NO304348B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av en medikamentinneholdende doseringsform for bruk ved transmucosal administrering - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av oralt oppløselige matriser for medikamenter til bruk ved administrering av medikamenter gjennom slimhinnene i kinnhulen, under tungen, svelget og spiserøret. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av slike sammensetninger for ikke-invasiv administrering av dose til effektmengder av medikamenter gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret.

I den senere tid har flere fremskritt skjedd innen farma-kologi hva angår administrering av medisiner for å behandle forskjellige tilstander. Tross de store fremskrittene på feltet blir medisiner fortsatt administrert hovedsakelig med de samme teknikker som har vært brukt i mange tiår. Største delen av farmasøytiske reagenser fortsetter å bli administrert enten oralt eller ved injeksjon. Ikke desto mindre er det ofte funnet i teknikken at ingen av disse administrer-ingsmåtene er effektive i alle tilfeller og begge admini-streringsmåtene lider av flere mangler.

Oral administrering er sannsynligvis den vanligste metoden for administrering av farmakologiske medikamenter. Medikamentet er vanligvis innarbeidet i en tablett, kapsel eller en væskebase og så svelget. Den orale administreringsmåten er ofte foretrukket grunnet sin enkelhet. I tillegg er oral administrering vanligvis ikke skremmende, uten smerte og enkel å gjennomføre for de fleste pasienter.

Oral administrering av medisiner lider likevel av flere ulemper. En ulempe er at pediatriske og geriatriske pasienter ofte har vanskeligheter med å svelge piller og slike pasienter nekter ofte å samarbeide i svelging av medisin i væskeform. I tillegg vil for mange medisiner svelgingen av medikamentet øke magevolumet og sannsynligheten for kvalme og oppkast, noe som er spesielt farlig for pasienten før anestesi .

Et annet problem med oral administrering er at absorpsjons-hastigheten av medikamentet til blodet etter svelging varierer fra pasient til pasient. Absorpsjonen av medikamentet er avhengig av bevegelsen av medikamentet fra magen til tynntarmen og tykktarmen og av sekresjon fra disse organene. Engstelse og stress kan redusere disse bevegelsene dramatisk og sekresjonen kan hindre eller redusere den endelige effekten av medikamentet og forsinke virkningene av medikamentet.

Viktigst er det faktum at det normalt er en betydelig forsinkelse mellom tiden for oral administrering og tiden hvor den terapeutiske effekten av medikamentet starter. Som nevnt over må medikamentet passere gjennom gastrointestinal-systemet for å komme inn i blodet, noe som vanligvis tar 45 minutter eller lenger. Som nevnt over kan engstelse og stress ofte øke denne forsinkelsen.

For mange bruksområder, slik som ved premedisinering før operasjon eller hvor øyeblikkelig befrielse for smerte eller en alvorlig medisinsk tilstand eller øyeblikkelig virkning av medikamentet er krevet, er denne forsinkelsen ikke akseptabel. I moderne polikliniske avdelinger og operasjonssaler hvor hurtig gjennomtrekk av pasienter er viktig av kost-nadsgrunner, er store forsinkelser i virkningen av medikamenter ikke akseptable.

En ytterligere ulempe ved oral administrering er at mange medikamenter blir forbrent nesten øyeblikkelig. Venene fra magen, tynntarmen og tykktarmen går direkte gjennom leveren. Medikamenter som kommer inn i blodet må således først passere gjennom leveren før den kommer inn i den vanlige blod-sirkulasjonen. Mer enn 60$ av de fleste medikamenter (og nesten 100$ av enkelte medikamenter) blir fjernet fra pasientens blod under denne første passeringen gjennom leveren. Resultatet er at oral administrering er upraktisk for mange medikamenter, spesielt mange av medikamentene som virker på sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet som blir brukt i kritiske pleiesituasjoner, slik som premedisinering før operasjon eller før innføring av anestesi.

Videre blir ytterligere belastning lagt på leveren etter som den fjerner overskuddet av medikament fra blodet. Dette er spesielt alvorlig hvis den kardiovaskulære eller nyrevaskulære behandlingen har blitt brukt over en lang tidsperiode. Leveren kan bli overlastet med medikamentets metaboliter som så må bli utskilt gjennom pasientens urin. Dette resulterer i en øket risiko for lever- eller nyre-forstyrrelser.

Et annet problem med administrering av medikamenter oralt er at doseringen er fremstilt eller bestemt for bruk for en "gjennomsnittlig" pasient. De fleste medikamenter har sterkt varierende effekt på forskjellige pasienter. Disse effektene avhenger av pasientens vaner, subtile genetiske forskjeller mellom pasienter, blodvolum, alder og tallrike andre ukjente faktorer. Innføring av en bolus med medikamenter oralt gir ikke muligheten for å kontrollere den nøyaktige dosen som er nødvendig for å oppnå den ønskede effekt, men dosen er beregnet for å gi en gjennomsnittlig effekt hos en gjennomsnittlig pasient. Resultatet hos en spesiell pasient kan bli underdosering eller overdosering.

Underdosering av en pasient grunnet lav mottagelighet for medikamentet, gir ikke den virkningen som er søkt av legen. Overdosering av pasienten kan resultere i farlig depresjon av vitale kroppsfunksJoner, spesielt hjertet og lungene. Dette kan forårsake forlenget respirasjonsdepresjon (nødvendiggjør mekanisk ventilering etter operasjon), hjertedepresjon og hjertestans.

For å unngå noen av ulempene ved oraladministrering blir injeksjon ofte brukt. Injeksjon av et medikament (vanligvis intravenøst eller intramuskulaert), resulterer i hurtig opptak av medikamentet i pasientens blod. I tillegg unngår man ved denne administreringsmåten fjerning av store mengder av medikamentet av pasientens lever. Som et resultat behøves vanligvis mindre total medikamentmengde sammenlignet med oralt administrerte medikamenter. Medikamentet blir istedet for raskt distribuert til forskjellige av pasientens kroppsdeler før det eksponeres for leveren.

Mange pasienter, spesielt barn og geriatriske voksne, har en aversjon mot injeksjoner. For noen pasienter er denne aversjonen så uttalt at bruk av injeksjoner gir grunn for stor bekymring. Siden intenst fysiologisk stress kan forverre en pasients svake tilstand, blir det noen ganger ikke ønsket å bruke injeksjoner for pasienter som er alvorlig syke eller lider av en svekket tilstand eller skade.

I tillegg er individuelle variasjoner i mottagelighet i metabolismen av forskjellige medikamenter (spesielt medikamenter med aktivitet for sentralnervesystemet) enda mer uthalt ved bruk av injeksjon. For å hindre overdosering er det vanlig å injisere en pasient med en dose lavere enn gjennomsnittsdosen og så føye til dosen ved ytterligere injeksjoner som nødvendig. Denne "titreringen" gjør det nødvendig å bruke gjentatte injeksjoner, som igjen sterkt øker stresset på pasienten. Igjen kan ikke en nøyaktig dose bli gitt for å gi en nøyaktig effekt siden pasientenes respons varierer vidt avhengig av de spesifikke karakteristikker til den spesifikke pasient.

En vanlig fremgangsmåte for forberedelse av en pasient for operasjon er oralt å administrere et beroligende eller angstdempende middel. Selv om hurtig start av den beroligende eller angstdempende virkning ikke alltid har vært en kritisk faktor, er dette nå mer vanlig. Endrede rutiner, inkludert økende bruk av polikliniske avdelinger for dagoperasJoner og økende press for kostnadskontroll i moderne medisin, krever rask virkning og bruk av helt ideelle doser for å unngå økede kostnader ved stell av pasienter med forsinket bedring grunnet svak overdosering av anestesi. Effektiv oral administrering av premedisineringsmedikamenter med aktivitet på sentralnervesystemet (som forårsaker rask virkning av beroligelse og angstdemping ute å gi for stor beroligelse) er vanskelig å oppnå.

Noen forskere har foreslått at det kan være mulig å gi medisinering gjennom kinnslimhinnen i kinnposen eller ved sublingual administrering. Se US-PS 4.671.953. Slik administrering gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret gir en klart nyttbar fremgangsmåte. Administrering av medikamenter på denne måten eksponerer ikke medikamentet for mågens og tarmenes fordøyelsesvæsker. I tillegg går det meste av medikamentet utenom leveren på sin første runde gjennom kroppen, og unngår derved ytterligere forbrenning og/eller inaktivering av medikamentet.

Det er i DK 166563 beskrevet en buccal tablett som omfatter et legemiddel og en komprimert karbohydratmatriks omfattende over 90$ sukker, hvor polyakrylsyre er en viktig bestanddel i matriksen.

Det er dessuten i NO 157882 beskrevet en tablett som omfatter et legemiddel og en søt karbohydratmatriks som er fremstilt ved komprimering, hvor isomaltose er en viktig bestanddel.

