NO178401B

NO178401B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-heteroaryl-triazolo-[1,5-aÅ[1,3,5Åtriaziner og -pyrazolo[2,3-aÅ[1,3,5Åtriaziner og nye mellomprodukter for fremstilling derav

Info

Publication number: NO178401B
Application number: NO912051A
Authority: NO
Inventors: Peter William Rodney Caulkett; Geraint Jones; Michael George Collis; Simon Martin Poucher
Original assignee: Zeneca Ltd; Ici Plc
Priority date: 1990-05-29
Filing date: 1991-05-28
Publication date: 1995-12-11
Also published as: RO109542B1; YU47812B; CN1056879A; GB2244487B; CS159591A3; KR910020012A; FI912563A0; IL98316A0; NO912051L; IE911818A1; FI912563A; AU7734891A; HUT61311A; NZ238288A; CA2043424A1; US5270311A; AP9100266A0; YU94791A; HU911789D0; JPH0597855A

Abstract

Hye farmasøytisk nyttige forbindelser med formel I. hvor Q er 5-leddet heteroaryl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra (l-4C)alkyl og halogen;. Rer hydrogen, (l-)alkyl eller (l-4C)alkanoyl;. R(når ikke definert som nedenfor, sammen med X) er hydrogen, (3-i2C)cykloalkyl, (-6)alkenyl, fenyl(3-6C)alkenyl, tetrafluorfenyl, pentafluorfenyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl, eventuelt substituert (l-6)alkyl eller eventuelt substituert fenyl;. X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl eller en iminogruppe med formel -NRa-, hvori Ra er hydrogen, (l-6C)alkyl eller sammen med Rog det nabostilte nitrogenatom, danner en 4- til 6-leddet mettet heterocyklisk ring; og. A er N eller CT hvor T er hydrogen eller (l-4C)alkyl;. eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.Forbindelsene er verdifulle som adenosinantagonister. Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten nye mellomprodukter som er anvendelige ved fremstillingen av forbindelsene med formel I.

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye azolderivater, mer spesielt, visse 2-heteroaryl-triazolo-[1, 5-a][1,3,5]triaziner og pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triaziner som har anvendelige farmakologiske egenskaper (og som spesielt antagoniserer virkningene av adenosin, så som vasodilatasjon).

De nye forbindelsene kan inngå i farmasøytiske preparater for behandling av visse sykdommer og forstyrrelser i hjertet og i perifere og/eller cerebrale vaskulære systemer hos pattedyr. Forbindelsen teofyllin (1,3-dimetylxantin) er blitt benyttet klinisk (vanligvis som dens etylendiaminsalt, som også er kjent som aminofyllin) som et respirasjonsstimulerende middel, et sentralstimulerende middel, bronkodilaterende middel, hjerte-stimulerende middel og som et diuretikum. Diversiteten i klinisk bruk er en indikasjon på det område av farmakologiske virkninger som tilskreves teofyllin. Disse innbefatter fosfodiesterase-hemming, adenosinreseptor-antagonisme, mobilisering av intra-cellulært kalsium og frigjøring av katekolaminer. Nylig er det også beskrevet at teofyllin er egnet ved behandling av myokardieischemi (Maseri et al., The Lancet, 1989, 683-686), skjelett-muskel-ischemi (Picano et al., Angiology, 1989 under trykking) og cerebral ischemi (Skinhoj et al., Acta Neurol. Scand. 1970, 46, 129-140). De gunstige virkningene av teofyllin ved disse ischemiske forstyrrelser antas å skyldes en reduksjon eller forhindring av fenomet kjent som "vascular steal" som er en følge av forbindelsens evne til å antagonisere virkningene av adenosin ved å blokkere adenosinreseptorer som medierer metabolisme-avhengig vasodilatasjon.

"Vascular steal"-fenomenet kan inntre når den hovedarterie som forsyner en bestemt karseng helt eller delvis okkluderes, hvilket resulterer i ischemi. I denne situasjon dilateres den utsatte karseng, og blodstrømmen opprettholdes enten ved en økning i strømningen over det innsnevrede kar eller ved en økning i strømmen gjennom de kollaterale kar. Øket metabolsk aktivitet i tilstøtende karsenger resulterer i frigjøring av mediatorer, så som adenosin, og får disse til å utvides, hvilket resulterer i den begrensede blodstrøm til den utsatte karseng som "stjeles" av disse tilstøtende områder. Tapet av blod fra utsatte til normalt

perfuserte karsenger gjennom fenomenet "vascular steal" minsker ytterligere blodstrømmen i den utsatte karseng.

Diversiteten i farmakologiske egenskaper gjør det vanskelig å benytte teofyllin ved regulær behandling eller forebyggelse av okklusive sykdommer og tilstander i karsystemet. Dens medvirkning som fosfodiesterasehemmer resulterer således i hjertestimulering som er uheldig for pasienter med myokardieischemi. Den relativt lave styrke av teofyllin bevirker dessuten at terapeutisk nyttige dosenivåer ligger nær de nivåer som kan forårsake alvorlige sentrale bivirkninger.

Visse 2-heteroaryl-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triaziner er kjent fra W. Ried & S. Aboul-Fetouh, Tetrahedron, 44(23), 7155-7162, 1988. Dessuten angir Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr.

EP A2 383589 av 22. august, 1990 enkelte andre 2-heteroaryl-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triaziner, selv om fremstillingsdetaljer for disse ikke er angitt. Ingen terapeutisk anvendelse er tilskrevet noen av disse forbindelsene.

Flere triazolo[1,5-a][1,3,5]triaziner og pyrazolo[2,3-a]

[1,3,5]triaziner som ikke har en 2-heteroaryl-substituent, er angitt å ha terapeutiske anvendelser. Således er visse triazolo-[1,5-a][1,3,5]triaziner beskrevet som bronkodilatorer (se US-patent 4734413). Visse pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triaziner er ved ulike anledninger omtalt som hemmere av mavesaftsekresjon (se Britisk patentsøknad, publikasjonsnr. 2134107 og Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. EP A2 0172608); som antiinflam-matoriske midler (se Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr.

EP A2 0172608 og EP A2 207651); som bronkodilatorer (se Britisk patentsøknad, publikasjonsnr. GB 2016002, Belgisk patent 815405 og US-patent 3995039) samt som fosfodiesterasehemmere (se US-patent 3846423).

Vi har nå oppdaget (og dette utgjør grunnlag for oppfinnelsen) at en gruppe nye 2-heteroaryl-triazolo[1,5-a][1,3,5]-triaziner og pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triaziner med formel I, definert nedenfor, er effektive antagonister av virkningene av adenosin og særlig av dets vasodilatoriske virkninger.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fører til en forbindelse med formel I vist (sammen med andre formler angitt med romertall) på eget formelark etter beskrivelsen, hvor:

Q er furyl, tiofenyl eller isoksazolyl, eventuelt substituert med (l-4C)alkyl eller halogen; R<1> er hydrogen, (l-6C)alkyl eller (1-4C)alkanoyl; R<2> (når ikke definert som nedenfor, sammen med X) er hydrogen, (3-12C)cykloalkyl, (3-6C)alkenyl, fenyl(3-6C)alkenyl, tetrafluorfenyl, pentafluorfenyl, isoksazolyl, furyl, pyridyl, 1,2,5-tia-diazolyloksy, eventuelt substituert (l-6C)alkyl, hvor nevnte eventuelt substituerte alkyl kan være usubstituert eller substituert med én av: (3-6C)cykloalkyl; pyridyl; furyl; fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, (1-4C)alkoksy, benzyloksy, (1-4C)alkanoyloksy, (1-4C)alkoksylkarbonyl(1-4C)alkyl, alkoksy inneholdene en gruppe med formel R11CO hvor R11 er (1-4C) alkoksy, eller sulfamoyl med formel -S02-NR3R4 hvor R<3> og R<4> uavhengig er hydrogen eller (1-4C)alkyl; eller

en gruppe med formel R10 (CO) nXb (CO) m, hvor R<10> (når ikke definert som nedenfor, sammen med Xb) er (1-6C)alkyl,

(3-6C)cykloalkyl, eventuelt hydroksy-substituert fenyl eller eventuelt hydroksy-substituert fenyl(1-4C)alkyl, n+m er 0 eller 1, forutsatt at når m er 0, da er X og Xb adskilt av minst to karbonatomer, Xb er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl eller en iminogruppe med formel -NRb, hvor Rb er hydrogen, (1-6C)alkyl, eller sammen med R<10> og det nabostilte nitrogenatom danner en piperidin-ring, eller

R<2> er en gruppe med formel R5. Xa. CH2. CH2-, hvor R<5> er (1-6C) alkyl eller fenyl, hvor sistnevnte eventuelt kan ha 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og halogen, og Xa er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, imino eller N-(1-6C)alkylimino, eller hvor gruppen R<5>.Xa- er morfolino, tiomorfolino, pyrrolidino, piperidino eller azetidino; eller R<2> er eventuelt substituert fenyl, og nevnte eventuelt substituerte fenyl kan være usubstituert eller substituert med (1-4C)alkylendioksy eller med 1, 2 eller 3 halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, hydroksy, (1-4C)alkanoyloksy, benzyloksy, halogenbenzyloksy, nitro, og (1-4C)alkyl eller alkoksy som eventuelt bærer en gruppe med formel R<11>C0, hvor R<11 >er (1-4C)alkoksy, (3-6C)alkylamino, (3-6C)cykloalkylamino eller

[N-(1-4C)alkyl] [N-(l-4C)dialkylamino(l-4C)alkyl]amino, og sulfamoyl med formel -S02.NR3R<4>, hvori R<3> og R<4> uavhengig av hverandre, er hydrogen eller (1-4C)alkyl;

X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl eller en iminogruppe med formel

-NRa-, hvor Ra er hydrogen, (1-6C)alkyl, eller sammen med R2 og det nabostilte nitrogenatom danner en piperidin- eller morfolin-ring; og

A er N eller CT, hvor T er hydrogen eller (1-4C)alkyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En gruppe forbindelser med den generelle formel I består av slike hvor Q er 5-leddet heteroaryl valgt fra furyl, tienyl og isoksazolyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra metyl, etyl, fluor og brom; R<1> er hydrogen; og R<2>X er: a) fenoksy, etoksy, 4-klorfenoksy, benzyloksy, 4-benzyloksyfenoksy, 4-(4-klorbenzyloksy)fenoksy, 4-hydroksyfenoksy,

4-metoksyfenoksy, 3-fluorfenoksy, 2-fenyletoksy, 2-fenoksy-etoksy, 2-metoksyetoksy, 4-cyanofenoksy, butoksy, 3-metoksy-fenoksy, 2-metoksyfenoksy, 2-fluorfenoksy, allyloksy, 2-(fenyl-tio)etoksy, 4-fluorfenoksy, 2-cyanofenoksy, [1,2]isoksazol-3-yloksy, pyrid-3-yloksy, [1,2,5]tiadiazol-3-yloksy, tiofenoksy, cyklopentyltio, (2-furylmetyl)tio, metyltio, 2-metoksyfenyltio, benzyltio, cykloheksylamino, propylamino, anilino, allylamino, benzylamino, metylamino, etylamino, isopropylamin, butylamino, (2-fenyletyl)-amino, [S]-(l-fenyletyl)amino og (2-dimetylamino-etyl)amino, eller sammen med X, pyrrolidino eller morfolino; eller

(b) en gruppe med formel R5.Xa. CH2.CH2-,

hvor gruppen R<5>.Xa- er morfolino, tiomorfolino, pyrrolidino, piperidino eller azetidino; og

A er N eller CH, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Avhengig av substituentenes natur, kan de inneholde ett eller flere chirale sentra og forbindelsene med formel I kan derved foreligge i, og isoleres som, én eller flere ulike enantiomere eller racemiske former (eller blandinger derav).

En særlig betydning for Q når den er 5-leddet heteroaryl, er furyl. 2-furylgruppen foretrekkes.

En særlig betydning for R<2> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, isopropyl, propyl eller butyl.

En særlig betydning for Ra når den er alkyl, er for eksempel metyl eller etyl.

Særlige betydninger for eventuelle substituenter som kan forekomme når R<2> eller R<5> er fenyl (eller på en fenyl-, furyl-eller tienyl-del knyttet til alkyl) innbefatter for eksempel: for alkyl: metyl eller etyl;

for alkoksy: metoksy eller etoksy; og

for halogen: fluor, klor eller brom.

En særlig betydning for en halogenbenzyloksy-substituent som kan forekomme på R<2> når den er fenyl, er for eksempel, 4-fluorbenzyloksy eller 4-klorbenzyloksy.

En særlig betydning for R<2> når den er alkenyl, er allyl.

En særlig betydning for R<2> når den er fenylalkenyl, er 3- fenyl-2-trans-propenyl.

Særlige betydninger for R<2> når den er 5- eller 6-leddet heteroaryl, innbefatter for eksempel pyridyl, isoksazolyl eller tiadiazolyl.

En særlig betydning for R<3> eller R<4> når den er alkyl, er for eksempel metyl eller etyl.

En særlig betydning for R<2> når den er cykloalkyl, er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller norbornyl, og når den er cykloalkylalkyl, for eksempel én av de sistnevnte cykloalkyl-deler knyttet til metyl, etyl (i dens 1-eller 2-stilling) eller propyl (i dens 1-, 2- eller 3-stilling).

En særlig betydning for R<2> når den er fenylalkyl eller furylalkyl, er for eksempel benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 2-furylmetyl, 3-furylmetyl.

Særlige betydninger for eventuelle substituenter på alkyl når R<2> er eventuelt substituert alkyl (så som metyl eller etyl), innbefatter for eksempel: for cykloalkyl: cyklopropyl;

for eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heteroaryl: furyl eller pyridyl;

for en gruppe med formel R10 (CO) nXb (CO) m:

for R1<0>: metyl, etyl, n-propyl, cykloheksyl, fenyl eller 4- hydroksybenzyl,

for Xb: oksy, tio, sulfinyl, imino, metylimino eller, sammen med R<10>, piperidino.

Særlige betydninger for eventuelle substituenter på fenyl når R<2> er eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenylalkyl (så som 2-fenyletyl), innbefatter for eksempel: for alkylendioksy: metylendioksy;

for halogen: fluor, klor eller brom;

cyano;

trifluormetyl;

for alkoksykarbonyl: metoksykarbonyl;

hydroksy;

for alkanoyloksy: pivaloyloksy;

benzyloksy;

for halogenbenzyloksy: 4-fluorbenzyloksy eller 4-klorbenzyloksy; nitro;

for alkyl eller alkoksy eventuelt substituert med en gruppe med formel R11 CO: metyl, metoksy, etyl, etoksy, 2-(t-butoksy-karbonyl)etyl, metoksykarbonylmetyl, metoksy-karbonylmetoksy, 2-(metoksykarbonyl)etyl, n-propylaminokarbonylmetyl, n-propylaminokarbonyl-metoksy, cyklopentylaminokarbonyletyl, cyklo-heksylaminokarbonylmetyl, [N-metyl, N,N-dimetyl-aminoetyl]aminokarbonylmetyl eller [N-metyl, N,N-dimetylaminoetyl]aminokarbonylmetoksy; og for sulfamoyl: -S02NH2 eller -S02N(CH3)2.

En særlig betydning for R<5> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, isopropyl, propyl eller butyl.

Særlige betydninger for X innbefatter for eksempel oksy, tio, imino, metylimino, eller, sammen med R<2>, morfolino eller piperidino.

En særlig betydning for Xa når den er N-alkylimino, er for eksempel metylimino, etylimino eller propylimino.

En gruppe forbindelser av særlig interesse omfatter slike forbindelser med formel II, vist på formelarket etter beskrivelsen, hvor X er oksy, tio eller en iminogruppe med formel

-NRa- hvor Ra er hydrogen eller (1-6C)alkyl; Y er hydrogen, halogen eller (1-4C)alkyl; og R<6> er: (a) fenyl, pentafluorfenyl, pyridyl, tiadiazolyl, eller fenyl som har 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl, benzyloksy, halogenbenzyloksy og hydroksy; (b) (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, norbornyl, (3-6C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl, furyl, fenyl(1-4C)alkyl, furyl(1-4C)alkyl, tienyl-(1-4C)alkyl, en fenyl-del som selv eventuelt kan ha 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og halogen; eller (c) en gruppe med formel R<5>.Xa.CH2.CH2- hvori gruppen R<5>.Xa- er morfolino, tiomorfolino, pyrrolidino, azetidino eller piperidino; og A<1> er N eller CH sammen med farmasøytisk akseptable salter og N-(1-6C)alkanoylderivater derav.

Spesifikke betydninger for de generiske radikalene som inngår i R<6>, innbefatter for eksempel de passende betydninger for R<2 >definert ovenfor.

Spesifikke betydninger for gruppen R<2>.X- eller R<6>.X- innbefatter for eksempel de følgende:-

fenoksy, etoksy, 4-klorfenoksy, benzyloksy, 4-benzyloksyfenoksy, 4-(4-klorbenzyloksy)fenoksy, 4-hydroksyfenoksy, 4-metoksyfenoksy, 3- fluorfenoksy, 2-fenyletoksy, 2-fenoksyetoksy, 2-metoksyetoksy, 4- cyanofenoksy, butoksy, 3-metoksyfenoksy, 2-metoksyfenoksy, 2-fluorfenoksy, allyloksy, 2-(fenyltio)etoksy, 4-fluorfenoksy,

2-cyanofenoksy, [1,2]isoksazol-3-yloksy, pyrid-3-yloksy, [1,2,5]-tiadiazol-3-yloksy, tiofenoksy, cyklopentyltio, (2-furylmetyl)tio, metyltio, 2-metoksyfenyltio, benzyltio, cykloheksylamino, propylamino, anilino, allylamino, pyrrolidino, morfolino, benzylamino, metylamino, etylamino, isopropylamino, butylamino, (2-fenyletyl)-amino, [S]-(1-fenyletyl)amino og (2-dimetylaminoetyl)amino.

En særlig foretrukket gruppe av forbindelser med den generelle formel I består av slike forbindelser hvor: Q er furyl;

R<1> er hydrogen;

R<2> er cyklopentyl, cykloheksyl, tetrafluorfenyl, pentafluorfenyl, pyridyl, tiadiazolyl, (4-6C)alkyl, eventuelt substituert fenyl-

(1-2C)alkyl, eventuelt substituert fenyl, furylmetyl eller pyridylmetyl, hvor en hvilken som helst av nevnte substituerte fenyl er usubstituert eller substituert med metylendioksy, eller med én av fluor, klor, cyano, trifluormetyl, metoksykarbonyl, hydroksy, pivaloyloksy, nitro, metyl, metoksy, t-butoksykarbonyl-etyl og sulfamoyl;

X er oksy eller imino; A er N eller CT, hvor T er hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter derav.

Blant denne særlig foretrukne gruppe av forbindelser er de hvor R<2> er cykloheksyl, tetrafluorfenyl, 2-metylpropyl, fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 2-nitrofenyl, 2-metoksykarbonylfenyl, 2- metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 3- trifluormetylfenyl, benzyl, 2-fluorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-furylmetyl, 2-fenyletyl, 2-(4-klorfenyl)etyl, 2-(2-metylfenyl)-etyl, 2-(4-t-butoksykarbonylfenyl)etyl, 2-(4-hydroksyfenyl)etyl, 2-(4-sulfamoylfenyl)etyl og 2-(4-pivaloyloksyfenyl)etyl spesielt foretrukket.

Særlige farmasøytisk akseptable salter, innbefatter for eksempel salter med syrer som fører til fysiologisk akseptable anioner, for eksempel salter med sterke syrer, så som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre og trifluoreddiksyre. I de forbindelser med formel I som er til-strekkelig basiske innbefatter egende salter dessuten for eksempel salter med organiske syrer som fører til et fysiologisk akseptabelt anion, så som salter med oksalsyre, sitronsyre eller maleinsyre. Enkelte forbindelser med formel I, for eksempel de hvor R<2> omfatter en fenolgruppe, kan danne basiske salter med baser som fører til fysiologisk akseptable kationer, så som alkalimetall- og jordalkalimetallsalter.

Spesifikke forbindelser med formel I som er av interesse er beskrevet senere i de ledsagende eksempler. Av disse forbindelsene av særlig interesse inngår for eksempel forbindelsene beskrevet i Eksempel 1, 3, 4, 12, 17, 18, 19, 24, 27, 32, 38, 44, 72, 75, 81, 82, 83, 84, 102, 118, 129, 136 og 142 eller farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav, og disse utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel I fremstilles ved bruk av velkjente analoge fremgangsmåter innen den heterocykliske og organiske kjemi, for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. (a) Omsetning av en forbindelse med formel III hvor Z er en egnet utgående gruppe, for eksempel hydrokarbylsulfonyl, så som (1-6C)alkylsulfonyl (så som metylsulfonyl eller etylsulfonyl), aryloksy, så som fenoksy, eller halogen (så som klor eller brom), med en forbindelse med formel R<2>.XH .

Fremgangsmåten utføres vanligvis under basiske betingelser. Slike kan hensiktsmessig oppnås gjennom den naturlige basisitet av forbindelsen med formel R<2>.XH, for eksempel når X er imino eller når R<2> inneholder en aminogruppe. Alternativt, kan basiske betingelser oppnås ved å tilsette en passende base til reaksjonsblandingen. Passende baser innbefatter for eksempel tertiære aminer, så som trimetylamin, trietylamin, pyridin, 2,6-dimetyl-pyridin og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en. Basiske betingelser kan også oppnås ved å benytte forbindelsen med formel R<2>.XH i form av et salt, så som et alkalimetallsalt, for eksempel et litium-, natrium- eller kaliumsalt. Et slikt salt kan fremstilles separat eller dannes in situ umiddelbart før prosess (a) ovenfor, etter en hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte, for eksempel ved å omsette forbindelsen med formel R<2>.XH med et alkalimetall(1-4C)-alkoksyd, -hydroksyd eller -hydrid i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som acetonitril, 1,2-dimetoksyetan, t-butyl-metyleter, tetrahydrofuran, etanol eller N,N-dimetylformamid.

Fremgangsmåte (a) utføres vanligvis ved en temperatur i området for eksempel 10 til 12 0°C og hensiktsmessig i området 3 0 til 80°C, i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som acetonitril, etanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, t-butyl-metyleter eller N,N-dimetylformamid.

Utgangsmaterialene med formel III (enkelte av disse er også forbindelser i henhold til oppfinnelsen) kan oppnås etter velkjent standardteknikk. Forbindelsene med formel III, hvor Z er alkylsulfonyl, kan således for eksempel fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende alkyltioderivat med formel IV hvor R<7> er (1-6C)alkyltio, ved bruk av et konvensjonelt oksydasjonsmiddel,

så som en persyre, for eksempel pereddiksyre, perbenzosyre eller

klorperbenzosyre, hensiktsmessig ved en temperatur i området,

for eksempel 0 til 40°C og i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som diklormetan eller kloroform. Forbindelsene med formel III hvor Z er klor eller brom, kan tilsvarende oppnås for eksempel ved å omsette et alkyltioderivat med formel IV (spesielt hvor R<7> er metyltio eller etyltio) med klor eller brom i nærvær av henholdsvis hydrogenklorid eller hydrogenbromid, ved en temperatur i det generelle området for eksempel -2 0 til 15°C og i et inert polart oppløsningsmiddel, så som etanol eller 2-propanol. Forbindelsene med formel III hvor Z er fenoksy, kan lett fremstilles etter en av de senere beskrevne prosesser (b) til (e).

Alkyltio-utgangsmaterialene med formel IV (hvorav enkelte også er forbindelser i henhold til oppfinnelsen) kan selv oppnås, for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel V med det passende dialkyl-N-cyanoditioiminokarbonat med formel VI, hvor R<7 >har en av de ovenfor definerte betydninger, ved noe høyere temperatur, for eksempel ved 60 til 200°C, hensiktsmessig som en smelte uten oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for å gi forbindelsen med formel IV, hvor R<1> er hydrogen. Dersom det er behov for en forbindelse med formel I hvor R<1> er alkyl, kan forbindelsen med formel IV hvor R<1> er hydrogen, alkyleres eller acyleres på konvensjonell måte.

Under enkelte omstendigheter, når A er N, kan noen av de isomere 7-alkyltio-5-amino-forbindelsene med formel IVa også oppnås gjennom omsetning av formel V- og VI-forbindelsene, og dette materialet kan separeres etter konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved kromatografi.

Utgangsforbindelsene med formel V hvor A er N, kan selv oppnås for eksempel ved å omsette den passende iminoeter med formel Q.C(0R)=NH, hvori R er (1-4C)alkyl, så som metyl eller etyl (dannet fra det tilsvarende nitril med formel Q.CN og alkohol med formel R.OH i nærvær av en vannfri syre så som hydrogenklorid) med et aminoguanidinsalt (spesielt nitratet) i nærvær av en passende base, så som pyridin eller 2,6-lutidin, som også kan benyttes som oppløsningsmiddel for reaksjonen, ved en temperatur i området for eksempel 60-120°C.

Utgangsforbindelsene med formel V hvor A er CT, kan selv oppnås for eksempel ved å omsette den passende ester med formel

Q.C02R (hvor R er lavere alkyl, så som metyl eller etyl) under basiske betingelser, med et alkalimetallsalt med formel T.CHM.CN (hvor M er et alkalimetall så som natrium eller litium), hensiktsmessig fremstillet in situ ved tilsetning av et nitril med formel T.CH2.CN til en oppløsning av alkalimetallet i flytende ammoniakk, for å gi det tilsvarende cyanoalkylketon med formel Q.CO.CH(T).CN. Den sistnevte forbindelse cykliseres deretter med hydrazin, for eksempel ved oppvarming i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som etanol eller propanol, for å gi det ønskede pyrazol med formel V. (b) For de forbindelser med formel I hvor X er tio eller oksy, omsettes en forbindelse med formel V ved høyere temperatur, med en forbindelse med formel VII hvor X er tio eller oksy.

