NO180747B

NO180747B - Injiserbart kontrastmiddel

Info

Publication number: NO180747B
Application number: NO900269A
Authority: NO
Inventors: Jo Klaveness; Per Strande
Original assignee: Nycomed As
Priority date: 1987-07-24
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1997-03-03
Also published as: GB8717625D0; ATE73763T1; NZ225551A; ZA885411B; DK14490A; JPH02504270A; JP2563555B2; FI94095B; NO900269D0; HU210550B; AU609858B2; HU884573D0; IE61263B1; FI900347A0; WO1989000988A1; HUT53585A; AU2087088A; RU1829940C; NO180747C; EP0300828A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kontrastmidler for medisinsk røntgen- og ultralyd-diagnostikk.

Det har vært foreslått å forbedre påvisningen av skader i lever og milt ved bruk av kontrastmidler som akkumuleres i disse organer. En rekke substanser er foreslått, men for tiden finnes ingen slike produkter på markedet, og de kontrastmidler som hittil er foreslått har hver sine ulemper.

Siden det er velkjent at det retikulo-endoteliale system i leveren og milten fanger opp partikler ved fagocytose, er kontrastmidler i partikkelform særlig vel egnet for visualisering av disse organene. I denne sammenheng er emulsjoner av joderte oljer foreslått, spesielt joderte etylestere av valmuefrø-olje. (Vermess, M., et al., Radiology, 137 (1980) 217). Disse substansene har imidlertid vist seg å være urimelig toksiske.

En annen mulighet er å anvende liposomer som inneholder vannoppløselige joderte kontrastmidler. (Havron, A. et al., Radiology, 140 (1981) 507). Siden det imidlertid bare er en begrenset mengde jod som kan inkorporeres i hvert liposom, er det nødvendig å gi relativt store mengder lipider for å oppnå passende kontrastforsterkning. Dette kan forårsake emboli i lungekapi1lærene. Dessuten har det vist seg at liposomer er relativt ustabile ved lagring (Shulkin, P.M., et al., J. Microencapsul., 1 (1984) 73).

Thoriumdioksyd-partikler av submikron-størrelse er blitt benyttet for visualisering av leveren og har vist seg å gi en effektiv forbedring av kontrasten ved klinisk utprøvning, men bruken av disse er avbrutt på grunn av den ekstremt lange retensjon av partiklene i leveren. Dette, kombinert med den forekommende radioaktivitet i thorium, har ført til alvorlige bivirkninger, inkludert neoplasma og fibrose. (Thomas, S.F., Radiology, 78 (1962) 435).

Det har også vært foreslått å benytte partikler som består av etylesteren av det vannløselige

røntgenkontrastmidlet, Iodipamide (Violante, M.R., et al., Invest. Radiol., 2, (1984) 133). Etylestere er imidlertid ikke tilstrekkelig metabolsk labile og vil derfor kunne forventes å

bli holdt tilbake i leveren over et betydelig tidsrom. Både denne ester og en jodert etylester av valmuefrø-olje førte til en økning av lipidvakuoler i hepatocyttene etter intravenøs administrasjon. (Vermess et al., Radiology, 137 (1980) 217) og Violante, M.R., Invest. Radiol., 2 (1984) 133). Slike morfologiske forandringer tyder på en uheldig virkning på hepatocyttene.

Vi har nå oppdaget at spesielt egnede kontrastmidler for visualisering av lever og milt, utgjøres av partikkelformede lipofile jodholdige estere som er metabolsk labile og danner vannløselige substanser som er tilnærmet ugiftige og ikke holdes igjen i mål-organene.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et injiserbart kontrastmiddel som inneholder vann-uløselige joderte estere

a) med formel (I):

hvor

R<1>er en substituert eller usubstituert C^-alifatisk, benzyl- eller Cs.14-arylgruppe eller en G^o-heterocyklisk gruppe som har ett eller flere S-atomer;

R<2>er hydrogen, C^-alkyl, fenyl eller benzyl; og

R<3>er jodert fenyl, som eventuelt er substituert;

idet de eventuelle substituenter på R<1>og/eller R<3>er valgt fra Ci.g-alkyl, hydroksyl-, foretret hydroksyl-, forestret hydroksyl-, foretret tiol-, N-alkylamino-, N- C^ g-acylamino-, N-Ci.g-acyl-N-Ci.g-alkylamino-, karbamoyl- og N-Cx.6-alkylkarbamoylgrupper og halogenatomer,

hvor molekylet kan metaboliseres til produkter som er oppløselige i kroppsvæsker; eller

b) som er pivaloyloksymetyl 3-(alfa-(3-(N-acetyl-N-metylamino)-5-metylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodbenzoylamino)(N-acetylamino)-5-(N-(2-hydroksyetyl)aminokarbonyl)-2,4,6-

trij odbenzenkarboksylat,

og hvor esteren foreligger i partikkelform suspendert i en væske for injeksjon og har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse innen området 0,01 til 3 mikron.

Alifatiske grupper kan være rette eller forgrenede, mettede eller umettede og innbefatte for eksempel alkyl- og alkenylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, isopropyl-, butyl- eller allylgrupper. Arylgrupper innbefatter mono- eller bicykliske arylgrupper, for eksempel fenyl-, tolyl- eller naftylgrupper. Heterocykliske grupper innbefatter 5- eller 6-leddede grupper med ett eller flere S-atomer, fortrinnsvis med ett S-atom, for eksempel en tienyl-gruppe.

