NO169337B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nafthalenderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nafthalenderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO169337B NO169337B NO881036A NO881036A NO169337B NO 169337 B NO169337 B NO 169337B NO 881036 A NO881036 A NO 881036A NO 881036 A NO881036 A NO 881036A NO 169337 B NO169337 B NO 169337B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- indicated above
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 236
- -1 1,4-di-(methoxycarbonyloxy)-6-chloro-naphthalene Chemical compound 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 9
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- BVZSRQJWWNSFMK-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-4-(methylcarbamoyloxy)naphthalen-1-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC(OC)=C(OC(=O)NC)C2=C1 BVZSRQJWWNSFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BAELNVNDPKHDNI-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) n-ethylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NCC)=C(OCC)C=C(OCC)C2=C1 BAELNVNDPKHDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZISQBCPHBXKZJP-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) methyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OC)=C(OC)C=C(OC)C2=C1 ZISQBCPHBXKZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJPVHAZLFNNPJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=C(OC)C=C(OC)C2=C1 UTJPVHAZLFNNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHYLBHGTYFWCFV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) methyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OC)=CC(OC)=C(OC)C2=C1 PHYLBHGTYFWCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MQVLPQPPBVBKMG-UHFFFAOYSA-N (3,4-diethoxynaphthalen-1-yl) ethyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OCC)=CC(OCC)=C(OCC)C2=C1 MQVLPQPPBVBKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1 OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C1 ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMVIDEQRZJLJFG-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OC)=CC(O)=C21 SMVIDEQRZJLJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCTJHVLTAJTPBV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=CC(=O)C2=C1 CCTJHVLTAJTPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FMSRYDWEQZAARR-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxy-4-methoxycarbonyloxynaphthalen-1-yl) methyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)OC)C2=C1 FMSRYDWEQZAARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABUWWKFXLGAHEP-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-3-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OC)=CC(OC(C)=O)=C21 ABUWWKFXLGAHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPPPYEFIQWZKNP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(OC)C(OC)=C(O)C2=C1 CPPPYEFIQWZKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NANFDAPHKINRMP-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethoxynaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(OCC)=CC(OCC)=C21 NANFDAPHKINRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDIZAOICCJHGQB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxynaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(OC)=CC(OC)=C21 LDIZAOICCJHGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYIOQBYLZGEHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(Cl)C(=O)C2=C1 WYIOQBYLZGEHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBHSRQVIJSKBPX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CC)=CC(=O)C2=C1 QBHSRQVIJSKBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJYFJGGTGSOCAX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1,4-diol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(OC)=CC(O)=C21 VJYFJGGTGSOCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUSKBTPBVGQWAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propan-2-yloxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 AUSKBTPBVGQWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GVIMEEOOBAHGSO-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-methoxynaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC)=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=C21 GVIMEEOOBAHGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- KOCUMXQOUWPSLK-SNAWJCMRSA-N (1e)-1-methoxybuta-1,3-diene Chemical compound CO\C=C\C=C KOCUMXQOUWPSLK-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- MDFXDGKBOJRAAT-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OCC)=CC(OCC)=C21 MDFXDGKBOJRAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYIFKMMIUEGPU-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OCC)=CC(OCC)=C21 HNYIFKMMIUEGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBLXOCOHJRNGX-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) benzoate Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C2C=CC=CC2=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 HPBLXOCOHJRNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDQOKFEJHGVQM-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) ethyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OCC)=C(OCC)C=C(OCC)C2=C1 UWDQOKFEJHGVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDPMIRXYNHLGG-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) methyl carbonate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)OC)C(OCC)=CC(OCC)=C21 IZDPMIRXYNHLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHCAOFUUJMQKH-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)NC)C(OCC)=CC(OCC)=C21 FQHCAOFUUJMQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTZBXLCJVBTBTG-UHFFFAOYSA-N (2,4-diethoxynaphthalen-1-yl) propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)CC)C(OCC)=CC(OCC)=C21 PTZBXLCJVBTBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWALYMKXXLYEE-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC)=CC(OC)=C21 PLWALYMKXXLYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOSDBGRIXHRZIZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) benzoate Chemical compound COC1=CC(OC)=C2C=CC=CC2=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GOSDBGRIXHRZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCCTBACZHZOKU-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) ethyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OCC)=C(OC)C=C(OC)C2=C1 VCCCTBACZHZOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHCWWWTQPUCQV-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) n-ethylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NCC)=C(OC)C=C(OC)C2=C1 YDHCWWWTQPUCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHMJZSIENKKMN-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)CC)=C(OC)C=C(OC)C2=C1 FNHMJZSIENKKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUYYPCIGXZUKL-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxy-4-propanoyloxynaphthalen-1-yl) propanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)CC)C(OCC)=CC(OC(=O)CC)=C21 YYUYYPCIGXZUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGWWJCVFFGBEQ-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-4-propanoyloxynaphthalen-1-yl) propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)CC)=CC(OC)=C(OC(=O)CC)C2=C1 JSGWWJCVFFGBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVLDXMRGPJNTA-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-2,3-diphenoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=C(OC(C)=O)C2=CC=CC=C2C(OC(=O)C)=C1OC1=CC=CC=C1 XRVLDXMRGPJNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZJVHDOGGYMKZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-3-dodecoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OCCCCCCCCCCCC)=CC(OC(C)=O)=C21 PDZJVHDOGGYMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGSFTNSWXGFLN-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-3-ethoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OCC)=CC(OC(C)=O)=C21 FOGSFTNSWXGFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAARCUQBNQXGAQ-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-3-methoxy-2-methylnaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OC)=C(C)C(OC(C)=O)=C21 GAARCUQBNQXGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYYIILEOQLFPJ-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-3-propan-2-yloxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OC(C)C)=CC(OC(C)=O)=C21 CJYYIILEOQLFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEAVLISFDMHNK-UHFFFAOYSA-N (4-acetyloxy-6-chloro-2,3-diphenoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=C(OC(C)=O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(OC(=O)C)=C1OC1=CC=CC=C1 CBEAVLISFDMHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYIGOIHJLXCKK-UHFFFAOYSA-N (4-benzoyloxy-3-ethoxynaphthalen-1-yl) benzoate Chemical compound C=12C=CC=CC2=C(OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(OCC)=CC=1OC(=O)C1=CC=CC=C1 IJYIGOIHJLXCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCRROHGXXEBJV-UHFFFAOYSA-N (4-butanoyloxy-3-methoxynaphthalen-1-yl) butanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)CCC)=CC(OC)=C(OC(=O)CCC)C2=C1 QXCRROHGXXEBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXWFXWFZCPUGW-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxycarbonyloxy-2,3-dimethoxynaphthalen-1-yl) ethyl carbonate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)OCC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)OCC)C2=C1 JHXWFXWFZCPUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXFPIOWLGUUIV-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-3-methoxynaphthalen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(OC)=CC(OC(C)=O)=C21 LMXFPIOWLGUUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUIHWDSABFKHQ-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,3-dimethoxy-4-methoxycarbonyloxynaphthalen-1-yl) methyl carbonate Chemical compound ClC1=CC=C2C(OC(=O)OC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)OC)C2=C1 FIUIHWDSABFKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKFNYFZESFIIM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,3-dimethoxy-4-phenoxycarbonyloxynaphthalen-1-yl) phenyl carbonate Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=C(OC(=O)OC=2C=CC=CC=2)C(OC)=C(OC)C=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 QUKFNYFZESFIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASZAZTVJJAQPT-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4-ethoxycarbonyloxy-2,3-dimethoxynaphthalen-1-yl) ethyl carbonate Chemical compound ClC1=CC=C2C(OC(=O)OCC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)OCC)C2=C1 AASZAZTVJJAQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical class CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJSRLYOPQYXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromobuta-1,3-diene Chemical