DK175779B1 - Komprimerede pulverlægemidler - Google Patents

Komprimerede pulverlægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK175779B1
DK175779B1 DK199200193A DK19392A DK175779B1 DK 175779 B1 DK175779 B1 DK 175779B1 DK 199200193 A DK199200193 A DK 199200193A DK 19392 A DK19392 A DK 19392A DK 175779 B1 DK175779 B1 DK 175779B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
drug
patient
preparing
patient according
transmucosal delivery
Prior art date
Application number
DK199200193A
Other languages
English (en)
Other versions
DK19392A (da
DK19392D0 (da
Inventor
Brian Hague
Theodore H Stanley
Original Assignee
Anesta Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA000609378A external-priority patent/CA1339190C/en
Application filed by Anesta Corp filed Critical Anesta Corp
Publication of DK19392A publication Critical patent/DK19392A/da
Publication of DK19392D0 publication Critical patent/DK19392D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175779B1 publication Critical patent/DK175779B1/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23GCOCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/36Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A23G3/364Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
    • A23G3/368Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing vitamins, antibiotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465Nicotine; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S426/00Food or edible material: processes, compositions, and products
    • Y10S426/801Pediatric

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Basic Packing Technique (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 175779 B1 I
1 I
Den foreliggende opfindelse angår midler og fremgangsmåder til fremstilling af kom- I
primerede pulvermatrixer til lægemidler til anvendelse ved afgivelse af lægemidler I
gennem slimhinder. Opfindelsen angår nærmere bestemt midler og fremgangsmåder I
samt apparater til fremstilling af sådanne midler til ikke-invasiv administration af præ- I
5 cise mængder af lægemidler gennem slimhindevævene i munden, svælget og spiserø- I
ret. I
I nyere tid har talrige fremskridt fundet sted inden for det farmakologiske område med I
hensyn til administration af lægemidler til behandling af forskellige lidelser. Trods ko- I
10 lossale fremskridt inden for området, administreres lægemidler imidlertid fortsat under I
anvendelse af i alt væsentligt de samme teknikker, som er blevet anvendt i mange årtier. Langt de fleste farmaceutiske midler administreres fortsat enten oralt eller ved in-
Ijektion. Ikke desto mindre viser det sig ofte inden for området, at ingen af disse admi-nistrationsveje er effektive i alle tilfælde, og at begge administrationsveje er forbundet 15 med flere ulemper.
Oral administration er sandsynligvis den mest udbredte metode til administrering af farmakologiske lægemidler. Lægemidlet inkorporeres generelt i en tablet, en kapsel eller en flydende base, hvorefter det synkes. Den orale administrationsmodalitet fore-20 trækkes ofte på grund af dens hensigtsmæssighed. Endvidere er oral administration generelt ikke-truende, smertefri og enkel at gennemføre for de fleste patienter.
Ikke desto mindre er oral administration af lægemidler forbundet med flere ulemper.
En ulempe er, at pædiatriske og geriatriske patienter ofte har vanskeligt ved at synke 25 piller, og sådanne patienter nægter ofte at samarbejde ved synkning af flydende medicin. Endvidere gælder for mange lægemidler, at det at synke lægemidlet forøger mave-volumen og sandsynligheden for kvalme og opkastning; dette er særlig farlig tilstand for patienter forud for anæstesi.
30 Et yderligere problem med oral administration er, at absorptionshastigheden af lægemidlet i blodomløbet efter synkning varierer fra patient til patient. Absorptionen af læ- DK 175779 B1
I I
H gemidlet afhænger af bevægelsen af lægemidlet fra maven til tynd- og tyktarmen og I
H virkningerne af sekretioner fra disse organer. Uro og stress kan dramatisk reducere dis- I
H se bevægelser og sekretioner, forhindre eller reducere slutvirkningeme af lægemidlet I
H og forsinke indtræden af lægemidlernes virkning. I
I I
H Mest signifikant er den kendsgerning, at der normalt er en væsentlig forsinkelse mel- I
lem tidspunktet for oral administration og det tidspunkt, hvor lægemidlets terapeutiske I
H virkning begynder. Som nævnt oven for må lægemidlet passere gennem mavetarm- I
systemet med henblik på at indtræde i blodomløbet; dette tager typisk 45 minutter eller I
10 længere. Som nævnt oven for forøger uro og stress ofte denne forsinkelse. I
For mange anvendelser, såsom præmedicinering før kirurgi eller hvor øjeblikkelig I
smertelindring eller en alvorlig medicinsk tilstand eller øjeblikkelig effektivitet af læ- I
gemidlet er påkrævet, er denne forsinkelse uacceptabel. I moderne ambulatorieenheder I
15 og operationsstuer, hvor hurtig udskiftning af patienter er vigtigt for omkostningsind- I
I dæmning, er omfattende forsinkelser i virkningen af et lægemiddel ganske enkelt uac- I
cep table. I
En yderligere ulempe ved oral administration er, at mange lægemidler, især lægemidler I
I 20 med virkning på centralnervesystemet ("CNS") eller virkning på hjerte-karsystemet, I
I næsten øjeblikkeligt metaboliseres. Veneme fra maven og tyktarmen passerer direkte I
gennem leveren. Således må lægemidler, som kommer ind i blodomløbet, først passere I
I gennem leveren før distribuering i det almene kredsløb. Mere end 60% af de fleste læ- I
gemidler (og i alt væsentligt 100% af visse lægemidler) fjernes fra patientens blodom- I
I 25 løb under "første passage" gennem leveren. Resultatet er, at oral administration er I
upraktisk for mange lægemidler, især de fleste lægemidler med virkning på central- I
I nervesystemet og hjerte-karsystemet, som anvendes i kritiske plejesituationer, såsom en I
præmedicinering forud for kirurgi eller til at inducere anæstesi. I
I 30 Leveren belastes endvidere yderligere, når den fjerner overskydende lægemiddel fra : I
I blodomløbet. Dette er isaer alvorligt, hvis hjerte-kar- eller nyrekar-behandlingen har I
I i I
I I
DK 175779 B1 I
fundet sted over et længere tidsrum. Leveren kan blive overbelastet med lægemiddel-
metabolitten, som derefter må udskilles i patientens urin. Som et resultat deraf, er der I
en forøget risiko for lever- eller nyreforstyrrelser. I
5 En anden vanskelighed, som må medregnes ved oral administrering af lægemidler, er, I
at doserne fremstilles eller bestemmes til anvendelse i en "gennemsnitspatient". De fle- I
ste lægemidler har i vidt omfang varierende virkninger på forskellige patienter. Disse I
virkninger afhænger af patientvaner, hårfine genetiske forskelle mellem patienter, blod- I
volumener, alder samt talrige andre kendte og ukendte faktorer. Indgivelse af en læ- I
10 gemiddelbolus oralt giver ikke evnen til at regulere den præcise dosis, som kræves til I
opnåelse af den ønskede effekt, idet dosen snarere beregnes med henblik på at frem- I
bringe en gennemsnitsvirkning i en gennemsnitspatient. Resultatet kan være underdo- I
sering eller overdosering af en given patient. I
15 Underdosering af en patient på grund af lav følsomhed over for lægemidlet fremkalder I
ikke det respons, som ønskes af lægen. Overdosering af patienten kan resultere i farlig I
undertrykkelse af vitale legemsfunktioner, især hjertet og lungerne. Dette kan forårsage I
forlænget respirationsundertrykkelse (som nødvendiggør mekanisk ventilation efter ki- I
rurgi), hjerteundertrykkelse og hjertestop. I
20
Med henblik på undgå nogle af ulemperne ved oral administration anvendes ofte injektion. Injektion af et lægemiddel (generelt intravenøst eller intramuskulært) resulterer i hurtig indtrængen af lægemidlet i patientens blodomløb. Endvidere undgås ved denne type af afgivelse fjernelse af store lægemiddelmængder via patientens lever. Lægemid- 125 let bliver i stedet hurtigt distribueret til forskellige dele af patientens legeme, før det udsættes for leveren.
Mange patienter, især børn og geriatriske voksne, har en modvilje mod injektioner. Hos nogle patienter kan denne modvilje blive så udtalt, at den gør anvendelse af injektioner 30 til et alvorligt anliggende. Eftersom intens psykologisk stress kan forværre en patients DK -175779 B1 svækkede tilstand, er det nogle gange uønsket at anvende injektioner, hvor patienten er alvorligt syg eller lider af en svækkende sygdom eller læsion.
Endvidere er individuelle variationer i følsomhed i metabolismen af forskellige læge-H 5 midler (især lægemidler med virkning på centralnervesystemet) endnu mere udtalte ved H anvendelse af injektionsvejen. Med henblik på at forhindre overdosering er det praksis H at injicere en patient med en dosis lavere end gennemsnittet og derefter om nødvendigt H at supplere dosen med yderligere injektioner. Denne "titrering" nødvendiggør anven- delse af gentagne injektioner, hvilket igen i høj grad forøger patientens stress. Igen kan 10 en præcis dosis ikke administreres til frembringelse af en præcis virkning, fordi patien- tens respons varierer vidt afhængigt af den pågældende patients specifikke egenskaber.
En almindelig metode til at præparere en patient for kirurgi er oralt at indgive et beroli- gende middel eller et angstdæmpende middel. Selv om hurtig indtræden af sedation el- 15 ler angstdæmpelse ikke altid har været en kritisk faktor, er det mere tilfældet nu. Æn- dring af praksis, herunder forøget anvendelse af ambulatorieenheder til dagkirurgi og pressene på omkostningsinddæmning inden for moderne medicin, dikterer hurtig virk- I ningsindtræden og anvendelse af en absolut ideel dosis med henblik på at undgå øgede I omkostninger til pleje af patienter med forsinket helbredelse sekundært til svag overdo- 20 sering sammen med anæstesi. Oral administration af præmedicineringslægemidler med I virkning på centralnervesystemet (som bevirker hurtig indtræden af sedation og angst- I dæmpelse uden at frembringe umådeholden sedation) er vanskelig at gennemføre.
Nogle forskere har foreslået, at det kunne være muligt at administrere medicin gennem I 25 bukkal-mucosa i kindposen eller ved sublingual administration. Se US patentansøgning I serie nr. 6/729.301, indleveret 1. maj, 1985, T. H. Stanley et al., med titlen "ME- , I THODS AND COMPOSITIONS FOR NONINVASIVE ADMINISTRATION OF SE- I DATIVES, ANALGESICS, AND ANESTHETICS". En sådan administration gennem slimhindevævene i munden, svælget og spiserøret af terapeutiske lægemidler besidder I 30 en udpræget anvendelighed. Administration af lægemidler ad denne vej udsætter ikke I lægemidlet for mave- og tarmfordøjelsessafter. Endvidere passerer lægemidlerne stort 5 DK 175779 B1 set forbi leveren ved den første passage gennem legemet, hvorved en yderligere metabolisme og/eller inaktivering af lægemidlet undgås.
Generelt har lægemidler, som administreres ved en hvilken som helst af de ovenfor be-5 skrevne metoder, en ubehagelig smag. Som et resultat heraf er det med henblik på at muliggøre bukkal eller sublingual administration gennem det orale slimhindevæv også nødvendigt at inkorporere lægemidlet i en type af behageligt smagende masse, såsom en "slik"-matrix.
10 Ved fremstilling af medicinerede slikprodukter ved eksisterende fremgangsmåder sættes det terapeutiske middel til en smeltet slikmasse. Den resulterende blanding blandes derefter intimt for at sikre korrekt fordeling af lægemidlet i den smeltede slikmasse. Blandingen udhældes derefter, mens den stadig er smeltet, og far lov at størkne til en halvfast masse. Alternativt kan den varme slikmasse udhældes i forme, hvor størrelsen 15 og formen kan bestemmes som ønsket.
Til effektiv anvendelse af lægemidlet skal det færdige slikprodukt indeholde lægemidlet ensartet fordelt igennem hele produktet med henblik på at sikre ensartede medicineringsniveauer. Til nogle anvendelser kan der alternativt ønskes varierende koncentrati-20 oner inden for kendte og styrede intervaller for at variere lægemiddeladministrationshastigheden. Vanskeligheder må påregnes ved forsøg på at blande faste lægemidler på en ensartet eller på anden måde omhyggeligt kontrolleret måde. Mange lægemidler er uopløselige eller kun delvis opløselige i en eller flere af den hårde slikbases bestanddele. Således viser det resulterende produkt sig ofte at være mangelfuldt med hensyn til 25 ensartet fordeling af lægemidlet
Endvidere viser det sig ofte, at når slikmassens temperatur hæves for at sikre en mere ensartet fordeling (generelt til en temperatur over ca. 230°C), finder betydelig nedbrydning af lægemidlet sted. Idet nedbrydninggraden kan variere, er høje temperaturer ge-30 nerelt uønskelige ved håndtering og bearbejdning af lægemidler. Således kan processen
DK 175779 B1 I
6 I
til dannelse af slikproduktet i sig selv nedbryde og/eller inaktivere det terapeutiske I
middel. I
Mange for tiden værende tilgængelige medicinerede sliksugetabletter har endvidere I
5 tendens til at smuldre, når de anbringes i munden. Som et resultat heraf finder ensartet I
frigivelse af lægemidlet til slimhindevævene ikke sted. Snarere vil den smuldrede suge- I
tablet blive tygget og sunket, hvorefter lægemidlet indføres i blodomløbet gennem ma- I
ven og tarmene som beskrevet ovenfor. Det vil således forstås, at sliksugetabletter har I
meget nøje afgrænsede begrænsninger til anvendelse ved administration af et lægemid- I
10 del gennem de orale slimhindevæv. Som et resultat heraf er sugetabletter ikke blevet I
anvendt til administration af potente, hurtigt virkende lægemidler, såsom lægemidler, I
der påvirker centralnervesystemet, hjerte-karsystemet eller nyre-karsystemet. I
Selv om administration af visse lægemidler gennem de orale slimhindevæv har vist sig I
15 lovende, har udvikling af en fuldt ud acceptabel metode til fremstilling af et lægemid- I
del i en ønsket form og administration af lægemidlet været vanskelig. Det har ikke væ- I
ret muligt at udvikle et acceptabelt slikprodukt til anvendelse sammen med de fleste I
lægemidler uden opvarmning af produktet til det punkt, hvor nedbrydning vil forventes. I
20 Det skal også bemærkes, at pH-forhold inden i munden har tendens til at påvirke admi- I
nistrationen af visse lægemidler via den mucosale administrationsvej i uheldig retning. I
Det har vist sig inden for området, at administration af lægemidler gennem slimhinde- I
vævene bedst sker, når lægemidlet er i en ikke-ioniseret form. Variationer af pH-værdi I
påvirker drastisk den procentdel af lægemidlet, som er ikke-ioniseret ved et givet tids- I
25 punkt. Som et resultat begrænser pH-forholdene inden i munden effektiviteten af visse I
lægemidler administreret bukkalt eller sublingualt, i og med at sådanne forhold bevir- I
ker, at lægemidlet eksisterer i den ioniserede form, hvor det i stort omfang er utilgæn- I
geligt for overføring over slimhindevævene. I
30 I US-A-2.208.120 beskrives et lægemiddel omfattende acetylsalicylsyresukker i form I
af en slikkepind. Anaesthesia and Analgesia, volume 69 nr. 1, juli 1989, side 21 til 27 I
7 DK 175779 B1 angår anvendelse af phentanylcitrat i en slikmatrix. I EP-A-0200490 beskrives slikke-pinde omfattende et lægemiddel, der er i stand til absoiption gennem slimhindevæv og en slikmatrix. IWO-A-8806449 beskrives et farmaceutisk præparat omfattende lysina-cetylsalicylat og sorbitol. I EP-A-0107947 beskrives et farmaceutisk præparat omfat-5 tende lipofile lægemidler i en matrix, der kan klæbe til en patients mund og ikke tilvejebringer nogen styring af dosen.
I lyset af det foregående ville det være et vigtigt fremskridt inden for området til administrering af potente, hurtigt virkende lægemidler, såfremt velegnede metoder og mid-10 ler tilvejebragte en præcis dosering til en præcis virkning hos en hvilken som helst patient. Det ville være et beslægtet fremskridt inden for området at tilvejebringe sådanne metoder og midler, hvor man undgik ulemperne med overdosering, underdosering og den øjeblikkelige metabolisme, som må medregnes i "first pass effect", dog uden at involvere injektion med nåle i patienten.
i 15 . Det ville være et yderligere signifikant fremskridt inden for området at tilvejebringe fremgangsmåder og midler til inkorporering af lægemidler (herunder uopløselige lægemidler) i en opløselig matrix uden at opvarme blandingen til det punkt, hvor nedbrydning finder sted. Det ville være et beslægtet fremskridt inden for området at anvise 20 en sådan fremgangsmåde, som frembragte muligheden for ensartet at inkorporere uopløselige lægemidler i den opløselige matrix. Det ville være et andet fremskridt at anvise fremgangsmåder til at styre pH-værdien under mucosal afgivelse af et lægemiddel, således at lægemidlerne primært eksisterer i den ikke-ioniserede form.
25 Sådanne midler og fremgangsmåder til fremstilling er omhandlet i nærværende beskrivelse med krav.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en lægemid-delholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af et lipofilt lægemidlet 30 til en patient på en "dosis-til-virkning"-måde, kendetegnet ved, at den omfatter trinnene:
I DK 175779 B1 I
I i
(a) opnåelse af en farmakologisk effektiv dosis af lægemidlet i en i alt væsentligt pul- I
veriseret, lipofil form, der er i stand til at blive absorberet gennem slimhindevævene i I
munden, svælget og spiseroret; (b) opnåelse af et opløseligt carbohydratmateriale, der I
er i stand til at danne en komprimerbar konfekturematrix og i stand til at blive opløst i I
5 patientens mund med en styret hastighed; (c) opnåelse af en puffer, der er i stand til at I
modificere pKa for lægemidlet, således at hovedparten af lægemidlet forbliver ikke- I
ioniseret med henblik på at lette transmucasal absorption af lægemidlet; (d) blanding af I
lægemidlet, det opløselige carbohydratmateriale og pufferen ved en temperatur under I
I lægemidlets og carbohydratmaterialets smeltepunkter til dannelse af en fast lægemid- I
I 10 delholdig matrix, idet den lægemiddelholdige matrix er i stand til at frigive lægemidlet I
til absorption gennem slimhindevævene efter opløsning af matrixen i patientens mund; I
og (e) komprimering af den lægemiddelholdige matrix i en form til dannelse af en inte- I
I greret masse, således at når den integrerede masse opløses i patientens mund, frigives I
I lægemidlet til absorption gennem slimhindevævene, således at lægemidlet administre- I
15 res på en "dosis-til-virkning"-måde; og (f) inkorporering af en holder som del af den in- I
I tegrerede masse med henblik på at danne den lægemiddelholdige slikkepind. I
I Ved brug muliggøres med den foreliggende opfindelse administrering af lægemidler I
I gennem slimhinden i munden, svælget og spiserøret, hvorved problemerne med både I
I 20 injektion og oral administration undgås. I
I Lægemidlet ifølge den foreliggende opfindelse kan indføres i patientens blodomløb I
I næsten lige så hurtigt som ved injektion og meget hurtigere end ved anvendelse af den I
orale administrationsvej, idet man undgår de negative aspekter ved begge metoder. I
I 25 I
I Med den foreliggende opfindelse opnås disse fordele ved at inkorporere lægemidlet i I
I en opløselig slikmatrix. Den opløselige sliklægemiddelblanding i form af en kompri- I
I meret slikkepind omfattende et pulver kan anvendes til at administrere lægemidler på I
I en "dosis-til-virkning"-måde, eller indtil præcis den ønskede virkning opnås. Slikke- I
I 30 pinden kan derefter fjernes fra patientens mund. I
9 DK 175779 B1
Ved fremgangsmåderne ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes også et komprimeret pulvermiddel, som overvinder mange af de begrænsninger, som tidligere måtte påregnes ved dannelse af en medicineret sugetablet. Den foreliggende opfindelse anviser kombinationen af tørre pulverformede bestanddele ved geometrisk fortynding.
5 Det vil sige først blandes de to mindste bestanddele regnet på vægt intimt, hvorefter den næstmindste bestanddel eller bestanddele regnet på vægt svarende til vægten af de foregående bestanddele tilsættes og blandes intimt med den eksisterende blanding.
Denne procedure gentages, indtil alle bestanddelene, inklusive de ønskede terapeutiske midler, er fuldt ud kombineret.
10
Efter sammenblanding komprimeres blandingen derefter under højt tryk til dannelse af et integreret slikprodukt. Specifikke konfekturebestanddele kombineres med henblik på, at blandingen skal danne en integreret fast masse. Disse bestanddele kan f.eks. indbefatte komprimerbart flormelis og maltodextrin.
15
Ved denne procedure overvindes mange af de problemer, som kendes indenfor områ det. Ifølge den foreliggende opfindelse kan uopløselige lægemidler sættes til matrixen, uden det er nødvendigt at forsøge på at opløse lægemidlet. Endvidere undgås de høje temperaturer, som generelt kræves til dannelse af en smeltet slikmatrix, og som vil be- 20 virke nedbrydning af lægemidlet, ved anvendelse af den foreliggende opfindelse. Selv lægemidler med smeltepunkter under ca. 130°C til 140°C eller sådanne lægemidler, hvor der kan forekomme dekomponering under deres smeltepunkter, kan inkorporeres i en opløselig matrix.
25 En yderligere fordel ved den foreliggende opfindelse er, at problemer med aromastoffer overvindes. Fleksibilitet ved tilsætning af aromastoffer tilvejebringes ved, at opløselighed af bestanddelene ikke er nødvendig med henblik på at inkorporere et hvilket som helst bestemt aromastof i matrixen. Således blandes aromastoffer, lægemidler og andre bestanddele (som kan være uopløselige i flydende form) let, når de eksisterer som et 30 tørt pulver.
I DK 175779 B1 I
I 10 I
Puffere og andre typer til pH- og pKa-kontrol kan også tilsættes samtidigt med henblik I
H på at tilvejebringe maksimal lægemiddeleffektivitet. Det vil forstås, at lægemidler i den I
H ikke-ioniserede form lettere transporteres over slimhindemembranen. Hvis pH-betin- I
gelser (og tilsvarende pKa-betingelser) derfor kan indstilles til at maksimere procentde- I
5 len af tilgængeligt ikke-ioniseret lægemiddel, maksimeres lægemidlets effektivitet. I
Forskellige slikkepindskonfigurationer er også mulige under udøvelse af den forelig- I
gende opfindelse. F.eks. kan lægemiddellag anbringes ind imellem sliklag. Eftersom I
den foreliggende opfindelse anviser anvendelsen af faste pulvere, kan enhver ønsket I
10 type form anvendes til kompressionsdannelse af slikkepinden. I
I Det kan også være ønskeligt at inkorporere en pind i slikmatrixen, mens matrixen I
I komprimeres. Alternativt kan pinden fastlimes til slikmatrixen ved hjælp af en konfek- I
turelim, når slikkepinden er blevet dannet. Pinden medfører let fjernelse af slikkepin- I
15 den fra patientens mund, når den ønskede virkning er blevet opnået. Dette er en væ- I
sentlig forbedring i forhold til eksisterende metoder til administrering af lægemidler I
I gennem slimhindevævene i munden. I
Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes også fordelen ved styring af midlets op- I
I 20 løsningshastighed, når det administreres til en patient. Dette kan gennemføres på to I
I måder. For det første kan opløsningshastigheden modificeres kemisk ved indbefatning I
I af et hydrofobt middel (såsom calciumstearat) for at forhale opløsning eller lactose for I
at forøge opløsning. Opløsning kan også styres af den grad, hvortil blandingen sam- I
I menpresses mekanisk. I
I 25 I
I Et lægemiddel administreret gennem det orale slimhindevæv fra en sådan komprimeret I
I pulvermatrix inden for rammerne af den foreliggende opfindelse vil hurtigt indtræde i I
I patientens blodomløb gennem de vener, som passerer disse væv. Passende overvågning I
I af patientens reaktion på lægemidlerne, som har en observerbar eller målelig virkning I
I 30 (såsom et lægemiddel, der indvirker på centralnervesystemet, hjertekarsystemet eller I
I nyrekarsystemet) vil indikere, når lægemidlet har fremkaldt et passende respons. Slik- I
11 DK 175779 B1 kepinden kan derefter fjernes, eller dens indtagelseshastighed kan modificeres med henblik på at opretholde den ønskede effekt.
Det vil forstås, at den altid tilstedeværende risiko for at overdosere en patient minime-5 res væsentligt ved udøvelse af den foreliggende opfindelse. Den hastighed, hvormed lægemidlet skal absorberes af legemet, kan varieres ved at variere den hastighed, hvormed slikkepinden opløses. Dette kan gennemføres ved at variere den hårdhed, hvormed patienten sutter på slikkepinden. Det kan også gennemføres ved at variere den grad, hvortil slikkepinden komprimeres under dannelse, eller ved at tilsætte visse mid-10 ler, som reducerer den komprimerede pulvermatrixs opløselighed.
Ifølge den foreliggende opfindelse gives lægemiddeldosen over et tidsrum frem for det hele på en gang, og administrationshastigheden kan tilpasses, hvis det viser sig at være nødvendigt. Når et tilstrækkeligt lægemiddelrespons er blevet opnået, kan patienten 15 ganske enkelt stoppe med at sutte på slikkepinden, eller lægen kan let fjerne slikkepinden fra patientens mund.
Kort beskrivelse af tegningen, hvor 20 fig. 1 set i perspektiv viser en form til dannelse af sliklægemiddelmatrixen sammen med et tilknyttet pressestempel,
fig.2 i perspektiv en udførelsesform for slikkepinden ifølge opfindelsen, I
25 fig. 3 udførelsesformen for slikkepinden vist i fig. 2, hvor delene er trukket fra hinanden, fig. 4 set i perspektiv en alternativ udførelsesform for slikkepinden ifølge den foreliggende opfindelse, og 30
I DK 175779 B1 I
I I
H fig. 5 delvis i snit en alternativ udførelsesform for slikkepinden ifølge den foreliggende I
H opfindelse illustrerende en metode til fastgørelse af pinden til slikmatrixen. I
H Den foreliggende opfindelse angår ffemstillingsffemgangsmåder og midler, som letter I
5 afgivelse af et lægemiddel gennem slimhinderne. Den foreliggende opfindelse angår I
ganske enkelt en slikkepind eller en tilsvarende type af middel, som indeholder et tera- I
peutisk lægemiddel. Lægemidlet afgives til patienten gennem slimhindevævene i mun- I
den, svælget og spiserøret, efterhånden som patienten sutter på den lægemiddelholdige I
slikkepind. I
I I
Denne særlige metode til afgivelse overvinder flere af de begrænsninger, som må på- I
regnes ved afgivelse af lægemidler enten oralt eller via injektion. En af de primære for- I
I dele ved den foreliggende opfindelse er evnen til at indføre lægemidler i en patient på I
en "dosis-til-virkning" måde. Lægemidlet indgives til patienten, indtil præcis den øn- I
I 15 skede virkning opnås; dette er i modsætning til kendte metoder, hvor en forudbestemt I
I mængde af lægemidlet indgives til patienten. Når føret den ønskede virkning er opnået, I
fjerner patienten eller lægen ganske enkelt slikkepinden fra patientens mund. I
I Den foreliggende opfindelse anviser en fremgangsmåde til fremstilling af en slikkepind I
I 20 indeholdende et eller flere terapeutiske midler. Med den foreliggende opfindelse over- I
I vindes mange af de problemer, som generelt må påregnes ved inkorporering af læge- I
midler i slik. Den foreliggende opfindelse anviser f.eks. blanding af faste pulvere ved ' I
stuetemperatur i modsætning til flydende bestanddele ved forhøjede temperaturer. Den I
lægemiddelnedbrydning, som ofte forekommer ved de forhøjede temperaturer, som er I
25 nødvendige til fremstilling af en smeltet slikmasse, undgås dermed. Dette letter anven- I
delsen af lægemidler med smeltepunkter i intervallet fra 130-140°C og derunder, eller I
sådanne lægemidler, hvor der kan forekomme dekomponering under deres smeltepunk- I
ter. I
30 Da faste pulvere kombineres, kan bestanddele, som kan være kemisk uforligelige i en I
opvarmet opløsning eller suspension, endvidere blandes. Ved dannelse af medicinerede I
DK 175779 B1 I
13 I
slikprodukter ved kendte metoder, må der påregnes alvorlige problemer i og med, at I
lægemidlet, aromastoffeme og andre bestanddele kan være uopløselige, når de anbrin- I
ges i det samme, flydende miljø. Endvidere elimineres problemer med kemisk uforlige- I
lighed mellem bestanddele ved udøvelse af den foreliggende opfindelse. I
5 I
Når de ønskede bestanddele er blandet intimt, komprimeres de til en fast masse under I
højt tryk. Der foretrækkes typisk kompressionskræfter i intervallet fra ca. 2.000 New- I
ton til ca. 5.000 Newton. Som et resultat herafholdes den komprimerede pulverforme- I
de matrix sammen ved hjælp af en fysisk metode frem for ved en kemisk metode. Gra- I
10 den af kompressionskræfteme kan modificeres for at variere den hastighed, hvormed I
slikkepinden vil opløses i en patients mund. Jo højere kompressionskræfteme til dannelse af blandingen er, jo langsommere vil opløsningen af den komprimerede pulver-matrix i munden være.