De eventuelle substituenter på R<1>og/eller R3 er valgt fra hydroksyl-, foretret hydroksyl-, forestret hydroksyl-, foretret tiol-, N-alkylamino-, N-Ci.g-acylamino-, N-Ci.g-acyl-N-Ci.g-alkylamino-, karbamoyl- og N-C^g-alkylkarbamoylgrupper og halogenatomer. Aromatiske ringer såsom fenyl kan dessuten bære Ci.galkylgrupper, som i tolylgruppen. Substituentene kan forekomme i kombinasjon, og N-acyl- og N-alkylgrupper kan således for eksempel ha hydroksy- eller foretrede eller forestrede hydroksylgrupper.

Foretrede hydroksylgrupper innbefatter C^-alkoksygrupper så som metoksygrupper. Forestrede hydroksylgrupper innbefatter Ci.g-acyloksygrupper såsom acetoksygrupper.

Halogenatomer innbefatter fluor, klor, brom og jod. Mer enn ett halogenatom kan forekomme i en hvilken som helst gruppe, som for eksempel i trifluormetylgruppen. Særlig er det å foretrekke at molekylet i sin helhet har flere jodatomer, for eksempel minst tre.

Gruppen R<3>og eventuelt også R<1>er en jodert fenylgruppe, fortrinnsvis en trijodfenylgruppe. En slik gruppe kan være valgt fra det store utvalg av slike grupper som er tilgjengelige i kommersielle karboksylsyre- eller -amid-røntgenkontrastmidler. Slike grupper innbefatter 2,4,6-trijodfenylgrupper som i 3- og/eller 5-stilling har grupper valgt fra karbamoyl-, N-alkylkarbamoyl- eller N-hydroksyalkylkarbamoyl-, acylamino-, N-alkyl-acylamino- og acylaminometylgrupper. I slike grupper vil acylgrupper vanligvis være acetylgrupper og N-alkylacylaminogrupper vanligvis være N-metylacetaminogrupper. N-hydroksyalkyl-karbamoylgrupper vil vanligvis ha 1,3- eller 2,3-dihydroksy-propylgrupper som hydroksyalkyldelen.

Det er viktig at kontrastmidlene i henhold til oppfinnelsen, er tilnærmet vann-uløselige og derfor, ved administrasjon i partikkelform, vil bli innfanget av leveren eller milten. Relativt hydrofile grupper, såsom hydroksyl, kan forekomme forutsatt at resten av molekylet er tilstrekkelig lipofilt til å sikre en minimal total vannløselighet. Etter metabolsk analyse er det imidlertid viktig at de metabolske produktene har tilstrekkelig vannløselighet ved fysiologisk pH til å kunne utskilles fra mål-organene. De bør også selv være fysiologisk akseptable.

Vi har nå oppdaget at de partikkelformede forbindelser synes å fanges opp av det retikulo-endoteliale system i leveren og milten etter intravenøs administrasjon, hvorved den resulterende akkumulering av partikler i stor grad hjelper observasjonen av disse organene. De fagocytterende lever-cellene (Kupffer-celler) inneholder dessuten lysosomer som har et bredt spektrum av hydrolytiske enzymer, innbefattet en rekke esteraser. Når partiklene først er fagocyttert, kommer de over i lysosymene og omdannes til vannløselig produkter som senere utskilles. Den relativt raske omdannelse av forbindelsene til vannløselige produkter minsker risikoen for toksiske reaksjoner betraktelig.

Sammenlignet med liposomer, har partiklene av fast kontrastmiddel i henhold til oppfinnelsen, et meget høyere jodinnhold. For å oppnå et ønsket kontrastnivå, som en bestemt mengde jod gir, trengs det således en betydelig mindre mengde materiale, hvorved risikoen for lungeembolidannelse reduseres betydelig. Dessuten er partikkelmaterialet i henhold til oppfinnelsen, som i alminnelighet er krystallinsk, mer lagringsstabilt enn tidligere foreslåtte liposomer.

Forbindelsene gir, som følge av sitt jodinnhold, en fremragende forbedring av røntgen-bildet. Som følge av forekomsten av de relativt tunge jodatomene, reflekterer partiklene ultralyd og kan også benyttes for å forbedre ultralyd-bilder.

Oppfinnelsen tilveiebringer injiserbare kontrastmedia som består av en forbindelse beskrevet ovenfor i partikkelform suspendert i en væske for injeksjon.

Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av kontrastmidlet ligger innen området 0,01 til 3 mikron.

Injeksjonsvæsken kan være en hvilken som helst steril fysiologisk akseptabel væske, såsom fysiologisk saltoppløsning som gjerne kan inneholde et fysiologisk akseptabelt stabiliserende middel, såsom polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på for eksempel ca. 30.000 dalton, eller et polysorbat, for eksempel Polysorbate 80.

Kontrastmidlet kan benyttes til forbedring av røntgen- og ultralyd-bilder av lever og/eller milt hos mennesker eller dyr, hvorunder de vil bli gitt intravaskulært, vanligvis intravenøst, før undersøkelsen.

Forbindelsene som anvendes i kontrastmidlet i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles på en hvilken som helst hensiktsmessig måte. Generelt vil forbindelsene dannes ved forestring av en syre med formel R<x>COOH eller et funksjonelt derivat av denne, med en forbindelse med formel X-CHR<2>.0.COR<3>, hvor X er en hydroksylgruppe eller en utgående gruppe, såsom et halogenatom eller en mesyloksy- eller tosyloksygruppe. Når X utgjør en utgående gruppe, kan de funksjonelle derivatene av syren med formel R<1>COOH vanligvis være et salt, såsom kaliumsaltet. En slik omsetning vil normalt bli utført i oppløsning, for eksempel i et polart oppløsningsmiddel som dimetylformamid. Forestringen kan også oppnås ved å omsette forbindelsen XCHR<2>.0.COR<3>, hvori X er OH, med syren R<x>C00H, i nærvær av et koblingsmiddel, såsom et diimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller med et syrehalogenid R^-COHal, hvor Hal er et halogenatom, f.eks. klor.

Når de to gruppene R<1>og R<3>er like, kan forestring oppnås ved å omsette en forbindelse med formel R<2>CHX2, hvor X er en utgående gruppe, med et funksjonelt derivat av syren R<1>COOH,

f.eks. et salt.

Den partikulære form av kontrastmidlet i henhold til oppfinnelsen kan med fordel fremstilles ved utfelling fra oppløsning i et vann-blandbart oppløsningsmiddel, såsom etanol, ved blanding med vann, som hensiktsmessig kan inneholde et stabiliseringsmiddel, såsom polyvinylpyrrolidon, under kraftig omrøring, f.eks. ved bruk av ultralyd. På denne måte er det mulig å oppnå partikler med en gjennomsnittlig diameter av størrelsesorden 1,0 mikron. Mekanisk knusing, for eksempel til passende partikkelstørrelse, er også mulig. Partiklene kan deretter suspenderes i den ovenfor omtalte inj eksj onsvæske.

De etterfølgende eksempler er kun angitt som illustrasjon: Generell frem<g>an<g>småte for syntese av alfa- kloralkylestere fra alfa-( aryltio) alkylestere

Sulfurylklorid i tørr diklormetan (2 M) ble ved 0°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av alfa-(aryltio)alkylesteren (1,0 ekv.) i tørr diklormetan (0,5 M). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur før cykloheksen

(1,0 ekv.) i tørr diklormetan (2 M) ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Omrøring ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur før oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet destillert under vakuum.

Mellomprodukt 1

1-( fenyltio) etyl- pivalat

1-kloretyl-fenyl-sulfid (11,0 g, 61,9 mmol) i tørr DMF (110 ml) ble ved 0°C tilsatt til en oppløsning av pivalinsyre (5,75 g, 56,3 mmol) og kalium-t-butoksyd (6,32 g, 56,3 mmol) i tørr DMF (110 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer før tilsetning av vann og ekstraksjon av produktet over i dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket med IM natriumhydroksyd og fire ganger med saltvann før den ble tørket (MgSOJ og inndampet. Destillasjon ga 8,47 g (63%), kp. 80°C (0, 06 mm Hg) .

1H-NMR (DMS0-d6) ; delta = 1,10 (s, (CH3)3); 1,46 (d, J = 7 Hz, CH3); 6,20 (q, J = 7 Hz, CH); 7,3-7,5 ppm (m, 5H).

Mellomprodukt 2

1- kloretylpivalat

Tittelforbindelsen ble fremstillet fra Mellomprodukt 1 etter den generelle fremgangsmåten beskrevet ovenfor..Mengde: S02C12(23,1 mmol, 1,1 ekv.). Reaksjonstid: 2 timer. Utbytte: 49%. Kp. 40°C (10 mm Hg) .

1H-NMR (DMSO-d6) : delta = 1,16 (s, (CH3)3); 1,74 (d, J = 6 Hz, CH3) ; 6,55 ppm, (q, J = 6 Hz, CH) .

Mellomprodukt 3

( Fenyltio) metyl- fenylacetat

Cesiumkarbonat (12,9 g, 39,6 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av fenyleddiksyre (5,40 g, 39,6 mmol) i tørr DMF (60 ml) . Blandingen ble omrørt ved 60°C i 15 minutter og avkjølt til 0°C før dråpevis tilsetning av klormetyl-fenylsulfid (5,76 g, 36 mmol). Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 3,5 timer og tilslutt ved 70°C i 30 minutter, hvorpå vann ble tilsatt og produktet ekstrahert over i dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket med 1 M natriumhydroksyd og fire ganger med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble benyttet i Mellomprodukt 4 uten videre rensing. Utbytte: 8,10 g (87%). 1H-NMR (CDC13) : delta = 3,65 (s, CH2S) ; 5,39 (s, CH2) ; 7,2-7,4 ppm (m, 5H).

Mellomprodukt 4

Klormetyl- fenylacetat

Tittelforbindelsen ble fremstillet fra Mellomprodukt 3 etter den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor.

Mengde: S02C12(19,0 mmol, 1,3 ekv.). Reaksjonstid: 2,5 timer. Utbytte (totalt for begge trinn): 1,46 g (50%). Kp. 68-72°C (0, 001 mm Hg) .

1H-NMR (CDC13) : delta = 3,69 (s, CH2) ; 5,68 (s, CH2C1) ; 7,2-7,4 ppm (m, 5H).

Mellomprodukt 5

( fenyltio) metyl 2- tiofenkarboksylat

Cesiumkarbonat (8,14 g, 25,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av fenyleddiksyre (3,20 g, 25,0 mmol) i tørr DMF (40 ml) . Blandingen ble omrørt ved 60°C i 25 minutter og avkjølt til 0°C før dråpevis tilsetning av klormetyl-fenylsulfid (3,60 g, 22,7 mmol). Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 2 timer og tilslutt ved 70°C i 15 minutter, hvorpå vann ble tilsatt og produktet ekstrahert over i dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket med IM natriumhydroksyd og fire ganger med saltvann, tørket (MgSOJ og inndampet. Råproduktet ble benyttet i Mellomprodukt 6 uten videre rensing. Utbytte: 4,76 g (80%). 1H-NMR (CDC13) : delta = 5,59 (s, CH2) ; 7,0-7,9 ppm (m, 8H) .

Mellomprodukt 6

Klormetyl 2- tiofenkarboksylat

Tittelforbindelsen ble fremstillet fra Mellomprodukt 5 etter den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor.

Mengde: S02C12(18,6 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonstid: l time. Utbytte: 83%. Kp. 67-69°C (0,12 mbar).

1H-NMR (CDCI3) : delta = 5,90 (s, CH2) ; 7,0-8,0 ppm (m, 3H) .

Mellomprodukt 7

( Fenyltio) metyl 4- metoksy- 3- metylbenzoat

Cesiumkarbonat (13,00 g, 40,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 4-metoksy-3-metyl-benzosyre (6,65 g, 40,0 mmol) i tørr DMF (50 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 65°C i 20 minutter og avkjølt til 0°C før dråpevis tilsetning av klormetyl-fenylsulfid (5,76 g, 36 mmol)i tørr DMF (10 ml) . Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 2 timer og tilslutt ved 70°C i 1 time, hvorpå vann ble tilsatt og produktet ekstrahert over i dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket med IM natriumhydroksyd og 4 ganger med saltvann, tørket (MgSOj og inndampet. Råproduktet ble benyttet i Mellomprodukt 8 uten videre rensing. Utbytte: 9,60 g (83%).

1H-NMR (CDCI3) : delta = 2,25 (s, CH3) ; 3,85 (s, OCH3) ; 5,63 (s, CH2) ; 7,1-7,6 ppm (m, 8H) .

Mellomprodukt 8

Klormetyl 4- metoksy- 3- metylbenzoat

Tittelforbindelsen ble fremstillet fra Mellomprodukt 7 etter den generelle fremgangsmåte beskrevet ovenfor.

Mengde: S02C12(30,0 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonstid: 1,5 timer. Utbytte: 90%. Kp. 100-102°C/10 mm Hg) .

1H-NMR (CDCI3) : delta = 2,26 (s, CH3) ; 3,87 (s, 0CH3) ; 5,94 (s, CH2) ; 7,1-7,6 ppm (m, 3H) .

Mellomprodukt 9

1- klor- 2- fenyletylacetat

Fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåten til Neuenschwander, Markus et al., Heiv. Chim. Acta., 61, (1978) 2047. Råproduktet ble benyttet i Eksempel12 uten videre rensing. Utbytte: 81%.

1H-NMR (CDCI3) : delta = 1,98 (s, CH3) ; 3,25 (m, CH2) ; 6,52 (m, CH); 7,1-7,3 ppm (m, 5H).

Eksempel 1

Pivaloyloksymetyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N- metylamino)-2. 4. 6- 1rii odbenzenkarboksylat

Klormetylpivalat (12,0 ml, 82,6 mmol) i tørr DMF (130 ml) ble i løpet av 20 minutter ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino) -2, 4, 6- tri j odbenzenkarboksylat (50,0 g, 75,0 mmol) og natriumjodid (600 mg, 4,0 mmol) i tørr dimetylformamid (DMF) (750 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 4 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (400 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet omkrystallisert fra aceton for å gi tittelforbindelsen: 26,6 g (53%); smp.: 232-234°C.

1H-NMR (CDC13) : delta = 1,26 (s, C(CH3)3); 1,82 (s,

N(CH3) COCH3) ; 2,22 (s, NCOCH3) ; 3,08 (s, NCH3) ; 6,02 (s, CH2) ; 8,15 ppm (s, NH).

Eksempel 2

Di- T5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N- metylamino)- 2, 4, 6- trijod-fenylkarbonyloksylmetan

Dijodmetan (300fxl, 3,8 mmol) ble i løpet av 5 minutter ved 60°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylåmino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (5,0 g, 7,5 mmol) i tørr DMF (75 ml). Bunnfallet ble fjernet etter omrøring i 4 dager og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble utgnidd med varm dioksan og filtrert for å gi tittelforbindelsen: utbytte 3,35 g (67%).

1H-NMR (DMSO-d6) : delta = 1,70 (s, N(CH3) COCH3); 2,10 (s, NCOCH3) ; 3,00 (s, NCH3) ; 6,28 (s, CH2) ; 6,28 (s, CH2) ; 10,13 ppm

(S, NH) .

Eksempel 3

1-( pivaloyloksy) etyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N- metyl-amino) - 2, 4. 6- triiodbenzenkarboksylat

1-klorety1-pivalat (0,40 g, 3,3 mmol) (Mellomprodukt 2) i tørr DMF (6 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (2,00 g, 3,0 mmol) og natriumjodid (24 mg, 0,16 mmol) i tørr DMF (30 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 20 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (40 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 1,85 g (81%). Renhet ifølge HPLC: 97%. Omkrystallisasjon fra aceton ga en renhet på 98% (HPLC).1H-NMR (DMS0-d6) : delta = 1,19 (s, (CH3)3); 1,59 (d, J = 6Hz, CH3) ; 1,66 (S, N(CH3)COCH3) ; 2,04 (s, NC0CH3) ; 2,96 (s, NCH3) ; 7, 06 ppm (m, CH) .

Eksempel 4

1-( acetyloksy) etyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N-metylamino) - 2. 4, 6- triiodbenzenkarboksylat l-kloretyl-acetat (Neuenschwander, Markus et al., Heiv. Chim. Acta., 61 (1978) 2047) (4,38 g, 35,7 mmol) i tørr DMF (50 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (21,64 g, 32,5 mmol) og natriumjodid (0,26 g, 1,75 mmol) i tørr DMF (320 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 20 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (300 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat, ble oppløsningen behandlet med aktivkull og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 20,61 g (89%). Renhet ifølge HPLC: 92%. Preparativ HPLC førte til en renhet på 99%.

1H-NMR (DMSO-d6) : delta = 1,60 (d, J = 6 Hz, CH3) ; 1,66 (s, N(CH3)C0CH3) ; 2,04 (s, NC0CH3) ; 2,11 (s, OCOCH3) ; 2,96 (s, NCH3) ; 7,08 (q, J = 6 Hz, CH) ; 10,11 ppm (s, NH) .

Eksempel 5

Pivalovloksymetyl 5-( N- acetylamino)- 3-( metylaminokarbonyl)-2. 4. 6- tri- ioriT->on7:p nkarboksylat

Klormetylpivalat (7,62 g, 50,6 mmol) i tørr DMF (84 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylamino)-3-(metylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (30,00 g, 46,0 mmol) og natriumjodid (0,37 g, 2,5 mmol) i tørr DMF (450 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 4 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble utgnidd og vasket gjentatte ganger i vann og tilslutt omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte: 32,30 g (96%). Renhet ifølge HPLC: 98%. 1H-NMR (DMSO-d6) : delta = 1,20 (s, (CH3)3); 2,02 (s, CH3CO) ; 2,73 ppm (d, J = 5 Hz, NCH3) ; 5,95 (s, CH2) ; 8,4-8,7 (m, NHCH3) ; 10, 00 (s, NH) .

Eksempel 6

( 2- tienylkarbonyloksy) metyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N-metylamino) - 2, 4. 6- trinodbenzenkarboksylat

Klormetyl 2-tiofenkarboksylat (0,63 g, 3,6 mmol) (Mellomprodukt 6) i tørr DMF (70 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av cesium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino) -2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (3,00 g, 3,9 mmol) og natriumjodid (28 mg, 0,19 mmol) i tørr DMF (45 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 4 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (50 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 2,46 g (89%). Renhet ifølge HPLC: 97%.

1H-NMR (DMSO-d6) : delta = 1,66 (s, N (CH3) COCH3) ; 2,04 (s, NCOCH3) ; 2,96 (s, NCH3) ; 6,18 (s, CH2) ; 7,2-8,1 (m, 3H) ;

10,11 ppm (s, NH).

Eksempel 7

Fenylacetyloksymetyl 5- ( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N- metyl-amino) - 2. 4. 6- triioHT-ipn!7: pnkarboksylat

Klormetyl-fenylacetat (1,02 g, 5,5 mmol) (Mellomprodukt 4) i tørr DMF (50 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av cesium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino) -2, 4, 6- tri j odbenzenkarboksylat (3,80 g, 5,0 mmol) og natriumjodid (37 mg, 0,25 mmol) i tørr DMF (70 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 4 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (50 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 2,50 g (64%). Renhet ifølge HPLC: 97%.

1H-NMR (CDClj) : delta = 1,78 (s, N(CH3) COCH3) ; 2,21 (s, NC0CH3) ; 3,05 (s, NCH3) ; 3,72 (s, CH2) ; 6,01 (s, OCH2) ; 7,30 (s, C6HS) ; 7,79 ppm (s, NH) .

Eksempel 8

4- metoksy- 3- metylbenzoyloksymetyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N-acetyl- N- metylamino)- 2. 4, 6- trii odbenzenkarboksylat

Klormetyl 4-metoksy-3-metylbenzoat (Mellomprodukt 8)

(2,38 g, 11,0 mmol) i tørr DMF (100 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (6,70 g, 10,0 mmol) og natriumjodid (75 mg, 0,50 mmol) i tørr DMF

(140 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 4,5 timer og i 16 timer ved romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (100 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte: 7,00 g (87%). Renhet ifølge HPLC: 93%.

1H-NMR (CDC13) : delta = 1,77 (s, N (CH3) COCH3) ; 2,20 (s, NCOCH3) ; 2,26 (s, CH3) ; 3,05 (s, NCH3) ; 3,87 (s, OCH3) ; 6,25 (s, OCH2) ; 7,1-7,7 (m, 3H) .

