FI88674C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk produkt - Google Patents

Description

1 88674

Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - För-farande för framställning av en farmaceutisk produkt

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jolla valmisteella on ohjaavasti kontrolloitu ja hidastettu tehoaineen vapautuminen ja joka sisältää emulsiopolymerisaattiin pohjautuvaa kantaja-ainetta lukuunottamatta valmisteita, jotka muodostuvat emulsiopoly-akrylaateista, joiden hiukkaskoko on noin 140 nm ja joiden lasittumislämpötila on noin 30oC.

Tunnettua on, että voidaan valmistaa kapseleiden, tablettien ja kalvojen muodossa farmaseuttisia valmisteita, jotka mahdollistavat tehoaineen tasaisena pysyvän vapautumisen ja siten säilyttävät kehossa tehoaineen vakiona pysyvän konsentraation vapautumista tavallisesti sopivien päällysteiden avulla, kuten esimerkiksi kalvotableteissa. Depot-muotoja voidaan myös valmistaa erilaisten kantajien granulaattiseoksista, jotka vapauttavat lääketehoaineen eri nopeuksilla. Patenttijulkaisusta DE-OS 33 14 003 tunnetaan osiin jaettava tabletti, josta tehoaineen vapautuminen on hidastettua. Tässä tabletissa, joka on valmistettu emulsiopolymeroidusta polyakrylaatista, ohjataan vapautumisnopeutta raekoon sekä raekokojakaantuman avulla.

Transdermaaliseen appiikointiin tarkoitetuissa järjestelmissä voidaan tehoaineen vapautumista säätää myös erityisillä mem-braaneilla (US-PS 3 731 683) tai myös apuaineiden, kuten esi-merkiksi amiinien, rasvojen tai korkeampien alkoholien avulla.

Tekniikan tason mukaiset, tunnetut farmaseuttiset valmisteet, joista tehoaineen vapautuminen on hidastettua, eivät ole aina käytännössä osoittautuneet täysin tyydyttäviksi. Toisaalta tabletit, jotka on päällystetty kalvolla, muuttavat vapautu-misominaisuuksiaan jakamisen jälkeen, toisaalta raekoon säätäminen asettaa rajat patenttijulkaisusta DE-OS 33 14 003 tunnetulle tehoaineen vapautumisen kontrollointimahdollisuudelle, koska raekokoa ei voida valita mielivaltaisen vapaasti. Rae- 2 88674 kokoa rajoittavat sekä ylhäältä että alhaaltapäin tekniset ongelmat, kuten esimerkiksi tehoaineella kuormattujen granu-1aatti-hiukkasten epähomogeenisuus ja alin määrä, joten kaikissa tapauksissa ei voida säätää tehoainetta vastaavaa optimaalista vapautumisnopeutta.

Yllättäen on havaittu, että emulsiopolymeroidusta kantajama-teriaalista olevassa farmaseuttisessa valmisteessa voidaan vapautumisnopeutta säätää yksinkertaisesti muuttamalla emul-siopolymeroitujen polymeeripal1osten hiukkaskokoa sekä muuttamalla polymeerin lasittumislämpötilaa.

Raekoon, hiukkaskoon ja lasittumislämpötilan muutosten yhdistelmän avulla on mahdollista säätää laajalla alueella farmaseuttisen valmisteen tehoaineen vapautumista käytettäessä jauhemaisia farmaseuttisia valmisteita, kuten esimerkiksi tabletteja tai kapseleita. Kun farmaseuttiset valmisteet ovat transdermaalisina kalvoina, voidaan vapautumisnopeuttaa säätää muuttamalla kerrospaksuutta välillä 40 ja 200 pm, parhaiten 60 - 140 pm, hiukkaskokoa ja lasittumislämpötilaa.

Hiukkaskoko tarkoittaa polymeerimateriaalin hiukkashalkaisi-jaa sen valmistamisen jälkeen ollen keksinnön mukaisesti 50 - 500 nm. Hiukkaskokoa (halkaisijaa) voidaan säätää poly-merointiolosuhteiden avulla. Hiukkaskoon pienentäminen nostaa vapautumisnopeutta.

Lasittumislämpötilaa voidaan säätää muuttamalla monomeerikoos-tumusta. Keksinnön mukaisesti se on välillä -20 ja +80°C, parhaiten välillä -20 ja +40°C, erityisen suositellusti välillä -10 ja +30°C. Lasittumislämpötilan nousu liittyy vapautumis-nopeuden alenemiseen.

Raekoko on välillä 10 ja 500 pm. Raekoon säätämistä varten liuotetaan emulsiopolymeroitu polymeeri, jolla on määrätty hiukkaskoko, yhdessä tehoaineen kanssa sopivaan liuottimeen, minkä jälkeen kaadetaan kalvoksi ja liuotin haihdutetaan.

3 8 B 6 74 Tämän jälkeen kalvo jauhetaan haluttuun raekokoon, mahdollisesti lasittumislämpötilansa alapuolella, ja tarvittaessa seulotaan.

Kantajiksi sopivat sellaiset polymeerit, jotka voidaan valmistaa emulsiopolymerointimenetelmällä, kuten esimerkiksi PVC, polylaktidi, polystyreeni, polyvinyyliasetaatti, poly-butadieeni, polyakryylinitriili, polyvinyyliesteri, polyvinyyl ieetteri ja niiden kopolymeerit. Parhaiten pidetään akryyli- ja metakryylihapon metyyli- ja/tai etyyliestereiden emulsiopolymeroituja kopolymerisaatteja. Emulsiopolymeerin molekyylipainon tulisi olla välillä 104 ja 107. Kantajan talteenotto kiinteänä aineena voi tapahtua esimerkiksi pak-kaskuivaamalla, jolloin polymerisaattihiukkaset säilyttävät muotonsa ja kokonsa.

Keksinnön mukaan farmaseuttisen valmisteen valmistaminen voi tapahtua siten, että suspendoidaan hiukkaskokoon 50 - 500 nm polymerisoitua emulsiopolymerisaattia, jonka lasittumislämpö-tila on välillä -20oC ja +8O0C yhdessä vaikuttavan lääkeaineen kanssa liuottimeen, (a) vaikuttavaa ainetta sisältävä polymeeri liuos valetaan kalvoksi ja liuotinaineen haihduttamisen jälkeen mahdollisesti vaikuttavaa ainetta sisältävä kalvo varustetaan höyryä läpäisemättömällä taustakerroksella ja tehdään halutun muotoiseksi, tai • - (b) liuotin haihdutetaan, kiinteä lääkeainetta sisältävä emulsiopolymerisaatti jauhetaan raekokoon välillä 10 - 500 um alle lasittumislämpötilan olevassa lämpötilassa, työstetään tavanomaisilla tabletointiapuaineilla ja puristetaan tabletiksi tai käytetään kapseleihin, jolloin hiukkaskoon pieneneminen nopeuttaa tehoaineen vapautumista, ja lasittumislämpötilan kohoaminen pienentää vapautuma suopeutta.

4 88674

Tehoaineen ja emulsiopolymerisaatin sisältävän suspension liuottimina tulevat kysymykseen sellaiset liuottimet, joilla on alhainen haihtumispiste, kuten esimerkiksi alhaalla kiehuvat alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, asetoni, metyyli etyy 1 iketoni , halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi metyleenikloridi, etikkahappometyyli- ja etyyliesteri, asete-tikkahappometyyli- ja etyyliesteri, tai eetterit, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dimetyy1isulf-oksidi, alhaalla kiehuvat frigeenit, tai myös näiden liuottimien seokset.

Tehoaineen vapautumisnopeutta voidaan lisäksi muuttaa sopivien apuaineiden, so. diffuusioon vaikuttavien aineiden avulla. Näihin nk. apuaineisiin lukeutuvat esimerkiksi polyvinyylipyr-rolidoni, sei 1 uioosaesterit, amiinit, rasvat ja korkeammat alkoholit. Haluttaessa näitä aineita voidaan lisätä tehoaine-1 luokseen.

Tämä liuos voidaan jatkokäsitel1ä seuraavalla tavalla:

Tehoainepitoinen farmaseuttinen valmiste, joka on transdermaa-liseen terapeuttiseen appiikointiin tarkoitettuna kalvona, valmistetaan siten, että saatu liuos kaadetaan kerrospaksuudeltaan määrätyksi kalvoksi, joka mitoitetaan siten, että liuottimen haihduttamisen jälkeen kalvon kerrospaksuus on välillä 40 ja 200 pm, parhaiten 60 - 140 pm. Tämän jälkeen kalvo voidaan varustaa höyryä läpäisemättömällä taustakerrok-sella ja mahdollisesti 1iimakerroksella ja tehdä muotoonsa.

Jauhemuodossa oleva tehoainepitoinen farmaseuttinen valmiste valmistetaan siten, että edellä kuvatun liuoksen liuotin, kun on kysymys kosteudelle tai hapettumiselle herkistä lääkeaineista, poistetaan mahdollisesti suojakaasun alla ja saatu jäännös jauhetaan lasittumispisteensä alapuolella haluttuun raekokoon välillä 10 ja 500 pm. Tarvittaessa jauhaminen voidaan suorittaa myös inerttien apu- tai kantaja-aineiden, kuten laktoosin, magnesiumstearaatin, hienojakoisen piimään tai 5 88674 samantapaisten hienojakoisten liukuaineiden kanssa. Tehoaine-pitoisen emulsiopolymerisaatin massasuhdetta hienojakoiseen täyteaineeseen voidaan vaihdella laajoissa rajoissa suhteen ollessa noin 10:1 - 1:4. Jatkokäsittely tableteiksi tai kapseleiksi tapahtuu tunnetuilla menetelmillä käyttämällä tavanomaisia apuaineita, kuten esimerkiksi sideaineita, inerttejä täyteaineita, liuku- ja voiteluaineita sekä tehostusaineita.

Eräs hyvänä pidetty suoritusmuoto on jakotabletti, koska keksinnön mukaan saatu valmiste säilyttää edulliset omineisuutensa myös jokaisessa murretussa kappaleessa. Valmistettaessa transdermaaliseen appiikointiin tarkoitettuja kalvoja voidaan vapautumisnopeutta säätää muuttamalla hiukkaskokoa ja lasittu-mislämpötilaa, kun kalvon paksuus ja mukaan työstetty lääke-ainemäärä ovat annettuja.

Kantajaa enemmän kuormitettaessa tiedetään vapautumisnopeuden nousevan huomattavasti, jolloin tehoaineen hidastettu vapautuminen ei ole enää mahdollista. Tätä voitiin kompensoida suurentamalla raekokoa, mutta tällöin syntyi kuitenkin vaara, että kuormattujen hiukkasten pienin määrä tabletissa laskee alle kriittisen määrän, joka on 400 (tällöin ei voida enää .·. varmistaa 1ääketehoaineen homogeenista jakaantumista table--'· tista tablettiin). Keksinnön mukaisesti voidaan tämä ongelma ; ratkaista emulsiopolymeroidun kantajan korkeamman lasittumis- lämpötilan ja suuremman hiukkaskoon avulla, jolloin raekoko voidaan tällöin suurelta osin pitää vakiona. Tämä tekee mahdolliseksi sen, että tableteissa, kapseleissa tai kalvoissa voidaan kantajamateriaalia kuormittaa lääkeaineella oleellisesti enemmän.

Keksinnön mukaisesti voidaan myös säätää lääkeaineen ja kantajan suhde suotuisammaksi ja siten laajentaa depot-periaate enemmän annosteltaviin lääkeaineisiin, koska suuremmalla kuormituksella voidaan vapautumisnopeutta säätää laajemmalla alueella kuvattujen parametrien, so. hiukkaskoon, raekoon ja lasittumislämpötilan avulla.

6 88674

Keksinnön mukaisesti valmistetut valmisteet sisältävät yleensä tehoainetta välillä 0,1 ja 30 painoprosenttia, parhaiten 1-10 painoprosenttia.

Esimerkit A) Kalvot

Esimerkki 1:

Taulukossa I esitetyt emulsiopolymeroidut polyakrylaatit tehdään transdermaalisiksi kalvoiksi ja näistä tutkitaan niiden vapautumisnopeudet.

Taulukko I: Emulsiopolymeroitu polyakrylaatti.

Lateksihiukkasten hiukkashalkaisija Lasittumislämpötila Kalvoerä

50 - 100 nm - 8°C A

50 - 100 nm + 29°C B

100 - 150 nm - 8°C C

Lateksihiukkaset saadaan kuivaamalla vesi kulloinkin käytetystä dispersiosta (Rohm GmbH, Darmstadt). 21,3 g kuivattua poly-akrylaattia ja 1,6 g klonidiinia liuotetaan yhdessä 142 g:aan asetonia ja kaadetaan kalvoiksi tasaisen pinnan päälle. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kerrospaksuus oli 80 μιη. Vapautu-misnopeus määritettiin 37°C:ssa vasten vesipitoista mediumia (pH 7). Vapautumisanalyysit suoritettiin HPLC:n avulla.

Taulukossa II on annettu kolmelle eri lateksityypille saadut diffuusiokertoimet:

Taulukko II:

Diffuusiokerröin

Kalvoerä D /cm2/päivä/ A 5,5 10~6 - B 4,4 10"6 C 1,4 10'6 7 88674

Kuviossa I on esitetty vapautumisnopeudet kolmelle fysikaalisesti erilaiselle lateksille. Käyrien kulusta voidaan havaita, että vapautumisnopeuteen voidaan vaikuttaa sekä lateksien hiukkaskoon että lasittumislämpötilan avulla.

Esimerkki 2:

Taulukossa III esitetyt, vinyylikioridin ja akryylihappoes-terin emulsiopolymeroidut kopolymerisaatit tehdään transder-maalisiksi kalvoiksi ja näistä tutkitaan niiden vapautumisnopeudet .

Taulukko III

_VA 381A VA 381B

Polymeerin kiintoainepitoisuus dispersiossa 44,6 % 44,7 %

Kaivonmuodostumislämpötila

(~ lasittumislämpötila) -67°C ~ 0°C

Lateksien halkaisija (hiukkaskoko) 261 nm 262 nm

Molemmat emulsiopolymeroimalla saadut materiaalit eroavat lasittumislämpötilansa ja siten polymeerin pehmeyden suhteen. Lateksikoko on kummassakin tuotteessa sama. Polymeeri saadaan kuivaamalla vesipitoinen dispersio, minkä jälkeen se liuotetaan yhdessä klonidiini-lääkeaineen kanssa metyleenikloridiin ja valetaan tunnetulla tavalla kalvoiksi, joiden kerrospaksuus on noin 100 pm. Lääkeaineen vapautuminen 3 cm3 - suuruisesta CPA-kalvosta (CPA = kontrolloitu perkutaani applikointi) saadaan USP-testauslaitteessa. Pitoisuus määritetään HPLC:lla.

Taulukossa IV on annettu eri aikoihin mennessä vapautuneet klonidiinimäärät (prosentteina). Vapautumisnopeus laskee lasittumislämpötilan noustessa, so. mitä kovempi lateksi, sitä hitaampi vapautuminen.

8 88674

Taulukko IV

Vapautunut klonidiinimäärä, %

Aika Tuote Tuote

päivinä VA 381A VA 381B

0,33 26,3 50,9 1 47,2 67,7 4 66,8 73,0 5 70,2 74,4

Kalvon paksuus: 100 μιη, kuormitusmäärä: 0,7 mg klonidiini/cm2 B) Tabletit:

Kolme erilaista polyakrylaattityyppiä työstetään yhdessä tehoaineen kanssa tableteiksi. Näiden vapautumisominaisuudet on esitetty kuviossa II.

Polymeerit D (Eudragit E 30 D) ja E ovat emulsiopolymeroituja polyakrylaatteja, polymeeri F (Eudragit RS 100) on Rohm GmbH, Darmstadt, yhtiön ainepolymeroitu polyakrylaatti. Kummallakin polymeerityypillä E ja F on suurin piirtein sama lasittumis-lämpötila (Tg - 30°C), mutta ne ovat kuitenkin fysikaalisesti eri muodoissa: Pallomainen lateksi (E) tai polymeerikeränen (F). Polyakrylaatin D, joka myös on pallomainen lateksi, lasittumislämpötila on Tg = -8°C. Lasittumislämpötilaa voidaan säätää muuttamalla polymeerin muodostavien monomeerien määrä-suhteita polymerointiolosuhteiden avulla.

Esimerkki 1:

Sopivassa astiassa sekoitetaan keskenään 23,75 g polymeeriä E ja 400 ml asetonia, kunnes muodostuu kirkas liuos, minkä jälkeen lisätään tehoaineliuos, joka sisältää 1,25 g B-HT 933-emästä 100 ml:ssa metanolia. Näin saadusta liuoksesta haihdutetaan liuotin suojakaasukehän (N2) alla ja jäljelle jäänyt tehoaineella kuormitettu kalvo jäähdytetään kuiva jään avulla noin -40°C:een ja jauhetaan erittäin laktoosin kanssa määräsuhteessa 9:1 samalla jäähdyttäen myllyssä, jossa on 9 88674 pyörivät veitset. Saadaan helposti valuva jauhe, jossa tehoaineella kuormitettu polyakrylaatti on normaalijakautunut logaritmisesti välillä 65 ja 500 pm.

Edellä kuvatulla tavalla saatu seos puristetaan seuraavassa työvaiheessa tunnetuilla menetelmillä tavanomaisten tabletoin-nin apuaineiden, kuten esimerkiksi maitosokerin, maissitärkke-lyksen, kolloidaalisen piihapon ja/tai magnesiumstearaatin kanssa tableteiksi, joissa tehoainekuormitus on 5 % laskettuna polymeerikantajasta.

Esimerkki 2:

Esimerkin 1 mukaisesti työstetään 95 g polymeeriä F, joka on liuotettu 250 mlraan dikloorimetaania, ja 5,0 g B-HT 933-emästä 40 ml:ssa metanolia, kalvoksi, jauhetaan ja puristetaan tableteiksi.

Esimerkki 3:

Esimerkin 1 mukaisesti työstetään 95 g polyakrylaattia E, joka on liuotettu 500 ml:aan asetonia, ja 5,0 g B-HT 933-emästä 40 mlrssa metanolia, kalvoksi, jauhetaan ja puristetaan tableteiksi.

Tablettien in vitro-vapautuminen suoritettiin USP XVII-tes-tauslaitteessa 37°C:ssa, jolloin vastaanottavana aineena oli vesi, pH 7. Analyysit suoritettiin HPLC:n avulla.

Kuviosta II voidaan havaita, että ainepolymeroidun polyakry-laatin tehoaine on vapautunut lähes täydellisesti jo 2 tunnin kuluttua, kun taas emulsiopolymeroidulla polyakrylaati1 la voidaan säätää lasittumislämpötilan avulla haluttu vapautu-misprofiili, esimerkiksi lääkeaineen vapautumisarvoiksi: tih 19 *6h 6° %

Claims (7)

10 S8674

1. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jolla valmisteella on ohjaavasti kontrolloitu ja hidastettu tehoaineen vapautuminen ja joka sisältää emulsiopolymerisaattiin pohjautuvaa kantaja-ainetta lukuunottamatta valmisteita, jotka muodostuvat emulsiopolyakrylaateista, joiden hiukkaskoko on noin 140 nm ja joiden lasittumislämpötila on noin 30oC, tunnettu siitä, että suspendoidaan hiukkaskokoon 50 - 500 nm polymerisoitua emulsiopolymeriaattia, jonka lasittumislämpötila on välillä -20oC ja +80oc yhdessä vaikuttavan lääkeaineen kanssa liuottimeen, (a) vaikuttavaa ainetta sisältävä polymeeri liuos valetaan kalvoksi ja liuotinaineen haihduttamisen jälkeen mahdollisesti vaikuttavaa ainetta sisältävä kalvo varustetaan höyryä läpäisemättömällä taustakerroksel1 a ja tehdään halutun muotoiseksi, tai (b) liuotin haihdutetaan, kiinteä lääkeainetta sisältävä emulsiopolymerisaatti jauhetaan raekokoon välillä 10 - 500 pm alle 1asittumislämpötilan olevassa lämpötilassa, työstetään tavanomaisilla tabletointiapuainei1 la ja puristetaan tabletiksi tai käytetään kapseleihin, jolloin hiukkaskoon pieneneminen nopeuttaa tehoaineen vapautumista, ja lasittumislämpötilan kohoaminen pienentää vapautu-misnopeutta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulsiopolymerisaatin lasittumislämpötila on välillä -10 ja +30oc.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantajan, jossa on 1ääketehoaine, raekoko on 10 - 500 μτη. 11 88674

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvon kerrospaksuus on välillä 40 ja 200 um, parhaiten 60 - 140 μπ\.

5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kantaja muodostuu emulsiopoly-meroidusta kopolymerisaatista.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeri muodostuu akryyli- ja metakryylihapon metyyli- ja/tai etyy1iestereiden emulsiopolymeroidusta kopolymerisaatista .

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää tehoainetta välillä 0,1 ja 30 %, parhaiten 1 - 10 %. 12 88674