NO170682B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater som er farmasoeytisk virksomme - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater som er farmasoeytisk virksomme Download PDFInfo
- Publication number
- NO170682B NO170682B NO844183A NO844183A NO170682B NO 170682 B NO170682 B NO 170682B NO 844183 A NO844183 A NO 844183A NO 844183 A NO844183 A NO 844183A NO 170682 B NO170682 B NO 170682B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- dioxopiperazin
- ethane
- compound
- stated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 45
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 31
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical group [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CFBQCRQDDJBRQF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(acetyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl acetate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(C)=O)C(=O)C1 CFBQCRQDDJBRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQJRPIKDHIOKSN-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(methoxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl methyl carbonate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OC)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OC)C(=O)C1 QQJRPIKDHIOKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 51
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 31
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KCXNBLREEGLZBM-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)-4-[2-[4-(hydroxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)N(CO)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(CO)C(=O)C1 KCXNBLREEGLZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- JGQGCJKPBAYEHO-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholin-4-ylmethyl)-4-[2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)N(CN2CCOCC2)C(=O)CN1CCN(CC1=O)CC(=O)N1CN1CCOCC1 JGQGCJKPBAYEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)ethyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1CCN1CC(=O)NC(=O)C1 GBLIGNUYGOFIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOONAASWSFAYJD-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)CC(=S)OCN1C(CN(CC1=O)CCN1CC(N(C(C1)=O)COC(CC1=CC=C(C=C1)F)=S)=O)=O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CC(=S)OCN1C(CN(CC1=O)CCN1CC(N(C(C1)=O)COC(CC1=CC=C(C=C1)F)=S)=O)=O IOONAASWSFAYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEONCVJLNLWJLY-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-fluorobenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-fluorobenzoate Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=3C(=CC=CC=3)F)C(=O)C2)CC1=O FEONCVJLNLWJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- YRZQHWHYGDTYOP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-carbonochloridoylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YRZQHWHYGDTYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N monomethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDZRSNJGRIAKS-GQCTYLIASA-N (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1OC HGDZRSNJGRIAKS-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFAIOQVEYTPKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl AZFAIOQVEYTPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Br RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZOZRWYQOTOBI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CC1=CC=C(Br)C=C1 HRZOZRWYQOTOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPBIURTNAQHIF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanethioyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=S)C=C1 SRPBIURTNAQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLPTUJJGUNDIX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[4-[(2-carboxybenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methoxycarbonyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C(=O)C2)CC1=O OJLPTUJJGUNDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCC(CC)COC(Cl)=O RTGLJCSUKOLTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CGOJOQBYEAVATL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C=CC(Cl)=O)C=C1 CGOJOQBYEAVATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ZBNFUWXIDOEPDU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)CC(=S)OCN1C(CN(CC1=O)CCN1CC(N(C(C1)=O)COC(CC1=CC=C(C=C1)Br)=S)=O)=O Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CC(=S)OCN1C(CN(CC1=O)CCN1CC(N(C(C1)=O)COC(CC1=CC=C(C=C1)Br)=S)=O)=O ZBNFUWXIDOEPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWAVXQOQBBLQZ-GQCTYLIASA-N [2-acetyloxy-4-[(e)-3-chloro-3-oxoprop-1-enyl]phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1OC(C)=O YXWAVXQOQBBLQZ-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- SDVOAGXHRQAFRI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[3,5-dioxo-4-(3-phenylprop-2-enoyloxymethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCN(C(C1)=O)C(=O)CN1CCN(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 SDVOAGXHRQAFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDJXBAXACTHNX-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[3,5-dioxo-4-(phenoxycarbonyloxymethyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl phenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OCN(C(C1)=O)C(=O)CN1CCN(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)OC1=CC=CC=C1 KUDJXBAXACTHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYDKMSUHOXDBM-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[3,5-dioxo-4-[(2-phenylacetyl)oxymethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-phenylacetate Chemical compound O=C1CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)CC=3C=CC=CC=3)C(=O)C2)CC(=O)N1COC(=O)CC1=CC=CC=C1 HDYDKMSUHOXDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVSCWJNMMMUFD-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C1 PNVSCWJNMMMUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDBBKIHJQTYKS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(3-methylbutanoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 3-methylbutanoate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)CC(C)C)C(=O)C1 LXDBBKIHJQTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDRFNFATZGGES-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(benzoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN(C(C1)=O)C(=O)CN1CCN(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)C1=CC=CC=C1 DNDRFNFATZGGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDWEKJXIPERFC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(butoxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl butyl carbonate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCCCC)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCCCC)C(=O)C1 HIDWEKJXIPERFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWGVMCAQZMNKF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(cyclohexanecarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OCN(C(C1)=O)C(=O)CN1CCN(CC1=O)CC(=O)N1COC(=O)C1CCCCC1 GPWGVMCAQZMNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVXSIGPLKVDBF-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(hexadecanoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)C1 XOVXSIGPLKVDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCQIXQUVLINII-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-chloroacetyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-chloroacetate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)CCl)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)CCl)C(=O)C1 YMCQIXQUVLINII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQRLHAUUJWEBA-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-chlorobenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2)CC1=O ZDQRLHAUUJWEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDJVRFSQZTQFZ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-methoxyacetyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-methoxyacetate Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)COC)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)COC)C(=O)C1 UMDJVRFSQZTQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECPYQOMJJQAOP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-methoxybenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=3C(=CC=CC=3)OC)C(=O)C2)CC1=O YECPYQOMJJQAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIFBHVTHMTSTP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-methylbenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C)C(=O)C2)CC1=O NZIFBHVTHMTSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAARBLSEZAGKK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(2-naphthalen-1-ylacetyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-naphthalen-1-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCN3C(=O)CN(CC3=O)CCN3CC(=O)N(C(C3)=O)COC(CC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=O)=CC=CC2=C1 NMAARBLSEZAGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXVOXVHZSSDTSI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(3-methylbenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)OCN2C(CN(CCN3CC(=O)N(COC(=O)C=4C=C(C)C=CC=4)C(=O)C3)CC2=O)=O)=C1 OXVOXVHZSSDTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQYJDWWEXOWCZ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(4-aminobenzoyl)oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 4-aminobenzoate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=3C=CC(N)=CC=3)C(=O)C2)CC1=O OXQYJDWWEXOWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDCLHOOZRYNNU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl (4-nitrophenyl)methyl carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)OCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)C(=O)C2)CC1=O OTDCLHOOZRYNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHRPFBZJQEJBN-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoyloxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)C=CC=3C=CC(OC)=CC=3)C(=O)C2)CC1=O OJHRPFBZJQEJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNCPXNMPYVHJQ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-[[2-(2-chlorophenyl)acetyl]oxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]ethyl]-2,6-dioxopiperazin-1-yl]methyl 2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC(=O)OCN1C(=O)CN(CCN2CC(=O)N(COC(=O)CC=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2)CC1=O LSNCPXNMPYVHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XIKIUQUXDNHBFR-UHFFFAOYSA-N monobenzyl phthalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XIKIUQUXDNHBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical group [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk virksomt bis-dioksopiperazin-derivat med den generelle formel (I):
hvor R er en C]_-C4-alkylgruppe, en halogeno-Ci~C4-alkylgruppe;
en substituert eller usubstituert fenoksy-C]_-C4-alkylgruppe;
en substituert eller usubstituert fenyltio-Ci-C4~alkylgruppe;
en substituert eller usubstituert fenyl-Ci-C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra furyl og tienyl; eller en Ci-C4-alkoksygruppe hvor substituentene på fenylkjernen av R er halogen eller Ci~C4-alkoksy.
Flere forskjellige typer bis-dioksopiperazin-derivater
er tidligere angitt. Særlig 1,2-bis-(4-morfolinometyl-3,5-dioksopiperazin-1—yl)etan er kjent som en analog av den forbindelse den foreliggende oppfinnelse angår og dens kliniske virk-ningsfullhet som et antisvulstmiddel og radio-potensiativt mid-del er allerede evaluert (se Abstract, 8th International Con-gress of Pharmacology p441, 1981). Den nevnte forbindelse bød imidlertid på et problem ved fremstillingen, fordi den er eks-tremt ustabil i de protiske polare oppløsningsmidler såsom vann, lavere alkohol osv.
Basert på de attraktive biologiske aktiviteter av de kjente bis-dioksopiperazin-derivater ble ytterligere syntese-studier utført på disse derivater med den utmerkede aktivitet og farmasøytisk fordelaktige egenskap. Man fant at de ovenfor nevnte bis-dioksopiperazin-derivater med den generelle formel (I) oppviser videre spektra av antisvulst-aktiviteter, anti-metastatisk aktivitet, farmasøytisk fordelaktig stabilitet i de protiske polare oppløsningsmidler og lavere giftighet, slik at oppfinnelsens hensikt oppnås.
Bis-dioksopiperazin-derivater fremstilt ifølge oppfinnelsen er representert ved den generelle formel (I), hvor
R er en C]_-C4-alkylgruppe, en halogeno-Ci-C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenoksy-C]_-C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyltio-Ci-C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyl-Ci~C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra furyl og tienyl; eller en Ci-C4~alkoksygruppe hvor substituentene på fenylkjernen av R er halogen eller Ci-C4~alkoksy.
De nedenfor angitte "laverealkyl" og "laverealkoksy" henviser til henholdsvis alkyl med 1-4 karbonatomer og alkoksy med 1-4 karbonatomer. Alkylradikalet med 1-4 karbonatomer velges fra gruppen som har en normal eller forgrenet karbon-kjede såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl. Halogen-laverealkyl-radikalet velges fra gruppen ineholdende klormetyl, brommetyl, diklormetyl, brometyl osv. Laverealkoksylaverealkyl-radikalet velges fra gruppen inneholdende metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl osv. Det substituterte eller usubstituerte fenoksy-laverealkyl-radikal velges fra gruppen inneholdende fenoksymetyl, fenoksyetyl, p-klorfenoksymetyl, 2,4-diklorfenoksymetyl, 2,4,5-triklorfenoksy-metyl, 1-p-klorfenoksy-l-metyletyl osv. Det substituerte eller usubstituerte fenyltio-laverealkyl-radikal velges fra gruppen inneholdende xf enyl tiome tyl, p-bromfenyltiometyl, p-fluorfenyl-tiometyl osv. Det substituerte eller usubstituerte fenyl-laverealkyl-radikal velges fra gruppen ineholdende benzyl, fenetyl, o-klorbenzyl, o-brombenzyl, o-tolylmetyl, a-hydroksy-benzyl osv. Det substituerte eller usubstituerte fenylradikal velges fra gruppen inneholdende fenyl, o-klorfenyl, o-fluor-fenyl, p-klorfenyl, p-bromfenyl, o-tolyl, m-tolyl, o-metoksy-fenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 3,4-diacetoksyfenyl, 3,4-metylen-dioksyfenyl, p-nitrofenyl, p-aminofenyl, o-karboksyfenyl osv. Det heterocykliske radikal velges fra gruppen inneholdende 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl osv. Alkoksyradikalet med 1-4 karbonatomer velges fra gruppen inneholdende metoksy, etoksy, isobutoksy, 2-etylheksyloksy osv. Det substituerte eller usubstituerte fenoksyradikal velges fra gruppen inneholdende fenoksy, o-klorfenoksy osv.
Forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er f.eks. som følger: - 1,2-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-isovaleryloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-pivaloyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-palmitoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-cykloheksylkarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan; - 1,2-bis(4-kloracetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-A-karboksypropionyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin--l-yl)etan eller natriumsalter derav; - 1, 2-bis (4-Æ-metoksykarbonylpropionyloksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl) etan; - 1,2-bis(4-metoksyacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-fenoksyacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-p-klorfenoksyacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis[4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yljetan; - 1,2-bis[4-(2,4,5-triklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan; - 1,2-bis [4- (-2-p-klorf enoksy-2-metylpropionyloksy-metyl) -3 , 5-dioksopiperazin-l-yljetan; - 1,2-bis(4-p-fluorfenyltioacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin--l-yl)etan; - 1,2-bis(4-p-bromfenyltioacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin--l-yl)etan; - 1,2-bis(4-fenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-o-klorfenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l7yl) -etan; - 1,2-bis(4-o-bromfenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan; - 1, 2-bis (4-ot-hydroksy-OC-f enylacetoksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin--l-yl)etan; - 1,2-bis(4-cinnamoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis[4-(3,4-diacetoksycinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan; - 1/2-bis(4-p-metoksycinnamoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin--1-yl)etan; -1,2-bis[4-(3,4-dimetoksycinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl Jet an; - 1,2-bis(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-o-klorbenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-o-fluorbenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-o-toluoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - l,2-bis(4-m-toluoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan; - 1,2-bis(4-o-metoksybenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis[4-(3,4-metylendioksybenzoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl Jetan ; - 1,2-bis(4-o-karboksybenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-p-aminobenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis [4-(2-tenoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan; - 1,2-bis £4-(2-furoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan; - 1,2-bis(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-etoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan; - 1,2-bis(4-n-butoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l--yDetan; - 1,2-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin--l-yl)etan; - 1,2-bis £4-(2-etylheksyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl] etan; - 1,2-bis(4-p-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )etan; - 1,2-bis(4-fenoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan.
Forbindelsene (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid, oksalat, p-toluensulfonat, acetat osv., som de ikke-giftige salter.
Analogifremgangsmåten til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater med den generelle formel (I) omfatter å omsette en forbindelse med formelen (II)
med en karboksylsyre som har formelen (III)
hvor R er som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat av karboksylsyren, i nærvær av et kondensasjonsmiddel når karboksylsyren (III) anvendes, og
om ønskelig omsetning av den således fremstilte forbindelse med formelen (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det reaktive derivat av forbindelsen med formelen III er et klorid eller et anhydrid.
Kloridet i forbindelsen (III) kan velges fra gruppen inneholdende acetylklorid, isovalerylklorid, pivaloylklorid, palmitoylklorid, cykloheksankarbonylklorid, kloracetylklorid, metoksyacetylklorid, fenoksyacetylklorid, p-klorfenoksyacetyl-klorid, 2,4-diklorfenoksyacetylklorid, 2,4,5-triklorfenoksy-acetylklorid, 2-p-klorfenoksy-2-metylpropionylklorid, p-bromfenyltioacetylklorid, p-fluorfenyltioacetylklorid, o-klorfenylacetylklorid, o-bromfenylacetylklorid, a-kloracetoksy-a-fenylacetylklorid, cinnamoylklorid, 3,4-diacetoksycinna-moylklorid, p-metoksycinnamoYlklorid, 3,4-dimetoksycinnamoyl-klorid, benzoylklorid, o-klorbenzoylklorid, o-fluorbenzoyl-klorid, o-toluoylklorid, m-toluoylklorid, o-metoksybenzoyl-klorid, 3,4-metylendioksybenzoylklorid, p-benzyloksykarbonylaminobenzoylklorid, 2-tenoylklorid, 2-furoylklorid, metylkloroformat, etylkloroformat, n-butylkloroformat, isobutylkloroformat, 2-etylheksylkloroformat, p-nitrobenzyl-kloroformat, fenylkloroformat osv., mens anhydridet av forbindelsen (III) kan velges fra gruppen inneholdende eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, monokloreddiksyrean-hydrid osv.
Forbindelsen ifølge formel (II) som er startmaterialet
i en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, er en ny forbindelse og kan lett fremstilles ved omsetting av 1,2-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan beskrevet i britisk patentsøknad nr. 1234935, med formaldehyd.
I fremgangsmåten til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater med hvilke den foreliggende oppfinnelse beskjeftiger seg, bør minst to ekvivalente molare mengder klorid eller anhydrid av forbindelsene (III) anvendes for hver molare mengde startmateriale ifølge formel (II).
Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra -10 til 120°C, fortrinnsvis fra 0 til 80°C, og reaksjonstiden kan ligge i området 1-24 timer.
Hva reaksjons-oppløsningsmiddelet angår, kan et aprotisk polart oppløsningsmiddel, f.eks. DMF, acetonitril, kloroform, diklormetan, etylacetat, pyridin, lutidin, picolin eller deres blanding anvendes. Den ovenfor angitte reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av basen såsom pyridin, trietylamin og lig-nende .
Forbindelsene (I) kan fremstilles ved at minst to mol av det reaktive derivat av karboksylsyren (III) omsettes med ett mol av forbindelsen (II) ved en temperatur i området fra -10 til +120°C eller at minst to mol av karboksylsyren (III) omsettes med ett mol av forbindelsen ved en temperatur i området fra -30 til +100°C i nærvær av et kondensasjonsmiddel, såsom l-metyl-2-klorpyridiniumjodid, 2-klor-3-etylbenzoksa-zorium-tetrafluorborat eller dicykloheksylkarbodiimid.
Hva reaksjons-oppløsningsmiddelet angår, kan et aprotisk polart oppløsningsmiddel, f.eks. DMF, acetonitril, kloroform, diklormetan eller deres blanding anvendes. Fortrinnsvis anvendes 4-N,N-dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin som kata-lysator i den ovenfor angitte reaksjon.
Når forbindelsene (I) fremstilles, kan, om nødvendig, den funksjonelle gruppe av forbindelsen (III) beskyttes på vanlig måte.
Dessuten kan et syreaddisjonssalt av forbindelsene (I), f.eks. hydroklorid, oksalat, p-toluensulfonat, acetat osv. fremstilles på vanlig måte.
Antisvulst-aktiviteter av bis-dioksopiperazin-derivater, hvilke den følgende oppfinnelse beskjeftiger seg med, ble bekreftet ved vekstinhibisjon eller økningen av levnetsløpet i forsøksdyr med syngenetiske svulster, f.eks. P388 lymfocytisk leukemi, Lewis lungekarsinoma, B-16 melanoma og tykktarmkjertel-karsinom (Colon Adenoeareinoma No. 38), som vist nedenunder.
(1) Dyreforsøk med P388 lymfocytisk leukemi
Den behandlede gruppe, til hvilken forbindelsen
fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble gitt, bestod av syv mus, mens kontrollgruppen bestod av 10 mus. Seks uker gamle hannmus fcDF1 (BALB/c x DBA/2), 25 + 2 g kroppsvekt] ble brukt som vertsdyr.
Tumorceller (1,0 x 10 ) av P3 88 lymfocytisk leukemi ble transplantert intraperitonealt i hver mus. Behandlingen begynte 1 dag etter transplantasjonen og den foreskrevne dose av hver forsøksforbindelse ble gitt intraperitonealt til musene én gang om dagen i 9 dager eller på den første og femte dag.
Antitumor-aktivitet av forsøksforbindelsen ble bedømt ved økningen i levetiden (I.L.S.%) som ble beregnet i henhold til den følgende formel:
T: midlere, overlevelsestid av behandlede mus C: midlere overlevelsestid av kontrollmus.
De oppnådde resultater er vist i tabell IA og IB.
Overfor P3 88 lymfocytisk leukemi oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerket I.L.S.(%).
(2) Dyreforsøk på Lewis lungekarsinom
Den behandlede gruppe til hvilken forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse ble gitt, bestod av 7 mus, mens kontrollgruppen bestod av 10 mus. Seks uker gamle hannmus [BDFj^ (C57BL/6 x DBA/2), 25 + 2 g kroppsvekt] ble anvendt som vertsdyr.
Tumorceller (5 x 10^) av Lewis lungekarsinom ble transplantert under huden i lyskeområdet på hver mus. Behandlingen begynte én dag etter transplantasjonen og den foreskrevne dose av hver forsøksforbindelse ble gitt til musene gjennom munnen én gang om dagen i 8 dager.
På den 20. dag etter transplantasjonen ble tumorene fra alle musene skåret ut og veiet. Antitumor-aktivitet av forsøks-forbindelsen ble bedømt ved graden av vekstinhibisjon (G.I.%) som ble beregnet med den følgende formel:
T: midlere tumorvekt av behandlet mus C: midlere tumorvekt av kontrollmus.
De oppnådde resultater er vist i tabell 2.
Overfor Lewis lungekarsinom var G.I (%) av forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen overlegne i forhold til en sammenlignbar oppfinnelse, dvs. 1,2-bis(4-morfolinometyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan. Dessuten ble det bekreftet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undertrykket metastasen av Lewis lungekarsinom i betydelig grad sammenlignet med kontrollgruppen.
(3) Dyreforsøk på B-16 melanom
Den behandlede gruppe, til hvilken forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble gitt, bestod av syv mus, mens kontrollgruppen bestod av 10 mus. Seks uker gamle hannmus [BDFi (C57BL/6 x DBA/2), 25 ± 2 g kroppsvekt] ble anvendt som vertsdyr.
Tumorceller (5 x IO<5>) av B-16 melanom ble transplantert intraperitonealt i hver mus.. Behandlingen begynte én dag etter transplantasjonen og den foreskrevne dose av hver forsøksfor-bindelse ble gitt intraperitonealt til musene én gang om dagen i 8 dager.
Antitumor-aktivitet av forsøksforbindelsen ble bedømt ved økningen i levetid (I.L.S.%) som ble beregnet på samme måte som i dyreforsøkene med P388 lymfocytisk leukemi. De oppnådde resultater er vist i tabell 3.
Overfor B-16 melanom var I.L.S. (%) av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen nesten lik eller overlegen i forhold til den sammenlignbare forbindelse.
(4) Dyreforsøk på Colon Adenocarcinoma No. 38
Den behandlede gruppe, til hvilken forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble gitt, bestod av 7 mus, mens kontrollgruppen bestod av 10 mus. Seks uker gamle hannmus [BDFi(C57BL/6 x DBA/2), 25 + 2 g kroppsvekt] ble brukt som vertsdyr.
Tumorceller (40 mg av fragment) av Colon Adenocarcinoma No. 38 ble transplantert under huden i lyskeområdet på hver mus. Behandlingen begynte én dag etter transplantasjonen og den foreskrevne dose av hver forsøksforbindelse ble gitt til musene gjennom munnen én gang om dagen i 8 dager.
På den 30. dag etter transplantasjonen ble tumorene fra alle musene skåret ut og veiet. Antitumor-aktivitet av forsøks-forbindelsen ble bedømt ved graden av vekstinhibisjon (G.I.%) som ble beregnet på samme måte som i dyreforsøket med Lewis lungekarsinom. De oppnådde resultater er vist i tabell 4.
Overfor Colon Adenocarcinoma No. 38 var G.I.(%) av forbindelsen, fremstilt ifølge oppfinnelsen nesten den samme som for den sammenlignbare forbindelse.
Giftigheten av bis-dioksopiperazin-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved de følgende forsøk:
(5) Akutt gifighet-forsøk
Forsøksgruppen, til hvilken forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble gitt, bestod av 10 mus. Fem uker gamle hannmus (ddY, 23 ± 2 g kroppsvekt) ble anvendt som forsøksdyr.
Disse dyr ble intraperitonealt gitt forsøksforbindelsen som var suspendert i saltvannoppløsning inneholdende karboksy-metylcellulose (CMC) i en mengde på 0,5% og ble observert i 14 dager suksessivt, og LD5Q-verdien for akutt giftighet ble bestemt ved Litchfield-Wilcoxon metoden. Resultatene som ble oppnådd er vist i tabell 5.
Disse data viser at den akutte giftighet av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er betydelig lavere enn for den sammenlignbare forbindelse.
Følgende beskrivelser er angitt for måten forbindelsen
ble gitt på, farmasøytiske former og doser, når bis-dioksopiperazin-derivater fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes på mennesker.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan gis gjennom munnen i form av tabletter, pulvere, granuler, kapsler, sirup osv. De kan også gis parenteralt i former såsom injek-sjoner som kan innbefatte oppløsbare, frysetørrede former, stikkpiller osv.
I fremstillingen av disse former kan farmasøytisk aksep-table fortynningsbaser, bindemidler, disintegratorer, smøre-midler, suspensjoner, emulgatorer, antiseptiske stoffer, stabi-lisatorer og dispergeringsmidler anvendes, f.eks. laktose, suk-rose, stivelse, dekstrin, krystallinsk cellulose, kaolin, kal-siumkarbonat, talkum, magnesiumstearat, destillert vann og fysio-logisk saltvannsoppløsning anvendes.
Skjønt de daglige doser av disse forbindelser kan varieres i henhold til betingelsene, aldrene og vektene av dem som skal behandles, liger den daglige dose for voksne mennesker normalt i området 50-3000 mg, fortrinnsvis 500-1000 mg, og kan deles opp i to eller tre porsjoner.
I henhold til beskrivelsen ovenfor er det ventet at ikke bare vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen være nyttige som antitumormidler og radio-potensiative midler i likhet med den kjente forbindelse 1,2-bis(4-morfolinometyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan, men de ventes også å ha et videre antitumor-spektrum og bedre antitumor-aktivitet fra de ovenfor nevnte resultater fra antitumor-forsøk samt å ha lavere giftighet enn en sammenlignbar forbindelse. Dessuten, i motsetning til den sammenlignbare forbindelse, oppviser forbindelsene (I) farmasøytisk fordelaktig stabilitet overfor protiske, polare oppløsningsmidler. Således har de videre farmasøytiske_ anvendelser som antitumor-midler.
Fremstillingsmetodene for forbindelsen (I) krevet i den foreliggende oppfinnelse, består av forholdsvis enkle trinn med høye utbytter og er egnet til industriell produksjon.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
Fremstilling: 1,2-Bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan.
En blanding av 1,2-bis(3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan (2,0 g, 7,9 mmol) og DMF (10 ml) ble varmet opp ved 130°C i 10 min. Til blandingen ble der gradvis tilsatt 37% vandig for-maldehydoppløsning (2 ml) og deretter ble blandingen suksessivt varmet opp ved 13 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å stå i et kjøleskap over natten. De resulterende bunnfellinger ble samlet opp, vasket med etylacetat og tørket under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (1,6 g; utbytte 64,7%).
Smeltepunkt: 170-172°C (rekrystallisert fra dioksan).
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for <C>]_2<H>18<N>4<0>6<:>
C 45,86; H 5,77; N 17,83
Funnet: C 45,83; H 5,73; N 17,73
Eksempel 1: 1,2-Bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan
En blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan (1,50 g, 4,8 mmol), pyridin (10 ml) og eddiksyreanhydrid (5 ml, 52,9 mmol) ble omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og de resulterende krystaller ble samlet opp og vasket med etylacetat og suksessivt med eter og ble tørket under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (1,34 g; utbytte 70,5%) .
Smeltepunkt: 178-181°C (rekrystallisert fra dioksan) Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C]_6H22N4°8:
C 48,24; H 5,57; N 14,06
Funnet: C 48,02; H 5,48; N 13,88
Infrarødt (IR) absorpsjonsspektrum (KBr) cm ^:
1740, 1700 (C=0)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (NMR-spektrum) (DMSO-dg) & ppm:
2,01 (6H, s, -COCH x 2)
Eksempel 2: 1,2-Bis(4-pivaloyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-1-yl)etan.
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (0,94 g; 3,0 mmol) og pyridin (25 ml) ble der ved 0°C gradvis tilsatt pivaloylklorid (0,78 g; 6,5 mmol) oppløst i pyridin (5 ml) og deretter ble blandingen omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med etylacetat (200 ml). Ekstraktoppløsningen ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumbikarbonat og deretter med vann og ble tørket over magnesiumsulfat. Den rest som ble oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet fra ekstraktet under redusert trykk ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat, Rf-verdi = 0,8) for å gi den nevnte forbindelse (0,75 g; utbytte 52%).
Smeltepunkt: 114-118°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 172 0, 1700 (C=0) NMR-spektrum (CDCl^) £ppm:
1,18 (18H, s, -C(CH3)3 x 2)
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 2 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer. 1,2-Bis(4-isovaleryloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan (utbytte 62%)
Smeltepunkt: 72-7 5,5°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1730, 1695 (C=0) NMR-spektrum (CDC1,) £ppm:
1,2-Bis(4-palmitoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan (utbytte 3 0%)
Smeltepunkt: 92-94°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1740, 1685 (C=0) NMR-spektrum (CDC13) £ppm:~
0,88 (6H, t, J=7Hz,-CH3 x 2)
1,1-1,4 (52H, m, -(CH2)13- x 2)
2,30 (4H, t, J=7Hz,^-COCH2- x 2)
1,2-Bis[4-(2-p-klorfenoksy-2-metylpropionyloksymetyl)-3 , 5-dioksopiperazin-l-yljetan (utbytte 82%)
Smeltepunkt: 108°C (rekrystallisert fra kloroform).
Eksempel 3: 1,2-Bis(4-cykloheksylkarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan.
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (0,32 g, 1,0 mmol) og pyridin (9 ml), ble cykloheksankarbonylklorid (0,3 ml, 2,2 mmol) tilsatt gradvis og deretter ble blandingen omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og ble vasket med 10% svovelsyreoppløsning og deretter med vann og tørket. Råproduktet som ble oppnådd ved fjerning av oppløs-ningsmiddelet under redusert trykk fra den ovenfor angitte blanding ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat: kloroform = 2:1, Rf-verdi = 0,6) for å gi den oljeaktige nevnte forbindelse (0,16 g, utbytte 30%).
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1730, 1695 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) £ppm:
1,2-2,3 (22H, m, cykloheksyl H)
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 3 ble den følg-ende forbindelse oppnådd fra det tilsvarende startmateriale.
- 1,2-Bis(4-fenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan Smeltepunkt: 13 0-132°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Eksempel 4:
1,2-Bis(4-kloracetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan
En blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (3,1 g, 9,9 mmol), pyridin (1,6 ml) og kloroform (50 ml) ble omrørt ved 10°C. Til blandingen ble der gradvis tilsatt kloracetylklorid (1,8 ml, 22,6 mmol) og deretter ble blandingen omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (50 ml), vasket med vann og tørket. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløs-ningsmiddelet under redusert trykk fra den ovenfor angitte blanding ble rekrrystallisert ved etenglykol-monometyleter for å gi den nevnte forbindelse (2,6 g, utbytte 60,5%). 1/UOoZ
Smeltepunkt: 132,5-133,5°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C16H20<N>4<Og>Cl2. —H20:
C 40,37; H 4,45; N 11,77
Funnet: C 4 0,17; H 4,14; N 11,44
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1760, 1680 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) <$ppm:
I henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 4, ble den følgende forbindelse oppnådd fra det tilsvarende startmateriale.
- 1,2-Bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (utbytte 88%)
Smeltepunkt: 128-130°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for <C>22<H>34<N>4°10<:>
C 51,36; H 6,61; N 10,89
Funnet: C 51,12; H 6,70; N 10,86
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 17 50, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) <£ppm:
0,94 (12H, d, J=7Hz, -CH2CH(CH3)2 x 2)
l,.92-2,02 (2H, m, -CE"2CH(CH ) x 2)
Eksempel 5: 1,2-Bis(4-ft-karboksypropionyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (1,0 g, 3,2 mmol) og DMF (20 ml), ble der tilsatt succinsyreanhydrid (0,7 g, 7,0 mmol) og trietylamin
(0,7 g) og deretter ble blandingen omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur. Videre ble reaksjonsblandingen omrørt i 12 timer etter tilsetning av klormetylbenzyleter (1,2 g), deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med kloroform og ekstraktoppløsningen ble vasket med vann og tørket. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløs-ningsmiddelet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (kloroform : metanol = 20:1, Rf-verdi = 0,6) for å gi benzyl-oksymetylester av den nevnte forbindelse (0,9 g).
Esteren ble oppløst i en blanding (30 ml) av etylacetat og etanol (3:1). Etter tilsetning av 10% palladium-karbon (0,2 g) ble blandingen omrørt i 24 timer ved værelsestemperatur under hydrogen. Deretter, etter at katalysatoren var filtrert av,
ble oppløsningsmiddelet fjernet fra filtratet for å gi den tykt-flytende og oljeaktige nevnte forbindelse (0,6 g; utbytte 37%).
IR-spektrum (rent) cm 1:
1760, 1740, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-dg) £ppm:
2,4-2,6 (8H, m, -COCH2CH2CO- x 2)
Den nevnte forbindelse som således ble oppnådd (0,93 g), ble suspendert i vann (10 ml). Til suspensjonen ble der tilsatt gradvis 1,73% vandig natriumkarbonatoppløsning (10 ml)
og blandingen ble omrørt i 10 min. ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble frysetørket for å gi det fargeløse pulverformede natriumsalt av den nevnte forbindelse (0,91 g).
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1740, 1700, 1590 (C=0) NMR-spektrum (DMSO-dfi) £ppm:
Eksempel 6: 1,2-Bis[ 4-(2,4-diklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yljetan
En blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (1,0 g, 3,2 mmol), DMF (10 ml) og pyridin (1
ml) ble omrørt ved værelsestemperatur og 2,4-diklorfenoksyacetylklorid (1,6 g, 6,7 mmol) ble gradvis tilsatt ved værelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 4 timer og ble deretter tillatt å stå over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt opp i isvann. De resulterende bunnfellinger ble samlet opp, vasket med avkjølt vann og tørket og rekrystallisert ved etenglykol-monometyleter for å gi den nevnte forbindelse (1,0 g, utbytte 43,6%).
Smeltepunkt: 153-155°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C28H26N4°10C14 :
c 46,69; H 3,64; N 7,78
Funnet: C 46,41; H 3,94; N 7,55
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1760, 1690 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-dg) Æpprn:
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 6 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer. - 1,2-Bis(4-p-klorfenoksyacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (utbytte 50%).
Smeltepunkt: 155-156 C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C28<H>28<N>4°10C12:
C 51,61; H 4,30; N 8,60
Funnet: C 51,45; H 4,46; N 8,78
- 1,2-bis[4-(2,4,5-triklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan (utbytte 85%)
Smeltepunkt: 140-141°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
•1, 2-Bis ( 4-p-bromf enyltioaceteoksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl)etan (utbytte 67%)
Smeltepunkt: 138-139°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
1,2-Bis(4-p-fluorfenyltioacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (utbytte 55%)
Smeltepunkt: 103-104°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Eksempel 7: 1,2-Bis(4-o-klorofenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan'
Til en blanding av l-metyl-2-klorpyridiniumjodid (1,02 g), acetonitril (10 ml), trietylamin (1,1 ml) og 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan (0,64 g, 2,0 mmol),
ble der tilsatt o-klorfenyleddiksyre (0,68 g, 4,0 mmol) opp-løst i acetonitril (10 ml) og blandingen ble deretter omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur. Residuet som ble oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (kloroform : metanol = 20:1, Rf-verdi = 0,6) for å gi den nevnte forbindelse (0,41 g, utbytte 33%).
Smeltepunkt: 157-162°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1740, 1690 (C=0)
NMR-spektrum (CDC1.,) <£ppm:
3,78 (4H, s,
5,84 (4H, s, ;nCH20- x 2)
7,2-7,4 (8H, m, fenyl H)
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 7 ble den følgende forbindelse oppnådd fra det tilsvarende startmateriale. Isteden-for acetonitril ble DMF anvendt som reaksjonsoppløsningsmiddelet.
1,2-Bis(4-o-bromfenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-1-yl-etan (utbytte 25%)
Smeltepunkt: 164-168°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 174 0, 17 00 (C=0)
NMR-spektrum (CDC1.,) £ppm:
Eksempel 8: 1, 2-Bis ( 4-o<-hy dr ok sy-cC-f enylacetoksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl) etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3 , 5-dioksopiperazin-l-yl)etan (2,4 g, 7,6 mmol) og pyridin (20 ml) ble «-kloracetoksy-c<-fenylacetylklorid (3,1 g, 16,7 mmol) tilsatt ved 0°C og deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved 0°C og deretter i 4 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktoppløs-ningen ble vasket med 10% svovelsyreoppløsning og deretter med vann og tørket over magnesiumsulfat. Det oljeaktige produkt som ble oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat, Rf-verdi = 0,5) for å gi den oljeaktige nevnte forbindelse med kloracetoksyradikal (1,0 g) . En blanding av forbindelsen, tiourea (0,4 g, 5,2 mmol), natriumacetat (0,89 g, 10 mmol) og THF (20 ml) ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med kloroform. Residuet oppnådd ved konsentrasjon av ekstraktoppløsningen ble renset ved kolonne-kromatografi (etylacetat : aceton = 9:1, Rf-verdi = 0,6) for å gi den oljeaktige nevnte forbindelse (0,2 g).
IR-spektrum (rent) cm<-1>: 1735, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (aceton-d,) £ppm:
Eksempel 9: 1,2-Bis £4-(3,4-metylendioksybenzoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (0,94 g, 3,0 mmol) og pyridin (10 ml) ble der tilsatt piperonyloylklorid (1,00 g, 6,0 mmol) oppløst i pyridin (10 ml) og blandingen ble deretter omrørt i 20 timer ved værelsestemperatur. Til reaksjonsblandingen ble der tilsatt kloroform (250 ml), og oppløsningen ble vasket med 10% svovel-syreoppløsning og deretter med vann, videre vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann. Oppløsnings-middelet ble deretter fjernet under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (1,12 g, utbytte 61%).
Smeltepunkt: 19 5-19 8°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 172 0, 169 5 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) £ppm:
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 9 ble de følg-ende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
1, 2-Bis(4-cinnamoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan
(utbytte 47%)
Smeltepunkt: 149-152°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1710, 1695 (OO)
NMR-spektrum (CDC13) £ppm:
1,2-Bis14-(3,4-diacetoksycinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yljetan (utbytte 35%)
Smeltepunkt: 83-87°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1750, 1695 (C=0) NMR-spektrum (CDC1..) 5"ppm: _.
1,2-Bis(4-p-metoksycinnamoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (utbytte 75%)
Smeltepunkt: 100-103°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1700, 1600 (C=0)
NMR-spektrum (CDC13) £ppm:
- 1, 2-Bis [ 4 -(3,4-dimetoksycinnamoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan (utbytte 54%)
Smeltepunkt: 195-198°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1720, 1695 (C=0)
NMR-spektrum (CDC13) £ppm:
Eksempel 10: 1,2-Bis(4-o-klorbenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )etan (1,26 g, 4,0 mmol) og pyridin (12 ml) ble der tilsatt o-klorbenzoylklorid (1,40 g, 8,0 mmol) ved 0°C, og deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved 0°C og deretter i 12 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktoppløsningen ble vasket med 10% svovelsyreoppløsning og deretter med vann, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Den lysegule forbindelse oppnådd ved konsentrasjon av ekstraktoppløsningen under redusert trykk ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat : aceton = 9:1, Rf-verdi = 0,5) for å gi den nevnte forbindelse (1,19 g, utbytte 50,1%).
Smeltepunkt: 161-165°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C26E2^ N^ 0QC12:
C 52,80; H 4,09; N 9,47
Funnet: C 52,55; H 4,18, M 9,22
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1730, 1695 (C=0)
NMR-spektrum (CDC13) tfppm:
I henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 10 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
1, 2-Bis(4-benzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan
(utbytte 54,2%)
Smeltepunkt: 165-166°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1730, 1710 (C=0)
NMR-spektrum (CDC1-) (£ppm:
1,2-Bis(4-o-fluorbenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan (utbytte 75%)
Smeltepunkt: 151-152°C
1,2-Bis(4-o-metoksybenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yDetan (utbytte 92%)
Smeltepunkt: 163-164°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
1,2-Bis(4-metoksyacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan
(utbytte 74%)
Smeltepunkt: 117-120°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1740, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (CDC13) <fppm:
Eksempel 11: (utgår)
Eksempel 12: 1,2-Bis[4-(2-tenoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-ylj etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )etan (6,30 g, 22 mmol) og pyridin (60 ml) ble tenoylklorid (6,45 g, 44 mmol) tilsatt gradvis ved 0°C og deretter ble blandingen omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur. Opp-løsningsmiddelet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakt-oppløsningen ble vasket med 10% svovelsyreoppløsning og deretter med vann og tørket over magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet fra ekstraktoppløs-ningen under redusert trykk ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat, Rf-verdi = 0,6) for å gi den nevnte forbindelse (8,20 g; utbytte 70%).
Smeltepunkt: 158-160°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
NMR-spektrum (CDC1-.) ^ppm:
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 12 ble den følg-ende forbindelse oppnådd fra det tilsvarende startmateriale.
1,2-Bis[4-(2-furoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-ylJetan
(utbytte 52%)
Smeltepunkt: 166-167°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Eksempel 13: 1,2-Bis(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (2,20 g, 7,0 mmol) og pyridin (20 ml) ble metylkloroformat (1,41 g, 14,9 mmol) tilsatt gradvis ved 0°C
og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 0°C, deretter i 3 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og ekstrahert med kloroform. Ekstraktoppløsningen ble vasket med 10% svovelsyreoppløsning og deretter med vann og ble tørket
over magnesiumsulfat. Krystallene oppnådd ved konsentrasjon av ekstraktoppløsningen under redusert trykk ble vasket med etylacetat og tørket under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (1,76; utbytte 58,6%).
Smeltepunkt: 162,5-164,5°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C]_gH22N4°10 :
C 44,65; H 5,15, N 13,02
Funnet: C 44,55; H 5,21; N 12,96
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1760, 1705 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) 6*ppm: ;;I henhold til fremgangsmåten i eksempel 13, ble den følg-ende forbindelse oppnådd fra det tilsvarende startmateriale. ;1,2-Bis(4-etoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan (utbytte 86%) ;Smeltepunkt: 99,5-102,5°C . ;IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 173 5, 169 5 (C=0) ;NMR-spektrum (CDC13) <£ppm: ;1,30 (6H, t, J=7Hz, -OCH CH x 2) ;;Eksempel 14: 1,2-Bis(4-n-butoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan ;Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (1,26 g, 4,0 mmol) og pyridin (10 ml) ble n-butylkloroformat (1,37 g, 10 mmol) tilsatt gradvis ved 0°C og deretter ble blandingen omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann (100 ml) og ekstrahert med kloroform. Ekstraktoppløsningen ble vasket med vann og deretter med 5% svovelsyreoppløsning og med vann, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved konsentrasjon av ekstrakt-oppløsningen under redusert trykk ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat, Rf-verdi = 0,65) for å gi den nevnte forbindelse (1,43 g; utbytte 69%). ;Smeltepunkt: 68-71°C ;IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1740, 1695 (C=0) ;NMR-spektrum (CDCl^) £ppm: ;0,92 (6H, t, -OCH2CH2CH2CH3 x 2) ;1,3<*>4-1,43 (4H, m, -OCH2CH2CH2CH"3 x 2)
1,59-1,67 (4H, m, -OCH-CH CH CH x 2)
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 14, ble de følg-ende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
- l,2-Bis[4-(2-etylheksyloksykarbonyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yljetan (utbytte 86%)
Smeltepunkt: 58-61°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1740, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (CDC13) Sppm: 0,85 - 0,91 (12H, m, -CH2CH3 x 2--(CH2)3CH3 x 2) 1,27 - 1,38 (16H, m, -CH2CH3 x 2 • -(CH_2)3CH3 x 2) 1,56 - 1,64 (2H, m, -0CH2CHC x 2)
1,2-Bis(4-fenoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan (utbytte 60%)
Smeltepunkt: 138-140°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1750, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) £ppm:
7,16-7,41 (10H, m, aromatisk H)
1,2-Bis(4-p-nitrobenzyloksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (utbytte 49%)
Smeltepunkt: 158-160,5°C
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 1750, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (CDC1,) £ppm:
Eksempel 15: 1,2-Bis(4-o-metoksybenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (3,14 g, 10 mmol), o-metoksybenzoesyre (3,35 g, 22 mmol), 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,20 g) og diklormetan (60 ml) ble dicykloheksylkarbodiimid (4,12 g, 2 0 mmol) gradvis tilsatt ved 0°C og blandingen ble deretter omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet vasket med vann og tørket. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet fra filtratet under redusert trykk ble rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter for å gi den nevnte forbindelse (1,81 g; utbytte 31%).
Smeltepunkt: 163-164°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C^^O^
C 57,73; H 5,19; N 9,62
Funnet: C 57,77; H 5,30; N 9,48
NMR-spektrum (CDCl^) £ppm:
I henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 15 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
- 1,2-Bis[4-(2-tenoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-ylJetan (utbytte 43%)
Smeltepunkt: 158-160°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C22H22<N>4<S>2°8
C 49,42; H 4,15; N 10,48
Funnet: C 49,66; H 4,29; N 10,61 NMR-spektrum (CDC1-) £ppm:
1,2-Bis[4-(2-furoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-ylJetan
(utbytte 42%)
Smeltepunkt: 166-167°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C22<H>22N4O10 H20
C 51,66; H 4,53; N 10,96
Funnet: C 51,79; H 4,41; N 10,89
NMR-spektrum (CDC1 ) <Sppm:
1,2-Bis[4-(2-p-klorfenoksy-2-metylpropionyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yljetan (utbytte 3 0%)
Smeltepunkt: 108°C (rekrystallisert fra kloroform) Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C32H3<gN>4<O>10Cl2
C 54,32; H 5,13; N 7,92
Funnet: C 54,07; H 5,01; N 7,76
NMR-spektrum (CDC13) £ppm:
1,2-Bis(4-p-bromofenyltioacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (utbytte 44%)
Smeltepunkt: 138-139°C
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C28H2gN4S2OgBr2
C 43,53; H 3,65; N 7,25
Funnet: C 43,66; H 3,82; N 7,21
NMR-spektrum (CDC1,) £ppm:
1,2-Bis(4-p-fluorfenyltioacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan (utbytte 48%)
Smeltepunkt: 103-104°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 174 0, 1690 (C=0)
NMR-spektrum (CDCl^) ^PPm:
1,2-Bis[4-(l-naftylacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]-etan (utbytte 45%)
Smeltepunkt: 223-224°C (rekrystallisert fra kloroform) Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C3gH34<N>408 i <H>2°
C 65,54; H 5,35; N 8,49
Funnet: C 65,60; H 5,15; N 8,39
NMR-spektrum (DMSO-dg) ^ppm:
2,62 (4H, s, >NCH2CH2NC)
3,60 (8H, s, ;NCH2CO- x 4)
4,14 (4H, s, -COCH2- naftyl x 2)
5,70 (4H, s,' JNCH-O- x 2)
Eksempel 16: 1,2-Bis(4-ft-metoksykarbonylpropionyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan (1,57 g, 5 mmol), metylhydrogensuccinat (1,32 g, 10 mmol), 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,10 g) og tørt diklormetan (30 ml), ble dicykloheksylkarbodiimid (2,06 g, 10 mmol) oppløst i tørt diklormetan (10 ml) gradvis tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 dag ved værelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble vasket med 5% vandig eddiksyreopp-løsning og deretter med vann og tørket. Oppløsningsmiddelet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (2,24 g; utbytte.83%).
Smeltepunkt: 134-139°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
IR-spektrum (KBr) cm<-1>: 172 0, 1700 (C=0)
NMR-spektrum (DMS0-dg) <£ppm:
2,5-2,6 (8H, m, -COCH2CH_2CO- x 2)
I henhold til fremgangsmåten i eksempel 16 ble de følgende forbindelser oppnådd fra de tilsvarende startmaterialer.
1,2-Bis(4-m-toluoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan Smeltepunkt: 157-158°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C28H30N4°8~ H2°
C 60,10; H 5,58; N 10,01
Funnet: C 60,34; H 5,44; N 10,03 1,2-Bis(4-o-toluoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan Smeltepunkt: 155-156°C (rekrystallisert fra etylacetat) Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C2g<H>3Q<N>4<0g>
C 61,08; H 5,49; N 10,18
Funnet: C 61,17; H 5,69; N 10,22
NMR-spektrum (CDC13) £ppm:
2,57 (6H, s, -CH3 x 2)
1,2-Bis(4-o-fluorbenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)-etan
Smeltepunkt: 151-152°C
NMR-spektrum (CDC1-.) Æppm:
1, 2-Bis [4-.( 1-naf toyloksymetyl) -3 , 5-dioksopiperazin-l-ylJetan Smeltepunkt: 206-207°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C34H3Q<N>4<0g><H>2<0>
C 64,65; H 4,95; N 8,87
Funnet: C 64,36; H 4,89; N 8,77
NMR-spektrum (CDC13) <5pPm:
1,2-Bis(4-fenylacetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan Smeltepunkt: 130-132°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for <C>28<H>30<N>4°8
C 61,08; H 5,49; N 10,18
Funnet: C 61,15; H 5,69; N 10,49
NMR-spektrum (CDCIO &<p>pm:
1,2-Bis [4-(2,4,5-triklorfenoksyacetoksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yljetan
Smeltepunkt: 140-141°C (rekrystallisert fra etenglykol-monometyleter)
Grunnstoffanalyse (%)
Beregnet for C28H24<N>4°10C16
C 42,61; H 3,07; N 7,10
Funnet: C 42,77; H 3,18; N 6,90
NMR-spektrum (CDCl^) ^ppm:
Eksempel 17: 1,2-Bis(4-o-karboksybenzoyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl ) etan
Til en blanding av benzylhydrogenftalat (1,69 g, 6,6 mmol), 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan (0,94 g, 3 mmol), 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,05 g) og tørt diklormetan (30 ml), ble dicykloheksylkarbodiimid (1,24 g, 6 mmol) oppløst i tørt diklormetan (10 ml) gradvis tilsatt ved 0°C og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved værelsestemperatur og filtrert. Filtratet ble vasket med 5% vandig eddiksyreoppløsning og deretter med mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og tørket. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet fra filtratet under redusert trykk ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat : kloroform = 7:3) for å gi benzylester av den nevnte forbindelse (1,16 g; utbytte 49%; smeltepunkt 50-52°C). Til en oppløsning av denne ester (1,16 g, 1,47 mmol) i etylacetat (20 ml) ble 10% palladium-karbon (0,10 g) tilsatt og blandingen ble omrørt over natten under hydrogen ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmiddel ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi den nevnte forbindelse (0,40 g;
utbytte 45%) .
Smeltepunkt: 167-169°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-db_) 6"ppm:
Eksempel 18: 1,2-Bis [4-(p-aminobenzoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl] etan
Til en blanding av 1,2-bis(4-hydroksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl )etan (0,63 g, 2,0 mmol) og pyridin (10 ml) ble p-benzyloksykarbonylaminobenzoylklorid (1,27 g, 4,4 mmol) som var oppløst i pyridin (12 ml) gradvis tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter i 16
timer ved værelsestemperatur. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsningmiddelet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk ble satt til vann (50 ml) og ekstrahert med kloroform (150 ml x 2). Ekstraktoppløsningen ble vasket med 10% svovelsyreopp-løsning og deretter med vann og ytterligere vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann og tør-ket. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet fra
ekstraktoppløsningen ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat) for å gi benzyloksykarbonylderivat av den nevnte forbindelse (1,27 g; utbytte 77,4%). Derivatet (1,27 g) ble oppløst i en blanding av etylacetat (80 ml) og etanol (80 ml) og 10% palladium-karbon (0,13 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten under hydrogen ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble kon-sentrert. Residuet som ble oppnådd ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (kloroform : metanol = 95:5) og rekrystallisert fra eter for å gi den nevnte forbindelse (0,39 g; utbytte 45,7%) .
Smeltepunkt: 19 6-199°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1695, 1600 (C=0)
NMR-spektrum (DMSO-dfi) 6ppm:
Til en oppløsning av den således oppnådde nevnte forbindelse (0,88 g, 1,6 mmol) i pyridin (20 ml) ble metansulfonyl-klorid (0,25 ml, 3,2 mmol) tilsatt gradvis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter 2 timer ved værelsestemperatur. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsnings-middelet fra reaksjonsblandingen under redusert 'trykk ble satt til vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (150 ml). Eks-traktoppløsningen ble vasket med 10% svovelsyreoppløsning og deretter med vann, videre vasket med mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og deretter med vann og tørket. Residuet oppnådd ved fjerning av oppløsningsmiddelet fra ekstraktopp-løsningen ble renset ved silikagelkolonne-kromatografi (etylacetat) for å gi 1,2-[4-(p-metansulfonylaminobenzoyloksymetyl)-3,5-dioksopiperazin-l-yl]etan (0,43 g; utbytte 38%).
Smeltepunkt: 9 5-105°C
IR-spektrum (KBr) cm"<1>: 1700, 1600 (C=0)
Claims (7)
- NMR-spektrum (DMSO-dg) <$ppm: 7,28 (4H, d, J=9Hz, aromatisk H) 7,86 (4H, d, J=9Hz, aromatisk H)PATENTKRAV 1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk virksomt bis-dioksopiperazin-derivat med den generelle formel (I) :hvor R er en C^-C^-alkylgruppe, en halogeno-Ci~C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenoksy-Ci-C4~alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyltio-Ci~C4-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenyl-Ci-C^-alkylgruppe; en substituert eller usubstituert fenylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra furyl og tienyl; eller en Ci-C^-alkoksygruppe hvor substituentene på fenylkjernen av R er halogen eller C]_-C4-alkoksy, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (II)omsettes med en karboksylsyre som har formelen (III) hvor R er som angitt ovenfor, eller et reaktivt derivat av karboksylsyren, i nærvær av et kondensasjonsmiddel når karboksylsyren (III) anvendes, og om ønskelig omsetning av den således fremstilte forbindelse med formelen (I) til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at minst to mol av det reaktive derivat av karboksylsyren (III) omsettes med ett mol av forbindelsen (II) ved en temperatur i området fra -10 til +120°C eller at minst to mol av karboksylsyren (III) omsettes med ett mol av forbindelsen ved en temperatur i området fra -30 til +100°C i nærvær av et kondensasjonsmiddel.
- 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det reaktive derivat av forbindelsen med formelen (III) er et klorid eller et anhydrid.
- 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at kondensasjonsmiddelet er l-metyl-2-klorpyridiniumj odid, 2-klor-3-etylbenzoksazorium-tet-rafluorborat eller dicykloheksylkarbodiimid.
- 5. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-4 for fremstilling av 1,2-bis(4-acetoksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl)etan, karakterisert ved at der anvendes et tilsvarende substituert utgangsmateriale.
- 6. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-4 for fremstilling av 1,2-bis(4-metoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan, karakterisert ved at der anvendes et tilsvarende substituert utgangsmateriale.
- 7. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-4 for fremstilling av 1,2-bis(4-isobutoksykarbonyloksymetyl-3,5-dioksopiperazin-l-yl) etan, karakterisert ved at der anvendes et tilsvarende substituert utgangsmateriale.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58204448A JPS6097963A (ja) | 1983-10-31 | 1983-10-31 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844183L NO844183L (no) | 1985-05-02 |
| NO170682B true NO170682B (no) | 1992-08-10 |
| NO170682C NO170682C (no) | 1992-11-18 |
Family
ID=16490690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844183A NO170682C (no) | 1983-10-31 | 1984-10-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater som er farmasoeytisk virksomme |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650799A (no) |
| EP (1) | EP0140327B1 (no) |
| JP (1) | JPS6097963A (no) |
| AU (1) | AU571273B2 (no) |
| CA (1) | CA1244430A (no) |
| DE (1) | DE3482322D1 (no) |
| DK (1) | DK162639C (no) |
| ES (1) | ES8507513A1 (no) |
| NO (1) | NO170682C (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0674251B2 (ja) * | 1986-02-07 | 1994-09-21 | 全薬工業株式▲会▼社 | ビス−ジオキソピペラジン誘導体 |
| WO1992000971A1 (en) * | 1990-07-04 | 1992-01-23 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative |
| JP5732453B2 (ja) * | 2009-06-25 | 2015-06-10 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL273692A (no) * | 1961-01-19 | 1900-01-01 | ||
| GB1234935A (en) * | 1967-07-03 | 1971-06-09 | Nat Res Dev | Piperazine derivatives |
| GB1236947A (en) * | 1968-08-15 | 1971-06-23 | Ici Ltd | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| DE2511891A1 (de) * | 1975-03-19 | 1976-10-07 | Gruenenthal Chemie | Neue derivate des 2,6-dioxopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung |
| CH635828A5 (de) * | 1978-08-30 | 1983-04-29 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte imide und bisimide. |
| US4404381A (en) * | 1981-06-19 | 1983-09-13 | The Dow Chemical Company | Novel 3,5-diketo-piperazinyl compounds containing epoxide substituted imides |
| US4536564A (en) * | 1983-12-09 | 1985-08-20 | The Dow Chemical Company | Polyamide from bis-carboxy containing 3,5,3',5'-tetraoxo-1,2-dipiperazine compound and diamine |
-
1983
- 1983-10-31 JP JP58204448A patent/JPS6097963A/ja active Granted
-
1984
- 1984-10-16 DK DK493384A patent/DK162639C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-17 AU AU34416/84A patent/AU571273B2/en not_active Ceased
- 1984-10-19 NO NO844183A patent/NO170682C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-23 EP EP84112763A patent/EP0140327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-23 DE DE8484112763T patent/DE3482322D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-25 US US06/664,700 patent/US4650799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-30 CA CA000466567A patent/CA1244430A/en not_active Expired
- 1984-10-30 ES ES537206A patent/ES8507513A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0140327A3 (en) | 1986-07-23 |
| CA1244430A (en) | 1988-11-08 |
| AU571273B2 (en) | 1988-04-14 |
| ES537206A0 (es) | 1985-09-01 |
| EP0140327B1 (en) | 1990-05-23 |
| JPS6097963A (ja) | 1985-05-31 |
| DE3482322D1 (de) | 1990-06-28 |
| NO170682C (no) | 1992-11-18 |
| US4650799A (en) | 1987-03-17 |
| DK162639C (da) | 1992-04-13 |
| DK162639B (da) | 1991-11-25 |
| EP0140327A2 (en) | 1985-05-08 |
| NO844183L (no) | 1985-05-02 |
| AU3441684A (en) | 1985-05-09 |
| JPS6334153B2 (no) | 1988-07-08 |
| ES8507513A1 (es) | 1985-09-01 |
| DK493384A (da) | 1985-05-01 |
| DK493384D0 (da) | 1984-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Diana et al. | Antipicornavirus activity of tetrazole analogs related to disoxaril | |
| NO302948B1 (no) | Pyrrolidin- og piperidinderivater med antikoagulerende aktivitet, og midler inneholdende slike derivater | |
| KR101624340B1 (ko) | 신규 클로로겐산 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물 | |
| CA2298480A1 (en) | Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and tgf-.beta. inhibitors containing the same | |
| EP0318860B1 (en) | Substituted alkylamine derivatives | |
| US4868303A (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives | |
| JPS5924999B2 (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法 | |
| CN105693597A (zh) | 新的亲环素抑制剂及其用途 | |
| WO1996025408A1 (fr) | Derives heterocycliques contenant de l'oxygene | |
| CS199568B2 (en) | Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids | |
| NO170682B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av bis-dioksopiperazin-derivater som er farmasoeytisk virksomme | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR880001827B1 (ko) | 2-하이드록시-3-아릴옥시프로필 아민 유도체 및 이의 제조방법 | |
| KR101693033B1 (ko) | 신규 클로로겐산 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 조성물 | |
| CA1271481A (en) | Process for the preparation of novel isoxazole derivatives | |
| FR2462432A2 (fr) | Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2002322162A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
| Buscemi et al. | A generalized synthesis of 3-amino-5-aryl-, 3-amino-5-polyfluorophenyl-, and 3-amino-5-alkyl-1, 2, 4-oxadiazoles through ring-degenerate rearrangements | |
| EP1282619B1 (en) | Processes for the preparation of thiazolidinedione derivatives and intermediates | |
| HU196170B (en) | Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives | |
| CN112552258B (zh) | 噻唑酰胺基异木兰花碱类衍生物及其制备方法和应用 | |
| US4507312A (en) | Antihypertensive amides | |
| Budak et al. | Preparation of diethyl malonate adducts from chalcone analogs containing a thienyl ring | |
| Bagli et al. | Troponoids. 3. Synthesis and antiallergy activity of N-troponyloxamic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN APRIL 2001 |