Eksempel 9

Pivaloyloksymetyl 3-( alfa-( 3-( N- acetyl- N- metylamino)-5-metyl-aminokarbonyl ) - 2. 4. 6- trijnHh><an zoylamino) ( N- acetylamino) - 5- ( N-( 2- hydroksyetyl) aminokarbonyl) - 2. 4. 6- triiod^en:?:en karboksylat

Klormetylpivalat (0,83 g, 5,5 mmol) i tørr DMF (50 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av cesium 3-(alfa-(3-(N-acetyl-N-metylamino)-5-(metylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodbenzoylamino)(N-acetylamino)-5-(N-(2-hydroksyetyl)-aminokarbonyl)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (7,00 g,

5,0 mmol) og natriumjodid (37 mg, 0,25 mmol) i tørr DMF

(70 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk etter omrøring i 7 timer. Residuet ble utgnidd, vasket og filtrert gjentatte ganger, først med CHC13og tilslutt med H20. Utbytte: 5,70 g (82%). Renhet ifølge HPLC: 95%. Analyse:<C>30<H>31I6<N>s<0>6<:>

Beregnet: C, 26,05%, H, 2,26%, I, 55,06%.

Funnet: C, 25,98%, H, 2,20%, I, 54,90%.

Både 1H- og 13C-NMR var like for tittelforbindelsen og utgangsmaterialet (som fri karboksylsyre) bortsett fra karboksylgruppen selv som var forestret i tittelforbindelsen. 1H-NMR (DMS0-d6) av pivaloyloksymetylgruppen i tittelforbindelsen var: delta = 1,18 (s, (CH3)3) og 5,93 ppm (s, CH2) . De kjemiske skift for CH2-gruppen var i overensstemmelse med Eksempel 1 (delta = 5,97 ppm i DMS0-d6) og ikke med klormetylpivalatet som var utgangsmaterialet (delta = 5,84 ppm.

Eksempel 10

Acetyloksymetyl 5- ( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N- metylamino)-2. 4. 6- trinodbenzenkarboksylat

Klormetylacetat (Neuenschwander, Markus et al., Heiv. Chim. Acta., 61, (1978) 2047) (2,30 g, 21,2 mmol) i tørr DMF (100 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av cesium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (13,4 g, 17,7 mmol) og natriumjodid (133 mg, 0,89 mmol) i tørr DMF (210 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 21 timer og opp-løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (200 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 2,50 g (64%). Analyse C1SH1SI3N206:

Beregnet: C, 25,74%, H, 2,16%, N, 4,00%.

Funnet: C, 25,63%, H, 2,19%, N, 4,19%.

1H-NMR (DMSO-d6) : delta = 1,67 (s, N(CH3) C0CH3), 2,05 (s, NCOCH3) ; 2,14 (s, 0C0CH3) ; 2,98 (s, NCH3) ; 5,94 (s, CH2) ;

9,93 ppm (s, NH) .

Eksempel 11

Acetyloksy- fenylmetyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N-metylamino) - 2, 4, 6- triiodbenzenkarboksylat

Klormetyl-fenylacetat (Neuenschwander, Markus et al., Heiv. Chim. Acta., 61, (1978) 2047) (1,59 g, 8,6 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av cesium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylat (7,28 g, 9,6 mmol) og natriumjodid

(64 mg, 0,42 mmol) i tørr DMF (100 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 20 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (200 ml) og vasket to ganger med en mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning og to ganger med vann. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 4,80 g (72%). 1H-NMR (CDC13) : delta = 1,78 (s, N(CH3) COCH3) ; 2,20 (s, NCOCH3) ; 2,20 (S, OCOCH3) ; 3,04 (s, NCH3) ; 7,3-7,7 (m, 5H) ; 7,97 (s, CH); 8,39 ppm (s, NH).

Eksempel 12

l- acetyloksy- 2- fenyletyl 5-( N- acetylamino)- 3-( N- acetyl- N-metylamino) - 2. 4, 6- triiodbenzenkarboksylat

l-klor-2-fenyletyl-acetat (Mellomprodukt 9) (4,20 g,

21,1 mmol) i tørr DMF (25 ml) ble ved 50°C dråpevis tilsatt til en oppløsning av kalium 5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino) -2,4, 6 -trij odbenzenkarboksylat (15,5 g, 23,2 mmol) og natriumjodid (158 mg, 1,0 mmol) i tørr DMF (300 ml). Bunnfallet ble fjernet ved filtrering etter omrøring i 21 timer og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (200 ml) og vasket fire ganger med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter tørking med magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen: utbytte 6,70 g (40%).

1H-NMR (CDC13) : delta = 1,80 (s, N (CH3) C0CH3) ; 2,20 (s, NCOCH3) ; 3,05 (S, NCH3) ; 3,30 (m, CH2) ; 7,1-7,3 (m, 5H og CH) .

Partikkelfremstillina 1

Polyvinylpyrrolidon (1,00 g, MV 30.000 dalton) ble oppløst i destillert vann (25,0 ml) og filtrert gjennom et membranfilter med porestørrelse 0,22 mikrometer. En filtrert oppløsning av produktet fra Eksempel 1 (0,1 g) i 96% etanol (5,0 ml) ble langsomt tilsatt til polyvinylpyrrolidon-oppløsningen under kraftig ultralyd-omrøring. De dannede mikropartikler ble sentrifugert og vasket gjentatte ganger. Partiklenes størrelse og størrelsesfordeling kan analyseres ved hjelp av lys- og elektron-mikroskopi. Den gjennomsnittlige diameter er 1,0 mikrometer som også er diameteren av hovedfraksj onen.

Partikkelfremstilling 2

Ved mekanisk knusing av produktet fra Eksempel 1 ble det oppnådd partikler med en diameter på 8 mikrometer.

Partikkelfremstilling 3

Polyvinylpyrrolidon (1,00 g, MV 40.000 dalton) ble oppløst i destillert vann (25,0 ml) og filtrert gjennom et membranfilter med porestørrelse 0,22 mikrometer. En filtrert oppløsning (0,22 mikrometer) av produktet fra Eksempel 2

(0,2 g) i metanol (5,0 ml) ble langsomt tilsatt til polyvinyl-pyrrolidonoppløsningen under kraftig ultralyd-omrøring. De dannede mikropartikler ble sentrifugert og vasket gjentatte ganger. Størrelsen og størrelsesfordelingen av partiklene kan analyseres ved hjelp av lys- og elektron-mikroskopi. Den gjennomsnittlige diameter er 0,2 mikrometer som også er diameteren av hovedfraksjonen.

PartikkelfremstiIling 4

Polyvinylpyrrolidon (1,00 g, MV 40.000 dalton) ble oppløst i destillert vann (25,0 ml) og filtrert gjennom et membranfilter med en porestørrelse på 0,22 mikrometer. En filtrert oppløsning (0,22 mikrometer) av produktet fra Eksempel 3 (0,1 g) i 96% etanol (5,0 ml) ble langsomt tilsatt til polyvinylpyrrolidonoppløsningen under kraftig ultralyd-omrøring. De dannede mikropartikler ble sentrifugert og vasket gjentatte ganger. Størrelsen og størrelsesfordelingen av partiklene kan analyseres ved hjelp av lys- og elektron-mikroskopi. Den gjennomsnittlige diameter er 2,0 mikrometer som også er diameteren av hovedfraksjonen.

Farmasøytisk formulering 1

Partiklene fra Partikkelfremstilling 1 (1,0 g) ble dispergert i en sterilfiltrert isotonisk 0,9%

natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

Farmasøytisk formulering 2

Partiklene fra Partikkelfremstilling 1 (1,0 g) ble suspendert i en sterilfiltrert 0,9% natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) inneholdende polyvinylpyrrolidon (4,0 g, MV 40.000) under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

Farmasøytisk formulerin<g>3

Partiklene fra Partikkelfremstilling 1 (1,0 g) ble suspendert i en sterilfiltrert 0,9% natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) inneholdende polyvinylpyrrolidon (4,0 g, MV 40.000 dalton), justert til pH 7,4 ved tilsetning av 0,1N natriumhydroksyd, under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

Farmasøytisk formulerin<g>4

Partiklene fra Partikkelfremstilling 3 (1,0 g) ble dispergert i en sterilfiltrert isotonisk 0,9%

Farmasøytisk formulering 5

Partiklene fra Partikkelfremstilling 3 (1,0 g) ble suspendert i en sterilfiltrert 0,9% natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) inneholdende polyvinylpyrrolidon (4,0 g, MV 40.000 dalton) under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

Farmasøytisk formulering 6

Partiklene fra Partikkelfremstilling 3 (1,0 g) ble suspendert i en sterilfiltrert 0,9% natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) inneholdende polyvinylpyrrolidon (4,0 g, MV 40.000 dalton), justert til pH 7,4 ved tilsetning av 0,1N natriumhydroksyd, under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

Farmasøytisk formulering 7

Partiklene fra Partikkelfremstilling 4 (1,0 g) ble dispergert i en sterilfiltrert isotonisk 0,9%

Farmasøytisk formulering 8

Partiklene fra Partikkelfremstilling 4 (1,0 g) ble suspendert i en sterilfiltrert 0,9% natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) inneholdende polyvinylpyrrolidon (4,0 g, MV 40.000 dalton) under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

Farmasøytisk formulerin<g>9

Partiklene fra Partikkelfremstilling 4 (1,0 g) ble suspendert i en sterilfiltrert 0,9% natriumklorid/vann-oppløsning for injeksjon (100 ml) inneholdende polyvinylpyrrolidon (4,0 g, MV 40.000 dalton), justert til pH 7,4 ved tilsetning av 0,1N natriumhydroksyd, under kraftig omrøring inntil det ble oppnådd en homogen suspensjon.

IN VITRO BIODEGRADERING

Det pulveriserte produkt fra Eksempel 1 ble suspendert i Seronorm (5 mg/ml) (Seronorm er et varemerke tilhørende Nycomed AS) ved pH 7,4 og omrørt ved 37°C. Som en kontroll ble forsøket også utført i fosfatbuffret saltoppløsning (PBS) ved pH 7,4. Til forskjellige tidpunkt ble det tatt prøver fra supernatanten etter sentrifugering av glasset (4.000 rpm., 10 minutter). Frigjøringen av Isopaque (5-N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylsyre) ble analysert ved HPLC. Mer enn 50% av substansen ble hydrolysert i løpet av 6 timer, og etter 24 timer var 90% hydrolysert. I PBS kunne det ikke påvises hydrolyse.

Det pulveriserte produkt fra Eksempel 3 ble suspendert i Seronorm (0,5 mg/ml) ved pH 7,4 og omrørt ved 37°C. Som en kontroll ble forsøket også utført i fosfatbuffret saltoppløsning (PBS) ved pH 7,4. Til forskjellige tidspunkter ble det tatt prøver fra supernatanten etter sentrifugering av glasset (4.000 rpm., 10 minutter). Frigjøringen av Isopaque (5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylsyre) ble analysert ved HPLC. 4,1% av substansen ble hydrolysert i løpet av 24 timer. I PBS ble 0,12% hydrolysert i løpet av 72 timer.

Det pulveriserte produkt fra Eksempel 10 ble suspendert i Seronorm (0,5 mg/ml) ved pH 7,4 og omrørt ved 37°C. Som en kontroll ble forsøket også utført i fosfatbuffret saltoppløsning (PBS) ved pH 7,4. Til forskjellige tidspunkter ble det tatt prøver fra supernatanten etter sentrifugering av glasset (4.000 rpm., 10 minutter). Frigjøringen av Isopaque (5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylsyre) ble analysert ved HPLC. Substratet ble fullstendig hydrolysert i løpet av 2 timer i Seronorm. I PBS ble 58% hydrolysert i løpet av 72 timer.

Det pulveriserte produkt fra Eksempel 4 ble suspendert i Seronorm (0,5 mg/ml) ved pH 7,4 og omrørt ved 37°C. Som en kontroll ble forsøket også utført i fosfatbuffret saltoppløsning (PBS) ved pH 7,4. Til forskjellige tidspunkter ble det tatt prøver fra supernatanten etter sentrifugering av glasset (4.000 rpm., 10 minutter). Frigjøringen av Isopaque (5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylsyre) ble analysert ved HPLC. 29% av substansen ble hydrolysert i løpet av 2 timers inkubasjon og hydrolysen var fullstendig etter 24 timer i Seronorm. I PBS ble 34% hydrolysert i løpet av 24 timer.

IN VIVO METABOLISME

Partiklene fra Farmasøytisk formulering 2 ble injisert intravenøst i halevenen til rotter. Dosen var 200 mg/kg, injeksjonshastighet 1 ml/min. og konsentrasjonen 10 mg/ml. 30 minutter etter injeksjon ble ca. 35% av dosen funnet i leveren. Dette opptaket tilsvarer 0,9 mg I/g lever. Jodinnholdet avtok deretter gradvis til 7% etter 6 timer. Etter 24 timer p.i. kunne det ikke iakttas jod i leveren. Det ble tatt prøve av galle og urin de første 3 timer etter injeksjon. Utskillingen via disse veier utgjorde henholdsvis 49 og 16% av injisert dose. All jod ble utskilt som Isopaque (5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metylamino)-2,4,6-trijodbenzenkarboksylsyre). I løpet av en 24 timers periode ble all jod utskilt gjennom urin eller fæces i like mengder (ca. 50% hver).

Partiklene fra Farmasøytisk formulering 8 ble injisert intravenøst i halevenen til rotter. Dosen var 200 mg/kg, injeksjonshastighet 1 ml/min. og konsentrasjonen 10 mg/ml. 30 minutter etter injeksjon ble mer enn 80% av dosen funnet i leveren. Dette opptak ga 1,8 mg I/g lever. Jodinnholdet sank deretter gradvis til 1-2% etter 72 timer. 1 uke p.i. kunne jod ikke påvises i leveren. Det ble tatt prøve av galle og urin de første 3 timer etter injeksjon. Utskillingen via disse veier utgjorde henholdsvis 9,5 og 42% av injisert dose. All jod ble utskilt som Isopaque (5-(N-acetylamino)-3-(N-acetyl-N-metyl-amino) -2, 4, 6 -trij odbenzenkarboksylsyre ) . I løpet av en 7-døgns periode ble all jod utskilt gjennom urin eller fæces i like mengder (ca. 50% hver).

Claims

1. Injiserbart kontrastmiddel, karakterisert ved en vann-uløselig jodert estera) med formel (I) :

hvor R <1> er en substituert eller usubstituert Ci .ij -alifatisk, benzyl- eller C6 _14 -arylgruppe eller en C^o-heterocyklisk gruppe som har ett eller flere S-atomer/ R <2> er hydrogen,Ci .6 alkyl, fenyl eller benzyl; og R <3> er jodert fenyl, som eventuelt er substituert, idet de eventuelle substituenter på R <1> og/eller R3 er valgt fra C^ g-alkyl, hydroksyl-, foretret hydroksyl-, forestret hydroksyl-, foretret tiol-, N-alkylamino-, N-C^ g-acylamino-, N-Ci .g-acyl-N-Ci .g-alkylamino-, karbamoyl- og N-Ci .g-alkylkarbamoylgrupper og halogenatomer, hvor molekylet kan metaboliseres til produkter som er oppløselige i kroppsvæsker; eller b) som er pivaloyloksymetyl 3-(alfa-(3-(N-acetyl-N-metylamino) -5-metylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodbenzoylamino)(N-acetylamino)-5-(N-(2-hydroksyetyl)aminokarbonyl)-2,4,6-trij odbenzenkarboksylat, og hvor esteren foreligger i partikkelform suspendert i en væske for injeksjon og har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse innen området 0,01 til 3 mikron.

2. Kontrastmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> og/eller R3 er en trij odfenylgruppe.