compound BrC(=C)C=C WWJSRLYOPQYXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATAHUJPPGPXIN-UHFFFAOYSA-N 2-butoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OCCCC)=CC(=O)C2=C1 BATAHUJPPGPXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASDWFLLCNCUHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-methylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OCC)=C(C)C(=O)C2=C1 IASDWFLLCNCUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYOPZBKBPUTKS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OCC)=CC(=O)C2=C1 XRYOPZBKBPUTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHQZFUAEAVJRE-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobuta-1,3-diene Chemical compound FC(=C)C=C BQHQZFUAEAVJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNZJAOOYWYLTEC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-methylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1 CNZJAOOYWYLTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQQZMSSXZQMSGC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OCCC)=C(C)C(=O)C2=C1 BQQZMSSXZQMSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIJLPMXKYBHEO-UHFFFAOYSA-N 2-propoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OCCC)=CC(=O)C2=C1 MVIJLPMXKYBHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IGLWCQMNTGCUBB-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenepent-1-ene Chemical compound CCC(=C)C=C IGLWCQMNTGCUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004160 Ammonium persulphate Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N N,4-dimethyl-N-nitrosobenzenesulfonamide Chemical compound O=NN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FFKZOUIEAHOBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XZKRXPZXQLARHH-XVNBXDOJSA-N [(1e)-buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C=C\C=C\C1=CC=CC=C1 XZKRXPZXQLARHH-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 1
- UPZMOVAHZHLDAU-UHFFFAOYSA-N [2,3-dimethoxy-4-(methylcarbamoyloxy)naphthalen-1-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)NC)C2=C1 UPZMOVAHZHLDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIIQQIEXRTVMW-UHFFFAOYSA-N [3-methoxy-2-methyl-4-(methylcarbamoyloxy)naphthalen-1-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=C(C)C(OC)=C(OC(=O)NC)C2=C1 ZDIIQQIEXRTVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZWFWGIJYIMGK-UHFFFAOYSA-N [4-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-3-ethoxynaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OCC)=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=C21 JGZWFWGIJYIMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLOIIJNYNHICGX-UHFFFAOYSA-N [4-(ethylcarbamoyloxy)-2,3-dimethoxynaphthalen-1-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NCC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)NCC)C2=C1 WLOIIJNYNHICGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHJWXAXCBAXPFM-UHFFFAOYSA-N [4-(methylcarbamoyloxy)-2,3-diphenoxynaphthalen-1-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=C(OC(=O)NC)C2=CC=CC=C2C(OC(=O)NC)=C1OC1=CC=CC=C1 PHJWXAXCBAXPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTMVRBWGJFERFA-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(ethylcarbamoyloxy)-2,3-dimethoxynaphthalen-1-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound ClC1=CC=C2C(OC(=O)NCC)=C(OC)C(OC)=C(OC(=O)NCC)C2=C1 DTMVRBWGJFERFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRYBGCMQDIUKC-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(methylcarbamoyloxy)-2,3-diphenoxynaphthalen-1-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=C(OC(=O)NC)C2=CC(Cl)=CC=C2C(OC(=O)NC)=C1OC1=CC=CC=C1 AFRYBGCMQDIUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019395 ammonium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- RLQHXMYRPYBBAB-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,4-dimethoxynaphthalen-1-yl) carbonate Chemical compound COC1=CC(OC)=C2C=CC=CC2=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLQHXMYRPYBBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- IMJGQTCMUZMLRZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-dien-2-ylbenzene Chemical compound C=CC(=C)C1=CC=CC=C1 IMJGQTCMUZMLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/24—Quinones containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive nafthalenderivater. Forbindelsene er anvendelige for behandling av visse dermatologiske tilstander og oppviser lipoxygenaseaktivitet, spesielt 5-lipoxygenaseaktivitet, hvilket gjør dem anvendelige for topisk behandling av inflamma-sjonstilstander. De er anvendelige for å lindre virkningene av visse kroniske, tilbakevendende papulosquamosus-dermatoser, f.eks. psoriasis.
Psoriasis er en hudsykdom som delvis er karakteris-tisk ved en overdreven celledeling av cellene i overhuden (epidermis), idet de dannede celler hefter sterkt til hverandre og bygger seg opp til en skall-lignende plate som er typisk for sykdommen. Skjønt for tiden tilgjengelige terapier, så som behandling med corticosteroider, vitamin-A-derivater (retinoider), cancerchemoterapeutiske midler (methotrexat, razoxan), kulltjære og anthralinpreparater og psoralen-UV-strålebehandling (PUVA), er effektive med hensyn til å holde sykdommen i sjakk til en viss grad, kan de forårsake tallrike og ofte alvorlige og uønskede bivirkninger, deriblant irrita-sjon av nyrene, toksisitet overfor leveren og erythema.
