FI88674C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt Download PDFInfo
- Publication number
- FI88674C FI88674C FI862967A FI862967A FI88674C FI 88674 C FI88674 C FI 88674C FI 862967 A FI862967 A FI 862967A FI 862967 A FI862967 A FI 862967A FI 88674 C FI88674 C FI 88674C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- emulsion
- release
- active substance
- film
- particle size
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000004908 Emulsion polymer Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 abstract description 22
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000010408 film Substances 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 8
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- HBLPYIOKPJVFQW-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-d]azepin-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC)CCC2=C1OC(N)=N2 HBLPYIOKPJVFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- -1 methyl ethyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 88674
Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - För-farande för framställning av en farmaceutisk produkt
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jolla valmisteella on ohjaavasti kontrolloitu ja hidastettu tehoaineen vapautuminen ja joka sisältää emulsiopolymerisaattiin pohjautuvaa kantaja-ainetta lukuunottamatta valmisteita, jotka muodostuvat emulsiopoly-akrylaateista, joiden hiukkaskoko on noin 140 nm ja joiden lasittumislämpötila on noin 30oC.
Tunnettua on, että voidaan valmistaa kapseleiden, tablettien ja kalvojen muodossa farmaseuttisia valmisteita, jotka mahdollistavat tehoaineen tasaisena pysyvän vapautumisen ja siten säilyttävät kehossa tehoaineen vakiona pysyvän konsentraation vapautumista tavallisesti sopivien päällysteiden avulla, kuten esimerkiksi kalvotableteissa. Depot-muotoja voidaan myös valmistaa erilaisten kantajien granulaattiseoksista, jotka vapauttavat lääketehoaineen eri nopeuksilla. Patenttijulkaisusta DE-OS 33 14 003 tunnetaan osiin jaettava tabletti, josta tehoaineen vapautuminen on hidastettua. Tässä tabletissa, joka on valmistettu emulsiopolymeroidusta polyakrylaatista, ohjataan vapautumisnopeutta raekoon sekä raekokojakaantuman avulla.
Transdermaaliseen appiikointiin tarkoitetuissa järjestelmissä voidaan tehoaineen vapautumista säätää myös erityisillä mem-braaneilla (US-PS 3 731 683) tai myös apuaineiden, kuten esi-merkiksi amiinien, rasvojen tai korkeampien alkoholien avulla.
Tekniikan tason mukaiset, tunnetut farmaseuttiset valmisteet, joista tehoaineen vapautuminen on hidastettua, eivät ole aina käytännössä osoittautuneet täysin tyydyttäviksi. Toisaalta tabletit, jotka on päällystetty kalvolla, muuttavat vapautu-misominaisuuksiaan jakamisen jälkeen, toisaalta raekoon säätäminen asettaa rajat patenttijulkaisusta DE-OS 33 14 003 tunnetulle tehoaineen vapautumisen kontrollointimahdollisuudelle, koska raekokoa ei voida valita mielivaltaisen vapaasti. Rae- 2 88674 kokoa rajoittavat sekä ylhäältä että alhaaltapäin tekniset ongelmat, kuten esimerkiksi tehoaineella kuormattujen granu-1aatti-hiukkasten epähomogeenisuus ja alin määrä, joten kaikissa tapauksissa ei voida säätää tehoainetta vastaavaa optimaalista vapautumisnopeutta.
Yllättäen on havaittu, että emulsiopolymeroidusta kantajama-teriaalista olevassa farmaseuttisessa valmisteessa voidaan vapautumisnopeutta säätää yksinkertaisesti muuttamalla emul-siopolymeroitujen polymeeripal1osten hiukkaskokoa sekä muuttamalla polymeerin lasittumislämpötilaa.