Fremgangsmåten utføres vanligvis ved en temperatur i det generelle området, for eksempel 60 til 200°C og kan utføres uten noe oppløsnings- eller fortynningsmiddel, særlig dersom R<2> er alkyl eller fenyl. Et hvilket som helst annet konvensjonelt oppløsnings- eller fortynningsmiddel som vanligvis er inert og med et passende kokepunkt, kan også benyttes. Under visse omstendigheter, for eksempel dersom omsetningen foretas ved temperaturer som bare ligger litt over romtemperatur, er det mulig å fremstille betydelige mengder av det termodynamisk mindre stabile, isomere [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3,5]triazinderivat med formel VIII, og dette isomere materialet kan separeres etter konvensjonelle fremgangsmåter, så som kromatografi. (c) Oppfinnelsen tilveiebringer derfor en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A er N, hvorunder et [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3,5]triazinderivat med formel VIII omleires.

Omleiringen foretas vanligvis ved oppvarming av forbindelsen med formel VIII i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel en (1-6C)alkanol, så som etanol, 2-propanol eller butanol, ved en temperatur i det generelle området 60 til 140°C. Omleiringen kan eventuelt foretas i nærvær av en syre-eller base-katalysator, for eksempel et alkalimetallalkoksyd eller

-hydroksyd, så som natriumhydroksyd.

Utgangsmaterialene med formel VIII kan oppnås for eksempel som beskrevet i forbindelse med (b) ovenfor, som illustrert i det senere Eksempel 4, eller etter konvensjonelle teknikker innen heterocyklisk kjemi. (d) For de forbindelser med formel I hvor R<2> er hydroksyfenyl, fjernes beskyttelsesgruppen fra et tilsvarende derivat med formel I hvor hydroksygruppen er beskyttet, for eksempel med en benzylgruppe.

Den beskyttende gruppe og avblokkeringsbetingelsene er de som er velkjent innen faget for bruk med hydroksygrupper og hvor nærvær av andre reaktive grupper i forbindelser med formel I kan aksepteres. En benzylgruppe kan således for eksempel fjernes ved hydrogenering i nærvær av en passende katalysator, så som palladium-på-kull, under et hydrogentrykk på ca. 1 atm. i et passende inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, så som metanol, etanol eller t-butyl-metyleter og ved eller nær romtemperatur .

De beskyttede derivater med formel I kan i alminnelighet fremstilles ved bruk av fremgangsmåter analoge med prosess (a)-(c) ovenfor men ved å gå ut fra de passende beskyttede utgangsmaterialer. (e) For de forbindelser med formel I hvor A er N og R<1> er hydrogen eller (1-6C)alkyl, omsettes en forbindelse med formel X hvor Za er en passende utgående gruppe, for eksempel aryloksy (så som fenoksy), alkyltio (så som metyltio) eller halogen (så som klor eller brom) med en forbindelse med formel R^Hj.

Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig ved en temperatur i området for eksempel 0 til 100°C. Passende oppløsningsmidler for prosessen innbefatter alkoholer, så som etanol, og etere, så som tetrahydrofuran. Dersom R<1> er hydrogen, er det særlig hensiktsmessig å benytte en oppløsning av ammoniakk i en alkohol, så som etanol, ved romtemperatur.

Utgangsmaterialene med formel X kan oppnås ved å dehydrati-sere en forbindelse med formel XI. Passende dehydratiserings-midler innbefatter for eksempel fosforpentoksyd eller et sulfonylklorid, så som p-toluensulfonylklorid. Dehydratiseringen foretas lett ved en temperatur i området 60-180°C. Dersom fosforpentoksyd benyttes, innbefatter oppløsningsmidlene aromatiske hydrokarboner, så som xylen eller toluen. Dersom det benyttes et sulfonylklorid, innbefatter oppløsningsmidlene tertiære aminer, så som pyridin.

Det skal bemerkes at forbindelsene med formel X hvor Za utgjør alkyltio, tilsvarer forbindelsene med formel IVa, hvis fremstilling er beskrevet tidligere.

Forbindelsene med formel XI kan oppnås ved å omsette en forbindelse med formel XII med en forbindelse med formel QCOHal, hvor Hal er et halogenatom, så som et kloratom. Omsetningen foretas lett ved en temperatur i området -10 til 40°C. Passende oppløsningsmidler for reaksjonen innbefatter halogenerte hydrokarboner, så som diklormetan.

Forbindelsene med formel XII kan oppnås ved å omsette en forbindelse med formel XIII, hvor Zb er en utgående gruppe som definert for Za, med hydrazin.

Alternativt, kan forbindelsene med formel XI oppnås ved å omsette en forbindelse med formel XIII med en forbindelse med formel QCONHNH2.

Prosess (a) er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<2>X er fenoksy, ved å gå ut fra forbindelsen med formel XIII, hvor R<2>X og Za er fenoksy.

Det skal bemerkes at de forbindelser hvor R<1> er forskjellig fra hydrogen, også kan oppnås ved å foreta konvensjonell alkyle-ring eller acylering av den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R<1> er hydrogen, oppnådd etter en av prosessene (a)-(d) ovenfor.

Det skal bemerkes at forbindelsene med formel I hvor R<2> er (1-4C)-alkanoyloksyfenyl eller (1-4C)alkanoyloksyfenyl(1-6C)alkyl, kan fremstilles ved å acylere de tilsvarende forbindelser med formel I hvor R<2> er hydroksyfenyl eller hydroksyfenyl(1-4C)alkyl. Acyleringen kan utføres ved omsetning med et hvilket som helst konvensjonelt acyleringsmiddel, for eksempel et (1-4C)alkanoyl-halogenid eller (1-4C)alkansyre-anhydrid.

Forbindelser med formel I hvor X, Xa eller Xb er sulfinyl eller sulfonyl, kan hensiktsmessig fremstilles ved å oksydere de tilsvarende forbindelser med formel I hvor X, Xa eller Xb er tio eller sulfinyl. Passende oksydasjonsmidler innbefatter for eksempel persyrer, så som pereddiksyre, perbenzosyre eller klorperbenzosyre. Oksydasjonen foretas hensiktsmessig ved en temperatur i området 0 til 4 0°C. Passende oppløsningsmidler innbefatter halogenerte hydrokarboner, så som diklormetan eller kloroform.

Når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, kan det deretter oppnås for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel I med den passende syre eller base som fører til et fysiologisk akseptabelt ion, eller etter andre konvensjonelle fremgangsmåter.

Likeledes, når det er behov for en optisk aktiv form av en chiral forbindelse med formel I, kan enten én av prosessene (a)-(e) ovenfor utføres ved bruk av det passende optisk aktive utgangsmateriale, eller en racemisk form spaltes etter en konvensjonell fremgangsmåte, for eksempel ved å benytte en optisk aktiv form av en passende syre.

Enkelte av utgangsmaterialene benyttet i fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen er nye og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med formel V hvor A er N, og Q er som definert tidligere, bortsett fra 2-furyl, og syreaddisjonssalter derav (f.eks. hydrokloridsalter). Oppfinnelsen tilveiebringer også forbindelser med formel VIII hvor Q, R<1>, R<2> og X er som definert tidligere. Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel X hvor Q, R<2>, X og Za er som definert tidligere.

Som angitt ovenfor, har forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, den egenskap at de antagoniserer én eller flere av de fysiologiske virkningene av adenosin, og er av verdi ved behandling av sykdommer og medisinske tilstander som påvirker pattedyrs hjerte, perifere og/eller cerebrale vaskulære systemer, så som ischemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom, (claudicatio) og cerebral ischemi. Forbindelsene kan også anvendes ved behandling av migrene.

Virkningene av forbindelsene med formel I som adenosin-reseptorantagonister, kan vises i én eller flere av de følgende standard in vitro- og/eller in vivo-tester.

(a) A2 adenosinreseptor affinitets-test

Denne test innebærer en vurdering av evnen til en test-adenosinantagonist til å fortrenge det kjente adenosin-mimetiske middel [<3>H]-N-etylkarboksamido-adenosin (NECA) fra bindingssteder på membranpreparater tatt fra phaeochromocytoma-cellelinjen PC 12 fra rotter fra Beatson Institute, Glasgow. Den grunnleggende teknikk er beskrevet av Williams et al. (J. Neurochemistry, 1987, 48(2), 498-502).

Membran-preparatet oppnås som følger:

Frosne pellets av PC12-celler vaskes to ganger med iskald, buffret, fysiologisk saltoppløsning og cellene isoleres ved sentrifugering (1500G) ved 3°C. De fraskilte cellene suspenderes deretter i hypotonisk oppløsning (destillert vann) og får stå på is i 30 minutter, hvorpå de forsiktig homogeniseres ved bruk av en vanlig høy-hastighets homogenisator under periodevis is-avkjøling for å oppnå en fin suspensjon. Homogenatet sentrifugeres (48000G) og den oppnådde pellet resuspenderes i 50 mM tris-HCl-buffer,

pH 7,4 inneholdende adenosin-deaminase (5 enheter/ml), Type VII fra intestinal-mukosa fra kalv, tilgjengelig fra Sigma Chemical Corporation, under referansenr. A1280). Blandingen inkuberes deretter ved 37°C. Etter 2 0 minutter avbrytes reaksjonen ved fortynning med iskald buffer og overføring til is. Det oppnådde materiale som inneholder celle-membranene, isoleres ved sentrifugering og vaskes ved resuspendering i buffer og resentri-fugering. Den frembragte pellet resuspenderes deretter i iskald buffer ved bruk av en hånd-drevet homogenisator. Den resulterende membran-suspensjon fryses og oppbevares under flytende nitrogen inntil bruk.

Bindingsstudier foretas på mikrotiter-plater idet prøve-blandinger buffres i 50 mM tris-HCl, pH 7,4 ved romtemperatur. Testforbindelsen oppløses i dimetylsulfoksyd (DMSO) og fortynnes deretter med forsøksbuffer for å gi testoppløsningene. [Slutt-konsentrasjonen av DMSO får ikke overskride 1 volum%, som er det nivå hvor den ikke påvirker radioligandens binding til membran-reseptoren]. Inkuberingene foretas ved 3 0°C i 90 minutter i et totalvolum på 150 fil bestående av testoppløsning eller buffer

(50 Ml) r tritiert NECA (50 m1) og membran-suspensjon (50 /xl) .

Etter inkubering filtreres prøvene raskt over glassfiber-filtere og filterne vaskes for å fjerne ikke-reseptorbundet radioligand. Reseptorbundet radioligand holdt tilbake på filteret bestemmes deretter ved væske-scintillasjons-telling. Filtrering og vasking foretas ved bruk av en konvensjonell vakuum-filtrasjons-celle-høster. Den spesifikke binding (definert som differansen mellom den totale binding og den ikke-spesifikke binding) i nærvær av en bestemt testforbindelse bestemmes og sammenlignes med kontroll-verdien. Resultatene uttrykkes hensiktsmessig som den negative logaritme av den konsentrasjon som fordres for å gi 50% forskyvning av den spesifikke binding av kontrollen (pIC50) .

I alminnelighet har forbindelser med formel I som oppviser antagonistaktivitet under dette forsøk, en typisk pIC50 i ovennevnte test (a) på 6 eller mer. Ved bruk av den samme testmetode, oppviser den kjente forbindelse 1,3-dimetylxantin, typisk en pIC50 på ca. 5. Resultatene oppnådd med forbindelser fremstilt ifølge eksemplene fremgår av følgende tabell:

Fotnote

1. NT = ikke undersøkt.

2. Noen forbindelser ble undersøkt i bare en konsentrasjon.

En prosentvis forskyvning av kontrollen for spesifikk binding er angitt for disse forbindelser istedenfor en pIC50-

(b) Undersøkelse av konstriksjon av aorta i marsvin

Denne test er tidligere beskrevet av Collis et al., (British J. Pharmacology, 1989, 97, 1274-1278) og innebærer bestemmelse av en testforbindelses evne til å antagonisere den dempende effekt av adenosin på fenylefrin-indusert konstriksjon av et ringpreparat av aorta fra marsvin, en effekt som medieres via adenosinreseptoren A2.

Ring-preparatet av aorta oppnås som følger:-

Snitt (3-5 mm) av torakalaorta fra marsvin (av Dunkin Hartley stamme, 250-400 g hanner) anbringes i organbad inneholdende oksygenert Krebs-oppløsning (95% 02: 5% C02) ved 37°C. [Nukleosid-transport-hemmeren, dipyridamol (10 /xM) inngår i Krebs-oppløsningen]. Utviklingen av den isometriske tensjon registreres og vevet anbringes under et hvilestrekk på 1 g og får mulighet for stabilisering i 1 time. Ring-preparatet av aorta sensibiliseres deretter til 10"<5>M fenylefrin. Erytro-9-(2-hydroksy-3-nonyl)adenin (EHNA) (10 /nM) tilsettes til preparatet, og etter 10 minutter sammentrekkes vevet til ca. 50% av det maksimale ved å tilsette 3 x 10"<6>M fenylefrin. Adenosin tilsettes deretter kumulativt (10"<7>M til 10"<3>M) og den bevirkede relaksasjon måles. Etter utvasking i 2 0 minutter tilsettes en 10"<5>M oppløsning av testforbindelsen i DMSO (maksimalt 1 volum%) fortynnet med Krebs-oppløsning, som får stabiliseres i 9 0 minutter. 2 0 minutter etter påbegynt stabilisering tilsettes ytterligere EHNA (10 /xM) til preparatet,

og 10 minutter senere innføres fenylefrin (3 x 10"<6>M) for å frembringe den konstriktive tonus igjen. En gjentagelse av dose-responskurven overfor adenosin som etterfølges av utvasking, foretas deretter.

Testforbindelsene måles ved å avsette den observerte prosentuelle relaksasjon mot logaritmen av adenosin-konsentrasjonen. Konkurrerende adenosinantagonisme fører til en parallellforskyvning i standard adenosin-konsentrasjon/- relaksasjons-(dose-respons)kurven. Doseforholdet (DR) beregnes fra forholdet mellom den konsentrasjon av adenosin som gir en 50% relaksasjon (ED50) i nærvær av testf orbindelsen, og ED50<->konsentrasjon av adenosin uten nærvær av testantagonisten, for hver aorta-ring. Signifikant antagonistaktivitet i dette forsøk indikeres av en DR på >2. pA2-verdien, som utgjør et estimat av

den konsentrasjon av antagonist som gir et doseforhold på 2,

kan også beregnes ved bruk av standard-beregningsteknikk.

I alminnelighet har forbindelser med formel I som oppviser antagonistaktivitet i dette forsøk, en pA2 på 6 eller mer. Forbindelsen fra Eksempel 1 har således en pA2 på 7,4; og forbindelsen fra Eksempel 119 har en pA2 på 7,3. Ved å benytte den samme testmetode har den kjente forbindelse, 1,3-dimetylxantin, en pA2 på ca. 5.

(c) Undersøkelse av atriell bradykardi hos marsvin

Denne test er også beskrevet av Collis et al. (British J. Pharmacology, 1989, £7, 1274-1278) og vurderer en testforbindelses evne til å antagonisere den bradykarde effekt av 2-kloradenosin, et adenosin-mimetikum, i et bankende atrie-preparat fra marsvin, som er en effekt som medieres via adenosinreseptoren kjent som A1.

Atriepar-preparatet kan oppnås på følgende måte:-

Atrielle par tas fra marsvin (Dunkin Hartley-stamme, 250-400 g hanner) og anbringes i organ-bad inneholdende oksygenert Krebs-bufferoppløsning (95% 02; 5% Co2) ved 37°C. De spontant bankende atria anbringes deretter under et hvilestrekk på 1 g og får stabiliseres i 50 minutter under kontinuerlig overløp. Overløpet blir deretter stanset og adenosin-deaminase (1 enhet/ml) tilsettes for å forhindre akkumulering av endogent dannet adenosin. Etter stabilisering i 15 minutter, fremstilles en kumulativ dose-responskurve for adenosin-mimetikumet 2-kloradenosin (10_<8>M til 10~<4>M) som gis for å frembringe en maksimal nedsettelse av atrie-frekvensen. Etter utvasking i 3 0 minutter, tilsettes igjen adenosin-deaminase til badet som så får stabiliseres i 15 minutter. En 10"<5>M oppløsning av testforbindelsen i DMSO tilsettes deretter til badet som så får inkuberes i 30 minutter. Effekten på slagfrekvensen som følge av testforbindelsen, registreres før dose-responskurven for 2-kloradenosin på nytt frembringes. Forbindelser som er adenosinantagonister svekker 2-kloradenosinets respons.

Testforbindelsene vurderes ved å sammenligne dose-respons-kurver for 2-kloradenosin alene med kurver oppnådd i nærvær av forbindelsen. Konkurrerende adenosinantagonister fører til en parallellforskyvning i 2-kloradenosinets dose-responskurve. Doseringsforholdet (DR) beregnes fra forholdet mellom den konsentrasjon av 2-kloradenosin som fører til en 50% reduksjon i atrie-f rekvens (ED50) i nærvær av testf orbindelsen, og ED50-konsentrasjonen av 2-kloradenosin uten testforbindelse, for hvert atriepar. pA2-verdien oppnås deretter på analog måte som under (b) ovenfor. I alminnelighet har forbindelser med formel I som oppviser antagonist-aktivitet i dette forsøk, en pA2 på ca. 6. Forbindelsen fra Eksempel 1 har således en pA2 på 6,2 og forbindelsen fra Eksempel 119 en pA2 på 6,0. Tilsvarende oppviser den kjente forbindelse 1,3-dimetylxantin, en typisk pA2 på ca. 5.

(d) Måling av blodtrykk på anestetisert katt.

Denne test bestemmer en testforbindelses evne til å antagonisere fallet i diastolisk blodtrykk frembragt ved administrasjon av adenosin-mimetikumet 2-kloradenosin.

Hannkatter (2-3 kg) anestetiseres med natriumpentobarbiton (45 mg/kg, i.p.). Følgende blodkar kateteriseres: høyre jugularvene (for infusjon av anestetikum i en mengde på ca. 7 mg/kg per time som en 3 mg/ml oppløsning i isotonisk salt-oppløsning). Den venstre jugularvene (for administrasjon av testforbindelser) og den høyre arteria carotis communis (for måling av blodtrykk og puls). Blodgass-status og pH bestemmes,

og opprettholdes innen fysiologiske grenser, før administrasjon av 2-kloradenosin. En kontroll dose-responskurve (DRC) for 2-kloradenosin (0,3 til 30 /xg/kg) mot fallet i diastolisk blodtrykk bestemmes. En oppløsning av testforbindelsen i en blanding av 50 volum% polyetylenglykol (PEG) 400 og 0,1M natriumhydroksyd administreres deretter i.v., hvoretter DRC for 2-kloradenosin bestemmes etter 15 minutter. Denne fremgangsmåte gjentas to ganger, hvorunder blodgasser og pH overvåkes og opprettholdes innen fysiologiske grenseverdier mellom hver DRC. Den konsentrasjon av 2-kloradenosin som fordres for å bevirke et 30 mm Hg fall i det diastoliske blodtrykk, beregnes deretter for hver dose av testforbindelse og det konstrueres et Schild-diagram for de forbindelser som gir et doseforhold (DR) på >2. Fra dette diagram bestemmes en KB-verdi. I alminnelighet har forbindelser med formel I som oppviser aktivitet i denne test, en KB på 1 mg/kg (eller betydelig mindre). Eksempelvis har forbindelsen fra

Eksempel 1 en KB på 3 0 /xg/kg og forbindelsen fra Eksempel 119 en KB på 0,7 mg/kg.

Testen (d) kan lett modifiseres for å muliggjøre vurdering av oralt administrerte testforbindelser ved å administrere testforbindelsene til bevisste katter med innlagte arterie- og vene-katetere, og måle effekten for forhindring av adenosin-indusert blodtrykksfall. De forbindelser med formel I som oppviser aktivitet peroralt, for eksempel forbindelsen fra Eksempel 1, viser signifikant adenosinantagonist-aktivitet ved en dose på

1-3 mg/kg eller mindre, uten tegn på synlig toksisitet i doser som er flere ganger den minimalt effektive dose.

(e) Test foretatt på anestetisert hund

Denne test innebærer vurdering av en testforbindelses antagoniserende effekter på virkningene av adenosin når det gjelder å senke hjertefrekvensen og øke vasodilateringen (som målt gjennom fallet i perfusjonstrykket i bakbenet).

Beagles-hunder (12-18 kg) anestetiseres med natriumpentobarbiton (50 mg/kg i.v.). Følgende blodkar kateteriseres: høyre jugularvene (for infusjon av anestetikum i ca. 112 mg per time som en 3 mg/ml oppløsning i isotonisk saltoppløsning), høyre brachyalvene (for administrasjon av medikamenter og testforbindelser) , høyre brachyalarterie (for måling av systemisk blodtrykk og pulsfrekvens) og venstre arteria carotis (for administrasjon av adenosin inn i venstre ventrikkel). Begge vagusnerver, den høyre femoralnerve og isjiasnervene underbindes og skilles. En bolusinjeksjon på 1250 U heparin administreres før perfusering av det høyre bakben med konstant blodgjennomstrømning av blod fra iliaca-arterien. Den høyre legg underbindes rett nedenfor ankelen. Det administreres deretter Xamoterol (1 mg/kg) til dyret for å stabilisere hjertefrekvensen på et høyt nivå og nitrobenzyltioinosin (NBTI, 0,5 mg/kg) for å hemme opptaket av adenosin. Dyret sensibiliseres overfor adenosin under likevekts-innstillingen etter NBTI ved å frembringe en dose-responskurve (DRC). Herunder korrigeres eventuell ubalanse i blodgass eller pH. En kontroll DRC frembringes og etterfølges med opp til tre DRC etter kumulativ administrasjon av testforbindelsen (som beskrevet ovenfor under (d)). Hver DRC foretas 15 minutter etter administrasjon av testforbindelsen og etter at de målte parametere for hjertefrekvens og perfusjonstrykk i bakbenet har vendt tilbake til stabil tilstand. Blodgasser og pH holdes likeledes innen fysiologiske grenser under vurderingen.

Den mengde av adenosin som fordres for å bevirke et 50% fall i de målte parametere (ED50) dvs. hjertehastighet og perfusjonstrykk i bakbenet, beregnes for hver dose av testforbindelse, og det konstrueres et Schild-diagram. Fra diagrammet bestemmes en KB-verdi for antagonisme av responsen på hjertehastighet og vasodilaterende respons på adenosin. I alminnelighet har forbindelser med formel I som oppviser aktivitet under denne test, en KB på 1 mg/kg (eller betydelig mindre) for antagonisme av vasodilaterende respons på adenosin uten noen indikasjon på toksiske eller andre ufordelaktige egenskaper ved doser som er flere ganger høyere enn den minimalt effektive dose. For eksempel har forbindelsen fra Eksempel 1 en KB på 3 0 Mg/kg og forbindelsen fra Eksempel 119 en KB på 1,1 mg/kg.

(f) Anstrengelses-hyperemi målt på anestetisert katt

Denne test består i bestemmelse av en testforbindelses antagoniserende virkning på den vasodilatasjons-respons som inntrer under "twitch contraction" av skjelettmuskulatur. Vaso-dilatasjonen medieres delvis av frigjøringen av endogen adenosin fra det kontraherende muskelsystem.

Katter (2,4-3,6 kg) anestetiseres med natriumpentobarbiton (50 mg/kg i.p.). De følgende blodkar kateteriseres: venstre jugularvene (for infusjon av anestetikum med ca. 0,12 mg/min. som en 6 mg/ml oppløsning i isotonisk saltoppløsning), høyre eksterne jugularvene (for administrasjon av medikamenter og testforbindelser), høyre arteria carotis communis (for måling av systemisk arterielt blodtrykk og pulsfrekvens) og høyre brachyalarterie (for uttak av blod).

Blodstrømmen til det venstre bakben måles med en elektro-magnetisk gjennomstrømningsprobe rundt den venstre eksterne iliaca-arterie. Venstre bakben bringes i sin helhet til kontraksjon under 3Hz med 2 0 minutters varighet ved stimulering av isjias- og femoralnerver. "Active tension" frembragt av extensor digitorum longus og peroneous longus muskler måles isometrisk med en kraft-transducer. Anstrengelsen gjentas to ganger i det samme dyr, enten uten eller i nærvær av testforbindelsen. Testforbindelsene vurderes med henblikk på deres evne til å redusere vasodilateringen under kontraksjon av skjelettmuskulatur.

I alminnelighet frembringer forbindelser med formel I, for eksempel forbindelsen i Eksempel 1, signifikant hemming av vasodilatasjon under anstrengelse i området 0,1-1 mg/kg. Den kjente forbindelsen 1,3-dimetylxantin, frembringer signifikant hemming ved 10 mg/kg.

I alminnelighet oppviser størstedelen av forbindelsene med formel I, aktivitet som adenosinantagonister som hovedsakelig er selektiv for adenosin A2-reseptorer.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, administreres i alminnelighet helst til varmblodige dyr for terapeutiske eller profylaktiske formål ved behandling eller forebyggelse av kardiovaskulære sykdommer og skadelige tilstander, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter nevnte forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i blanding eller sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-eller bæremiddel.

I alminnelighet gis en forbindelse med formel I peroralt, intravenøst eller på en annen medisinsk akseptabel måte (så som inhalasjon, innblåsning, sublingvalt eller transdermalt) slik at det gis en dose i det generelle området, for eksempel 0,001 mg til 10 mg/kg legemsvekt (og mer spesielt i området, for eksempel 0,05 til 5 mg/kg). Den nøyaktige dose vil nødvendigvis variere med sykdommens natur og grad og med pasientens alder og kjønn.