Visse nafthokinonderivater er kjent for å være anvendelige for behandling av psoriasis, se f.eks. US patentskrifter nr. 4 229 478, 4 466 981 og 4 593 120 og britisk patentskrift nr. 1 243 401. Det er videre kjent carbamat- og carbo-natderivater av nafthalen med insecticide egenskaper, se f.eks. US patentskrifter nr. 2 383 392, 3 958 006 og 4 181 741. Nafthalenderivater med virkning mot psoriasis er også beskrevet i norsk patentsøknad nr. 850311 og i norske patentskrifter nr. 158.216 og 160.360. De nye nafthalenderivater har imidlertid andre substituenter og substituent-kombinasjoner i nafthalenringens 1- og 4-stillinger og er der-for klart forskjellige fra forbindelsene beskrevet i disse norske skrifter.
Det har nu overraskende vist seg at visse nye naf-thalendenderivater som fremstilles i henhold til den forelig-gende oppfinnelse, er effektive for behandling av psoriasis. De oppviser en langvarig virkning ved behandling av psoriasis på grunn av deres stabilitet etter påføringen og deres lang-somme omdannelse til forbindelser med de nedenstående formler
(XII) og (XIII). Dessuten er de nye forbindelser mer stabile i de preparater for topisk anvendelse som det er vanlig å benytte.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater med den generelle formel:
hvor:
R<1> er alkoxy med 1-6 carbonatomer eller fenoxy,
R<2> er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, fenyl eller fenoxy,
R<3> er hydrogen eller halogen og
X og Y er like eller forskjellige, og - dersom de er forskjellige - er enten R<4> eller -C(0)W, og - dersom de er like - begge er -C(0)W,
hvor:
R<4> er alkyl med 1-6 carbonatomer,
W er -OR<5> eller -NR<6>R<7>, hvor
R<5> er alkyl med 1-7 carbonatomer, fenyl eller benzyl, og
R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, med det forbehold at når R<2> er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenoxy, skal X
og Y være like,
med det forbehold at når R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenoxy, skal X og Y være like,
og regioisomerer av nafthalenderivater med formel I. Fremstillingen av de nye nafthalenderivater foretas som angitt i krav 1's karakteriserende del.
Forbindelsene med formel (I) kan inndeles i undergrupper (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le) og (If).
Forbindelsene av undergrupper (Ia) og (Ib) representeres av formel (I) hvor én av gruppene X og Y er R<4> og den andre er -C(0)NR<6>R<7>, hvor R<1>, R<2>, R3, R<4>, R6 og R<7> har de ovenfor angitte betydninger. Innenfor denne undergruppe foretrekkes det at R<4> er lavere alkyl med 1-3 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl og i-propyl, idet methyl foretrekkes spesielt.
Forbindelser i undergrupper (Ic) og (Id) representeres av formel (I) hvor den ene av substituentene X og Y er R<4 >og den andre er -C(0)OR<5>, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger. Innenfor denne undergruppe foretrekkes det at R4 er lavere alkyl med 1-3 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, n-propyl eller i-propyl, idet methyl foretrekkes spesielt.
Forbindelser i undergruppe (le) representeres ved formel (I) hvor begge grupper X og Y er -C(0)NR6R7 hvor R<5> og R<7 >er som ovenfor angitt. Innenfor denne undergruppe foretrekkes det at R<1> er lavere methoxy eller ethoxy, at R<2> er methoxy, ethoxy, hydrogen eller methyl, at R<6> er hydrogen og at R<7> er methyl eller ethyl, idet det er mest foretrukket at R<1> og R<2 >begge er methoxy.
Forbindelsene i undergrupper (If) representeres ved formel (I) hvor både X og Y er -C(0)OR<5> hvor R<5> er som ovenfor angitt. Innenfor denne undergruppe foretrekkes det at R<1> er methoxy eller ethoxy, at R<2> er methoxy, ethoxy, hydrogen eller methyl, og at R<5> er methyl eller ethyl, idet det er mest foretrukket at R<1> og R<2> begge er methoxy.
I henhold til en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (I) hvor R<3> er hydrogen.
I beskrivelsen og i kravene er betegnelsen "alkyl" ment å skulle betegne alkylgrupper som inneholder 1-7 carbonatomer, deriblant rettkjedede grupper og forgrenede grupper. Eksempler på slike grupper er methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, n-heptyl, 2,2-dimethylbutyl og 3,3-dimethylpentyl. Med betegnelsen "lavere alkyl" menes alkylgrupper med 1-6 carbonatomer som ovenfor definert. Eksempler på "lavere alkylgrupper" methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sek-butyl, 2,2-dimethylpropyl og tert-hexyl.
Betegnelsen "lavere alkoxy" refererer seg til en rettkjedet eller forgrenet alifatisk gruppe med 1-6 carbonatomer, til hvilken det er bundet en oxygengruppe. Eksempler på "lavere alkoxy" er methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sek-butoxy, tert-butoxy og n-pentyloxy.
Betegnelsen "sterisk hindret" refererer seg til alkylgrupper hvor det forekommer forgrening ved det carbonatom som står i nabostilling til eller står ett carbonatom fra car-bonylgruppen eller fra eventuelt substituert fenyl.
Betegnelsen "halogen" refererer seg til fluor, klor og brom.
I enkelte tilfeller er forbindelsene med formel (I) definert slik at de delvis viser R<1> som lavere alkoxy og R<4> som lavere alkyl. Da R<4> i denne situasjon alltid er bundet til oxy-gen, vil det forståes at både R<1> og -OR4 står for lavere alkoxy.
Forbindelsene med formel (I) foreligger som to par av regioisomerer (stillingsisomerer) som er representert ved formlene (Ia) og (Ib) og formlene (Ic) og (Id). Isomerene kan skilles fra hverandre på et hvilket som helst trinn under fremstillingen av (Ia), (Ib), (Ic) og (Id), men det foretrekkes å separere isomerblandingen av forbindelser med formler (Ia) og (Ib). De enkelte isomerer av forbindelser med formel (Ic) og (Id) kan så fremstilles. Isomerene kan skilles fra hverandre ved krystallisering, ved HPLC i normal eller omvendt fase eller ved hjelp av andre fordelingskromatografiske metoder og lignende metoder.
Kravene og beskrivelsen er ment å skulle omfatte såvel den enkelte isomere forbindelse med formel (Ia), (Ib), (Ic) og (Id) som kombinasjoner av denne med dens regioisomer, med mindre annet er spesifikt angitt. Også kombinasjonen av regioisomerene (Ia) og (Ib), og (Ic) og (Id) utgjør nye mellomprodukter .
Det er mulig at fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor både R2 og R3 er annet enn hydrogen, kan føre til dannelse av en blanding av to isomerer, dvs. de to isomerer hvor R<2> står i 2- eller 3-stillingen i forbindelsen med formel (II). Dersom det ikke foretas separasjon, vil dette føre til en blanding av 2- og 3-isomerene av forbindelsen med formel (I). Dersom det fåes en slik blanding, kan isomerene skilles fra hverandre ved krystallisering, ved HPLC i normal eller omvendt fase eller ved hjelp av andre fordelingskromatografiske metoder og lignende metoder. Kravene og beskrivelen i denne patentsøknad er ment å skulle omfatte såvel enkelt-isomerer med formel (I) som kombinasjoner av disse med den tilsvarende isomer, med mindre annet er spesifikt angitt.
Preparater inneholdende de nye forbindelser kan blandes ut for administrering på en hvilken som helst hensiktsmes-sig måte i analogi med andre preparater for topisk anvendelse som benyttes for behandling av pattedyr eller mennesker. Disse preparater kan fremstilles ved hjelp av hvilket som helst av et stort utvalg av farmasøytiske bærere.
Nafthalenene med formel (I) kan blandes ut med egnede, i faget kjente farmasøytiske bærere for dannelse av særlig effektive preparater for topisk administrering. En effektiv mengde av nafthalenforbindelsen vil være en mengde av fra 0,001 vekt% til 10 vekt% av det totale preparat. Resten av preparatet vil utgjøres av fra 90 vekt% til 99,999 vekt% av en egnet eksipient, som kan innbefatte et i farmasøytisk henseende akseptabelt oppløsningsmiddel eller andre eller andre i farmasøytisk henseende aksepterbare additiver, slik at det fåes et for topisk anvendelse effektivt farmasøytisk preparat.
De nye forbindelser er også anvendelige for behandling av en rekke forskjellige sykdomstilstander hos mennesker og pattedyr som forårsakes av lipoxygenaseaktivitet, spesielt 5-lipoxygenaseaktivitet.
Preparater inneholdende de nye nafthalenderivater har også vist seg å være aktive når de administreres oralt. Føl-gelig kan preparatene blandes ut for oral, parenteral eller annen systemisk administrering.
Den lipoxygenaseinhiberende aktivitet av de nye forbindelser in vitro bestemmes ved hjelp av standardforsøket med polymoronucleære leukocytter fra mennesker. Dette forsøk er en modifikasjon av forsøket beskrevet av 0. Radmark, C. Malmsten og B. Samuelsson i FEBS Letter, 110 213-215, 1980. Den lipoxygenaseinhiberende aktivitet av de nye forbindelser in vivo bestemmes ved forsøket med øreinflammasjon hos mus forårsaket av arachidonsyre, som er beskrevet av J.M. Young, D.A. Spires, C.J. Bedord, B. Wagner, S.J. Ballaron og L.M. DeYound i Jour-nal of Investigative Dermatology, 82, 367-371, 1984.
Forbindelsene med formler (Ia), (Ib), (Ic) og (Id) kan fremstilles fra forbindelsene med formler (XII) og (XIII), som fremstilles som vist nedenfor i Reaksjonssekvens I. hvor R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt, og R<8> er alkyl, fenyl eller benzyl.
Mellomproduktene med formel (II) hvor R<2> er hydrogen og R<3> er som ovenfor angitt, fremstilles i henhold til metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 70, 3165 (1948) og Ibid., 71, 3615 (1949). Et butadien med den passende R<3->substituering omsettes med 1,4-benzokinon i et oppløsningsmiddel, som f.eks. eddiksyre, ved en temperatur i området fra -10°C til 30°C, fortrinnsvis ved 25°C, i 24-72 timer, fortrinnsvis i 40-48 timer. 5,8-dihydroderivatet av forbindelsen med formel (II) utvinnes og behandles med et oxydasjonsmiddel, som f.eks. nat-riumdicromat, natriumnitritt, mangandioxyd o.l., for dannelse av forbindelser med formel (II), hvor R<2> er hydrogen. Forbindelser med formel (II) hvor R<2> er alkyl eller fenyl, kan fremstilles ved omsetning av nafthokinonet med formel (II) hvor R<2 >er hydrogen, med en syre med formelen R<2>C00H hvor R<2> er som ovenfor angitt, bortsett fra at R<2> ikke kan være hydrogen. En oppløsning av syren og nafthokinon i acetonitril og sulfolan i nærvær av et metallnitrat, f.eks. sølvnitrat el.l., oppvarmes til 50-100°C, fortrinnsvis 55-75°C. En oppløsning av et per-sulfatsalt, f.eks. diammoniumpersulfat, tildryppes. Forbindelser med formel (II) hvor R2 er alkyl eller fenyl, utvinnes på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Forbindelser med formel (III) fremstilles ved at det bobles klorgass inn i en oppløsning av en forbindelse med formel (II) oppløst i et oppløsningsmiddel som f.eks. iseddik, nitrobenzen, carbontetraklorid el.l., fortrinnsvis iseddik, ved romtemperatur. Forbindelsen med formel (III), som kan isoleres ved hjelp av kjente metoder, blir - oppløst i et oppløs-ningsmiddel som f.eks. eddiksyre - behandlet med en egnet katalysator som f.eks. natriumacetat, jod, jern(III)klorid, dimethylformamid eller en lavere alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, under koking med tilbakeløpskjøling i 0,5-4 timer, fortrinnsvis 1-2,5 timer, for dannelse av forbindelser med formel (IV).
Forbindelser med formel (V) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) med et alkalimetallalkoxyd eller -fenoxyd, som f.eks. natriumalkoxyd eller -fenoxyd, f.eks. natriummethoxyd eller -fenoxyd, i et vannfritt oppløs-ningsmiddel, som f.eks. methanol, dimethylformamid el.l., idet oppløsningsmidlet - dersom dette er en alkohol - velges i henhold til lengden av alkylgruppen i alkoxygruppen, f.eks. natriummethoxyd i methanol, natriumethoxyd i ethanol, osv. Reaksjonsblandingen holdes ved en temperatur fra 0°C til 60°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra 20°C til 30°C, i 3-24 timer, fortrinnsvis 10-18 timer. Forbindelsene med formel (IV) utvinnes på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved krystallisering.
Forbindelser med formel (IV) kan også overføres til forbindelser med formel (V) ved å behandles med en alkoholisk oppløsning av en sterk base, så som f.eks. kaliumhydroxyd i methanol, og påfølgende alkylering av den som mellomprodukt erholdte forbindelse med formel (IX) under anvendelse av det dertil passende halogenid eller en alkohol som nedenfor angitt under Reaksjonssekvens II.
Forbindelser med formel (VII) fremstilles fra forbindelser med formel (V) ved at man først foretar hydrogenering for dannelse av forbindelser med formel (VI). Forbindelsen med formel (V) hydrogeneres under hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på trekull eller, alternativt, under anvendelse av overføringshydrogeneringsbetingel-ser som f.eks. cyclohexadien og en katalysator som f.eks. palladium på trekull. Det foretrekkes å benytte polare oppløs-ningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, dimethylformamid og ethanol, og spesielt foretrekkes tetrahydrofuran. Alternativt reduseres forbindelsene med formel (V) med natriumhydrosulfitt i et alkoholisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis methanol eller ethanol, for dannelse av forbindelsen med formel (VI).
Forbindelsen med formel (VI) omsettes så med et acy-leringsmiddel som f.eks. et dertil egnet anhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid, propansyreanhydrid, benzoesyreanhydrid o.l., fortrinnsvis eddiksyreanhydrid, i nærvær av en organisk base som f.eks. pyridin, triethylamin o.l., eller en uorganisk base som f.eks. natriumhydroxyd, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat o.l., fortrinnsvis triethylamin, i et inert oppløsnings-middel som f.eks. benzen, acetonitril, ethylacetat, tetrahyd-rof uran, diethylether, kloroform, methylenklorid o.l. Det kan også benyttes syrehalogenider for å acylere forbindelser med formel (VI), men syreanhydrider foretrekkes. Forbindelsene med formel (VII) isoleres på i og for seg konvensjonell måte, fortrinnsvis ved krystallisering.
Forbindelsene med formler (VIII) og (IX), dvs. forbindelser hvor enten X eller Y er hydrogen, og den andre av gruppene X og Y er acyloxy, fortrinnsvis acetyloxy, fremstilles fra forbindelsene med formel (VII) ved hjelp av en nye hydrolyseprosess hvor reaksjonsblandingens pH-verdi reguleres nøye og holdes ved pH 7,5-9,5, fortrinnsvis ved pH 8-9. Dersom vanlige hydrolysebetingelser benyttes, fjernes begge ester-grupper fra forbindelsene med formel (VII), hvorved man får forbindelsen med formel (VI), som vil overføres tilbake til 1,4-nafthokinonet under aerobe betingelser.
Forbindelsen med formel (VII), oppløst i en blanding bestående av en bufferoppløsning med pH 8-9, som f.eks. en fosfatbufferoppløsning el.l., og et oppløsningsmiddel som f.eks. acetonitril, dimethylformamid el.l., oppvarmes ved 40-120°C, fortrinnsvis 50-100°C, i 1-15 dager, fortrinnsvis i 2-12 dager. Reaksjonen overvåkes ved f.eks. tynnskiktkromatogra-fering. Om nødvendig tilsettes ytterligere mengder buffer for å holde pH-verdien på 8-9. Forbindelsene med formel (VIII) og (IX) utvinnes ved f.eks. ekstraksjon og renses ved omkrystallisering. Blandingen av forbindelser med formler (VIII) og (IX) kan separeres ved preparativ høytrykks væskekromatografe-ring under anvendelse av silicagel og under eluering med egnede oppløsningsmidler som f.eks. vannfri methanol/hexan.
Forbindelser med formel (X) eller (XI) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel hhv. (VIII) eller (IX) med et alkyleringsmiddel som f.eks. et alkyl-tosylat, et alkylmesylat eller et alkyl- eller fenylalkyl-halogenid, som f.eks. benzylbromid, i-propylbromid, n-butyl-bromid, fenylethylbromid o.l.
Til en oppløsning av en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) og et alkyleringsmiddel som f.eks. et alkyl- eller arylalkylhalogenid i et oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahyd-rof uran, dimethylformamid el.l., settes en ekvivalent mengde av en aminobase, som f.eks. 1,8-diazobicyclo-[5.4.0]-undec-7-on (DBU). Oppløsningen holdes ved en temperatur mellom 0°C og 120°C, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 60°C, i 0,5-5 timer, fortrinnsvis i 1-3 timer. Forbindelsen med formel (X) eller (XI) utvinnes, f.eks. ved inndampning og påfølgende kromatografering.