Raekoon, hiukkaskoon ja lasittumislämpötilan muutosten yhdistelmän avulla on mahdollista säätää laajalla alueella farmaseuttisen valmisteen tehoaineen vapautumista käytettäessä jauhemaisia farmaseuttisia valmisteita, kuten esimerkiksi tabletteja tai kapseleita. Kun farmaseuttiset valmisteet ovat transdermaalisina kalvoina, voidaan vapautumisnopeuttaa säätää muuttamalla kerrospaksuutta välillä 40 ja 200 pm, parhaiten 60 - 140 pm, hiukkaskokoa ja lasittumislämpötilaa.
Hiukkaskoko tarkoittaa polymeerimateriaalin hiukkashalkaisi-jaa sen valmistamisen jälkeen ollen keksinnön mukaisesti 50 - 500 nm. Hiukkaskokoa (halkaisijaa) voidaan säätää poly-merointiolosuhteiden avulla. Hiukkaskoon pienentäminen nostaa vapautumisnopeutta.
Lasittumislämpötilaa voidaan säätää muuttamalla monomeerikoos-tumusta. Keksinnön mukaisesti se on välillä -20 ja +80°C, parhaiten välillä -20 ja +40°C, erityisen suositellusti välillä -10 ja +30°C. Lasittumislämpötilan nousu liittyy vapautumis-nopeuden alenemiseen.
Raekoko on välillä 10 ja 500 pm. Raekoon säätämistä varten liuotetaan emulsiopolymeroitu polymeeri, jolla on määrätty hiukkaskoko, yhdessä tehoaineen kanssa sopivaan liuottimeen, minkä jälkeen kaadetaan kalvoksi ja liuotin haihdutetaan.
3 8 B 6 74 Tämän jälkeen kalvo jauhetaan haluttuun raekokoon, mahdollisesti lasittumislämpötilansa alapuolella, ja tarvittaessa seulotaan.
Kantajiksi sopivat sellaiset polymeerit, jotka voidaan valmistaa emulsiopolymerointimenetelmällä, kuten esimerkiksi PVC, polylaktidi, polystyreeni, polyvinyyliasetaatti, poly-butadieeni, polyakryylinitriili, polyvinyyliesteri, polyvinyyl ieetteri ja niiden kopolymeerit. Parhaiten pidetään akryyli- ja metakryylihapon metyyli- ja/tai etyyliestereiden emulsiopolymeroituja kopolymerisaatteja. Emulsiopolymeerin molekyylipainon tulisi olla välillä 104 ja 107. Kantajan talteenotto kiinteänä aineena voi tapahtua esimerkiksi pak-kaskuivaamalla, jolloin polymerisaattihiukkaset säilyttävät muotonsa ja kokonsa.
Keksinnön mukaan farmaseuttisen valmisteen valmistaminen voi tapahtua siten, että suspendoidaan hiukkaskokoon 50 - 500 nm polymerisoitua emulsiopolymerisaattia, jonka lasittumislämpö-tila on välillä -20oC ja +8O0C yhdessä vaikuttavan lääkeaineen kanssa liuottimeen, (a) vaikuttavaa ainetta sisältävä polymeeri liuos valetaan kalvoksi ja liuotinaineen haihduttamisen jälkeen mahdollisesti vaikuttavaa ainetta sisältävä kalvo varustetaan höyryä läpäisemättömällä taustakerroksella ja tehdään halutun muotoiseksi, tai • - (b) liuotin haihdutetaan, kiinteä lääkeainetta sisältävä emulsiopolymerisaatti jauhetaan raekokoon välillä 10 - 500 um alle lasittumislämpötilan olevassa lämpötilassa, työstetään tavanomaisilla tabletointiapuaineilla ja puristetaan tabletiksi tai käytetään kapseleihin, jolloin hiukkaskoon pieneneminen nopeuttaa tehoaineen vapautumista, ja lasittumislämpötilan kohoaminen pienentää vapautuma suopeutta.