Et preparat inneholdende en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan foreligge i en rekke forskjellige doseringsformer. Det kan for eksempel være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrasjon; i form av et suppositorium for rektal administrasjon; i form av en steril oppløsning eller suspensjon for administrasjon ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon; i form av en aerosol-eller nebulisator-oppløsning eller -suspensjon for administrasjon ved inhalasjon; i form av et pulver, sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose, for administrasjon ved innblåsning; eller i form av et hudplaster for transdermal administrasjon. Preparatene kan hensiktsmessig være i enhetsdoser som inneholder for eksempel 5-2 00 mg av forbindelsen med formel I eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Preparatene kan oppnås etter konvensjonelle fremgangsmåter ved bruk av farmasøytisk akseptable velkjente fortynnings- og bæremidler. Tabletter og kapsler for oral administrasjon kan hensiktsmessig forsynes med et enterisk overtrekk (f.eks. basert på celluloseacetatftalat) for å minske kontakten mellom virkestoffet med formel I og mavesyrer.

Preparatene kan også inneholde ett eller flere midler som er kjent for å være verdifulle ved de kardiovaskulære sykdommer eller tilstander som skal behandles. I tillegge til forbindelsen med formel I kan de for eksempel inneholde: en kjent blodplate-aggregasjonshemmer, prostanoid konstriktor-antagonist eller syntase-hemmer (tromboksan A2-antagonist eller syntase-hemmer), cyklooksygenase-hemmer, hypolipidemiske midler, antihypertensive midler, inotrope midler, beta-adrenerge blokkere, trombolytiske midler eller et vasodilaterende middel.

I tillegg til deres terapeutiske anvendelse, er forbindelsene med formel I, egnet som farmakologiske hjelpemidler ved utvikling og standardisering av testsystemer for evaluering av nye kardiovaskulære midler i laboratoriedyr, så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler, hvor, om intet annet er angitt:-

(i) fordampninger ble foretatt ved rotasjonsfordampning i vakuum; (ii) operasjoner ble utført ved romtemperatur, det vil si i området 18-26°C; (iii) hurtigkromatografi (flash column chromatography) eller MPLC (medium pressure liquid chromatography) ble foretatt på silikagel [enten Fluka Kieselgel 60 (katalog nr. 60738) fra Fluka AG, Buchs, Sveits eller Merck Kieselgel Art. 9385, fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter er kun angitt som illustrasjon og utgjør ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige; (v) proton NMR-spektra ble normalt tatt opp ved 200 MHz i deuterert dimetylsulfoksyd som oppløsningsmiddel, ved bruk av tetrametylsilan (TMS) som intern standard, og er uttrykt som kjemiske skift (delta-verdier) i parts per million i forhold til TMS ved bruk av konvensjonelle forkortelser for angivelse av hovedtopper: s, singlett;

m, multiplett; t, triplett; br, bred; d, dublett;

q, kvartett; og

(vi) samtlige sluttprodukter ble karakterisert ved elementanalyse, NMR og/eller massespektroskopi.

Eksempel 1

Fenol (6,4 g) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU,

3,8 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (6,4 g) i dimetoksyetan (150 ml) og den resulterende blanding kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, hvorunder tynnskiktkromatografisk analyse (TLC) på silikagelplater (eluent 5-10% volumdeler etylacetat i diklormetan) viste at det ikke var noe metylsulfonyl-utgangsmateriale igjen. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på silika (250 g) under eluering med økende mengder etylacetat i diklormetan (5-10 volum%). Det således oppnådde farveløsé amorfe faststoff (5,4 g) ble utkrystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (3,4 g) som farveløsé luftige krystaller, smp. 250-252°C;

elementanalyse, CuH10<N>6<O>2

Funnet: C, 56,7; H, 4,1; N, 26,2%

Beregnet: C, 56,8; H, 4,1; N, 2 6,5%

NMR: 1,05 (t, 1,5H, CH3CH2OH) , 3,45 (q, 1H, CH3CH2OH) , 4,3 (br s, 0,5H, CH3CH2OH), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 3H, fenoksy), 7,4 (m, 2H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,1 (d, 2H, NH2) ; m/e 294 (M*) .

Det nødvendige utgangsmateriale ble fremstillet som følger:-(1) Hydrogenklorid-gass (20,0 g) ble boblet inn i en is-avkjølt blanding av 2-furonitril (46,5 g) og absolutt etanol (23,0 g). Etter innledning av gassen utkrystalliserte et faststoff fra blandingen. Det krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering og kokt under tilbakeløpskjøling i pyridin (300 ml) med aminoguanidin-nitrat (56,0 g) i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, det faste materiale fjernet ved filtrering og filtratet inndampet for å gi rå 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol. Dette materialet ble renset ved behandling med salpetersyre (400 ml av 50 volum%). Det dannede krystallinske salt ble oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann (100 ml) og etanol (50 ml) og luft-tørket for å gi 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol-nitrat (45,0 g), smp. 130-133°C (dekomp.). Flere porsjoner (184,0 g) av dette saltet (184 g) ble suspendert i varmt vann (400 ml) og porsjonsvis tilsatt natriumkarbonat (46,0 g). Den oppnådde basiske oppløsning fikk avkjøles for å gi 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol (82,0 g) som farveløsé prismer, smp. 204-206°C;

NMR: 6,05 (s, 2H, NH2) , 6,6 (s, 1H, furyl-4H) , 6,7 (s, 1H, furyl-3H), 7,7 (s, 1H, furyl-5H), 12,05 (br s, 1H, NH). (2) En grundig blanding av 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol (33,0 g) og dimetyl N-cyanoditioiminokarbonat (33,0 g) ble oppvarmet til 170°C i 1 time under en langsom argonstrøm. Etter avkjøling ble det resulterende faststoff renset ved kolonnekromatografi på silika (600 g) under eluering med økende mengder etylacetat i diklormetan (5-10 volum%) for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-metyltio-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et farveløst faststoff (11,1 g), som ifølge TLC i det vesentlige var rent, og ble benyttet uten videre rensing. [En liten porsjon av det ovenfor oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller, smp. 238-240°C;

elementanalyse, C9H8N6SO- 0 , 05C2H5OH

Funnet: C, 44,0; H, 3,3; N, 3 3,7

Beregnet: C, 43,6; H, 3,3; N, 3 3,6

NMR: 1,05 og 3,4 (t+q, etanol fra krystallisasjonen), 2,5 (s, 3H, CH3S-) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,2 (d, 1H, furyl-3H) , 7,7 (d, 1H, furyl-5H) , 8,7-9,0 (br d, 2H, NH2) ; m/e 248 (M+) . (3) En oppløsning av 3-klorperoksybenzosyre (50% styrke, 45,0 g) i diklormetan (300 ml) ble tilsatt til en omrørt, is-avkjølt suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metyltio-[1,2 , 4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (8,0 g) i diklormetan (300 ml).

Det gjenværende vandige lag ble kassert. Den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur, hvorpå den ble omrørt i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, hvorpå etanol (150 ml) ble tilsatt til residuet. Den således oppnådde suspensjon fikk stå i 30 minutter og ble herunder leilighetsvis omhvirvling. Faststoffet ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[1, 2,4]triazolof1,5-a][1,3,5]triazin (6,6 g) som et farveløst faststoff, NMR: 3,3 (s, 3H, CH3.S02), 6,7 (q, 1H, furyl-4H) , 7,3 (q, 1H, furyl-3H), 7,9 (q, 1H, furyl-5H) , 9,4-9,8 (d, 2H, NH2) , som ble benyttet uten videre rensing.

Eksempel 2

Tiofenol (0,4 ml) og DBU (0,7 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (1,0 g) i acetonitril (50 ml) og den resulterende suspensjon kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på silika (75 g) under eluering med diklormetan og deretter med etylacetat i diklormetan (1:9 volumdeler) for å gi produktet som et amorft faststoff (0,4 g). Dette ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-tiofenoksy-[1,2,4]tri-azolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (0,25 g),

smp. 3 01-3 02°C;

elementanalyse, CU<H>10N6SO

Funnet: C, 54,4; H, 3,1; N, 27,3%

Beregnet: C, 54,2; H, 3,2; N, 27,1%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (m, 3H, tiofenoksy), 7,65 (m, 2H, tiofenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 310 (M+) .

Eksempel 3

Propylamin (6,0 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin (2,0 g) i acetonitril (30 ml) og omrøringen fortsatt i 4 timer. Oppløsningsmmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering med diklormetan som inneholdt metanol (2,5 volum%). Det oppnådde faststoff (0,85 g) ble krystallisert fra t-butyl-acetat for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-(propylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et krystallinsk faststoff (0,5 g), smp. 197-198°C;

elementanalyse, CnH13N7O-0, 5C6H1202

Funnet C, 53,2; H, 6,1; N, 31,1%

Beregnet: C, 53,0; H, 6,0; N, 30,9%

NMR: 0,9 (t, 3H, CH3CH2CH2) , 1,4 (s, 4,5H, t-butylacetat) , 1,5-1,7 (m, 2H, CH3CH2-) , 1,9 (s, 1,5H, t-butylacetat), 3,25 (t, 2H, CH3CH2CH2-), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,4 (br t, 1H, -NH-), 7,8 (q, 1H, furyl-5H), 7,9-8,3 (br d, 2H, NH2) ;

m/e 260 (M+H) + .

Eksempel 4

En oppløsning av 4-amino-3-(2-furyl)-6-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,3,5]triazin (0,65 g) i absolutt etanol (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den resulterende oppløsning ble konsentrert til det halve volum i vakuum og fikk krystallisere for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]tri-azolo [ 1 , 5-a] [ 1, 3 , 5] triazin (0,35 g) som luftige krystaller,

smp. 253-255°C;

elementanalyse, CuH10N6O2-O, 75C2H5OH

Funnet: C, 56,7; H, 4,3; N, 25,6%

Beregnet: C, 56,6; H, 4,4; N, 25,6%

NMR: 1,0 (t, ca. 2H, CH3CH2OH) , 3,4 (q, ca. 1,5H, CH3CEUOH) . 4,3 (br s, ca. 0,75H, CH3CH2OH) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, 3-furyl H), 7,2-7,4 (m, 3H, ArH), 7,5 (m, 2H, ArH), 7,9 (d, 1H, furyl - 5H) , 8,8-9,1 (br d, 2H, NH2) ; m/e 294 (M*) . Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger: Difenyl-cyanokarbonimidat (13,6 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-amino-5-(2-furyl)-1,2,4-triazol (75,0 g) i acetonitril (2 50 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 72 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resiudet renset ved kromatografi på silika (600 g) under eluering med etylacetat i diklormetan (1:9 volumdeler) og deretter med metanol i diklormetan (1:19 volumdeler) for å gi 4-amino-3-(2-furyl)-6-fenoksy-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,3,5]triazin som et farveløst faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi et materiale med smp. 195-197°C (etterfulgt av gjentatt størkning og ny smelting ved 250-255°C) ;

elementanalyse, CuH10N6<O>2

Funnet: C, 57,3; H, 3,0; N, 28,3%

Beregnet: C, 57,1; H, 3,4; N, 28,6%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,4 (m, 3H, ArH), 7,4-7,6 (m, 2H, ArH), 8,0 (d, 1H, furyl-5H), 6,8-9,7 (br, NH2) ; m/e 294 (M+) .

Eksempel 5

Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 2, men ved å gå ut fra

7-amino-2-(5-metyl-2-furyl)-5-metylsulfonyl-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][l,3,5]triazin oppnådd fra den tilsvarende 5-metyltioforbindelse beskrevet i Eksempel 47 nedenfor, ble det oppnådd 7-amino-2-[2-(5-metylfuryl)]-5-fenyltio-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 311-313°C,

elementanalyse, C15<H>12N6OS

Funnet: C, 55,6; H, 3,6; N, 2 6,3%

Beregnet: C, 55,5; H, 3,7; N, 25,9%

NMR: 2,37 (s, 3H, CH3) , 6,30 (d, 1H, furyl-4H) , 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (m, 3H, fenyl, o+p-H), 7,63 (m, 2H, fenyl m-H), og 8,88 (br s, 2H, NH2) ; m/e 325 (M+H) + .

Eksempel 6

En oppløsning av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (1,6 g) i etanol (40 ml)

inneholdende DBU (1,0 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling inntil TLC viste at det ikke var noe utgangsmateriale igjen. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordampning og residuet renset ved kromatografi på silika ved bruk av 5-10 volum% etylacetat i diklormetan som eluent, etterfulgt av krystallisasjon fra etanol for å gi 7-amino-5-etoksy-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som hygroskopiske krystaller, smp. 211-213°C;

elementanalyse, C10H10N6O2-0, 33C2H5OH-0,165H20

Funnet: C, 48,7; H, 4,5; N, 31,4; H20, 1,2%

Beregnet: C, 48,4; H, 4,7; N, 31,8; H20, 1,1%

NMR: 1,05 (t, 1H, CH3CH2OH) , 1,35 (t, 3H, CH3CH2) , 3,4 (q, CH3CH2OH) , 4,3 (q, 2H, CH3CH20-) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,1 (d, 1H, furyl-3H) , 7,9 (d, 1H, furyl-5H) , 8,5-9,0 (d, 2H, NH2) ;

m/e 246 (M+).

Eksempel 7- 9

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, men med passende substituerte fenoler eller benzyl-alkohol i stedet for fenol, ble de følgende forbindelser fremstillet: [ Eksempel 7]: 7-amino-5-(4-klorfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin, som farveløsé prismer (krystallisert fra 2-propanol), smp. 294-295°C

elementanalyse, CuH9N6ClO2-0,66C3H7OH

Funnet: C, 52,0; H, 3,8; N, 22,2; Cl, 9,7%

Beregnet: C, 52,1; H, 3,9; N, 22,8; Cl, 9,6%

NMR: 1,05 (d, 4H, CH3) , 3,8 (m, 2/3H, CHOH) , 4,3 (d, 2/3H, OH) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 2H, fenoksy), 7,5 (m, 2H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2) ; m/e 328, 330 (M+) .

[ Eksempel 8]: 7-amino-5-benzyloksy-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol) , smp. 256-258°C; elementanalyse, C15<H>12<N>6<0>2

Funnet: C, 58,1; H, 4,0; N, 27,2%

Beregnet: C, 58,4; H, 3,9; N, 27,3%

NMR: 5,4 (s, 2H, CH2) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 308 (M*) ; og

(" Eksempel 9] : 7-amino-5- (4-benzyloksyf enoksy) -2- (2-furyl) -

[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 260-262°C;

elementanalyse, C21H16N603" 0, 66C2H5OH

Funnet: C, 62,1; H, 4,7; N, 19,7%

Beregnet: C, 62,5; H, 4,2; N, 19,6%

NMR: 1,05 (t, 2H, CH3) , 3,4 (q, CH3CH2) , 4,3 (t, CH3CH2OH) , 5,1

(s, 2H, fenyl.CH2), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0-7,2 (m, 5H, fenyl), 7,3-7,5 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,7-9,1

(d, 2H, NH2) ; m/e 4 00 (M+) .

Eksempel 10

En oppløsning av 7-amino-5-(4-benzyloksyfenoksy)-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (1,0 g) i metanol (400 ml) inneholdende palladium på kull-katalysator (10 vekt%, 200 mg) og eddiksyre (20 ml) ble behandlet med hydrogen-gass ved atmosfære-trykk. Reaksjonen ble fulgt ved TLC-analyse (system som i Eksempel 1) og så snart det ikke lenger kunne påvises noe utgangsmateriale, ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra filtratet. Det således oppnådde faste residuet ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-hydroksyfenoksy)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé hygroskopiske krystaller, smp. 292-294°C; elementanalyse, C14H10N6O3- 0 , 3 3H20

Funnet: C, 53,5; H, 3,6; N, 26,4; H20, 2,1%

Beregnet: C, 53,2; H, 3,4; N, 26,6; H20, 2,1%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 6,8 (d, 2H, fenyl), 7,0 (d, 2H, fenyl), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,7-9,1 (d, 2H, NH2) , 9,4 (br s, 1H, OH) ; m/e 310 (M+) .

Eksempel 11- 17

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, men med den passende substituerte fenol eller alkohol i stedet for fenol, ble de følgende forbindelser oppnådd: f Eksempel 111: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-metoksyfenoksy)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé luftige krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 264-265°C; elementanalyse, C15<H>12<N>603

Funnet: C, 55,7; H, 3,6; N, 25,6%

Beregnet: C, 55,5; H, 3,7; N, 25,9%

NMR: 3,8 (s, 3H, -OCH3) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,0 (m, 2H, fenyl), 7,2 (m, 3H, fenyl + furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,1 (d, 2H, NH2) ; m/e 324 (M*) ;

f Eksempel 12]: 7-amino-5-(3-fluorfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 271-273°C;

elementanalyse, C14<H>9N6F02

Funnet: C, 54,1; H, 2,8; N, 26,6;

Beregnet: C, 53,8; H, 2,9; N, 2 6,9%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1-7,3 (m, 4H, fenoksy + furyl-3H), 7,4-7,6 (m, 1H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2) ; m/e 312 (M*) ;

r Eksempel 131: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenyletoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol) , smp. 198-200°C; elementanalyse, C16<H>l4N6<0>2 Funnet: C, 59,5; H, 4,2; N, 26,0%

Beregnet: C, 59,6; H, 4,3; N, 2 6,1%

NMR: 3,1 (t, 2H, fenyl. CH2), 4,5 (t, 2H, CH20), 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,4 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H) , 8,6-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 323 (M+H) + ;

[ Eksempel 14]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenoksyetoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 255-257°C;

elementanalyse, C16<H>14<N>6<0>3

Funnet: C, 57,1; H, 4,3; N, 24,4%

Beregnet: C, 56,8; H, 4,1; N, 24,8%

NMR: 4,3 (m, 2H, f enoksy. CH2CH2) , 4,6 (m, 2H, fenoksy. OCH2) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (m, 3H, fenoksy), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 2H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,7-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 339 (M+H) + ;

f Eksempel 15]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-metoksyetoksy) -[1,2 , 4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller,

smp. 232-234°C;

elementanalyse, C^H^N^

Funnet: C, 48,2; H, 4,5; N, 30,4%

Beregnet: C, 47,8; H, 4,3; N, 30,5%

NMR: 3,7 (m, 2H, CH3OCH2) , 4,4 (m, 2H, CH3OCH2CH2) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 277 (M+H) + .

f Eksempel 161: 7-amino-5-(4-cyanofenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. > 285°C;

elementanalyse, C15H9N702

Funnet: C, 56,6; H, 2,8; N, 30,9%

Beregnet: C, 56,4; H, 2,8; N, 30,7%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (d, 2H, fenoksy-H), 7,8-8,0 (q+d, 3H, fenoksy + furyl-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2) ; m/e 319 (M+) ; og

r Eksempel 171: 7-amino-5-butoksy-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 177-178°C;

elementanalyse, C12<H>14<N>602

Funnet: C, 52,6; H, 4,8; N, 3 0,4%

Beregnet: C, 52,5; H, 5,1; N, 3 0,6%

NMR: 1,0 (t, 3H, CH3) , 1,4 (m, 2H, CH3CH2) , 1,7 (m, 2H, CH2CH20) , 4,3 (t, 2H, CH20) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,1 (d, 1H, furyl-3H) , 7,9 (d, 1H, furyl-5H) , 8,5-8,9 (d, 2H, NH2) ; m/e 274 (M*) .

Eksempel 18- 19

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 6, men med 3-metoksyfenol eller allylalkohol i stedet for etanol, ble det oppnådd: [ Eksempel 18]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-metoksyfenoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 226-227°C;

elementanalyse, C15H12N603

Funnet: C, 55,6; H, 3,6; N, 25,5%

Beregnet: C, 55,5; H, 3,7; N, 25,9%

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 6,8 (m, 3H, fenoksy), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,35 (m, 1H, fenoksy), 7,9

(d, 1H, furyl - 5H) , 8,8-9,1 (d, 2H, NH2) ; m/e 324 (M+) ; og

[ Eksempel 19]: 5-allyloksy-7-amino-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol) , smp. 169-171°C; elementanalyse, CnH10N6O2

Funnet: C, 51,5; H, 3,8; N, 32,5%

Beregnet: C, 51,4; H, 3,5; N, 32,7%

NMR: 4,8 (m, 2H, CH20) , 5,2-5,5 (m, 2H, CH2=CH. CH20) , 6,0-6,2 (m, 1H, CH2=CH.CH20) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl - 5H) , 8,6-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 258 (M+) .

Eksempel 2 0- 2 5

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra den passende hydroksyforbindelse i stedet for fenol, ble følgende forbindelser oppnådd: f Eksempel 201: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 221-222°C;

elementanalyse, C15Hl2N603- 0, 1C2H50H- 0,125H20

Funnet: C, 55,2; H, 3,7; N, 25,0; H20, 0,7%

Beregnet: C, 55,2; H, 3,7; N, 25,0; H20, 0,7%

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 6,9-7,4 (m, 5H, fenoksy + furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,7-9,2 (d, 2H, NH2) ; NMR-spekteret inneholder også C2H5OH (0,1 mol); m/e 324 (M+) . f Eksempel 21]: 7-amino-5-(2-fluorfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 252-253°C;

elementanalyse, C14H9N6FO2-0,125C2H5OH-0, 2H20

Funnet: C, 53,4; H, 3,3; N, 25,8; H20, 1,2%

Beregnet: C, 53,2; H, 3,2; N, 26,1; H20, 1,1%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (m,

4H, fenoksy), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,8-9,3 (d, 2H, NH2) ; m/e 312 (M+) ;

f Eksempel 22]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenyltioetoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol) , smp. 216-218°C; elementanalyse, C16H14N6S02 Funnet: C, 54,4; H, 3,8; N, 23,3%

Beregnet: C, 54,2; H, 4,0; N, 23,7%

NMR: 3,4 (t, 2H, SCH2) , 4,4 (t, 3H, 0CH2) , 6,7 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (m, 5H, fenyl), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2) ; m/e 355 (M+H) + ;

r Eksempel 23]: 7-amino-5-(4-fluorfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol) , smp. 277-278°C;

elementanalyse, C14H9N6FO2"0, 4C2H5OH-0, 25H20

Funnet: C, 53,2; H, 3,2; N, 24,7; H20, 1,2%

Beregnet: C, 53,0; H, 3,6; N, 25,1; H20, 1,3%

NMR: 1,05 (t, CH3CH2OH) , 3,45 (q+d, CH3CH2OH) , 4,3 (t, CH3CH2OH) ,

6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (d, 4H, fenoksy), 7,7 (d, 1H, furyl-5H), 9,0 (br s, 1H, NH2) ; m/e 313 (M+H) + ;

f Eksempel 241: 7-amino-5-(2-cyanofenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra metanol), smp. > 290°C;

elementanalyse, C15<H>9N702

Funnet: C, 56,7; H, 2,5; N, 3 0,9%

Beregnet: C, 56,4; H, 2,8; N, 3 0,7%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (m, 2H, fenoksy), 7,8-8,1 (m, 3H, furyl-5H + fenoksy), 9,2 (br s, 2H,

NH2) ; m/e 320 (M+H) + ; og

f Eksempel 25]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-isoksazolyloksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra 2-propanol), smp. 274-275°C;

elementanalyse, C^H^O-j

Funnet: C, 46,4; H, 2,4; N, 34,1%

Beregnet: C, 46,3; H, 2,5; N, 34,4%

NMR: 6,7 (dd, 1H, furyl-4H), 6,75 (d, 1H, isoksazol-4H), 7,2 (d, 1H, furyl-3H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 8,9 (d, 1H, isoksazol-5H), 9,0-9,4 (br s, 2H, NH2) ; m/e 286 (M+H) + .

Eksempel 26- 40

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 men ved å benytte det passende amin i stedet for propylamin, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd: [ Eksempel 261: 7-amino-5-cykloheksylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som blekt kremgule prismer (krystallisert fra 2-propanol), smp. 278-280°C (dekomp.); elementanalyse, C14H17N70. 0,125C3H7OH

Funnet: C, 56,5; H, 5,7; N, 31,8%

Beregnet: C, 56,3; H, 5,9; N, 32,0%

NMR: 1,05 (d, CH3) , 3,8 (m, CHOH) , 4,3 (d, CHOH), 1,1-1,4 (kompleks, 5H, CH2) , 1,5-1,9 (kompleks, 5H, CH2) , 3,75 (m, 1H, NHCH), 6,68 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (q, 1H, furyl-5H), 7,25 (1H, d, NH) , 7,88 (d, 1H, furyl-3H), 7,95-8,3 (kompleks, 2H, NH2) ; m/e 299 (M+) ;

r Eksempel 271: 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenylamino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][l,3,5]triazin som blekgule plater (krystallisert fra etanol), smp. 280°C; elementanalyse, C^H^^O

Funnet: C, 57,3; H, 3,5; N, 33,1%

Beregnet: C, 57,3; H, 3,8; N, 33,4%

NMR: 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (t, 1H, p-fenyl-H), 7,1 (q, 1H, furyl-3H), 7,3 (t, 2H, m-fenyl-H), 7,8 (d, 2H, o-fenyl-H), 7,88 (d, 1H, furyl-5H), 8,4 (br 2H, NH2) og 9,63 (s, 1H, NH); m/e 294 (M+H)<+>;

r Eksempel 281: 5-allylamino-7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin som blekgule krystaller (krystallisert fra etylacetat), smp. 182-184°C;

elementanalyse, C^H^^O

Funnet: C, 51,5; H, 4,3; N, 37,9%

Beregnet: C, 51,4; H, 4,3; N, 38,1%

NMR: 3,95 (kompleks, 2H, CH2N) , 5,07 (dd, 1H, =CH), 5,17 (dd, 1H, =CH), 5,91 (m, 1H, =CH.CH2), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,56 (br, 1H, NH), 7,86 (d, 1H, furyl-5H) og 8,0-8,4 (kompleks, 2H, NH2) ; ni/e 242, 257 (M+) ;

[ Eksempel 29]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-pyrrolidino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. >300°C (dekomp.); elementanalyse, C12<H>13N70

Funnet: C, 53,4; H, 4,8; N, 35,9%

Beregnet: C, 53,1; H, 4,8; N, 36,2%

NMR: 1,91 (kompleks, 4H, CH2CH2) , 3,50 (br, 4H, CH2NCH2) , 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,83 (m, 1H, furyl-5H) og 8,19 (br, 2H, NH2) ; m/e 271 (M+) ;

f Eksempel 301: 7-amino-2-(2-furyl)-5-morfolino-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp.>300°C; elementanalyse, C12<H>13<N>7<0>2

Funnet: C, 50,6; H, 4,3; N, 34,4%

Beregnet: C, 50,2; H, 4,6; N, 34,1%

NMR: 3,64-3,75 (kompleks, 4H, CH2) , 6,67 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,86 (m, 1H, furyl-5H) og 8,32 (br s, 2H, NH2) ;

m/e 288 (M+H)<+>.

r Eksempel 311: 7-amino-5-benzylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som blekgule plater (krystallisert fra etanol) , smp. 222-224°C; elementanalyse, C15H13N70

Funnet: C, 58,8; H, 4,1; N, 31,9%

Beregnet: C, 58,6; H, 4,3; N, 31,9%

NMR: 4,52 (d, 2H, CH2N) , 6,65 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,15-7,4 (kompleks, 5H, fenyl), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,93 (t, 1H, NH) og 8,16 (br, 2H, NH2) ; m/e 307 (M+) ;

[ Eksempel 32]: 7-amino-5-butylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra 2-propanol) , smp. 220-221°C; elementanalyse, C12<H>15N70

Funnet: C, 52,9; H, 5,6; N, 35,5%

Beregnet: C, 52,7; H, 5,5; N, 3 5,9%

NMR: 0,90 (t, 3H, CH3) , 1,32 (q, 2H, CH2CH3) , 1,50 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 3,32 (m, CH2N) , 6,66 (d, 1H, furyl-4H), 7,04 (s, 1H, furyl-3H), 7,38 (br s, 1H, NH), 7,84 (s, 1H, furyl-5H) og 8,05 (br s, 2H, NH2) ; m/e 274 (M+H) + ;

r Eksempel 33]: 7-amino-5-etylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol), smp. 2 3 0-23 2°C; elementanalyse, C^H^^O

Funnet: C, 49,4; H, 4,2; N, 40,0%

Beregnet: C, 49,0; H, 4,5; N, 40,0%

NMR: 1,12 (t, 3H, CH3) , 3,32 (m, CH2) , 6,67 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,38 (t, 1H, NH), 7,86 (d, 1H, furyl-5H) og 8,07 (br, 2H, NH2) ; m/e 245 (M+) ;

r Eksempel 34]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-isopropylamino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol) , smp. 226-228°C; elementanalyse, Cn<H>13N70

Funnet: C, 51,4; H, 5,0; N, 37,5%

Beregnet: C, 51,0; H, 5,1; N, 37,8%

NMR: 1,15 (d, 6H, CH3) , 4,08 (m, 1H, CH.N) , 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,26 (br, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furyl-5H) og 8,03 (br, 1H, NH2) ; m/e 259 (M<+>)

[ Eksempel 35]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenyletyl)amino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som bleke kremgule krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 258-260°C;

elementanalyse, C16Hl5N70

Funnet: C, 60,1; H, 4,8; N, 30,5%

Beregnet: C, 59,8; H, 4,7; N, 3 0,5%

NMR: 2,86 (t, 2H, CH2Ph), 3,50 (q, 2H, CH2NH), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,66 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,4 (kompleks, 5H, ArH), 7,45 (br t, 1H, NH) , 7,87 (d, 1H, furyl-5H) og 8,12 (br, 2H, NH2) ; m/e 321 (M+) ;

r Eksempel 361: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-furyl)metylamino-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som bleke kremgule krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 196-198°C;

elementanalyse, C^H^N^-0,66C2H5OH

Funnet: C, 52,8; H, 4,6; N, 30,3%

Beregnet: C, 52,5; H, 4,6; N, 29,9%

NMR: 1,06 (t, CH3) , 3,45 (m, CH2) , 4,31 (t, OH) , 4,49 (d, 2H, CH2N), 6,28 (s, 1H, furylmetyl-3H), 6,37 (dd, 1H, furylmetyl-4H), 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,54 (s, 1H, furylmetyl-5H), 7,85 (br s, 2H, furyl-5H + NH) og 8,18 (br, 2H, NH2) ; m/e 297 (M+) ;

r Eksempel 371: (S)-7-amino-5-[a-metylbenzylamino]-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra toluen), smp. 136-140°C;

elementanalyse, C16H15N7O-0, 3C7H8

Funnet: C, 62,1; H, 5,1; N, 28,3%

Beregnet: C, 62,3; H, 5,0; N, 28,1%

NMR: 1,44 (d, 3H, CH3) , 2,29 (s, Ph.CH3), 5,18 (t, 1H, CHN) , 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (kompleks, 5H, fenyl), 7,83 (s, 1H, furyl-5H), 7,94 (d, 1H, NH) og 8,09 (s, 2H, NH2) ; m/e 322 (M+H) + ;

r Eksempel 381: 7-amino-5-isobutylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etylacetat), smp. 244-245°C;

elementanalyse, C12H15<N>70

Funnet: C, 52,9; H, 5,5; N, 36,1%

Beregnet: C, 52,7; H, 5,5; N, 35,9%

NMR: 0,89 (d, 6H, CH3) , 1,88 [m, 1H, CH(CH3)2], 3,09 (t, 2H, CH2N) , 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,43 (t, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furyl-5H) og 8,03 (br s, 2H, NH2) ; m/e 274 (M+H) + ;

r Eksempel 391: 7-amino-5-dimetylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra 2-propanol), smp. > 298°C;

elementanalyse, C^H^^O

Funnet: C, 49,4; H, 4,1; N, 39,9%

Beregnet: C, 49,0; H, 4,5; N, 40,0%

NMR: 3,13 (s, 6H, CH3) , 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,8 (s, 1H, furyl-5H) og 8,22 (br s, 2H, NH2) ;

m/e 246 (M+H)<+>; og

[ Eksempel 401: 7-amino-5-(2-dimetylaminoetyl)amino-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer, smp. 233-235°C;

elementanalyse, C12<H>16<N>80

Funnet: C, 50,3; H, 5,8; N, 38,7%

Beregnet: C, 50,0; H, 5,6; N, 38,9%

NMR: 2,20 [s, 6H, N(CH3)2], 3,48 (m, CH2CH2NH) , 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,20 (br, 1H, NH), 7,85 (s, 1H, furyl-5H) og 8,09 (br, 2H, NH2) .

Eksempel 41- 44

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd ved å gå ut fra det passende tiol:-

[ Eksempel 411: 7-amino-5-cyklopentyltio-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 213-214°C;

elementanalyse, C13<H>14N6SO

Funnet: C, 51,9; H, 4,4; N, 28,1%

Beregnet: C, 51,7; H, 4,6; N, 27,8%

NMR: 1,63 (m, 6H, CH. CH2CH2. CH) , 2,21 (m, 2H, CH) , 3,98 (m, 1H, CH-S), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,16 (dd, 1H, furyl-3H), 7,90 (m, 1H, furyl-5H) og 8,80 (br d, 2H, NH2) ; m/e 302 (M+) ;

[ Eksempel 42]: metyl 5-(7-amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin)tioacetat som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 265-267°C (dekomp.);

elementanalyse, C11<H>10N6SO3

Funnet: C, 43,2; H, 3,3; N, 27,5%

Beregnet: C, 43,1; H, 3,3; N, 27,4%

NMR: 3,69 (s, 3H, CH3) , 4,06 (s, 2H, CH2S), 6,71 (dd, 1H, furyl-4H), 7,18 (d, 1H, furyl-3H), 7,92 (m, 1H, furyl-5H) og 8,92 (br s, 2H, NH2) ; m/e 302 (M*) ;

r Eksempel 431: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-furyl)metyltio-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 246-247°C;

elementanalyse, C13<H>10<N>6O2S

Funnet: C, 49,9; H, 3,1; N, 26,3%

Beregnet: C, 49,7; H, 3,2; N, 26,7%

NMR: 4,46 (s, 2H, CH2.S), 6,39 (m, 2H, furylmetyl 3H+4H), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,17 (d, 1H, furyl-3H), 7,56 (s, 1H, furylmetyl 5-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) og 8,90 (br d, 2H, NH2) ;

m/e 314 (M+) ; og

f Eksempel 44]: 7-amino-5-benzyltio-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a][l,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 273-275°C;

elementanalyse, C15<H>12N6OS

Funnet: C, 55,8; H, 3,6; N, 25,9%

Beregnet: C, 55,5; H, 3,7; N, 25,9%

NMR: 4,41 (s, 2H, CH2S), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,18 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,6 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,91 (m, 1H, furyl-5H) og 8,81 (br d, 2H, NH2) ; m/e 291, 324 (M+) ;

Eksempel 45- 47

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i del 2 av Eksempel 1, ble følgende forbindelser oppnådd:-

r Eksempel 45]: 7-amino-2-(3-furyl)-5-metyltio-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1, 3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 279-281°C;

elementanalyse, C9H8N6OS

Funnet: C, 43,1; H, 3,3; N, 33,7%

Beregnet: C, 43,5; H, 3,2; N, 33,9%

NMR: 2,50 (s, SCH3) , 6,93 (d, 1H, furyl-4H), 7,83 (t, 1H, furyl-5H) , 8,30 (d, 1H, 2-furyl H) og 8,74 (br d, 2H, NH2) ;

[ Eksempel 46]: 7-amino-2-(5-klor-2-furyl)-5-metyltio-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 273-275°C;

NMR: 2,50 (s, 3H, SCH3) , 6,73 (d, 1H, furyl-4H), 7,23 (d, 1H, furyl-3H) , 8,86 (br d, 2H, NH2) ; og

[ Eksempel 47]: 7-amino-2-(5-metyl-2-furyl)-5-metyltio-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol) , smp. 266-268°C; elementanalyse, C10H10N6OS

Funnet: C, 46,2; H, 3,6; N, 32,1%

Beregnet: C, 45,8; H, 3,8; N, 32,1%

NMR: 2,38 (s, 3H, CH3) , 2,50 (s, SCH3) , 6,31 (d, 1H, furyl-4H) , 7,04 (d, 1H, furyl-3H) og 8,80 (d, 2H,NH2); m/e 263 (M+H) + .

Eksempel 48- 51

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 men ved å gå ut fra det passende metyltioderivat og fenol, ble følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

[ Eksempel 48]: 7-amino-2-(3-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 286-287°C (dekomp.);

elementanalyse, CuH10N6O2

Funnet: C, 57,5; H, 3,3; N, 28,6%

Beregnet: C, 57,1; H, 3,4; N, 28,6%

NMR: 6,91 (m, 1H, furyl-4H), 7,25 (m, 3H, fenyl o- + p-H), 7,83 (t, 1H, furyl-5H) , 8,27 (s, 1H, furyl-2H) og 8,86 (d, 2H, NH2) ; m/e 294 (M+) ;

[ Eksempel 49]: 7-amino-2-(5-klor-2-furyl)-5-(2-fluorfenoksy)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 286-288°C;

elementanalyse, C14<H>8C1FN602

Funnet: C, 48,5; H, 2,2; N, 24,1%

Beregnet: C, 48,5; H, 2,3; N, 24,2%

NMR: 6,72 (d, 1H, furyl-4H), 7,18 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (kompleks, 4H, fenyl) og 9,08 (br s, 2H, NH2) ; m/e 346 (M+) ; r Eksempel 501: 7-amino-2-(5-metyl-2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 227-228°C;

elementanalyse, C15H12N602- 0 , 5C2H5OH

Funnet: C, 57,8; H, 4,3; N, 25,3%

Beregnet: C, 58,0; H, 4,5; N, 25,4%

NMR: 2,38 (s, 3H, CH3), 6,31 (d, 1H, furyl-4H), 7,00 (d, 1H, furyl-3H), 7,25 (kompleks, 3H, fenyl o- + p-H), 7,45 (t, 2H, fenyl m-H) og 8,94 (br d, 2H, NH2) ;

f Eksempel 511: 7-amino-5-(2-metoksyetoksy)-2-(5-metyl-2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 220-222°C;

elementanalyse, C12H14<N>603

Funnet: C, 50,0; H, 4,6; N, 29,0%

Beregnet: C, 49,6; H, 4,8; N, 29,0%

NMR: 2,37 (s, 3H, CH3) , 3,30 (s, CH3) , 3,65 (t, 2H, CH2OCH3) , 4,41 (t, 2H, CH2CH20) , 6,30 (m, 1H, furyl-4H) , 7,01 (d, 1H, furyl-3H) og 8,75 (br d, 2H, NH2) ; m/e 291 (M+H) + .

Eksempel 52- 54

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 men ved å gå ut fra det passende metyltioderivat og amin, ble følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

f Eksempel 521: 7-amino-5-cykloheksylamino-2-(3-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 254-256°C (dekomp.);

elementanalyse, C14H17<N>70

Funnet: C, 56,4; H, 5,7; N, 32,8%

Beregnet: C, 56,2; H, 5,7; N, 32,8%

NMR: 1,0-1,4 (kompleks, 5H, CH2) , 1,5-2,0 (kompleks, 5H, CH2) , 3,74 (br s, 1H, CHN), 6,88 (m, 1H, furyl-4H), 7,2-7,4 (kompleks t-og d-rotamerer, 1H, CHNH), 7,81 (t, 1H, furyl-5H), 7,95 (br s, 2H, NH2) og 8,22 (s, 1H, furyl-2H) ; m/e 299 (M+) ;

r Eksempel 531: 7-amino-2-(5-klor-2-furyl)-5-cykloheksylamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. > 300°C;

elementanalyse, C14Hl6ClN7O-0, 2C2H5OH

Funnet: C, 50,8; H, 4,6; N, 28,4%

Beregnet: C, 50,5; H, 4,9; N, 28,6%

NMR: 1,1-1,9 (kompleks, 10H, CH2) , 3,74 (br s, 1H, CHN), 6,68 (d, 1H, furyl-4H), 7,09 (d, 1H, furyl-3H), 7,32 (kompleks, 1H, NH) og 8,06 (s, 2H, NH2) ; m/e 333 (M*) ; og

[ Eksempel 541: 7-amino-2-(5-metyl-2-furyl)-5-propylamino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 23 0-231°C;

elementanalyse, C12<H>15<N>70

Funnet: C, 53,1; H, 5,5; N, 35,8%

Beregnet: C, 52,7; H, 5,5; N, 35,9%

NMR: 0,89 (t, 3H, CH3) , 1,52 (m, 2H, CH2) , 2,36 (s, 3H, CH3) , 3,20 (m, 2H, CH2N), 6,26 (m, 1H, furyl-4H), 6,91 (d, 1H, furyl-3H), 7,35 (br s, 1H, NH) og 8,01 (br s, 2H, NH2) .

Eksempel 55- 58

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 men ved å gå ut fra passende metyltioderivat og tiofenol, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

f Eksempel 55]: 7-amino-2-(3-furyl)-5-fenyltio-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 297-298°C (dekomp.);

elementanalyse, CUH10N6OS-0, 05CH3OH

Funnet: C, 54,2; H, 3,1; N, 26,6%

Beregnet: C, 54,1; H, 3,3; N, 2 6,95%

NMR: 6,91 (d, 1H, furyl-4H), 7,47-7,66 (kompleks, 5H, fenyl), 7,83 (t, 1H, furyl-5H), 8,27 (s, 1H, furyl-2H) og 8,83 (br d, 2H, NH2) ; m/e 311 (M+H)<+>;

r Eksempel 561: 7-amino-5-(4-fluorfenyltio)-2-(3-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol), smp. 314-315°C (dekomp.);

elementanalyse, C14<H>19FN6OS

Funnet: C, 51,5; H, 2,8; N, 25,4%

Beregnet: C, 51,2; H, 2,7; N, 25,6%

NMR: 6,90 (d, 1H, furyl-4H), 7,32 (t, 2H, fenyl), 6,67 (m, 2H, fenyl), 7,81 (t, 1H, furyl-5H), 8,26 (s, 1H, furyl-2H) og 8,83 (br d, 2H, NH2) ; m/e 328 (M) + ;

r Eksempel 57]: 7-amino-5-cyklopentyltio-2-(3-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 2 60-261°C;

elementanalyse, Cl3<H>14N6OS

Funnet: C, 52,0; H, 4,8; N, 28,2%

Beregnet: C, 51,7; H, 4,6; N, 27,8%

NMR: 1,5-1,80 (kompleks, 6H, CH2) , 2,21 (m, 2H, CH2SCH2) , 3,98 (m, 1H, CHS), 6,96 (d, 1H, furyl-4H), 7,35 (t, 1H, furyl-5H), 8,32 (s, 1H, furyl-2H) og 8,72 (br d, 2H, NH2) ; m/e 303 (M+H) + ; og

r Eksempel 581: 7-amino-2-(5-klor-2-furyl)-5-fenyltio-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff (krystallisert fra etanol) , smp. > 3 00°C; elementanalyse, C14H9C1N60S

Funnet: C, 48,6; H, 2,4; N, 24,2%

Beregnet: C, 48,7; H, 2,6; N, 24,4%

NMR: 6,72 (d, 1H, furyl-4H), 7,18 (d, 1H, furyl-3H), 7,51 (kompleks, 3H, fenyl o+p-H), 7,64 (kompleks, 2H, fenyl m-H) og 9,04 (br d, 2H, NH2) ; m/e 345 (M+H) + .

Eksempel 59

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i del 2 av Eksempel 1, ble 7-amino-5-metyltio-2-(2-tienyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin oppnådd som et faststoff (krystallisert fra metanol), smp. 263-265°C (dekomp.); elementanalyse, C9H8N6<S>2<->0, 6CH3OH

Funnet: C, 40,7; H, 3,7; N, 29,5%

Beregnet: C, 40,8; H, 3,7; N, 29,8%

NMR: 2,51 (s, SCH3) , 3,18 (s, CH3OH) , 7,23 (dd, 1H, tienyl-4H) , 7,77 (kompleks, 2H, tienyl-3H+5H) og 8,77 (br d, 2H, NH2) ; m/e 264 (M+) ;

Eksempel 60- 61

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 men ved å benytte passende metyltioderivat og fenol, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

r Eksempel 60]: 7-amino-5-fenoksy-2-(2-tienyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 285-287°C, etter omkrystallisasjon fra etanol;

elementanalyse, C14<H>10<N>6OS

Funnet: C, 54,4; H, 3,2; N, 26,5%

Beregnet: C, 54,2; H, 3,2; N, 26,8%

NMR: 7,25 (kompleks, 4H, fenyl + tienyl-4H), 7,45 (t, 2H, fenyl), 7,77 (kompleks, 2H, tienyl-3H + 5H) og 8,9 (br d, 2H, NH2) ; m/e 310 (M*) ; og

r Eksempel 61]: 7-amino-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-tienyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 257-259°C, etter omkrystallisasjon fra etanol;

elementanalyse, C15<H>12<N>602S

Funnet: C, 52,9; H, 3,3; N, 24,6%

Beregnet: C, 53,0; H, 3,5; N, 24,7%

NMR: 3,74 (s, 3H, CH30) , 6,99 (m, 1H, tienyl-4H) , 7,1-7,3 (kompleks, 4H, fenyl), 7,74 (m, 2H, tienyl-3H+5H) og 8,81 (br d, 2H, NH2) ; m/e 341 (M+H) + .

Eksempel 62- 63

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 men ved å benytte passende metyltioderivat og aminoforbindelse, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

r Eksempel 62]: 7-amino-5-cykloheksylamino-2-(2-tienyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 289-291°C; elementanalyse, CuH17N7S-0,2 5H20

Funnet: C, 52,5; H, 5,3; N, 30,4%

Beregnet: C, 52,5; H, 5,5; N, 30,6%

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 10H, CH2) , 3,73 (br s, 1H, CHN) , 7,21 (dd, 1H, tienyl-4H), 7,26 (m, 1H, NH), 7,72 (m, 2H, tienyl-3H,5H) og 7,99 (br s, 2H, NH2) ; m/e 316 (M+H) + ; og

f Eksempel 631: 7-amino-5-propylamino-2-(2-tienyl)-[1,2,4]tri-azolo[l,5-a][l,3,5]triazin som et faststoff, smp. 225-226°C, etter omkrystallisasjon fra etanol; elementanalyse, C^H^N^ (0,1C2H5OH) Funnet: C, 48,5; H, 4,7; N, 35,5%

Beregnet: C, 48,1; H, 4,9; N, 35,1%

NMR: 0,89 (t, 3H, CH3) , 1,54 (m, 2H, CH2) , 3,24 (m, 2H, CH2N) , 7,18 (dd, 1H, tienyl-4H), 7,40 (t, 1H, NH), 7,70 (m, 2H, tienyl-3H,5H) og 7,99 (br s, 2H, NH2) ; m/e 276 (M+H) + .

Eksempel 64

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 men ved å gå ut fra 7-amino-5-metyltio-2-(2-tienyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin og tiofenol, ble det oppnådd 7-amino-5-fenyltio-2-(2-tienyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. > 300°C (dekomp.);

elementanalyse, C14H10<N>6S2

Funnet: C, 51,9; H, 3,1; N, 25,6%

Beregnet: C, 51,5; H, 3,1; N, 25,8%

NMR: 7,20 (dd, 1H, tienyl-4H), 7,4-7,8 (kompleks, 1H, fenyl-H, tienyl-3H,5H) og 8,83 (d, 2H, NH2) .

Eksempel 65- 80

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 men ved å benytte det passende amin i stedet for propylamin, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

[ Eksempel 651: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-pyridylmetyl)amino-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra metanol), smp. 261-262°C;

elementanalyse, CuH12N80

Funnet: C, 54,7; H, 3,8; N, 3 6,3%

Beregnet: C, 54,5; H, 3,9; N, 36,4%

NMR: 4,5 (d, 2H, CH2) , 6,5 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (s, 1H, furyl-3H), 7,3 (kompleks, 1H, pyridyl-5H), 7,75 (d, 1H, pyridyl-4H), 7,85 (s, 1H, furyl-5H), 8,0 (bred s, 1H, NH), 8,2 (bred d, 2H, NH2), 8,45 (d, 1H, pyridyl-6H), 8,55 (s, 1H, pyridyl-2H); m/e 309 (M+H)<+.>

[ Eksempel 661: 7-amino-2-(2-furyl)-5-n-pentylamino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol) , smp. 219-220°C; elementanalyse, C13<H>17<N>70

Funnet: C, 54,6; H, 6,1; N, 33,9%

Beregnet: C, 54,3; H, 6,0; N, 34,1%

NMR: 0,9 (t, 3H, CH3) , 1,2-1,4 (kompleks, 4H, CH2CH2) , 1,55 (kompleks, 2H, CH2CH2N) , 3,2 (t, 2H, CH2N) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (q, 1H, furyl-5H) , 7,9-8,4 (bred d, 2.H, NH2) ; m/e 287 (M+) .

[ Eksempel 671: 7-amino-5-cyklopropylmetylamino-2-(2-furyl)-[1,2, 4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra toluen/etylacetat-blanding), smp. 188-191°C; elementanalyse, C12H13<N>70

Funnet: C, 53,5; H, 5,0; N, 36,5%

Beregnet: C, 53,1; H, 4,8; N, 36,2%

NMR: 0,1-0,5 (kompleks, 4H, cyklopropyl-CH2) , 1,1 (kompleks, 1H, CH), 3,15 (t, 3H, CH2N), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,4-7,6 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,5 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 272 (M+H) + .

[ Eksempel 681: (R)-7-amino-2-(2-furyl)-5-[a-metylbenzylamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et farveløst mikro-krystallinsk pulver (krystallisert fra toluen);

elementanalyse, C16<H>15<N>70 + 0,33C7H8

Funnet: C, 62,5; H, 5,3; N, 28,3%

Beregnet: C, 62,5; H, 5,1; N, 27,9%

NMR: 1,5 (d, 3H, CH3) , 2,3 (s, 1H ekvivalent, toluen CH3) , 5,0-5,3 (kompleks, 1H, CH), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H + toluen), 7,85 (d, 1H, furyl-5H) , 7,9-8,4 (kompleks, 3H, NH + NH2) ; m/e 322 (M+H) + . r Eksempel 691: 7-amino-5-[2-(4-klorfenyl)etylamino]-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som blekgule prismer (krystallisert fra etanol) , smp. 259-261°C; elementanalyse, C16<H>14N7C10 Funnet: C, 54,3; H, 3,8; N, 27,5%

Beregnet: C, 54,0; H, 3,9; N, 27,6%

NMR: 2,85 (t, 2H, CH2Ar) , 3,5 (m, 2H, CH2N) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (q, 1H, furyl-3H), 7,2-7,4 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,4-7,6 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,5 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 356 (M+H) + .

f Eksempel 701: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(ekso-2-norbornyl)amino-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra 2-propanol), smp. 290-293°C;

elementanalyse, C15<H>17N70-C3H7OH

Funnet: C, 58,5; H, 6,9; N, 26,6%

Beregnet: C, 58,3; H, 6,7; N, 26,4%

NMR: 1,05 (d, 6H, (CH3)2), 1,1-1,7 (kompleks, 8H, norbornyl-CH2) , 2,2 (bred s, 1H, norbornyl-CH), 3,6-4,4 (bred d, 1H, NH), 3,8 (m, 1H, CHOH), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,9-8,4 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 312 (M+H) + .

r Eksempel 711: 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(2-metoksyfenyl)etylamino] -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] [ 1 , 3 , 5] triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol), smp. 189-190°C;

elementanalyse, C17H17N702

Funnet: C, 58,3; H, 5,0; N, 28,3%

Beregnet: C, 58,1; H, 4,9; N, 27,9%

NMR: 2,8 (t, 2H, ArCH2) , 3,45 (t, 2H, CH2N) , 3,8 (s, 3H, CH30) ,

6,7 (q, 1H, furyl-4H), 6,8-7,0 (kompleks, 2H, ArH), 7,05 (q, 1H, furyl-3H), 7,1-7,3 (kompleks, 2H, ArH), 7,3-7,5 (bred t, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 352 (M+H) + .

r Eksempel 721: 7-amino-5-(2-fluorbenzyl)amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som blekgule prismer (krystallisert fra etanol) , smp. 244-246°C; elementanalyse, C15H12FN70

Funnet: C, 55,5; H, 3,6; N, 30,1%

Beregnet: C, 55,4; H, 3,7; N, 3 0,1%

NMR: 4,5 (d, 2H, CH2) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H) , 7,0-7,5 (kompleks, 5H, ArH + furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,9 (bred t, 1H, NH), 8,0-8,4 (bred s, 1H, NH2) ; m/e 326 (M+H) + .

[ Eksempel 73]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-metoksybenzyl)amino-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som blekgule prismer (krystallisert fra etylacetat), smp. 194-196°C;

elementanalyse, C16H15N702

Funnet: C, 57,3; ~H, 4,3; N, 29,2%

Beregnet: C, 57,0; H, 4,4; N, 29,1%

NMR: 3,75 (s, 3H, CH3) , 4,5 (d, 2H, CH2) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H) , 6,8 (kompleks, 1H, fenyl-4H), 6,9 (kompleks, 2H, fenyl-2H og 6H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,2 (t, 1H, fenyl-5H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,85-8,05 (kompleks, 1H, NH), 8,0-8,5 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 3 38 (M+H) <+>

[ Eksempel 741: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3,4-metylendioksybenzyl)-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som blekgule prismer (krystallisert fra etanol), smp. 217-219°C (dekomp.); elementanalyse, Cl6H13N703

Funnet: C, 55,0; H, 3,5; N, 28,0;

Beregnet: C, 54,7; H, 3,7; N, 27,9%

NMR: 4,4 (d, 2H, CH2) , 5,95 (s, 2H, OCH20) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 6,7-6,9 (kompleks, 3H, fenyl-H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,85-8,05 (kompleks, 1H, NH), 8,05-8,5 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 352 (M+H) +

[ Eksempel 75]: 7-amino-5-[2-[4-(2-t-butoksykarbonyletyl)fenyl]-etylamino]-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra 2-propanol), smp. 197-199°C; elementanalyse, C23<H>27<N>7<0>3

Funnet: C, 61,4; H, 6,2; N, 21,8%

Beregnet: C, 61,5; H, 6,1; N, 21,8%

NMR: 1,35 (s, 9H, (C<H>3)3), 2,5 (t, 2H, CH2C0), 2,7-2,9 (kompleks, 4H, CH2-Ar-CH2) , 3,5 (q, 2H, CH2N) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H) , 7,05 (q, 1H, furyl-3H), 7,15 (q, 4H, fenyl-H), 7,4-7,6 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 450

(M+H)<+>

Det nødvendige 2-[4-(2-t-butoksykarbonyletyl)fenyl]etylamin ble fremstillet som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, 1919-1924.

r Eksempel 76]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-hydroksyfenylacet-amido)etyl]amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol), smp. 242-245°C (dekomp.); elementanalyse, C18<H>18N803

Funnet: C, 54,7; H, 4,9; N, 28,8%

Beregnet: C, 54,8; H, 4,6; N, 28,4%

NMR: 3,1-3,5 (kompleks, 6H, 3CH2) > 6,65 (kompleks, 3H,

fenyl-H + furyl-4H), 7,05 (kompleks, 3H, fenyl-H + furyl-3H), 7,3-7,5 (bred t, 1H, NH), 7,85 (q, 1H, furyl-5H), 7,95 (bred t, 1H, NH), 8,0-8,5 (bred d, 2H, NH2) , 9,15 (bred s, 1H, OH);

m/e 395 (M+H)<+>.

Utgangsaminet ble fremstillet som følger:

En oppløsning av etyl 4-hydroksyfenylacetat (18 g) i 1,2-diaminoetan (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet utgnidd med acetonitril for å gi et faststoff (12,4 g). Dette ble krystallisert fra en blanding av acetonitril/etanol (1:1 volumdeler) for å gi 2-aminoetyl-(4-hydroksyfenyl)acetamid som farveløsé krystaller, smp. 168-170°C, som ifølge TLC var tilnærmet rent og ble benyttet uten videre karakterisering.

r Eksempel 77]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-fenyl-2-trans-propenyl)-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som blekgule prismer (krystallisert fra 2-propanol), smp. 184-187°C, størknet på nytt, og deretter smp. 218-220°C;

elementanalyse, C17H15<N>70

Funnet: C, 61,2; 61,1; H, 4,2; 4,3; N, 29,3; 29,3;

Beregnet: C, 61,2; H, 4,5; N, 29,4%

NMR: 4,3 (bred s, 2H, CH2) , 6,2-6,4 (d av t, 1H, CHCH2) , 6,5 (d, 1H, CHAr), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (kompleks, 5H, fenyl H), 7,6-7,8 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (q, 1H, furyl-5H), 8,0-8,6 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 334 (M+H) + f Eksempel 78]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-metoksyetyl)amino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin som blekgule prismer (krystallisert fra etanol), smp. 198-200°C;

elementanalyse, C^H^N^

Funnet: C, 48,4; H, 4,9; N, 35,2%

Beregnet: C, 48,0; H, 4,8; N, 35,6%

NMR: 3,25 (s, 3H, CH30) , 3,45 (s, 4H, CH2CH2) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (bredd, 1H, NH),

7,8 (q, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 276 (M+H) +

[ Eksempel 79]: 7-amino-5-cyklopentylamino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer (krystallisert fra etanol), smp. 151-154°C;

elementanalyse, C13H15N70

Funnet: C, 55,1; H, 5,4; N, 34,1%

Beregnet: C, 54,7; H, 5,3; N, 34,4%

NMR: 1,4-2,0 (kompleks, 8H, cyklopentyl-CH2) , 4,1-4,3 (kompleks, 1H, CHN) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,9-8,4 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 286 (M+H) +

[ Eksempel 80]: 7-amino-5-[2-(4-t-butoksykarbonylmetoksy)fenyletyl]amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé luftige krystaller (krystallisert fra etanol),

smp. 199-2 00°C;

elementanalyse, C22H25<N>704

Funnet: C, 58,4; H, 5,5; N, 21,7%

Beregnet: C, 58,5; H, 5,6; N, 21,7%

NMR: 1,4 (s, 9H, t-butyl-H) , 2,8 (t, 2H, ArCH2) , 3,45 (kompleks, 2H, CH2N), 4,6 (s, 2H, CH20) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 6,8 (d, 2H, fenyl-H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,15 (d, 2H, fenyl-H), 7,3-7,5 (kompleks, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 452 (M+H) +

Det nødvendige 2-[4-(2-t-butoksykarbonylmetoksy)fenyl]-etylamin kan fremstilles som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, 1919-1924.

Eksempel 81

4-(2-aminoetyl)fenol (2,74 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[l,2,4]-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin (1,4 g) i acetonitril (150 ml) og omrøringen fortsatt over natten. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering med diklormetan som inneholdt metanol (50 volum%). Det oppnådde faststoff ble krystallisert fra etylacetat for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]amino-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin, smp. 225-227°C;

elementanalyse, C16<H>15N7<0>2

Funnet: C, 56,7; H, 4,6; N, 29,4%

Beregnet: C, 57,0; H, 4,5; N, 29,1%

NMR: 2,73 (t, 2H, CH2Ar) , 3,41 (t, 2H, NHCH2) , 6,66 (kompleks, 3H, 2fenyl-H og furyl-4H), 7,02 (kompleks, 3H, 2fenyl-H og furyl-3H), 7,40 (br t, 1H, -NH-), 7,82 (q, 1H, furyl-5H), 8,0-8,4 (br d, 2H, NH2) og 9,1 (s, 1H, OH); m/e 333 (M+H)<+>

Eksempel 82

7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]amino-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (1 g, fremstillet som beskrevet i Eksempel 81) ble suspendert i diklormetan (20 ml) og under omrøring tilsatt trifluoreddiksyre (20 ml). Pivaloylklorid (0,4 ml) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer, hvorpå diklormetan og trifluoreddiksyre ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering med diklormetan som inneholdt metanol (5,0 volum%). Det oppnådde faststoff (1,2 g) ble krystallisert fra toluen og tilslutt fra isopropanol (25 ml) for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-pivaloyloksyfenyl)etyl]amino[l,2,4]triazolo[1,5-a][l,3,5]triazin som et faststoff; smp. 208-210°C; elementanalyse, C21<H>24<N>703 0,5C3H7OH

Funnet: C, 59,6; H, 6,1; N, 21,7%

Beregnet: C, 59,9; H, 6,0; N, 21,7%

NMR: 1,06 (d, ca. 3H, (CH3) 2) CHOH) , 1,3 (s, 9H, CH3C) , 2,9 (t, 2H, CH2 Ar), 3,55 (t, 2H, CH2N), 3,80 (heptett, ca. 0,5H, (CH3)2CHOH), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,01 og 7,30 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,08 (d, 1H, furyl-3H) og 7,82 (d, 1H, furyl-5H); m/e 422 (M+H)<+>

Eksempel 83- 109

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 men ved bruk av den passende alkohol i stedet for fenol, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd: [ Eksempel 83]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-metylfenoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra isopropanol, smp. 221-223°C; elementanalyse, C15<H>12N6<0>2

Funnet: C, 58,5; H, 3,9; N, 27,4%

Beregnet: C, 58,4; H, 3,9; N, 27,3%

NMR: 2,35 (s, 3H, ArCH3) , 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0-7,4 (kompleks, 5H, 4fenyl-H og furyl-3H), 7,89 (s, 1H, furyl-5H) og 8,94 (d, 2H, NH2) ; m/e 309 (M+H) +

[ Eksempel 84]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-metylpropyloksy)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra toluen, smp. 184-185°C; elementanalyse, C12<H>uN6<0>2

Funnet: C, 52,9; H, 5,2; N, 30,3;

Beregnet: C, 52,5; H, 5,1; N, 30,6%

NMR: 0,99 (d, 6H, CH3) , 2,05 (m, 1H, CH(CH3)2), 4,10 (d, 2H, OCH2) , 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,11 (d, 1H, furyl-3H), 7,89 (d, 1H, furyl-5H) og 8,75 (brs, 2H, NH2) ; m/e 275 (M+H) +

[ Eksempel 851: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-pyridyloksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 287-290°C (dekomp.); elementanalyse, C13H9<N>7<0>2

Funnet: C, 53,2; H, 3,0; N, 33,0%

Beregnet: C, 52,8; H, 3,1; N, 33,2%

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,22 (d, 1H, furyl-3H), 7,52 (dd, 1H, pyridyl-5H), 7,75 (d, 1H, pyridyl-4H), 7,92 (s, 1H, furyl-5H), 8,52 (kompleks, 2H, pyridyl-2H og pyridyl-6H) og 9,03 (br s, 2H, NH2) ; m/e 296 (M+H) <+>

[ Eksempel 86]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-[l,2,5-tiadiazolyloksy])-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 273-275°C; elementanalyse, C10H6N8O2S

Funnet: C, 39,8; H, 1,9; N, 36,9%

Beregnet: C, 39,7; H, 2,0; N, 37,1%

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,16 (d, 1H, furyl-3H), 7,91 (d, 1H, furyl-5H), 8,85 (s, 1H, tiadiazolyl-4H) og 9,21 (br s, 2H, NH2) ;

m/e 303 (M+H)<+>

Utgangsmaterialet kan fremstilles som beskrevet i Journal of Organic Chemistry, 32., 2828 (19 67) .

r Eksempel 871: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-trifluormetylfenoksy)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et krystallinsk faststoff fra isopropanol, smp. 23 6-238°C;

elementanalyse, C15<H>9F3N602

Funnet: C, 49,6; H, 2,3; N, 22,9%

Beregnet: C, 49,7; H, 2,5; N, 23,2%

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,13 (d, 1H, furyl-3H), 7,55-7,75 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,91 (s, 1H, furyl-5H) og 9,03 (br s, 2H, NH2) ; m/e 362 M<+>

f Eksempel 881: 7-amino-5-(3-klorfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé nåler fra etylacetat, smp. 224-226°C;

elementanalyse, CUH9C1N6<0>2

Funnet: C, 50,9; H, 2,6; N, 25,6%

Beregnet: C, 51,1; H, 2,7; N, 25,6%

NMR: 6,57 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1-7,4 (kompleks, 5H, fenyl-H og furyl-3H), 7,70 (s, 1H, furyl-5H) og 8,25 (d, 2H, NH2) ;

m/e 328 M<*.>

r Eksempel 891: 7-amino-5-(2-etylsulfinyletoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 253-255°C;

elementanalyse, C12<H>uN603S

Funnet: C, 45,0; H, 4,3; N, 26,4%

Beregnet: C, 44,7; H, 4,3; N, 26,1%

NMR: 1,22 (t, 3H, CH3) , 2,7-3,3 (m, 4H, CH2S(0)CH2), 4,66 (m, 2H, 0CH2) , 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,14 (d, 1H, furyl-3H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) og 8,84 (br d, 2H, NH2) ; m/e 323 (M+H) +

Utgangsalkoholen ble fremstillet som følger:-

Til en oppløsning av 2-etyltioetanol (10,6 g) i en metanol/vann-blanding (2:1 volumdeler) ble det tilsatt natrium-metaperjodat (21,4 g) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Suspensjonen ble deretter avkjølt og filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble destillert for å gi 2-etylsulfinyletanol som en farveløs olje, kp. 125-126°C

(0,5 mm Hg) ;

NMR: 1,35 (t, 3H, CH3) , 2,7-3,0 (m, 4H, CH2S(0)CH2), 4,05 (m, 2H, CH20), 4,45 (s, 1H, OH); m/e 123 (M+H)<+>

r Eksempel 90]: 7-amino-5-(2-klorfenoksy)-2-(2-furyl) -[1, 2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 271-273°C;

elementanalyse, CUH9C1N602

Funnet: C, 51,2; H, 2,7; N, 25,4%

Beregnet: C, 51,1; H, 2,7; N, 25,6%

NMR: 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,11 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,7 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,89 (s, 1H, furyl-5H) og 9,05 (br s, 2H, NH2) ; m/e 329 (M+H) <+>

f Eksempel 911: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenoksy) -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] [ 1 , 3 , 5] triazin som hvite krystaller fra etanol, smp. 312-314°C dekomp.);

elementanalyse, C14H5F5<N>6<0>2

Funnet: C, 43,9; H, 1,4; N, 21,9%

Beregnet: C, 4 3,7; H, 1,3; N, 21,9%

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,14 (d, 1H, furyl-3H), 7,92 (s, 1H, furyl-5H) og 9,27 (br s, 2H, NH2) ; m/e 385 (M+H) +

f Eksempel 92]: 7-amino-5-(3-cyanofenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. > 3 00°C;

elementanalyse, C15<H>9N702

Funnet: C, 56,6; H, 2,9; N, 30,6%

Beregnet: C, 56,4; N, 2,8; N, 30,7%

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,13 (d, 1H, furyl-3H), 7,4-7,85 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,91 (s, 1H, furyl-5H) og 9,06 (d, 2H, NH2) ; m/e 320 (M+H) <+>

[ Eksempel 931: 7-amino-5-(4-N-dimetylaminosulfonylfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller, smp. 272-274°C (dekomp.);

elementanalyse, C16H15<N>704S 0,3 3 C2H5OH, 0,33H2O

Funnet: C, 47,6; H, 3,8; N, 23,3; H20, 1,3%

Beregnet: C, 47,4; H, 4,1; N, 23,2; H20, 1,4%

NMR: 2,67 (s, 6H, N(CH3)2), 6,70 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,13 (d, 1H, furyl-3H) , sentrum 7,5 (A2B2 -mønster, 4H, fenyl-H), 7,91 (s, 1H, furyl-5H) og 9,04 (d, 2H, NH2) ; m/e 402 (M+H) +

Fenol-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

Natrium 4-hydroksybenzensulfonat (20 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i tionylklorid (200 ml) i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet azeotropisk behandlet med toluen og deretter behandlet med en oppløsning av dimetylamin i metanoldenaturert etanol (200 ml). Rensing ved kromatografi på silika (eluering med diklormetan/metan (99:1 volumdeler) ga N,N-dimetyl-4-hydroksybenzensulfonamid som farveløsé nåler (krystallisert fra vann), smp. 82-84°C;

NMR: 2,55 (s, 6H, 2CH3) , 6,95 (d, 2H, fenyl-H), 7,55 (d, 2H, fenyl-H), 10,5 (s, 1H, OH); m/e 202 (M+H)

[ Eksempel 941: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-nitrofenoksy)-[1,2,4]-triazolof1,5-a][1,3,5]triazin som et blekgult faststoff, smp. 303-3 05°C (dekomp.);

elementanalyse, CuH9N704

Funnet: C, 49,7; H, 2,6; N, 28,5%

Beregnet: C, 49,6; H, 2,6; N, 28,9%

NMR: 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,21 (d, 1H, furyl-3H), 7,59 (kompleks, 2H, fenyl-5H og 6H), 7,85 (dd, 1H, fenyl-4H), 7,91 (s, 1H, furyl-5H) , 8,20 (dd, 1H, fenyl-3H) og 9,15 (d, 2H, NH2) ; m/e 340 (M+H)<+>

[ Eksempel 95]: 7-amino-5-(2-metoksykarbonylfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff fra metanol, smp. 287-288°C; elementanalyse, C16<H>12<N>604

Funnet: C, 54,4; H, 3,2; N, 2 3,6%

Beregnet: C, 54,5; H, 3,4; N, 2 3,9%

NMR: 3,67 (s, 3H, C02CH3) , 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,12 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,8 (kompleks, 3H, fenyl-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) og 9,00 (d, 2H, NH2)

[ Eksempel 96]: 7-amino-5-(4-metoksykarbonylfenoksy)-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 293-295°C (dekomp.);

elementanalyse, C16<H>12<N>6<0>4

Funnet: C, 54,6; H, 3,6; N, 23,5%

Beregnet: C, 54,5; H, 3,4; N, 23,9%

NMR: 3,88 (s, 3H, C02CH3) , 6,70 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,13 (d, 1H, furyl-3H), 7,41 og 8,05 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) og 9,04 (d, 2H, NH2) ; m/e 353 (M+H) <+>

[ Eksempel 971: 7-amino-5-(3-metoksykarbonylfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 2 2 6-2 2 8°C;

elementanalyse, C16<H>12<N>604 0,1C2H5OH (0,75H2O)

Funnet: C, 52,7; H, 3,6; N, 22,5; H20, 3,7%

Beregnet: C, 52,5; H, 3,8; N, 22,7; H20, 3,6%

NMR: 3,86 (s, 3H, C02CH3) , 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,12 (d, 1H, furyl-3H), 7,5-7,9 (kompleks, 5H, 4 fenyl-H og furyl-5H) og 9,00 (d, 2H, NH2) ; m/e 353 (M+H) +

[ Eksempel 981: 7-amino-5-(4-metoksykarbonylmetylfenoksy)-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 234-2 3 6°C;

elementanalyse, C17<H>14<N>604

Funnet: C, 55,7; H, 4,0; N, 22,7%

Beregnet: C, 55,7; H, 3,8; N, 23,0%

NMR: 3,65 (s, 3H, C02CH3) , 3,71 (s, 2H, CH2COCH3) , 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,10 (d, 1H, furyl-3H), 7,13 og 7,33 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,88 (d, 1H, furyl-5H) og 8,96 (d, 2H, NH2) ; m/e 367

(M+H) +

Fenol-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

En oppløsning av 4-hydroksyfenoksyeddiksyre (33,6 g) i metanol ble behandlet med hydrogenklorid-gass og fikk stå ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat. Denne oppløsningen ble vasket suksessivt med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (2 x 100 ml) og saltvann (100 ml) og deretter tørket (MgS04) , hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi metyl 4-hydroksyfenoksyacetat som en farveløs krystallinsk masse, smp. 112-114°C;

NMR: 3,8 (s, 3H, CH3) , 4,55 (s, 2H, CH2) , 6,75 (s, 4H, fenyl-H), 6,8-7,8 (bred s, 1H, OH) ; m/e 200 (M+NH4) +

r Eksempel 99]: 7-amino-5-(4-metoksykarbonylmetoksyfenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 2 65-2 67°C; elementanalyse, C17<H>uN605

Funnet: C, 53,8; H, 3,7; N, 21,6%

Beregnet: C, 53,4; H, 3,7; N, 22,0%

NMR: 3,72 (s, 3H, C02CH3) , 4,81 (s, 2H, OCH2) , 6,69 og 7,15 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,10 (d, 1H, furyl-3H), 7,89 (s, 1H, furyl-5H) og 8,94 (d, 2H, NH2) ; m/e 383 (M+H) +

f Eksempel 1001: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-[(1-propyl)aminokarbonyl-metoksy]fenoksy)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff fra etanol, smp. 203-205°C;

elementanalyse, C19H19N7<0>4

Funnet: C, 55,8; H, 4,8; N, 23,8%

Beregnet: C, 55,7; H, 4,7; N, 24,0%

NMR: 0,85 (t, 3H, CH2CH3) , 1,47 (m, 2H, CH2CH3) , 3,11 (q, 2H, CH2N) , 4,47 (s, 2H, OCH2) , 6,67 (dd, 1H, furyl-4H), 6,98 og 7,14 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,10 (d, 1H, furyl-3H) , 7,87 (s, 1H, furyl-5H) , 8,03 (t, 1H, NH) og 8,82 (d, 2H, NH2) ; m/e 410 (M+H) +

Den nødvendige utgangs-fenol ble fremstillet som følger:

En oppløsning av 1-propylamin (4,1 ml) og metyl 4-hydroksyfenoksyacetat (3,64 g) i metanol (50 ml) fikk stå i 72 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat. Oppløsningen ble vasket suksessivt med IM HC1 (2 x 25 ml) og saltvann (30 ml) og deretter tørket (MgS04) , hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi N-(l-propyl)-4-hydroksyfenoksyacetamid som en rød olje;

NMR: 0,95 (t, 3H, CH3) , 1,55 (m, 2H, CH2) , 3,3 (q, 2H, CH2N) , 4,4 (s, 2H, CH20), 6,5-6,7 (bred s, 1H, OH), 6,8 (s, 4H, fenyl-H); m/e 227 (M+NH4) + , 210 (M+H) + rEksempel 1011: 7-amino-5-[4-([N-dimetylaminoetyl-N-metyl]amino-karbonylmetoksy)fenoksy]-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-[l,3,5]-triazin som et faststoff fra etanol, smp. 192-194°C; elementanalyse, C21<H>24<N>804

Funnet: C, 55,9; H, 5,7; N, 24,8%

Beregnet: C, 55,7; H, 5,3; N, 24,8%

NMR: 2,2 (d, 6H, N(CH3)2), 2,47 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 2,86 og 3,02 (s, 3H, NCH3-rotamerer) , 3,41 (m, 2H, CONCH2) , 4,83 (d, 2H, OCH2) , 6,68 (dd, 1H, furyl-4H) , 6,95 og 7,13 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,12 (s, 1H, furyl-3H), 7,88 (m, 1H, furyl-5H) og 8,95 (d, 2H, NH2) ; m/e 453 (M+H) <+>

Den nødvendige utgangs-fenol ble fremstillet som følger:

En oppløsning av metyl 4-hydroksyfenoksyacetat (3,64 g) og N,N,N'-trimetyletylendiamin (5,1 g) i metanol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika (under eluering med diklormetan/metanol 9:1 volumdeler) for å gi N-(4-hydroksyfenoksyacetyl)-N,N',N'-trimetyletylendiamin som en blekbrun olje;

NMR: 2,3 (s, 6H, 2CH3) , 2,5 (t, 2H, CH2NMe2) , 3,0 (d, 3H, CH3) , 3,5 (m, 2H, CH2) , 4,5-4,7 (d, 2H, CH20) , 6,6-6,8 (m, 4H, fenyl-H); m/e 253 (M+H)<+>

Eksempel 102

En oppløsning av 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (950 mg) i eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika under eluering med diklormetan som inneholdt etylacetat (5 volum%). Det således oppnådde amorfe faststoff ble krystallisert fra toluen for å gi 7-acetylamino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer,

smp. 168-170°C; elementanalyse, C16<H>12<N>603 0,45C7H8

Funnet: C, 60,9; H, 4,2; N, 22,6%

Beregnet: C, 60,9; H, 4,1; N, 22,3%

NMR: 2,3 (s, 3H ekvivalent, toluen CH3) , 2,35 (s, 3H, CH3C0) , 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,1-7,6 (kompleks, 6H, furyl-3H + fenyl-H + toluen), 7,95 (d, 1H, furyl-5H) , 11,5 (bred s, 1H, NH) ; m/e 336 (M<+>;

Eksempel 103- 109

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 men med den passende alkohol i stedet for fenol, ble følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

r Eksempel 1031: 7-amino-5-(4-[N-cykloheksylaminokarbonylmetyl]-fenoksy)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 294-297°C;

e 1 ement ana lyse, C22H23N703 (0,2) H20

Funnet: C, 60,5; H, 5,4; N, 22,4; H20, 0,8%

Beregnet: C, 60,5; H, 5,4; N, 22,4; H20, 0,8%

NMR: 1,0-1,8 (kompleks, 10H, -CH2-) , 3,40 (s, 2H, CH2C0), 3,52 (m, 1H, CHN), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,11 (d, 1H, furyl-3H), 7,15 og 7,30 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,90 (m, 1H, furyl-5H), 7,95 (d, 1H, NH) og 8,97 (d, 2H, NH2) ; m/e 434 (M+H) +

Utgangsfenolen ble fremstillet etter en i det vesentlige lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 102, ved bruk av cykloheksylamin i stedet for 1-propylamin, hvilket førte til N-cykloheksyl-4-hydroksyfenylacetamid som et farveløst krystallinsk faststoff, smp. 87-89°C;

NMR: 1,0-1,5 (kompleks, 5H, cykloheksyl-CH2) , 1,5-1,8 (kompleks, 5H, cykloheksyl-CH2) , 3,25 (s, 2H, ArCH2) , 3,5 (m, 1H, CHN), 6,65 (d, 2H, fenyl-H), 7,0 (d, 2H, fenyl-H), 7,75 (t, 1H, NH), 9,15 (s, 1H, -OH); m/e 2 34 (M+H)<+>

f Eksempel 1041: 7-amino-5-[4-([N-dimetylaminoetyl-N-metylamino-karbonylmetyl)fenoksy]-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin som et hydrokloridsalt fra isopropanol. Den kromato-graferte frie base, fremstillet etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, ble oppløst i metanol og behandlet med hydrogenklorid-holdig eter, oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet krystallisert fra isopropanol;

elementanalyse, C21H24<N>803 HCl 0,3C3H7OH 0,5H2O

Funnet: C, 52,4; H, 5,9; N, 22,0; Cl, 6,9; H20, 1,6% Beregnet: C, 52,6; H, 5,6; N, 22,4; Cl, 7,1; H20, 1,8%

NMR: 2,77 (s, 6H, N(CH3)2), 3,3 (s, 3H, N-CH3) , 3,23 (t, 2H, CH2N+) , 3,75 (kompleks, 4H, CH2N og CH2C0) , 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,12 (d, 1H, furyl-3H), 7,15 og 7,31 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,90 (m, 1H, furyl-5H), 9,00 (d, 2H, NH2) og 10,5 (br s, 1H, N+H) ; m/e 437 (M+H) +

Utgangs-fenolen ble fremstillet etter en i det vesentlige lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 102, ved bruk av N,N,N'-trimetyletylendiamin i stedet for 1-propylamin, for å gi produktet som en blekgul olje som ifølge TLC var tilnærmet rent, og ble benyttet direkte.

[ Eksempel 1051 : 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-[metoksykarbonyletyl]-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som hvite krystaller fra etanol, smp. 245-247°C;

elementanalyse, C18<H>16<N>604

Funnet: C, 56,9; H, 4,4; N, 22,3%

Beregnet: C, 56,8; H, 4,2; N, 22,1%

NMR: 2,67 (t, 2H, CH2 fenyl), 2,90 (t, 2H, CH2C0), 3,61 (s, 3H, C02CH3) , 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,11 (d, 1H, furyl-3H), 7,15 og 7,29 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,90 (d, 1H, furyl-5H) og 8,95 (d, 2H, NH2) ; m/e 381 (M+H) +

[ Eksempel 106]: 7-amino-5-[4-(3-[N-cyklopentylkarbamoyl]etyl)-fenoksy]-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et faststoff fra etanol, smp. 257-259°C;

elementanalyse, C22H23<N>703

Funnet: C, 60,8; H, 5,3; N, 22,3%

Beregnet: C, 61,0; H, 5,3; N, 22,6%

NMR: 1,2-1,9 (kompleks, 8H, -CH2-) , 2,37 (t, 2H, CH2C0) , 2,84 (t, 2H, CH2 fenyl), 3,99 (m, 1H, CHN), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,10 (d, 1H, furyl-3H) , 7,15 og 7,28 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,74 (d, 1H, NH) , 7,89 (d, 1H, furyl-5H) og 8,95 (d, 2H, NH2) ; m/e 434

(M+H)<+>

Den nødvendige utgangsfenol ble fremstillet som følger:

En blanding av 3-(4-hydroksyfenyl)propionat (3,6 g) og cyklopentylamin (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tatt opp i etylacetat (150 ml) og oppløsningen vasket suksessivt med 2M HC1 (4 x 75 ml), vann (50 ml) og saltvann (50 ml), deretter tørket (MgS04) og inndampet for å gi N-cyklopentyl-3-(4-hydroksyfenyl)propionat som en brun olje;

NMR: 1,2-1,9 (kompleks, 8H, cyklopentyl-H), 2,25 (t, 2H, CH2), 2,7 (t, 2H, CH2) , 4,0 (m, 1H cyklopentyl-H), 6,65 (d, 2H, fenyl-H), 7,0 (d, 2H, fenyl-H), 7,65 (d, 1H, NH), 9,1 (s, 1H, OH); m/e 251 (M+NH4) + , 234 (M+H) + .

r Eksempel 1071: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-metylfenoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et pulver fra isopropanol, smp.

239-241°C; elementanalyse, C15Hl2N6O2(0, 5) C3H7OH

Funnet: C, 58,3; H, 4,9; N, 24,5%

Beregnet: C, 58,5; H, 4,7; N, 24,8%

NMR: 2,16 (s, 3H, fenyl CH3) , 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,1-7,4 (kompleks, 5H, fenyl-H og furyl-3H), 7,89 (s, 1H, furyl-5H) og 8,96 (d, 2H, NH2) ; m/e 309 (M+H) +

f Eksempel 1081: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-metylfenoksy)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som luftige krystaller fra isopropanol, smp. 248-250°C; elementanalyse, C15<H>12<N>602 (0,8)C3H7OH Funnet: C, 58,3; H, 5,5; N, 23,5%

Beregnet: C, 58,6; H, 5,2; N, 23,6%

NMR: 2,32 (s, 3H, fenyl CH3), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,11 (d,

1H, furyl-3H) , 7,0 og 7,24 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) og 8,91 (s, 2H, NH2) ; m/e 309 (M+H) + .

Eksempel 109

En omrørt suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (1,4 g) i 1,2-dimetoksyetan (25 ml) ble behandlet med en vandig oppløsning av IM natriumhydroksyd (25 ml). Etter 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort med IM saltsyre (pH 2-3) og omrørt i 2 timer. Det utfelte gule faststoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Krystallisasjon fra kokende destillert vann ga 7-amino-2-(2-furyl)-5-hydroksy-l,2,4-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (0,47 g) som et blekgult faststoff, smp. > 3 00°C; elementanalyse, C8H6N602 Funnet: C, 44,3; H, 2,5; N, 38,7%

Beregnet: C, 44,0; H, 2,8; N, 38,5%

NMR: 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,10 (d, 1H, furyl-3H), 7,90 (d, 1H, furyl-5H), 8,36 (br s, 2H, NH2) og 12,1 (br s, 1H, 0H); m/e 219

(M+H) + .

Eksempel 110- 112

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd ved å gå ut fra den passende tiol:-

f Eksempel 110]: 7-amino-5-([cykloheksylaminokarbonyl]metyltio)(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra isopropanol, smp. 249-252°C; elementanalyse, C16<H>19<N>702S Funnet: C, 51,3; H, 5,3; N, 26,1%

Beregnet: C, 51,5; H, 5,1; N, 26,3%

NMR: 1,0-1,8 (kompleks, 10H, -CH2-) , 3,51 (m, 1H, NCH) , 3,85 (s, 2H, CH2S), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,14 (d, 1H, furyl-3H), 7,89 (m, 1H, furyl-5H), 7,95 (d, 1H, NH) og 8,88 (d, 2H, NH2) ; m/e 374

(M+H)<+>

Tiol-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:-

En oppløsning av etyl 2-merkaptoacetat (12 g) og cykloheksylamin (29,7 g) i etanol (50 ml) fikk stå ved romtemperatur i 72 timer, og ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med 2M HC1 (3 x 50 ml), vann (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml), hvorpå oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika (eluering med diklormetan/metanol 99:1 volumdeler) for å gi N-cykloheksyl-2-merkaptoacetamid som lavtsmeltende lysebrune krystaller;

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 11H, cykloheksyl-CH2 og SH) , 3,2 (d, 2H, CH2) , 3,6-3,9 (m, 1H, cykloheksyl -CH), 6,4-6,9 (bred d, 1H, NH) ;

m/e 174 (M+H)<+>

[ Eksempel 1111: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(N-piperidinokarbonyl)-metyltio-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra isopropanol, smp. 218-220°C;

elementanalyse, C15<H>17<N>702S

Funnet: C, 49,9; H, 4,8; N, 27,3%

Beregnet: C, 50,2; H, 4,7; N, 27,3%

NMR: 1,4-1,7 (kompleks, 6H, -CH2-) , 3,48 (m, 4H, CH2NCH2) , 4,19 (s, 2H, SCH2) , 6,70 (dd, 1H, furyl-4H), 7,15 (d, 1H, furyl-3H) , 7,90 (m, 1H, furyl-5H) , 8,88 (d, 2H, NH2) ; m/e 360 (M+H) +

Tiol-utgangsmaterialet ble fremstillet etter en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 110, men ved bruk av piperidin i stedet for cykloheksylamin. Produktet ble destillert for å gi en viskøs gul olje som ble benyttet direkte.

f Eksempel 1121: 7-amino-5-([(1-propyl)aminokarbonyl]metyltio)-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra isopropanol, smp. 203-205°C;

elementanalyse, C13H15N702S (0,15) C3H7OH

Funnet: C, 46,6; H, 4,8; N, 28,5%

Beregnet: C, 46,9; H, 4,7; N, 28,5%

NMR: 0,84 (t, 3H, CH3) , 1,43 (m, 2H, CH2CH3) , 3,04 (q, 2H, CH2N) , 3,87 (s, 2H, CH2S), 6,69 (dd, 1H, furyl-4H), 7,15 (d, 1H, furyl-3H), 7,91 (d, 1H, furyl-5H), 8,07 (t, 1H, NH) og 8,90 (d, 2H, NH2) ; m/e 334 (M+H) +

Tiol-utgangsmaterialet ble fremstillet på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 110 men ved bruk av l-propylamin i stedet for cykloheksylamin. Produktet ble destillert for å gi en blekgul viskøs olje som ble benyttet direkte.

Eksempel 113

Natriumhydrid (150 mg av en 50% dispersjon i olje) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (800 mg) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble omrørt inntil brusingen hadde avtatt og en klar oppløsning var oppnådd. Jodetan (0,22 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Vann (150 ml) og iseddik (1,0 ml) ble deretter tilsatt og den resulterende vandige suspensjon ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann (2 x 40 ml) og saltvann (40 ml), tørket (MgS04) og inndampet for å gi en lysebrun gummi (8 00 mg). Denne ble renset ved kromatografi på silika under eluering med diklormetan inneholdende etylacetat (4 volum%). Det således oppnådde farveløsé skum ble krystallisert fra tetraklormetan for å gi 7-etylamino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller, smp. 127-129°C;

elementanalyse, C16Hl4<N>6<O>2<->0,25CC14

Funnet: C, 54,2, 54,1; H, 4,0, 3,8; N, 23,1, 23,1; Cl, 10,2% Beregnet: C, 54,1; H, 3,9; N, 23,3; Cl, 9,8% NMR: 1,2 (t, 3H, CH3) , 3,54 (m, 2H, CH2) , 6,7 (q, 1H, furyl-4H) , 7,1 (dd, 1H, furyl 3H), 7,2-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,9 (q, 1H, furyl-5H), 9,35 (t, 1H, NH; m/e 322 (M+) .

Eksempel 114

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 113 men ved å benytte jodmetan i stedet for jodetan, ble 7-metylamino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin fremstillet som farveløsé luftige krystaller (krystallisert fra etanol), smp. 220-222°C;

elementanalyse, C15<H>12<N>6<0>2

Funnet: C, 58,6; H, 3,7; N, 27,4%

Beregnet: C, 58,4; N, 3,9; N, 27,3%

NMR: 3,0 (s, 3H, CH3) , 6,7 (q, 1H, furyl-4H) , 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,9 (d, 1H, furyl-5H), 9,25 (s, 1H, NH); m/e 308 (M<+>)

Eksempel 115

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 men med den passende alkohol i stedet for fenol, ble 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-[N-(1-propyl)aminokarbonylmetyl]fenoksy)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin fremstillet som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 240-242°C;

elementanalyse, C19<H>19<N>7<0>3

Funnet: C, 57,7; H, 4,7; N, 24,8%

Beregnet: C, 58,0; H, 4,8; N, 25,0%

NMR: 0,87 (t, 3H, CH2CH3) , 1,45 (m, 2H, CH2CH3) , 3,04 (q, 2H, NCH2) , 3,42 (s, 2H, CH2CO) , 6,68 (dd, 1H, furyl-4H) , 7,1-7,4 (A2B2~ mønster, 4H, fenyl-H), 7,88 (m, 1H, furyl-5H), 8,03 (t, 1H, NH), 8,96 (d, 2H, NH2) ; m/e 394 (M+H) +

Utgangs-fenolen ble fremstillet som følger:

Til en oppløsning av N-(1-propyl)-4-acetoksyfenylacetamid (11,4 g) i metanol (25 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriumkarbonat (2,65 g) i vann (50 ml) og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Metanolen ble fjernet i vakuum og det vandige residuet surgjort til pH 2. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de organiske ekstraktene kombinert og vasket med saltvann (50 ml) og tørket (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi N-(1-propyl)-4-hydroksyfenylacetamid som en gul olje, ifølge TLC i det vesentlige ren;

NMR: 0,85 (t, 3H, CH3) , 1,3-1,6 (m, 2H, CH2CH3) , 3,15 (t, 2H, CH2N), 3,5 (s, 2H, CH2Ar), 5,75 (bred t, 1H, NH), 6,85 (d, 2H, fenyl-H), 7,05 (d, 2H, fenyl-H) (spekteret inneholdt også topper forårsaket av etylacetat); m/e 194 (M+H)<+>

Det nødvendige N-(1-propyl)-4-acetoksyfenylacetamid ble fremstillet som følger:-

Til en iskald oppløsning av 1-propylamin (9 g) i vann (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 4-acetoksyfenylacetylklorid (10,6 g) i dietyleter (100 ml), hvorunder temperaturen i blandingen ble holdt mellom 15 og 25°C ved utvendig kjøling. Eterlaget ble fraskilt, vasket med saltvann og inridampet for å gi N-(1-propyl)-4-acetoksyfenylacetamid som en blekgul olje, ifølge TLC i det vesentlig ren, som ble benyttet uten videre rensing eller karakterisering.

Eksempel 116

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 men ved å gå ut fra 7-amino-2-(5-metyl-2-furyl)-5-metylsulfonyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin oppnådd fra den tilsvarende 5-metyltio-forbindelse beskrevet i Eksempel 47, og det passende amin, ble det fremstillet 7-amino-5-[2-(4-hydroksyfenyl-etyl )]amino-2-(5-metyl-2-furyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin som et krystallinsk faststoff fra etanol, smp. 290-292°C; elementanalyse, C17<H>l7N702-C2H5OH

Funnet: C, 57,4; H, 5,8; N, 24,7%

Beregnet: C, 57,4; H, 5,8; N, 24,7%

NMR: 2,36 (s, 3H, CH3) , 2,72 (t, 2H, NCH2) , 3,44 (m, 2H, CH2-fenyl), 6,28 (d, 1H, furyl-4H), 6,68 og 7,03 (A2B2-mønster,

4H, fenyl-H), 6,93 (d, 1H, furyl-3H), 7,88 (t, 1H, NH), 8,08 (br s, 2H, NH2) og 9,12 (s, 1H, OH); m/e 352 (M+H)<+>

Eksempel 117

En oppløsning av 5,7-difenoksy-2-(5-isoksazolyl)-[l,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (3,5 g) i etanolisk ammoniakk (200 ml) fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet og residuet renset ved kromatografi på silika-gel under suksessiv eluering med diklormetan-etylacetat-blandinger 9:1 volumdeler, for å gi et blekgult faststoff (1,61 g). Dette ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(5-isoksazolyl)-5-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller, smp. 255-257°C (dekomp.);

elementanalyse, C13H9<N>702 (0,75)C2H5OH

Funnet: C, 53,0; H, 4,2; N, 29,3%

Beregnet: C, 52,8; H, 4,1; N, 29,7%

NMR: 7,12 (d, 1H, isoksazolyl-3H), 7,2-7,6 (kompleks 5H, fenyl-H), 8,79 (d, 1H, isoksazolyl-4H) og 9,13 (s, 2H, NH2) ; m/e 296 (M+H) +

Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

(a) En oppløsning av 5-isoksazolylkarbonylklorid (6,6 g) i diklormetan ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,4-difenoksy-6-hydrazino-[1,3,5]triazin (15 g) i diklormetan ved 0°C. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble den organiske oppløs-ningen vasket med vann (x2), saltvann (xl), tørket og inndampet til et gult skum (18,0 g). Residuet ble krystallisert fra toluen for å gi blekgule krystaller (11,0 g) som ble benyttet direkte. (b) En suspensjon av fosforpentoksyd (20 g) og produktet fra trinn (a) (8,0 g) i toluen (250 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvann, tørket og inndampet for å gi et brunt faststoff 5,7-difenoksy-2-(5-isoksazolyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (3,6 g).

Eksempel 118

En oppløsning av 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin (1,01 g) og tyramin (1,43 g) i dimetylformamid (40 ml) ble omrørt ved 100°C inntil TLC-analyse indikerte at det meste av fenoksy-utgangsmaterialet var forsvunnet (2-3 timer). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering med etylacetat. Det oppnådde faststoff (1,3 g) ble krystallisert fra etylacetat for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-([2-(4-hydroksyfenyl)-etyl]-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer, smp. 222-225°C; elementanalyse, C16<H>l5<N>7O2-0,33C4H8<0>2 Funnet: C, 56,6; H, 5,1; N, 26,4%

Beregnet: C, 56,8; H, 4,8; N, 2 6,7%

NMR: 2,75 (t, 2H, CH2)Ar), 3,4 (t, 2H, CH2N) , 6,7 (kompleks, 3H, furyl-4H + fenyl-H), 7,05 (kompleks, 3H, furyl-3H + fenyl-H), 7,4-7,6 (dt, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,5 (bredd, 2H, NH2) , 9,15 (s, 1H, OH), spekteret inneholdt også signaler forårsaket av etylacetat (0,33 mol); m/e 338 (M+H)<+>

Det nødvendige 5-fenoksy-utgangsmateriale ble fremstillet på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 117, men ved å gå ut fra 5,7-difenoksy-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin, smp. 246-248°C (krystallisert fra etylacetat);

elementanalyse, C20<H>13<N>5O3

Funnet: C, 64,8; H, 3,3; N, 19,2%

Beregnet: C, 64,7; H, 3,5; N, 18,9%

NMR: 6,7 (dd, 1H, 3-furyl H), 7,2-7,7 (kompleks, 11H, 4-furyl H og fenyl H), 8,0 (d, 1H, 5-furyl H) ; m/e 372 (M+H)<+>

Det nødvendige 5,7-difenoksy-utgangsmateriale ble fremstillet på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 117(b) men ved å gå ut fra N-2-(4,6-difenoksy)-[1,3,5]triazinyl-N<1>(2-furoyl)-hydrazin, smp. 182-184°C (krystallisert fra 2-propanol),

elementanalyse, C20<H>15<N>5<O>4

Funnet: C, 61,4; H, 3,8; N, 17,7%

Beregnet: C, 61,7; H, 3,9; N, 18,0%

NMR: 6,65 (dd, 1H, 3-furyl H), 7,0-7,6 (kompleks, 11H, 4-furyl-H, fenyl-H), 7,9 (d, 1H, 5-furyl-H), 9,95 (bred s, 1H, NH), 10,35 (bred s, 1H, NH); m/e 390 (M+H)<+>

Det nødvendige hydrazin-utgangsmateriale ble fremstillet

på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 117(a) ved bruk av 2-furoyl-klorid i stedet for isoksazol-5-karbonyl-klorid.

Eksempel 119

Fenol (4,7 g) ble tilsatt til en suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin (4,6 g) i 1,2-dimetoksyetan (120 ml) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU, 2,8 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika (250 g) under eluering med diklormetan inneholdende etylacetat (4 volum%) for å gi et farveløst amorft faststoff (1,25 g). Dette ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin (0,9 g) som farveløsé nåler, smp. 275-277°C;

elementanalyse, C^H^<N>jOj

Funnet: C, 61,8; H, 3,7; N, 24,1%

Beregnet: C, 61,4; H, 3,8; N, 23,9%

NMR: 6,4 (s, 1H, =CH-), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (q, 1H, furyl-3H) , 7,2 (nr, 3H, fenyl-H), 7,4 (m, 2H, fenyl-H), 7,8 (q, 1H, furyl-5H) , 8,4-8,8 (d, 2H, NH2) ; m/e 294 (M+H) +

Det nødvendige metylsulfonyl-utgangsmateriale ble fremstillet som følger: Til en avkjølt suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-metyl-tiopyrazolo[2,3-a]-1,3,5-triazin (4,3 g) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 3-klorperoksybenzosyre (15 g,

50 vekt%) i diklormetan (100 ml), og det vandige lag ble kassert. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur under omrøring i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet utgnidd med etanol. Det dannede faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket for å gi et hvitaktig faststoff (19,4 g). Dette materialet ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-metylsulfonyl-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et krystallinsk faststoff, smp. 215-219°C; elementanalyse, C10<H>9N5O3S

Funnet: C, 42,9; H, 3,4; N, 24,7%

Beregnet: C, 43,0; H, 3,2; N, 25,0%

NMR: 3,3 (s, 3H, CH3S02-) , 6,6 (d, 1H, furyl-4H), 6,8 (s, 1H, pyrazol-3H), 7,1 (d, 1H, furyl-3H), 7,7 (d, 1H, furyl-5H); m/e 280

(M+H)<+>

Metyltio-utgangsforbindelsen ble selv fremstillet som følger: En grundig blanding av 3-amino-5-(2-furyl)pyrazol (3,0 g; fra Maybridge Chemical Company, Ltd., Tintagel, Cornwall) og dimetyl N-cyanoditioiminokarbonat (3,2 g) ble oppvarmet til 180°C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det dannede faststoff krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-metyltio-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et farveløst krystallinsk faststoff, smp. 234-236°C;

elementanalyse, C10H9N5OS

Funnet: C, 48,9; H, 3,7; N, 28,0%

Beregnet: C, 48,6; H, 3,6; N, 28,3%

NMR: 2,5 (s, 3H, CH3S), 6,5 (s, 1H, pyrazol-CH), 6,7 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (q, 1H, furyl-3H), 7,8 (q, 1H, furyl-5H), 8,2-8,7 (br d, 2H, NH2) ; m/e 247 M(<+>)

Eksempel 120

Propylamin (6,0 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-(metylsulfonyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin (2,0 g) i 1,2-dimetoksyetan (50 ml) (6,0 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering med en økende konsentrasjon av etylacetat i diklormetan for å gi et hvitt faststoff (0,76 g). Dette ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-(propylamino)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 221-223°C;

elementanalyse, C12H14<N>60

Funnet: C, 55,6; H, 5,3; N, 32,5%

Beregnet: C, 55,8; H, 5,5; N, 32,5%

NMR: 0,89 (t, 3H, CH3) , 1,53 (m, 2H, CH2) , 3,20 (m, 2H, CH2N) , 6,05 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,90 (d, 1H, furyl-3H), 6,95 (br s, 1H, NH), 7,78 (d, 1H, furyl-5H) og 7,8

(br, 2H, NH2) ; m/e 258 (M<+>)

Eksempel 121- 133

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 119 men ved bruk av den passende fenol- eller hydroksyforbindelse, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd: [ Eksempel 1211: 7-amino-5-(4-klorfenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. > 300°C (fra etanol);

elementanalyse, C15<H>10<N>5ClO2-0,05H2O

Funnet: C, 54,4; H, 3,2; N, 20,9; H20, 0,1%

Beregnet: C, 54,8; H, 3,1; N, 21,3; H20, 0,3%

NMR: 6,4 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,6 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,3 (m, 2H, fenyl-H), 7,4-7,5 (m, 2H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H) , 8,3-8,9 (d, 2H, NH2) ; m/e 327 (M<+>)

[ Eksempel 1221: 7-amino-5-etoksy-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et farveløst faststoff (med etanol som oppløsningsmiddel for reaksjonen), smp.206-208°C (omkrystallisert fra etanol); elementanalyse, C11H11N502

Funnet: C, 54,1; H, 4,5; N, 28,3%

Beregnet: C, 53,9; H, 4,5; N, 28,6%

NMR: 1,3 (t, 3H, CH3CH20) , 4,3 (q, 2H, CH3CH20) , 6,4 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,0 (d, 1H, furyl-5H), 8,0-8,6 (br d, 2H, -NH2) ; m/e 245 (M<+>)

[ Eksempel 12 31: 7-amino-5-(3-klorfenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazol som et faststoff, smp. 252-254°C (omkrystallisert fra toluen); elementanalyse, C15<H>l0N5ClO2

Funnet: C, 55,4; H, 3,0; N, 21,2%

Beregnet: C, 55,0; H, 3,1; N, 21,4%

NMR: 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (m, 4H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,3-9,0 (br d, 2H, -NH2) ; m/e 328 (M+H) + r Eksempel 124]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-metoksyfenoksy)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 227-229°C (omkrystallisert fra toluen) ; elementanalyse, C16<H>13N503

Funnet: C, 59,8; H, 3,9; N, 21,6%

Beregnet: C, 59,4; H, 4,1; N, 21,7%

NMR: 3,8 (s, 3H, CH30), 6,4 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 6,8 (m, 3H, fenyl-H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,3 (m, 1H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,3-8,9 (brd, 2H, -NH2) ;

m/e 324 (M+H)<+>

[ Eksempel 12 5] : 7-amino-5-(1-butoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin (ved bruk av butanol som oppløsningsmiddel for reaksjonen), smp. 171-173°C (omkrystallisert fra toluen);

elementanalyse, C13<H>15<N>5<0>2

Funnet: C, 57,4; H, 5,4; N, 25,3%

Beregnet: C, 57,1; H, 5,5; N, 25,6%

NMR: 1,0 (t, 3H, CH3) , 1,3-1,5 (m, 2H, CH3CH2) , 1,6-1,8 (m, 2H, CH3CH2CH2) , 4,2 (t, 2H, CH20-) , 6,4 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,1-8,7 (br d, 2H, NH2) ; m/e 274 (M+H) +

[ Eksempel 126]: 7-amino-5-(4-cyanofenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 307-309°C (omkrystallisert fra etanol);

elementanalyse, Cl6H10<N>6O2

Funnet: C, 60,2; H, 3,0; N, 26,2%

Beregnet: C, 60,4; H, 3,2; N, 26,4%

NMR: 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, 3-furyl H), 7,4-7,5 (d, 2H, fenyl-H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 7,9-8,0 (d, 2H, fenyl-H), 8,4-9,0 (br d, 2H, NH2) ; m/e 319 (M+H) +

f Eksempel 127]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-furylmetoksy)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 205-207°C (omkrystallisert fra etylacetat) ; elementanalyse, C14<H>11N5<0>3

Funnet: C, 56,7; H, 3,8; N, 23,3%

Beregnet: C, 56,6; H, 3,7; N, 23,6%

NMR: 5,3 (s, 2H, CH20-), 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,5 (dd, 1H, furyl-4H), 6,6 (d, 1H, furyl-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,7 (d, 1H, furyl-5H), 7,85 (d, 1H, 5-furyl H), 8,1-8,8 (br d, 2H, NH2) ; m/e 298 (M+H) +

[ Eksempel 128]: 7-amino-5-(3-cyanofenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 261-263°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, C16H10<N>6O2

Funnet: C, 60,0; H, 3,2; N, 26,2%

Beregnet: C, 60,4; H, 3,2; N, 26,4%

NMR: 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,5-7,9 (m, 5H, fenyl-H + furyl-5H), 8,4-9,0 (br d, 2H, NH2) ; m/e 319 (M+H) +

r Eksempel 129]: 7-amino-5-(2-[etylsulfinyl]etoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][l,3,5]triazin som et faststoff, smp. 182-184°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, C13<H>15N5S03

Funnet: C, 48,9; H, 4,8; N, 21,9%

Beregnet: C, 48,6; H, 4,7; N, 21,8%

NMR: 1,2 (t, 3H, CH3) , 2,6-3,3 (m, 4H, CH2.SO.CH2), 4,5-4,8 (m, 2H, CH20), 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,1-8,8 (br d, 2H, NH2) ; m/e 322 (M+H) <+>

[ Eksempel 13 0]: 7-amino-5-(2-fluorfenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 253-255°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, C15<H>10N5FO2

Funnet: C, 57,6; H, 3,1; N, 22,5%

Beregnet: C, 57,8; H, 3,2; N, 22,5%

NMR: 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (m, 4H, fenyl-H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,4-9,0 (br d, 2H, NH2) ; m/e 312 (M+H) +

[ Eksempel 131]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-isoksazolyloksy)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 235-237°C (omkrystallisert fra 2-propanol);

elementanalyse, C12<H>8<N>6O3-0,1C3H70H

Funnet: C, 50,8; H, 2,9; N, 28,9%

Beregnet: C, 50,8; H, 3,1; N, 28,9%

NMR: 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 6,75 (d, 1H, isoksazol-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,9 (d, 1H, isoksazol-5H), 8,5-9,2 (br d, 2H, NH2) [spekteret inneholder også signaler for 2-propanol (0,1 mol)]; m/e 284 M<*>)

r Eksempel 132]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-[3-(1,2,5-tiadiazolyl)oksy]pyrazolo[2,3-a][l,3,5]triazin som et faststoff, smp. 246-248°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, Cn<H>7N7S02

Funnet: C, 43,9; H, 2,0; N, 32,7%

Beregnet: C, 4 3,8; H, 2,3; N, 32,6%

NMR: 6,55 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,9 (s, 1H, 4-tiadiazol H) , 8,6-9,2 (br d, 2H, NH2) ; m/e 301 (M+) ; og

r Eksempel 133]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-pyridyloksy)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 278-280°C (omkrystallisert fra etanol); elementanalyse, C14H10<N>6O2

Funnet: C, 57,2; H, 3,1; N, 28,2%

Beregnet: C, 57,1; H, 3,4; N, 28,6%

NMR: 6,45 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (dd, 1H, pyridyl-5H), 7,7 (m, 1H, pyridyl-4H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,45 (dd, 1H, pyridyl-6H), 8,55 (d, 1H, pyridyl-2H) , 8,4-9,0 (br d, 2H, NH2) ; m/e 294 (M<+>)

Eksempel 134- 141

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 120 men ved å benytte den passende aminoforbindelse, ble de følgende forbindelser med formel I fremstillet: [ Eksempel 1341: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(piperidino)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 274-276°C (omkrystallisert fra etanol); elementanalyse, C14H10N6O

Funnet: C, 58,8; H, 5,7; N, 29,3%

Beregnet: C, 59,1; H, 5,7; N, 29,6%

NMR: 1,68 (m, 6H, CH2) , 3,88 (t, 4H, CH2 N CH2) , 6,22 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,78 (dd, 1H, furyl-4H), 7,08 (d, 1H, furyl-3H), 7,96 (s, 1H, furyl-5H) og 8,05 (br s, 2H, NH2) ; m/e 284 (M")

[ Eksempel 135]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(ekso-norbornylamino)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 247-249°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, C16<H>18<N>60

Funnet: C, 61,7; H, 5,8; N, 26,9%

Beregnet: C, 61,9; H, 5,8; N, 27,1%

NMR: 1,0-1,7 (kompleks, 8H, CH2) , 2,19 (s, 2H, CHCH2) , 3,67 (br 1H, CHNH), 6,03 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,60 (dd, 1H, furyl-4H), 6,74 (d, 1H, NHCH), 6,67 (d, 1H, furyl-3H), 7,67 (br s, 2H, NH2) og 7,75 (d, 1H, furyl-5H); m/e 310 (M<+>)

f Eksempel 13 6]: 7-amino-5-cykloheksylamino-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 218-220°C (omkrystallisert fra etanol);

elementanalyse, Cl5<H>18<N>60

Funnet: C, 60,4; H, 5,9; N, 28,0%

Beregnet: C, 60,4; H, 6,0; N, 28,2%

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 10H, CH2) , 3,69 (br s, 1H, NH), 6,02 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,61 (dd, 1H, furyl-4H), 6,70 (d, 1H, NH), 6,88 (d, 1H, furyl-3H), 7,71 (br, 2H, NH2) og 7,76 (dd, 1H, furyl-5H);

m/e 298 (M<+>) r Eksempel 137]:

7-amino-2-(2-furyl)-5-anilinopyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 284-286°C (omkrystallisert fra etanol); elementanalyse, C15<H>12<N>6O-0, 05C2H5OH

Funnet: C, 61,7; H, 4,1; N, 28,1%

Beregnet: C, 61,6; H, 4,2; N, 28,5%

NMR: 6,25 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 6,98 (kompleks, 2H, furyl-3H + fenyl-H), 7,28 (t, 2H, m-fenyl-H), 7,81 (kompleks, 3H, furyl-5H + o-fenyl-H), 8,08 (br s, 2H, NH2) og 9,27 (br s, 1H, NH) ; m/e 292 (M<+>)

[ Eksempel 138]: 7-amino-5-(2-dimetylaminoetyl)amino-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][l,3,5]triazin som et faststoff, smp. 169-171°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, C13H17N70

Funnet: C, 54,5; H, 6,0; N, 34,4%

Beregnet: C, 54,4; H, 5,9; N, 34,2%

NMR: 2,73 (s, 6H, NCH3) , 3,16 (t, 2H, CH2N) , 3,56 (t, 2H, CH2N) , 6,08 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,59 (dd, 1H, furyl-4H), 6,89 (d, 1H, furyl-3H) og 7,72 (s, 1H, furyl-5H); m/e 288

f Eksempel 13 91: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-furylmetylamino)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 213-215°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, Cl4H12N602

Funnet: C, 57,0; H, 3,9; N, 28,2%

Beregnet: C, 56,7; H, 4,05; N, 28,4%

NMR: 4,45 (d, 2H, CH2NH), 6,07 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,23 (d, 1H, furylmetylamino-3H), 6,35 (dd, 1H, furylmetylamino-4H), 6,60 (dd, 1H, furyl-4H), 6,90 (d, 1H, furyl-3H), 7,27 (t, 1H, NH), 7,52 (d, 1H, furylmetylamino-5H), 7,76 (d, 1H, furyl-5H) og 7,85 (br s, 2H, NH2) ; m/e 296 (M<+>)

r Eksempel 14 0]: (S)-7-amino-2-(2-furyl)-5-[a-metylbenzylamino]pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. 115-118°C (under dekomp.)

(omkrystallisert fra metanol); elementanalyse, Cl7H16N6O-0,25CH3OH

Funnet: C, 63,0; H, 5,4; N, 25,6%

Beregnet: C, 63,1; H, 5,2; N, 25,6%

NMR: 1,42 (d, 3H, CH3) , 5,15 (m, 1H, CHN), 6,00 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,60 (dd, 1H, furyl-4H), 6,88 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (kompleks, 6H, NH + fenyl H) og 7,75 (br d, 3H, NH2 + furyl-5H) ; m/e 320 (M<+>) og

[ Eksempel 141]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(3-pyridylmetylamino)pyrazolo[2,3-a] [1,3,5]-triazin som et faststoff, smp. 215-217°C (omkrystallisert fra etanol) ; elementanalyse, C15<H>l3<N>70

Funnet: C, 59,0; H, 4,1; N, 32,0%

Beregnet: C, 58,7; H, 4,2; N, 31,9%

NMR: 4,5 (d, 2H, NCH2) , 6,07 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,8 (d, 1H, furyl-3H), 7,32 (dd, 1H, pyridyl-5H), 7,48 (t, 1H, NH), 7,75 (kompleks, 2H, furyl-5H + pyridyl-4H), 7,85 (br, 2H, NH2) , 8,42 (dd, 1H, pyridyl-6H) og 8,55 (d, 1H, pyridyl-2H);

m/e 3 07 (M<+>)

Eksempel 142

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 119 men med tiofenol i stedet for fenol, ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-(fenyltio)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som et faststoff, smp. >300°C (dekomp.) (omkrystallisert fra etanol); elementanalyse, C^H^NjOS

Funnet: C, 58,2; H, 3,5; N, 22,3%

Beregnet: C, 58,2; H, 3,6; N, 2 2,6%

NMR: 6,44 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,99 (d, 1H, furyl-3H), 7,49 (kompleks, 3H, fenyl-m- + p-H), 7,61 (kompleks, 2H, fenyl-o-H), 7,81 (d, 1H, furyl-5H) og 8,51 (br d, 2H, NH2) ; m/e 310 (M+H) +

Eksempel 143

4-(2-aminoetyl)fenol (1,37 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 7-amino-2-(2-furyl)-5-(metylsulfonyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin (1,4 g) i acetonitril (150 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika (100 g) under eluering med diklormetan som inneholdt metanol (5,0 volum%). Det oppnådde faststoff ble krystallisert fra etanol for å gi 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyletyl)]aminopyrazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin som et krystallinsk faststoff (0,36 g) ,

smp. 213-215°C; elementanalyse, C17<H>l6<N>602 0,3C2H5OH

Funnet: C, 60,0; H, 5,3; N, 24,0%

Beregnet: C, 60,2; H, 5,2; N, 24,0%

NMR: 1,05 (t, CH3CH2OH) , 2,70 (t, 2H, CH2Ar) , 3,4 (kompleks, NCH2) og CH3CS2OH) , 4,31 (t, CH3CH2OH) , 6,08 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H) , 6,7 og 7,05 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 6,86 (t, 1H, NH), 6,92 (dd, 1H, furyl-3H), 7,8 (br s, 2H, NH2) og 9,12 (s, 1H, OH); m/e 337 (M+H)<+>.

Eksempel 144- 148

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 men ved å benytte den passende fenol- eller hydroksyforbindelse, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd: r Eksempel 144]: 7-amino-5-(2-cyanofenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som farveløsé prismer fra etanol, smp. 296-298°C (dekomp.); elementanalyse, C16<H>10<N>6<O>2

Funnet: C, 60,0; H, 3,0; N, 2 6,1%

Beregnet: C, 60,4; H, 3,1; N, 26,4%

NMR: 6,5 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (q, 1H, furyl-3H), 7,4-7,6 (m, 2H, fenyl-H), 7,7-8,0 (m, 3H, fenyl-H og furyl-5H), 8,5-9,1 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 319 (M+H) + .

r Eksempel 145]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2,3,4,5,6-pentafluorfenoksy)pyrazolo[2,3-a][l,3,5]triazin som farveløsé krystaller fra etanol, smp. 285-288°C; elementanalyse, C15H6F5N5<0>2

Funnet: C, 47,2; H, 1,7; N, 18,4%

Beregnet: C, 47,0; H, 1,6; N, 18,3%

NMR: 6,50 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 7,02 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,75-9,10 (br d, 2H, NH2) ;

m/e 3 84 (M+H)<+>.

f Eksempel 14 61: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-metoksykarbonylfenoksy)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som farveløsé prismer fra metanol, smp. 249-251°C; elementanalyse, C17<H>13<N>5<0>4

Funnet: C, 57,7; H, 3,6; N, 19,8%

Beregnet: C, 58,1; H, 3,7; N, 19,9%

NMR: 3,65 (s, 3H, CH3) , 6,4 (s, 1H, pyrazol-3H) , 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 6,95 (q, 1H, furyl-3H), 7,3-7,5 (kompleks, 2H, fenyl-H), 7,7 (t av d, 1H, fenyl-5H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 7,9 (dd, 1H, fenyl-3H), 8,3-8,9 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 325 (M+H) +

f Eksempel 1471: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(4-N-(1-propyl)aminokarbonyImetoksy)-fenoksypyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller fra etanol, smp. 224-226°C; elementanalyse, C20<H>20N6O4

Funnet: C, 58,6; H, 4,7; N, 20,2%

Beregnet: C, 58,8; H, 4,9; N, 20,6%

NMR: 0,86 (t, 3H, CH3) , 1,48 (m, 2H, -CH2~) , 3,12 (q, 2H, -CH2N) , 4,50 (s, 2H, OCH2CO), 6,40 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 6,95-7,05 (kompleks, 3H, fenyl-H) og furyl-3H), 7,10-7,20 (kompleks, 2H, fenyl-H), 7,83 (d, 1H, furyl-5H), 8,10 (t, 1H, CONH) , 8,4-8,8 (br d, 2H, NH2) ; m/e 409 (M+H) + .

Utgangs-fenolen ble fremstillet som følger:

En oppløsning av 1-propylamin (4,1 ml) og metyl-4-hydroksyfenoksyacetat (3,64 g) i metanol (50 ml) fikk stå i 72 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat. Oppløsningen ble vasket suksessivt med IM HC1 (2 x 25 ml) og saltvann (30 ml) og tørket (MgSOJ , hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi N-(1-propyl)-4-hydroksyfenoksyacetamid som en rød olje;

NMR: 0,95 (t, 3H, CH3) , 1,55 (m, 2H, CH2) , 3,3 (q, 2H, CH2N) , 4,4 (s, 2H, CH20), 6,5-6,7 (bred s, 1H, OH), 6,8 (s, 4H, fenyl-H); m/e 227 (M+NH4) + , 210 (M+H) + .

f Eksempel 148]: 7-amino-5-(3-metoksykarbonylfenoksy)-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][l,3,5]triazin som et faststoff fra etanol, smp. 244-247°C; elementanalyse, C17H13<N>504

Funnet: C, 57,7; H, 3,8; N, 19,8%

Beregnet: C, 58,1; H, 3,7; N, 19,9%

NMR: 3,89 (s, 3H, C02CH3) , 6,42 (s, 1H, pyrazol-3H) , 6,65 (dd, 1H, furyl-4H), 6,99 (dd, 1H, furyl-3H), 7,5-7,9 (kompleks, 5H, furyl-5H og fenyl-H) og 8,64 (d, 2H, NH2) ; m/e 352 (M+H) + .

Eksempel 149- 152

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 12 0 men med den passende aminoforbindelse, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

r Eksempel 149]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenyletylamino)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som hvitaktige krystaller fra etanol, smp. 225-227°C; elementanalyse, C17H16<N>60

Funnet: C, 63,3; H, 4,9; N, 26,1%

Beregnet: C, 63,7; H, 5,0; N, 26,2%

NMR: 2,74 (t, 2H, CH2) , 3,97 (q, 2H, CH2N) , 6,05 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,90 (kompleks, 2H, furyl-3H og NH), 7,14-7,36 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,78 (d, 1H, furyl-5H), 7,80 (br, 2H, NH2) ; m/e 321 (M+H) + .

f Eksempel 150]: 7-amino-5-cyklopropylmetylamino-2-(2-furyl)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som hvitaktige krystaller fra toluen, smp. 200-202°C; elementanalyse, C13<H>KN60

Funnet: C, 58,0; H, 5,4; N, 3 0,8%

Beregnet: C, 57,8; H, 5,2; N, 31,1%

NMR: 0,17-0,29 (kompleks, 2H, cyklopropyl-CH2) , 0,31-0,45 (kompleks 2H, cyklopropyl CH2) , 0,95-1,18 (kompleks, 1H, cyklopropyl CH), 3,13 (t, 2H, CH2N) , 6,03 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,88 (d, 1H, furyl-3H), 6,93 (br s, 1H, NH) , 7,76 (d, 1H, furyl-5H) og 7,77 (br, 2H, NH2) ; m/e 270 (M*) .

r Eksempel 151]: 7-amino-5-[2-(4-aminosulfonylfenyl)etyl]amino-2-(2-furyl)-pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som hvitaktige krystaller fra etanol, smp. 245-248°C;

elementanalyse, C17H17N7O3S-0, 3C2H5OH"0, 5H20

Funnet: C, 50,6; H, 4,7; N, 23,2; H20, 2,2%

Beregnet: C, 50,3; H, 4,7; N, 23,2; H20, 2,2%

NMR: 2,93 (t, 2H, CH2) , 3,43-3,55 (kompleks, 2H, CH2N), 6,08 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,62 (dd, 1H, furyl-4H), 6,90 (d, 1H, furyl-3H), 6,96 (br, t, 1H, NH) , 7,25 (s, 2H, S02NH2) , 7,41-7,46 (d, 2H, fenyl-H), 7,73-7,77 (br d, 5H, furyl-5H, fenyl-H og NH2) ; m/e 399

(M+) .

r Eksempel 152]: 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-pivaloyloksyfenyl)etyl]aminopyrazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin som blekgule prismer fra 2-propanol, smp.

211-213°C; elementanalyse, C22<H>24N6<0>3

Funnet: C, 62,4; H, 6,1; N, 19,8%

Beregnet: C, 62,8; H, 5,8; N, 2 0,0%

NMR: 1,3 (s, 9H, (CH3)3), 2,85 (t, 3H, CH2Ar) , 3,5 (m, 2H, CH2N) , 6,05 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,6 (q, 1H, furyl-4H), 6,9 (q, 1H, furyl-3H), 7,0 (d, 2H, fenyl-H), 7,75 (d, 2H, fenyl-H), 7,5-8,0 (kompleks, 4H, NH2, NH og furyl-5H); m/e 421 (M+H)<+>.

Det nødvendige amin-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger: En oppløsning av pivaloylklorid (10,0 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av tyramin (10,2 g) i en blanding av diklormetan/trifluoreddiksyre (1:1 volumdeler). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og oppløsningsmidlet deretter fjernet i vakuum. Det sirupaktige residuum ble utgnidd med en blanding av etylacetat/dietyleter (3:1 volumdeler) for å gi 2-(4-pivaloyloksyfenyl)etylamin som et farveløst trifluor-acetatsalt, smp. 255-257°C;

NMR: 1,3 (s, 9H, pivaloyl-H), 2,85 (m, 2H, CH2Ph), 3,05 (m, 2H, CH2N), 7,05 (d, 2H, fenyl-H), 7,3 (d, 2H, fenyl-H), 8,0 (bred s, 3H, NH3) ; m/e 222 (M+H)

Eksempel 153- 157

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 119 men med en passende tiolforbindelse i stedet for fenol, ble de følgende forbindelser med formel I oppnådd:-

r Eksempel 1531: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-furylmetyltio)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]-triazin som farveløsé krystaller fra etanol, smp. 207-209°C; elementanalyse, C14<H>ll<N>502S

Funnet: C, 53,8; H, 3,4; N, 22,3%

Beregnet: C, 53,7; H, 3,5; N, 22,4%

NMR: 4,45 (s, 2H, CH2S), 6,40 (kompleks, 2H, furyl 3'H og 4'H), 6,55 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,67 (dd, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,58 (s, 1H, furyl-5H), 7,84 (d, 1H, furyl-5H), 8,40-8,70 (br d, 2H, NH2) ; m/e 314 (M+H) +

[ Eksempel 1541: 7-amino-5-cyklopentyltio-2-(2-furyl)pyrazolo[2 , 3-a][1,3, 5]triazin som farveløsé plater fra etanol, smp. 22 6-228°C;

elementanalyse, C14<H>15N5SO

Funnet: C, 56,2; H, 5,4; N, 23,2%

Beregnet: C, 55,8; H, 5,0; N, 23,2%

NMR: 1,4-1,8 (kompleks, 6H, cyklopentyl-H), 2,1-2,3 (kompleks, 2H, cyklopentyl-H), 3,8-4,0 (kompleks, 1H, cyklopentyl-lH), 6,5 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,65 (q, 1H, furyl-4H), 7,0 (d, 1H, furyl-3H), 7,8 (d, 1H, furyl-5H), 8,1-8,7 (bred d, 2H, NH2) ; m/e 301 (M) + .

[ Eksempel 1551: 7-amino-2-(2-furyl)-(N-(1-propyl)aminokarbonylmetyltio)pyrazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin som gule krystaller fra etanol, smp. 250-253°C; elementanalyse, C14<H>16<N>602S

Funnet: C, 50,5; H, 4,7; N, 25,0%

Beregnet: C, 50,6; H, 4,8; N, 25,3%

NMR: 0,75 (t, 3H, CH3) , 1,42 (m, 2H, CH2) , 3,05 (q, 2H, CH2N) , 3,82 (s, 2H, SCH2CO), 6,48 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,68 (dd, 1H, furyl-4H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,05 (t, 1H, NH), 8,40-8,70 (br d, 2H, NH2) ; m/e 333 (M+H) +

Utgangsmaterialet ble fremstillet i det vesentlige på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 156 men med 1-propylamin i stedet for cykloheksylamin. Produktet ble destillert for å gi en blekgul viskøs olje som ble benyttet direkte.

f Eksempel 156]: 7-amino-5-(cykloheksylaminokarbonylmetyltio)-2-(2-furyl)pyrazolo-[2,3-a][1,3,5]triazin som gule krystaller fra isopropanol, smp.

253-256°C; elementanalyse, C17<H>20N6O2S

Funnet: C, 55,1; H, 5,5; N, 22,7%

Beregnet: C, 54,8; H, 5,4; N, 22,6%

NMR: 1,00-1,40 (kompleks, 5H, cykloheksyl-H), 1,45-1,85 (kompleks, 5H, cykloheksyl-H), 3,51 (br, 1H, CH-N), 3,79 (s, 2H, CH2S) , 6,46 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,66 (dd, 1H, furyl-4H), 7,02 (d, 1H, furyl-3H), 7,83 (d, 1H, furyl-5H), 7,94 (d, 1H, CONH), 8,2-8,8 (br d, 2H, NH2) ; m/e 373 (M+H) + .

Tiol-utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

En oppløsning av etyl 2-merkaptoacetat (12 g) og cykloheksylamin (29,7 g) i etanol (50 ml) fikk stå ved romtemperatur i 72 timer og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat (2 00 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med 2M HC1 (3 x 50 ml), vann (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml) og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silika (eluering med diklormetan/metanol 99:1 volumdeler) for å gi N-cykloheksyl-2-merkaptoacetamid som lavt-smeltende lysebrune krystaller;

NMR: 1,0-2,0 (kompleks, 11H, cykloheksyl-CH2 og SH) , 3,2 (d, 2H, CH2) , 3,6-3,9 (m, 1H, cykloheksyl-CH), 6,4-6,9 (bred d, 1H, NH) ;

m/e 174 (M+H)<+>.

r Eksempel 1571: 7-amino-2-(2-furyl)-5-(piperidinokarbonylmetyltio)pyrazolo[2,3-a][1,3,5]triazin som farveløsé krystaller fra isopropanol, smp.

198-200°C; elementanalyse, C16<H>18N602S

Funnet: C, 53,8; H, 5,3; N, 23,5%

Beregnet: C, 53,6; H, 5,0; N, 23,5%

NMR: 1,45-1,59 (kompleks, 6H, piperidin CH), 3,44-3,52 (kompleks, 4H, NCH2) , 4,12 (s, 2H, CH2S) , 6,48 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,64 (dd, 1H, furyl-4H), 7,02 (dd, 1H, furyl-3H), 7,82 (d, 1H, furyl-5H), 8,2-8,8 (br d, 2H, NH2) ; m/e 359 (M+H) + .

Utgangsmaterialet ble fremstillet etter en fremgangsmåte som i det vesentlige var lik den i Eksempel 156 men med piperidin i stedet for cykloheksylamin. Produktet ble destillert for å gi en viskøs gul olje som ble benyttet direkte.

Eksempel 158

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 118 ble det fremstillet 2-(2-furyl)-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]amino-7-metylamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]-triazin, smp. 248-250°C: elementanalyse, C17<H>17<N>702

Funnet: C, 58,0; H, 4,9; N, 28,0%

Beregnet: C, 58,1; H, 4,8; N, 27,9%

NMR: 2,74 (t, 2H, CH2Ar) , 2,92 og 2,99 (d, 3H, NHCH3-rotamerer) , 3,45 (m, 2H, NHCH2) , 6,69 (kompleks, 3H, 2 fenyl-H og furyl-4H) , 7,04 (kompleks, 3H, 2 fenyl-H og furyl-3H), 7,63 (t, 1H, -NH-CH2) , 7,86 (d, 1H, furyl-5H) , 8,48 og 8,63 (q, 1H, NHCH3-rotamerer) , 9,17 (s, 1H, OH); m/e 352 (M+H)<+>.

Eksempel 159

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 117 men ved å gå ut fra 5,7-difenoksy-2-[5-(3-metyl-isoksazolyl)]-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin ble det fremstillet 7-amino-2-[5-(3-metylisoksazolyl)]-5-fenoksy-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som farveløsé nåler fra etanol, smp. 279-281°C; elementanalyse, Cu<H>1l<N>702 (0,6) C2H5OH

Funnet: C, 54,2; H, 4,5; N, 29,0%

Beregnet: C, 54,2; H, 4,3; N, 29,1%

NMR: 2,33 (s, 3H, CH3) , 7,0 (s, 1H, isoksazolyl-4H), 7,2-7,6 (kompleks, 5H, fenyl-H) og 9,12 (s, 2H, NH2) ; m/e 310 (M+H) + .

Utgangsmaterialet ble fremstillet som følger:

(a) En oppløsning av 5-(3-metylisoksazolyl)karbonylklorid (4,36 g) i diklormetan ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,4-difenoksy-6-hydrazino-[1,3,5]triazin (8,9 g) og trietylamin (3,03 g) i diklormetan ved 0°C. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur, ble den organiske oppløsningen vasket med vann (x2), saltvann (xl), tørket og inndampet for å gi et skum (13,5 g). Kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan-metanol (1 volum%) ga det ønskede produkt (6,7 g). Krystallisasjon av en alikvot fra etanol ga et faststoff, smp. 195-198°C;

NMR: 2,32 (s, 3H, CH3), 6,93 (s, 1H, isoksazolyl-4H), 7,1-7,4 (kompleks, 10H, fenyl-H), 10,18 (s, 1H, NH) og 10,87 (s, 1H, CONH); m/e 405 (M+H)<+>. (b) En oppløsning av det acylerte hydrazin (2,02 g) og p-toluensulfonylklorid (1,90 g) i pyridin (50 ml) ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Pyridinet ble fjernet på en rotasjonsfordamper, residuet oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket med 2N HC1 (2 x 50 ml), vann (50 ml) og saltvann (50 ml). Den organiske oppløsningen ble tørket (MgS04) , filtrert, inndampet og benyttet direkte.

Eksempel 160

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 118 men ved å gå ut fra 7-amino-2-[5-(3-metyl-isoksazolyl) ] -5-f enoksy [ 1 , 2 , 4 ] triazolo[ 1 , 5-a] triazin ble det oppnådd 7-amino-5-[2-(4-hydroksyfenyl)etyl]amino-2-[5-(3-metyl-isoksazolyl) ]-[ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] triazin, smp. 233-235°C; elementanalyse, C16H16N802 (0,1) C2H5OH

Funnet: C, 54,7; H, 4,8; N, 31,1%

Beregnet: C, 54,6; H, 4,8; N, 31,4%

NMR: 2,32 (s, 3H, CH3) , 2,71 (t, 2H, NCH2) , 3,42 (m, 2H, CH2-fenyl) , 6,68 og 7,03 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 6,90 (s, 1H, isoksazolyl-4H), 7,56 og 7,66 (t, 1H, CH2NH), 8,27 (br s, 2H, NH2) og 9,15 (s, 1H, OH); m/e 353 (M+H)<+>

Eksempel 161

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triaz in,

smp. 211-213°C; elementanalyse, Cl7<H>17<N>702

Funnet: C, 58,2; H, 4,7; N, 27,8%

Beregnet: C, 58,1; H, 4,9; N, 27,9%

NMR: 2,80 (t, 2H, CH2-fenyl) , 3,44 (m, 2H, CH2N) , 3,72 (s, 3H, CH30), 6,66 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,65 og 7,14 (A2B2-mønster, 4,11, 4-fenyl-H), 7,05 (d, 1H, furyl-3H), 7,45 (t, 1H, NH), 7,86 (d, 1H, furyl-5H) og 8,04 (br s, 2H, NH2) ; m/e 352 (M+H) +

Eksempel 162

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-5-[2-(2-benzyloksyfenyl)-etyl]amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin, smp.

151-153°C; elementanalyse, C23<H>21<N>702

Funnet: C, 64,4; H, 4,8; N, 23,0%

Beregnet: C, 64,6; H, 4,95; N, 22,9%

NMR: 2,90 (t, 2H, fenyl CH2) , 3,53 (m, 2H, CH2N) , 5,13 (s, 2H, CH20), 6,68 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 6,8-7,6 (kompleks, 9H, fenyl-H), 7,88 (s, 1H, furyl-5H) og 8,11 (brs, 2H, NH2) ; m/e 428 (M+H) <+>

Eksempel 163

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-5-[(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)metyl]amino-2-(2-furyl)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a] [1, 3 , 5]triazin, smp. 173-175°C; elementanalyse, C23<H>21<N>7<0>3 Funnet: C, 62,3; H, 4,6; N, 22,1%

Beregnet: C, 62,3; H, 4,8; N, 22,1%

NMR: 3,76 (s, 3H, CH30), 4,44 (d, 2H, CH2N), 5,04 (s, 2H, CH20), 6,66 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,75-7,75 (kompleks, 8H, fenyl-H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,5 (s, 1H, furyl-5H), 7,66 (m, 1H, NH) og 8,18 (brs, 2H, NH2) ; m/e 444 (M+H) + .

Eksempel 164

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin,

smp. 172-174°C; elementanalyse, C17<H>17<N>702 (0,1) H20

Funnet: C, 57,6; H, 4,7; N, 28,0; H20, 0,4%

Beregnet: C, 57,7; H, 4,9; N, 27,8; H20, 0,5%

NMR: 2,83 (t, 2H, fenyl-CH2) , 3,50 (m, 2H, CH2N) , 3,74 (s; 3H, CH30) , 6,65 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,7-7,3 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,40 (t, 1H, NH), 7,83 (m, 1H, furyl-5H), 8,07 (brs, 2H, NH2) ; m/e 352 (M+H) + .

Eksempel 165

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(2-metoksy-feny1)metyl]-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triaz in,

smp. 249-251°C; elementanalyse, C16<H>15<N>702

Funnet: C, 56,9; H, 4,4; N, 29,2%

Beregnet: C, 57,0; H, 4,5; N, 29,1%

NMR: 3,83 (s, 3H, CH30) , 4,49 (d, 2H, CH2N) , 6,65 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,8-7,3 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,03 (s, 1H, furyl-3H), 7,69 (t, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furyl-5H) og 8,15 (brs, 2H, NH2) ; m/e 338 (M+H) + .

Eksempel 166

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(4-metoksyfenyl)metyl]-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin,

smp. 237,5-239°C;

elementanalyse, C16H15N702

Funnet: C, 56,7; H, 4,5; N, 28,8%

Beregnet: C, 57,0; H, 4,5; N, 29,1%

NMR: 3,72 (s, 3H, CH30), 4,42 (d, 2H, CH2N) , 6,66 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,86 og 7,28 (A2B2-mønster, 4H, 9 fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,86 (m, 1H, furyl-5H), 7,91 (kompleks, 1H, NH) og 8,16 (brs, 2H, NH2) ; m/e 338 (M+H) +

Eksempel 167

En oppløsning av produktet fra Eksempel 161 (0,9 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk ved bruk av 10% palladium på kull (0,9 g) som katalysator. Etter at hydrogenopptaket var fullstendig, ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble krystallisert fra etanol og ga 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(hydroksyfenyl)etyl]amino-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin, smp. 260-263°C; elementanalyse, C16<H>15<N>702 (0,15) C2H5OH

Funnet: C, 57,2; H, 4,8; N, 28,6%

Beregnet: C, 57,0; H, 4,7; N, 28,5%

NMR: 2,81 (t, 2H, fenyl-H), 3,49 (m, 2H, CH2N) , 6,71 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 6,7-7,15 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,85 (m, 1H, NH), 7,84 (s, 1H, furyl-5H), 8,09 (brs, 2H, NH2) og 9,31 (s, 1H, OH); m/e 338 (M+H)<+>

Eksempel 168

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenyl-etyltio)[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin som hvite nåler fra etanol, smp. 219-221°C; elementanalyse, C16<H>14N6OS

Funnet: C, 57,2; H, 4,1; N, 24,6%

Beregnet: C, 56,8; H, 4,2; N, 24,8%

NMR: 3,01 (m, 2H, fenyl-CH2) , 3,36 (m, 2H, CH2S) , 6,71 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,18 (d, 1H, furyl-4H), 7,2-7,4 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,91 (m, 1H, furyl-5H) og 8,88 (dbr, 2H, NH2) ; m/e 339

(M+H)<+>.

Eksempel 169

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 119 men med 2-fenyletantiol i stedet for fenol, ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-(2-fenyletyltio)pyrazolo[2,3-a][l,3,5]triazin som et hvitt faststoff fra etanol, smp. 233-235°C elementanalyse, C17<H>15N5OS

Funnet: C, 60,9; H, 4,4; N, 20,8%

Beregnet: C, 60,5; H, 4,5; N, 20,8%

NMR: 3,00 (t, 2H, fenyl-CH2) , 3,31 (t, 2H, CH2S) , 6,54 (s, 1H, pyrazol-3H), 6,66 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,03 (d av d, 1H, furyl-3H), 7,2-7,4 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,63 (m, 1H, furyl-5H) og 8,5 (brd, 2H, NH2) ; m/e 338 (M+H) +

Eksempel 170

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-5-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2-furyl)-[1,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et krystallinsk faststoff fra etanol, smp. 205-208°C; elementanalyse, C18<H>19N703 Funnet: C, 56,5; H, 5,0; N, 25,7%

Beregnet: C, 56,7; H, 5,0; N, 25,7%

NMR: 2,79 (t, 2H, fenyl-CH2) , 3,45 (m, 2H, CH2N) , 3,71 (s, 3H, CH30) , 3,75 (s, 3H, CH3O), 6,66 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,7-6,9 (kompleks, 3H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,40 (t, 1H, NH), 7,84 (m, 1H, furyl-5H) og 8,09 (brs, 2H, NH2) ; m/e 382 (M+H) +

Eksempel 171

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-(2-furyl)-5-[[2-(4-hydroksyfenoksy)etyl]-amino][1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triaz in, smp. 2 66-2 68°C; elementanalyse, C16<H>15N7<0>3

Funnet: C, 54,0; H, 4,0; N, 27,5%

Beregnet: C, 54,4; H, 4,3; N, 27,7%

NMR: 3,60 (brd, 2H, CH2N), 4,0 (m, 2H, 0CH2) , 6,66 (kompleks, 1H, furyl-4H), 6,66 og 6,76 (A2B2-mønster, 4H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,48 (kompleks, 1H, NH), 7,83 (d, 1H, furyl-5H), 8,13 (brs, 2H, NH2) og 8,83 (s, 1H, OH); m/e 354 (M+H)<+>

Eksempel 172

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 16 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[2-(3-hydroksyfenyl)etyl]-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin, smp. 190-193°C; elementanalyse, C16<H>15<N>702

Funnet: C, 57,3; H, 4,4; N, 29,2%

Beregnet: C, 57,0; H, 4,4; N, 29,1%

NMR: 2,76 (t, 2H, fenyl-CH2) , 3,46 (m, 2H, CH2N) , 6,65 (m, 1H, furyl-4H), 6,5-7,2 (kompleks, 4H, fenyl-H), 7,04 (d, 1H, furyl-3H), 7,43 (t, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furyl-5H), 8,1 (brs, 2H, NH2) og 9,24 (s, 1H, OH); m/e 338 (M+H)<+>.

Eksempel 173

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 ble det oppnådd 7-amino-5-(3,5-dimetylfenoksy)-2-(2-furyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin som et krystallinsk faststoff fra etanol, smp. 234-236°C; elementanalyse, C16H14N602 Funnet: C, 59,2; H, 4,1; N, 25,8%

Beregnet: C, 59,6; H, 4,4; N, 26,1%

NMR: 2,28 (s, 6H, CH3) , 6,67 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,82 (s, 2H, fenyl-2H og fenyl-6H), 6,88 (s, 1H, fenyl-4H), 7,10 (d av d, 1H, furyl-3H), 7,90 (s, 1H, furyl-5H) og 8,95 (brs, 2H, NH2) ; m/e 323

(M+H) + .

Eksempel 174

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[3,4,5-trimetoksyfenyl)metyl]-amino[1,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triaz in, smp. 221-224°C; elementanalyse, C18<H>19<N>704

Funnet: C, 54,5; H, 4,9; N, 24,8%

Beregnet: C, 54,4; H, 4,8; N, 24,7%

NMR: 3,63 (s, 3H, CH30) , 3,75 (s, 6H, 2 x CH30-) , 4,45 (d, 2H, CH2N), 6,66 (m, 3H, furyl-4H) og 2 fenyl-H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,84 (d av d, 1H, furyl-5H), 7,87 (brt, 1H, NH) og 8,15 (brs, 2H, NH2) , ; m/e 398 (M+H)

Eksempel 175

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(2-etoksy-fenyl)metyl]-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin, smp. 243-246°C; elementanalyse, C17<H>17<N>702

Funnet: C, 58,3; H, 4,9; N, 28,0%

Beregnet: C, 58,1; H, 4,8; N, 27,9%

NMR: 1,37 (t, 3H, CH3) , 4,07 (q, 2H, CH20) , 4,49 (d, 2H, CH2N) , 6,65 (d av d, 1H, furyl-4H), 6,81-7,01 (m, 3H, furyl-3H og 2 fenyl-H), 7,15-7,22 (m, 2H, 2-fenyl-lH), 7,67 (brt, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furyl-5H), 8,15 (brs, 2H, NH2) ; m/e 352 (M+H) + .

Eksempel 176

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(3,5-di-metoksy)fenoksy]-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin,

smp. 248-250°C;

elementanalyse, C16<H>14N604

Funnet: C, 54,4; H, 4,0; N, 24,0%

Beregnet: C, 54,2; H, 4,0; N, 23,7%

NMR: 3,74 (s, 6H, CH30), 6,42 (m, 3H, 3 fenyl-H), 6,68 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,11 (d av d, 1H, furyl-3H), 7,89 (d av d, 1H, furyl-5H), 8,82-9,09 (brd, 2H, NH2) ; m/e 355 (M+H) + .

Eksempel 177

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet

1 Eksempel 1 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(3,5-difluor)-fenoksy]-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin, smp. >300°C; elementanalyse, Cu<H>8<F>2N602

Funnet: C, 50,6; H, 2,5; N, 25,3%

Beregnet: C, 50,9; H, 2,4; N, 25,4%

NMR: 6,69 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,11-7,16 (m, 4H, furyl-3H og

3 fenyl-H), 7,90 (d av d, 1H, furyl-5H), 8,80-9,30 (br d, 2H, NH2) ; m/e 331 (M+H) + .

Eksempel 178

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(2,6-diklor)-fenoksy]-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazin, smp. 270-272°C; elementanalyse, C14H8C12N602- (0,4) C2H5OH

Funnet: C, 46,7; H, 2,9; N, 21,7%

Beregnet: C, 46,6; H, 2,7; N, 22,0%

NMR: 6,69-6,72 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,13-7,16 (d av d, 1H, furyl-3H), 7,35-7,44 (d av d, 1H, fenyl-H), 7,62-7,67 (d, 2H, 2 fenyl-H), 7,92-7,93 (d av d, 1H, furyl-5H), 9,11-9,32 (br d, 2H, NH2) ; m/e 3 62 (M) + .

Eksempel 179

Ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 ble det oppnådd 7-amino-2-(2-furyl)-5-[(3-fluorfenyl )metyl]amino[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin, smp. 216-218°C; elementanalyse, C15<H>12FN70

Funnet: C, 55,7; H, 3,8; N, 30,4; F, 5,5%

Beregnet: C, 55,4; H, 3,7; N, 30,1; F, 5,8%

NMR: 4,50 (d, 2H, CH2N) , 6,66 (d av d, 1H, furyl-4H), 7,03 (d, 1H, furyl-3H), 7,1-7,5 (kompleks, 5H, fenyl-H), 7,84 (d, 1H, furyl-5H), 7,97 (t, 1H, NH) og 8,19 (br s, 2H, NH2) ; m/e 326

(M+H)<+>.

Eksempel 180

Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse med formel I, for eksempel som illustrert i et hvilket som helst av de foregående eksempler (heretter referert til som "forbindelse X") for terapeutisk eller profylaktisk humananvendelse:-

Formuleringene angitt ovenfor kan oppnås etter velkjente konvensjonelle fremgangsmåter. Tablettene kan gis et enterisk overtrekk på konvensjonell måte, for eksempel et overtrekk av celluloseacetatftalat.

Kjemiske formler

(fortsatt)

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med formel I hvor: Q er furyl, tiofenyl eller isoksazolyl, eventuelt substituert med (1-4C)alkyl eller halogen; R<1> er hydrogen, (1-6C)alkyl eller (1-4C)alkanoyl; R<2> (når ikke definert som nedenfor, sammen med X) er hydrogen, (3-12C)cykloalkyl, (3-6C)alkenyl, fenyl(3-6C)alkenyl, tetrafluorfenyl, pentafluorfenyl, isoksazolyl, furyl, pyridyl, 1,2,5-tia-diazolyloksy, eventuelt substituert (1-6C)alkyl, hvor nevnte eventuelt substituerte alkyl kan være usubstituert eller substituert med én av: (3-6C)cykloalkyl; pyridyl; furyl; fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, (1-4C)alkoksy, benzyloksy, (1-4C)alkanoyloksy, (1-4C)alkoksylkarbonyl(1-4C)alkyl, alkoksy inneholdene en gruppe med formel R<11>CO hvor R<11> er (1-4C) alkoksy, eller sulfamoyl med formel -S02-NR3R<4> hvor R<3> og R<4> uavhengig er hydrogen eller (1-4C)alkyl; eller en gruppe med formel R10 (CO) nXb (CO) m, hvor R1<0> (når ikke definert som nedenfor, sammen med Xb) er (1-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, eventuelt hydroksy-substituert fenyl eller eventuelt hydroksy-substituert fenyl(1-4C)alkyl, n+m er 0 eller 1, forutsatt at når m er 0, da er X og Xb adskilt av minst to karbonatomer, Xb er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl eller en iminogruppe med formel -NRb, hvor Rb er hydrogen, (1-6C)alkyl, eller sammen med R<10> og det nabostilte nitrogenatom danner en piperidin-ring, eller R<2> er en gruppe med formel R5. Xa. CH2. CH2-, hvor R<5> er (1-6C) alkyl eller fenyl, hvor sistnevnte eventuelt kan ha 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy og halogen, og Xa er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl, imino eller N-(1-6C)alkylimino, eller hvor gruppen R<5>.Xa- er morfolino, tiomorfolino, pyrrolidino, piperidino eller azetidino; eller R<2> er eventuelt substituert fenyl, og nevnte eventuelt substituerte fenyl kan være usubstituert eller substituert med (1-4C)alkylendioksy eller med 1, 2 eller 3 halogen, cyano, trifluormetyl, (1-4C)alkoksykarbonyl, hydroksy, (1-4C)alkanoyloksy, benzyloksy, halogenbenzyloksy, nitro, og (1-4C)alkyl eller alkoksy som eventuelt bærer en gruppe med formel R<11>CO, hvor R<11> er (1-4C) alkoksy, (3-6C) alkylamino, (3-6C)cyklo alkylamino eller [N-(1-4C)alkyl] [N-(1-4C)dialkylamino(1-4C)alkyl]-amino, og sulfamoyl med formel -S02.NR<3>R<4>, hvori R<3> og R<4> uavhengig av hverandre, er hydrogen eller (1-4C)alkyl; X er oksy, tio, sulfinyl, sulfonyl eller en iminogruppe med formel -NRa-, hvor Ra er hydrogen, (1-6C)alkyl, eller sammen med R2 og det nabostilte nitrogenatom danner en piperidin- eller morfolin-ring; og A er N eller CT, hvor T er hydrogen eller (1-4C)alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel III hvor Z er en egnet utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med formel R<2>.XH; (b) for en forbindelse med formel I hvori X er tio eller oksy, en forbindelse med formel V omsettes, ved høyere temperatur, med en forbindelse med formel VII hvor X er tio eller oksy; (c) for en forbindelse med formel I hvori A er N, et [1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,3,5]triazinderivat med formel VIII omleires; (d) for en forbindelse med formel I hvori R<2> er hydroksyfenyl, et tilsvarende derivat med formel I, hvori hydroksygruppen er beskyttet, befris for beskyttelsesgruppen; (e) for en forbindelse med formel I hvori A er N og R<1> er hydrogen eller (1-6C)alkyl, en forbindelse med formel X, hvori Za er en egnet utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med formel R<1>NH2; hvoretter eventuelt: når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, omsettes en forbindelse med formel I med den passende syre eller base som fører til et fysiologisk akseptabelt ion, eller etter andre konvensjonelle fremgangsmåter for salt-dannelse; når det er behov for en forbindelse med formel I, hvori en hvilken som helst av X, Xa og Xb er sulfinyl eller sulfonyl, oksyderes en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor X, Xa eller Xb er henholdsvis tio eller sulfinyl; når det er behov for en forbindelse med formel I, hvori R<1 >er (1-6C)alkyl eller (1-4C)alkanoyl, alkyleres eller acyleres den tilsvarende forbindelse med formel I hvori R<1> er hydrogen; når det er behov for en forbindelse med formel I hvori R<2 >er (1-4C)alkanoyloksyfenyl eller (1-4C)alkanoyloksyfenylCI-SC) alkyl , acyleres en tilsvarende forbindelse med formel I hvori R2 er hydroksyfenyl eller hydroksyfenyl(1-4C)alkyl; og når det er behov for en optisk aktiv form av en chiral forbindelse med formel I, foretas en av prosessene (a)-(e) ovenfor ved bruk av passende optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form; og hvori A, R<1>, R<2>, X og Q har en av de tidligere angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Q er furyl, tienyl eller isoksazolyl som eventuelt har 1 eller 2 substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra metyl, etyl, fluor, klor og brom; R<1> er hydrogen; og R<2>X er: a) fenoksy, etoksy, 4-klorfenoksy, benzyloksy, 4-benzyloksyfenoksy, 4-(4-klorbenzyloksy)fenoksy, 4-hydroksyfenoksy, 4-metoksyfenoksy, 3-fluorfenoksy, 2-fenyletoksy, 2-fenoksy-etoksy, 2-metoksyetoksy, 4-cyanofenoksy, butoksy, 3-metoksy-fenoksy, 2-metoksyfenoksy, 2-fluorfenoksy, allyloksy, 2-(fenyltio)etoksy, 4-fluorfenoksy, 2-cyanofenoksy, [1,2]isoksazol-3-yloksy, pyrid-3-yloksy, [1,2,5]tiadiazol-3-yloksy, tiofenoksy, cyklopentyltio, (2-furylmetyl)tio, metyltio, 2-metoksyfenyltio, benzyltio, cykloheksylamino, propylamino, anilino, allylamino, benzylamino, metylamino, etylamino, isopropylamin, butylamino, (2-fenyletyl)amino, [S]-(l-fenyletyl)amino og (2-dimetylaminoetyl)amino, eller sammen med X, pyrrolidino eller morfolino; eller b) en gruppe med formler R<5->Xa-CH2-, hvor gruppe R<5->Xa er morfolino, tiomorfolino, pyrrolidino, piperidino eller azetidino; og A er N eller CH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Q er furyl; R<1> er hydrogen; R<2> er cyklopentyl, cykloheksyl, tetrafluorfenyl, pentafluorfenyl, pyridyl, tiadiazolyl, (4-6C)alkyl, eventuelt substituert fenyl(1-2C)alkyl, eventuelt substituert fenyl, furylmetyl eller pyridylmetyl, en hvilken som helst av nevnte eventuelt substituerte fenyl kan være usubstituert eller substituert med metylendioksy, eller med én av fluor, klor, cyano, trifluormetyl, metoksykarbonyl, hydroksy, pivaloyloksy, nitro, metyl, metoksy, t-butoksykarbonyl-etyl og sulfamoyl; eller R<2> er en gruppe med formel R<5->Xa-CH2-, hvor gruppen R<5->Xa- er morfolino; X er oksy eller imino; og A er N; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen 7-amino-2-(2-furyl)-5-fenoksy-[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazin og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Ny forbindelse, karakterisert ved formel V hvor A er N og Q har en av de betydninger som er definert i krav 1, eller et syreaddisjonssalt derav, bortsett fra at Q ikke kan være 2-furyl.

6. Ny forbindelse, karakterisert ved formel VIII hvor Q, R<1>, R<2> og X er som definert i krav 1.

7. Ny forbindelse, karakterisert ved formel X hvor Q, R<2>, X og Za er som definert i krav 1.