NO174086B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat med forsinket virkestoff - frigjoering - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av et bæremateriale med et legemiddel-virkestoff med varierbar, kontrollert og forsinket virkestoff-fri-<g>jøring.

Det er kjent å fremstille farmasøytiske preparater i form av kapsler, tabletter og filmer, som garanterer en jevn virke-stof f -frigjøring og sålédes opprettholder en konstant konsen-trasjon av virkestoffet i kroppen. I kapsler og tabletter reguleres vanligvis frigjøringen av virkestoffet ved hjelp av egnede overtrekk, som f.eks. i filmtabletter. Depotformer kan også fremstilles av granulatblandinger med forskjellige bæremidler, som frigjør legemiddel-virkestoffet med varierende hastighet. En delbar tablett med forsinket virkestoff-frigjøring er kjent fra DE-OS 33 14 003. For denne tablett som er fremstilt av et emulsjonspolymerisert polyakrylat, reguleres frigjøringshastigheten ved hjelp av kornstørrelsen og også kornstørrelsesfordelingen.

I systemer for transdermal administrering kan frigjøringen av virkestoffet reguleres ved hjelp av spesielle membraner (US-PS 3 731 683) eller også ved hjelp av hjelpestoffer så som aminer, fett eller høyere alkoholer.

De kjente farmasøytiske preparater med forsinket virke-stof f-frigjøring viser seg i praksis ikke alltid å være fullt ut tilfredstillende. På den ene side vil tabletter som er overtrukket med en film, få endret sine frigjøringsegenskaper efter deling, og på den annen side er grenser for den kontrollmulighet som er kjent fra DE-OS 33 14 003 med hensyn til virkestoff-frigjøring ved regulering av kornstørrelsen, eftersom kornstørrelsen ikke kan velges fritt. På grunn av tekniske problemer, som f.eks. inhomogenitet, minste antall av granulatpartikler inneholdende virkestoff etc, er korn-størrelsen begrenset både oppad og nedad, slik at det ikke i et hvert tilfelle kan oppnås en optimal frigjøringshastighet for virkestoffet.

Det er nu overraskende funnet at i et farmasøytisk preparat med et emulsjonspolymerisert bæremateriale kan frigjøringshastigheten innstilles ved enkel variasjon av partikkelstørrelsen av de emulsjonspolymeriserte polymerkuler og også ved variasjon av polymerens glasstemperatur.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med varierbar, kontrollert og forsinket virkestoff-frigjøring, inneholdende et bæremateriale på basis av en emulsjonspolymer. Fremgangs-måten karakteriseres ved at en emulsjonspolymer valgt blant emulsjonspolymeriserte kopolymerer av metyl- og/eller etylestere av akryl- og metakrylsyre, med en glasstemperatur mellom -2 0 og +40°C og en partikkelstørrelse fra 50 til 500 nm suspenderes sammen med legemiddel-virkestoffet i et egnet oppløsningsmiddel, a) den virkestoffholdige polymeroppløsning støpes til en film, og efter avdampning av oppløsningsmidlet forsynes eventuelt den virkestoffholdige film med et damp-ugjennomtrengelig dekksjikt og konfeksjoneres, eller

b) oppløsningsmidlet avdampes, den faste, virkestoffholdige emulsjonspolymer males til en kornstørrelse

på 10 - 500 ura ved en temperatur under glasstemperaturen, bearbeides med vanlige tabletteringshjelpestoffer og presses til tabletter eller fylles i kapsler,

hvor en reduksjon av partikkelstørrelsen bevirker en forhøyelse av frigjøringshastigheten, og en økning av glasstemperaturen bevirker en nedsettelse av frigjøringshastigheten,

idet fremstilling av preparater av et emulsjonspoly-akrylat med en partikkelstørrelse på ca. 140 nm og med en glasstemperatur på ca. 30'C er unntatt.

Ved kombinert variasjon av kornstørrelsen, partikkel-størrelsen og glasstemperaturen har man for pulverformige farmasøytiske preparater, f.eks. tabletter eller kapsler, mulighet til å innstille virkestoff-frigjøringen for farma-søytiske preparater innenfor et vidt område. For farma-søytiske preparater i form av transdermale filmer kan frigjøringshastigheten innstilles ved å variere skikttykkelsen i området mellom 40 og 200 /Lim, fortrinnsvis 60 til 140 /um, partikkelstørrelsen og glasstemperaturen*.

Partikkelstørrelsen er partikkeldiameteren for det poly-mere materiale efter dets fremstilling og er ifølge oppfinnelsen 50-500 nm. Partikkelstørrelsen (diameteren) kan innstilles avhengig av polymerisasjonsbetingelsene. En reduksjon av partikkelstørrelsen bevirker en forhøyelse av frigjøringshastigheten.

Glasstemperaturen kan innstilles ved endring av monomer-sammensetningen og ligger ifølge oppfinnelsen -20 og +40°C, særlig mellom -10 og + 30^C^ En økning av glasstemperaturen er forbundet med en nedsettelse av frigjøringshastigheten.

Kornstørrelsen ligger i et område mellom 10 og 500 /im.

For innstilling av kornstørrelsen oppløses den emulsjonspolymeriserte polymer med en definert partikkelstørrelse sammen med virkestoffet i et egnet oppløsningsmiddel, støpes derefter til en film, og oppløsningsmidlet avdampes. Filmen blir derefter, eventuelt under sin glasstemperatur, malt til den ønskede kornstørrelse og eventuelt siktet.

Som bæremateriale anvendes emulsjonspolymeriserte kopolymerer' av metyl- og/eller etylestere av akryl- og metakrylsyre. Emulsjonspolymerenes molekylvekt bør ligge mellom 10<*> og 10<7>. Utvinning av bærematerialet som faststoff kan f.eks. skje ved frysetørring, hvorved polymerpartiklene beholder sin form og størrelse.

Fremstillingen av de nye farmasøytiske preparater kan skje ved at en emulsjonspolymer med den ønskede partikkel-størrelse og glasstemperatur oppløses eller suspenderes sammen med virkestoffet i et mest mulig lettflyktig oppløsnings-middel. Som oppløsningsmiddel for den virkestoff- og emulsjonspolymer- inneholdende suspensjon kan anvendes slike, som har et lavt fordampningspunkt, f.eks. lavtkokende alkoholer å som metanol, etanol, aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, eddiksyremetyl- og -etylestere, aceteddiksyremetyl- og -etylestere, eller etere, som f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylsulfoksyd, lavtkokende frigener, og også blandinger av disse oppløsnings-

midler.

Frigjøringshastigheten av virkestoffet kan varieres ytterligere ved tilsetning av hjelpestoffer, f.eks. diffu-sjonspåvirkende stoffer. Disse såkalte hjelpestoffer omfatter f.eks. polyvinylpyrrolidon, cellulose-estere, aminer, fett eller høyere alkoholer. Når det ønskes kan disse stoffer settes til virkestoffoppløsningen.

Denne oppløsning kan viderebearbeides som følger:

For fremstilling av et virkestoffholdig farmasøytisk preparat i form av en film for transdermal terapeutisk administrering, støpes den oppnådde oppløsning til en film med definert skikttykkelse, som er avpasset slik at filmen efter avdampning av oppløsningsmidlet har en skikttykkelse mellom 40 og 200 nm, fortrinnsvis 60 til 140 /xm. Derefter kan filmen forsynes med et dampugjennomtrengelig dekkskikt og eventuelt et klebeskikt og konfeksjoneres.

For fremstilling av et virkestoffholdig farmasøytisk preparat i pulverform avdrives oppløsningsmidlet i den ovenfor beskrevne oppløsning, for fuktighets- eller oksydasjonsøm-fintlige legemidler eventuelt under beskyttelsesgass, og det oppnådde residuum males under sin glasstemperatur til den ønskede kornstørrelse mellom 10 og 500 /nm. Når det ønskes, kan malingen også skje i nærvær av inerte hjelpestoffer eller bæremidler, som f.eks. laktose, magnesiumstearat, finfordelt kiseljord eller lignende findelte glidemidler. Masseforholdet av virkestoffholdig emulsjonspolymer til findelt fyllstoff kan varieres innenfor videre grenser og ligger ved ca. 10:1 til 1:4. Den videre bearbeidelse til tabletter eller kapsler skjer ved kjente metoder med vanlige hjelpestoffer, som f.eks. bindemidler, inerte fyllstoffer, glidemidler, smøremidler og sprengmidler.

En foretrukket utførelsesform er en delbar tablett, eftersom preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen beholder sine fordelaktige egenskaper også i hvert bruddstykke. Ved fremstilling av filmer for transdermal administrering kan ved forholdsgitt filmtykkelse og innarbeidet legemiddelmengde frigjøringshastigheten innstilles ved å variere partikkel-

størrelsen og glasstemperaturen.

Det er kjent at ved et forhøyet innhold i bærematerialet vil frigjøringshastigheten økes vesentlig, slik at en forsinket frigjøring av virkestoffet ikke mer kan garanteres. Dette kunne oppveies av en økning av kornstørrelsen, men herved oppstod imidlertid den fare at det minste antall av de virkestoffholdige granulatpartikler i en tablett synker under det kritiske tall på 4 00 (idet en homogen fordeling av legemiddel-virkestoffet fra tablett til tablett ikke lenger er sikret). Ifølge oppfinnelsen kan problemet løses ved en høyere glasstemperatur hos det emulsjonspolymeriserte bæremateriale og en større partikkelstørrelse, idet kornstørrelsen da ialt vesentlig kan holdes konstant. Dette betyr at man i tabletter, kapsler eiler filmer kan innføre et vesentlig høyere innhold av legemiddel i bærematerialet.

Ifølge oppfinnelsen kan også gunstigere forhold mellom legemiddelstoff og bæremateriale innstilles, og derved kan depotprinsippet utvides til legemiddelstoffer som skal doseres i større mengder, eftersom frigjøringshastigheten også ved høyere innhold kan innstilles ved hjelp av de beskrevne para-metre, partikkelstørrelse, kornstørrelse og glasstemperatur, innenfor et bredt område.

Vanligvis inneholder preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen mellom 0,1 og 30 vekt%, fortrinnsvis 1 til 10 vekt% virkestoff.

EKSEMPLER

A) Filmer

Eksempel 1:

De i tabell 1 angitte emulsjonspolymeriserte polyakrylater forarbeides til transdermale filmer og undersøkes med hensyn til sine frigivelseshastigheter.

Latekspartiklene utvinnes ved å fjerne vannet fra den aktuelle dispersjon (Firma Rohm GmbH, Darmstadt). 21,3 g av det tørrede polyakrylat oppløses sammen med 1,6 g clonidin i 142 g aceton og utstøpes som filmer på en jevn flate. Skikttykkelsen var efter avdampning av oppløsningsmidlet 80/zm. Frigivelseshastigheten ble bestemt overfor et vandig medium med pH ved 37°C, idet frigivelsesanalysen ble foretatt ved hjelp av HPLC.

De diffusjonskoeffisienter som ble funnet med de tre forskjellige latekstyper, er angitt i tabell II.

På figur I er frigjøringsgraden for tre fysikalsk forskjellige latekser angitt. Som det fremgår av kurveforløpene, kan frigjøringsforholdene påvirkes både av partikkelstørrelsen og av glasstemperaturen for lateksen.

Eksempel 2:

De i tabell III angitte emulsjonspolymeriserte kopolymerer av vinylklorid og akrylsyre-ester forarbeides til transdermale filmer og undersøkes med hensyn til sin frigivelses-grad.

De to materialer som ble oppnådd ved emulsjonspolymerisa-sjon, adskiller seg med hensyn til glasstemperatur og dermed mykhet hos polymeren, mens lateksstørrelsen er lik for begge produkter. Polymeren oppnås ved tørring av den vandige dispersjon, oppløses derefter sammen med legemiddelstoffet clonidin i metylenklorid og støpes ut på kjent måte til filmer på ca. 100 jLm skikt-tykkelse. Frigivelsen av legemiddelstoffet fra CPA-filmen<*> med en størrelse på 3 cm<2> bestemmes på en USP-tester, og innholdsbestemmelsen foretas med HPLC.

* CPA = kontrollert percutan administrering.

I tabell IV er angitt de mengder klonidin (i prosent) som er frigjort på forskjellige tidspunkter. Frigjøringshastigheten avtar med stigende glasstemperatur, dvs. jo hardere lateksen er desto langsommere skjer frigjøringen.

Filmtykkelse: 100 jum, legemiddel innhold 0,7 mg clonidin/cm<2>

B) Tabletter:

Tre forskjellige polyakrylattyper sammen med et virkestoff forarbeides til tabletter, og deres frigjørings-forhold er illustrert i figur II. Polymer D ("Eudragit E 30 D") og E er emulsjonspolymeriserte polyakrylater, polymer F ("Eudragit RS 100") substanspolymerisert polyakrylat fra firmaet Rohm GmbH, Darmstad. Begge polymertyper E og F har omtrentlig den samme glasstemperatur (Tg ca. 3 0°C) , men befinner seg imidlertid fysikalsk i forskjellige former: Kuleformig lateks (E) resp. som polymerklumper (F). Glasstemperaturen for polyakrylatet D, likeledes en kuleformet lateks, er Tg = -8°C. Glasstemperaturen kan innstilles ved å variere mengdeforholdet mellom monomerene som bygger opp polymeren, mens formen reguleres av polymerisasjonsbetingelsene.

Eksempel 1

I et egnet kar utrøres 23,75 g av polymer E sammen med 4 00 ml aceton inntil det dannes en klar oppløsning, hvorefter virkestoffoppløsningen, bestående av 1,25 g B-HT 933 base i 100 ml metanol tilsettes. Fra den såldes oppnådde oppløsning avdampes oppløsningsmidlet under beskyttelsesgassatmosfære (N2), og gjenværende virkestoffholdig film avkjøles ved hjelp av tørris til ca. -4 0°C og males porsjonsvis sammen med laktose i mengdeforhold 9:1 i en mølle med roterende kniver under avkjøling. Man får et frittflytende pulver i hvilket det virkestoffholdige polyakrylat foreligger logaritisk normalt fordelt mellom 65 og 500 fim.

Den på den ovenfor beskrevne måte fremstilte blanding presses i neste arbeidstrinn til tabletter ved kjente metoder med vanlige tabletteringshjelpestoffer så som melkesukker, maisstivelse, kolloidal kieselsyre og/eller magnesiumstearat, idet tablettene oppviser et virkestoffinnhold på 5% basert på polymerbæreren.

Eksempel 2

Analogt med eksempel 1 forarbeides polymer F, oppløst i 250 ml diklormetan og 5,0 g B-HT 933 base i 40 ml metanol til en film, males og presses til tabletter.

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 forarbeides 95 g av polyakrylat E, oppløst i 500 ml aceton og 5,0 g B-HT 933 base i 40 ml metanol til en film, males og presses til tabletter.

In vitro frigjøringen fra tablettene ble undersøkt ved 37°C i en USP XVTI-tester, idet vann med pH 7 ble anvendt som reseptormedium. Analysen ble foretatt med HPLC.

Som d'c fremgår av figur II avgis virkestoffet fra det substanspolymeriserte polyakrylat nesten fullstendig allerede efter 2 timer, mens for et emulsjonspolymerisert polyakrylat kan en ønsket f rigj øringsprof il, f. eks. tlh 19 %, t6h 60 % frigjøring av legemiddel, innstilles avhengig av glasstemperaturen .

Claims (4)

1. PATENTKRAV1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med varierbar, kontrollert og forsinket virkestoff-frigjøring, inneholdende et bæremateriale på basis av en emulsjonspolymer,

   karakterisert ved at en emulsjonspolymer valgt blant emulsjonspolymeriserte kopolymerer av metyl-og/eller etylestere av akryl- og metakrylsyre, med en glasstemperatur mellom -20 og +40°C og en partikkelstørrelse fra 50 til 500 nm suspenderes sammen med legemiddel-virkestoffet i et egnet oppløsningsmiddel, a) den virkestoffholdige polymeroppløsning støpes til en film, og efter avdampning av oppløsningsmidlet forsynes eventuelt den virkestoffholdige film med et damp-ugjennomtrengelig dekksjikt og konfeksjoneres, eller b) oppløsningsmidlet avdampes, den faste, virkestoffholdige emulsjonspolymer males til en kornstørrelse på 10 - 500 /im ved en temperatur under glasstemperaturen, bearbeides med vanlige tabletteringshjelpestoffer og presses til tabletter eller fylles i kapsler,

   hvor en reduksjon av partikkelstørrelsen bevirker en forhøyelse av frigjøringshastigheten, og en økning av glasstemperaturen bevirker en nedsettelse av frigj øringshastigheten,

   idet fremstilling av preparater av et emulsjonspoly-akrylat med en partikkelstørrelse på ca. 140 nm og med en glasstemperatur på ca. 30"C er unntatt.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,

   karakterisert ved at man anvender en emulsjonspolymer med en glasstemperatur mellom -10 og +30°C.
3. 3. Fremgangsmåte for fremstililng av en film ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at filmen fremstilles med en sjikt-tykkelse mellom 40 og 200 /Lim, for-trinns-vis fra 60 till 140 fira.
4. 4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at preparatet fremstilles med et virkestoffinnhold mellom 0,1 og 30%, fortrinnsvis fra 1 til 10%.