4 88674
Tehoaineen ja emulsiopolymerisaatin sisältävän suspension liuottimina tulevat kysymykseen sellaiset liuottimet, joilla on alhainen haihtumispiste, kuten esimerkiksi alhaalla kiehuvat alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, asetoni, metyyli etyy 1 iketoni , halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi metyleenikloridi, etikkahappometyyli- ja etyyliesteri, asete-tikkahappometyyli- ja etyyliesteri, tai eetterit, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dimetyy1isulf-oksidi, alhaalla kiehuvat frigeenit, tai myös näiden liuottimien seokset.
Tehoaineen vapautumisnopeutta voidaan lisäksi muuttaa sopivien apuaineiden, so. diffuusioon vaikuttavien aineiden avulla. Näihin nk. apuaineisiin lukeutuvat esimerkiksi polyvinyylipyr-rolidoni, sei 1 uioosaesterit, amiinit, rasvat ja korkeammat alkoholit. Haluttaessa näitä aineita voidaan lisätä tehoaine-1 luokseen.
Tämä liuos voidaan jatkokäsitel1ä seuraavalla tavalla:
Tehoainepitoinen farmaseuttinen valmiste, joka on transdermaa-liseen terapeuttiseen appiikointiin tarkoitettuna kalvona, valmistetaan siten, että saatu liuos kaadetaan kerrospaksuudeltaan määrätyksi kalvoksi, joka mitoitetaan siten, että liuottimen haihduttamisen jälkeen kalvon kerrospaksuus on välillä 40 ja 200 pm, parhaiten 60 - 140 pm. Tämän jälkeen kalvo voidaan varustaa höyryä läpäisemättömällä taustakerrok-sella ja mahdollisesti 1iimakerroksella ja tehdä muotoonsa.
Jauhemuodossa oleva tehoainepitoinen farmaseuttinen valmiste valmistetaan siten, että edellä kuvatun liuoksen liuotin, kun on kysymys kosteudelle tai hapettumiselle herkistä lääkeaineista, poistetaan mahdollisesti suojakaasun alla ja saatu jäännös jauhetaan lasittumispisteensä alapuolella haluttuun raekokoon välillä 10 ja 500 pm. Tarvittaessa jauhaminen voidaan suorittaa myös inerttien apu- tai kantaja-aineiden, kuten laktoosin, magnesiumstearaatin, hienojakoisen piimään tai 5 88674 samantapaisten hienojakoisten liukuaineiden kanssa. Tehoaine-pitoisen emulsiopolymerisaatin massasuhdetta hienojakoiseen täyteaineeseen voidaan vaihdella laajoissa rajoissa suhteen ollessa noin 10:1 - 1:4. Jatkokäsittely tableteiksi tai kapseleiksi tapahtuu tunnetuilla menetelmillä käyttämällä tavanomaisia apuaineita, kuten esimerkiksi sideaineita, inerttejä täyteaineita, liuku- ja voiteluaineita sekä tehostusaineita.
Eräs hyvänä pidetty suoritusmuoto on jakotabletti, koska keksinnön mukaan saatu valmiste säilyttää edulliset omineisuutensa myös jokaisessa murretussa kappaleessa. Valmistettaessa transdermaaliseen appiikointiin tarkoitettuja kalvoja voidaan vapautumisnopeutta säätää muuttamalla hiukkaskokoa ja lasittu-mislämpötilaa, kun kalvon paksuus ja mukaan työstetty lääke-ainemäärä ovat annettuja.
