NO174296B

NO174296B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1- indolylalkyl-4-(substituert-pyridinyl)piperaziner

Info

Publication number: NO174296B
Application number: NO892381A
Authority: NO
Inventors: David W Smith; Frank D Yocca; Joseph P Yevich; Ronald J Mattson
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1994-01-03
Also published as: IE66569B1; FI892787L; EP0345808A1; US4954502A; EP0345808B1; FI892787A0; NO174296C; FI95698C; AU3628289A; JP2786480B2; AU624147B2; CA1337421C; DK283589D0; ES2067500T3; NO892381D0; SG32583G; JPH0285277A; FI95698B; DE68920482D1; IE891861L

Abstract

l-indolylalkyl-4-(substituert-pyridinyl)piperaziner med den generelle formel I samt farmasøytisk aksepterbare syretllsetningssalter derav,. der. Rog Rer valgt uavhengig blandt C-C-alkyl eller hydrogen,, R,og Rer valgt uavhengig av hverandre blandt hydrogen, CC-alkyl, CiC-alkoksy, karbamld, halogen, trifluormetyl og tio-Ci-Calkyl, med det forbehold at Rog RIkke samtidig kan være hydrogen, A er en C_-cykloalkanyl eller cykloalkenylring, eller A er -(CH)-CH-. 5. hvor n er et helt tall fra 1-3, og Rhar samme betydning som R, og Rog Rer valgt uavhengig av hverandre blandt hydrogen eller metyl, eller Rog R. sammen kan danne en metylenbro, blir fremstilt.Forbindelsene er nyttige som antidepressive midler.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske karbonfor-bindelser. Oppfinnelsen vedrører særlig 1,4-disubstituerte piperazinderivater, hvor en substituent er indol-3-yl-alkyl og den andre er en substituert pyridin-2-yl-gruppe. Disse forbindelser er i besittelse av en enestående serotonerg-profil, som vil kunne gjøre dem nyttige ved behandling av depresjon.

I US-patentskrift nr. 3.188.313 beskrives en lang rekke CNS-depressive indolylalkylpiperaziner. Blandt det store antall angitte mulige substituenter på 4-nitrogenatomet i piperazin-ringen er pyridyl (usubstituert). I US-patentskrift nr. 3.562.278 beskrives en rekke l-(indol-3-yletyl)-4-substituerte piperaziner med psykomotor-depressiv aktivitet. Blandt de mulige 4-substituentene ble pyridyl anført, fremdeles usubstituerte.

Av mindre relevans er US-patentskrift nr. 3.472.855, hvor det beskrives en utvidelse av rekken som omfatter benz[g]indolyl-grupper som erstatning for indolyl.

Mindre relevant er likeledes US-patentskrift nr. 4.302.589, der det beskrives en rekke beslektede forbindelser, hvor indolin erstatter indolgruppen. Disse forbindelser er beskrevet å ha antipsykotiske egenskaper.

Ingen av ovennevnte referanser beskriver eller foreslår 1-indol-ylalkyl-4-(substituert-pyridinyl)-piperazinderivater og deres anvendelse som antidepressive midler ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive l-indolylalkyl-4-(substituert-pyridinyl )piperazin med den generelle formel (I) og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav,

der

R<1> er valgt blandt C1-C4-alkyl eller hydrogen, R<2> = H, R<3>, R<4>, R<8> og R^ er valgt uavhengig av hverandre blandt hydrogen, C1-C4~alkyl, C^-C^alkoksy, karboksamid, halogen, trifluormetyl og tio-Ci-C4-alkyl, med det forbehold at R<8> og R<9> ikke samtidig kan være hydrogen, A er en C5_7-cykloalkanyl— eller cykloalkenylring, eller er -(CH2)n-CH-

R5

der n er et helt tall fra 1-3, og R^ har samme betydning som R<*>, og R<**> og R<7> uavhengig av hverandre er valgt blandt hydrogen eller metyl, eller R<6> og R<7> sammen kan danne en metylenbro, karakterisert ved at

a)

i) behandler en indolkarboksylsyre med formel (II)

der R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og n har den ovenfor angitte betydning, med R<5->M, der M er et metaloid eller en organometallisk rest, til fremstilling av indolylalkanolforbindelsen med formel

(VI)

der R*, R<2>, R<3>, R<4>, R^ og n har den ovenfor angitte betydning, ii) omdanner forbindelsen med formel (VI) til en forbindelse med formel (V) der R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og n har den ovenfor angitte betydning, og X er en avspaltbar rest utvalgt blant halogenid, tosylat, mesylat, sulfat og fosfat, ved omsetning med X-Y der X har den ovenfor angitte betydning, og Y er en rest valgt blant halogen eller hydrogen, iii) omsetter forbindelsen med formel (V) med en pyridinylpiperazin med formel (III)

hvor , R<7>, R<8> og R<9> har den ovenfor angitte betydning, eller

b)

i) kondenserer indolkarboksylsyren med formel (II) med

pyridinylpiperazinen med formel (III) under anvendelse av et kondensasjonsmiddel valgt fra gruppen som består av syreklorider, syreanhydrider og dicykloheksylkarbodiimid, til fremstilling av forbindelsen med formel (IV)

der R<1>, R2, R3, R4, R6, R<7>, R<8>, R<9> og n har den ovenfor angitte betydning, og

ii) behandler forbindelsen med formel (IV) med R<5->M, der R^ og M har den ovenfor angitte betydning,

eller

c)

i) omsetter pyridinylpiperazinen med formel (III) med et

cykloalkandionmonoetylenketal med formel (X)

der f og g er hele tall fra 0-5, "under den forutsetning at summen av f og g skal være 3, 4 eller 5, til fremstilling av ketal-mellomproduktet med formel (IX)

der R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, f og g har den ovenfor angitte betydning,

ii) avbeskytter ketal-mellomproduktet med formel (IX) til fremstilling av cykloalkanon-mellomproduktet med formel

(VIII)

der R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, f og g har den ovenfor angitte betydning, iii) kondenserer cykloalkanonen med formel (VIII) med indolen med formel (VII) til dannelse av cykloalkenylproduktet med (Ib)

der R1, R2, R3, R4, R6, R7, R<8>, R<9>, f og g har den ovenfor angitte betydning,

eller

d)

i) kondenserer indolen med formel (VII) og cykloalkandion-mono-etylenketalen med formel (X) ved en syre- eller basekatalysert kondensasjonsprosess til oppnåelse av mellomproduktet med formel (XII)

der R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning,

ii) katalytisk hydrogenerer mellomproduktet med formel (XII) til dannelse av den mettede cykloalkanketal som deketaliseres til cykloalkanon-mellomproduktet med formel (XI)

der R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning,

iii) reduktivt aminerer cykloalkanon-mellomproduktet med formel (XI) med pyridinylpiperazin med formel (III) til dannelse av produktet med formel (Ic)

der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R<7>, R<8>, R<9> og n har den ovenfor angitte betydning, og

e)

i) katalytisk hydrogenerer produktet med formel (Ib) til

produktet med formel (Ic), og om ønsket, på kjent måte

omdanner produktet til et farmasøytisk aksepterbart syreaddi-sjonssalt derav.

Ytterligere omfatter forbindelser med formel I også alle farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og/eller oppløsningsmidler derav.

Det er å forstå at halogen i det foreliggende betegner fluor, klor, brom og jod, og uttrykket "laverealkyl" viser til både uforgrenede og forgrenede karbongrupper inneholdende 1-4 karbonatomer. Eksempler på disse gruppene er karbonkjerder, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, 1-butyl-l-metylpropyl og 2-metylpropyl. Karboksamid betegner en

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen er slike der mot-ionen ikke signifikant bidrar til toksisiteten eller den farmakologiske aktivitet av saltet, og de er som sådan farmakologiske ekvivalenter til basene med formelen I. De foretrekkes vanligvis til medisinsk anvendelse. I noen tilfeller er de i besittelse av fysikalske egenskaper, som gjør dem mere ønskede til farmasøytiske formuleringer, slik som oppløselighet, mangel på hygroskopi-sitet, sammenpressbarhet av hensyn til tablettformulering, samt forenlighet med andre ingredienser, hvorved stoffet kan anvendes til farmasøytiske formål. Saltene fremstilles rutinemessig ved blanding av en base med formel I med den utvalgte syre fortrinnsvis i oppløsning under anvendelse av et overskudd av vanligvis anvendte inerte oppløsningsmidler, som vann, eter, benzen, metanol, etanol, etylacetat eller acetonitril. De kan også fremstilles ved metatese eller behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, der anionet av et salt av forbindelsen med formel I erstattes med et annet anion under betingelser som tillater separasjon av de ønskede forbindelser, som ved utfelling fra oppløsning eller ekstraksjon i et oppløsningsmiddel, eller eluering fra eller retensjon på en ionbytterharpiks. Farmasøytisk aksepterbare syrer til anvendelse ved dannelse av salter av forbindelsen med formel I omfatter svovel-, fosfor-, salt-, brom-, jod-, sitron-, eddik-, benzo-, kanel-, mandel-, salpeter-, slim-, isetion-, palmitin- og heptansyre eller lignende.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåtene vist i skjema 1. I de tre fremgangsmåtene avbildet i skjema 1 er R<1> til R<9> og n som definert ovenfor. Ytterligere symboler i skjema 1 er f, g, M, X og Y. Symbolene f og g er hele tall fra 0-5, med det forbehold at f+g skal være lik 3, 4 eller 5. M er av metall-liknende art, som magnesium, litioaluminium eller lignende, som sammen med R^ enten er reduksjonsmidler av hydridtypen, som litiumaluminiumhydrid, diborankomplekser, etc, eller organometalliske alkyleringsmidler, som Grignard-reagenser, etc. Reagenset Y-X er et reagens til innføring i en organisk forbindelse av en fraspaltingsgruppe, hvor X er fraspaltings-gruppen, som tosyl, mesyl, halogenid, sulfat, fosfat eller lignende, og Y enten er en proton eller en mot-ion, f.eks. kan XY være HBr eller tosylklorid eller lignende. Disse reagenser, symbolisert ved R<5->M og Y-X, samt andre lignende reagenser er kjent innenfor fagområdet organisk syntese, og deres struktur og anvendelse er velkjente.

Fremgangsmåte 1 i skjema 1 omfatter følgende trinn:

1) Behandling av en indolkarboksylsyre II med R<5->M, som enten er et reduksjonsmiddel i form av et hydrid eller et alkyler-ingsmiddel avhengig av valget av R<5> (hydrogen eller lavere alkyl). Dette resulterer i dannelse av indolylalkanolen VI, som er en sekundær alkohol, når R^ er lavere alkyl, og en primær alkohol, når R^ er hydrogen. 2) Omdannelse av alkoholen VI til en organisk fraspaltingsgruppe (også betegnet en nukleofugal gruppe i organisk syntesereaksjonsterminologi) ved anvendelse av et egnet Y-X reagens, som HBr eller tosylklorid, for å oppnå mellomproduktet V. 3) Fortrengning av fraspaltnings-aniongruppen med det nukleofile pyridinylpiperazin III for å oppnå det ønskede produkt med formel Ia.

Fremgangsmåte 2 i skjema 1 omfatter en totrinns reaksjons-sekvens: 1) Kondensering av indolylkarboksylsyren II med pyridinylpiperazinet III, "under anvendelse av standard kondenserings-midler, som syreklorider, syreanhydrider, dicykloheksylkarbodiimid eller lignende, for å oppnå amidmellomproduktet

IV.

2) Behandling av amidet IV med R<5->M til reduktiv alkylering eller reduksjon til det ønskede produkt med formel Ia.

Fremgangsmåte 3 i skjema 1 omfatter følgende sekvenstrinn: Å. 1) Reduktiv alkylering av pyridinylpiperazinet III med en cykloalkandion-mono-etylenketal X for å oppnå ketalmellom-produktet IX. 2) Avbeskyttelse av ketal IX til fremstilling av cykloal-kanonmellomproduktet VIII. 3) Kondensering av cykloalkanon VIII med indol VII for å oppnå cykloalkenylproduktet Ib, som om ønskelig kan reduseres katalytisk til cykloalkanylproduktet Ic.

B.

1) Tilbakekjøling av indolen VII, cykloalkandion-mono-etylenketalen X og en syre- eller basekatalystor (f.eks. pyrrolidin) i alkohol for å oppnå kondensasjonsproduktet XII. 2) Katalytisk reduksjon av mellomproduktet XII til den mettede cykloalkanketal, som deketaliseres til cyklokanon-mellomproduktet XI. 3) Kondensering av cykloalkanonen XI med pyridinylpiperazin III under anvendelse av angitte betingelser for å oppnå produktet Ic.

Reagenser, oppløsningsmidler og reaksjonsbetingelser i ovennevnte trinn for de tre fremgangsmåtevarianter er kjent innenfor fagområdet, idet alle trinn omfatter organiske standardreaksjoner, og detaljene er lett tilgjengelige i den kjemiske litteratur. Disse fremgangsmåtene kan modifiseres til dannelse av andre forbindelser, som faller innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse, men som ikke er spesielt beskrevet. Modifikasjoner av fremgangsmåtene til fremstilling av de samme forbindelser på andre måter er også kjent innenfor fagområdet. Som eksempel på dette fremstilles mellomproduktforbindelser VI hvor n er 1, hensiktsmessig ved behandling av forskjellige substituerte 3-indol-glyoksylsyre-estere med LiAlH4.

For ytterligere å belyse oppfinnelsen er representative fremstillingseksempler angitt nedenfor. På lignende måte er fremstilling av utgangsforbindelser, såsom II og III, som er lett tilgjengelige i henhold til den kjemiske litteratur, beskrevet ved hjelp av spesifikke eksempler.

Forbindelsene som blir fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse inhiberer gjenopptagelsen av endogent serotonin. Selektive inhibitorer for serotonin-opptagelse er virksomme ved behandlingen av mental depresjon og beskrives som nyttige ved behandling av kronisk smerte (sé: R.W. Fuller, "Pharmaco-logic Modification of Serotonergic Function: Drugs for the Study and Treatment of Psychiatric and Other Disorders", J. Clin. Psychiatry 47:4 (Suppl.) April 1986, s. 4-8). Forbindelsene som blir fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse antas også å være nyttige ved behandlingen av følgende lidelser: tvangsneurotiske lidelser, næringstil-knyttede lidelser, angstlidelser og paniske lidelser.

Videre inhiberer utvalgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kraftig gjenopptagelsen av norepinefrin, og blokkeringen av gjenopptagelsen av endogent norepinefrin er også en mekanisme der det antas at forskjellige antidepressive midler utøver sine terapeutiske virkninger (se: "Anti-depressants: Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspec-tives", ed. av S.J. Enna, J.B. Malick og E. Richardson,

(1981), Raven Press, New York, s. 1-12).

Bestemmelse av inhiberingsverdiene for endogen og mono-aminerggjentopptagelse for både serotonin og norepinefrin ble utført ved anvendelse av testmetoder beskrevet av P. Skol-nick, et al.. Br. J. Pharmacology (1985), 86, s. 637-644 med kun mindre modifikasjoner. In vitro IC50 (nM) testverdier ble bestemt for representative forbindelser med formel I på grunnlag av deres inhibering av synaptosomal gjenopptagelse av tritiert serotonin. Testdata med IC5Q-verdier under 500 nM antas å reflektere aktivitet som en inhibitor for serotonin-gjenopptagelse. Forbindelser med IC5Q-verdier under 100 nM er foretrukne forbindelser.

Forbindelsene med formel (I) kan administreres på samme måte og etter samme administreringsmønster som referanseforbind-elsen fluoksetin, se Schatzberg, et al, J. Clin. Psycho-pharmacology 7/6 Suppl. (1987) s. 445-495 med referanser. Selv om dosen og doseringsmønsteret skal innstilles omhygge-lig i hvert tilfelle under anvendelse av profesjonell bedømmelse og ved å ta hensyn til pasientens alder, vekt og tilstand, administreringsvei og art og grad av sykdom, vil den daglige dose vanligvis ligge fra ca. 0,05 til ca. 10 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-2 mg/kg, ved parenteral administrering, og fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg, fortrinnsvis ca. 5-20 mg/kg ved oral administrering. I noen tilfeller kan en tilstrekkelig terapeutisk virkning oppnås ved lavere doser, mens i andre tilfelle er høyere doser nødvendige. Systemisk administrering henviser til administrering ad oral, rektal og parenteral vei, dvs. intramuskulaer, intravenøs eller subkutan vei. Det vil vanligvis vise seg at det ved oral administrering av en forbindelse som blir fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kreves en større mengde aktivt middel for å oppnå samme virkning som en lignende mengde ved parenteral administrering. I overensstemmelse med god klinisk praksis foretrekkes det å administrere de omhandlede forbindelser i et konsentrasjonsnivå som gir effektiv antidepressiv virkning uten å forårsake skadelige eller uheldige bivirkninger.

Forbindelsene som blir fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres med antidepressive formål, enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. Til terapeutiske formål administreres de vanligvis som farmasøytiske preparater som inneholder en antidepressiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Farmasøytiske preparater som tilveiebringer fra ca. 1 til 500 mg aktiv ingrediens per enhetsdose foretrekkes og fremstilles hensiktsmessig som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige oppløsninger.

Arten av det anvendte farmasøytiske preparat vil naturligvis avhenge av den ønskede administreringsmåte. Preparater til oral administrering kan f.eks. være i form av tabletter eller kapsler og kan inneholde konvensjonelle eksipienser, som bindemidler, f.eks. stivelse og fuktningsmidler, f.eks. natriumlaurylsulfat. Oppløsninger eller suspensjoner av en forbindelse med formel I med konvensjonelle farmasøytiske vehikler anvendes til parenterale preparater, likeså en vandig oppløsning til intrevenøs injeksjon eller en oljeaktig suspensjon til intramuskulær injeksjon.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres biologiske virkninger beskrives nærmere i de følgende eksempler, som kun er anført til illustrasjonsformål og ikke skal tjene til begrensning av omfanget av den foreliggende oppfinnelse. I de følgende eksempler, som anvendes til belysning av ovennevnte fremgangsmåte, er temperaturer i grader Celsius og smeltepunkter er ukorrigerte. De kjernemagnetiske resonsansspektre (NMR) henviser til kjemiske skift (S) uttrykt i deler per million

(ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som standardrefer-anse. Det relative område som rapporteres for de forskjellige skift i H-NMR spektraldata, svarer til antallet av hydrogen-atomer av en særlig funksjonell type i molekylet. Arten av skiftene med hensyn til multiplisitet beskrives som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dublett (d). Anvendte forkortelser er DMSO-d^ (deuterodimetylsulfok-sid), CDCI3 (deuterokloroform) og er ellers konvensjonelle. De infrarøde spektra (IR) omfatter kun absorpsjonsbølgetall (cm~<1>), og tjener til identifikasjon av funksjonelle grupper. IR-bestemmelsene ble utført ved kaliumbromid (KBr) som fortynningsmiddel. Elementaranalyse angis i vekt-# og er anført i tabell 3.

I de følgende eksempler beskrives i detalj fremstillingen av forbindelser med formel I samt mellomprodukter i hver fremgangsmåte. Det er åpenbart for fagmannen, at modifikasjoner både hva angår materialer og metoder, vil tillate fremstilling av andre forbindelser beskrevet i det foreliggende. På grunnlag av beskrivelsen og de følgende eksempler antas det at fagmannen er i stand til å utøve foreliggende oppfinnelse i full utstrekning.

A. Fremstilling av mellomproduktforbindelser

Noen representative fremgangsmåter til fremstilling av mellomproduktforbindelser, som anvendes i de tre fremgangsmåtene i skjema 1, er beskrevet nedenfor. De fleste utgangsmaterialer og visse mellomprodukter, f.eks. forbindelser med formel II og VII, er enten kommersielt tilgjengelige eller fremgangsmåter til fremstilling derav er lett tilgjengelig i den kjemiske litteratur, hvilket tillater at fagmannen kan utnytte disse.

Forbindelser med formel III

Eksempel 1

l-( 3- metoksv- 2- pvridinvl) piperazin

En omrørt blanding av 2-brom-3-pyridinol (71,0 g) og pulverisert KOH (77,8 g) i DMSO (500 ml) ved 55-60° C og under N2-atmosfære ble dråpevis tilsatt en oppløsning av CH3I (72,4 g) i DMSO (100 ml). Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen holdt ved 55-60°C i 1/2 time. Blandingen ble deretter helt i isvann (800 g) og bunnfallet filtrert. Bunnfallet ble triturert med Et20 (3 x 500 ml) og de kombinerte ekstrakter ble behandlet med hhv. IN NaOH (500 ml), vann (500 ml), IN NC1 (3 x 250 ml) og en mettet NaCl oppløs-ning (500 ml). Den organiske fasen.ble tørket med vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av 2-brom-3-metoksy-pyridin (52,3 g, 68$).

Vannfritt piperazin (45,6 g) og 2-brom-3-metoksy-pyridin (10,0 g) ble oppvarmet rent i en autoklav ved 100°C i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med 5# NaC03 (20 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket under anvendelse av vannfri K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av l-(3-metoksy-2-pyridinyl)piperazin (III, 8,43 g, 82$) etter silicagelkromatografi (CB^C^/MeOH/N^OH, 93:7:0,7).

Eksempel 2

l-( 3- trifluormetyl- 2- pyridinyl) piperazin

En blanding av 2-klor-3-trifluormetylpyridin (5,0 g), vannfri piperazin (7,22 g) og mikropulverisert vannfri K2CO3 (7,73 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling under omrøring under N2 atmosfære i 20 timer. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (15 ml) ble jtilsatt konsentratet. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). De kombinerte CH2CI2 ekstrakter ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri MgS04, og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi

(CH2Cl2/Me0H/NH40H, 94:6:0,6) av resten ga 1-(3-trifluormetyl-2-pyridinyl)piperazin (III, 5,50 g, 85$).

Eksempel 3

1-( 6- metoksy- 2- pvridinyl) piperazin

En blanding av l-(6-klor-2-pyridinyl)piperazin (6,0 g), og NaOMe 16,42 g) i DMF (25 ml) ble oppvarmet ved 100° C under nitrogenatmosfære i 20 timer. Overskuddet av DMF ble deretter fjernet under redusert trykk. Vann (5 ml) ble tilsatt resten og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CH2Cl2/Me0H, 98:2) av konsentratet ga 4-(6-metoksy-2-pyridinyl)-l-piperazinkarboks-aldehyd (5,13 g, 81%).

En blanding av formamidmellomproduktet fremstilt ovenfor (3,55 g) i 6 N HC1 (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling i 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, gjort basisk med 10N NaOH og ekstrahert med CE2CI2 (3 x 50 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av l-(6-metoksy-2-pyridinyl)piperazin (2,72 g, 83$).

Eksempel 4

l-( 6- klor- 2- pyridinvl) piperazin

En blanding av 2,6-diklorpyridin (4,0 g), vannfri piperazin (6,97 g) og mikropulverisert vannfri K2CO3 (7,45 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling under omrøring under ^-atmosfære i 20 timer. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (15 ml) ble tilsatt konsentratet. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 ml). De kombinerte CE2Cl2-ekstrakter ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 94:6:0,6) av resten ga l-(6-klor-2-pyridinyl)piperazin (4,80 g, 90%).

Eksempel 5

2-( 3- metoksv- 2- pvridlnvl)-( 1S. 4S)- 2. 5- dlazablcvklor2. 2. llhep-tan

A. Fremstilling av ( IS. 4S )- N- benzyl- 2 . 5- diaza" bicvklor2 . 2 , li - heptan (kfr. J. Org. Chem. (1966), 31, 1059-1062).

1) N- tosylhydroksy- L- prolin

En oppløsning av hydroksy-L-prolin (80 g) i 2N NaOH (800 ml) ble tilsatt tosylklorid (136,1 g) i Et20 (700 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i VA time og i ytterligere 3Vt time ved 23° C. den vandige fase ble separert, surgjort med konsentrert HC1 til pH 1 og stod ved —10° C i 12 timer. Bunnfallet ble filtrert, vasket med kaldt vann og konsentrert i vakuum til et volum på 300 ml. Det oppnådde bunnfall ble kombinert med det første bunnfallet. De kombinerte faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat. Tørking i vakuum ved 50°C i 24 timer ga trans-4-hydroksy-l-(4-toluensulfonyl )-L-prolin (107,38 g, 62$).

2) Kaliumsalt av trans- 4- hydroksy- l-( 4- toluen- sulfonyI)- L-prolin

En oppløsning av trans-4-hydroksy-l-(4-toluen-sulfonyl)-L-prolin (107,38 g) i aceton (450 ml) ble tilsatt kalium-2-etylheksanoat i BuOH (1,91 N, 189,5 ml). Etter henstand ved 23° C i 20 minutter ble det uoppløselige materialet filtrert fra og den resulterende oppløsning ble konsentrert til 320 ml. Et20 (1000 ml) ble satt til konsentratet og oppløsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk til oppnåelse av et fast stoff (122,90 g). Det hygroskope produkt ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

3) N- tosylhydroksy- L- prolin- metylester

En oppløsning av kalium-trans-4-hydroksy-l-(4-toluensul-fonyl)-L-prolin (122,90 g) i 250 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt metyljodid (24,5 ml) under nitrogenatmosfaere. Den lysbeskyttede blanding ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 400 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med 2$ NaHCOs (400 ml), H20 (4 x 1,5 liter), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av en viskøs olje. Den rå oljen ble triturert i petroleumseter til oppnåelse av N-tosylhydroksy-L-prolin-metylester som et blekgult fast stoff (63,20 g, 5b, 2%), som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

4) ( 2S, 4R)-!-( 4- toluensulfonyl)- 2- hydroksvmetyl- 4- hydroksy-pyrrolidin

En oppløsning av N-tosylhydroksy-L-prolin-metylester (62,20 g, 0,21 mol) i THF (600 ml) ved 0"C ble tilsatt LiBHy (15,8 g, 0,73 mol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og sto ved 23°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til —20°C, nøytralisert med 6N HC1 og konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med vann (550 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 300 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med B2O, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av N-tosylhydroksy-L-prolinol som et hvitt fast stoff (50,56 g, 88,8$), som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

5) ( 2S. 4R)- l-( 4- toluensulfonvl)- 2-( 4- toluen- sulfonyloksv-metyl)- 4-( 4- toluensulfonyloksy)- pyrrolidin

En oppløsning av p-toluensulfonhlklorid (155 g) i pyridin (330 ml) ved 0°C ble tilsatt N-tosylhydroksy-L-prolinol (104,40 g). Reaksjonsblandingen ble holdt ved 6°C i 72 timer og deretter helt i kald 2N HC1 (2,5 liter). Den vandige fasen ble ekstrahert med CE2CI2 (3 x 1000 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av en olje. Oljen ble triturert med EtOH og det dannede faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Det rå produktet ble omkrystallisert fra EtOH (3,5 liter) til oppnåelse av tritosylhydroksy-L-prolinol (99,87 g, 44,2$, smp. 130-132°C, [a]<24>D =-57,1°, c=l,2, aceton).

6) ( 1S. 4S)- 2-( 4- toluensulfonyl)- 5- fenylmetyl- 2. 5- diazabicyklo f 2. 2. 11- heptan

En suspensjon av tritosylhydroksy-L-prolinol (98,87 g) i toluen (350 ml) ble tilsatt benzylamin (54,83 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakekjøling i 18 timer og avkjølt til 23°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Resten ble triturert med etanol og det dannede faste stoffet ble oppsamlet ved filtreing til oppnåelse av (IS,4S)-2-(4-toluen-sulf onyl)-5-fenylmetyl-2,5-diazabicyklo-heptan (54,18 g, 93,2$), som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

7) ( IS. 4S)- N- benzyl- 2. 5- diazabicyklo f2, 2. llheptandihydro-bromid

En blanding av (IS,4S)-2-(4-toluensulfonyl)-5-fenylmetyl-2,5-diazabicyklo[2,2,]heptan (54,0 g) i eddiksyre (830 ml) inneholdende brombrintesyre (30$ på vektbasis) ble oppvarmet ved 70°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk til et sluttvolum på ca. 300 ml. Det dannede bunnfallet ble filtrert og vasket med aceton til oppnåelse av (IS, 4S )-N-benzyl-2,5-diazabicyklo-[2,2,1]-heptan (50,30 g 91,3$, smp. 272-275°C).

Ved å justere utgangsmaterialene og anvende ovennevnte fremstillingsskjema kan det oppnås den andre isomeren (IR,4R)-N-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (kfr. J. org. Chem. (1981), 46 2954-2960).

B. 2-( 3- metoksy- 2- pyridinyl )-( lS, 4S )- 2 . 5- diazabicyklo f 2 , 2 . 11-heptan

1) 2-( 3- metoksy- 2- pyridinyl)- 5- fenylmetvl-( IS. 4S)- 2. 5-diazabicyklo- f2. 2. Ilheptan

En blanding av 2-brom-3-metoksypyridin (9,9 g) og (1S,4S)-N-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan (10,9 g) ble oppvarmet ved 100"C i en Parr-bombe i 67 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23°C, oppløst i CH2C12, ekstrahert med 5$ NaEC03 og tilslutt med E20. Den organiske fase ble tørket over K2CC>3, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den rå oljen ble renset ved silicagelkromatografi (CE2Cl2:MeOE, 96:4) til oppnåelse av det ønskede produkt (7,93 g, 51$). 2) 2-(3-metoksy-2-pyridinyl)-5-fenylmetyl-(IS,4S)-2,5-diazabicyklo-[2,2 ,l]heptan (7,88 g) i EtOE (250 ml) ble surgjort til pE 1 med etanolisk EC1. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 556 palladium-på-karbon (2,05 g) og hydrogenert ved 345 kPa ved 60° C i 6 timer. Deretter ble oppvarming avbrudt og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hydrogenereringen fortsatte i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble gjort alkalisk ved tilsetning av 5N NaOE. Oppløsningen ble ekstrahert med CH2C12 (4 x 250 ml) og de kombinerte CE2Cl2-ekstrakter ble tørket over K2C03, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av 2-(3-metoksy-2-pyridinyl)-(1S,4S)t2,5-diazebi-cyklo[2,2,l]heptan (4,67 g, 85,2$).

Forbindelser med formel IV

Eksempel 6

1- f 4- ( lE- indol- 3- yl)- l- oksobutyl1- 4-( 3- metoksy- 2- pyridinyl )-piperazin

En blanding av l-(3-metoksy-2-pyridinyl)piperazin (III, 1,28 g), 3-indolsmørsyre (1,08 g) og trietylamin (1,02 g) i CE2C12 (50 ml) ble tilsatt l-metyl-2-klorpyridiniumjodid (1,62 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakekjøling under omrøring og under Ng-atmosfære i 4 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningen ekstrahert med vandig 5% HC1 etterfulgt av vandig 556 NaHC03. Den organiske fasen ble tørket med vannfri K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CHgC^/MeOH, 98:2) av konsentratet ga amidproduktet (IV, 1,00 g, 50$).

Forbindelser med formel V

Eksempel 7

3-( 3- brompropyl)- lH- indol

Fosfortribromid (17,4 g) i Et20 (30 ml) ble tilsatt dråpevis til en EtgO oppløsning (100 ml) inneholdende 3-(3-hydroksy-propyl)indol (VI, 7,5 g) ved 0"C under omrøring og under Ng-atmosfære. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 23"C og omrørt i ytterligere 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og is (ca. 25 ml) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Den organiske fasen ble separert fra den vandige fasen og den vandige fasen ble ekstrahert med EtgO. De kombinerte organiske faser ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av 3-(3-brompropyl)indol (V, 1,51 g, 15#).

Eksempel 8

5- fluor- 3-( 2- brommetylHndol

En oppløsning av 5-fluor-3-(2-hydroksyetyl)indol (10,3 g, 0,056 mol) CBr4 (24,8 g, 0,073 mol) i 100 ml tørr acetonitril ved 0°C under Ar ble tilsatt en oppløsning av trifenylfosfin (19,6 g, 0,073 mol) i 200 mol tørr acetonitril. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende blanding ble inndampet og resten ble kromatografert (SiOg/etylacetat-heksan = 1:4) til oppnåelse av produktet (8,50 g, 61$) som et brunt fast stoff.

IR (ren): 3440 cm-<1>.

%-NMR (80 MHz, CDC13) S: 7,75 (br s, 1H), 7,15-6,57 (m, 4E9 , 3,53-3,32 (m, 2E) , 3,17-2,94 (m, 2H).

Forbindelser med formel VI

Eksempel 9

3-( 3- hydroksypropyl)- lE- indol

En omrørt suspensjon av LiAlE4 (4,02 g, 0,106 mol) i vannfri TEF (150 ml) ved 0° ble dråpevis tilsatt indol-3-propansyre i THF (100 ml). Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen tilbakekjølt i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (4 ml), 15$ NaOE (4 ml) og til slutt ytterligere vann (12 ml). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 23° C og omrørt ved denne temperaturen i 18 timer. Bunnfallet ble filtrert gjennom en celite-pute, og filterkaken ble vasket med TEF. De kombinerte vaskevæsker ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av tittelforbindelsen. Produktet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Eksempel 10

3-( 2- hydroksyetyl)- lE- indol

En omrørt suspensjon av LiAlH4 (3,24 g) i TEF (200 ml) ved 0°C og under Ng-atmosfære ble dråpevis tilsatt en TEF-oppløsning (50 ml) inneholdende indol-3-eddiksyre (10,0 g). Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakekjøling i 3 timer, hvoretter blandingen ble avkjølt til 0'C og vann (3,3 ml) ble tilsatt etterfulgt av 15$ NaOE (3,3 ml) og ytterligere vann (9,9 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filterkaken vasket med EtgO. De organiske faser ble kombinert, tørket med vannfri MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk- til oppnåelse av 3-(2-hydroksyetyl)indol (VI, 7,4 g, 80$).

Eksempel 11

5- fluor- 3-( 2- hydroksyetyllindol

En suspensjon av LiAlH4 (8,60 g, 0,23 mol) i 400 ml tørr TEF ble porsjonsvis tilsatt 5-fluor-3-indolglyoksylsyre-etylester

(13,50 g, 0,057 mol) ved romtemperatur. Fremstilling av dette estermellomproduktet er beskrevet nedenfor. Blandingen ble oppvarmet til tilbakekjøling under Ar i 1 time og ble deretter avkjølt ved 0°C og stanset ved metoden ifølge Fieser (Fieser og Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, s. 584). Den resulterende oppslemming ble filtrert og filterkaken ble vasket med THF. Filtratet ble tørket (Na2S04) og inndampet til oppnåelse av produktet (10,00 g, 100$) som en gul olje. Den ble anvendt som den var uten ytterligere rensning.

IR (ren): 3420 cm-<1>.

<1>E-NMR (80 MHz, CDC13) S: 7,73 (br s, 1H), 7,1-6,4 (m, 4H), 3,57 (t, J=8Hz, 2H), 2,66 (t, J=8Hz, 2E), 1,20 (br s, 1E).

5- fluor- 3- indolglvoksvlsyre- etvlester

En oppløsning av 5-fluorindol (7,35 g, 0,054 mol) i 75 ml vannfri eter ble dråpevis tilsatt oksalylklorid (5,60 ml, 0,064 mol) ved 0°C under Ar.

Den gule suspensjonen ble omrørt ved 0°C i VA time og deretter ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum til oppnåelse av 5-fluor-3-indolglyoksylyl-klorid (12,0 g, 100$) som et gult fast stoff.

IR (ren): 1765, 1627 cm-<1>.