Vanligvis har medikamentene som blir administrert på en av metodene beskrevet over, en ubehagelig smak. Som at resultat av dette er det nødvendig, for å tillate administrering gjennom munnens slimhinnevev, å innarbeide medikamentet i en velsmakende masse, slik som en sukkertøymatrise.

I fremstillingen av medisinerte sukkertøyprodukter ved eksisterende metoder, blir det terapeutiske middel tilsatt en smeltet sukkertøymasse. Den resulterende blandingen blir så grundig blandet for å sikre god fordeling av medikamentet i smeltede sukkertøymassen. Blandingen blir så tømt ut mens den enda er smeltet og tillatt å stivne til en halvfast masse. Alternativt kan den varme sukkertøymassen bli tømt i former, hvis størrelse og form kan bli bestemt som ønsket.

For effektiv administrering av medikamentet må det endelige sukkertøyproduktet inneholde medikamentet jevnt fordelt for å sikre enhetlige nivåer av medisinering. For noen appli-kasjoner kan alternativt varierende konsentrasjoner innen kjente og kontrollerte områder være ønsket for å variere nivået av medisineringen. Man støter på problemer ved forsøk på å blande faste medikamenter på en jevn og ellers godt kontrollert måte. Mange medikamenter er uoppløselige eller bare delvis oppløselige i en eller flere av ingrediensene i den harde sukkertøybasen. Det resulterende produkt blir derfor ofte funnet ikke å gi den jevne distribueringen av medikamentet.

I tillegg er det også blitt funnet at når temperaturen av sukkertøymassen blir øket for å muliggjøre en mer jevn spredning (vanligvis til en temperatur over ca 230°C), skjer en betydelig nedbrytning av medikamentet. Selv om graden av nedbrytning kan variere, er høy temperatur vanligvis uønsket i håndtering og behandling av medikamenter. Fremstillings-metoden for sukkertøyproduktene kan derfor selv degradere og/eller innaktivere det terapeutiske stoff.

Videre har mange tilgjengelige medisinerte sukkertøypastiller en tendens til å smuldre når de plasseres i munnen. Som et resultat av dette finner ikke et jevnt utslipp av medikamentet til slimhinnevevet sted. Den oppsmuldrede pastillen blir heller ofte tygget og svelget og medikamentet kommer inn i blodet gjennom magen og tarmene som beskrevet over. Sukkertøypastiller har således meget klare grenser for bruk ved administrering av medikamenter gjennom munnens slimhinner. Som et resultat av dette har pastiller ikke vært brukt for å administrere sterke, hurtlgvirkende medikamenter, slik som medikamenter som påvirker sentralnervesystemet, det kardiovaskulære system eller det nyrevaskulære system.

Selv om administreringen av bestemte medikamenter gjennom munnens slimhinner har vist seg å være lovende, har ut-viklingen av en fullt akseptabel metode for fremstilling av en medisinering i en ønsket form og administrering av medisineringen uteblitt. Det har ikke vært mulig å utvikle et akseptabelt sukkertøyprodukt for bruk med de fleste medikamenter uten varming av produktet til det punkt hvor degradering vil være ventet.

Det må også legges merke til at pH betingelsene i munnen har en tendens til å påvirke administreringen av forskjellige lipofile medikamenter via administrering gjennom bindevevet. Det er funnet i teknikken at administrering av medikamenter gjennom slimhinnevev er best når medikamentet er i en ikke-ionisert form. Variasjoner i pH påvirker drastisk prosent-delene av medikamentet som er ikke-ionisert ved et bestemt tidspunkt. pH-betingelsene inne i munnen begrenser således effektiviteten av forskjellige medikamenter administrert i kinnhulen eller under tungen ved at disse betingelsene forårsaker at medikamentet eksisterer i den ioniserte formen som stort sett er utilgjengelig for transport gjennom slimhinnevevet.

Andre kraftige medikamenter er helt ikke-lipofile og går ikke naturlig gjennom slimhinnevevet. Det ville således være et klart fremskritt i teknikken for administrering av kraftige, hurtigvirkende medikamenter, hvis passende metoder og sammensetninger tillater at både lipofile og ikke-1ipofile medikamenter kan bli administrert transmukosalt.

Det ville videre være et viktig fremskritt i teknikken for administrering av kraftige, hurtigvirkende medikamenter, hvis passende metoder og sammensetninger gir en nøyaktig dosering til en nøyaktig effekt for hver pasient. Et beslektet fremskritt i teknikken ville være gi slike metoder og sammensetninger for å unngå ulempene ved overdosering, underdosering og den øyeblikkelige forbrenningen medikamentene møter i "første passasje effekten", og likevel ikke omfatte injeksjon med nål i pasienten.

Videre ville det være et klart fremskritt i teknikken å gi fremgangsmåter for innarbeiding av medikamenter (omfattende uoppløselige medikamenter) i en oppløselig matrise uten oppvarming av blandingen til det punkt hvor degradering opptrer. Det ville likeledes være et fremskritt i teknikken å gi en slik metode som muliggjør uniform innarbeiding av uoppløselige medikamenter i den oppløselige matrisen.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament inneholdende doseringsform for bruk ved transmukosal administrering av medikamentet til en pasient, kjennetegnet ved at den består av følgende trinn: (a) fremskaffe en farmasøytisk effektiv dose av et kraftig medikament istand til å bli absorbert gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret; (b) fremskaffe et oppløselig matrisemateriale som ikke er isomaltose eller polyakrylsyre, som er istand til å bli oppløst i pasientens munn; (c) blande medikamentet og matrisematerialet for å danne en medikamentinneholdende matrise slik at medikamentet er fordelt gjennom den medikamentinneholdende matrisen; (d) fordele en gjennomtrengningsforbedrer, valgt blant gallesalter, natriumdodekylsulfat, dimetylsulfoksyd, natriumlaurylsulfat, salter og andre derivater av mettede og umettede fettsyrer, overflateaktive midler, gallesaltanaloger, derivater av gallesalter eller syntetiske gjennomtrengningsforbedrere, i den enhetlige massen, hvor gjennomtrengningsforbedreren er istand til å modifisere permeabiliteten til

slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret for medikamentet for å lette den transmukosale absorpsjonen av medikamentet; (e) danne en i hovedsak fast enhetlig masse fra den medikamentinneholdende matrisen som er istand til å oppløses i pasientens munn slik at medikamentet blir løsgjort for absorpsjon gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret ved oppløsningen av den helhetlige massen i pasientens munn; og (f) innlemme en holder som en del av den helhetlige massen for å danne den medikamentinneholdende doseringsformen.

Oppfinnelsens fremgangsmåter tillater at både lipofile og ikke-lipofile terapeutiske stoffer blir innarbeidet i et smaksforbedret oppløselig matrisemateriale og å feste matriseblandingen til en innretning eller holder. Ved bruk tillater doseringsformer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse administrering av medikamenter gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret, og unngår dermed problemene både ved injeksjon og ved oral administrering.

Ved bruk av doseringsformene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan legemiddelet bli innført i pasientens blod nesten like så fort som ved injeksjon og mye fortere enn ved bruk av oral administreringsmåte og samtidig unngå de negative sidene ved begge metoder. En doseringsform fremstilt innen rammen av oppfinnelsen kan bli brukt for å administrere medikamenter inntil den nøyaktige ønskede effekten blir oppnådd.

Oppfinnelsen oppnår disse fordelene ved innarbeiding av medikamentet i et oppløselig matrisemateriale. Den opp-løselige matrisen kan omfatte karbohydrater, fett, proteiner, voks (naturlig og syntetisk), hydrokarboner og andre materialer som kan bli sikkert oppløst i munnen. Den oppløselige matrisen eller doseringsformen kan bli brukt for å administrere medikamenter på en dose til effekt måte eller inntil den nøyaktig ønskede effekten er oppnådd. Doseringsformen har helst en innretning eller håndtak festet til seg for å tillate fjerning fra pasientens munn.

Fremstillingsmetodene ifølge oppfinnelsen overvinner mange av de begrensningene man tidligere møtte i danningen av medisinerte pastiller. Oppfinnelsen lærer blandingen av ingredienser ved geometrisk fortynning. Det vil si at de to ingrediensene med minst vekt først blandes grundig, så tilsettes den nest minste ingrediensen eller ingrediensene med en vekt tilsvarende vekten av de tidligere tilsatte ingrediensene og dette blandes grundig. Denne prosedyren blir gjentatt inntil alle bestanddelene, inklusive det ønskede terapeutiske stoff, er ferdig blandet.

Etter blandingen kan blandingen bli presset, helt inn i en form, dehydrert, frysetørket eller på annen måte formet til en helhetlig medikamentadministrasjinssystem. I noen utførsler innen rammen av oppfinnelsen, kan spesielle søte bestanddeler bli blandet for at blandingen skal danne en helhetlig fast masse. Disse bestanddelene kan omfatte for eksempel sammenpressbart konditorsukker, sorbitol, mannitol og maltodekstrin.

I andre utførsler innen rammen av oppfinnelsen, kan bestemte fett, vokser eller hydrokarboner bli blandet med det ønskede terapeutiske stoff og presset for å danne et oppløselig medikamentadministreringssystem. Sukkeret og andre karbohydrater, smakstilsetninger, farger, formløsningsstoffer , bindemidler og smaksforbedrere kan også bli blandet med det oppløselige matrisematerialet og terapeutiske stoffer før det blir sammenpresset.

Disse utførelsene overvinner mange av problemene ved kjent teknikk. Ifølge oppfinnelsen, kan uoppløselige medikamenter bli tilsatt matrisen uten at det er nødvendig å forsøke og oppløse medikamentet. I tillegg blir den høye temperaturen, som vanligvis er nødvendig for å danne en smeltet sukkertøy-matrise ifølge kjent teknikk og som kan forårsake degradering av noen medikamenter, unngått ved hjelp av oppfinnelsen. Derfor kan selv medikamenter med relativt lavt smeltepunkt og de medikamenter som kan gjennomgå dekomponering under sitt smeltepunkt, bli innarbeidet i en oppløselig doseringsform.

En videre fordel med oppfinnelsen er at problemer ved smakstilsetning i mange tilfeller blir overvunnet. Fleksibilitet i tilsetning av smaksstoffer blir gitt ved at oppløselighet av forbindelsene ikke er nødvendig for å innarbeide noen spesiell smak i matrisen. Smaksstoffer, medikamenter og andre bestanddeler (som kan være uoppløselige i væske) bli enkelt blandet når de foreligger som et tørt pulver.

Buffere og andre typer pH-kontroller kan også bli tilsatt samtidig for å gi maksimal medikament effektivitet. Det må noteres at medikamenter i ionisert form blir lettere transportert over slimhinnemembranen. Hvis pH-betingelsene kan bli justert for å maksimalisere andelen av tilgjengelig ikke-ionisert medikament, blir effektiviteten av medikamentet maksimalisert.

Buffringsreagenser er i særdeleshet viktig for de medikamenter som delvis ioniseres i munnens pH-område, som svakt sure og svakt basiske medikamenter. Vanligvis er buffringsreagenser viktigere når hydrofile medikamenter blir brukt fordi disse medikamentene vanligvis har lavere mucosal permeabilitet og oppløses lettere i spyttet i munnen.

Gjennomtrengningsforbedrere kan også bli innarbeidet i den oppløselige matrisen for å forbedre gjennomtregningen av slimhinnnemembranen. Permeabiliteten av både lipofile og ikke-lipofile medikamenter kan bli forbedret ved bruk av passende gjennomtrengnignsforbedrere.

Forskjellige konfigurasjoner på doseringsformen er også mulig ved bruk av oppfinnelsen. For eksempel kan lag med medikament være adskilt av lag av en oppløselig sammensetning. Siden oppfinnelsen lærer bruken av forskjellig oppløselig matrisematerialer som også kan bli sammenpresset, helt, tørket eller på annen måte formet til en fast doseringsform, kan en nesten hvilken som helst ønsket formtype bli brukt ved formingen av doseringsformen.

Det kan også være ønskelig å innarbeide et håndtak eller en holder i det oppløselige matrisematerialet mens matrisen blir dannet. Alternativt kan håndtaket bli limt til matrisen med et oppløselig bindemiddel som konditorlim, straks den oppløselige matrisen er dannet. Håndtaket sørger for enkel fjerning av den oppløselige matrisen fra pasientens munn straks den ønskede effekten har blitt oppnådd. Dette er en klar forbedring i forhold til eksisterende metoder for administrering av medikamenter gjennom munnens slimhinnevev.

Doseringsformer fremstilt ifølge oppfinnelsen gir også fordelen ved å kunne kontrollere oppløsningshastigheten av sammensetningen når den blir administrert til en pasient. Dette kan bli oppnådd på flere måter. For det første kan oppløsningshastigheten bli modifisert kjemisk ved inkludering av en hydrofog reagens (slik som kalsiumstearat) for å senke oppløsningen eller laktose for å øke oppløsningen. Opplø-seligheten av det valgte matrisematerialet, for eksempel gelatin, fett, protein, voks, etc, kan likeledes påvirke oppløsningshastigheten. Oppløsningen kan også bli kontrollert ved graden av mekanisk sammenpressing av blandingen. I tillegg kan oppløsningen bli oppnådd ved å variere intensite-ten med hvilken pasienten suger på den oppløselige matrisen.

Et medikament administrert gjennom munnens slimhinnevev fra en oppløselig matrise innen rammen av oppfinnelsen, vil raskt komme inn i pasientens blodstrøm gjennom venene som tjener disse vevene. Passende observasjon av pasientens reaksjoner til medikamenter som har en observerbar eller målbar effekt (slik som medikamenter som påvirker sentralnervesystemet, det kardivasculære system eller nyrenes vasculære system) vil indikere når medikamentet har gitt en passende respons. Doseringsformen kan så bli fjernet eller forbrukshastigheten kan bli endret for å vedlikeholde den ønskede effekten.

Det må noteres at den alltid tilstedeværende risiko for overdosering av pasienten er klart minimalisert gjennom bruk av oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen, blir medikamentet gitt over en tidsperiode heller enn alt på en gang og administrer-ingshastigheten kan bli justert hvis dette synes å være nødvendig. Straks en tilstrekkelig medikamentrespons har blitt oppnådd, kan pasienten ganske enkelt slutte å suge på doseringsformen eller pasienten eller det medisinske personalet kan lett fjerne doseringsformen fra pasientens munn. Figur 1 er en perspektivtegning av en form for formgiving av den oppløselige medikamentmatrisen sammen med et tilhørende slaggstempel. Figur 2 er en perspektivtegning av en utførelse av en doseringsform innen rammen av oppfinnelsen. Figur 3 er en uttrukket oversikt over utførelsen av doser-ingsenheten vist i figur 2. Figur 4 er en perspektivtegning av en alternativ utførelse av doseringsformen ifølge oppfinnelsen. Figur 5 er en gjennomskåret figur av en alternativ utførelse av doseringsformen ifølge oppfinnelsen og illustrerer en metode for festing av håndtaket i den oppløselige matrisen. Figur 6 er en perspektiv tegning av en form for formgivning av en oppløselig medikamentmatrise ved hjelp av horisontal sammenpressing. Figur 7 er en perspektiv tegning av formen vist i figur 6 under formgivning av en doseringsform innen rammen av oppf innelsen. Figur 8 er en perspektivtegning av formen vist i figur 6 hvor ounnstansen dytter ut en ferdiggjort doseringsform av formen.

Foreliggende oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av sammensetninger som muliggjør transmucosal administrering av medisinering. Enkelt sagt angår foreliggende oppfinnelse fremstilling av en doseringsform eller lignende type sammensetning som inneholder et terapeutisk medikament. Medikamentet blir levert til pasienten gjennom slimhinnevevet i munnet, svelget og spiserøret mens pasienten suger på den medikamentinneholdende doseringsformen.

Denne spesielle metoden for administrering overvinner flere av begrensningene man møter på ved administrering av medikament enten oralt eller ved injeksjon. En av de primære fordelene ved oppfinnelsen er muligheten for å innføre medikamenter til pasienter på en dose til effektmåte. Medikamentet blir gitt pasienten inntil den nøyaktig ønskede effekten er oppnådd; dette til forskjell fra metoder innen kjent teknikk hvor en forhåndsbestemt mengde av medikamentet blir innført i pasienten. Straks den ønskede effekten er oppnådd, kan pasienten eller det medisinske personalet ganske enkelt fjerne doseringsformen fra pasientens munn.

Oppfinnelsen beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform inneholdende en eller flere terapeutiske reagenser. Oppfinnelsen overvinner mange problemer man vanligvis møter ved innarbeiding av medikamenter i en oppløselig matrise. Oppfinnelsen lærer for eksempel om blanding av faste pulvere eller væsker ved romtemperatur i motsetning til flytende komponenter ved forhøyede temperaturer. Degradering av medikamenter som ofte opptrer ved de forhøyede temperaturer som er nødvendige for å gi en smeltet sukkertøymasse blir dermed unngått. Dette muliggjør bruk av medikamenter som har relativt lavt smeltepunkt eller de medikamenter som gjennomgår dekomponering under sine smeltepunkt. Blandingen kan også bli gjort ved svært lave temperaturer. På denne måten bli fordamping av eventuelle flyktige ingredienser minimalisert og klissetheten av klebrige ingredienser blir redusert ved å gjøre dem mer smule aktige.