Kantajaa enemmän kuormitettaessa tiedetään vapautumisnopeuden nousevan huomattavasti, jolloin tehoaineen hidastettu vapautuminen ei ole enää mahdollista. Tätä voitiin kompensoida suurentamalla raekokoa, mutta tällöin syntyi kuitenkin vaara, että kuormattujen hiukkasten pienin määrä tabletissa laskee alle kriittisen määrän, joka on 400 (tällöin ei voida enää .·. varmistaa 1ääketehoaineen homogeenista jakaantumista table--'· tista tablettiin). Keksinnön mukaisesti voidaan tämä ongelma ; ratkaista emulsiopolymeroidun kantajan korkeamman lasittumis- lämpötilan ja suuremman hiukkaskoon avulla, jolloin raekoko voidaan tällöin suurelta osin pitää vakiona. Tämä tekee mahdolliseksi sen, että tableteissa, kapseleissa tai kalvoissa voidaan kantajamateriaalia kuormittaa lääkeaineella oleellisesti enemmän.
Keksinnön mukaisesti voidaan myös säätää lääkeaineen ja kantajan suhde suotuisammaksi ja siten laajentaa depot-periaate enemmän annosteltaviin lääkeaineisiin, koska suuremmalla kuormituksella voidaan vapautumisnopeutta säätää laajemmalla alueella kuvattujen parametrien, so. hiukkaskoon, raekoon ja lasittumislämpötilan avulla.
6 88674
Keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet sisältävät yleensä tehoainetta välillä 0,1 ja 30 painoprosenttia, parhaiten 1-10 painoprosenttia.
Esimerkit A) Kalvot
Esimerkki 1:
Taulukossa I esitetyt emulsiopolymeroidut polyakrylaatit tehdään transdermaalisiksi kalvoiksi ja näistä tutkitaan niiden vapautumisnopeudet.
Taulukko I: Emulsiopolymeroitu polyakrylaatti.
Lateksihiukkasten hiukkashalkaisija Lasittumislämpötila Kalvoerä
50 - 100 nm - 8°C A
50 - 100 nm + 29°C B
100 - 150 nm - 8°C C
Lateksihiukkaset saadaan kuivaamalla vesi kulloinkin käytetystä dispersiosta (Rohm GmbH, Darmstadt). 21,3 g kuivattua poly-akrylaattia ja 1,6 g klonidiinia liuotetaan yhdessä 142 g:aan asetonia ja kaadetaan kalvoiksi tasaisen pinnan päälle. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kerrospaksuus oli 80 μιη. Vapautu-misnopeus määritettiin 37°C:ssa vasten vesipitoista mediumia (pH 7). Vapautumisanalyysit suoritettiin HPLC:n avulla.
Taulukossa II on annettu kolmelle eri lateksityypille saadut diffuusiokertoimet:
Taulukko II:
Diffuusiokerröin
Kalvoerä D /cm2/päivä/ A 5,5 10~6 - B 4,4 10"6 C 1,4 10'6 7 88674
Kuviossa I on esitetty vapautumisnopeudet kolmelle fysikaalisesti erilaiselle lateksille. Käyrien kulusta voidaan havaita, että vapautumisnopeuteen voidaan vaikuttaa sekä lateksien hiukkaskoon että lasittumislämpötilan avulla.
Esimerkki 2:
Taulukossa III esitetyt, vinyylikioridin ja akryylihappoes-terin emulsiopolymeroidut kopolymerisaatit tehdään transder-maalisiksi kalvoiksi ja näistä tutkitaan niiden vapautumisnopeudet .
Taulukko III
_VA 381A VA 381B
Polymeerin kiintoainepitoisuus dispersiossa 44,6 % 44,7 %
Kaivonmuodostumislämpötila
(~ lasittumislämpötila) -67°C ~ 0°C
Lateksien halkaisija (hiukkaskoko) 261 nm 262 nm
Molemmat emulsiopolymeroimalla saadut materiaalit eroavat lasittumislämpötilansa ja siten polymeerin pehmeyden suhteen. Lateksikoko on kummassakin tuotteessa sama. Polymeeri saadaan kuivaamalla vesipitoinen dispersio, minkä jälkeen se liuotetaan yhdessä klonidiini-lääkeaineen kanssa metyleenikloridiin ja valetaan tunnetulla tavalla kalvoiksi, joiden kerrospaksuus on noin 100 pm. Lääkeaineen vapautuminen 3 cm3 - suuruisesta CPA-kalvosta (CPA = kontrolloitu perkutaani applikointi) saadaan USP-testauslaitteessa. Pitoisuus määritetään HPLC:lla.
Taulukossa IV on annettu eri aikoihin mennessä vapautuneet klonidiinimäärät (prosentteina). Vapautumisnopeus laskee lasittumislämpötilan noustessa, so. mitä kovempi lateksi, sitä hitaampi vapautuminen.
8 88674
Taulukko IV
Vapautunut klonidiinimäärä, %
Aika Tuote Tuote
päivinä VA 381A VA 381B
0,33 26,3 50,9 1 47,2 67,7 4 66,8 73,0 5 70,2 74,4
Kalvon paksuus: 100 μιη, kuormitusmäärä: 0,7 mg klonidiini/cm2 B) Tabletit:
Kolme erilaista polyakrylaattityyppiä työstetään yhdessä tehoaineen kanssa tableteiksi. Näiden vapautumisominaisuudet on esitetty kuviossa II.
Polymeerit D (Eudragit E 30 D) ja E ovat emulsiopolymeroituja polyakrylaatteja, polymeeri F (Eudragit RS 100) on Rohm GmbH, Darmstadt, yhtiön ainepolymeroitu polyakrylaatti. Kummallakin polymeerityypillä E ja F on suurin piirtein sama lasittumis-lämpötila (Tg - 30°C), mutta ne ovat kuitenkin fysikaalisesti eri muodoissa: Pallomainen lateksi (E) tai polymeerikeränen (F). Polyakrylaatin D, joka myös on pallomainen lateksi, lasittumislämpötila on Tg = -8°C. Lasittumislämpötilaa voidaan säätää muuttamalla polymeerin muodostavien monomeerien määrä-suhteita polymerointiolosuhteiden avulla.
Esimerkki 1:
Sopivassa astiassa sekoitetaan keskenään 23,75 g polymeeriä E ja 400 ml asetonia, kunnes muodostuu kirkas liuos, minkä jälkeen lisätään tehoaineliuos, joka sisältää 1,25 g B-HT 933-emästä 100 ml:ssa metanolia. Näin saadusta liuoksesta haihdutetaan liuotin suojakaasukehän (N2) alla ja jäljelle jäänyt tehoaineella kuormitettu kalvo jäähdytetään kuiva jään avulla noin -40°C:een ja jauhetaan erittäin laktoosin kanssa määräsuhteessa 9:1 samalla jäähdyttäen myllyssä, jossa on 9 88674 pyörivät veitset. Saadaan helposti valuva jauhe, jossa tehoaineella kuormitettu polyakrylaatti on normaalijakautunut logaritmisesti välillä 65 ja 500 pm.
Edellä kuvatulla tavalla saatu seos puristetaan seuraavassa työvaiheessa tunnetuilla menetelmillä tavanomaisten tabletoin-nin apuaineiden, kuten esimerkiksi maitosokerin, maissitärkke-lyksen, kolloidaalisen piihapon ja/tai magnesiumstearaatin kanssa tableteiksi, joissa tehoainekuormitus on 5 % laskettuna polymeerikantajasta.
Esimerkki 2:
Esimerkin 1 mukaisesti työstetään 95 g polymeeriä F, joka on liuotettu 250 mlraan dikloorimetaania, ja 5,0 g B-HT 933-emästä 40 ml:ssa metanolia, kalvoksi, jauhetaan ja puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 3:
Esimerkin 1 mukaisesti työstetään 95 g polyakrylaattia E, joka on liuotettu 500 ml:aan asetonia, ja 5,0 g B-HT 933-emästä 40 mlrssa metanolia, kalvoksi, jauhetaan ja puristetaan tableteiksi.
Tablettien in vitro-vapautuminen suoritettiin USP XVII-tes-tauslaitteessa 37°C:ssa, jolloin vastaanottavana aineena oli vesi, pH 7. Analyysit suoritettiin HPLC:n avulla.
Kuviosta II voidaan havaita, että ainepolymeroidun polyakry-laatin tehoaine on vapautunut lähes täydellisesti jo 2 tunnin kuluttua, kun taas emulsiopolymeroidulla polyakrylaati1 la voidaan säätää lasittumislämpötilan avulla haluttu vapautu-misprofiili, esimerkiksi lääkeaineen vapautumisarvoiksi: tih 19 *6h 6° %
Claims (7)
1. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jolla valmisteella on ohjaavasti kontrolloitu ja hidastettu tehoaineen vapautuminen ja joka sisältää emulsiopolymerisaattiin pohjautuvaa kantaja-ainetta lukuunottamatta valmisteita, jotka muodostuvat emulsiopolyakrylaateista, joiden hiukkaskoko on noin 140 nm ja joiden lasittumislämpötila on noin 30oC, tunnettu siitä, että suspendoidaan hiukkaskokoon 50 - 500 nm polymerisoitua emulsiopolymeriaattia, jonka lasittumislämpötila on välillä -20oC ja +80oc yhdessä vaikuttavan lääkeaineen kanssa liuottimeen, (a) vaikuttavaa ainetta sisältävä polymeeri liuos valetaan kalvoksi ja liuotinaineen haihduttamisen jälkeen mahdollisesti vaikuttavaa ainetta sisältävä kalvo varustetaan höyryä läpäisemättömällä taustakerroksel1 a ja tehdään halutun muotoiseksi, tai (b) liuotin haihdutetaan, kiinteä lääkeainetta sisältävä emulsiopolymerisaatti jauhetaan raekokoon välillä 10 - 500 pm alle 1asittumislämpötilan olevassa lämpötilassa, työstetään tavanomaisilla tabletointiapuainei1 la ja puristetaan tabletiksi tai käytetään kapseleihin, jolloin hiukkaskoon pieneneminen nopeuttaa tehoaineen vapautumista, ja lasittumislämpötilan kohoaminen pienentää vapautu-misnopeutta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulsiopolymerisaatin lasittumislämpötila on välillä -10 ja +30oc.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajan, jossa on 1ääketehoaine, raekoko on 10 - 500 μτη. 11 88674
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvon kerrospaksuus on välillä 40 ja 200 um, parhaiten 60 - 140 μπ\.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja muodostuu emulsiopoly-meroidusta kopolymerisaatista.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri muodostuu akryyli- ja metakryylihapon metyyli- ja/tai etyy1iestereiden emulsiopolymeroidusta kopolymerisaatista .
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää tehoainetta välillä 0,1 ja 30 %, parhaiten 1 - 10 %. 12 88674
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3525767 | 1985-07-19 | ||
| DE19853525767 DE3525767A1 (de) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter und verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862967A0 FI862967A0 (fi) | 1986-07-17 |
| FI862967L FI862967L (fi) | 1987-01-20 |
| FI88674B FI88674B (fi) | 1993-03-15 |
| FI88674C true FI88674C (fi) | 1993-06-28 |
Family
ID=6276155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862967A FI88674C (fi) | 1985-07-19 | 1986-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0209121B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0816068B2 (fi) |
| KR (1) | KR930007246B1 (fi) |
| AT (1) | ATE72110T1 (fi) |
| AU (1) | AU589983B2 (fi) |
| CA (1) | CA1289076C (fi) |
| CS (1) | CS264133B2 (fi) |
| DD (2) | DD265327A5 (fi) |
| DE (2) | DE3525767A1 (fi) |
| DK (1) | DK343586A (fi) |
| ES (1) | ES2001858A6 (fi) |
| FI (1) | FI88674C (fi) |
| GR (1) | GR861872B (fi) |
| HU (1) | HU196314B (fi) |
| IE (1) | IE59024B1 (fi) |
| IL (1) | IL79439A (fi) |
| NO (1) | NO174086C (fi) |
| NZ (1) | NZ216897A (fi) |
| PH (1) | PH22993A (fi) |
| PL (1) | PL260689A1 (fi) |
| PT (1) | PT83009B (fi) |
| ZA (1) | ZA865363B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
| DE19603402A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Basf Ag | Weichgelatinekapseln |
| DE19940238A1 (de) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE28316E (en) * | 1968-09-03 | 1975-01-21 | Entrapment compositions and processes | |
| JPS57116011A (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-19 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation |
| DE3204551A1 (de) * | 1982-02-10 | 1983-08-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form eines polyacrylat-films |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
-
1985
- 1985-07-19 DE DE19853525767 patent/DE3525767A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-16 EP EP86109726A patent/EP0209121B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 DE DE8686109726T patent/DE3683700D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 AT AT86109726T patent/ATE72110T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 DD DD86292545A patent/DD265327A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-17 CS CS865452A patent/CS264133B2/cs unknown
- 1986-07-17 FI FI862967A patent/FI88674C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-17 PL PL1986260689A patent/PL260689A1/xx unknown
- 1986-07-17 IL IL79439A patent/IL79439A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-17 GR GR861872A patent/GR861872B/el unknown
- 1986-07-18 CA CA000514139A patent/CA1289076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-18 IE IE191486A patent/IE59024B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 NZ NZ216897A patent/NZ216897A/xx unknown
- 1986-07-18 NO NO862907A patent/NO174086C/no unknown
- 1986-07-18 ES ES8600406A patent/ES2001858A6/es not_active Expired
- 1986-07-18 HU HU862967A patent/HU196314B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 DK DK343586A patent/DK343586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-18 PT PT83009A patent/PT83009B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-18 AU AU60304/86A patent/AU589983B2/en not_active Ceased
- 1986-07-18 ZA ZA865363A patent/ZA865363B/xx unknown
- 1986-07-18 JP JP61169644A patent/JPH0816068B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-19 KR KR1019860005857A patent/KR930007246B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-21 PH PH34040A patent/PH22993A/en unknown
-
1988
- 1988-04-15 DD DD88314795A patent/DD272604A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910001924B1 (ko) | 서방출 정제의 제조방법 | |
| Wu et al. | Non-traditional plasticization of polymeric films | |
| Rhine et al. | Polymers for sustained macromolecule release: procedures to fabricate reproducible delivery systems and control release kinetics | |
| US4737357A (en) | Aqueous coating dispersions | |
| CA2641351C (en) | Pharmaceutical compositions containing mixtures of polymers and active agents poorly soluble in water | |
| JP4636687B2 (ja) | 経口及び皮膚投与形用被覆剤及び結合剤 | |
| Shao et al. | Drug release from Kollicoat SR 30D-coated nonpareil beads: evaluation of coating level, plasticizer type, and curing condition | |
| FI77372B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett system av ett farmaceutiskt aktivt aemne foer transdermal laongtidsapplikation som en polyakrylatfilm. | |
| CZ281991B6 (cs) | Způsob výroby transdermálního therapeutického systému | |
| US4267138A (en) | Coating ensuring a controlled release of active ingredients of biologically active compositions, particularly pharmaceutical compositions and a process for preparation of biologically active compositions ensuring controlled release of active ingredients | |
| FI88674C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt | |
| Fu et al. | Effect of comonomer ratio on hydrocortisone diffusion from sustained‐release composite capsules | |
| EP0297650A1 (en) | Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions | |
| Yao et al. | In vitro study of the effect of doxorubicin released from EVAL membrane on vesical cancer cells | |
| Kasperek et al. | Effect of hydrophilic substances on liberation of quinidine from starch—methylcellulose spheres |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |