NO170483B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170483B
NO170483B NO872939A NO872939A NO170483B NO 170483 B NO170483 B NO 170483B NO 872939 A NO872939 A NO 872939A NO 872939 A NO872939 A NO 872939A NO 170483 B NO170483 B NO 170483B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
preparation
therapeutically active
compounds
rats
Prior art date
Application number
NO872939A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170483C (no
NO872939L (no
NO872939D0 (no
Inventor
Michael Klaus
Ekkehard Weiss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO872939D0 publication Critical patent/NO872939D0/no
Publication of NO872939L publication Critical patent/NO872939L/no
Publication of NO170483B publication Critical patent/NO170483B/no
Publication of NO170483C publication Critical patent/NO170483C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye tetrahydronaftalin-og indanderivater med generell formel I
hvori X og Y betyr -CH2 eller >C(CH3)2; Z er en rest -CH2- eller -CH2CH2-, og R<1> betyr pyridyl, pyrimidinyl, tienyl eller furyl.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som trans- eller cis-isomere eller cis/trans-isomere blandinger. Generelt er transforbindelsene med formel I foretrukket.
Forbindelsene med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II
med en forbindelse med den generelle formel
hvorved enten
A betyr en gruppe -(CH2)P<+>(Q)3W~ eller
-CH2-P(OAlk)2, og B en rest -COCH3; eller
A betyr en rest -CHO, og B betyr en av restene -CH(CH3)P<+>(Q)3W" eller -CH(CH3)-P(0)(OAlk)2;
Q betyr aryl; W" betyr anionet av en organisk eller uorganisk syre, og Alk betyr en lavere alkylgruppe.
Omsetningen av forbindelsene med formel I og R<1->B kan gjennomføres etter de kjente Wittig-, Homer- eller Grignard-reaksj onsmetoder.
Ved Wittig-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel A = -(CH2)P<+>(Q)3W" eller med formel R<1->B med B = -CH(CH3)P<+>(Q)3W~ omsettes komponentene med hverandre i nærvær av et syrebindende middel, f.eks i nærvær av en sterk base som f.eks. butyllitium, natriumhydrid eller natrium-saltet av dimetylsulfoksyd, fortrinnsvis dog i nærvær av et eventuellt med lavere alkyl substituert etylenoksyd, såsom 1,2-butylenoksyd eventuellt i et løsningsmiddel, f.eks. i en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran eller i et aromatisk hydrokarbon som benzen i et temperaturområde som ligger mellom romstemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Av de uorganiske syreanioner W~ er klor- og brom-ioner eller hydrosulfationer foretrukket, og av de organiske syreanioner er tosyloksy-ioner foretrukket. Arylresten Q er fortrinnsvis en fenylrest eller en substituert fenylrest som p-tolyl.
Ved Horner-reaksjonen, dvs. ved anvendelse av en forbindelse med formel II med A = -CH2-P(OAlk)2 eller med formel R<1->B med B = -CH(CH3)-P(0)(OAlk)2 kondenseres komponentene ved hjelp av en base fortrinnsvis i nærvær av et inert organiske løsningsmiddel, f.eks. ved hjelp av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, DMSO, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimetoksyalkan, eller også ved hjelp av et natriumalkoholat i en alkanol, f.eks. natriummetylat i metanol, i et temperaturområde som ligger mellom 0° og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Alkoksygruppene OAlk er fortrinnsvis lavere alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer, såsom metoksy eller etoksy.
Forbindelser med formel I som har en aminosubstituent i heterocyklusen, fremstilles hensiktsmessig over de tilsvarende nitroforbindelser. En nitrogruppe som forekommer i en forbindelse med formel I, kan på i og for seg kjent måte overføres i en aminogruppe ved reduksjon, f.eks. med nascerende hydrogen. En aminogruppe som foreligger i en forbindelse med formel I, kan mono- eller dialkyleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med alkyler-ingsmidler, såsom alkylhalogenider eller sulfater eller ved reduktiv alkylering med aldehyder, såsom formaldehyd eller acetaldehyd og natriumcyanborhydrid. Reduksjonen av en karbonylgruppe som foreligger i Z, samt alkylering og acylering av hydroksygrupper kan likeledes gjennomføres på
i og for seg kjent måte. Eksempelvis kan en karbonylgruppe reduseres til hydroksygruppe ved behandling med reduk-sjonsmidler som natriumborhydrid.
Forbindelsene med formel I kan som nevnt foreligge i trans-eller cis-form. Ved fremstilling dannes de overveiende i trans-form. Eventuelt dannede cis-andeler kan adskilles på i og for seg kjent måte, hvis ønsket.
Utgangsforbindelsene med formel II og R^—B kan såfremt deres fremstilling ikke er kjent eller i det følgende ikke er beskrevet, fremstilles analogt med kjente eller med. de etter-følgende beskrevne metoder.
Forbindelsene med formel I er terapeutisk virksomme. De har særlig anti-seboréisk, anti-keratiniserende, anti-neoplas-tisk og anti-allergisk/anti-inflamatorisk aktivitet, hvilket kan vises med de i det følgende beskrevede forsøks-anordninger: A) Den anti-keratiniserende virkning kan bestemmes i en rhinomusmodell ved følgende metode. Rhinomusens hud utmerker seg ved at det foreligger med keratin fylte utriculer i epidermis og subkutane cyster som begge stammer fra hårfollikler. Administrering av retinoider fører til en hyperproduksjon i epidermis og den epitele bekledning av utriculene. Fortykningen av epidermis og reduksjonen av størrelsen på utriculene fører til en normalisering av epitelskiktets endrede struktur. Den daglige topiske applikasjon på 0,1 ml/cm<2> hud på rhinomusen av en 3%ig acetonoppløsning av en aktiv forsøksforbindelse i tre uker, hhv. oral administrering i arachisolje 3 ganger ukentlig i løpet av 3 uker, fører til en signifikant proliferasjon av epidermis og en markant forminskning av de keratinfylte utriculer. B) Virkningen ved hemmingen av kjemisk induserte mamma-tumorer kan bestemmes etter følgende fremgangsmåte. Sprague-Dawley-hunrotter holdes under temperatur- og lyskontrollerte betingelser med fri adgang til drikkevann og for. I en alder av 50 dager får hver rotte ved hjelp av en magesonde 15 mg dimetylbenz(a)antracen oppløst i arachisolje. Behandlingen med forsøksforbindelsen begunner 1 dag etter administrasjonen av karsinogenet. Forsøksdyrenes kroppvekt noteres, og tumorene palperes ukentlig og måles med et skyvelær. Volum beregnes etter formelen D/2*d<2>, hvor D er den større og d den mindre diameter på tumorellipsoidet. Forsøket avsluttes etter 11 uker og evalueres. I dette forsøk brukes, ved siden av de 30 kontrolldyr som bare får normalt for, følgende to grupper av forsøksdyr: 1. 33 rotter som hver dag i foret får 30 mg/kg forsøksfor-bindelse. 2. 36 rotter som hver dag i foret får 90 mg/kg forsøksfor-bindelse.
C) Virkningen på tumorer kan videre bestemmes ved rottens transplanterbare koridrosarkom etter følgende metode. Den faste tumor fra et donordyr finfordeles og suspenderes i en fosfatbuffer-/koksaltløsning. 0,5 ml av den 30%ige tumorgrøt
implanteres subkutant i albinorotter.
De transplanterte rotter fordeles på forsøksgrupper med henholdvis 8 dyr. Forsøksforbindelsene suspenderes i arachisolje og administreres oralt fem ganger i uken i løpet av 24 dager ved hjelp av en svelgsonde. Tumorene eksideres på den 24. dag og veies. Resultatene uttrykkes i kvotienten C/T som beregnes som følger:
D) Den antimetaplastiske virkning kan også bestemmes etter følgende metode i rotter. Holtzmann-hunrotter med en vekt på ca 100 g ovarektomeres under tiogenalnarkose etter en tilpasningstid på 8 dager og anvendes i forsøket etter ytterligere 14 dager. To dyr plasseres i et bur med fri adgang til for som inneholder 2000 IE analytisk bestemt vitamin A. Før den orale administrering av forsøksforbindel-sen behandles dyrene subkutant i 6 på hverandre følgende dager daglig med 1 pg oestradiolbenzoat og 250 >ig testosteronpropionat, oppløst i 0,1 ml sesamolje. Den parenterale hormonapplikasjon fører til dannelse av et rent skallstadium i vaginalområdet, dvs. skvamøs metaplasi. 2 dager etter den orale administrering av forsøksforbindelsen avleses reaksjonsresultatet igjen i vaginalepitelet. For å beregne den gjennomsnittlige virksomme dose anvendes flateberegningsmetoden i henhold til Behrens og Kårber. E) Virkningen av forbindelsene med formel I på sebumutskil-lelsen hos rotter ble bestemt etter følgende metode. Hanrotter med en gjennomsnittlig kroppsvekt på 50-60 g ble kastrert i en alder av 21-22 dager. En uke etter denne operasjon ble rottene vasket i en renseoppløsning for å fjerne sebum som ble utskilt før forsøksperioden. En gruppe rotter fikk utelukkende de anvendte bærermaterialer. En annen gruppe rotter fikk samtidig også 100 jjg testosteronpropionat i 0,2 ml sesamolje pr. rotte og dag. En ytterligere gruppe rotter ble daglig gitt subkutant pr. rotte 100 pg testosteronpropionat i 0,2 ml sesamolje, og forsøksfor-bindelsene ble gitt oralt i forskjellige doser i 0,2 ml propylenglykol. Rottene ble behandlet slik i 14 dager. På den 15. dag ble sebum fjernet fra hudoverflaten og pelsen ved at forsøksdyrenes hele kropp ble dyppet i et bestemt volum aceton og badet deri i 2 minutter. En alikvot av av løsningsmiddelbadet ble inndampet, og den faste rest ble bestemt gravimetrisk. Hemmingen av testosteronstimulert økning av sebumutskillelse sammenlignet med de tilsvarende verdier for bare testosteronpropionatbehandlede rotter ble anvendt som mål for virkningen.
Forbindelsene med formel I kan anvendes for topisk og systemisk terapi av godartede og ondartede neoplasier, av premaligne lesjoner samt også for systemisk og topisk fore-byggelse av de nevnte sykdommer.
De er videre egnet for topisk og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatoser som henger sammen med en forsterket eller patologisk endring av horndannelsen, samt også av betennelsessykdommer og allergiske dermatologiske sykdommer. Fremgangsmåteproduktene med formel I kan videre også anvendes ved bekjempelse av slimhudsykdommer ved betennelsesendringer eller degenerative, henholdsvis metaplastiske endringer.
Midlene kan administreres enteralt, parenteralt eller topisk. For den enterale applikasjonen egner midlene seg i form av tabletter, kapsler, dragéer, siruper, suspensjoner, oppløsninger og suppositorer. For den parenterale applikasjon er infusjons- eller injeksjonsoppløsninger egnet.
Doseringen i hvilken preparatene kan administreres kan vari-eres avhengig av anvendelsesart og anvendelsesmåte samt etter pasientens behov. Generelt kommer for den voksne en daglig dose på ca. 0,1 - 50 mg/kg, fortrinnvis 1-15 mg/kg
i betraktning.
Preparatene kan administreres i en eller flere doseringer. Foretrukket administreringsform er kapsler med et innhold på ca. 5 - 200 mg aktivt stoff.
Preparatene kan innholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetninger. Tabletter eller granuler f.eks. kan inneholde en rekke bindemidler, fyllstoffer, bæresubstanser eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan eksempelvis foreligge i en steril oppløsning som er blandbar med vann. Kapsler kan foruten aktivt stoff i tillegg innholde et fyllstoff eller fortykningsmiddel. Videre kan det foreligge smaksforbedrende tilsetninger, samt de vanligvis som konser-verings-, stabiliserings-, fukte- og emulgeringsmidler anvendte stoffer, videre også salter for forandring av det osmotiske trykk, buffere og andre tilsetningsstoffer.
De forut nevnte bærersubstanser og fortynningsmidler kan ut-gjøres av organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum, polyalkylenglykoler og lignende. Forutset-ningen er at alle hjelpemidler som anvendes for fremstilling av preparatene, er ikke-toksiske.
For den topiske anvendelse brukes aktivstoffene hensiktsmessig i form av salver, tinkturer, kremer, oppløsninger, lotioner,, sprays, suspensjoner eller lignende. Foretrukket er salver og kremer samt oppløsninger. Disse for den topiske administrasjonen bestemte preparater kan fremstilles ved at man blander aktivstoffene med ikke-toksiske, inerte, for den topiske behandling egnede i og for seg i slike preparater vanlige faste eller flytende bærersubstanser.
For den topiske anvendelse egner det seg hensiktsmessig ca. 0,1 til 5%ige, fortrinnsvis 0,3 til 2%ige oppløsninger samt ca. 0,1 til 5%ige, fortrinnsvis 0,3 til 2%ige salver eller kremer.
Preparatene kan eventuelt inneholde et anti-oksydasjonsmid-del, f.eks. tokoferol, N-metyl-nr-tokoferamin samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen.
Det etterfølgende eksempel belyser oppfinnelsen ytterligere. Temperaturer er oppført i 'C.
Eksempel
378 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]trifenylfosfoniumbromid suspenderes i 4 1 butylenoksyd. Etter tilsetning av 51 ml 4-pyridinkarbaldehyd koker man blandingen 1,5 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling for-damper man størstedelen av løsningsmidlet i vannstråle-vakuum, heller resten i 1,5 1 av en metanol/vannblanding (forhold 6:4) og ekstraherer flere ganger med heksan. Den organiske fase vaskes tre ganger med vann og fordampes etter tørking over natriumsulfat. Etter flash-kromatografi (elueringsmiddel heksan/eter =2:1) og omkrystallisering fra heksan får man 216 g 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl]pyridin som farveløse krys-taller, smeltepunkt 84 til 85°C.
Analogt fremstiller man: 3-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]pyridin, smeltepunkt 93 til 95°C.
2-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-na fty1)-propenyl]pyridin, smeltepunkt 77 til 79<*>C.
2- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-propenyl]tiofen, smeltepunkt 52 til 54<*>C.
3- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf-tyl)pro-penyl]tiofen, smeltepunkt 80 til 82°C. 2-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf-tyl)pro-penyl]furan, smeltepunkt 52 til 54"C. 4- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-naf-tyl)pro-penyl]pyrimidin, smeltepunkt 114°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvori X og Y betyr -CH2 eller >C(CH3)2; Z er en rest -CH2- eller -CH2CH2-, og R<1> betyr pyridyl, pyrimidi- nyl, tienyl eller furyl, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel hvorved enten A betyr en gruppe -(CH2 ) P+ (Q) 3W" eller -CH2-P(OAlk)2, og B en rest -COCH3; eller A betyr en rest -CHO, og B betyr en av restene -CH(CH3)P<+>(Q)3W<-> eller -CH(CH3)-P(0)(OAlk)2; Q betyr aryl; W~ betyr anionet av en organisk eller uorganisk syre, og Alk betyr en lavere alkylgruppe.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori X og Y betyr >C(CH3)2; Z betyr -CH2-CH2-, og R1 betyr pyrimidinyl, pyridyl eller tienyl, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO872939A 1986-07-15 1987-07-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanderivater NO170483C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH282686 1986-07-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872939D0 NO872939D0 (no) 1987-07-14
NO872939L NO872939L (no) 1988-01-18
NO170483B true NO170483B (no) 1992-07-13
NO170483C NO170483C (no) 1992-10-21

Family

ID=4242469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872939A NO170483C (no) 1986-07-15 1987-07-14 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanderivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4876349A (no)
EP (1) EP0253302B1 (no)
JP (1) JP2516989B2 (no)
KR (1) KR880001591A (no)
AR (1) AR243880A1 (no)
AT (1) ATE111452T1 (no)
AU (1) AU600958B2 (no)
CA (1) CA1316534C (no)
DE (1) DE3750529D1 (no)
DK (1) DK167010B1 (no)
ES (1) ES2059327T3 (no)
FI (1) FI872736A (no)
HU (1) HU198183B (no)
IE (1) IE64427B1 (no)
IL (1) IL83140A (no)
MC (1) MC1837A1 (no)
MX (1) MX7372A (no)
NO (1) NO170483C (no)
NZ (1) NZ220997A (no)
PH (1) PH23432A (no)
PT (1) PT85329B (no)
ZA (1) ZA874980B (no)
ZW (1) ZW10287A1 (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5084476A (en) * 1986-07-15 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2427286A (en) * 1943-04-28 1947-09-09 Gen Chemical Corp Insecticide and method of using
US2558777A (en) * 1946-10-15 1951-07-03 Schering Corp Halogenated hydroxystilbazoles and derivatives thereof
US2512180A (en) * 1947-01-31 1950-06-20 American Cyanamid Co 1-(p-chlorophenyl)-2-pyridylacetylenes and 1-(p-chlorophenyl)-2-quinolylacetylenes
US3580909A (en) * 1968-12-09 1971-05-25 Hoffmann La Roche 4-styrylpyridines
US3679688A (en) * 1970-04-23 1972-07-25 Union Oil Co Preparation of substituted pyridines
FR2139628A1 (en) * 1971-05-28 1973-01-12 Lipha 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity
US3953434A (en) * 1972-10-05 1976-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dienes useful in the preparation of 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines
US4006240A (en) * 1975-03-19 1977-02-01 Ho Andrew K S Alcohol aversion process by enzyme inhibition
IT1097314B (it) * 1978-07-26 1985-08-31 Recordati Chem Pharm Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
EP0117228B1 (en) * 1983-01-24 1986-11-05 Sandoz Ag Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4757076A (en) * 1984-06-18 1988-07-12 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
DE3434947A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4743606A (en) * 1986-03-25 1988-05-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine having anti-inflammatory and anti-arthritic properties
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US6006196A (en) * 1997-05-01 1999-12-21 International Business Machines Corporation Method of estimating future replenishment requirements and inventory levels in physical distribution networks

Also Published As

Publication number Publication date
DK167010B1 (da) 1993-08-16
DE3750529D1 (de) 1994-10-20
JPS6323864A (ja) 1988-02-01
PT85329A (en) 1987-08-01
CA1316534C (en) 1993-04-20
NZ220997A (en) 1990-04-26
ZA874980B (en) 1988-01-15
ATE111452T1 (de) 1994-09-15
NO170483C (no) 1992-10-21
IE64427B1 (en) 1995-08-09
ZW10287A1 (en) 1988-01-13
MC1837A1 (fr) 1988-06-03
EP0253302A2 (de) 1988-01-20
DK366787A (da) 1988-01-16
PT85329B (pt) 1990-04-30
FI872736A (fi) 1988-01-16
JP2516989B2 (ja) 1996-07-24
NO872939L (no) 1988-01-18
IL83140A (en) 1992-06-21
EP0253302A3 (en) 1989-11-29
DK366787D0 (da) 1987-07-14
IL83140A0 (en) 1987-12-31
PH23432A (en) 1989-08-07
HU198183B (en) 1989-08-28
AR243880A1 (es) 1993-09-30
KR880001591A (ko) 1988-04-25
NO872939D0 (no) 1987-07-14
AU600958B2 (en) 1990-08-30
ES2059327T3 (es) 1994-11-16
IE871896L (en) 1988-01-15
FI872736A0 (fi) 1987-06-18
AU7569587A (en) 1988-01-21
MX7372A (es) 1993-09-01
US4876349A (en) 1989-10-24
EP0253302B1 (de) 1994-09-14
HUT44505A (en) 1988-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170483B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin- og indanderivater
NO166854B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av tetrahydronaftalin- og indanderivater.
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
EP0331983B1 (de) Neue Stilbenderivate, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel
DE69906311T2 (de) Diarylbenzopyranderivate als cyclooxygenase-2-inhibitoren
DE4426625A1 (de) 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JPH01157934A (ja) 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体
EP0286083A2 (en) Method of treating multiple sclerosis with chalcone derivatives
WO2014116962A1 (en) Selective histone deacetylase 8 inhibitors
AT400845B (de) Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5084476A (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US4990703A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
DD201788A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer diaryl-imidazol-verbindungen
CH668962A5 (de) Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
US5030765A (en) Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US3954984A (en) Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives
CH670630A5 (en) New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
EP0287901B1 (en) Methods for treating gout with chalcone derivatives
DE4014006A1 (de) Imidazol- und triazolhaltige cyclische ketone