CS264133B2

CS264133B2 - Process for preparing pharmaceutical agent

Info

Publication number: CS264133B2
Application number: CS865452A
Authority: CS
Inventors: Bernd Zierenberg
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1985-07-19
Filing date: 1986-07-17
Publication date: 1989-06-13
Also published as: KR930007246B1; ES2001858A6; FI88674C; JPH0816068B2; FI88674B; GR861872B; NO174086B; DK343586D0; PT83009A; PH22993A; FI862967A0; NO862907D0; PT83009B; DK343586A; EP0209121A2; IL79439A; NZ216897A; NO862907L; AU6030486A; DE3683700D1

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického přípravku ve formě nosného materiálu s lékovou účinnou látkou s kontrolovaným a zpomaleným uvolňováním účinné látky.

Je známo vyrábět farmaceutické přípravky vc formě kapslí, tablet a filmů, které zajišťují stále stejné uvolňování účinné látky a tím umožňují udržovat konstantní koncentraci účinné látky v těle. U kapslí a tablet se obvykle uvolňování účinné látky reguluje vhodnými povlaky, jako je tomu například v případě filmových tablet. Formy s depotním účinkem se mohou vyrábět z granulovaných směsí rozdílných nosných látek, které s různou rychlostí uvolňují léčebně účinnou látku. Dělitelné tablety se zpomaleným uvolňováním účinné látky jsou známé z DE-OS 33 14 003. U této tablety vyrobené z polyakrylátu, který byl získán emulení polymerací, se uvolňované množství reguluje velikostí částic, jakož i distribucí velikosti částic.

U systémů к transdermální aplikaci lze uvolňování účinné látky regulovat zvláštní membránou (srov. americký patentový spis č. 3 731 683) nebo také pomocí pomocných látek, například aminů, tuků nebo vyšších alkoholu.

Farmaceutické přípravky se zpomaleným uvolňováním účinné látky, které jsou známé ze stavu techniky, se v praxi ukázaly ne vždy plně uspokojujícími. Na straně jedné mění tablety, které jsou potaženy vrstvou filmu, po rozdělení na menší části své vlastnosti pokud jde o uvolňování účinné látky, na straně druhé má pak možnost kontroly uvolňování účinné látky úpravou zrnění, která je známa z DE-OS 33 14 003, své meze, protože zrnění není libovolně volitelné. Vzhledem к technickým problémům, jako je například nehomogenita, minimální počet částic granulátu s obsahem účinné látky, je zrnění omezeno jak směrem nahoru tak i směrem dolů, takže ne v každém případě lze upravit optimální uvolňované množství odpovídající účinné látce.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že u farmaceutického přípravku z nosného materiálu, který byl získán emulsní polymerací, lze uvolňované množství regulovat jednoduchou změnou velikosti Částic kuliček polymeru, který byl vyroben emulsní polymerací, jakož i změnou teploty zeskelnění.

Kombinací variace zrnitosti, velikosti částic a teploty zeskelnění existuje u práškových farmaceutických přípravků, jako například u tablet nebo kapslí, možnost, regulovat uvolňování účinné látky farmaceutického přípravku v širokém rozsahu. U farmaceutických přípravků ve formě transdermálních filmů lze uvolňované množství regulovat změnou tloušťky filmu v rozmezí mezi 40 a 200 yum, výhodně v rozmezí mezi 60 a 140 ^um, dále velikostí částic a teplotou skelného přechodu.

Velikost Částic se vztahuje na průměr částic polymerního materiálu po jeho výrobě v případě postupu podle vynálezu činí 50 až 500 nm. Velikost část (tj. průměr částic) lze regulovat v závislosti na podmínkách polymerace. Snížení velikosti částic má za následek zvýšení uvolňovaného množství.

Teplota skelného přechodu se může regulovat změnou složení monomerů a v případě postupu podle tohoto vynálezu se pohybuje mezi -20 °C a +80 °C, výhodně mezi -20 °C a +40 °C, zvláště výhodně mezi -10 °C a +30 °C. Vzrůst teploty skelného přechodu je spojen se snížením uvolňovaného množství.

Zrnění se pohybuje v rozsahu mezi 10 a 500 ^um. Za účelem úpravy velikosti zrnění se polyakrylátový nebo vinylový polymer, získaný emulsní polymerací, s definovanou velikostí částic, rozpustí společně s účinnou látkou v organickém rozpouštědle, potom se roztok rozlije na film a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý film se potom popřípadě pod svou teplotou skelného přechodu, rozemele na požadované zrnění a pokud je to potřebné, proseje se sítem.

Jako nosný materiál jsou vhodné takové polyakrylátové nebo vinylové polymery, které se dají vyrobit emulsní polymerací, jako například polyvinylchlorid, pólyvinylacetát, polyakrylonitril, pólyvinylester, pólyvinylethery a jejich kopolymery. Výhodné jsou kopolymery methylesterů nebo/a ethylesterů akrylové a methakrylové kyseliny, které se získávají emulsní polymerací. Molekulová hmotnost emuls.ních polymerů by se měla pohybovat mezi 10^ <ί 10 . Nosný materiál, jakožto pevná látka, se může získávat například sušením za vymrazování, přičemž se získávají částice polymeru zachované ve své původní velikosti a formě.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby farmaceutického přípravku se zpomaleným uvolňováním účinné látky ve formě tablety nebo transdermálního terapeutického systému .

Podstata vynálezu spočívá v tom, že se léková účinná látka rozpustí nebo suspenduje společně s polyakrylátovým nebo vinylovým polymerem, získaným emulsní polymeraci, který má velikost částic 50 až 500 nm a teplotu skelného přechodu mezi -20 °C a +80 °C v organickém rozpouštědle, poté se získaný roztok rozlije na hladké podložce za vzniku filmu, který se dále zpracuje na tablety nebo na transdermální aplikační formu.

Výhodně se léková účinná látka používá spolu s polyakrylátovým nebo vinylovým polymerem, získaným emulsní polymeraci, v hmotnostním poměru od 0,05 : 1 do 1 : 4.

Hmotnostní poměr polyakrylátového nebo vinylového polymeru, získaného emulúní polyinerací, vůči rozpouštědlu, se volí mezi 1 : 5 a 1 : 10.

V případě přípravy transdermální aplikační formy se získaný roztok rozlije na hladké podložce za vzniku filmu o tlouštce mezi 40 a 200 ^urn, přičemž jako podložka slouží hliníková fólie nebo jiný materiál, který není propustný pro účinnou látku.

Další výhodné provedení postupu podle vynálezu spočívá v tom, že se film, vzniklý po odpaření rozpouštědla, opatří vrstvou, která není propustná pro páry a navíc ještě popřípadě lepivou vrstvou.

V případe přípravy farmaceutického přípravku ve formě tablet se získaný film rozemele při teplotě ležící pod teplotou skelného přechodu na částice o velikosti mezi 10 a 500 ^um, získaná směs se dále smísí s obvyklými pomocnými látkami, které se používají pro výrobu tablet, a směs se slisuje do tablet nebo se plní do kapslí.

Jako rozpouštědla pro roztok nebo suspenzi, které obsahují účinnou látku a polyakrylátový nebo vinylový polymer, získaný emulsní polymeraci, přicházejí v úvahu taková rozpouštědla, která jsou snadno těkavá, jako jsou například nízkovroucí alkoholy, jako například methanol, ethanol, aceton, methylethylketon, halogenované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, methylacetát, ethylacetát, methylester acetoctové kyseliny, ethylester acetoctové kyseliny, nebo ethery, jako například tetrahydrofuran nebo dioxan nebo dimethylsulfoxid, nízkovroucí frigeny a popřípadě také směsi těchto rozpouštědel.

Uvolňované množství účinné látky lze navíc měnit pomocnými látkami, tj. látkami, které ovlivňují difusi. К těmto, tzv. pomocným látkám počítáme například pólyvinylpyrrolidon, estery celulosy, aminy, tuky nebo vyšší alkoholy. Pokud je to žádoucí, mohou se tyto látky přidávat к roztoku účinné látky.

Tento roztok lze pak dále zpracovávat následujícím způsobem:

Za účelem výroby farmaceutického přípravku s obsahem účinné látky ve formě filmu к transdermální terapeutické aplikaci se ze získaného roztoku připraví rozlitím film o definované tlouštce vrstvy, která se odměří tak, aby po odpaření rozpouštědla měl film tlouštku vrstvy mezi 40 a 200 ^um, výhodně 60 až 140 /um. Potom lze film opatřit spodní vrstvou, která není propustná pro páry, a popřípadě ještě lepivou vrstvou a upravit na po- . žadovanou velikost.

Za účelem výroby farmaceutického přípravku s obsahem účinné látky ve formě prášku se rozpouštědlo ze shora popsaného roztoku odpaří, přičemž u léků citlivých na vlhkost nebo léků citlivých vůči oxidaci se popřípadě pracuje pod atmosférou ochranného plynu, a získaný zbytek se po odpaření rozpouštědla rozemele pod teplotou své teploty skelného přechodu na požadovanou velikost částic 10 až 500 ^um. Pokud je to žádoucí, lze mletí provádět také za přítomnosti inertních pomocných látek nebo nosných látek, jako je například laktosa, horečnatá sůl stearové kyseliny, jemně dispergovaná kremelina nebo podobné jemně dispergoCS 264133 B2 váné kluzné látky. Vzájemný poměr mezi polyakrylátovým nebo vinylovým polymerem, který byl získán emulzní polymerací, s obsahem účinné látky a jemně dispergovaným plnivem se může pohybovat v širokých mezích a činí asi 10 : 1 až 1 : 4. Další zpracování na tablety nebo kapsle se provádí známými postupy za použití obvyklých pomocných látek, jako jsou například pojidla, inertní plnidla, lubrikátory, jakož i látky umožňující rozpad tablet.

Výhodnou formou provedení je dělitelná tableta, vzhledem к tomu, že přípravek vyrobený postupem podle vynálezu si zachovává své výhodné vlastnosti také v každé odlomené části. Při výrobě filmů к transdermální aplikaci lze při předem udané tloušťce filmu a zapracovaném množství léku regulovat uvolňované množství změnou velikosti částic a teploty zeskelnění.

Je známo, že při zvýšeném množství účinné látky v nosném materiálu se uvolňované množství značně zvyšuje, takže zpomalené uvolňování účinné látky nelze již zajistit. Tuto skutečnost by bylo možno kompenzovat zvětšením zrnění, přitom však existuje nebezpečí, že minimální počet částic granulátu s obsahem účinné látky v tabletě klesne pod kritickou hodnotu 400 (přitom však již není zajištěno homogenní rozdělení lékové účinné látky od tablety к tabletě). Podle tohoto vynálezu lze tento problém vyřešit vyšší teploiftJ zeskelnění nosného materiálu získaného emulsní polymerací a větší velikostí částic, přičemž zrnění může být udržováno v podstatě na konstahtní hodnotě. To umožňuje u tablet, kapslí nebo filmů možnost podstatně vyššího zatížení nosného materiálu lékovou účinnou látkou.

Podle vynálezu se mohou upravovat i příznivější poměry lékové účinné látky ku nosnému materiálu a tím se může depotní princip rozšířit na léčiva .dávkovaná ve vyšších dávkách, vzhledem к tomu, že uvlňované množství se může i při vyšším zatížení účinnou látkou regulovat v širokých mezích shora popsanými parametry, tj. velikostí částic, zrněním a teplotou zeskelnění.

Farmaceutické přípravky vyráběné postupem podle vynálezu obsahují mezi 0,1 a 30 % hmotnostními účinné látky, výhodně mezi 1 a 10 % hmotnostními účinné látky.

Příklady provedení:

A) Filmy

Příklad 1

Polyakryláty získané emulsní polymerací, které jsou uvedeny v tabulce I, se zpracují na transdermální filmy a ty se zkoumají na uvolňované množství účinné složky.

Tabulka I

Polyakrylát získaný emulsní polymerací

průměr částice latexových částic	teplota zeskelnění	násada
50 - 100 nm	- 8 °C .	A
50 - 100 nm	+ 29 °C	В
100 - 150 nm	- 8 °C	C

Částice latexu se získají vysušením vody z příslušné disperse. 21,3 g vysušeného polyakrylátu se rozpustí spolu s 1,6 g kolonidinu ve 142 g acetonu a roztok se rozlije na rovnou plochu za účelem vytvoření filmů. Tloušťka vrstvy činí po odpaření rozpouštědla 80 yum. Uvolňované množství se určuje vůči vodnému prostředí o pH 7, při teplotě 37 °C. Uvolněné množství se sleduje vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií.

V tabulce II jsou uvedeny koeficienty difuse, které byly zjištěny pro tři rozdílné typy latexů.

Tabulka II

násada	koeficient difuse
	D \|cm^/den\|
A	5,5 x IO⁶
В	4,4 x 10‘⁶
C	1,4 x IO'⁶

Na obr. 1 jsou uvedena uvolňovaná množství pro tri fyzikálně rozdílné druhy latexů. Jak je z průběhu křivek patrno, lze toto chování při uvolňování ovlivnit jak velikostí částic, tak i teplotou zeskelnění latexu.

Obr. 1 znázorňuje srovnání křivek, které zachycují uvolňované množství účinné látky pro tři fyzikálně rozdílné typy latexů E 300.

Na ose у jsou uvedeny hodnoty uvolňovaného klonidinu v Na ose x je uváděn Čas ve dnech.

A	označuje	průběh	křivky	pro	násadu	A.
β	označuje	průběh	křivky	pro	násadu	В a
C	označuje	průběh	křivky	pro	násadu	C.

Příklad 2

Kopolymery z vinylchloridu a esteru akrylové kyseliny získané emulsní polymerací, které jsou uvedeny v tabulce III, se zpracují na trensdermální filmy a ty filmy se zkoumají na množství uvolňované účinné složky.

Tabulka III

	VA 318A	VA 381B
obsah pevného podílu polymeru v dispersi	44,6 %	44,7 %
teplota, při které se tvoří film (přibližně odpovídá teplota zeskelněn í)	asi 67 °C	asi 0 ^QC
průměr částic latexu
(velikost částic)	261 nm	262 nm

Oba materiály získané emulsní polymerací se liší teplotou zeskelnění a tím měkkostí polymeru; velikost částic latexu je u obou produktů stejná. Polymer se získá vysušením vodné disperse. Suchý zbytek se společně s lékovou účinnou látkou, tj. klonidinem, rozpustí v methylenchloridú a rozlitím roztoku na rovnou plochu se vytvoří film o tlouštce asi 100/úm. Uvolňování léčiva z filmu CPA (kontrolovaná perkutánní- aplikace) o velikosti 3 cm²se zjištuje v testovacím zařízení USP. Obsah účinné látky se stanovuje vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií.

V tabulce IV jsou uvedena množství klonidinu (v procentech) uvolněná к různým časo vým intervalům. Uvolňované množství klesá se stoupající teplotou zeskelnění, tj., čím tvrdší je latex, tím pomaleji se účinná látka uvolňuje.

Tabulka IV

	uvolněné množství kolonidinu v %
doba ve dnech	VA 381A	VA 3B18
0, 33	26,3	50,9
1	47,2	67,7
4	66,8	73,0
5	70,2	74,4

Tloušlka filmu: 100 /Um, 0,7 klonidinu na

B) Tablety '

Tři rozdílné typy polyakrylátu se společně s účinnou látkou zpracují na tablety. Jejich chování při uvolňování účinné látky je znázorněno na obr. 2.

Polymery D (Eudragit E 30 D) a E jsou polyakryláty získané emulsní polymerací, polymer F (Eudragit RS 100) je polyakrylát polymerovaný ve hmotě (výrobek firmy Rohm GmbH, Darmstadt). Oba typy polymerů E a F mají přibližně stejnou teplotu zeskelnění (asi 30 °C), nacházejí se však z fyzikálního hlediska v různých formách: kuličkovitý latex (E) popřípadě jako klubko polymeru (F). Teplota zeskelnění polyakrylátu D, tj. rovněž kuličkovitého latexu, činí -8 °C. Teplota zeskelnění se může regulovat změnou poměrů v množství monomerů, z nichž je vystavěn polymer, tvar se může ovlivňovat podmínkami polymerace.

Příklad 1

Ve vhodné nádobě se míchá 23,75 g polymeru E spolu s 400 ml acetonu až do vzniku čirého roztoku. Potom se к získanému roztoku přidá roztok účinné látky, který sestává z 1,25 g B-HT 933 báze ve 100 ml methanolu. Ze získaného roztoku se odpaří rozpouštědlo pod ochranou atmosférou (pod dusíkem) a zbylý film s obsahem účinné látky se ochladí na teplotu asi -40 °C za použití pevného oxidu uhličitého a rozemele se spolu s laktosou ve vzájemném poměru 9 : 1 za chlazení v mlýnu s rotujícími noži (mletí se provádí po částech). Získá se volně tekoucí prášek, ve kterém je polyakrylát s obsahem účinné látky přítomen v logaritmicky normálně dispergovaných částicích o velikosti mezi 65 a 500 /um.

Směs získaná shora popsaným způsobem se v dalším pracovním stupni slisuje podle známých postupů za použití obvyklých pomocných látek pro tabletování, jako je například laktóza, kukuřičný škrob, kolidní kyselina křemičitá nebo/a hořečnaté sůl kyseliny stearové, do tablet, které obsahují 5 % účinné látky, vztaženo na polymerní nosič.

Příklad 2

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se 95, g polymeru F, který je rozpuštěn ve 250 ml dichlormethanu, a 5,0 g B-HT 933 báze ve 40 ml methanolu zpracuje na film, film se rozemele a slisuje do tablet.

Příklad 3

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se 95 g polyakrylátu E, který je rozpuštěn v 500 ml acetonu, a 5,0 g B-HT 933 báze ve 40 ml methanolu zpracuje na film, ten se rozemele a slisuje se do tablet.

Uvolňování účinné látky z tablet in vitro se provádí při teplotě 37 °C v testovacím zařízení USP XVII, přičemž jako prostředí slouží voda o pH 7. Analýza se provádí vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií.

Obr. 2 znázorňuje závislost uvolňování účinné látky v % (osy y) na době v hodinách (osa x).

Písmena.F, D a E znázorňují průběh závislosti pro polymerní nosiče (s 5 % účinné látky) F, D a E.

Jak je z obr. 2 patrno, je účinná látka z polyakrylátu polymerovaného ve hmotě již po 2 hodinách téměř uvolněna, zatímco и polyakrylátu, který byl získán emulsní polymerací, je možno v závislosti na teplotě zeskelnění regulovat požadovaný průběh uvolňování účinné látky, například v čase 1 hodiny 19 % uvolněné účinné látky a v čase 6 hodin 60 % uvolněné účinné látky (léku).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby farmaceutického přípravku se zpomaleným uvolňováním účinné látky ve formě tablety nebo transdermálního terapeutického systému, vyznačující se tím, že se léková účinná látka rozpustí nebo suspenduje společně s polyakrylátovým nebo vinylovým polymerem, který byl získán emulzní polymerací, a který má velikost částic 50 až 500 nm a teplotu skelného přechodu mezi -20 °C a +80 °C, v organickém rozpouštědle a poté se získaný roztok rozlije na hladké podložce za vzniku filmu, který se zpracuje na tablety nebo na transdermální aplikační formu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se léková účinná látka používá spolu s polyakrylátovým nebo vinylovým polymerem, který byl získán emulzní polymerací, v hmotnostním poměru od 0,05 : 1 do 1 : 4.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se polyakrylátový nebo vinylový polymer, který byl získán emulzní polymerací, používá vůči rozpouštědlu v poměru 1 : 5 a 1 : 10.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se získaný roztok rozlije na film o tloušíce mezi 40 a 200 yum, přičemž jako podložka slouží hliníková fólie nebo jiný materiál, který není propustný pro účinnou látku.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se film, vzniklý po odpaření rozpouštědla, opatří vrstvou nepropustnou pro páry a navíc ještě lepivou vrstvou.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaný film rozemele při teplotě ležící pod teplotou skelného přechodu, na částice o velikosti mezi 10 a 500 /um, smísí se s pomocnými látkami používanými pro výrobu tablet a slisuje se do tablet nebo se plní do kapslí.