NO179581B - Fremgangsmåte for fremstilling av enaminer i vandige media - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av enaminer i vandige media.

Enaminer fremstilles generelt i ikke-vandige media med fjernelse av dannet vann ved azeotropisk destillasjon med et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen, ved anvendelse av tørkemidler så som molekylarsikter, og ved anvendelse av vann-fjernende midler, så som titantetraklorid. Selv om disse fremgangsmåtene tilveiebringer enaminer i gode utbytter og av tilstrekkelig renhet for etterfølgende omdanninger til produkter av kommersiell betydning, utgjør anvendelsen og avhendelsen av aromatiske oppløsningsmidler, molekylarsikter og titanhalogenider en helsefare og en belastning av miljøet, og reduserer kostnadseffektiviteten av fremgangsmåter for fremstilling av slike forbindelser som mellomprodukter for syntesen av medisinske eller andre kommersielle produkter. Se f. eks. L.W. Haynes og A.G. Cook i "Enamines - Synthesis, Structure, and Reactions," 2. utgave, A.G. Cook, redaktør, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, side 103 til 114, og kapittel 9.

Det er nå funnet at enaminene av cykloalkanoner og cykloalkandioner og aniliner kan fremstilles i høyt utbytte og høy renhet i vandige media under betingelser som vanligvis anvendes for å spalte enaminer, slik at man unngår helse- og miljøfarene forbundet med vannfjernelsen og tørkefremgangs-måtene som tidligere ble benyttet, og samtidig forbedres kostnadseffektiviteten for kommersielle prosesser som anvender enaminer. Se f.eks. S.F. Dyke, "The Chemistry of Enamines", Cambridge University Press, London, England, 1973, sidene 8 og 9.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntese av enaminer av cykloalkanoner og cykloalkandioner og aniliner i vandig medium.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1.

hvor R er CN, C02H eller COoR<1> hvor R<1> er laverealkyl; Y er CH2 eller C=0; X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksy, nitro, NHCOR<2> hvor R<2> er laverealkyl, eller en gruppe av formelen NR<3>R<4> hvor R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl; og n er 0,1 eller 2, som innbefatter kondensasjon av en forbindelse med formel 2 hvor R og X er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel 3

hvor X og n er som angitt ovenfor.

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at kondensasjonen utføres i et vandig medium i nærvær av en sur promoto.

Kondensasjonen utføres hensiktsmessig ved å blande komponentene i et vandig medium, oppvarming av blandingen, om nødvendig, og etter egnet reaksjonstid, isolering av enaminet

1 ved konvensjonelle fremgangsmåter, fortrinnsvis filtrering av reaksjonsblandingen. Det foretrukne vandige mediet er vann inneholdende en sur promotor. Ko-oppløsningsmidler så som alkanoler, f.eks. etanol, 2-propanol, 1,1-dimetyletanol o.l. kan imidlertid anvendes for å lette kondensasjonen ved oppløsning av komponentene 2 og 3. Kondensasjonen forløper med en rimelig hastighet ved temperaturer fra -10°C til tilbakeløpstempera-turen for reaksjonsmediet, reaksjonstemperaturen er avhengig av naturen av komponentene 2 og .3. Lavere temperaturer anvendes f.eks. generelt når det anvendes komponent 3 hvor Y er C=0; høyere temperaturer anvendes når det anvendes komponent 3 hvor Y er CH2. En kondensasjons temperatur på ca. 40°C er foretrukket når det benyttes et dion 3 hvor Y er C=0; en kondensasjonstemperatur rundt tilbakeløpstemperaturen for mediet er foretrukket når det anvendes et on 3 hvor Y er CHg• Kondensasjonsreaksjonen av anilin 2 og cykloalkanon eller -dion 3 er vanligvis fullført i løpet av ca. 1 time når det anvendes komponent 3 hvor Y er C=0; ca. 3 dager når det anvendes komponent 3 hvor Y er CH2. Lengre reaksjonstider er imidlertid generelt ikke nedbrytende.

Av økonomiske grunner anvendes vanligvis ekvimolare mengder av anilin 2 og cykloalkanon eller -dion 3 i kondensasjonsreaksjonen. Et overskudd (ca. 10 %) anilin 2 kan anvendes for ytterligere å lette reaksjonen.