15 Slikkepindens opløsningshastighed kan også styres kemisk. F.eks. kan opløsningshastigheden reduceres ved tilsætning af hydrofobe midler, såsom calciumstearat. Alternativt kan opløsningen forøges ved tilsætning af hydrofile midler, såsom lactose.
Ifølge den foreliggende opfindelse fastgøres den komprimerede pulvermatrix til en hol-20 der, såsom en pind, til dannelse af en slikkepind. Fastgøring af den komprimerede pul-
Ivermatrix til en holder letter administrering af præcise doser. Når en bestemt virkning er induceret, kan slikkepinden fernes under anvendelse af holderen som beskrevet ovenfor. Endvidere nødvendiggør en komprimeret, fast masse indeholdende et lægemiddel med komplekse, ubehagelige aromakarakteristika, tilsætning af mangfoldige 25 bestanddele med henblik på at tilvejebringe en betydelig bulkmasse for at overvinde de ubehagelige aromakarakteristika; således er et mekanisk bærersystem, såsom en holder, nødvendigt.
Fastgørelsen af slikproduktet til en holder kan foretages ved at komprimere pinden ind i 30 pulvermatrixen, mens slikkepinden dannes. Alternativt kan slikkepinden limes fast til slikmatrixen ved hjælp af konfekturelim eller et andet passende klæbemiddel, når først DK 175779 B1
H matrixen er dannet. Som et alternativ, som det vil blive diskuteret nedenfor, kan slikke- I
H pinden samles umiddelbart forud for brug ved at skyde plader af lægemiddel og slik på I
H en passende udformet holder. I
5 Det vil forstås, at sammenpresning eller fastgørelse af det lægemiddelholdige slikpro- I
H dukt på en holder kan lette den transmucosale absorption hos en række terapeutiske I
H midler. Fastgørelse til en holder letter også kontrollerbar overføring af lægemidlet til I
patienten. Holderen tilvejebringer et hensigtsmæssigt referencepunkt vedrørende I
mængder af administreret lægemiddel på et givet tidspunkt; det er let at bestemme, I
H 10 hvor meget af slikkepinden, der er blevet opløst i patientens mund. I
Lokalisering af virkninger hos midler, såsom lokalbedøvende midler, antiplakmidler, I
lokale kløestillende midler, lokale sekretionshæmmende midler og lokale svampemid- I
ler, kan også gennemføres ifølge den foreliggende opfindelse. Øjeblikkelige systemiske I
15 virkninger ffa lægemidler virkende på centralnervesystemet (såsom sedation, anxioly- I
I se, analgesi, amnesi og anæstesi), midler virkende på hjertekarsystemet (såsom antihy- I
I pertensiva og antianginale lægemidler), lægemidler virkende på nyrekarsystemet og I
talrige andre terapeutiske midler kan også opnås ved praktisk udøvelse af den forelig- I
gende opfindelse. I
I 20 I
I Anbringelse af en lægemiddeldosis på en holder letter også den midlertidige fjernelse I
I af lægemiddel for inspektion eller reduktion af virkningen, når det er nødvendigt. I I
I modsætning til oral administration af lægemidler eller endog sublingual administration, I
kan midlet ifølge opfindelsen let fjernes til bedømmelse af den virkning, som er indu- I
25 ceret på et hvilket som helst givet tidspunkt. Når der anvendes en pille eller en su- I
getablet, er fjernelse fra patientens mund på et mellemliggende trin for at vurdere virk- I
ningen generelt upraktisk om ikke umuligt. I
Med komprimerede pulvermatrixer fastgjort til en holder undgås også aspiration af I
30 slikproduktet. Et hovedproblem med eksisterende sugetabletter og lignende er deres I
tendens til at smuldre. Når sugetabletten smuldrer, er styret transmucosal afgivelse I
15 DK 175779 B1 umulig. Endvidere er der mulighed for, at patienten vil få sugetabletterne i den gale hals.
Den foreliggende opfindelse giver mulighed for tilvejebringelse af et velsmagende læ-5 gemiddel. For mange lægemidler har det hidtil været umuligt at tilvejebringe et velsmagende præparat på grund af ekstrem bitterhed eller anden ubehagelig smag af mange lægemidler. Ved praktisk udøvelse af den foreliggende opfindelse kan favorable smagskarakteristika opnås ved at tilsætte forskellige aromastoffer, sødemidler og lignende til dannelse af en ideel blanding af produkter. Eftersom bestanddelene kombine-10 res som faste stoffer, undgås problemer forbundet med sammenblanding af aromabe-standdele, som er uopløselige i en smeltet slikmasse.
Det er også vigtigt at bemærke, at det har vist sig, at det er muligt ifølge den foreliggende opfindelse at anvende den frie syreform af visse lægemidler og at puffe sådanne 15 lægemidler, således at ekstremer i pH-værdi og resulterende dårlig smag undgås.
Med henblik på at fremstille en ønskelig lægemiddel-slik-blanding til dannelse af en slikkepind er det generelt nødvendigt at kombinere flere almindelige typer af bestanddele. Disse bestanddele omfatter de typer af bestanddele, som anvendes til fremstilling 20 af typiske slikprodukter, det ønskede lægemiddel og andre kemisk aktive bestanddele, såsom puffere og lignende. De involverede typer af bestanddele kan generelt inddeles i følgende kategorier: (1) aromastoffer, 25 (2) sødemidler, (3) aromaforstærkere, (4) frigivelsesmidler, (5) puffere og (6) et eller flere terapeutiske midler.
30
I DK 175779 B1 I
I I
Som nævnt ovenfor foretrækkes det, at disse bestanddele hver især tilvejebringes som I
et pulver med henblik på at lette blandings- og komprimeringstrinnene. Dette bevirker I
hensigtsmæssig kombination af bestanddelene, selv hvis de forekommer at være uoplø- I
selige eller på anden måde kemisk uforligelige. Alle excipienser eller inaktive bestand- I
5 dele bær være på GRAS- listen ("generelt anset for sikre"). I
En lang række aromastoffer er tilgængelige til fremstilling af velsmagende og ønskeli- I
ge lægemidler inden for den foreliggende opfindelses omfang. Disse er nødvendige I
med henblik på at maskere lægemidlets ubehagelige smag. Aromastoffer kan kombine- I
10 res som ønsket til fremstilling af en særlig aromablanding, som er forligelig med et be- I
stemt lægemiddel. Nogle af konfekturearomastoffeme, som er blevet anvendt i forbin- I
I delse med udøvelse af den foreliggende opfindelse, indbefatter kunstig vanilje, vanilje- I
I creme, mynte, kirsebær, grøn mynte, grape, kokosnød, chokolade, menthol, likorie, le- I
I mon og flødekaramel. I
I I
I Hvert af disse aromastoffer kan fas i koncentreret pulverform. Andre aromastoffer, som I
kendes inden for konfektureområdet, kan også være acceptable, på grund af den lethed, I
I hvormed bestanddelene kombineres ved udøvelse af den foreliggende opfindelse. Et I
I hvilket som helst antal af aromastoffer kan kombineres i et hvilket som helst ønsket I
I 20 forhold med henblik på at frembringe de specifikke, ønskede smagskarakteristika, der I
kræves for en hvilken som helst given anvendelse. For eksempel kan aromakombinati- I
oner varieres med henblik på at være forligelige med aromakarakteristikaene for et I
I hvilket som helst bestemt lægemiddel. I
25 For at give slutproduktet en ønsket farve kan kunstige farvestoffer også sættes til mid- I
let. De ovenfor beskrevne aromastoffer er generelt hvide pulvere ligesom de andre ho- I
vedbestanddele. Derfor er yderligere farvning nødvendig, hvis der ønskes et farvet I
I slutprodukt. Farvning kan også være vigtig som en kode til angivelse af typen og kon- I
centrationen af lægemiddel indeholdt i den pågældende slikkepind. Enhver farvetype, I
I 30 der vides at være "generelt anset som sikker" ("GRAS") og således er almindeligt an- I
I vendt i konfekturebranchen, kan anvendes til at give produktet farve. I
17 DK 175779 B1
Med henblik på at frembringe et velsmagende lægemiddel er det nødvendigt at sætte sødemidler til midlet. Sødemidler, som for tiden er særligt foretrukne, omfatter aspar-tam (NutraSweet®) og komprimerbart flormelis. Andre sødemidler, såsom fructose, kan også være acceptable til anvendelse inden for rammerne af den foreliggende opfin-5 delse. Igen ønskes det, at der kan opnås et sødemiddel eller en kombination af sødemidler, som er forligelige med lægemidlet og de andre bestanddele, således at der fremstilles et velsmagende slikprodukt.
Maltodextrin kan også tilsættes for at tilvejebringe et mere velsmagende middel. Mal-10 todextrin anvendes generelt med henblik på at sprede ubehagelige aromaer (såsom den bitre smag hos de fleste lægemidler) inden i midlet Endvidere er maltodextrin et meget komprimerbart pulver, som letter dannelse af det færdige slikkepindsprodukt.
Til nogle anvendelser kan det være ønskeligt at sætte en aromaforstærker til midlet med 15 henblik på at opnå et velsmagende produkt. Aromaforstærkere tilvejebringer en mere behagelig fornemmelse i patientens mund under indtagelse af slikkepinden. Aromaforstærkere inden for omfanget af den foreliggende opfindelse omfatter materialer, såsom ribotid (et nukleotid) og mononatriumglutamat ("msg").
20 For visse lægemidler kan det også være ønskeligt at tilsætte et glitte- eller smøremiddel med henblik på at frigive slikkepinden fra formen. Sådanne midler kan også tilvejebringe en vis grad af vandtætning. Som omtalt ovenfor kan slikkepindens opløsningshastighed i patientens mund styres kemisk såvel som fysisk ved graden af midlets sammenpresning. Disse smøre- eller frigivelsesmidler kan omfatte stoffer, såsom 25 "compritor 888, calciumstearat og natriumstearat Disse midler kan alt efter ønske forøge opløsning eller inhibere opløsning.
Som det vil blive diskuteret mere detaljeret nedenfor, kan det også være ønskeligt at pufre midlet. Puffere frembringer evnen til at anbringe lægemidlet i munden i et favo-30 rabelt pH-miljø for passage over slimhindevævene i munden, svælget og spiserøret.
Puffere inkorporeret i midlet kan anvendes til at bevirke en pH-ændring i mundens
I DK 175779 B1 I
I I
spytomgivelsér for at fremme eksistensen af en ikke-ioniseret form af den aktive be- I
H standdel eller lægemidlet, hvilken form lettere bevæger sig gennem slimhindevævene. I
Endvidere kan en passende pH-indstilling medvirke ved fremstilling af et mere tiltalen- I
5 de produkt sammen med lægemidler, som er enten stærkt sure (og således altså sure) I
eller stærkt basiske (og således bitre). Som et resultat heraf har det vist sig ønskeligt at I
sætte et puffersystem, såsom citronsyre/natriumcitrat, til den opløselige, komprimerede I
I pulvermatrix. I
10 Det vil forstås, at diverse andre midler, såsom lactose, også kan være ønskelige til tilve- I
I jebringelse af fylde og bulk. Andre fylde- og bulkmidler af den type, som kendes inden I
for området, kan også anvendes. I
I Dernæst vil det pågældende terapeutiske middel eller lægemiddel blive sat til den oven I
15 for beskrevne konfekturematrix. Som det vil blive diskuteret mere detaljeret nedenfor, I
I kan forskellige lægemiddeltyper let inkorporeres i denne matrixtype. Disse indbefatter I
I midler, som påvirker centralnervesystemet, hjertekarsystemet eller nyrekarsystemet I
I En typisk slikkepind inden for den foreliggende opfindelses rammer kan omfatte føl- I
I 20 gende bestanddele til fremstilling af 20 doseringsformer på hver 2000 mg (2 g): I
I Ingredienser % gram I
citronsyre 1% 0,2 I
ribotid 2% 0,4 I
25 "compritol" 888 2% 0,4 I
aspartam 2% 0,4 I
vaniljemikrokapsler 5% 1,0 I
vaniljecreme-mikrokapsler 5% 1,0 I
"vild kirsebær”-mikrokapsler 3% 0,6 I
30 pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 I
23% 4,6 gram I
19 DK 175779 B1 generisk aktivt middel X% (ca. 0,05%) maltodextrin 100% -(23% + aktivt middel%) x 2 3 komprimerbart sukker 100% - (23% + aktivt middel%l 5 3 I Passende ændringer i aromabestanddele kan foretages i denne recept for at maskere el ler optimere aromasanseopfattelse med henblik på at opnå maksimal accept af den dannede dosis hos den ønskede patientgruppe, som kan være voksen, juvenil, pædiatrisk 10 eller neonatal.
Hver af bestanddelene blandes med de andre bestanddele i tør form til fremstilling af midlerne ifølge den foreliggende opfindelse. For tiden foretrækkes det at anvende metoden til geometrisk fortynding ved blanding af de forskellige bestanddele. Ved anven-15 delse af denne metode blandes de to mindste bestanddele regnet på vægt (som en andel af det færdige produkt) først meget grundigt sammen.
"\ Når fuldstændig blanding er blevet opnået mellem disse to bestanddele, tilsættes den næstmindste bestanddel eller bestanddele regnet på vægt i en mængde svarende til 20 vægten af de første bestanddele og blandes intimt med den eksisterende blanding. Denne procedure gentages, indtil alle bestanddelene er blevet sat til blandingen og blandet intimt med alle de andre bestanddele.
/
Geometrisk fortynding bevirker en fuldstændig og intim blanding af alle bestanddelene.
25 Ved anvendelse af den ovenfor beskrevne metode er der lille risiko for ufuldstændig blanding og uens fordeling af bestanddelene gennem blandingen. Det vil erkendes, at dette er et fremskridt inden for området, idet eksisterende metoder kan resultere i ufuldstændig blanding på grund af produkternes uopløselighed.
30 Når fuldstændig blanding er gennemført, komprimeres blandingen under relativt højt tryk til tilvejebringelse af en sammenhængende dosering. Kompressionskræfter i inter- i
DK 175779 B1 I
I I
H vallet fra ca. 2.000 Newton til ca. 5.000 Newton foretrækkes for tiden, imidlertid kan I
H der anvendes en hvilken som helst kraft, som er tilstrækkelig til at komprimere be- I
H standdelene til en sammenhængende, integreret masse. I
5 Ved praktisk udøvelse af den foreliggende opfindelse er der intet behov for at opvarme I
blandingen til en smeltet masse, hvilket har været praksis før i tiden ved dannelse af I
lægemiddelholdige slikprodukter. Som et resultat heraf undgås varmenedbrydning af I
lægemiddelbestanddelen, imens der tilvejebringes god blanding og et ensartet produkt. I
10 Konfekturemassen kan fastgøres til en holder, såsom en pind, eller en tilsvarende type I
afholder. Holderen kan limes på slikproduktet ved hjælp af konfekturelim. Alternativt I
kan holderen komprimeres til en slikkepind ved hjælp af de ovenfor beskrevne kom- I
pressionskræfter. I
I 15 På tegningen illustreres flere fremgangsmåder til dannelse af konfekturemassen såvel I
som fremgangsmåder til at fastgøre holderen. I fig. 1 er vist en støbeblok 10. Støbe- I
H blokkens 10 indre indbefatter et hulrum 12 udformet i en hvilken som helst ønsket I
form, således at de ovenfor beskrevne bestanddele kan komprimeres tilstrækkeligt til I
I dannelse af en passende formet dosis. Støbeblokken 10 kan omfatte to separate halvde- I
I 20 le 14 og 16. Hver halvdel af støbeblokken 10 kan fjernes med henblik på at fjerne slik- I
produktet, når det er tilstrækkeligt komprimeret. I 1
Også illustreret i fig. 1 er et pressestempel 18. Pressestemplet 18 er udformet, således at I
I det passer ind i hulrummet 12 og komprimerer slikproduktet ind i hulrummets 12 basis. I
I 25 Pressestemplet 18 kan have et hulrum anbragt igennem dets indre med henblik på til- I
I pasning af en pind 20. Således kan pinden 20 være anbragt i konfekturemassen forud I
I for komprimering. Pressestemplet 18 vil derefter komprimere slikproduktet tæt rundt I
I omkring pinden 20. Efter komprimering af slikproduktet holdes pinden på sikker måde I
I på plads. I
I 30 I
21 DK 175779 B1 I fig. 2 vises en yderligere udførelsesform for slikproduktet ifølge den foreliggende opfindelse. Slikproduktet illustreret i fig. 2 har skiftende lag af konfekturemasse 22 og en lægemiddelmasse 24. Hvert skiftende segment er skiveformet med en varierende skivetykkelse alt efter de pågældende behov. Skiverne 22 og 24 glider let over en pind 26 og 5 falder ned mod en knop 28. Således kan samlingsmetoden for slikproduktet tilpasses til fremstilling af forskellige doser til afpasning af forskellige omstændigheder. Rent faktisk kan patienten selv få mulighed for at samle et passende slikprodukt og variere indholdet af lægemidlet til at svare til sit konkrete behov på et hvilket som helst givet tidspunkt.
10 1 fig. 3 illustreres metoden til samling af udførelsesformen for opfindelsen som illustreret i fig. 2. I fig. 3 er lægemiddelskiveme 24 og konfektureskiveme 22 anbragt med rumlig afstand langs pinden 26. Som det kan ses af fig. 3, vil skiverne 22 og 24 glide på pinden 26 og anbringe sig ned mod knoppen 28. Antallet af skiver og sammensætnin-15 gen af disse skiver kan let varieres til at imødekomme en bestemt patients behov.
Pinden 26 kan have forskellige former. F.eks. kan det være ønskeligt, at pinden 26 er oval eller triangulær i tværsnit. Dette ville forhindre skiverne 24 og 26 i at dreje på pinden. Endvidere kan en bøsning (ikke vist) være anbragt over den afdækkede del af pin-20 den med en spærrehage, som fæster pinden 26, således at skiverne 24 og 26 låses på plads. 1 fig. 4 illustreres en yderligere udførelsesform for et middel inden for den foreliggende opfindelses rammer. I fig. 4 er lægemidlet og slikproduktet lateralt inddelt langs den ! 25 cylindriske konfekturemasse. Således presses tærteformede segmenter af lægemiddel 32 og konfekture 34 sammen rundt omkring pinden 30. Som vist i fig. 4 kan lægemid- 2 delsegmenteme 32 og konfekturesegmenteme 34 skifte rundt langs en periferi af konfekturemassen. Alternativt kan mellemrummene mellem segmenterne varieres til tilvejebringelse af andre passende niveauer af lægemiddeldosis.
30 2
I DK 175779 B1 I
I I
I I fig. 5 vises en anden metode til fastgørelse mellem konfekturemassen 36 og pinden I
38. Den i fig. 5 viste pind 38 er opbygget med en mangfoldighed af fremspring 40. I
Fremspringene 40 strækker sig mod den afdækkede del af skaftet, således at det forhin- I
drer slikproduktet i at glide af skaftet. Når konfekturemassen 36 således komprimeres I
5 rundt omkring pinden 38, bindes massen på sikker måde til pinden. I
I Det kan således ses, at der med den foreliggende opfindelse tilvejebringes stor fleksibi- I
I litet ved udformningen af et passende lægemiddelholdigt slikprodukt. Mængden af læ- I
gemiddel indeholdt i et hvilket som helst slikprodukt kan varieres inden for vide ram- I
I 10 mer. Endvidere er forskellige metoder til fastgøring af slikproduktet til pinden tilgæn- I
I gelige med henblik på at tilvejebringe en bred fleksibilitetsgrad. I
I Styring af pH-værdi og nKa-værdi I
I 15 Det er velkendt, at de fleste lægemidler er svage syrer eller svage baser, og at de er til I
stede i opløsning i både de ikke-ioniserede og ioniserede former. Det har vist sig, at den I
I ikke-ioniserede andel af lægemidlet sædvanligvis er lipidopløseligt og let kan diffunde- I
I re over cellemembranen. Den ioniserede andel er derimod lipiduopløselig og ofte ude I
I af stand til at trænge igennem cellens lipidmebran. Det ioniserede lægemiddel er desu- I
I 20 den ofte ude af stand til at passere cellemembranporeme på grund af dets positive eller I
I negative ladning. Som et resultat er lægemidler i ioniseret form generelt ineffektive til I
I frembringelse af en lægemiddel virkning på centralnervesystemet, hjertekarsystemet og I
I nyrekarsystemet. I
I 25 Hvorvidt et lægemiddel eksisterer i den ioniserede eller ikke-ioniserede form afhænger I
I i høj grad af dets pKa-værdi og tilsvarende opløsningens pH-værdi. Med den forelig- I
I gende opfindelse tilvejebringes den enestående evne til at styre opløsningens pH-værdi I
og således lægemidlets pKa-værdi. I 1
30 Bestanddele af slikkepinden eller andre doseringsformer kan være bestemt til at bibrin- I
ge tilstrækkelig ændring af spyttets pH-værdi i munden, således at koncentrationen af I
23 DK 175779 B1 . det ikke-ioniserede lægemiddel forøges. Når procentdelen af det ikke-ioniserede læge middel forøges, forøges transmucosal absorption af lægemidlet tilsvarende. Ved at påvirke spyttets pH-miljø er det derfor muligt i høj grad at forbedre omfanget og hurtigheden af egentlig lægemiddelabsoiption og dermed den indledende virkningsindtræden 5 af lægemidlet. Tilsætning af pH-pufringssystemer (såsom citronsyre/natriumcitrat) til slikkepindsdosen kan i vidt omfang lette afgivelse af lægemidlet i den ikke-ioniserede (lipidopløselige) form.
Det er ofte ønskeligt, at pKa-værdien ligger i intervallet fra ca. 5 til ca. 8 med henblik 10 på at maksimere lægemiddelafgift. pKa-værdien er dissociationskonstanten, som generelt defineres som den pH-værdi, ved hvilken en given syre eller base er 50% ioniseret og 50% ikke-ioniseret. pKa-værdien kan beregnes ud fra pH-værdien, hvis koncentrationerne af de ladede og uladede parter er kendt, under anvendelse af den velkendte Henderson-Hasselbach ligning, hvis koncentrationerne af de ændrede af og uændrede 15 parter er kendt. Henderson-Hasselbach ligningen er som følger: ΙΔ=.Ι
pKa = pH + log I HA I
20 hvor A'/HA er forholdet mellem den ioniserede lægemiddelform ("A'") og den ikke-ioniserede lægemiddelform ("HA").
Variation af pH-værdien har en overordentlig dramatisk virkning på pKa-værdien og således på det tilgængelige ikke-ioniserede lægemiddel. F.eks. har methohexital, som 25 er et potent lægemiddel med virkning på centralnervesystemet, en pKa-værdi på 7,9.
Hvis den generelle pH-værdi i spyttet på samme tid er ca. 7,5, kan disse værdier derefter anbringes i Henderson-Hasselbach ligningen som følger: 7,9 = 7,5 + log (X) (log til forholdet mellem 30 ioniseret og ikke-ioniseret)
DK 175779 B1 I
hvor X er forholdet mellem den ioniserede og den ikke-ioniserede lægemiddelform.
Løsning af denne ligning angiver, at under typiske forhold i munden, vil 60% af til- gængeligt methohexital eksistere i den ikke-ioniserede form. Som det blev nævnt oven-
for, er den ikke-ioniserede lægemiddelform den primære form, som transporteres over I
5 lipidcellemembranen. I
I det tilfælde at spyttets pH-værdi puffes ned til ca. 6,7, ændres pKa-værdien dramatisk. I
Dette resulterer i en tilsvarende dramatisk ændring af mængden af tilgængeligt læge- I
middel. Under disse betingelser eksisterer 94% af tilgængeligt lægemiddel i den ik- H
10 ke-ioniserede form. H
Ved sammenligning af pKa-værdien, som frembringes under de to ovenfor beskrevne H
pH-forhold, kan det ses, at dramatiske ændringer forekommer. Ændring af pH-værdien fra 7,5 til 6,7 frembringer mere end en 50% forbedring på mere end 50% af kon-
15 centrationen af ikke-ioniseret lægemiddel tilgængeligt for afgivelse over lipidmembra- I
nen. Dette resulterer direkte i en dramatisk forbedring af lægemiddelafgivelse over cel- I
lemembraneme i munden og en tilsvarende forøgelse af det indgivne lægemiddels ef- I
fektivitet. I
20 Ændringer i pH-værdi, således som sådanne omtalt ovenfor, kan gennemføres ved in-
korporering af særlige puffersystemer i slikproduktet. Et for tiden foretrukket puffer- I
system er et citronsyre/natriumcitrat-system; imidlertid kan der også anvendes andre I
konventionelle puffere (såsom phosphat). Ved anvendelse af en sådan puffer kan der I
opnås dramatisk bedre resultater, således at bueal lægemiddelabsorption er en fuldt ud I
25 gennemførlig og optimal afgiftsmetode. I
Det vil forstås, at en yderligere fordel ved ændring af pH-værdien kan være, at læge-
midlets smagskarakteristika kan forbedres. Lægemidler, som har meget høj pH-værdi, I
har typisk en meget bitter smag. I og med at pH-værdien falder, bliver smagen mindre I
30 bitter, derefter saltagtigt og kan eventuelt blive sur. Aromastoffer kan mere tilstrække- I
ligt forbedre lægemidlers smagskarakteristika i de lavere pH-intervaller. Som resultat I
25 DK 175779 B1 heraf kan pufring af pH-værdi ud over at forbedre lægemiddelafgivelsen også forbedre smagskarakteristikaene.
Med henblik på at praktisk udøvelse af den foreliggende opfindelse kan ske effektivt, 5 er det nødvendigt, at det terapeutiske middel, som inkorporeres i slikmatrixen, generelt er lipofilt eller alternativt er i stand til at kunne bringes på lipofil form ved passende indstillinger af omgivelsernes pH-værdi eller ved anden kemiske modifikation. Således foretrækkes det for tiden, at lægemidlet har en pKa-værdi i intervallet fra ca. 6 til ca. 8.
10 Det vil forstås, at den foreliggende opfindelse kan udøves under anvendelse af lægemidler med en varietet af smeltepunkter. Selv lægemidler med lavt smeltepunkt kan anvendes ved praktisk udøvelse af den foreliggende opfindelse, hvorimod sådanne lægemidler var vanskelige at inkorporere i en slikmatrix under anvendelse af kendte metoder på grund af problemer, såsom nedbrydning af lægemidlet. Methohexital, som er 15 et af de for tiden fortrukne lægemidler til anvendelse ved praktisk udøvelse af den foreliggende opfindelse, har f.eks. et smeltepunkt på ca. 96°C. For at inkorporere methohexital i et hårdt stykke slik ved konventionelle teknikker, ville lægemidlet skulle smeltes, og der ville være en risiko for omfattende dekomponering af det aktive middel.
20 Den foreliggende opfindelse har anvendelighed for en varietet af lægemidler, som påvirker centralnervesystemet. For eksempel kan den foreliggende opfindelse let udøves til administration af buterophenoner (såsom droperidol og haloperidol); benzodiaze-piner (såsom valium, midazolam, triazolam, oxazolam og lorazepam); gABA-stimu-latorer (såsom etomidat); barbiturater (såsom pentathol, methohexital, thiamazol, pen- 25 tobarbital og hexabarbital); diisopropylphenollægemidler (såsom diprivan); samt andre lægemidler med virkning på centralnervesystemet, såsom levodopa. Det vil forstås, at der også kan anvendes andre lægemidler indenfor rammerne af den foreliggende opfindelse enten enkeltvis eller i kombination. Det er imidlertid vigtigt, at lægemidlet generelt er lipofilt, potent samt har de andre heri beskrevne generelle karakteristika.
30
DK 175779 B1 I
26 I
I tabel 1 er anført nogle af de CNS-virkende lægemidler, som er velegnede til inkorpo- I
rering i slikkepinden ifølge den foreliggende opfindelse, såvel som nogle af egenska- I
beme hos disse lægemidler.
5 Lægemidler med virkninger på hjertekar- og nyrekarsystememe kan også inkorporeres H
i en komprimeret pulverslikkepind ifølge den foreliggende opfindelse. Nogle få eksem- H
pier på sådanne lægemidler er identificeret i tabel 2. I
Ud over de foregående er der mange andre lægemidler, som kan inkorporeres i den I
10 komprimerede pulvermatrix ifølge den foreliggende opfindelse. Eksempler på sådanne I
' lægemidler er sådanne, der er anført i tabel 3. I
Tabel 3 I
Antiemetika I
15 Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval I
Benzquinamid 25-100 milligram I
Meclizin 25-100 milligram I
Metoclopramid 5-20 milligram I
Prochlorperazin 5-25 milligram I
20 Trimethobenzamid 100-2500 milligram I
Antifimgale midler I
Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval I
Clotrimazol 10-20 milligram
25 Nystatin 100.000-500.000 enheder I
Antiparkinsonmidler I
Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval I
Carbidopa med levodopa 10-50 I
30 milligram I
Levodopa 100-750 milligram I
27 DK 175779 B1
Antisekretionsmidler Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval
Sucralfat 1-2 gram 5 Bronchodilatatoriske midler Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval
Albuterol 0,8-1,6 milligram
Aminophyllin 100-500 milligram
Beclomethason 20-50 mikrogram 10 Dyphyllin 100-400 milligram
Epinephrine 200-500 mikrogram
Flunisolid 25-50 mikrogram
Isoetharin 170-680 mikrogram
Isoproterenol, HC1 60-260 mikrogram 15 Metaproterenol 0,65-10 milligram
Oxtriphyllin 50-400 milligram
Terbutalin 2,5-10 milligram
Theophyllin 50-400 milligram 20 Migrænemidler Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval
Ergotamin 2-4 milligram
Methysergid 2-4 milligram
Propanolol 80-160 milligram 25 Suloctidil 200-300 milligram
Oxvtociske midler Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval
Ergonovin 0,2-0,6 milligram 30 Oxytocin 5-20 enheder
I DK 175779 B1 I
I I
H Antidiuretika I
Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval I
Desmopressinacetat 10-50 mikrogram I
H Lypressin 7-14 mikrogram I
5 Vaspressin 2,5-60 enheder I
Hvpoglvkæmiske midler I
Lægemiddel, generisk navn Doseringsinterval I
H Insulin 5-20 enheder. I
I 10 I
Ved inkorporering af et lægemiddel i en slikkepind eller slikmasse indenfor rammerne I
af den foreliggende opfindelse vil mængden af lægemiddel generelt afvige fra den I
mængde, som anvendes i mere traditionelle injektionsteknikker og orale administra- I
tionsteknikker. Afhængigt af lægemidlets lipofile natur, dets potens og dets slutbrug, I
15 kan den totale koncentration af lægemidlet i en typisk slikkepind indeholde op til 50 I
I gange mængden af lægemiddel, som typisk ville blive anvendt i en injektion. Til illu- I
s trationsformål er der i tabellerne 1, 2 og 3 anført for tiden påtænkte dosisintervaller for I
I visse lægemidler, som typisk kunne anvendes. I
20 En bred varietet af lægemidler kan anvendes indenfor den foreliggende opfindelses I
rammer. Den foreliggende opfindelse muliggør, at lægemidler kan inkorporeres i slik- I
matrixen, hvilke ellers ville være uopløselige, smage ubehageligt eller have andre uøn- I
skelige egenskaber. Denne evne tilvejebringes ved hjælp af slikdosens kompressions- I
dannelse. I
25 I
Som nævnt ovenfor er methohexital et for tiden foretrukket lægemiddel til anvendelse i I
slikkepinden ifølge den foreliggende opfindelse. Undersøgelser blev foretaget, hvori I
methohexitalslikkepinde blev indgivet til seks frivillige. Slikkepindene indeholdt hver : I
500 milligram methohexital. Hver patient oplevede lægemidlets beroligende virkninger I
H
30 i et spørgsmål om minutter efter at være begyndt at sutte på slikkepinden. Disse forsøg I I
H
H I
29 DK 175779 B1 viste, at slikkepinden ifølge den foreliggende opfindelse er effektiv ved administrering af methohexital på en "dosis-til-virkning" måde.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne methohexitalslikkepind var det muligt at 5 fremstille enten mild eller kraftig sedation eller at inducere anæstesi. Ved fjernelse af slikkepinden, efter at den ideelle sedationsgrad var opnået, var det muligt gradvis at forøge sedation til det ønskede niveau.
Endvidere ses det af resultaterne, at anvendelsen af methohexital ved oral, transmuco-10 sal administration signifikant mindsker den lægemiddeldosis, som er nødvendig til fi-embringelse af optimal sedation. Dosen blev reduceret ffa mellem 25 og 30 mg/kg, når methohexital administreres rektal, til mellem 6 og 8 mg/kg, når methohexital indgives ved hjælp af slikkepinden.
15 Sammenfattende vil det forstås, at en bred varietet af lægemidler kan anvendes indenfor den foreliggende opfindelses rammer. På samme tid tilvejebringes flere fordele. Effektiv afgivelse af lægemidlet lettes, mens der på samme tid undgås lægemiddelnedbrydning. Lægemidlet kan også administreres på en "dosis-til-virkning" måde, således at den frembragte lægemiddelvirkning styres præcist.
20
De følgende eksempler er givet til illustration af forskellige udførelsesformer, som er blevet fremstillet eller kan fremstilles i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Disse eksempler er kun givet til illustration, og det skal forstås, at de følgende eksempler ikke er omfattende eller udtømmende for de mange typer af udførelsesfor-25 mer for den foreliggende opfindelse, som kan fremstilles i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1 30 I nærværende eksempel blev methohexital inkorporeret i en komprimeret doseringsform. Methohexital er et kendt potent, lipofilt lægemiddel, som er nyttigt som et anxio-
DK 175779 B1 I
30 I
lytikum, sedativum og til at anæstesere en patient. Dets høje potens og lipofilitet gør I
det til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse I
med den foreliggende opfindelse. I
5 En passende blanding blev fremstillet ved at kombinere de følgende bestanddele som I
følger: I
Bestanddel % gram I
citronsyre 1 % 0,2 I
10 ribotid 2% 0,4 I
"compritol" 888 2% 0,4 I
aspartam 2% 0,4 I
vaniljemikrokapsler 5% 1,0 I
vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 I
15 "vild kirsebær"-mikrokapsler 3% 0,6 I
pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 I
komprimerbart sukker 20% 4,0 I
methohexitalnatrium 25% 5,0 I
maltodextrin 32% 6A I
20 100% 20 I
Bestanddelene blev kombineret i et blandeapparat på en sådan måde, at der sikredes en I
ensartet fordeling af alle bestanddelene i blandingen. Prøver på hver 2 gram blev deref-
ter hydraulisk komprimeret omkring en kommerciel tilgængelig voksovertrukket kom- I
25 primeret papirholder under anvendelse af en kraft, som var tilstrækkelig til at tilveje- I
bringe et slutvolumen på 2 cm3. Proceduren resulterede i fremstilling af 10 orale trans- | I
mucosale doseringsformer, som hver indeholdt 0,5 g methohexital. I
30 I
Eksempel 2 31 DK 175779 B1 I nærværende eksempel blev triazolam inkorporeret i en komprimeret doseringsform. Triazolam er et kendt potent lipofilt lægemiddel, der er nyttigt som et anxiolytikum, et 5 middel mod amnesi og til sedation af en patient. Dets høje potens og lipofilitet gør det til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
En passende blanding blev fremstillet ved at kombinere de følgende bestanddele som 10 følger:
Bestanddel % gram triazolam 0,05% 0,01 citronsyre 1% 0,2 15 ribotid 2% 0,4 "compritol" 888 2% 0,4 aspartam 2% 0,4 vaniljemikrokapsler 5% 1,0 vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 20 "vild kirsebær"-mikrokapsler 3% 0,6 pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 komprimerbart sukker 25,65% 5,13 maltodextrin 50.3% 10.26 100% 20,0 25
Bestanddelene blev kombineret i et blandeapparat på en sådan måde, at der sikredes en ensartet fordeling af alle bestanddelene i blandingen. Prøver på hver 2 gram blev derefter hydraulisk komprimeret omkring en kommercielt tilgængelig voksovertrukket komprimeret papirholder under anvendelse af en kraft, som var tilstrækkelig til at tilveje-30 bringe et slutvolumen på 2 cm3. Proceduren resulterede i fremstilling af 10 orale, transmucosale doseringsformer, som hver indeholdt 1,0 milligram triazolam.
DK 175779 B1 I
i I
Eksempel 3 I
Η I nærværende eksempel blev oxazepam inkorporeret i en komprimeret doseringsform. I
Oxazepam er et kendt, potent lipofilt lægemiddel, der er nyttigt som et anxiolytikum, et I
5 middel mod amnesi og til sedation af en patient. Dets høje potens og lipofilitet gør det I
til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med - I
den foreliggende opfindelse. I
En velegnet blanding blev fremstillet ved at kombinere de følgende bestanddele som I
I 10 følger: I
Bestanddel % gram I
citronsyre 1% 0,2 I
oxazepam 1,5% 0,3 I
I 15 ribotid 2% 0,4 : I
I "compritol" 888 2% 0,4 1 I
aspartam 2% 0,4 I
vaniljemikrokapsler 5% 1,0 I
I vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 I
I 20 "vild kirsebær"-mikrokapsler 3% 0,6 I
pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 I
I komprimerbart sukker 25,17% 5,03 ' I
I maltodextrin 50.33% 10.07 I
I 100% 20 I
I 25 I
I Bestanddelene blev kombineret i et blandeapparat på en sådan måde, at der sikredes en I
I ensartet fordeling af alle bestanddelene i blandingen. Prøver på hver 2 gram blev deref- I
I ter hydraulisk komprimeret omkring en kommercielt tilgængelig, voksovertrukket I
I komprimeret papirholder under anvendelse af en kraft, som var tilstrækkelig til at frem- I
I 30 bringe et slutvolumen på 2 cm3. Proceduren resulterede i fremstilling af 10 orale, I
I transmucosale doseringsformer, som hver indeholdt 30 milligram oxazepam. I
DK 175779 B1 I Eksempel 4 I nærværende eksempel inkorporeres lorazepam i en komprimeret doseringsform. Lo-razepam er et kendt, potent, lipofilt lægemiddel, som er nyttigt som et anxiolytikum, et 5 middel mod amnesi og til sedation af en patient Dets høje potens og lipofilitet gør det til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
En velegnet blanding fremstilles ved at kombinere de følgende bestanddele som følger:
Bestanddel % gram lorazepam 0,2% 0,04 citronsyre 1% 0,2 ribotid 2% 0,4 15 "compritor 888 2% 0,4 aspartam 2% 0,4 vaniljemikrokapsler 5% 1,0 vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 "vild kirsebær "-mikrokapsler 3% 0,6 20 λ pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 komprimerbart sukker 25,6% 5,12 maltodextrin 51,2% 10.24 100% 20,0 25 Bestanddelene kombineres i et blandeapparat på en sådan måde, at der sikres en ensartet fordeling af alle bestanddelene i blandingen. Prøver på hver 2 gram komprimeres derefter hydraulisk omkring en kommercielt tilgængelig voksovertrukket komprimeret papirholder under anvendelse af en kraft, som er tilstrækkelig til at frembringe et slut-volumen på 2 cm3. Proceduren resulterer i fremstilling af 10 orale, transmucosale dose-30 ringsformer, som hver indeholder 4,0 milligram lorazepam
I DK 175779 B1 I
I I
Eksempel 5 I
I dette eksempel blev etomidat inkorporeret i en komprimeret doseringsform. Etomidat I
er et kendt potent, lipofilt lægemiddel, der er nyttigt som et anxiolytikum, et sedativum I
5 og til at anæstesere en patient. Dets høje potens og lipofilitet gør det til et fremragende I
H lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende I
H opfindelse. I
En velegnet blanding blev fremstillet ved at kombinere de følgende bestanddele som I
I 10 følger: I
Bestanddel % gram I
I etomidat 1% 0,2 I
I citronsyre 1% 0,2 I
I 15 ribotid 2% 0,4 I
I "compritol" 888 2% 0,4 I
I aspartam 2% 0,4 I
vaniljemikrokapsler 5% 1,0 I
vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 I
I 20 "vild kirsebær'-mikrokapsler 3% 0,6 I
I pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 I
I komprimerbart sukker 25,3% 5,06 I
I maltodextrin 50.7% 10.14 I
I 100% 20 I
I 25 I
I Bestanddelene blev kombineret i en blander på en sådan måde, at der sikredes en ensar- I
I tet fordeling af alle bestanddele i blandingen. Prøver på hver 2 gram blev derefter hy- I
I draulisk komprimeret rundt omkring en kommercielt tilgængelig voksovertrukket, I
I komprimeret papirholder under anvendelse af en kraft, der var tilstrækkelig til at tilve- I
I 30 jebringe et slutvolumen på 2 cm3. Proceduren resulterede i fremstilling af 10 orale I
I transmocusale doseringsformer, som hver indeholdt 20 milligram etomidat. i I
I I
I I
i I
I
Η I
35 DK 175779 B1
Eksempel 6 I dette eksempel blev thiamylal inkorporeret i en komprimeret doseringsform. Thiamy-lal er et kendt potent lipofilt lægemiddel, der er nyttigt som et anxiolytikum, et sedati-5 vum og til at anæstesere en patient. Dets høje potens og lipofilitet gør det til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
En velegnet blanding blev fremstillet ved at kombinere de følgende bestanddele som 10 følger:
Bestanddel % gram citronsyre 1% 0,2 ribotid 2% 0,4 15 "compritol" 888 2% 0,4 aspartam 2% 0,4 vaniljemikrokapsler 5% 1,0 vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 "vild kirsebær"-mikrokapsler 3% 0,6 20 pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 thiamylalnatrium 25% 5,0 maltodextrin 32% 6,4 komprimerbart sukker 20% 4,0 100% 20,0 25
Bestanddelene blev komprimeret i en blander på en sådan måde, at der sikredes en ensartet fordeling af alle bestanddele i blandingen. Prøver på hver 2 gram blev derefter hydraulisk komprimeret rundt omkring en kommercielt tilgængelig voksovertrukket, komprimeret papirholder under anvendelse af en kraft, som var tilstrækkelig til at tilve-30 jebringe et slutvolumen på 2 cm3. Proceduren resulterede i fremstilling af 10 orale, j transmucosale doseringsformer, som hver indeholdt 0,5 gram thiamylal.
I DK 175779 B1 I
I I
Eksempel 7 I
Den samme procedure som beskrevet i eksempel 1 blev anvendt, men under anvendelse I
af levadopa j stedet for methohexital. Levadopa anvendes om nødvendigt til behandling I
H S af Parkinsons sygdom. I
Eksempel 8 I
I nærværende eksempel blev isosorbiddinitrat inkorporeret i en komprimeret doserings- I
10 form. Med henblik på at fremstille 20 doseringsformer a 2000 milligram (2 gram), som I
hver indeholdt 20 milligram isosorbiddinitrat (for en total receptvægt på 20 gram), blev I
de følgende bestanddele kombineret: I
I Bestanddel % gram I
I IS isosorbiddinitrat 1% 0,2 I
I citronsyre 1% 0,2 I
I ribotid 2% 0,4 I
I "compritor 888 2% 0,4 I
I aspartam 2% 0,4 I
I 20 vaniljemikrokapsler 5% 1,0 I
vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 I
I "vild kirsebær"-mikrokapsler 3% 0,6 I
I pebermyntemikrokapsler 3% 0,6 I
I komprimerbart sukker 25,3% 5,06 I
I 25 maltodextrin 50.7% 10.14 I
I 100% 20 I
Bestanddelene blev kombineret i et blandeapparat på en sådan måde, at der sikredes en I
ensartet fordeling af alle bestanddele i blandingen. Prøver på hver 2 gram blev derefter I
30 hydraulisk komprimeret omkring en kommercielt tilgængelig, voksovertrukket kompri- I
meret papirholder under anvendelse af en kraft, som var tilstrækkelig til at tilvejebringe I
I DK 175779 B1 et slutvolumen på 2 cm3. Den foregående procedure resulterede i fremstilling af 20 orale, transmucosale doseringsformer, som hver indeholdt 10 milligram isosorbiddinitrat.
Eksempel 9 I nærværende eksempel blev den samme procedure som beskrevet i eksempel 8 fulgt, bortset fra at captopril blev anvendt i stedet for isosorbiddinitrat.
Eksempel 10 I nærværende eksempel blev den samme procedure som beskrevet i eksempel 8 fulgt, bortset fra at nifedipin blev anvendt i stedet for isosorbiddinitrat.
Eksempel 11 I nærværende eksempel blev den samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 8, fulgt, bortset fra at clonidin blev anvendt i stedet for isosorbiddinitrat.
Eksempel 12 20 I dette eksempel blev den samme procedure som den, der er beskrevet i eksempel 8, fulgt, bortset fra at esmolol blev anvendt i stedet for isosorbiddinitrat.
Eksempel 13 I nærværende eksempel blev nitroglycerin valgt til inkorporering i en komprimeret doseringsform. Nitroglycerin er et potent, lipofilt lægemiddel, der er nyttigt til at regulere angina og blodtryk ved perioperativ hypertension, især i forbindelse med hjertekarpro-cedurer og til frembringelse af reguleret hypertension under kirurgiske procedurer.
I DK 175779 B1
I I
Nitroglycerins høje potens og lipofilitet gør det til et fremragende lægemiddel for trans- I
H mucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. En vel- I
egnet blanding fremstilles ved at kombinere 16 milligram nitroglycerin; 400 milligram I
citronsyre; 400 milligram calciumstearat; 17,7 gram komprimerbart sukker; 17,7 gram I
5 maltodextrin; 600 milligram pebermyntemikrokapsler; 1,2 gram kirsebærmikrokapsler I
og 2 gram vaniljemikrokapsler. Prøver på hver 2000 milligram komprimeres derefter I
hydraulisk rundt omkring en kommercielt tilgængelig voksovertrukket, komprimeret I
papirholder under anvendelse af en kraft, som er tilstrækkelig til at frembringe et slut- I
volumen på 2 cm3. Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 20 slikkepin- I
10 de, som hver indeholder 0,8 milligram nitroglycerin. I
Eksempel 14 I
I Til fremstilling af 10 doseringsforme a 2000 milligram (2 gram), som hver indeholder I
I 15 10 mg nifedipin (for en total receptvægt på 20 g), blev de følgende bestanddele kombi- I
neret: I
I Bestanddel % gram I
I ribotid 1% 0,2 I
I 20 "compritol" 888 5% 1,0 I
vaniljemikrokapsler 5% 1,0 I
vaniljecrememikrokapsler 5% 1,0 I
I nifedipin 19,0% 3,8 I
komprimerbart sukker 21,7% 4,34 I
I 25 dextromaltrin 43.3% 8.66 I
I 100% 20,0 I
I Passende ændringer i aromabestanddele kan foretages i denne recept for at maskere el- I
I ler optimere aromasanseopfattelse med henblik på at opnå maksimal accept af dose- I
I 30 ringsformen hos den ønskede patientgruppe, det være sig voksen, juvenil, pædiatrisk I
I eller neonatal. I
39 DK 175779 B1
Eksempel 15 I nærværende eksempel udvælges ergotamin til inkorporering i en komprimeret doseringsform. Ergotamin er et potent, lipofilt lægemiddel nyttigt til lindring af smerte for-5 bundet med migræne. Dets høje potens og lipofilitet gør det til et fremragende lægemiddel til transmucosal administration i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
En egnet matrix fremstilles ved at kombinere 40 mg ergotamin; 5,22 g komprimerbart 10 sukker; 10,44 g maltodextrin, 400 mg aspartam; 200 mg naturlig mynte, 600 mg kirsebær; 1,0 g kunstig vanilje; 1,0 kunstig vaniljecreme; 300 mg ribotid; og 800 mg "compritol" 888. Prøver på hver 2000 mg komprimeres derefter hydraulisk rundt omkring en kommercielt tilgængelig voksovertrukket komprimeret papirholder under anvendelse af en kraft, som er tilstrækkelig til at tilvejebringe et slutvolumen på 2 cm3.
15 Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver indeholder 4 mg ergotamin.
Eksempel 16 20 En lægemiddelholdig slikkepind indenfor den foreliggende opfindelses rammer til anvendelse ved behandling af smerte forbundet med oral svamp fremstilles ifølge den i eksempel 15 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i følgende mængder: 25 Bestanddel % gram clotrimazol 1,0% 0,2 naturlig mynte 1,0% 0,2 ribotid 1,5% 0,3 aspartam 2,0% 0,4 30 vild kirsebær 3,0% 0,6 "compritor 888 4,0% 0,8
DK 175779 B1 I
I
kunstig vanilje 5,0% 1,0 I
kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0 I
komprimeret sukker 25,83% 5,17 I
maltodextrin 51,67% 10,33 I
I — ..... I
Ovenstående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver indeholder I
20 mg clotrimazol. I
Eksempel 17 I
I 10 I
En lægemiddelholdig slikkepind ifølge opfindelsen til anvendelse ved behandling af I
smerte forbundet med esophagitis-symptomer fremstilles ifølge den i eksempel 15 be- I
skrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i følgende mængder: I
I 15 Bestanddel % gram I
I naturlig mynte 1,0% 0,2 I
I ribotid 1,5% 0,3 I
aspartam 2,0% 0,4 I
I vild kirsebær 3,0% 0,6 I
I 20 "compritor 888 4,0% 0,8 I
kunstig vanilje 5,0% 1,0 I
kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0 I
komprimeret sukker 19,0% 1,9 I
maltodextrin 19,0% 3,8 - I
25 aluminiumsucrosesulfat 50,0% 10,0 I
Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver inde- I
holder 1 g aluminiumsucrosesulfat. I
30 I
Eksempel 18 41 DK 175779 B1
En lægemiddelholdig slikkepind ifølge den foreliggende opfindelse til anvendelse ved behandling af smerte forbundet med respirationsbesvær fremstilles ifølge den i eksem-5 pel 15 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder:
Bestanddel % gram naturlig mynte 1,0% 0,2 10 ribotid 1,5% 0,3 aspartam 2,0% 0,4 vild kirsebær 3,0% 0,6 "compritol" 888 4,0% 0,8 kunstig vanilje 5,0% 1,0 15 kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0.
oxtriphyllin 10,0% 2,0 komprimeret sukker 22,83% 4,57 maltodextrin 45,67% 9,13 20 Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver indeholder 200 mg oxtriphyllin.
Eksempel 19 25 En lægemiddelholdig slikkepind ifølge opfindelsen til anvendelse ved behandling knyttet til patienter, som oplever kvalme og opkastning, fremstilles ifølge den i eksempel 15 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder:
Bestanddel % gram 30 naturlig mynte 1,0% 0,2 ribotid 1,5% 0,3
I DK 175779 B1 I
I 42 I
aspartam 2,0% 0,4 I
I meclizin 2,5% 0,5 I
I vild kirsebær 3,0% 0,6 I
I "compritol" 888 4,0% 0,8 I
5 kunstig vanilje 5,0% 1,0 I
kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0 I
I komprimeret sukker 25,33% 5,07 I
I maltodextrin 50,67% 10,13 I
I 10 Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver inde- I
holder 50 mg meclizin. I
I Eksempel 20 I
I 15 En lægemiddelholdig slikkepind ifølge opfindelsen til anvendelse ved behandling af I
symptomer forbundet med polyuri fremstilles ifølge den i eksempel 15 beskrevne pro- I
I cedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder: I
I Bestanddel % gram I
I 20 desmopressin 0,001 0,0002 I
I naturlig mynte 1,0% 0,2 I
I ribotid 1,5% 0,3 I
aspartam 2,0% 0,4 I
I vild kirsebær 3,0% 0,6 I
I 25 "compritol" 888 4,0% 0,8 I
kunstig vanilje 5,0% 1,0 I kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0
I komprimeret sukker 26,17% 5,234 I
I maltodextrin 52,33% 10,47 I
I 30 I
43 DK 175779 B1
Ovenstående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver indeholder 20 mikrogram desmopressin.
Eksempel 21 5
En lægemiddelholdig slikkepind ifølge den foreliggende opfindelse til anvendelse ved behandling af symptomer på Parkinsons syge fremstilles ifølge den i eksempel 15 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder: 10 Bestanddel % gram naturlig mynte 1,0% 0,2 carbidopa 1,25% 0,25 ribotid 1,5% 0,3 aspartam 2,0% 0,4 15 vild kirsebær 3,0% 0,6 "compritol" 888 4,0% 0,8 kunstig vanilje 5,0% 1,0 kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0 levodopa 12,5% 2,5 20 komprimeret sukker 21,58% 4,32 maltodextrin 43,17% 8,63
Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver indeholder 25 mg carbidopa og 250 mg levodopa.
25
Eksempel 22
En lægemiddelholdig slikkepind ifølge den foreliggende opfindelse til anvendelse til at inducere fødselsveer eller til at reducere blødning efter fødslen fremstilles ifølge den i 30 eksempel 15 beskrevne procedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder: i
I DK 175779 B1 I
I 44 I
I Bestanddel % gram
I oxytocin 0,001% 0,0002 I
naturlig mynte 1,0% 0,2 I
I ribotid 1,5% 0,3 I
I 5 aspartam 2,0% 0,4 I
I vild kirsebær 3,0% 0,6 I
"compritol" 888 4,0% 0,8 I
I kunstig vanilje 5,0% 1,0 I
I kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0 I
I 10 komprimeret sukker 26,17% 5,234 I
I maltodextrin 52,33% 10,466 I
I Den ovenstående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver inde-
holder 20 mikrogram oxytocin. I
I 15 I
I Eksempel 23 I
I En lægemiddelholdig slikkepind ifølge den foreliggende opfindelse til anvendelse ved I
behandling af diabetes-symptomer fremstilles ifølge den i eksempel 15 beskrevne pro- I
I 20 cedure, bortset fra at bestanddelene kombineres i de følgende mængder: H
I Bestanddel % gram I
I insulin 0,05% 0,01 I
I naturlig mynte 1,0% 0,2 I
I 25 ribotid 1,5% 0,3 I
I aspartam 2,0% 0,4 I
I vild kirsebær 3,0% 0,6 I
"compritol" 888 4,0% 0,8 I
kunstig vanilje 5,0% 1,0 I
30 kunstig vaniljecreme 5,0% 1,0
komprimeret sukker 26,15% 5,23 I
DK 175779 B1 45 maltodextrin 52,3% 10,46
Den foregående procedure resulterer i fremstilling af 10 slikkepinde, som hver indeholder svarende til 30 enheder insulin.
5
Sammenfattende kan det ses, at der med den foreliggende opfindelse tilvejebringes midler og fremstillingsfremgangsmåder til administration af et lægemiddel i en præcis dosis med henblik på at opnå en hurtig effekt. Endvidere anviser den foreliggende opfindelse fremgangsmåder til dannelse af en lægemiddelholdig slikmatrix med følgende 10 egenskaber: (1) lægemidler med relativt lave smeltepunkter kan anvendes uden nedbrydning af lægemidlet; (2) ubehagelige aromakarakteristika kan maskeres; 15 (3) uopløselige bestanddele kan anvendes; (4) kemisk uforligelige bestanddele kan anvendes; (5) puffere kan tilsættes for at optimere forholdet mellem den ioniserede og ikke-ioni-serede lægemiddelform; (6) kemiske midler til modifikation af lægemidlets opløsningsegenskaber kan tilsættes; 20 (7) opløsningsegenskaber kan modificeres mekanisk ved at ændre de kompressions- kræfter, der anvendes til dannelse af slikkepinden; (8) lagdeling af aktive bestanddele kan gennemføres; og (9) dosen kan modificeres under anvendelse af en samling af doseringsenheder på en holder.
25
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes derfor evnen til at tilvejebringe præcis styring af dosen og lægemidlets virkning. Dette opnås ved transmocusal administration ved sutning på en slikkepind indeholdende lægemidlet. Som et resultat heraf kan præcis dosering og virkning opnås.
30

Claims (22)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse I I 5 ved transmucosal afgivelse af et lipofilt lægemiddel til en patient på en "dosis-til- I I virkning"-måde, kendetegnet ved, at den omfatter trinnene: I (a) opnåelse af en farmakologisk effektiv dosis af lægemidlet i en i alt væsentligt pul- I I veriseret, lipofil form, der er i stand til at blive absorberet gennem slimhindevævene i I I munden, svælget og spiserøret; I I 10 (b) opnåelse af et opløseligt carbohydratmateriale, der er i stand til at danne en kompri- I I merbar konfekturematrix og i stand til at blive opløst i patientens mund med en styret I I hastighed; I I (c) opnåelse af en puffer, der er i stand til at modificere pKa for lægemidlet, således at I I hovedparten af lægemidlet forbliver ikke-ioniseret med henblik på at lette transmucosal I 15 absorption af lægemidlet; H I (d) blanding af lægemidlet, det opløselige carbohydratmateriale og pufferen ved en H I temperatur under lægemidlets og carbohydratmaterialets smeltepunkter til dannelse af H I en fast lægemiddelholdig matrix, idet den lægemiddelholdige matrix er i stand til at fri- H I give lægemidlet til absorption gennem slimhindevævene efter opløsning af matrixen i I I 20 patientens mund; og H I (e) komprimering af den lægemiddelholdige matrix i en form til dannelse af en integre- H I ret masse, således at når den integrerede masse opløses i patientens mund, frigives læ- I I gemidlet til absorption gennem slimhindevævene, således at lægemidlet administreres I I på en "dosis-til-virkning"-måde; og I I 25 (f) inkorporering af en holder som del af den integrerede masse med henblik på at dan- I I ne den lægemiddelholdige slikkepind. I
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse I I ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, I I 30 at den lægemiddelholdige matrix omfatter et smøremiddel, således at den integrerede I masse kan frigives fra formen efter kompression. I DK 175779 B1 47
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den lægemiddelholdige matrix omfatter aromaforstærker.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en i alt væsentligt vanduopløselig bestanddel sættes til den lægemiddelholdige matrix, således at opløsningen af den integrerede masse i patientens mund gøres langsommere ved hjælp af den i alt væsentligt vanduopløselige bestanddel i den lægemid-10 delholdige matrix.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at holderen inkorporeres i den integrerede masse ved kompression af den lægemiddel- 15 holdige matrix rundt omkring holderen under kompression.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at holderen inkorporeres som del af den integrerede masse efter kompression. 20
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at konfektureblandingen komprimeres med kræfter i intervallet fra ca. 2000 Newton til ca. 5000 Newton. 25
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den lægemiddelholdige blanding omfatter maltodextrin med henblik på at medvirke til spredning af hvilke som helst ubehagelige aromaer af lægemidlet. 30 I DK 175779 B1 I I I
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved I I transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I pufferen omfatter citronsyre/natriumcitrat. I I 5 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved I I transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I den lægemiddelholdige matrix omfatter komprimerbart sukker.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse I I 10 ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, I I at den lægemiddelholdige matrix omfatter fra ca. 10 mg til ca. 500 mg methohexital. I
12. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved I transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I 15 lægemidlet er valgt blandt triazolan, oxazepam, lorazepam, etomidat og thiamylal. I 13. .Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved I I transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I lægemidlet er valgt blandt isosorbiddinitrat, captopril, nifedipin, clonidin og esimolol. I I 20 I
14. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved I I transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I lægemidlet er nitroglycerin. I 25 15. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved I I transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I I lægemidlet er et potent, hurtigt virkende lægemiddel. I
16. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved H 30 transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I lægemidlet har virkninger på patientens centralnervesystem. I DK 175779 B1 49
17. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 15, kendetegnet ved, at lægemidlet har virkninger på patientens hjertekarsystem. 5
18. Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelholdig matrix til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 15, kendetegnet ved, at lægemidlet har virkninger i patientens nyrekarsystem. 10 19. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmocusal afgivelse af læge midlet til en patient, kendetegnet ved, at den omfatter: et opløseligt, komprimerbart, i alt væsentligt pulveriseret carbohydratmateriale; en farmakologisk effektiv dosis af et lipofilt lægemiddel i en i alt væsentligt pulverise-15 ret form, idet lægemidlet er i stand til absorption gennem slimhindevævene i munden, svælget og spiserøret, og idet det dispergeres i alt væsentligt ensartet igennem carbo-hydratmaterialet ved en temperatur under lægemidlets og carbohydratmaterialets smeltepunkter og komprimeres sammen med carbohydratmaterialet til en fast, integreret masse, som er i stand til at opløses i patientens mund, således at lægemidlet frigives til 20 absorption gennem slimhindevævene i munden, svælget og spiserøret efter opløsning af den integrerede masse i patientens mund; en puffer, som også er dispergeret i alt væsentligt ensartet igennem den integrerede masse, idet pufferen er i stand til at modificere lægemidlets pKa-værdi, således at en hovedandel af lægemidlet forbliver ikke-ioniseret med henblik på at lette transmucosal 25 absorption af lægemidlet; og holdermiddel fastgjort til den integrerede masse, således at der dannes en lægemiddelholdig slikkepind, idet holdermidlet er udformet således, at det muliggør bekvem indføring og fjernelse af den lægemiddelholdige, integrerede masse ind i og ud af patientens mund. 30 I DK 175779 B1 I
20. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af læge- midlet til en patient ifølge krav 19, kendetegnet ved, at pufferen er citronsyre/natrium- I citrat. I 5 21. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af læge- I midlet til en patient ifølge krav 19, kendetegnet ved, at det opløselige carbohydratma- I teriale i den lægemiddelholdige integrerede masse omfatter komprimerbart flormelis. I
22. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af læge- I 10 midlet til en patient ifølge krav 21, kendetegnet ved, at den lægemiddelholdige inte- I grerede masse yderligere omfatter et smøremiddel, som er dispergeret i alt væsentligt I ensartet igennem den integrerede masse med henblik på at medvirke ved fremstillingen I af den lægemiddelholdige slikkepind. I 15 23. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af læge- I midlet til en patient ifølge krav 21, kendetegnet ved, at den lægemiddelholdige inte- I grerede masse yderligere omfatter maltodextrin dispergeret i alt væsentligt ensartet I igennem den integrerede masse med henblik på at medvirke ved spredning af hvilke I som helst ubehagelige aromaer af lægemidlet i den integrerede masse. I
24. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af læge- I midlet til en patient ifølge krav 23, kendetegnet ved, at den lægemiddelholdige inte- I grerede masse yderligere omfatter mindst én aromaforstærker dispergeret i alt væsent- I ligt ensartet gennem den integrerede masse. H
25. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af læge- midlet til en patient ifølge krav 19, kendetegnet ved, at den lægemiddelholdige inte- I grerede masse yderligere omfatter en i alt væsentligt vanduopløselig bestanddel disper- I geret i alt væsentligt ensartet igennem den integrerede masse med henblik på at gøre 30 opløsningen af den integrerede masse i patientens mund langsommere. I 51 DK 175779 B1
26. Lægemiddelholdig slikkepind til anvendelse ved transmucosal afgivelse af lægemidlet til en patient ifølge krav 19, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter mindst ét aromastof. 5 27. Lægemiddelholdig slikkepind ifølge krav 19, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter mindst ét frigivelsesmiddel dispergeret i den integrerede masse.
28. Lægemiddelholdig slikkepind ifølge krav 19, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter mindst én aromaforstærker dispergeret i den integrerede masse. 10
29. Lægemiddelholdig slikkepind ifølge krav 19, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter mindst ét sødestof ud over carbohydratmaterialet dispergeret i den integrerede masse. 15 i
DK199200193A 1985-05-01 1992-02-14 Komprimerede pulverlægemidler DK175779B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72930185 1985-05-01
US06/729,301 US4671953A (en) 1985-05-01 1985-05-01 Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
PCT/US1989/003518 WO1991003099A1 (en) 1985-05-01 1989-08-16 Compressed powder medicaments
US8903518 1989-08-16
CA000609378A CA1339190C (en) 1989-08-24 1989-08-24 Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
CA609378 1989-08-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK19392A DK19392A (da) 1992-02-14
DK19392D0 DK19392D0 (da) 1992-02-14
DK175779B1 true DK175779B1 (da) 2005-02-14

Family

ID=25672976

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199200193A DK175779B1 (da) 1985-05-01 1992-02-14 Komprimerede pulverlægemidler
DK030192A DK30192A (da) 1985-05-01 1992-03-05 Laegemiddelholdig matrix

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK030192A DK30192A (da) 1985-05-01 1992-03-05 Laegemiddelholdig matrix

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4671953A (da)
EP (4) EP0404205B1 (da)
JP (1) JP2704019B2 (da)
AT (1) ATE116131T1 (da)
AU (1) AU641622B2 (da)
CA (2) CA1271421A (da)
DE (2) DE3650189T2 (da)
DK (2) DK175779B1 (da)
WO (2) WO1991003099A1 (da)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5855908A (en) * 1984-05-01 1999-01-05 University Of Utah Research Foundation Non-dissolvable drug-containing dosage-forms for use in the transmucosal delivery of a drug to a patient
US4863737A (en) * 1985-05-01 1989-09-05 University Of Utah Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US5132114A (en) * 1985-05-01 1992-07-21 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US5122127A (en) * 1985-05-01 1992-06-16 University Of Utah Apparatus and methods for use in administering medicaments by direct medicament contact to mucosal tissues
US5783207A (en) * 1985-05-01 1998-07-21 University Of Utah Research Foundation Selectively removable nicotine-containing dosage form for use in the transmucosal delivery of nicotine
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
US4885173A (en) * 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities
US4671953A (en) * 1985-05-01 1987-06-09 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
US5176151A (en) * 1987-08-27 1993-01-05 Harding Glen R Oral prophylactics
US5066502A (en) * 1988-12-05 1991-11-19 Eales George E Confection and safety support handle
US5139023A (en) * 1989-06-02 1992-08-18 Theratech Inc. Apparatus and method for noninvasive blood glucose monitoring
US5824334A (en) * 1989-09-05 1998-10-20 University Of Utah Research Foundation Tobacco substitute
AU684888B2 (en) * 1989-09-05 1998-01-08 University Of Utah Research Foundation Method and compositions for noninvasive dose to effect administration of lipophilic drugs
WO1991003233A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-21 University Of Utah Research Foundation Method and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of lipophilic drugs
US5296234A (en) * 1991-10-11 1994-03-22 Abbott Laboratories Holder and packaging for a hardened medicated matrix
WO1993010758A1 (en) * 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
NL9200397A (nl) * 1992-03-04 1993-10-01 Philips Nv Informatie-optekeninrichting.
US5302394A (en) * 1992-07-14 1994-04-12 Mcneil-Ppc, Inc. Dextromethorphan continuous lozenge manufacturing process
WO1994025011A1 (en) * 1993-04-29 1994-11-10 Mildred Blankenship Drug delivery system
WO1995003771A1 (en) * 1993-08-03 1995-02-09 Pacific Rim Productions Pty. Ltd. Treatment of oral ailments
US5419911A (en) * 1993-09-28 1995-05-30 Abbott Laboratories Holder and overcap assembly for a medicated matrix
US5543434A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Weg; Stuart L. Nasal administration of ketamine to manage pain
US5679714A (en) * 1995-06-07 1997-10-21 Weg; Stuart L. Administration of ketamine for detoxification and treatment of tobacco addiction
US6165495A (en) * 1994-04-29 2000-12-26 Blankenship; Mildred Drug delivery system
AU2703795A (en) * 1994-06-23 1996-01-19 Procter & Gamble Company, The Treatment of nicotine craving and/or smoking withdrawal symptoms with a transdermal or transmucosal composition containing nicotine and caffeine or xanthine
JPH11511466A (ja) * 1995-08-30 1999-10-05 スチュアート エル ウェグ 苦痛を管理しおよび薬物依存性を軽減するための、ケタミンの投与
US6248789B1 (en) * 1996-08-29 2001-06-19 Stuart L. Weg Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency
US6767925B1 (en) * 1996-10-31 2004-07-27 Joseph A. Deihl Sprayable analgesic composition and method of use
GB9717770D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-29 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6103257A (en) * 1998-07-17 2000-08-15 Num-Pop, Inc. System for delivering pharmaceuticals to the buccal mucosa
US6358060B2 (en) 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US6344222B1 (en) 1998-09-03 2002-02-05 Jsr Llc Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US6387381B2 (en) * 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6159492A (en) * 1999-03-04 2000-12-12 Manzone; Cheryl Drug storage and delivery system containing a medicated lollipop
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
ATE244558T1 (de) * 1999-04-16 2003-07-15 Novo Nordisk As Trockene formbare arzneistoffformulierung
WO2000069470A2 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Aesgen, Inc. Improved cellular uptake of bioactive agents
US20040115252A1 (en) * 1999-06-25 2004-06-17 Thomas Leon Methods of treating illnesses in non-human mammals
US6207193B1 (en) * 1999-12-27 2001-03-27 Stephen E. Feldman Transdermal drug delivery system
US8642051B2 (en) * 2000-03-21 2014-02-04 Suzanne Jaffe Stillman Method of hydration; infusion packet system(s), support member(s), delivery system(s), and method(s); with business model(s) and Method(s)
AU2001261744A1 (en) * 2000-05-19 2001-12-03 Npd Llc Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements
ATE355813T1 (de) * 2000-07-14 2007-03-15 Novo Nordisk As Verfahren zum formen einer pharmazeutischen zusammensetzung in einem verpackungsmaterial
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
US6559180B2 (en) 2001-03-27 2003-05-06 Yuri Busiashvili Nitroglycerin-menthol potentiation for treatment of angina
US7243799B2 (en) * 2001-05-15 2007-07-17 Cephalon, Inc. Portable container for disposing of a medicated oral dosage form
JP2005508888A (ja) * 2001-08-14 2005-04-07 バイオティ セラピーズ コーポレイション アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法
AU2002342050A1 (en) 2001-10-12 2003-04-22 University Of Utah Research Foundation Anesthesia drug monitor
US6932978B2 (en) * 2001-10-18 2005-08-23 James Benjamin Huntley Double-headed, closed-mouth cough suppressant and cold relief device
JP2005516926A (ja) * 2001-12-17 2005-06-09 アリックス セラピューティクス 鎮痛薬の送達システム及び使用方法
US8454997B2 (en) 2001-12-18 2013-06-04 Novo Nordisk A/S Solid dose micro implant
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
JP4664071B2 (ja) * 2002-08-01 2011-04-06 エーザイ コーポレーション オブ ノース アメリカ グルタミンによるガンの改良治療
EP2027854A1 (en) 2002-11-18 2009-02-25 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
US20040115244A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Holgate Eric Jamison Methods and compositions for nicotine replacement therapy
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
US20040253307A1 (en) * 2003-02-04 2004-12-16 Brian Hague Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof
US20040265359A1 (en) * 2003-04-17 2004-12-30 Sacks Gordon S. Oral delivery formulations of L-glutamine
US20040213828A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Smith David J. Pain relief lollipop compositions and methods
JP5137286B2 (ja) * 2003-06-10 2013-02-06 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤
US20070059346A1 (en) * 2003-07-01 2007-03-15 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
US20050065175A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-24 Xanodyne Pharmacal, Inc. Oral transmucosal methadone
US20080317828A1 (en) * 2003-09-24 2008-12-25 Kazuyoshi Furusawa Fentanyl compound-containing edible patch to be applied to oral mucosa
US8157788B2 (en) 2003-11-06 2012-04-17 Paolo L. Manfredi Multi-site drug delivery platform
US7858121B2 (en) * 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
AU2004311879B2 (en) 2003-12-31 2010-08-05 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage form
WO2005065319A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
CA2569964A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
US20060004035A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-05 Cephalon, Inc. System for identification of a pharmaceutical product
US20080126195A1 (en) 2004-07-22 2008-05-29 Ritter Andrew J Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance
US7318920B2 (en) * 2004-09-27 2008-01-15 Ez-Med Company Low water activity nutritional product having beneficial microbial and high oil content
EP1845979A4 (en) 2005-01-19 2009-11-11 Neurohealing Pharmaceuticals I METHOD AND COMPOSITIONS FOR REDUCING STORAGE PRODUCTION
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US7908729B2 (en) * 2005-06-03 2011-03-22 Teva Women's Health, Inc. Method for making a lollipop
US8202534B2 (en) * 2005-06-03 2012-06-19 Teva Women's Health, Inc. Attachment of a handle to a solid oral dosage form
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
GB0523031D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Yaupon Therapeutics Enhancement of morphine analgesia by s(-)-norketamine
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) * 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
CN101495080B (zh) * 2006-01-06 2013-10-23 阿塞尔Rx制药有限公司 药物存储及发放装置以及包括该装置的系统
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
WO2007090113A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Weg Stuart L Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions
US20070218171A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-20 Mehrle Hannah E Frozen pet novelties
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
AR058431A1 (es) * 2006-07-12 2008-02-06 Karen Elizabeth Quiroga Procedimiento para la fabricacion de analgesicos a base de fentanilo para su administracion por via oral transmucosa bajo forma de caramelo
US8642016B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-04 Jsrnti, Llc Medicinal delivery system, and related methods
SI2124556T1 (sl) * 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
CA2677281C (en) 2007-02-09 2019-10-29 Durect Corporation Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone
WO2008098195A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
US20080287494A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-20 Cephalon, Inc. Transmucosal treatment methods in patients with mucositis
US20090004254A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-01 Todd Maibach Film comprising active drugs
US20110223248A1 (en) * 2007-12-12 2011-09-15 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating lactose intolerance
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US20090191257A1 (en) * 2008-01-29 2009-07-30 Innovative Pharmaceuticals, Llc Pain relief lollipop compositions and methods
US20100055050A1 (en) * 2008-08-30 2010-03-04 Kathleen Moore Nicotine chewing gum on a stick
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
US9492505B2 (en) 2009-01-21 2016-11-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Satiation peptide administration
SG2014014435A (en) 2009-02-24 2014-07-30 Ritter Pharmaceuticals Inc Prebiotic formulations and methods of use
US8785160B2 (en) 2009-02-24 2014-07-22 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
BR112012012945A2 (pt) 2009-11-25 2020-12-29 Arisgen Sa Composição de liberação mucosal, seu método de produção, complexo de peptídeo pré-formado, kit e uso de um agente ativo de peptídeo
EP2526971A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 ArisGen SA Mucosal delivery of drugs
HUE033092T2 (hu) * 2012-05-31 2017-11-28 G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg Arteriogenezis indukálása nitroglicerinnel mint nitrogén-oxid donorral
US20170216328A1 (en) 2014-04-04 2017-08-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
US9392814B2 (en) 2014-06-06 2016-07-19 Nicholas J. Singer Delivery system for drinks
MX2017008428A (es) 2014-12-23 2018-03-23 Acelrx Pharmaceuticals Inc Sistemas, dispositivos y métodos para dispensar formas de dosificación transmucosa oral.
EP3310439B1 (en) * 2015-06-19 2024-05-29 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for anesthesiological applications comprising benzodiazepine and ketamine
US20200297734A1 (en) 2015-06-19 2020-09-24 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US10391102B2 (en) 2015-06-19 2019-08-27 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US10555952B2 (en) 2015-06-19 2020-02-11 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
USD773313S1 (en) 2015-06-23 2016-12-06 Nicholas J. Singer Package
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US11311633B2 (en) 2016-04-16 2022-04-26 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Satiation peptides for weight loss and altered taste sensitivity
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
US11980647B2 (en) 2018-09-05 2024-05-14 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
CA3143713A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
IT202100004880A1 (it) * 2021-03-02 2022-09-02 Altergon Sa Composizione farmaceutica solida orodispersibile in film contenente lorazepam
EP4436407A1 (en) 2021-11-22 2024-10-02 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US109677A (en) * 1870-11-29 Improvement in confectionery for druggists
US1430642A (en) * 1921-01-29 1922-10-03 Phillip E Gross Artificial fishing bait
US1593858A (en) * 1923-02-12 1926-07-27 Robert W Venable Confection
US1971560A (en) * 1928-10-22 1934-08-28 Parker Meyer Dennis Company Candy and holder therefor
US1847415A (en) * 1929-12-31 1932-03-01 Silver S Snell Holder for candy suckers
US1915614A (en) * 1930-12-22 1933-06-27 Parker Charles Solidified edible and method of making same
US2096611A (en) * 1935-02-07 1937-10-19 Parker Meyer Dennis Company Confection
US2208120A (en) * 1938-03-02 1940-07-16 William B Coleman Pharmaceutical preparation and method of making same
US2246778A (en) * 1939-12-21 1941-06-24 Edward E Cahoon Safety handle for confections
US2295042A (en) * 1941-08-25 1942-09-08 Robert L Llewellyn Fish plug
GB550296A (en) * 1941-11-17 1943-01-01 British Oxygen Co Ltd Improvements in or relating to the administration of inhalant gas mixtures
US2323656A (en) * 1942-07-28 1943-07-06 Helfenstein John Fishhook
US2508560A (en) * 1946-10-22 1950-05-23 Mozel A Adams Fishing lure
GB628709A (en) * 1947-10-06 1949-09-02 William Edmondson An appliance for the production and administration of gas-vapour mixtures
US2488272A (en) * 1948-08-06 1949-11-15 Harry E Davis Cellophane stick and method of making it
US2469589A (en) * 1948-09-20 1949-05-10 Toy Pop Corp Confection with support therefor
GB646680A (en) * 1948-10-27 1950-11-29 William Edmondson Apparatus for mixing the vapour of a volatile anaesthetic with air
US2915061A (en) * 1956-12-24 1959-12-01 Cyprane Ltd Volatile anaesthetic vaporising apparatus
US2926121A (en) * 1957-03-20 1960-02-23 American Home Prod Therapeutic candy-like product and its preparation
US2857908A (en) * 1957-04-26 1958-10-28 Leslie S Cornfield Candy coated tongue depressor
US2897624A (en) * 1958-06-27 1959-08-04 Frederick O Yakel Conservation fishhooks
US2963404A (en) * 1958-09-05 1960-12-06 Pfizer & Co C Tannate candy making, and product
GB968054A (en) * 1962-02-15 1964-08-26 Cyprane Ltd Improvements in volatile anaesthetic vaporising apparatus
US3264115A (en) * 1962-07-10 1966-08-02 Harry E Davis Safety lollipop
US3271256A (en) * 1963-03-21 1966-09-06 Richardson Merrell Inc Chloroform in hard candy
US3172179A (en) * 1963-08-12 1965-03-09 John V Schafer Collar fastener
GB1071659A (en) * 1964-06-09 1967-06-07 Cyprane Ltd Improvements in or relating to volatile anaesthetic vaporising apparatus
US3341414A (en) * 1964-08-27 1967-09-12 Merck & Co Inc N-cyclohexylsulfamate solubilized medication
US3418743A (en) * 1967-05-02 1968-12-31 Roy H. Halvorsen Fish lure with retractable hooks
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3556811A (en) * 1969-08-11 1971-01-19 Walton J Smith Low-fermentability hard candy
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
FI50578C (fi) * 1972-09-05 1976-05-10 Haemeen Anttila Yrjoe Sakari Syöksykoukuilla varustettu uistin
US3867927A (en) * 1974-06-13 1975-02-25 Patrick F Hergott Tongue blade sucker
JPS5138412A (en) * 1974-09-24 1976-03-31 Nippon Kayaku Kk Kokoseizai no seiho
US3943928A (en) * 1974-09-25 1976-03-16 Lariccia Anthony H Eliminating the safety hazard in oral dissolution of a solid
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
US4131648A (en) * 1975-01-28 1978-12-26 Alza Corporation Structured orthoester and orthocarbonate drug delivery devices
US4060084A (en) * 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4139627A (en) * 1977-10-06 1979-02-13 Beecham Inc. Anesthetic lozenges
EP0001907B1 (en) * 1977-11-07 1981-02-11 Beecham Inc. Anaesthetic lozenges and method of preparing them
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
JPS5843368B2 (ja) * 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
JPS6059207B2 (ja) * 1981-03-13 1985-12-24 日東電工株式会社 複合製剤の製法
AU8533582A (en) * 1981-07-10 1984-01-12 Reckitt & Colman Products Limited Stable solutions of buprenorphine
US4372942A (en) * 1981-08-13 1983-02-08 Beecham Inc. Candy base and liquid center hard candy made therefrom
CA1208558A (en) * 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
US4749575A (en) * 1983-10-03 1988-06-07 Bio-Dar Ltd. Microencapsulated medicament in sweet matrix
US4551329A (en) * 1984-01-20 1985-11-05 Joan Harris Oral medicament lollipop
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4671953A (en) * 1985-05-01 1987-06-09 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
US4695463A (en) * 1985-05-24 1987-09-22 Warner-Lambert Company Delivery system for active ingredients and preparation thereof
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
FR2611501B1 (fr) * 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention

Also Published As

Publication number Publication date
EP0200490B1 (en) 1991-03-20
DK30192D0 (da) 1992-03-05
AU4206389A (en) 1991-04-08
DK19392A (da) 1992-02-14
EP0404205A1 (en) 1990-12-27
EP0490891A1 (en) 1992-06-24
ATE116131T1 (de) 1995-01-15
EP0487520A1 (en) 1992-06-03
EP0487520B1 (en) 1995-04-12
EP0490891A4 (en) 1992-09-16
DK30192A (da) 1992-05-05
EP0200490A2 (en) 1986-11-05
WO1991003099A1 (en) 1991-03-07
JPH05500041A (ja) 1993-01-14
EP0487520A4 (en) 1992-08-12
CA1338978C (en) 1997-03-11
EP0200490A3 (en) 1987-07-01
CA1271421A (en) 1990-07-10
DK19392D0 (da) 1992-02-14
WO1991003234A1 (en) 1991-03-21
JP2704019B2 (ja) 1998-01-26
DE68926169D1 (de) 1996-05-09
EP0490891B1 (en) 1996-04-03
DE3650189T2 (de) 1995-05-04
DE3650189D1 (de) 1995-02-09
DE68926169T2 (de) 1996-11-14
AU641622B2 (en) 1993-09-30
EP0404205B1 (en) 1994-12-28
US4671953A (en) 1987-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175779B1 (da) Komprimerede pulverlægemidler
US5132114A (en) Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US4863737A (en) Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
JP2717024B2 (ja) 口腔溶解性薬剤組成物及びその製造方法
US6602518B2 (en) Chewable product including active ingredient
DK2361081T3 (da) Flerdelt intraoral doseringsform og anvendelse deraf
US20020160043A1 (en) Compositions and method of manufacture for oral dissolvable dosage forms
US20110014132A1 (en) Solid effervescent mixture for the oral absorption
EP0493380B1 (en) Method and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of lipophilic drugs
AU641127B2 (en) Compressed powder medicaments
CA1339190C (en) Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
Namdev et al. Unexplored Potential of Medicated Candies And Lozenges as a Drug Delivery System
Patil et al. REVIEW ARTICLE ON" MEDICATED LOLLIPOP".
CA1339075C (en) Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of lipophilic drugs
AU684888B2 (en) Method and compositions for noninvasive dose to effect administration of lipophilic drugs
Allen Jr Formulation of Specialty Tablets for Slow Oral Dissolution
JP2000186032A (ja) 易崩壊性固形物およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired