PT85329B - Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e indano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e indano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO E INDANO E DE COMPOSIÇÕES FARCÊUTICAS QUE OS CONTÊM»
MEMÓRIA DESCRITIVA:
A presente invenção diz respeito a novos derivados de tetrahidronaftaleno e indano, de fórmula geral,
na qual, os símbolos k e Y representam, cada um, um grupo
-CH2- ou >C(CH3)2;
o símbolo Z representa um grupo >C0 ou um grupo de fórmula geral -CHRg, XíRgOR?, -CHRg-CHRg-, -CHORp-CH^, -CO-CHORr, ou -CHORp-CHOR?em que o símbolo Rp representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com a condição de quando se encontram presentes vários grupos representados pelos símbolos Rp e Rg, estes poderem ser diferentes ;
o símbolo Rx representa um grupo heterocíclico monocícli co penta- ou hexagonal, comportando um átomo de carbono substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, aciloxi, nitro, hidroxi, aminó, alquil(inferior)-amino ou di-alquil(inferior)-amino e/ou um grupo -NH- do núcleo substituído por um grupo alquilo inferior;
os símbolos R2 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo, com a condição de um deles representar um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior;
os símbolos Re e R, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi; e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -0R,,, em que o símbolo R7 tem o significado definido antes.
A expressão ''inferior diz respeito a grupos com 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquilo e alcoxi podem ser de cadeia simples ou ramificada, tais como, grupo metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, butilo, butilo sec. e grupo metoxi, etoxi,pro poxi, isopropoxi, butoxi e butoxi sec., respectivamente. Os gru
de preferência, até 10 átomos de carbono, tais como, grupos octilo, nonilo, decilo e 2,2-dimetiloctilo e grupos octiloxi, noniloxi, deciloxi e 2,2-dimetiloctiloxi, respectivamente. Exemplos de grupos aciloxi são os grupos alcanoíloxi, de preferencia, grupos alcanoíloxi inferiores, tais como os grupos acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, pivaloíloxi e caproíloxi; ou grupos
aroíloxi, tais como, benzoíloxi, p-nitrobenzoíloxi e toluoiloxi; ou, grupos aralcanoíloxi, tais como, grupo fenilacetoxi. Os átomos de halogáneo incluem: flúor, cloro, bromo e iodo. 0 grupo heterocíclico representado pelo símbolo pode conter átomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre, como heteroátomos. Exemplos de tais grupos são; os grupos piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo e tiazolilo.
Exemplos de grupos heterocíclicos representados pelo sí& bolo R-j- são: grupo piridilo, especialmente ^-piridilo; pirimidi nilo, especialmente 2- e ^-pirimidinilo; tienilo; furilo; oxazolilo, especialmente 5-oxazolilo; isoxazolilo, especialmente 5-iso xazolilo; tiazolilo, especialmente 5-tiazolilo; pirrolilo, especialmente 2-pirrolilo; imidazolilo, especialmente 5-imidazolilo; e pirazolilo, especialmente 5-Pirazolilo· Como se indicou, o grupo heterocíclico representado pelo símbolo pode ter um áto mo de carbono, substituído por um dos grupos mencionados antes e/ou pode ter um grupo -NH- do núcleo substituído por um grupo alquilo inferior, isto é, os substituintes podem estar presentes em um ou mais átomos de carbono ou em um grupo -NH- do grupo heterocíclico, sendo o substituinte, neste último caso, um grupo alquilo inferior. 3e tais grupos heterocíclicos substituídos
-representados pelo símbolo R^, são: grupo ^-piridilo (3-substituído), grupo 3-piridilo (2,i+-di-substituído), grupo 2-pirrolilo (1-substituído) e grupo imidazolilo (l^-di-substituído).
Os compostos de fórmula geral I podem existir como isóme ros cis ou trans ou como misturas isoméricas cis ou trans. Em geral, preferem-se os compostos trans dos compostos de fórmula / Ο.
geral I
Dos compostos de formula geral I, preferem-se alem dis so, aqueles em que os símbolos X e Y representam, cada um, um
não-substituído. Com respeito aos substituintes representados
átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcoxi, com ate 10
z z cia, cada um, um atomo de hidrogénio.
A presente invenção diz respeito, também a um processo de preparação de compostos de fórmula geral I, a, composições fax macêuticas baseadas nos compostos de fórmula geral I, à utiliza ção de compostos de fórmula geral I no tratamento e profilaxia de neoplasmas e dermatoses, assim como, à utilização de compor, tos de formula geral I na preparação de composições farmacêuti cas para o tratamento e profilaxia de tais doenças.
Os compostos de fórmula geral I podem prepa.ra.r-se de acordo com a presente invenção, fazendo reagir um composto; de fórmula geral:
,X
II com um composto de formula geral:
ILj-B nas quais, o símbolo A representa um grupo de formula geral:
-GH(R3)P+(q)5Y ou -CH(R5)-P(O)(OAlq)2 e o símbolo B repre senta um grupo de fórmula geral: R^-CO-; ou o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R ^-CO- e o símbolo B representa um dos grupos de fórmula gerai: -CH(R2)P+(q)5Y ou -CH(R2)P(0)(0Alq)2 ou -CH(R21)MgHal; ou o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -0H(R )MgHal e o símbolo B representa um grupo de fórmula geral Rg-OO-; em que, nas fórmulas anteriores, o símbolo Q representa um grupo arilo; o símbolo Y representa o anião de um ácido οχ gânico ou inorgânico; o simbolo Alq representa um grupo al quilo inferior; o símbolo Hal representa um átomo de halogá neo; os símbolo R de hidrogénio ou um
representam, z
cada um, um atomo grupo trifluorometilo ou alquilo inf&
rior; e os símbolos ^1’ ^2’ ^5’ R4» ^5’
Y e Z têm os significados, definidos antes, em consequência do que, se se desejar, se reduz um substituinte nitro, presente em um grupo representado pelo simbolo R^, para se obter um grupo amino, eventualmente, mono·^ ou dialquilado; se sa ponifica um grupo aciloxi, representado pelo símbolo Ry ou ftm gru po substituinte aciloxi presente em um grupo representado pelo símbolo R^; se reduz um grupo carbonilo presente em um grupo r£ presentado pelo simbolo Z para se obter um grupo hidroxi e, evea tualmente, se alquila ou acila um grupo hidroxi representado pelo símbolo Ry ou um substituinte hidroxi presente em um grupo repra /6
V sentado pelo símbolo ou Z.
A reacção dos compostos de fórmula geral: II e do composto de fórmula geral B^-B pode efectuar-se de acordo com os mg todos conhecidos de Wittig, I-Iorner ou da reacção de Grignard.
No caso da reacção de Wittig, isto é, com a utilização de um composto de fórmula geral II com o símbolo Aigjjeefsntaàs pelogrwode fórmula geral -CH(R^)P+(Q)^Y” ou de um composto de fórmula geral: R^-B em que o símbolo B representa um grupo de fórmula ge) ral —CHCR^)P*(os componentes reagem um com o outro na pre sença de um agente de ligação ácido, por exemplo, na presença de uma base forte, tal como butillítio, hidreto de sódio ou o sal sódico de dimetilsulfóxido, mas especialmente na presença de um óxido de etileno substituído, eventualmente, por um grupo alquilo inferior, tal como, óxido de 1,2-butileno, eventualmente no seio de um dissolvente, por exemplo, em um éter, tal como, éter dietílico ou tetrahidrofurano ou no seio de um hidrocarboneto aromático, tal como, benzeno, a uma temperatura situada na escala entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reacclonal.
Dos vários iões Y” de ácidos inorgânicos, preferem-se o ião cloreto, o ião brometo ou o ião hidrossulfato e dos iões de ácidos orgânicos prefere-se o ião toslloxi. 0 grupo arilo, representado pelo símbolo Q, é de preferência, um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído, tal como, p-tolilo.
No caso da reacção de Horner, isto é, com a utilização de um composto de fórmula geral II em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -CHÍR^-PÍOXOAlq^ ou de fórmula geral Rj-B em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral
-CH(R2)-P(0)(0Alq)2> condensam-se os componentes com a ajuda de uma base e, de preferência, na presença de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo, com a ajuda de hidreto de sódio em benzeno, tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dinetoxietano, ou também com a ajuda de um alcoolato de sódio em um alcanol, por exemplo, metilato de sódio em metanol, a uma temperatura que se situa na escala entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
Os grupos alcoxi OAlq são, especialmente, grupos alcoxi inferiores com 1 a 6 átomos de carbono, tal como, os grupos metoxi ou etoxi,
A reacção de um composto de fórmula geral II em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -CH(R )MgHal ou de fórmula geral em que o símbolo B representa um grupo de fórmula geral -úh(R2j>^61ial, pode efectuar-se de maneira conhecj.
da per se, nas condições de uma reacção de Grignard, por exemplo, no seio de um éter, tal como, éter dietílico ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente e subsequente clivagem, em água, com agen tes acidificantes, por exemplo, com ácidos orgânicos, tais como, ácido p-toluenossulfónico.
Os compostos de fórmula geral I que contêm um substituin te amino no grupo heterocícHco, preparam-se convenientemente por intermédio dos compostos azotados correspondentes. Um grupo azo tado, presente em um composto de fórmula geral I, pode converter-se em um grupo amino, de uma maneira conhecida per se, por meio de redução, por exemplo, com hidrogénio nascente. Um grupo amino, presente em um composto de fórmula geral I, pode ser monoou di-alquilado, de uma maneira conhecida per se, por exemplo,
ί.
por meio de tratamento com agentes alquilantes, tais como, halo genetos de alquilo ou sulfatos de alquilo ou por meio de alquilação redutora com aldeídos, tais como, formaldeído ou acetaldeído e cianoborohidreto de sódio. A redução de um grupo carbo nilo, presente no grupo representado pelo símbolo Z, tal como, a alquilaçao e acilaçao de grupos hidroxi podem efectuar-se, tam bém, de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, um grupo car bonilo pode reduzir-se a um grupo hidroxi por meio de tratamento com agentes redutores, tais como, borohidreto de sódio.
Como se indicou, os compostos de fórmula geral I podem existir sob a forma cis ou trans. No processo presente, obtêm-se principalmente sob a forma trans. Os componentes cis que se podem obter, podem separar-se, se se desejar, de uma maneira conhecida per se.
Os materiais iniciais de fórmula geral II e de fórmula ge. ral Rj-B, cuja preparação não é conhecida ou não está descrita a seguir, podem preparar-se por analogia com métodos conhecidos ou com métodos descritos a seguir.
Os compostos de fórmula geral I são activos sob o ponto de vista terapêutico. Em particular, possuem actividade anti-se borreica, anti-queratinosa, anti-neoplásica e anti-alérgica/anti-inflamatória, que se pode demonstrar utilizando os ensaios ex perimentais descritos adiante:
A) A actividade anti-queratinosa pode determinar-se no foci nho do murganho em experiência, de acordo com o processo seguinte. A pele do focinho do murganho caracteriza-se pela presença utrículos, cheios de queratina, da epiderme e quistos subcutâneos, ambos derivados dos folículos pilosos. A administração de
retinóides conduz a uma hiperproliferação da epiderme e da camada epitelial dos utrículos. 0 espessamento da epiderme e a redu ção da dimensão dos utrículos conduzem a uma normalização da estrutura alterada da camada epitelial. A aplicação tópica, diária, de 0,1 ml/cm2 na pele do focinho do murganho, de uma solução em acetona a 3 % de um composto activo da presente experiência, durante um período de 3 semanas qu a administração oral, três vezes por semana, em óleo de amendoim, durante um período de 3 semanas, conduzem a uma proliferação significativa da epiderme e a uma notável redução dos utrículos, cheios de queratina.
B) A actividade na prevenção de tumores da mama, induzidos quimicamente, pode determinar-se de acordo com o processo seguin te. Conservam-se ratos fêmeas Sprague-Dawley, em condições de temperatura e luz controladas, com livre acesso à água para beber e a alimentos, A cada rato, com a idade de ?0 dias, administra-se, por meio de uma sonda, 15 mg de dimetilbenzoantraceno, dissolvidos em óleo de amendoim. 0 tratamento com os compostos da experiência começa 1 dia após a administração do carcinogéneo. Registam-se os pesos dos corpos dos animais de experiência e palpsm-se os tumores, semanalmente e medem-se com um nónio calibrador. Calculam-se os volumes de acordo com a fórmula D . d , na qual, o símbolo D representa o diâmetro maior do elipsóide tumoral e o símbolo d representa o diâmetro menor do elipsóide tumoral. Após '11 semanas,termina a experiência e faz-se a avaliação» Em esta experiência, utilizam-se, como aditamento aos 30 animais de controlo, que recebem, exclusivamente alimentação normal, os seguintes dois grupos de animais de experiência:
1. 33 ratos aos quais se administram, diariamente, 30 mgAg do composto a ensaiar, misturado com a alimentação.
2. 36 ratos aos quais se administra, diariamente, 90 mgAg do composto a ensaiar, misturado com a alimentação.
C) Além disso a actividade nos tumores pode determinar-se no condrosarcoma transplantável do rato, de acordo com o método seguinte. 0 tumor sélido de um animal dador é cortado em camadas delgadas com que se faz uma suspensão em tampão de fosfato/ /solução de cloreto de sódio. 0,5 ml de 30 % da suspensão tumoral são implantados, subcutaneamente, em ratos albinos.
Dividem-se os ratos transplantados em grupos experimentais de 8 animais. Os compostos da experiência são suspensos em óleo de amendoim e administrados, oralmente, cinco vezes por sémana, durante 2k· dias. Sxcisam-se os tumores e pesam-se no 2M dia. Os resultados são expressos pelo cociente C/T que se calcula, como se segue;
C/Γ = peso médio do tumor de controlo
Peso médio do tumor tratado
D) A actividade anti-metaplásica pode determinar-se também, em ratos, de acordo com 0 método seguinte. Ratos fêmeas Holtzmann, pesando aproximadamente 100 g cada um são ovarfectomizados, usando Thiogenal como anestésico, após um período de adaptação de 8 dias e utilizam-se, na experiência, após mais A dias. Sm cada caso, colocam-se dois animais em uma gaiola com livre acesso a alimentos que contêm, aproximadamente, 2000 UI de vitamina A, determinada analiticamente. Antes da administração oral do composto da experiência, tratam-se os animais, subcutanesmente, /
:!
\/ todos os dias, durante 6 dias sucessivos, com 1 pg de benzoato de estradiol e 250 p.g de propionato de testosterona, dissolvidos em 0,1 ml de óleo de sésamo. A administração parentérica da hormona conduz à formação de uma nítida camada granulosa na zona vaginal, isto é, conduz a uma metaplasia escamosa. Dois dias após a administração oral do composto a ensaiar, verifica-se novamente o resultado da reacção no epitélio vaginal. Utiliza-se o método da área, de acordo com Behrens e Karber, para calcular as doses médias eficazes.
E) Determinou-se a actividade dos compostos de fórmula geral I sobre a secreção sebácea, nos ratos, de acordo com o proces, so seguinte. Castraram-se ratos machos, com aproximadamente 50-00 g de peso corporal e com a idade 21-22 dias. Uma semana após esta operação, lavaram-se os ratos em uma solução purificadora com a finalidade de eliminar o sebo que foi excretado antes do período experimental. A um grupo de ratos, apenas se administraram os ingredientes utilizados como veículos. Um outro grupo de ratos também recebeu, simultaneamente, 100 p,g de propionato de testosterona em 0,2 ml de óleo de sésamo, por rato e por dia. A um outro grupo de ratos administraram-se subcutaneamente, diariamente e por rato, 100 jag de propionato de testosterona em 0,2 ml de óleo de sésamo e os compostos da experiência administraram-se oralmente, em várias doses, em 0,2 ml de glicolpropileno. Trata ram-se os ratos, assim, durante 14 dias. No 152 dia, removeu-se 0 sebo da superfície da pele e a pele, por meio dé imersão de to do o corpo dos animais da experiência em um determinado volume de acetona e banhando-os, durante 2 minutos. Evaporou-se uma parte alíquota. do banho dissolvente e determinou-se gravimetrica f ..
mente ο resíduo sólido. A inibição do aumento, estimulado pela testosterona, da secreção serosa, em comparação com os valores correspondentes dos ratos tratados apenas com propionato de testosterona foi utilizada como medida para a actividade.
Os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se na terapêutica tópica e sistémica de neoplasmas benignos e malignos, nas lesões pré-malignas e também na profilaxia tópica e sistémica das citadas situações.
Além disso, são úteis para a terapêutica tópica e sistémica do acne, psoríase e outras dermatoses que se acompanham de uma comificação intensificada ou, patologicamente, alterada, assim como para situações inflamatórias e, dermatologicamente alérgicas. Ainda, os compostos de fórmula geral I podem utilizar-se tam bém no controlo das alterações da membrana mucosa com alterações metaplásticas, inflamatórias ou degenerativas.
As composições farmacêuticas podem administrar-se por via entérica, pa^entérica ou tópica. Para a administração entérica, são apropriadas por exemplo, composições sob a forma de comprimi dos, cápsulas, drageias, xaropes, suspensões, soluções e supositórios. As preparações sob a forma de infusão ou soluções injec táveis são apropriadas para administração parentérica.
As doses em que se administram as composições podem variar de acordo com o modo de utilização e a via de administração, assim como, de acordo com as necessidades dos doentes. Em geral, as doses diárias de cerca de 0,1-50 mg Ag de preferência 1-15 mg/lsg, são tomadas em consideração para os adultos.
As preparações podem administrar-se em dose única ou em várias doses. As cápsulas que contêm cerca de 5-200 mg de ingredi-
ente activo, são uma forma preferida de administração.
As preparações podem conter aditivos inertes ou activos sob o ponto de vista farmacodinâmico. Os comprimidos ou granulados, por exemplo, podem conter uma série de agentes de ligação, materiais de enchimento, substâncias veiculares ou dissolventes. As preparações líquidas podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de uma solução esterilizada que seja miscível com a água. As cápsulas podem conter material de enchimento ou um agente de endirecimerÈo··.; em conjunto com o ingrediente activo. Além disso, correctivos do sabor, assim como as substâncias utilizadas habitualmente como agentes preservantes, estabilizantes, retentores de humidade e emulsionantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões e outros aditivos, podem estar também presentes.
As substâncias veiculares e os dissolventes previamente mencionados, podem ser substâncias orgânicas ou inorgânicas, por exemplo, água, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, goma arábica, polialquilenoglicois e produtos similares. $ um pré-requisito que todos os adjuvantes utilizados na preparação das composições não sejam tóxicos.
Para aplicação tópica, os ingredientes activos utilizam-se, convenientemente, sob a forma de pomadas, tinturas, cremes, soluções, loções, aerossois, suspensões e produtos similares. Preferem-se as pomadas e os cremes, assim como as soluções. Estas preparações, indicadas para uso tópico, podem preparar-se por meio de mistura dos compostos de fórmula geral I, como ingrg dientes activos, com substâncias veiculares sólidas ou líquidas inertes, não tóxicas, que são habituais em tais preparações e
que são apropriados para o tratamento tópico.
Para a aplicação tópica, deve utilizar-se cerca de 0,1-5 de preferência, 0,3-2 % de soluções, assim como cerca de 0,1-5 $, de preferência, cerca de 0,3-2 % de pomadas ou cremes .
Se se desejar, as composições farmacêuticas podem conter um agente anti-oxidante, por exemplo, tocofenol, N-metil-X -tocoferamina, hidroxianisol butilado ou hidroxitolueno butilado.
exemplo seguinte ilustra a presente invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius,
Exemplo
Faz-se uma suspensão de 378 g de brometo de /1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,558J8-tetrametil-2-naftil)etil_7trifenilfosfónio em 4- litros de óxido de butileno. Após a adição de 51 ml óe 4—piridinocarbaldeído, ferve-se a mistura, à temperatura de reI fluxo, durante 1,5 hora . Após arrefecimento, evapora-se a maioria do dissolvente em um vácuo com jacto de água, verte-se o resíduo em 1,5 litro de uma mistura metanol/água (proporção 6:4-) e extrai-se, repetidamente, com hexano. Lava-se a fase orgânica, três vezes, com água e depois da secagem sobre sulfato de sódio, evapora-se. Após cromatografia rápida (agente de eluição: hexano /éter = 2:1) e recristalização no seio de hexano, obtiveram-se 216 g de 4-/ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8>8-tetrametil-2-naftil)propenil_7-piridina, sob a forma de cristais incolores, com ponto de fusão entre 84—85°.
Por processo análogo, obteve-se:
3-Z (E)-2-(5,6,7,8-tetrahiáro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenll_7piridina, ponto de fusão 93-95°,
2-/- (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil_7pirldina, ponto de fusão 77-79°,
2- Z(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-
-naftll)propenil ytiofeno, ponto de fusão 52-5^°,
3- Z (Ξ)-2-(5,6,7,8-tetrahidro.-5,5,8,8-tetrametil-2-naftll)propenil_7tiofeno, ponto de fusão 80-82°,
2-Z (3)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiDpropenil yfurano, ponto de fusão 52-5^°,
4- / (E)-2-(5,6,7,8-tet rahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-
-naftiDp^openil ./pirlmidina, ponto de fusão 11½0.
Fel-

Claims (3)

  1. Reivindicações
    1,- -Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    X e Y representam, cada um, um grupo -CH2- ou >C(CH3)2;
    Z representa um grupo >00 ou um grupo de fórmula geral -CHRg, > CRgOR?, -CHRg-CHRg-, -CHOR^-CHg-, -CO-CHORr, ou -CHOR^-CHORr,- em que Rr, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior com a condição de quando se encontram presentes vários grupos representados pelos símbolos R? e Rg estes poderem ser diferentes;
    R^ representa um grupo heterocíclico monocíclico pentaou hexagonal comportando um átomo de carbono substituído por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, aciloxi, nitro, hidroxi, amino, alquil(inferior)-amino ou di-alquil(inferior)-amino, e/ou um grupo -NH do núcleo substituído por um grupo alquilo inferior;
    / <_ /
    R2 e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo com a condição de um deles representar um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior;'
    R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi;
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -ORr? em que R? tem o significado definido antes;
    caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    I na qual
    X, Y, Z, R^, e têm os significados definidos · antes, e
    A representa (a) um grupo de fórmula geral
    -CH(R3)P+(Q)3Y ou -CH(R3)-P(0) (0Alq)2 em que
    Q representa um grupo arilo, Y“ representa um anião de um ácido orgânico ou inorgânico,
    Alq representa um grupo alquilo inferior e
    R^ tem o significado definido antes ou (b) um grupo de fórmula geral R^-CO- em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior ou (c) um grupo de fórmula geral -CHCR^pMgHal em que R^ tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de halogéneo;
    com um composto de fórmula geral
    R1-B na qual
    R-^ tem o significado definido antes, e
    B representa respectivamente um grupo de fórmula geral β2ΐ”θθ“ em Que R21 ΓΘΡΓβ8βηΐ& 11111 átomo de hi drogénio ou um grupo trifluorometilo ou alquilo inferior; ou um grupo de fórmula geral ou -CHÍR^PCO) (0Alq)2 ou -CH(R21)MgHal em que R2, Q,
    Alq, R21 e Hal têm os significados definidos antes;
    ou um grupo de fórmula geral R2-C0- em que R2 tem o significado definido antes, quando A tem o significado citado antes em (a), (b) ou (c), e, eventualmente, de se reduzir depois um substituinte nitro presente em um grupo representado pelo símbolo R^ para se obter um grupo amino, eventualmente, mono- ou dialquilado, de se saponificar, eventualmente, um grupo aciloxi representado pelo símbolo R? ou um grupo substituinte aciloxi presente em um grupo representado pelo símbolo R^, de se reduzir um grupo carbonilo presente em-mm grupo representado pelo símbolo Z para se obter um grupo hidroxi e, eventualmente, de se alquilar ou acilar um grupo hidroxi representado pelo símbolo Rr, ou um substituinte hidroxi presente em um grupo representado pelo símbolo R^ ou Z.
  2. 2.-
    Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y represen· tam, cada um, um grupo XXCH^)^ Z representa um grupo -CE^-CL·^· representa um grupo heterocíclico monocíclico insubstituído;
    r2, e representam, cada um, um átomo de hidrogénio e re presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcoxi com até 10 átomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos seguintes: k-f (B)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil _7-piridina; 3-Z (Ξ)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5j8í8“tetrametil-2-naftil)-propenil J-piridina; 2-£ (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil_7-piridina; 2-Z (3)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5»8 8-tetrametil-2-naftil)-propenil _7-tiofeno; 3-Z (3)-2-(5,6,7?8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil ./-tiofeno e 2-Z* (E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil_7-furano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de neoplasmas ou dermatoses, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com uei veículo aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico.
    Lisboa, 15 de Julho de 1987
    O Agente Oficial da Prop^|^|de Industrial
    RESUMO
    Processo para a preparação de derivados de tetra-hidronaftaleno e indano e de composições farmacêuticas que os contêm
    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral que consiste em submeter um composto bicíclico correspondente e um composto heterocíclico comportando um grupo representado pelo símbolo R^ a uma reacção de Wittig, Horner ou Grignard e, eventualmente, em transformar depois grupos reactivos.
    A presente invenção também descreve um processo para a preparação de composições farmacêuticas mediante mistura de um composto de fórmula geral I, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições são úteis no tratamento de neoplasmas ou dermatoses.
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