Under de tidligere nevnte betingelsene forløper kondensasjonen av anilin 2 og cykloalkanon eller -dion 3 ved en hensiktsmessig hastighet for å tilveiebringe det ønskede enaminet 1 i godt utbytte og ved en høy renhetstilstand. For å lette kondensasjonen anvendes en syrepromotor, så som en mineralsyre eller en organisk syre. Blant mineralsyrer kan nevnes hydrohalogensyrer så som saltsyre, hydrobromsyre og hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Blant organiske syrer kan nevnes karboksylsyrer, så som eddiksyre og trifluoreddiksyre, og sulfonsyrer så som benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre. Saltsyre er den foretrukne mineralsyren; 4-metylbenzensulfonsyre er den foretrukne organiske syren.

Mellomprodukt-enaminene 1 tilveiebragt ved kondensasjon av et anilin 2 med et cykloalkanon eller -dion 3, fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nyttige for fremstilling av hukommelsesforbedrende 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiner i

hvor X, Y og n er som beskrevet ovenfor ved konvensjonelle ringslutningsfremgangsmåter. Når f.eks. 2-cykloanilin 2 hvor R er CN og X er hydrogen og cykloheksanon 3 hvor Y er CEtø og n er 1 kondenseres, oppnås 2-(cykloheksen-l-yl)-aminobenzonitril 1 hvor R, X, Y og n er som angitt ovenfor, som ringsluttes til 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin ved hjelp av et metallhalogenid, hvor metallet er valgt fra over-gangselementene i den periodiske tabellen (f.eks. scandium, titan, vanadium, krom, jern, kobolt, nikkel, kobber og sink) og litium og halogenidene av klorid, bromid eller jodid. Kobber(I)klorid anvendes generelt som kondensasjonskataly-sator. Se f.eks. US Patent 4.631.286, 23. desember 1986, G.M. Shutske og F.A. Pierrat, vedrørende ringslutningen av beslektede enaminer, og W.K. Summers, et al., New England Journal of Medicine, 315, 1241 (1986) for en diskusjon av de kognitivt aktiverende egenskapene av det endelige produktet.

Når f.eks. 2-cyanoanilin 2 hvor R er CN og X er hydrogen kondenseres med 1,3-cykloheksandion 3 hvor Y er C=0 oppnås 2-(3-oksocykloheksen-l-yl)-aminobenzonitril 1 hvor R er CN, X er hydrogen, Y er C=0 og n er 1, som ringsluttes ved hjelp av kobber(I )klorid til 9-amino-3 ,4-dihydroakridin-l (2H )-on 4. hvor X er H, Y er C=0 og n er 1, og reduseres til 9-amino-1,2, 3 ,4-tetrahydroakridin-l-ol 5.

ved hjelp av et alkalimetallaluminiumhydrid (f.eks. litium-aluminiumhydrid) i et eter oppløsningsmiddel (f.eks. dietyleter, 1,2-dimetoksymetan, 2-metoksyetyleter, tetra-hydrofuran eller dioksan) eller et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid) i et vandig medium (f.eks. vandig 2-propanol) ved en reaksjonstemperatur på -20°C til 20°C. Se US Patent 4.631.286, sitert ovenfor, for en beskrivelse av ringslutningen av 1 til 4., reduksjonen av 4. til 5., og de hukommelsesforbedrende egenskapene for aminoakridin 5..

Reduksjonen av 4 til 5. kan også utføres ved katalytisk hydrogenering (f.eks. ved hydrogen i iseddiksyre, etanol eller 2-propanol ved et hydrogentrykk på 170,3 kPa til 2515 kPa og en temperatur på 20<0>C til 80°C i nærvær av palladium, platina, rhodium eller ruthenium, fri eller båret på f.eks. karbon eller strontiumkarbonat).

Kondensasjonen av anilin 2. og cykloalkanon eller -dion 3 kan utføres i en "one-pot" reaksjonssekvens uten isolering av mellomproduktet enamin 1 for å tilveiebringe et 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin 4 i godt utbytte og i god renhetstilstand. F.eks. gir behandling av 2-aminobenzonitril 2 hvor R er CN og X er hydrogen med cykloheksan 3 hvor Y er CHg og n er 1 i nærvær av konsentrert saltsyre og kobber(I)klorid ved tilbakeløpstemperaturen for mediet rent 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin 4 hvor X er hydrogen, Y er CH2 og n er 1 i høyt "utbytte.