I tillegg kan, fordi faste pulvere eller væsker blir blandet sammen, stoffer som er kjemisk inkorporatible i en oppvarmet oppløsning eller suspensjon kan bli blandet. Ved formgiving av medisinerte søte preparater ved kjente fremgangsmåter, møter man på flere problemer ved at medisineringen, smaksstoffene og andre komponenter kan være uoppløselige når de blir plassert i de samme væskeomgivelsene. I tillegg blir problemer med kjemisk inkompatibilitet mellom igredienser eliminert ved oppfinnelsen.

Straks de ønskede bestanddelene er grundig blandet kan de bli formet til en fast doseringsform. I andre tilfeller er bestanddelene fuktet for å danne en oppslemming, tørket og så sammenpresset (noen ganger kalt "slugging"). I en utførelse blir ingrediensene presset for å danne doseringsformen. Sammenpressningskrefter i området fra 2000 Newton til 500 Newton er foretrukket. Dette resulterer i at den sammen-pressede pulvermatrisen blir holdt sammen av fysiske krefter heller enn kjemiske krefter. Graden av sammenpressningskrefter kan bli endret for å variere oppløsningshastigheten for doseringshastigheten i pasientens munn. Jo større sammenpressningskrefter som former blandingen, dessto saktere vil oppløsningen av matrisematerialet være i munnen.

I andre utførelser innen rammen av oppfinnelsen, kan de ønskede bestanddelene bli formet til doseringsformer ved dehydrering, frysetørking (lyofilisering), helling inn i en form, sprøyting på en passende holder, dampavsetning eller andre kjente fremgangsmåter i teknikken.

Ifølge oppfinnelsen, er den oppløselige matrisen festet til en holder eller håndtak. Festing av den oppløselige matrisen til en holder letter administreringen av nøyaktige doseringer. Straks en bestemt effekt er oppnådd, kan doseringsformen bli trukket ut ved hjelp av holderen som beskrevet ovenfor.

Festingen av det oppløselige matrisematerialet til en holder kan bli gjort ved å innarbeide holderen i den oppløselige matrisen når doseringsformen blir dannet. Alternativt kan holderen bli limt, presset, skrudd, trykket eller på annen måte festet til den oppløselige matrisen straks matrisen er dannet. En doseringsform kan bli sammensatt umiddelbart før bruken ved å gli plater av medikament og oppløselig matrise på en passende formet holder. Oppløselig matrise kan også bli sprøytet eller på annen måte avsatt på en holder under dannelsen. I tillegg kan den oppløselige matrisen bli formet rundt et innlegg på hvilken holderen også kan være festet.

Det må noteres at sammenpressning eller festing av den medikamentinneholdende matrisen på en holder kan lette den transmucosale absorbsjonen av mange terapeutiske stoffer. Festingen til en holder kan også muliggjøre kontrollerbar overføring av medikament til pasienten. Holderen gir et passende referansepunkt angående mengden av medikament administrert til en bestemt tid; det er enkelt å avgjøre hvor mye av doseringsformen som har blitt oppløst i pasientens munn.

Lokalisering av effektene av noen terapeutiske stoffer som lokal anestetiske stoffer, antiplak stoffer, lokale klø- dempende stoffer, lokale antisekretoriske stoffer og lokale antifungale stoffer kan også bli oppnådd ifølge oppfinnelsen. Øyeblikkelige systemiske effekter fra sentralnervesystem handlende medikamenter (slik som sedasjon, anksiolyse, analgesia, amnesi og anestesi), kardiovasculær virkende stoffer (slik som antihypertensitiver og anti-anginale medikamenter), nyrevasculært virkende stoffer og forskjellige andre terapeutiske stoffer kan også bli oppnådd ved bruk av oppfinnelsen.

Plassering av en medikamentdosering på en holder muliggjør også midlertidig fjerning av medisineringen for inspeksjon eller reduksjon av effekten når nødvendig. Til forskjell fra administrering av medikament oralt eller til og med sub-lingualt, kan foreliggende sammensetning enkelt bli fjernet for å vurdere den induserte effekt til en hvilken som helst tid. Når en pille eller en pastill blir brukt, er fjerning fra pasientens munn på et mellomliggende trinn for å vurdere effekten vanligvis upraktisk hvis ikke umulig.

Oppløselige matriser festet til en holder kan også hindre innpusting av det søte preparatet. Et stort problem med eksisterende pastiller og lignende er deres tendens til å smuldre opp. Straks pastillen smuldrer opp, er den kontrollerte transmucosale administreringen mindre god.

Oppfinnelsen gir muligheten for å gi en medisinering med god smak. Ved mange medikamenter har det tidligere vært ekstremt vanskelig å gi en velsmakende medisin grunnet den ekstrme bitterheten eller andre uønskede smaker av medikamentene. Ved hjelp av oppfinnelsen, kan ønskede smakskarakteristikker bli gitt ved tiksetning av forskjellige smakstilsetninger, søtningsstoffer og lignende for å danne en ideell produkt-blanding. Siden bestanddelene blir blandet som faststoff eller væsker (eller til og med væsker som sakte blir sluppet ut fra mikrosvamper), er problemer forbundet med blanding med smakskomponenter som er uløselige i smeltet sukkertøymasse unngått.

Det er viktig å notere at det er mulig, ifølge oppfinnelsen, å bruke den frie syreformen eller den frie baseformen av enkelte medikamenter og å buffre disse medikamentene slik at ekstreme pH-verdier og resulterende vond smak blir unngått.

En annen viktig egenskap til oppfinnelsen er innarbeidingen av permeabilitetsforbedrere i den oppløselige matrisen. Permeabilitetsforbedrerne forbedrer slimhinnemembranens permeabilitet for lipofile og ikke-lipofile medikamenter. Sammensetninger og fremgangsmåter innen rammen for oppfinnelsen tillater således bruk av lipofile så vel som ikke-lipof ile medikamenter.

For å fremstille et ønskelig medikament inneholdende oppløselig matrise for formgivning til en doseringsform, er det vanligvis nødvendig å blande forskjellige hovedtyper komponenter. Disse komponentene omfatter de hovedtyper komponenter som blir brukt for å fremstille vanlige søte preparater, det ønskede medikamentet og andre kjemiske aktive ingredienser slik som buffere, permeabilitetsforbedrere og lignende. Hovedtypene komponenter faller vanligvis innenfor følgende kategorier:

(1) Smaksstoffer,

(2) Søtningsstoffer,

(3) Smaksforbedrere,

(4) Løsgivingsreagenser,

(5) Buffere,

(6) Et eller flere terapeutiske stoffer,

(7) Oppløsbart matrisemateriale, og

(8) Permeabilitetsforbedrere.

Bestanddelene kan være en løsbar eller sakte løsbar væske.

Som nevnt ovenfor er det foretrukket disse komponentene kan bli oppnådd i en form som letter blanding som et tørt pulver. Dette sikrer enkel blanding av bestanddelene, selv om de skulle være uoppløselige eller på annen måte kjemisk inkompatible. Alle incipientene eller ikke-aktive ingredienser må være på GRAS-listen ("vanligvis ansett som sikre").

Et vidt spekter av smaksstoffer er tilgjengelige for fremstilling av velsmakende og ønskelige medisineringer innen rammen av oppfinnelsen. Disse er nødvendige for å maskere den uønskede smaken av medikamentet. Smakstilsetningene kan bli blandet, hvis ønsket, for å gi en spesiell smaksblanding som er samsvarende med en spesiell medisinering. Noen av konditorsmaksstoffene som er blitt brukt ifølge oppfinnelsen omfatter kunstig vanilje, vaniljekrem, mynte, kirsebær, grønnmynte, grapefrukt, kokosnøtt, sjokolade, mentol, lakris, sitron og karamell.

Hver av disse smaksstoffene er tilgjengelige i en konsentrert pulverform. Andre smakstilsetninger kjent i teknikken kan også være akseptable grunnet den enkle blandingen av ingrediensene ifølge oppfinnelsen. Hvor mange smaksstoffer som helst kan bli blandet i et hvilket som helst ønsket mengdeforhold for å gi den spesielle ønskede smaks-karakteristikken som behøves for en spesiell bruk. For eksempel kan smakskombinasjoner bli variert for å være i samsvar med smakskarakteristikkene til et hvilket som helst spesielt medikament.

For å gi en ønsket farge for sluttproduktet, kan også kunstige fargestoffer bli tilsatt sammensetningen. Smaks-stof f ene beskrevet over og de andre hovedbestanddelene er vanligvis en hvitt pulver. Tilsetning av fargestoff er derfor nødvendig hvis et farget sluttprodukt er ønsket. Fargingen kan også være viktig som en kode for å indikere typen og konsentrasjonen av medikamentet som er inneholdt i en spesiell oppløsbar matrise. I en hvilken som helst farge som er kjent å være "FD&C" sertifisert kan bli brukt for å gi farge på sluttproduktet.

For å gi god smak på medikamentet er det nødvendig å tilsette søtningsstoffer til blandingen. Søtningsstoffer som nå er foretrukket omfatter aspartam (NutraSweet®) og sammenpressbart konditorsukker. Andre søtningsstoffer som fruktose, sorbitol, mannitol, xylitol, cyclamater, acesulfam K, thaumatin, sucralose, alitam, PS99/PS100, glycyrrhizin, monellin, steviosid, miraculin eller L-sukkere kan også være akseptable for bruk innen rammen av oppfinnelsen. Igjen er det ønsket at søtningsstoffet eller kombinasjon av søtnings-stoff som brukes er kompatible med medikament og andre bestanddeler slik at det blir produsert et søtt produkt med god smak.

Maltodekstrin og cyklodekstran kan også bli tilsatt for å gi en sammensetning med bedre smak. Maltodekstrin og cyklodekstran blir vanligvis brukt for å skjule uønsket smak (slik som bitter smak av flere medikamenter) i sammensetningen. I tillegg er maltodekstrin et meget sammenpressbart pulver som letter dannelsen av sammenpressbare doseringsformer innen rammen av oppfinnelsen.

For noen bruksområder er det ønskelig å tilsette smaksforbedrere til sammensetningen for å oppnå et velsmakende produkt. Smaksforbedrere gir en mer behagelig følelse i pasientens munn under forbruk av doseringsformen. Smaksforbedrere innen rammen av oppfinnelsen omfatter materialer som ribotid (et nucleotid) og mononatriumglutamat ("msg").

I enkelte medikamenter er det også ønskelig å tilsette et smørende stoff for å løsne doseringsformen fra formen. Slike stoffer kan også gi en viss vanntetthet. Som nevnt ovenfor kan oppløsningshastigheten av doseringsformen i pasientens munn bli kontrollert kjemisk så vel som fysisk, gjennom graden av sammenpressning av sammensetningen. Disse smørende eller løsgjørende stoffene kan også omfatte stoffer som compritol 888 (glyceryl behenat), kalsium stearat og natrium stearat. Disse stoffene kan også fremme oppløsningen eller de kan hemme oppløsningen som nødvendig.

Smøringsstoffene er også nyttige i de utførelsene hvor en pulverblanding blir ledet inn i en gliderenne under fremstillingen. Smørestoffene og overflateaktive stoffer bedrer flyten av produktet og hindrer oppbyggingen av statisk elektrisitet i blandingen som kan forårsake at ingrediensene skiller seg grunnet elektrostatiske krefter.

Som det vil bli diskutert i større detalj nedenfor, kan det også være ønskelig å inkludere buffere i sammensetningen. Buffere gir muligheten for å plassere medikamentet i munnen i foretrukne pH-omgivelser for passasje over slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret. Bufferene som innarbeides i sammensetningen kan bli brukt for å påvirke en pH-forandring i spytt omgivelsene i munnen for å favorisere den ikke-ioniserte formen av den aktive ingrediensen eller medikamentet som lettere går gjennom slimhinnevevet.

I tillegg kan en passende pH-justering hjelpe til å lage et mer velsmakende produkt med medikamenter som enten er sterke syrer (og således sure) eller sterke baser (og således bitre). Et buffersystem som sitronsyre/natriumsitrat har såldes vært funnet å være ønskelig for tilsetning til den oppløsbare matrisen. Et fosfatbuffersystem kan også bli brukt.

En passende gjennomtrengningsforbedrer som er i stand til å forbedre permeabiliteten av medikamentet over slimhinnemembranen kan også bli inkludert i den oppløsbare sammensetningen. Gjennomtrengningsforbedrere er spesielt viktige når ikke-1ipofile medikamenter blir brukt, men kan også være verdifulle for lipofile medikamenter. Eksempler på typiske gjennomtrengningsforbedrere som kan bli brukt innen rammen av oppfinnelsen blir diskutert nedenfor. Det må også noteres at forskjellige andre stoffer slik som lactose, for å gi fylling og volum kan også være ønskelige. Andre fyll- og volumstoffer som er kjent i teknikken kan også bli brukt. Gelatin kan bli brukt for å gi fylling og volum i andre utførelser av oppfinnelsen.

Det passende terapeutiske stoffet eller medikamentet vil være tilsatt den oppløsbare matrisen beskrevet ovenfor. Som det vil bli beskrevet i mer detalj nedenfor, kan flere typer medikamenter lett innarbeides i matrisesammensetningen ifølge oppfinnelsen. Dette omfatter stoffer som påvirker sentralnervesystemet, det kardio vasculære system og nyrenes vasculære system.

En typisk doseringsform fremstilt ifølge oppfinnelsen kan omfatte de følgende hovedingrediensene: smakstilsetning, søtningsstoff, smaksforbedrer, løsgjørende stoff, buffer, terapeutisk stoff(er) og/eller volum oppløselig matrise. Den "volumoppløselige matrisen" kan omfatte hydrogel-, gelatin-, fett-, protein-, voksbasert og andre lignende oppløsbare bestanddeler. Passende forandringer i smaksstoffene kan bli gjort for å maskere eller optimalisere smaksoppfatningen for å oppnå maksimal aksept av doseringsformen av den ønskede pasientgruppen, som kan være voksen, ungdom, pediater eller neonat.

Hver av bestanddelene blir blandet med de andre bestanddelene for å gi sammensetningen ifølge oppfinnelsen. Det er nå foretrukket å bruke metoden ved geometrisk fortynning i blanding av de forskjellige komponentene. Ved bruk av denne fremgangsmåten blir de to vektmessig minste ingrediensene (som en andel av det ferdige produktet) først blandet grundig sammen.

Når fullstendig blanding er oppnådd mellom disse to bestanddelene, blir den eller de vektmessig nest minste bestanddelen eller bestanddelene tilsatt i en vekt tilsvarende vekten av de foregående bestanddelene og blandet grundig med den eksisterende blandingen. Denne fremgangsmåten blir gjentatt inntil alle bestanddelene er tilsatt blandingen og blandet grundig med alle bestanddelene.

Geometrisk fortynning sikrer fullstendig og grundig blandng av alle bestanddelene. Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet over er det liten mulighet for ufullstendig blanding og ujevn fordeling av bestanddelene gjennom blandingen. Det må noteres at dette er et fremskritt i teknikken i forhold til eksisterende fremgangsmåter som kan resultere i ufullstendig blanding grunnet uoppløseligheten av produktene.

Straks bandingen er utført, blir blandingen formgitt til en fast oppløselig matrise sammensetning. I en utførelse, blir blandingen sammenpresset med relativt høye krefter for å gi en sammenhengende dosering. Sammenpressningskrefter i området fra 2000 Newton til 5000 Newton er for øyeblikket fortrukket, men en hvilken som helst kraft som er tilstrekkelig for å presse ingrediensene til en sammenhengende, integrert masse kan bli brukt.

I annen utførelse innen rammen av oppfinnelsen, blir de ønskede bestanddelene formet til en doseringsform ved dehydrering, frysetørking (lyofilisering), helt inn i en form, sprøytet på en passende holder, pådampet eller ved andre kjente fremgangsmåter i teknikken.

Ved bruk av oppfinnelsen, er det ikke behov for å varme blandingen til en smeltet masse som har vært nødvendig tidligere ved forming av medikamentinneholdende søte preparater. Som et resultat blir varmedegradering av medikament bestanddelen unngått samtidig som en god blanding og et enhetlig produkt blir oppnådd.

Den oppløsbare matrisen kan bli festet til en holder som et håndtak eller lignende type holder. Holderen kan bli limt til matrisen ved hjelp av oppløsbart lim som konditorlim, flytende sorbitol eller voks. Alternativt kan holderen bli presset eller støpt inn i den oppløsbare matrisen som beskrevet ovenfor.

Figurene viser forskjellige metoder for formingen av doseringsformen, så vel som fremgangsmåte for festing av holderen til doseringsformen. Figur 1 beskriver en formblokk 10. Det indre av formblokken 10 omfatter et hulrom 12 formet i en ønsket form slik at bestanddelene beskrevet over kan bli sammenpresset eller støpt for å danne en passende formet dosering. Formblokken 10 består av to halvdeler 14 og 16. Hver av halvdelene av formblokken 10 kan bli fjernet for å fjerne doseringsformen straks den er dannet.

Stempel 18 er også vist i figur 1. Stempel 18 er formet slik at det passer inn i hulrommet 12 og sammenpresser doseringsformen til bunnen av hulrommet 12. Stempelet 18 kan også ha et hull gjennom sitt indre med plass til håndtaket 20. Håndtaket 20 kan således bli plassert i massen av doseringsformen før sammenpressningen. Stempel 18 vil så presse doseringsformen tett rundt håndtaket 20. Etter sammenpressningen av doseringsformen er håndtaket sikkert festet.

Figur 2 beskriver ytterligere en utførelse av doseringsformen ifølge oppfinnelsen. Doseringsformen vist i figur 2 har alternerende lag av oppløsbar matrise 22 og en medikamentmatrise 24. Hver av de alternerende slagene er formet som skive med en vidde på skivene som kan variere ifølge de spesielle behvov. Skivene 22 og 24 glir lett over håndtaket 26 og sitter mot knappen 28. Fremgangsmåten for sammensetning av doseringsformen kan bli tilpasset for å danne forskjellige doseringer som passer forskjellige behov. Pasienten kan selv være i stand til å sette sammen en passende doseringsform å variere innholdet av medikament i samsvar med sitt spesifikke behov til en bestemt tid.

Figur 3 viser fremgangsmåten for sammensetning av utførelsen av oppfinnelsen som vist i figur 2. I figur 3, er medikamentmatrisen 24 og oppløsbar matrise 22 trukket ut langs håndtaket 26. Det kan bli sett fra figur 3, at skivene 22 og 24 vil gli på håndtaket 26 og sitte mot knappen 28. Antallet skiver og sammensetningen av disse skivene kan lett bli variert for å møte en spesiell pasients behov. Forskjellige konsentrasjoner av medikament eller forskjellige medikamenter kan bli administrert på denne måten.

Håndtaket 26 kan ha forskjellige former. For eksempel kan det være ønskelig at håndtaket 26 har et ovalt eller trekantet tverrsnitt. Dette vil hindre at skivene 24 og 26 snur rundt håndtaket. I tillegg kan ytterligere en mansjett (ikke vist) bli plassert over den eksponerte delen av håndtaket med en mothake mot håndtaket 26 slik at skivene 24 og 26 blir låst på plass. Figur 4 viser ytterligere en utførelse av en doseringsform innen rammen av oppfinnelsen. I figur 4, blir medikamentet og oppløsbar matrise delt lateralt rundt doseringsformens sylindriske masse. Således blir kakestykkeformede segmenter av medikament 32 og oppløsbart matrisemateriale 34 presset sammen rundt håndtaket 30. Som vist i figur 4, kan medika-mentsegmentene 34 og oppløsbare segmenter 34 alternere rundt periferien av doseringsformen. Alternativt kan størrelsen av segmentet bli variert for å gi andre passende nivåer av medikamentdosering. Figur 5 viser en alternativ fremgangsmåte for festing mellom doseringsformen 36 og håndtaket 38. Håndtaket 38 vist i figur 5 er konstruert med flere fremspring 40. Fremspringene 40 går ut mot den eksponerte delen av håndtaket slik at de hindrer at doseringsformen glir av håndtaket. Når doseringsformen 36 er presset rundt håndtaket 38 er såldes doseringsformen sikkert festet til håndtaket.

Figur 6 til 8 viser en formblokk 50 for formgiving av en doseringsform innen rammen av oppfinnelsen. Formblokken 50 definerer et pressehulrom 52. En spalte 54, lokalisert i den ene enden av formblokken 50 muliggjør ilegging og fjerning av holderen 56. En toppstanse 58 og en bunnstanse 60 er formet for å bli satt inn i pressehulrommet 52. Topp og bunnstansene har begge konkave overflater 62 og 64.

For å fremstille en doseringsform ved hjelp av støpeblokk 50, blir en mengde oppløsbart matrisemateriale som inneholder medikamentet plassert i pressehulrommet 52 på den konkave overflaten 64. En holder 56 blir satt inn i spalten 54 slik at en del av holderen er inne i pressehulrommet. Ytterligere en mengde oppløsbart matrisemateriale blir plassert i pressehulrommet over holderen. Topp og bunnstansene presser så det oppløselige matrisematerialet rundt holderen og danner derved doseringsformen 68. For å fjerne doseringsformen fra støpeblokken, skyver bunnstansen den ferdige doseringsformen ut av pressehulrommet som vist i figur 8.

Det kan således bli sett at oppfinnelsen muliggjør en stor grad av fleksibilitet i oppbyggingen av et passende medikamentinneholdende søtt preparat. Mengden medikament inneholdt i det søte preparatet kan bli variert innen et vidt område. I tillegg gir forskjellige fremgangsmåter for festing av det søte preparatet til håndtaket stor fleksibilitet.

Det er velkjent at de fleste medikamenter er svake syrer eller svake baser og kan foreligge i en oppløsning i både uionisert og ionisert form. Det har blitt funnet at den uioniserte formen av medikamentet vanligvis er lipidopp-løselig og kan lett diffundere over cellemembranen. Den ioniserte formen derimot er ofte lipid uoppløselig og kan i noen tilfeller ikke effektivt gå gjennom lipidmembranen til cellen. Som et resultat er medikamenter i den ioniserte formen vanligvis ineffektive i å gi medikamenteffekter på sentralnervesystemet, det kardiovaskulære system og det nyrevaskulære system.

Om et medikament er i sin ioniserte eller ikke-ioniserte form er hovedsakelig avhengig av dets pKa og tilsvarende på pH til oppløsningen. Oppfinnelsen gir en enestående mulighet for å kontrollere oppløsningens pH og således forholdet mellom uionisert og ionisert form av medikamentet.

Bestanddelene av den oppløsbare matrisen eller andre doseringsformer kan bli sammensatt for å sikre tilstrekkelig forandring i pH i munnens spytt, slik at konsentrasjonen av ikke-ionisert medikament blir øket. Når andelen av uionisert medikament blir øket, blir transmukosal absorpsjon av medikamentet tilsvarende øket. Derfor, ved å påvirke spyttets pH, er det mulig og sterkt forbedre omfanget og farten på medikament absorpsjonen og derfor starten på effekten av medikamentet. Tilsetting av buffer systemer (slik som fosfat eller sitrat buffersystemer) i doseringsformen kan sterkt forbedre administrering av medikamentet i den ikke-ioniserte (lipid-oppløselige) formen.

Det er ofte ønskelig med pKa i området fra 5 til 8 for å maksimalisere medikamentadministreringen. pKa er definert som den negative logaritmen (med basistall 10) av dissosiasjons konstanten (Ka). pKa kan også bli definert som den pH ved hvilken en gitt syre er 50$ ionisert og 50% uionisert. Uttrykket pKb er brukt når man referer til en base. pKa og pKb kan bli beregnet fra pH, hvis konsentrasjonen av de ladede og uladede bestanddelene er kjent, ved hjelp av den velkjente Henderson-Hasselbach ligningen hvis konsen-trasjonene av de ladede og uladede bestanddelene er kjent. Henderson-Hasselbach ligningen er som følger:

Fra disse ligningene vil den uioniserte delen av medikamentet bli øket ved senking av pH for medikamenter som er svake syrer og øking av pH for medikamenter som er svake baser.

Effekten av pKa ved variering av pH og således på det tilgjengelige uioniserte medikamentet, er meget stor. For eksempel, natrium med metoheksital (saltet av en svak base), et kraftig sentralnervesystem virkende medikament, har en pKa på 7,9. Hvis samtidig den generelle pH i spyttet er ca 7,5, kan disse verdiene bli plassert i Henderson-Hasselbach ligningen som følger:

hvor X er forholdet mellom den uioniserte og den ioniserte formen av medikamentet. Løsning av denne ligningen indikerer at under typiske forhold i munnen, vil 72$ av metoheksital være tilstede i den uioniserte formen. Som nevnt ovenfor er det primært den uioniserte form av medikamentet som blir transportert over cellens lipidmembran.

Dersom spyttets pH blir buffret ned til ca 6,7, blir forholdet mellom uionisert og ionisert medikament endret dramatisk. Dette resulterer i en tilsvarende dramatisk forandring i mengden tilgjengelig medikament. Under disse forhold vil 94$ av det tilgjengelige medikament være tilstede i uionisert form.

Ved sammeligning av forholdet mellom uionisert og ionsiert medikament under disse to pH-forholdene beskrevet ovenfor, kan man se at dramatiske forandringer opptrer. Forandring av pH fra 7,5 til 6,7 gir en klar forbedring i konsentrasjonen av uionisert medikament tilgjengelig for administrering over lipidmembranene. Dette resulterer direkte i en sterk forbedring i medikamentadministreringen over cellemembranene i munnen og tilsvarende økning i effektiviteten til det administrerte medikamentet.

Forandringer i<a>pH slik som beskrevet over kan også bli oppnådd ved innarbeiding av bestemte buffersystemer i det søte preparatets sammensetning. Et nå foretrukket buffersystem er et sitronsyre/natriumsitrat system; men andre vanlige buffere (som fosfat) kan også bli brukt. Ved bruk av en slik buffer, kan dramatisk bedre resultater bli oppnådd slik at buccal medikamentabsorpsjon blir en fullt mulig og optimal administreringsmetode.

Det må noteres at en ytterligere fordel ved forandring av pH kan være at smakskarakteristikkene av medikamentet kan bli forbedret. Medikamenter som har en meget høy pH er vanligvis bitre i smak. Etter som pH faller, blir smaken mindre bitter så salt og kan til slutt bli sur. Smakstilsetninger kan bedre forbedre smakskarakteristikkene av medikamentet ved lavere pH. Som et resultat, kan buffringen i tillegg til forbedring av medikamentadministreringen også forbedre smakskarakteristikkene av sammensetningen. Selv om den foregående diskusjonen har vært fokusert på forandring av pH for å forbedre medikamentpermeabilitet ved økning av prosentdelen av uionisert medikament, kan pH forbedre medikamentpermeabi-liteten ved ukjente mekanismer. For eksempel kan pH påvirke medikamentets molekulær konfigurasjon og forbedre medikament-permeabiliteten. Medikamentets pH er likevel ofte et viktig hensyn ved medikamentadministrering.

Som diskutert over, er de fleste medikamenter tilstede i en løsning i både den uioniserte og ioniserte form. Vanligvis vil kun lipidoppløselige eller lipofile medikamenter lett defundere over slimhinnemembranene. Det er riktignok blitt funnet at ikke-lipofile medikamenter kan defundere over slimhinnemembranene hvis slimhinnemembranene blir behandlet med en gjennomtrengnings forbedrer. Det har blitt funnet at enkelte gjennomtrengningsforbedrere klart kan øke permeabiliteten av lipofile og ikke-lipofile medikamenter.

Typiske gjennomtrengningsforbedrere kan omfatte gallesalter som natriumcholat, natriumglycocholat, natriumglycodeoksy-cholat, teaurodeoksycholat, natriumdeoksycholat, natrium litocholat chenocholat, chenodeoksycholat, ursocholat, ursodeoksycholat, hydrodeoksycholat, dehydrocholat, glyco-chencholat, taurochencholat og taurochendeoksycholat. Andre gjennomtrengningsforbedrere som natrium dodecyl sulfat (SDS"), dimetyl sulfoksyd ("DMSO"), natriumlaurylsulfat, salter og andre derivater av mettede og umettede fettsyrer, overflateaktive midler, gallesaltanaloger, derivater av gallesalter eller slike syntetiske gjennomtrengningsforbedrere kan også bli brukt.

Det er nesten umulig å forutse hvilken forbedrer som vil fungere best for et gitt medikament. For hvert individuelle medikament kan kun eksperimenter fortelle hvilken forbedrer som passer best. Riktignok er det vanligvis antatt at gallesalter er gode forbedrere for hydrofile medikamenter og lange fettsyrer, deres salter og derivater og analoger er mer passende for lipofile medikamenter. DMSO, SDS og middels lange fettsyrer (C-8 til ca C14) og deres salter, derivater og analoger kan fungere både for hydrofile og lipofile medikamenter.

Effektiviteten av noen forbedrere kan variere avhengig av den kjemiske forbindelsen som skal trenge gjennom. En bestemt forbedrer kan fungere godt for et medikament, men trenger ikke å ha noen effekt for et annet medikament. For eksempel kan oleinsyre forbedre sterkt den transdermale permeabiliteten for estradiol, et meget lipofilt medikament, men olein syre gir ingen effekt på den transmucosale permeabiliteten for glycose, et meget hydrofilt medikament. Selv om det er mulig å spekulere om en gitt forbedrer kan eller ikke kan forbedre en gitt medikamentpermeabilitet, må effektiviteten for en forbedrer bli verifisert eksperi-mentelt.

Konsentrasjonen av permeabilitetsforbedreren i det opp-løselige matrisematerialet kan vareiere avhengig av kraften av forbedreren og oppløsningshastigheten for den oppløsbare matrisen. Andre kriterier for bestemming av konsentrasjon av forbedreren omfatter kraften av medikamentet og ønsket forsinkelsestid. Øvre grense for konsntrasjon av forbedrer er satt ved toksiske effekter eller irritasjonsgrenser på slimhinnemembranen.

Følgende liste viser typiske forbedrere og eksempler på området for konsentrasjon for hver forbedrer:

For at oppfinnelsen skal fungere effektivt, er det nødvendig at det terapeutiske stoffet som er innarbeidet i den oppløselige matrisen, er i stand til å trenge gjennom slimhinnemmbranen enten alene eller ved passende justering av omgivelsenes pH eller andre kjemiske modifikasjoner eller i kombinasjon med en passende gjennomtrengningsforbedrer. I noen utførelser kan det terapeutiske stoffet være i mikro-kapsler eller innarbeidet i mikrosvamper.

Oppfinnelsen kan nyttes til flere medikamenter som påvirker sentralnervesystemet. For eksempel kan oppfinnelsen enkelt bli brukt ved administrering av opioid agonister (som fentanyl, alfentanil, sufentanil, lofentanil, og carfent-anil), opioid antagonister (som nalakson og nalbupen), butyropenoner (som droperidol og haloperidol); benzo-diazepiner (som valium, midazolam, triazolam, oksazolam og lorazepam); GABA-stimulatorer (som etomidat); barbiturater (som thiopental, metoheksital, thimazol, pentobarbital og heksabarbital); diisopropylfenol medikamenter (som diprivan); og andre sentralnervesystemvirkende medikamenter som levadopa. Det må noteres at andre medikamenter også kan bli brukt innen rammen av oppfinnelsen enten alene eller i blanding. Tabell 1 viser noen av de CNS-virkende medikamentene som passer for innarbeiding i doseringsformen ifølge oppfinnelsen, så vel som karakteristikkene til disse medikamentene.

Medikamenter som har effekt på det kardiovaskulære og nyre vaskulære system kan også bli administrert ved hjelp av en . doseringsform ifølge oppfinnelsen. Noen eksempler på slike medikamenter er vist i tabell 2.

I tillegg til de foregående, kan mange andre medikamenter bli administrert ved hjelp av en doeringsform ifølge oppfinnelsen. Eksempler på slike medikamenter er vist i tabell 3.

I tillegg til de foregående medikamentene, kan enkelte makromolekulaere medikamenter (som p-endorfin, enkefaliner, bradykinin, aniotensin I, gonadotrofe hormoner, adreno-kortikotrofe hormoner (ACTH), kalsitonin, parathyroid hormon og vekst hormon), polysaccharider (som heparin), antigener, antistoffer og enzymer blir tilpasset for transmukosal administrering innen rammen av oppfinnelsen.

Ved innarbeiding av et medikament i en oppløselig matrise innen rammen av oppfinnelsen, vil mengden av det brukte medikament vanligvis være forskjellig fra mengden brukt ved mer tradisjonell injeksjons- eller oral administreringstek-nikker. Avhengig av den lipofile naturen av medikamentet, dets kraft, bruken av gjennomtrengnignsforbedrere og medikamentets sluttbruk, kan den totale konsentrasjonen av medikamentet i en typisk doseringsform inneholde opptil 50 ganger mer enn mengden av medikament som vanligvis vil bli brukt ved en infeksjon, men den kan også inneholde klart mindre enn den mengden brukt oralt og den kan også inneholde mindre enn den mengden brukt ved noen intramuskulære injeksjoner. For bruk som eksempler, viser tabell 1, 2 og 3 de nå overveide områdene for doseringer av enkelte medikamenter som kan være typisk brukt.

Mange forskjellige medikamenter kan bli brukt innen rammen av oppfinnelsen. Oppfinnelsen tillater innarbeidingen av medikamenter i den oppløselige matrisen som ellers ville være uoppløselige, med uønsket smak eller ha andre uønskede karakteristikker. Denne muligheten er gitt ved de forskjellige formgivningsteknikkene av doseringsformen. Oppfinnelsen tillater også at både lipofile så vel som ikke-lipofile medikamenter blir brukt avhengig av bruk av gjennomtrengningsforbedrere.

Som nevnt ovenfor er metoheksital et nå foretrukket medikament for bruk i den oppløselige doseringsformen ifølge oppfinnelsen. Tester ble utført hvor metoheksital doseringsformer ble gitt til 6 frivillige. Doseringsformene inneholdt 500 mg metoheksital hver. Hver pasient følte den sedative effekten av medikamentet iløpet av minutter etter at de begynte å suge på doseringsformen. Disse testene indikerte at doseringsformen ifølge oppfinnelsen er effektiv for administrering av metoheksital på en dose til effekt måte.

Ved hjelp av metoheksital doseringsform beskrevet over, var det mulig å gi enten mild eller tung sedasjon eller å bevirke anestesi. Ved fjerning av doseringsformen når den ideelle graden av sedasjon var oppnådd, var det mulig å gradvis øke sedasjonen til det ønskede nivå.

I tillegg viser resultatene at bruken av oral transmukosal metoheksital klart minker den nødvendige medikamentdosen for å gi optimal sedasjon sammenlignet med rektal administrering. Doseringen ble redusert fra mellom 25 og 30 mg/kg når metoheksital ble administrert rektalt til mellom 6 og 8 mg/kg metoheksital når den ble gitt ved hjelp av den orale transmukosale doseringsformen. Bruken av en forbedrer vil redusere denne doseringen enda mer.

Til oppsummering må det noteres at svært mange medikamenter kan bli brukt innen rammen av oppfinnelsen. Samtidig gir den flere fordeler. Effektiv administrering av medikamentet blir muliggjort samtidig som degradering av medikamentet blir unngått. Medikamentet kan også bli administrert i en dose inntil man oppnår den ønskede effekt, slik at den produserte medikamenteffekt blir nøyaktig kontrollert.

De følgende eksempler er gitt for å illustrere forskjellige utførelser som har blitt gjort eller kan bli gjort ifølge oppfinnelsen. Disse eksemplene er kun gitt som eksempler og det må bli fortstått at de følgende eksempler ikke er utfyllende eller uttømmende for de mange typer utførelser av oppfinnelsen som kan bli gjennomført ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

I dette eksempelet ble metoheksital innarbeidet i en oppløselig matriseform. Metoheksital er kjent som et kraftig lipofilt medikament nyttig som angstdemper, sedativ og for anestesi av en pasient. Dets store kraft og lipofile natur gjør det til et utmerket medikament for transmukosal administrering ifølge oppfinnelsen. En passende blanding ble fremstilt ved blanding av de følgende ingredienser:

Bestanddelene ble blandet i en blander på en slik måte at en jevn fordeling av alle bestanddelene i blandingen ble sikret. Andeler hver på 2 g ble så hydraulisk sammenpresset rundt en kommersiell tilgjengelig holder av voksdekket sammenpresset papir, ved hjelp av en kraft tilstrekkelig for å gi et endelig volum på 2 cm^. Denne prosedyren resulterte i fremstilling av 10 orale transmukosale doseringsformer, hver inneholdende 0,5 g metoheksital.

EKSEMPEL 2

I dette eksempelet ble metoheksital innarbeidet i en oppløselig matriseform. Gelatin ble valgt som oppløselig matrisemateriale. Metoheksital er kjent som et kraftig lipofilt medikament nyttig som angstdemper, sedativ og for anestesi av en pasient. Dens høye kraft og lipofile natur gjør den til et utmerket medikament for transmukosal administrering ifølge oppfinnelsen.

En passende blanding ble fremstilt ved blanding av de følgende ingredienser:

Ingrediensene ble blandet i en blander på en slik måte at en jevn fordeling av alle bestanddelene i blandingen ble sikret. Deler på 2 g ble så formgitt ved dehydrering. Fremgangsmåten resulterte fremstilling av 10 orale transmukosale doseringsformer, som hver inneholdt 0,5 g metoheksital.

Det må noteres at lignende doseringsformer kan bli fremstilt ved hjelp av andre oppløselige matrisematerialer slik som fett, vokser (narurlige eller syntestiske), proteiner, hydrogeler, oppløsbare harpikser eller andre passende oppløsbare matrisematerialer.

Til oppsummering gir oppfinnelsen sammensetninger og fremgangsmåter for fremstilling for administrering av medikament i en nøyaktig dosering for å oppnå en hurtig effekt. I tillegg gir oppfinnelsen fremgangsmåter for formgiving av en medikamentinneholdende oppløselig matrise som har følgende egenskaper: (1) medikamenter som har relativt lave smeltepunkt kan bli brukt uten degradering av medikamentet; (2) medikamenter som er flyktige kan bli innarbeidet i matrisen; (3) uønskede smakskarakteristikker kan bli maskert; (4) uoppløselige bestanddeler kan bli brukt; (5) kjemisk uforenelige bestanddeler kan bli brukt; (6) bufferdannende stoffer kan bli tilsatt for å optimalisere forholdet mellom ionisert og ikke-ionisert medikamentform; (7) kjemiske stoffer kan bli tilsatt for å modifisere oppløsningskarakteristikken av medikamentet; (8) gjennomtrengningsforbedrere kan bli tilsatt for å øke medikament aborpsjonen; (9) lipid oppløselige blandinger kan bli tilsatt for å øke medikament aborpsjonen; (10) oppløsningskarakteristikken kan bli modifisert mekanisk ved endring av sammentrykkningskreftene brukt ved formgivingen av den oppløselige matrisen; (11) lagdeling av aktive bestanddeler kan bli oppnådd; (12) doseringen kan bli modifisert ved bruk av en sammensetning av doseringsenheter på en holder; og (13) både lipofile og ikke-lipofile medikamenter kan enkelt bli brukt.

Oppfinnelsen gir derfor muligheten for en nøyaktig kontroll over doseringen og effekten av medikamentet. Dette er oppnådd ved transmukosal administrering av medikamentet ved suging på en medikamentinneholdende oppløselig doseringsform som har et håndtak. Som et resultat kan en nøyaktig dosering og effekt bli oppnådd.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament inneholdende doseringsform for bruk ved transmukosal administrering av medikamentet til en pasient,karakterisertved at den består av følgende trinn: (a) fremskaffe en farmasøytisk effektiv dose av et kraftig medikament istand til å bli absorbert gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret; (b) fremskaffe et oppløselig matrisemateriale som ikke er isomaltose eller polyakrylsyre, som er istand til å bli oppløst i pasientens munn; (c) blande medikamentet og matrisematerialet for å danne en medikamentinneholdende matrise slik at medikamentet er fordelt gjennom den medikamentinneholdende matrisen; (d) fordele en gjennomtrengningsforbedrer, valgt blant gallesalter, natriumdodekylsulfat, dimetylsulfoksyd, natriumlaurylsulfat, salter og andre derivater av mettede og umettede fettsyrer, overflateaktive midler, gallesaltanaloger, derivater av gallesalter eller syntetiske gjennomtrengningsforbedrere, i den enhetlige massen, hvor gjennomtrengningsforbedreren er istand til å modifisere permeabiliteten til slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret for medikamentet for å lette den transmukosale absorpsjonen av medikamentet; (e) danne en i hovedsak fast enhetlig masse fra den medikamentinneholdende matrisen som er istand til å oppløses i pasientens munn slik at medikamentet blir løsgjort for absorpsjon gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret ved oppløsningen av den helhetlige massen i pasientens munn; og (f) innlemme en holder som en del av den helhetlige massen for å danne den medikamentinneholdende doseringsformen.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en medikamentinneholdende doseringsform for bruk ved transmukosal administrering av medikamentet til en pasient,karakterisertved at den består av følgende trinn: (a) fremskaffe en farmakologisk effektiv dose av et kraftig medikament som er i stand til å bli absorbert gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spise-røret ; (b) fremskaffe et oppløselig matrisemateriale som ikke er isomaltose eller polyakrylsyre, som er i stand til å oppløses i pasientens munn; (c) blande medikamentet og matrisematerialet for å danne en medikamentinneholdende matrise slik at medikamentet blir jevnt fordelt i den medikamentinneholdende matrisen; (d) fordele en gjennomtrengelighetsforbedrer, valgt blant gallesalter, natriumdodekylsulfat, dimetylsulfoksyd, natriumlaurylsulfat, salter og andre derivater av mettede og umettede fettsyrer, overflateaktive midler, gallesaltanaloger, derivater av gallesalter eller syntetiske gj ennomtrengningsforbedrere, gjennom den enhetlige massen, hvor gjennomtrengelighetsforbe-dreren er istand til å modifisere permeabiliteten til det mucosale vev i munnen, svelget og spiserøret overfor medikamentet for å lette transmucosal absorpsjon av medikamentet; (e) fordele bufferdannende stoffer gjennom den helhetlige massen, hvor de bufferdannende stoffene er i stand til å modifisere spyttets pH når de løses opp i spytt slik at det meste av medikamentet forblir ikke-ionisert for å muliggjøre transmukosal absorpsjon av medikamentet; (f) danne en fast helhetlig masse fra den medikamentinneholdende matrisen som er i stand til å løses opp i munnen til pasienten slik at medikamentet blir løsgjort for absorpsjon gjennom slimhinnevevet i munnen, svelget og spiserøret ved oppløsning av den integrerte massen i pasientens munn; og (g) innlemme en holder som del av den helhetlige massen for å danne den medikamentinneholdende doseringsformen .

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en medikamentinneholdende doseringsform for bruk ved transmukosal administrering av medikamentet til en pasient ifølge krav 1 og/eller 2,karakterisert vedat holderen blir innlemmet i den helhetlige massen ved sammenpressing av den medikamentinneholdende matrisen rundt holderen under formgivningstrinnet (e).

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en medikamentinneholdende doseringsform for bruk ved transmukosal administrering av medikamentet til en pasient ifølge krav 1 og/eller 2,karakterisert vedat holderen er innlemmet som en del av den enhetlige massen ved festing av holderen til den helhetlige massen etter formgivingstrinnet (e).

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en medikamentinneholdende doseringsform for bruk ved transmukosal administrering av medikamentet til en pasient ifølge krav 1 og/eller 2,karakterisert vedat medikamentet er et kraftig, hurtigvirkende medikament.