Dette faste stoffet ble opptatt i 160 ml absolutt etanol og ble deretter behandlet dråpevis med trietylamin (8,1 ml, 0,058 mol) ved 0°C under Ar. Blandingen ble tilbakekjølt i 4% time og deretter avkjølt til romtemperatur. Det resulterende bunnfallet ble filtrert og deretter tørket i vakuum til oppnåelse av produktet (10,8 g, 87$) som et gult fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Forbindelser med formel VIII

Eksempel 12

4- f4-( 6- klor- 2- pyridinyl)- l- piperazinyll- cykloheksan- l- on En oppløsning av 4-[4-(6-klor-2-pyridinyl )-l-piperazinyl]-cykloheksan-l-on,etylenketal (IX, eksempel 11, 7,56 g, 22 mmol) i 10% vandig HC1 (200 ml) ble tilbakekjølt i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt og deretter nøytralisert med 30% vandig NaOH-oppløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml) og ekstraktene ble tørket over NagCOs- Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel under eluering med etylacetat til oppnåelse av det ønskede keton-produktet (VIII) som en olje (5,70 g, 92%).

Forbindelser med formel IX

Eksempel 13

4 - f 4 - ( 6- klo- 2- pyridinyl )- l- piperazinyll - cykloheksan- l-on . etylenketal

En oppløsning av l-(6-klor-2-pyridinyl)-piperazin (8,00 g, 40 mmol), 1,4-cykloheksandion-mono-etylenketal (6,25 g, 40 mmol) og titan(IV)isopropoksid (15 ml, 14,21 g, 50 mmol) ble oppvarmet til 80° C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med absolutt etanol (40 ml). Natriumborhydrid (ti 0,4 g tabletter, 0,1 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Vann (10 ml) ble satt til oppløsningen under omrøring og det faste titaniumdioksid ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble oppløst i CEgClg (75 ml). Oppløsningen ble igjen filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel under eluering med etylacetat som elueringsmiddel til oppnåelse av det ønskede ketalprodukt (IX) som en olje (7,56 g, 56%).

B. Fremstilling av produkter med formel I

Fremgangsmåte 1 (produkter med formel Ia)

Eksempel 14

4- r6- klor- 2- pvridinvll- l- T2-( lH- indol- 3- vi)- etyl1- piperazin . hvdroklorid

En blanding av 3-(2-brometyl)indol (2,05 g), l-(6-klor-2-pyridinyl)piperazin (3,61 g), mikropulverisert K2CO3 (2,52 g) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,16 g) i acetonitril (25 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling under Ng-atmosfære i 2V$ time. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (15 ml) ble satt til konsentratet. Den vandige fase ble ekstrahert med CHgClg (3 x 50 ml). De kombinerte CHgClg-ekstrakter ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2CO3 og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (EtOAc/heksan 70:30) av resten ga den frie basen (3,10 g, 99%), som ble behandlet med etanolisk HC1 til oppnåelse av det ønskede produktet Ia (2,63 g, 77%).

Analyse av C1<gH>2iN4Cl.HC1:

Beregnet: C: 60,49%, H: 5,88%, N: 14,85%.

Funnet : C: ~60,27%, H: 5,88%, N: 14,66%.

NMR (DMS0-d6) S: 3,24 (8H, m), 3,72 (2E, m), 4,40 (2H, m), 6,81 (1E, d, 7,4 Hz), 7,02 (3H, m), 7,25 (1H, d, 1,0 Hz), 7,39 (1H, m), 7,64 (2H, m), 10,85 (1E, bs), 10,98 (1H, bs). IR (KBr): 750, 770, 960, 1140, 1270, 1420, 1460, 1550, 1600, 2440 og 3240 cm-<1>.

Eksempel 15

1- T2- f lH- indol- 3- vl )- etvll- 4- fb- trlfluormetvl- 2- pyridinyll - piperazin

En blanding av 3-(1-brometyl)indol (1,12 g), l-(6-trifluormetyL-2-pyridinyl)piperazin (2,31 g), mikropulverisert K2CO3 (1,38 g), og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,08 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling under Ng-atmosfære i 2% time. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (10 ml) ble satt til konsentratet. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 50 ml). De kombinerte CE2Cl2-ekstrakter ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2CO3 og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CE2Cl2/MeOH, 98:2) av resten ga den frie base (1,56 g, 83%), som ble behandlet med etanolisk HC1 til oppnåelse av hydrokloridsaltet av det ønskede produkt Ia (1,17 g, 68%).

Analyse av C2o<E>2i<N>4F3.HC1:

Beregnet: C: 58,47%, E: 5,40%, N: 13,64%.

Funnet : C: 58,37%, H: 5,48%, N: 13,56%.

NMR (DMS0-d6) S: 3,25 (8E, m), 3,72 (2E, d, 13,4 Ez), 4,48 (2H, d, 13,4 Ez), 7,10 (5E, m), 7,34 (1E, d, 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, 7,0 Hz), 7,83 (1H, m), 10,60 (1H, bs), 10,95 (1H, bs).

IR (KBr): 740, 800, 960, 1120, 1130, 1340, 1490, 1610, 2600, 2925 og 3250 cm-<1>.

Eksempel 16

1- f 2 - ( lH- indol- 3- yl )- etvll - 4- f 6- met oksy- 2- pyridinyl] piperazin . hydrat

En blanding av 3-(2-brometyl)indol (1,66 g), l-(6-metoksy-2-pyridinyl )piperazin (2,86 g), mikropulverisert K2CC>3 (2,04 g) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,13 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling under N2-atmosfaere i 2 timer. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (10 ml) ble satt til konsentratet. Den vandige fase ble ekstrahert med CE2C12 (3 x 50 ml). De kombinerte CE2Cl2-ekstrakter ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2C03, og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CH2Cl2/Me0E, 96:4) av resten ga den frie basen av det ønskede produkt Ia (2,20 g, 89%).

Analyse av C20<E>24<N>40•0,5 C2E6<*>0,5 E20:

Beregnet: C: 68,46%, E: 7,66%, N: 15,21%, E20: 2,45.

Funnet : C: 68,24%, E: 7,59%, N: 15,35%, E20: 2,30.

NMR (CDCI3) S: 2,70 (6H, m), 3,08 (2H, m), 3,61 (4H, m), 3,90 (3H, s), 6,11 (1E, d, 9,5 Hz), 6,20 (1H, d, 9,0 Hz), 7,12 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,68 (1H, m), 8,00 (1H, bs ).

IR (KBr): 745, 790, 985, 1250, 1450, 1460, 1590, 2840, 3180 og 3550 cm-<1>.

Eksempel 17

1- T2 - ( lH- indol- 3- vl )- etyll- 4- f3- trifluormetyl- 2- pvridinyn-piperazin. hydrokiorid

En blanding av 3-(2-brometyl)indol (1,79 g), l-(3-trifluormetyl-2-pyridinyl)piperazin (1,85 g), mikropulverisert K2CO3 (2,21 g) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,014 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling under Ng-atmosfære i 3 timer. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (10 ml) ble satt til konsentratet. Den vandige fase ble ekstrahert med CHgClg (3 x 50 ml). De kombinerte CHgClg-ekstrakter ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2CO3 og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CH2Cl2/MeOH, 97:3) av resten ga den frie basen (1,66 g, 56%), som ble behandlet med etanolisk HC1 til oppnåelse av hydrokloridsaltet av det ønskede produkt Ia (1,45 g, 80%).

Analyse for C20<H>21<N>4F3"HCl:

Beregnet: C: 58,47%, H: 5,40%, N: 13,64%.

Funnet : C: 58,60%,_H: 5,43%, N: 13,66%.

NMR (DMS0-d6) å: 3,30 (10H, m), 3,72 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,22 (1H, d, 4,9 Hz), 7,35 (2H, m), 7,66 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,60 (1H, m).

IR (KBr): 750, 1040, 1130, 1320, 1450, 1580, 1595, 2460, 2580 og 3230 cm-<1>.

Eksempel 18

1- f2-( lH- indol- 3- yl)- etyl1- 4- f3- metoksy- 2- pyridinyllpiperazin En blanding av 3-(2-brometyl)indol (2,00 g), 1-(3-metoksy-2-pyridinyl)piperazin (1,72 g), mikropulverisert K2CO3 (2,46 g) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,15 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet til tilbakekjøling under ^-atmosfære i 5 timer. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (10 ml) ble satt til konsentratet. Den vandige fase ble ekstrahert med CHgClg- (3 x 50 ml). De kombinerte CHgClg-ekstraktene ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2CO3 og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CHgClg/MeOH, 96:4) av resten ga den frie basen av det ønskede proudkt Ia (1,32 g, 44%).

Analyse for C20H24N4O:

Beregnet: C: 71,41%, H: 7,20%, N: 16,66%.

Funnet : C: 71,34%, H: 7,23%, N: 16,55%.

NMR (CDCI3) å: 2,80 (6E, m), 3,04 (2H, m), 3,55 (4E, m), 3,90 (3H, s), 6,86 (1H, dd, 4,8, 7,6 Hz), 7,14 (4H, m), 7,36 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,92 (1H, dd, 1,4, 4,8 Hz), 8,14 (1H, bs). IR (film): 740, 1210, 1240, 1440, 1450, 1470, 1590, 2840, 2940, 3200 og 3450 cm-<1>.

Eksempel 19

1-( 6- kl or- 2- pyr idinyl)- 4- r3-( lH- indol- 3- yl) propvil- piperazin . hydroklorid

En acetonitriloppløsning (25 ml) inneholdende 3-(3-brom-propyl )-indol (V, 1,51 g), l-(6-klor-2-pyridinyl)piperazin (III, 2,50 g), mikropulverisert K2C03 (1,75 g) og tetrabutyl-ammoniumhydrogensulf at ble oppvarmet ved tilbakekjøling under omrøring og under Ng-atmosfære i 1 time. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og den rester-ende blanding ble ekstrahert med CHgClg. Den faste resten ble oppløst i vann (10 ml) og ekstrahert med CHgClg- De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket med vannfri K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av et viskøst materiale. Silicagelkromatografi (EtOAc/CHgClg, 4:1) ga den frie basen (1,67 g, 75%), som ble behandlet med etanolisk HC1 til oppnåelse av hydrokloridsaltet av det ønske_de produkt Ia (1,6 g, 87%).

Analyse av C20<H>23CIN4<*>HC1:

Beregnet: C: 61,39%, H: 6,19%, N: 14,32%.

Funnet : C: 61,49%, H: 6,24%, N: 14,35%.

NMR (DMS0-d6) §: 2,14 (2H, m), 2,80 (2H, t, 6,9 Ez ), 3,18 (4H, m), 3,55 (4E, m) , 4,36 (2E, d, 13,6 Ez), 6,82 (1H, d, 8,1 Hz), 6,91 (1E, d, 8,1 Ez), 7,05 (3H, m), 7,40 (1E, d, 9,2 Ez), 7,62 (2E,m), 11,00 (1E, bs), 11,55 (1E, bs).

IR (KBr): 740, 785, 950, 1130, 1260, 1440, 1590, 2600, 2920 og 3150 cm-<1>.

Eksempel 20

1- r3-( lH- indol- 3- yl )- propyll- 4- f3- metoksy- 2- pyrIdlnvll-Piperazin. dihydroklorid. hydrat

En blanding av 3-(3-brompropyl)indol (1,55 g), l-(3-metoksy-2- pyridinyl)piperazin (2,51 g), mikropulverisert K2CO3 (1,79

g) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,11 g) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling under N2-atmosfære

i 3 timer. Overskuddet av acetonitril ble fjernet under redusert trykk og vann (15 ml) ble satt til konsentratet. Den vandige fasen ble ekstrahert med CE2C12 (3 x 60 ml). De kombinerte CE2Cl2-ekstrakter ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med vannfri K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CE2Cl2/MeOE, 95:5) av resten ga den frie basen, som ble behandlet med etanolisk EC1 til oppnåelse av dihydrokloridsaltet av det ønskede produkt Ia (1,30 g, 45%).

Analyse av C2iE26<N>40-2 ECl'0,95 E20:

Beregnet: C: 57,27%, E: 6,85%, N: 12,72%, E20: 3,89%.

Funnet : C: 57,67%, E: 6,82%, N: 12,67%, E20: 4,18%.

NMR (DMS0-d6) §: 2,16 (2E, m), 2,78 (2H, t, 6,7 Ez), 3,20 (6E, m) 3,57 (2E, d, 12,5 Hz), 3,85 (3H, s), 4,08 (2E, d, 12,5 Ez), 4,80 (3H, bs), 7,02 (4H, m), 7,39 (2H, m), 7,56 (1H, d, 7,8 Hz), 7,81 (1E, dd, 5,8, 0,8 Ez), 10,85 (2E, bs). IR (KBr): 760, 770, 1010, 1255, 1430, 1470, 1555, 1610, 2450, 2910 og 3210 cm-<1>.

Fremgangsmåte 2 (produkt med formel Ia)

Eksempel 21

l- f4-( lH- indol- 3- yl ) butyl]- 4-( 3- metoksy- 2- pyridinyl )- piperazin . dihydroklorid

Boran-metylsulfid-kompleks (3,3 ml, 2,0 M THF oppløsning) ble dråpevis satt til en THF (9 ml) oppløsning inneholdende l-[4-(indol-3-yl)-l-oksobutyl]-4-(3-metoksy-2-pyridinyl )piperazin (IV, 1,0 g) ved 0°C under N2-atmosfære. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakekjøling i 3 timer. Etter avkjøling til 0°C ble MeOH (5 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen sto i 20 timer ved 22°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og HC1 gass ble ledet nedi til pH <2 var opphåd, hvoretter oppløsningen forsiktig ble tilbakekjølt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, MeOH (10 ml) tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppvarmet ved tilbakekjøling i 4 N eddiksyre i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen gjort basisk med 10 N NaOH (pH >10) og ekstrahert med Et20. De kombinerte Et20 ekstrakter ble tørket med vannfri K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (EtOAc/MeOH, 97:3) ga den frie basen, som ble behandlet med etanolisk HC1 til oppnåelse av dihydrokloridet av det ønskede produkt Ia (83 mg, 8%).

Analyse av C22<H>28<N>40,2 HC1:

Beregnet: C: 60,42%, H: 6,92%, N: 12,81%.

Funnet : C: 60,15%, H: 6,78%, N: 12,67%.

NMR (DMS0-d6) S: 1,73 (4H, m), 2,74 (2H, t, 6,6 Hz), 3,18 (4H, m), 3,33 (2H, m), 3,53 (2H, d, 12,0 Hz), 4,00 (v, m, bs: CH2, H+, H20), 3,85 (3H, s), 7,04 (3H, m), 7,16 (1H, d, 2,2 Hz), 7,34 (1H, d, 7,6 Hz), 7,42 (1H, dd, 8,0, 1,2 Hz), 7,52 (1H, d, 7,2 Hz), 7,83 (1H, dd, 5,2, 1,2 Hz).

IR (KBr): 740, 805, 1000, 1270, 1460, 1550, 1560, 1600, 2570, 2930 .og 3250 cm-<1>.

Eksempel 22

4- r6- klor- 2- pyridinyll- l- f2-( lH- indol- 3- yl)- propyllpiperazin En blanding av l-(6-klor-2-pyridyl)piperazin (1,418 g, 7,2 mmol), trietylamin-hydroklorid (994 mg, 7,2 mmol) og NaCNBH3 (1,512 g, 24 mmol) i 12 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 3-(2-okso-propyl)indol (416 mg, 2,4 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur under Ar i 17 timer og deretter helt i mettet vandig NaHC03 og ekstrahert med etylacetat (x3). Den organiske fasen ble vasket med HgO (x2) og 0,1N HC1 (25 ml) og deretter tørket (NagSC^) og inndampet til oppnåelse av en gummi. Kromatografi (SiOg/CHgClgracetonitril = 1:1) av denne gummi ga produktet (714 mg, 84%) som et hvitt skum.

NMR (CDC13) 5: 7,98 (br s, 1E), 7,64-7,59 (m, 1H) , 7,43-7,343 (m, 2E), 7,24-7,08 (m, 2H), 7,06 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,62-3,57 (m, 4H) , 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 4H), 2,65 (dd, J=13,5, 9,1 Hz, 1,03 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Hydrokloridet ble fremstilt ved behandling av en eterisk oppløsning av produktet med vannfri HC1. Det resulterende hvite, fnuggaktige faste stoffet ble utkrystallisert fra etanol-eter til oppnåelse av hydrokloridsaltet (660 mg, 85%) som et hvitt mikrokrystallinsk fast stoff, smp. 242-244°C (dek).

Frem<g>an<g>småte 3 (produkter med formel Ib og Ic)

Eksempel 23

3- f4- r4-( 6- klor- 2- pyridinyl)- 1- piperaziny11- l- cykloheksen- l-yll- 5- metoksy- lH- indol

En oppløsning av 5-metoksyindol (0,26 g, 1,8 mmol), 4-[4-(6-klor-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksan-l-on (VIII, 0,50 g, 1,7 mmol) og pyrrolidin (0,5 ml) i etanol (10 ml) ble tilbakekjølt i 18 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og resten kromatografert på silicagel under eluering med etylacetat til oppnåelse av det ønskede produkt med formel Ib (0,59 g, 82%, smp. 210-213<>C).

Analyse av C27<H>27CIN4O:

Beregnet: C: 68,16%, H: 6,44%, N: 13,25%.

Funnet : C: 68,00%, H: 6,57%, N: 12,97%.

NMR (DMS0-d6) S: 1,52 (1H, m), 2,04 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,40 (2H, m), 2,64 (6H, m), 3,48 (4E, m), 3,75 (3H, s), 8,07 (1H, m), 6,63 (1H, d, 7,4 Hz), 6,75 (2H, m), 7,26 (3H, m), 7,53 (1H, dd, 7,9, 8,1 Hz), 10,91 (1H, bs).

IR (KBr): 780, 800, 980, 1140, 1260, 1450, 1480, 1550, 1600, 284 0 og 2920 cm-<1>.

Eksempel 24

3- f4- r4-( substi tuert- 2- pyridinyl)- l- piperazinvll-1-cvklo-heksan- l- yll- lH- indol

4- ( lH- indol- 3- yl ) cykloheks- 3- enon. etylenketal. XII

Indol (1,17 g, 10 mmol), 1,4-cykloheksandion-monoetylenketal (1,95 g, 12,5 mmol) og pyrrolidin (1,77 g, 25 mmol, 2,1 ml) ble tilbakekjølt i etanol (50 ml) i 3 dager. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum. Resten ble vasket med etylacetat (30 ml) og det faste produkt ble oppsamlet og tørket (utbytte: 2,05 g, 80%). Produktet ble omkrystallisert fra metanol (20 ml) til oppnåelse av forbindelse XII som et hvitt pulver (1,75 g).

4-( lH- indol- 3- yl) cykloheksanon. XI

Forbindelse XII (1,75 g, 6,9 mmol) ble hydrogenert i 18 timer ved 414 kPa under anvendelse av 10% Pd/C (0,15 g). Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble tilbakekjølt i 18 timer i aceton (150 ml) med vann (10 ml) og p-toluen-sulfonsyre (0,10 g). Natriumkarbonat (5,0 g) ble tilsatt og blandingen tilbakekjølt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silicagel under eluering med etylacetat til oppnåelse av det ønskede produkt XI (1,29 g, 88%).

3- f 4-( 4-( substi tuert- 2- pyridinyl)- 1- piperaz inyl)- 1- cyklo-heksyll- lH- indol. Ic

En blanding av forbindelse XI (10 mmol), det ønskede substituerte pyridinylpiperazin (III, 10 mmol) og titanium-(IV)-isopropoksid (3,72 ml, 12,5 mmol) ble omrørt inntil bland-ingens IR-spektrum ikke viste noe gjenværende ketonbånd (svak oppvarming kan være nødvendig). Den viskøse oppløsning ble deretter fortynnet med etanol (10-20 ml), og natriumcyano-borhydrid (0,42 g, 6,7 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 20 timer ble vann tilsatt (2 ml) og det resulterende uorganiske bunnfall ble filtrert og vasket med etanol. Filtratet ble deretter konsentrert i vakuum og råproduktet ble renset ved kromatografi på silicagel. Alternativt kan cykloheksenyl-produkter med formel Ib hydrogeneres til oppnåelse av produkter med formel Ic i de tilfelle der andre substituenter på forløper-molekylet er stabile overfor hydrogenerings-f remgangsmåten.

Data for fremstilling av forbindelsene og andre forbindelser med formel (I) som fremstilles på lignende måte, er beskrevet i tabell 1. Utvelgelse av passende utgangsmaterialer og mellomprodukter samt tilpasning av fremgangsmåtene ligger innenfor kjent teknikk i fagområdet.

Ytterligere forbindelser med formel I er blitt fremstilt og undersøkt og de er funnet å ha nyttige CNS-egenskaper, særlig antidepressive egenskaper. Disse ytterligere forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor under anvendelse av modifikasjoner som er åpenbare innenfor fagområdet. Ytterligere eksempler er beskrevet nedenfor.

Ytterligere mellomproduktforbindelser

Forbindelser med formel III

Eksempel 58

1-( 6- klor- 2- pyridinyl )- 2- metvlpiperazin

En blanding av 2-metylpiperazin (21,31 g), 2,6-diklorpyridin (10,0 g) og mikropulverisert K2C03 (27,99 g) i CH3CN (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakekjøling i nitrogenatmosfære i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i CH2C12 og ekstrahert med 5% NaHC03 og vann. Den organiske fase ble tørket med KgCOø, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CHgClg/MeOH/NB^OH, 96:4:0,4) av resten ga produktet (13,34 g, 93%).

Eksempel 59

l-( 3- metoksy- 2- pyridinyl)- 2- metylpiperazin

En blanding av 2-metyl-piperazin (6,66 g) og 2-brom-3-metoksypyridin (2,5 g) ble oppvarmet i en autoklav ved 100°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i CH2C12 og ekstrahert med 5% NaHC03 og vann. Den organiske fase ble tørket med K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkromatografi (CH2Cl2/MeOH, NH4OE, 92:8:0,8) av resten ga produktet (2,28 g, 83%).

Eksempel 60

1-( 5- klor- 3- metoksy- 2- pyridinyl) piperazin

a) 2- brom- 5- klor- 3- pyridinol

En oppløsning av brom (12,35 g) i 10% NaOE (70 ml) ble

dråpevis under omrøring satt til en oppløsning av 5-klor-3-pyridinol (10,00 g) i 10% NaOE (70 ml). Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved 22<0>C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0"C og surgjort til pE 5,3 med konsentrert EC1 (vandig). Bunnfallet ble filtrert og tørket under vakuum i 60 timer til oppnåelse av a) (15,66 g, 97%).

b ) 2- brom- 5- klor- 3- metoksypyridin

En omrørt blanding av 2-brom-5-klor-3-pyridinol (15,66 g) og pulverisert K0E (16,79 g) i DMSO (100 ml) ved 55-60°C ble tilsatt dråpevis en oppløsning av CE3I (13,27 g) i DMSO (35 ml) under nitrogenatmosfære. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen holdt ved 55-66°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20 (3 x 150 ml) og de kombinerte Et20 ekstrakter ble etter tur behandlet med IN NaOE (150 ml), vann (150 ml), IN EC1 (150 ml), vann (150 ml) og en mettet NaCl-oppløsnig (150 ml). Den organiske fasen ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk til oppnåelse av et fast materiale. Omkrystallisasjon av det faste stoffet fra heksan ga b) (3,52 g, 21%).

c) l-( 5- klor- 3- metoksy- 2- pyridinyl) piperazin

Vannfri piperazin (13,41 g) og 2-brom-5-klor-3-metoksypyridin

(3,50 g) ble oppvarmet i en autoklav ved 100°C i 20 timer. Blandingen ble oppløst i vann (10 ml) og ekstrahert med CE2C12 (3 X 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med en mettet NaCl-oppløsning, tørket med K2CO3, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Silicagelkroma-tograf i (CE2Cl2/MeOE, 90:10) av resten ga produktet (1,17 g, 33%).

Forbindelser med formel V

Eksempel 61

3-( 2- brometyl)- l- metylindol

a) metyl- 1- metylindol- 3- acetat

En dispersjon av 35% KH i olje (21,0 g, 0,18 mol) ble vasket

fri for olje med tørr pentan under Ar-atmosfaere.En suspensjon av det resulterende faste stoffet i 100 ml tørr dimetylforma-mid ble tilsatt dråpevis en oppløsning av indol-3-eddiksyre (10,5 g, 0,060 mol) i 60 ml dimetyl-formamid ved -20"C under Ar. Blandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 2 timer og deretter ble CH3I (12,0 ml, 0,19 mol) tilsatt dråpevis. Omrøring ble fortsatt ved -20° C til 10° C i 2% time og deretter ble blandingen oppbevart ved 5"C i 16 timer. Eter ble deretter tilsatt, og blandingen ble vasket (H20, saltopp-løsning), tørket (NagSO^ og inndampet til oppnåelse av en orangefarget olje. Lynkromatografi (Si02/10-20% etylacetat-heksan x 2) av denne olje ga produktet (5,25 g, 43%) som en olje.

IR (ren): 1745 CH2C12.

^H-NMR (80 MHz, CDCI3) S: 7,75-7,55 (m, 1H), 7,40-7,07 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).

b) 3-( 2- hydroksyetyl)- l- metylindol

En suspensjon av LiAlH4 (2,0 g, 0,052 mol) i 50 ml tørr

tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis en oppløsning av metyl-l-metyl-indol-3-acetat (5,25 g, 0,026 mol) i 70 ml tørr tetrahydrofuran ved -10°C under Ar. Blandingen ble tilbake-kjølt i 1 time og deretter avkjølt ved 0°C og stanset ved trinnvis tilsetning av 2 ml H20, 2 ml 15% vandig NaOH og 6 ml H20. Den resulterende oppslemming ble filtrert og filterkaken ble vasket med ytterligere tetrahydrofuran. Inndamping av filtratet ga produktet (4,0 g, 89%) som en olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

c) 3-( 2- brometyl)- l- metyIindol

En oppløsning av l-metyl-3-(2-hydroksyetyl)indol (4,00 g,

0,023 mol) i 50 ml acetonitril ved -20°C under Ar ble tilsatt en oppløsning av CBr4 (10,16 g, 0,031 mol) i 25 ml acetonitril etterfulgt av en oppløsning av trifenylfosfin (8,00 g, 0,031 mol) i 125 mol acetonitril. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 0°C i løpet av 2 timer. Den resulterende blandingen ble inndampet, og resten ble kromatografert (SiOg/heksan, deretter etylacetat-heksan = 1:4) til oppnåelse av produktet (4,00 g, 74%) som en brun olje.

IR (ren): 2940, 1617, 1553 cm-<1>.

<1>H-NMR (200 MHz, CDC13) S: 7,58 (d, J=7,6 Hz), 7,33-7,09 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,32 (t, J=7,7 Hz, 2H).

Eksempel 62

3- ri- metyl- 3-( p- toluensulfonyloksy) propyllindol

En suspensjon av LiAlH4 (1,50 g, 39 mmol) i 100 ml tørr THF ved -10°C under Ar ble tilsatt en oppløsning av etyl-3(3-indolyl)-3-metyl-propionat<1> (7,00 g, 30 mmol) i 50 ml THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter stanset ved 0°C med 2 ml HgO. Den resulterende oppslemmingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med THF. Filtratet ble deretter tørket (NagSC^) og inndampet til oppnåelse av mellomproduktet VI, 3-(l-metyl-3-hydroksy-propyl)indol (5,05 g, 88%) som en olje.

IR (ren): 3420, 3300 cm-<1>.

En iskald oppløsning av 3-(l-metyl-3-hydroksypropyl)indol (5,00 g, 0,026 mol) 100 ml CH2C12 ble tilsatt trietylamin (4,1 ml, 0,03 mol), p-toluensulfonylklorid (5,50 g, 0,029 mol) og 4-N,N-dimetylamino-pyridin (DMAP) (0,6 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under Ar i 18 timer og ble deretter inndampet og resten ble kromatografert (SiOg/etylacetat-heksan = 1:9, deretter etylacetat) til oppnåelse av produktet (7,75 g, 86%) som en lysebrun grummi.

IR (ren): 3420, 1357, 1175 cm-<1>. 1. Oikawa, et al., Tetrahedron Lett., 1759 (1978).

Ytterligere forbindelser med formel I

Eksempel 36 - alternativ fremgangsmåte

3- r2- f4-( 6- klor- 2- pyridyl)- l- piperazinyllpropyl" l - indol

En blanding av l-(6-klor-2-pyridyl)piperazin (1,418 g, 7,2 mmol), trietylamin,hydroklorid (994 mg, 7,2 mmol) og NaCNCH3 (1,512 g, 24 mmol) i 12 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 3-(2-oksopropyl)indol (416 mg, 2,4 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur under Ar i 17 timer og deretter helt i mettet vandig NåECOs og ekstrahert med etylacetat (x3). Den organiske fase ble vasket med EgO (x2) og 0,1 N HC1 (25 ml) og deretter tørket (NagSC^) og inndampet til oppnåelse av en gummi. Kromatografi (SiOg/CEgClg:acetonitril = 1:1) av denne gummi ga produktet (714 mg, 84%) som et hvitt skum.

1-H-NlVIR (200 MHz, CDC13) S: 7,98 (br s, 1E), 7,64-7,59 (m, 1E), 7,43-7,343 (m, 2E), 7,24-7,08 (m, 2E), 7,06 (d, J=2,3 Ez, 1E), 6,59 (d, J=7,3 Ez, 1E), 6,50 (d, J=8,4 Ez, 1E), 3,62-3,57 (m, 4E), 3,18-3,09 (m, 1E), 3,06-2,93 (m, 1E), 2,79-2,74 (m, 4E), 2,65 (dd, J=13,5, 9,1 Ez, 1E), 1,03 (d, J=6,5 Ez, 3E).

Eydrokloridsaltet ble fremstilt ved behandling av en eterisk oppløsning av produktet med vannfri EC1. Det resulterende hvite, fnuggaktige faste stoffet ble utkrystallisert fra etanol-eter til oppnåelse av hydrokloridsaltet (660 mg, 85%) som et hvitt, mikrokrystallinsk fast stoff, smp. 242-244°C (dek.).

IR (KBr): 3430, 3190, 1590 cm-<1>.

Ytterligere forbindelser med formel I, som er blitt fremstilt ved passende modifikasjoner av ovennevnte reaksjonsskjemaer og fremgangsmåter er vist i tabell IA.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive l-indolylalkyl-4-(substituert-pyridinyl)piperazin med den generelle formel (I) og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, der R<1> er valgt blandt C1-C4-alkyl eller hydrogen, R<2> = H, R<3>, R<4>, R<8> og R<9> er valgt uavhengig av hverandre blandt hydrogen, C1-C4-alkyl, C^-^-alkoksy, karboksamid, halogen, trifluormetyl og tio-Ci-C4-alkyl, med det forbehold at R<8> og R<9> ikke samtidig kan være hydrogen, A er en C5_7-cykloalkanyl— eller cykloalkenylring, eller er der n er et helt tall fra 1-3, og R<5> har samme betydning som R<*>, og r<6> og R<7> uavhengig av hverandre er valgt blandt hydrogen eller metyl, eller R^ og R<7> sammen kan danne en metylenbro, karakterisert ved at a) i) behandler en indolkarboksylsyre med formel (II) der Ri, R<2>, R<3>, R<4> og n har den ovenfor angitte betydning, med r<5->M, der M er et metaloid eller en organometallisk rest, til fremstilling av indolylalkanolforbindelsen med formel (VI) der R1, R2, R3, R<4>, R<5> og n har den ovenfor angitte betydning, ii) omdanner forbindelsen med formel (VI) til en forbindelse med formel (V) der , R2, R3, R<4>, R<5> og n har den ovenfor angitte betydning, og X er en avspaltbar rest utvalgt blant halogenid, tosylat, mesylat, sulfat og fosfat, ved omsetning med X-Y der X har den ovenfor angitte betydning, og Y er en rest valgt blant halogen eller hydrogen, iii) omsetter forbindelsen med formel (V) med en pyridinyl- piperazin med formel (III) hvor , R<7>, R<8> og R<9> har den ovenfor angitte betydning, eller b) i) kondenserer indolkarboksylsyren med formel (II) med pyridinylpiperazinen med formel (III) under anvendelse av et kondensasjonsmiddel valgt fra gruppen som består av syreklorider, syreanhydrider og dicykloheksylkarbodiimid, til fremstilling av forbindelsen med formel (IV) der R<1>, R2, R3, R4, R6, R<7>, R<8>, R<9> og n har den ovenfor angitte betydning, og ii) behandler forbindelsen med formel (IV) med R<5->M, der R<5> og M har den ovenfor angitte betydning, eller i) omsetter pyridinylpiperazinen med formel (III) med et cykloalkandionmonoetylenketal med formel (X) der f og g er hele tall fra 0-5, under den forutsetning at summen av f og g skal være 3, 4 eller 5, til fremstilling av ketal-mellomproduktet med formel (IX) der R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, f og g har den ovenfor angitte betydning, ii) avbeskytter ketal-mellomproduktet med formel (IX) til fremstilling av cykloalkanon-mellomproduktet med formel (VIII) der R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, f og g har den ovenfor angitte betydning, ili) kondenserer cykloalkanonen med formel (VIII) med indolen med formel (VII) til dannelse av cykloalkenylproduktet med (Ib) der R<1>, R2, R3, R4, R6, R7, R<8>, R<9>, f og g har den ovenfor angitte betydning, eller d) i) kondenserer indolen med formel (VII) og cykloalkandion-mono-etylenketalen med formel (X) ved en syre- eller basekatalysert kondensasjonsprosess til oppnåelse av mellomproduktet med formel (XII) der Ri, R<2>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning, ii) katalytisk hydrogenerer mellomproduktet med formel (XII) til dannelse av den mettede cykloalkanketal som deketaliseres til cykloalkanon-mellomproduktet med formel (XI) der R<*>, R<2>, R<3> og R<4> har den ovenfor angitte betydning, iii) reduktivt aminerer cykloalkanon-mellomproduktet med formel (XI) med pyridinylpiperazin med formel (III) til dannelse av produktet med formel (Ic) der R1, R2, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9> og n har den ovenfor angitte betydning, og e) i) katalytisk hydrogenerer produktet med formel (Ib) til produktet med formel (Ic), og om ønsket, på kjent måte omdanner produktet til et farmasøytisk aksepterbart syreaddi-sjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]-4-(3-metoksy-2-pyridinyl )piperzin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(lH-indol- 3-yl )propyl] - 4- ( 3-metoksy-2-pyridinyl )-2-metylpiperazin,karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-(lE-indol-3-yl )propyl] - 5- ( 3-metoksy-2-pyr idinyl )-l-(ls,4s)-2,5-diazobicyklo[2,2,l]heptan, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etyl]-4-(3-metoksy-2-pyridinyl)piperazin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(5-fluor-lE-indol-3-yl )etyl]-4-(6-klor-2-pyridinyl)piperazin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

7 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-(N-metyl-lH-indol-3-yl )propyl]-4-( 6-metoksy-2-pyridinyl )-piperazin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(5-klor-lH-indol-3-yl )etyl]-4-(3-metoksy-2-pyridinyl)piperazin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(lH-indol-3-yl)etyl]-4-(3-metoksy-2-pyridinyl)-2-metylpiperazin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[3-(lH-indol-3-yl)propyl]-4-(6-klor-3-metoksy-2-pyridinyl)piperazin, karakterisert ved at man går ut fra de tilsvarende utgangsmaterialer.