De endelige 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin 1 oppnås som tidligere nevnt, enten direkte eller via mellomprodukt-enaminene 1 ifølge foreliggende oppfinnelse når det anvendes 2-aminobenzonitriler 2 hvor R er CN som en av reaktantene. Når det imidlertid anvendes 2-aminobenzosyre 2 (eller estere derav) hvor R er C02H eller CO2R<1>, hvor R<1> er laverealkyl, oppnås enaminer 1 hvor R er C02H eller CO2 laverealkyl. Enaminer 1 hvor R er CO2H eller CO2 laverealkyl kan omdannes til enaminet 1 hvor R er CN eller ringsluttes til 9-oksoakri-diner 6

hvor X, Y og n er som beskrevet tidligere, som i sin tur kan omdannes til 9-aminoakridiner 4 ved fremgangsmåter som er kjente innen teknikken. Se f.eks. A. Oshirk og E.B. Pederson, Acta Chemica Scandinavica B, 33, 313 (1979).

Enamin-mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse utvinnes ved vanlige separasjonsteknikker, vanligvis filtrering.

Utgangsmaterialene for enamin- og akridinsyntesen ifølge foreliggende oppfinnelse, d.v.s. 2-aminobenzonitriler 2 og 2-aminobenzosyrer 2 (og estere derav) og cykloalkanoner og -dioner 3 er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter.

Slik betegnelsen benyttes i foreliggende beskrivelse og krav refererer betegnelsen "alkyl" til en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest som ikke inneholder umettethet og som har 1 til 10 karbonatomer så som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl, 2-oktyl, 3-nonyl, 4-decyl og lignende; betegnelsen "alkoksy" refererer til en enverdig substituent som består av en alkylgruppe forbundet via et eteroksygen og som har sin frie valens bundet fra eteroksygenet, så som metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, 1,1-dimetyletoksy, pentoksy, 3-metyl-pentoksy, 2-etylpentoksy, 2-metyloktoksy, oktoksy, desoksy og lignende; betegnelsen "halogen" refererer til et medlem av familien fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen "lavere" anvendt på noen av de foregående gruppene refererer til en gruppe som har et karbonskjelett inneholdende til og med 7 karbonatomer.

De etterfølgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius (°C).

Eksempel 1;

En blanding av 2-aminobenzonitril (120 g) og 1,3-cykloheksandion (120 g) i vann (400 ml) ble oppvarmet til 40° C og 4-metylbenzensulfonsyremonohydrat (6,2 g) ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt ved 40° C i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filterkaken ble vasket med vann for å tilveiebringe 200 g (93 H>) av 2-( 3-oksocykloheksen-l-yl)aminobenzonitril, smeltepunkt 191,4°.

Eksempel 2;

En blanding av 2-aminobenzonitril (120 g), cykloheksanon (115,8 ml), konsentrert saltsyre (9,2 ml) og kobber(I)klorid (1,21 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager under omrøring. Ved avslutning av hver periode på 24 timer ble ytterligere kobber(I)klorid tilsatt (1,21 g). Ved avslut-ningen av den tredje dagen ble ytterligere konsentrert saltsyre (47,3 ml) tilsatt, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Utfellingen ble samlet og vasket med 10 % saltsyre for å tilveiebringe 160 g (67,0 <&) av 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinhydrat, smeltepunkt 180-185°.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor R er CN, C02H eller COgR<1> hvor R<1> er laverealkyl; Y er CH2 eller C=0; X er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksy, nitro, NHCOR<2> hvor R<2> er laverealkyl, eller en gruppe av formelen NR<3>R<4> hvor R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er hydrogen eller laverealkyl; og n er 0,1 eller 2, som innbefatter kondensasjon av en forbindelse med formel 2 hvor R og X er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel 3 hvor X og n er som angitt ovenfor, karakterisert ved at kondensasjonen utføres i et vandig medium i nærvær av en sur promotor.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er CN; X er hydrogen og n er 1.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et ko-oppløsningsmiddel.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den sure promotoren er en organisk syre eller en mineralsyre.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at 4-metylbenzensulfonsyre eller saltsyre anvendes som den sure promotoren.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra -10°C til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen i tilfelle Y er C=0 er 40°C.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksj onstemperaturen i tilfelle Y er CHg er tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet.