og 1000 ml rundbunnede pyrexglass-opplø-singsbeholdere forsynt med lokk og prøverør.

2) Nedbryt inqsapparat

Holdermontasjen med 4 kurver, av typen Erweka, modell ZT2 (F. Copley and Sons, Nottingham), ble anvendt. Denne maskin besto av 4 kurvholder-montasjer, som ble senket og hevet med en hastighet på 29-32 cykluser pr. minutt, i nedsenkingsfluidet, som var inne i et begerglass med lav form, ved en temperatur på mellom 35 og 3 9°C.

3) Spektrofotorneter

Spektrofotometer av typen Hewlett Packard 8452A dioderekke, utstyrt med en 1 cm kvartscelle, ble anvendt for oppnåelse av alle de spektroskopiske data. Dette er en enkelt-strålemaskin med ett kammer for en referanse/prøve-celle.

C. Eksperimentelt

1) Fremstilling av pulverfylte verapamil-HCl

240 mg SR- kapsler

Det ble fremstilt kapsler ut fra tablettpreparatet, hvor belegningsmaterialene var utelatt (Tabell 2).

D. In vitro-oppløsingsforsøk for Verapamil-HCl 240 mg SR- tabletter og - kapsler

Hver av de seks glass-oppløsingsbeholdere ble fylt med1000 ml 0,1 M HCl og brakt til 37 ± 0,5°C under anvendelse av det temperatur-regulerte vannbad. Luft ble så fjernet fra mediet ved hjelp av helium, og temperaturen fikk gjeninn-stilles til likevekt. Én prøve av doseringsformen som skulle undersøkes, ble anbrakt i hver kurv, og forsøket ble startet ved at kurvene ble senket ned i oppløsingsbeholderne og rotert ved den for-bestemte hastighet (50 eller 100 rpm).

Etter 30 og 60 minutter ble 10 ml prøver filtrert gjennom engangsfiltrene på 0,45/xm, og de første 3 ml av filtratet ble kastet; prøvene ble så analysert med hensyn til verapamil under anvendelse av dioderekke-spektrofotometeret som funksjonerte ved en analytisk bølgelengde på 26 0 nm og en referanse-bølgelengde på 320 nm.

Umiddelbart etter 60 minutters-tidspunktet i 0,1 M HCl, ble kurvene hevet ut av oppløsingsbeholderne. Hver beholder ble tømt, skyllet, tørket og deretter fylt med nøyaktig 1000 ml SIF og brakt til 37 ± 0,5°C under anvendelse av det temperatur-regulerte vannbad. Deretter ble luft fjernet fra mediet ved hjelp av helium, og temperaturen fikk innstilles på nytt. Kurvene ble så på nytt senket, og oppløsingen fort- satte med 10 ml prøver som ble fjernet under anvendelse av plastsprøyter 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 og 1380 minutter etter at oppløsingen var blitt startet på nytt. Prøvene ble filtrert gjennom éngangsfiltrene på 0,45/zm, og de første 3 ml av filtratet ble kastet. Prøvene ble så analysert med hensyn til verapamil-HCl under anvendelse av dioderekke-spektrofotometeret som funksjonerte ved en analytisk bølgelengde på 26 0 nm og en referansebølgelengde på 320 nm. De spektroskopiske data ble beregnet under be-stemmelse av den prosentvise oppløsingsprofil.

E. Oppløsingsundersøkelse in vitro for verapamil-HCl 240 mg SR-doseringsformer under anvendelse av et enkelt medium

( 0, 1 M HCl eller SIF)

Ved anvendelse av de betingelser som allerede er beskrevet i del D, ble oppløsingstester og prøveanalyse utført for de forskjellige doseringsformer, bortsett fra at i stedet for at det ble foretatt en utskifting av medium etter 1 time, ble det samme medium anvendt gjennom hele undersøkelsen.

F. Undersøkelse in vitro med hensyn til verapamil-avgivelse fra verapamil-HCl 240 mg SR-tabletter og -kapsler under anvendelse av nedbrytin<q>sapparat

Hver av de fire flatbunnede glassbeholdere ble fylt med 500 ml 0,1 M HCl og brakt til 36 ± 0,5°C under anvendelse av det temperatur-regulerte vannbad. Én prøve av doseringsformen som skulle undersøkes, ble anbrakt i et enkelt prøve-rør i hver holdermontasje. Forsøket ble startet ved at maskinen ble slått på, og holdermontasjene ble gjentatte ganger senket ned i og opp av mediet med en hastighet på 30 sykluser pr. minutt.

Prøver på 10 ml ble tatt fra hver beholder i en plast-sprøyte etter 5, 10, 15, 30, 60 og 120 minutter. Prøvene ble filtrert gjennom éngangsfiltere på 0,45^tm og analysert og beregnet som tidligere.

Resultater og diskusjon

Når kapselpreparatet fylt med løst pulver ble under-kastet pH-skiftings-oppløsingsforsøket (del D), ble den opp- nådde avgivelsesprofil overraskende funnet å være lik av-givelsesprofilen for tabletten (fig. 1 - pH skiftet etter 1 time). Det ble også bemerket at kapslene steg til toppen av kurvene under forsøket, d.v.s. at kapslene viste flyteegenskaper.

Det vil fremgå at kapselveggen tjener til å holde til-bake pulverpluggen i begynnelsen, men etter hvert som fluid trenger inn gjennom gelatinveggen i anordningen, hydratiseres de tilstedeværende polymerer under dannelse av et viskøst gelsjikt rundt den tørre indre kjerne.

Kapsel-flytbarheten kan henføres til pulverblandingens lave egenvekt (0,35 g/cm<3>). Undersøkelser har vist at kapslene kan flyte i opp til 5 timer i 0,1 M HCl. Etter dette tidsrom regner man med at det har trengt tilstrekkelig fluid inn i anordningen til at nok luft er fjernet fra kapselkjernen til at doseringsformens densitet stiger over densiteten av nedsenkingsfluidet. Undersøkelser utført an-gående inntrengningshastigheten for fluid i anrodningene er vist på fig. 2 og 3 (hvor tørr indre kjerne er uttrykt som prosent av begynnelsesdiameter). Disse diagrammer viser at fremgangsmåtene hovedsakelig er forskjellige de to doseringsformer imellom, og også de to medier imellom. Det ser totalt ut til å være større hastighet for fluidinntrengning i kapselen, hvilket kanskje er forutsigbart på grunn av dennes større porøsitet. Det er også bemerkelsesverdig at kapselen ser ut til å gjennomgå en begynnelsesekspansjon når det gjelder diameteren av sin tørre indre kjerne.

Siden vanninntrengningshastighetene faktisk ser ut til å være forskjellige, kan man slutte at denne mekanisme bare er av mindre betydning for hastigheten av verapamil-avgivelse, siden disse er blitt vist å ha meget lik beskaffenhet.

Etter oral administrering, vil det være uunngåelig at anordningen utsettes for kraftigere påkjenninger i gastro-intestinalsystemet enn de som frembringes ved 50 rpm i opp-løsingsapparatet. Det er derfor aktuelt å undersøke hvordan kapsel-avgivelsesegenskapene er sammenliknet med avgivelsesegenskapene hos tabletten under kraftigere betingelser.

Fig. 4 viser at ved en kurvroteringshastighet på 100 rpm (pH skiftet etter 1 time), viser de to anordninger enda en gang liknende avgivelsesprofiler. Hastigheten for fri-gjørelse av legemiddel økes med omtrent samme mengde i de to doseringsformer. Denne større legemiddelavgivelseshastighet kan skyldes to faktorer så som hurtigere diffusjon av legemiddel ut av matriksen og øket erosjon av anordningen. Førstnevnte effekt vil oppstå på grunn av den mindre tykkelse av diffusjonssjiktet, og sistnevnte effekt på grunn av økte

friksjonskrefter på anordningen. Under de betingelser som er i nedbrytingsapparatet, er det en større begynnelses-støtdose ved verapamil-avgivelse fra kapselpreparatet, men avgivelses-hastighetene ser deretter ut til å få en beskaffenhet som er meget lik totimers-undersøkelsestidsrommet (fig. 5; forsøk utført i 0,1 M HCl).

Eksempel 2

En flytende propranolol-pulverkapsel ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, bortsett fra at verapamil-hydrokloridet erstattes med propranolol.

Eksempel 3

En flytende trifluoperazin-HCl-pulverkapsel ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, bortsett fra at verapamil-hydroklorid erstattes med trifluoperazin-HCl.

Eksempel 4

En flytende diltiazem-HCl-pulverkapsel ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, bortsett fra at verapamil-hydroklorid erstattes med diltiazem-HCl.

Det vil være klart at når det gjelder preparatene fremstilt i eksempler 2, 3 og 4, kan forholdet mellom HPMC/- alginat og viskositetsgrad for alginat modifiseres under oppnåelse av legemiddelavgivelse mer eller mindre uavhengig av pH i omgivelsene, i overensstemmelse med produktets behov in vivo.

Eksempel 5

En flytende metoprololtartratsalt-pulverkapsel ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 1, bortsett fra at verapamil-hydroklorid erstattes med metoprololtartrat.

Eksempel 6

En flytende verapamil-pulverkapsel inneholdende natri-umalginater med forskjellige viskositeter med følgende sammensetning ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

Pulveret har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 250/im og en egenvekt på 0,35 g/cm 3.

Claims

1. Farmasøytisk preparat med flyteregulert avgivelse, i form av en pulverfylt kapsel fra hvilket det avgis et farma-søytisk middel med basisk karakter, med regulert hastighet, uansett pH i omgivelsene, karakterisert vedat det omfatter et farma-søytisk middel med basisk karakter, en pH-avhengig polymer som er et salt av en polyuronsyre, i en mengde på opp til 45 vekt%, basert på preparatet; et pH-uavhengig hydrokolliod-geléringsmiddel med en viskositet på fra 50 til 100 000 centipoise i 2% løsning ved 20°C, i en mengde i området opp til 35 vekt%, basert på preparatet, og bindemiddel, idet preparatet er fritt for kalsiumion og gassdannende for-bindelser vil flyte i magesafter, og som vil ha legemiddel-avgivelsesegenskaper i likhet med en tablett med liknende sammensetning.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det har en egenvekt i området fra 0,1 til 0,8 g/cm 3.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området fra 25 til 1000/im.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det pH-avhengige salt av en polyuronsyre anvendes i et vektforhold i forhold til det pH-uavhengige hydrokolloid-geléringsmiddel i området fra 0,1:1 til 10:1.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det pH-avhengige salt av en polyuronsyre anvendes i en mengde i området fra 15 til 45 vekt%, basert på preparatet, og det pH-uavhengige hydrokolloid-geléringsmiddel anvendes i en mengde i området fra 5 til 20 vekt%, basert på preparatet.

6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det farmasøytiske middel med basisk karakter anvendes i en mengde på opp til 75 vekt%, basert på preparatet.

7. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det farmasøytiske middel med basisk karakter er en kalsium-antagonist.

8. Preparat ifølge krav 7, karakterisert vedat kalsium-antagonisten er et salt av verapamil, et salt av diltiazem, et salt av nicar-dipin, et salt av nifedipin, et salt av gallapomil eller et salt av cinnarizin.

9. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det farmasøytiske middel med basisk karakter er en betablokker, et antihistamin, et sympatomimetisk middel, en beta-adrenergisk agonist eller en bronkodilator, eller et sentralnervesystem-legemiddel.

10. Preparat ifølge krav 9, karakterisert vedat betablokkeren er et salt av propranolol, et salt av metoprolol eller et salt av nadolol, antihistaminet er et salt av klorfeniramin eller et salt av difenhydramin, det sympatomimetiske middel er et salt av fenylpropanolamin eller et salt av pseudoefedrin, den beta-adrenergiske agonist er et salt av albuterol, fenoterol eller et salt av terbutalin, og sentralnervesystem-legemidlet er et salt av tioridazin, et salt av trifluoperazin, klorpromazin, BMS 181101, BMY 14 802, buspiron, nefazadon, gepiron, tiospiron.

11. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat hydrokolloid-geléringsmidlet er hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller en blanding av to eller flere slike hydrokolloid-geléringsmidler.

12. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat saltet av en polyuronsyre er et salt av alginsyre.

13. Preparat ifølge krav 12, karakterisert vedat saltet av alginsyre er natriumalginat eller kaliumalginat.

14. Preparat ifølge krav 12, karakterisert vedat saltet av alginsyre har en viskositet i området fra 4 til 300 centipoise i 1% løsning ved 25°C.

15. Preparat ifølge krav 12, karakterisert vedat det inneholder alginsyresalter med to forskjellige viskositeter.

16. Preparat ifølge krav 1, karakterisert vedat det farmasøytiske middel med basisk karakter er verapamil-hydroklorid, saltet av alginsyre er natriumalginat, det hydrokolloide geléringsmiddel er hydroksypropylmetylcellulose med en viskositet på fra 50 til 100 000 centipoise, og bindemidlet er hydroksypropylmetylcellulose med en viskositet på fra 5 til 15 centipoise .