Forbindelser med formel (X) eller (XI) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (VIII) eller (IX) med et diazoalkan, som f.eks. diazomethan, diazoethan, diazofenylmethan o.l.
Forbindelser med formel (X) eller (XI) hvor den ene av X og Y er methyl, fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII) eller (IX) med diazomethan.
En oppløsning av forbindelsen med formel (VIII) eller (IX) i et oppløsningsmiddel, som f.eks. ether, behandles med en oppløsning av diazomethan i et oppløsningsmiddel, som f.eks. ether, dannet in situ fra N-methyl-N-nitroso-p-toluen-sulfonamid (Diazald ). Forbindelsen med formel (X) eller (XI) utvinnes ved inndampning med påfølgende flash-kromatografering over silicagel.
Forbindelser med formel (XII) eller (XIII) fremstilles fra forbindelsene med formler (X) og (XI) ved hydrolyse av estergruppen -OC(0)CH3. Vanligvis oppløses forbindelsen med formel (X) eller (XI) i et med vann blandbart oppløsningsmid-del, som f.eks. ethanol, inneholdende en base som f.eks. natriumhydroxyd eller kaliumcarbonat, eventuelt i nærvær av vann, og oppløsningen omrøres ved en temperatur fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C, i 1-24 timer, fortrinnsvis i ca. 6 timer. Når reaksjonen er praktisk talt fullført, kan forbindelsen med formel (XII) eller (XIII) utskilles på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved omkrystallisering.
Parene av forbindelser (VIII) og (IX), (X) og (XI) og (XII) og (XIII), som er mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formler (Ia), (Ib), (Ic) og (Id), kan også foreligge som par av regioisomerer. På tilsvarende måte som regioisomerene (Ia) og (Ib) eller (Ic) og (Id) kan de skilles fra hverandre på et hvilket som helst trinn under fremstillingen av de sistnevnte forbindelser.
DBU og Diazald<®>kan skaffes fra bl.a. Aldrich Chemical Co. Alkyl- og arylalkylhalogenidene kan skaffes fra Aldrich Chemical Co. eller de kan fremstilles etter metoder som er velkjente i faget.
Butadienmellomproduktet, f.eks. 2-klor-l,3-butadien (klorpren), 2-methyl-1,3-butadien (isopren), 2-ethyl-l,3-butadien, 1-methoxy-l,3-butadien, 2-fenyl-l,3-butadien, 1-fenyl-1,3-butadien o.l. kan skaffes fra Pfaltz and Bauer Chemical Co. 2-brom-l,3-butadien og 2-fluor-l,3-butadien kan fremstilles etter i faget velkjente metoder, f.eks. etter metodene beskrevet i hhv. J. Am. Chem. Soc, 55 786 (1933) og US patentskrift nr. 2 401 850.
Syreanhydridene kan skaffes fra bl.a. Aldrich Chemical Co., eller - dersom de ikke lar seg skaffe - kan fremstilles ved kondensasjon av den dertil egnede syre i nærvær av eddiksyreanhydrid eller acetylklorid inneholdende spor av fos-forsyre. Anhydridet gjenvinnes ved destillasjon eller krystal-lisasjon.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel (V) hvor R<1> er lavere alkyl eller fenoxy, eller R2 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, er angitt i Reaksjonssekvens II nedenfor.
hvor R<1>, R2 og R<3> er som ovenfor angitt.
Forbindelsen med formel (XIV) fremstilles ved acyle-ring av forbindelsen med formel (II) i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid:etherat eller en sterk uorganisk syre, f.eks. perklorsyre el.l. Denne reaksjon er velkjent som Theile-Winter-reaksjonen. Acyleringsmidlet er et syreanhydrid som f.eks. eddiksyreanhydrid, propansyreanhydrid el.l., fortrinnsvis eddiksyreanhydrid. Forbindelsen med formel (XIV), hvor R<2> er hydrogen, kan overføres til forbindelsen med formel (XIV) hvor R<2> er alkyl eller fenyl ved omsetning med et per syreanhydrid med formelen (R2C02)2 hvor R<2> er som ovenfor angitt, idet R<2> imidlertid ikke er hydrogen. En oppløsning av den usubstituerte forbindelse i et oppløsningsmiddel som f.eks. iseddik oppvarmes til 70-170°C, fortrinnsvis 75-100°C, og en etheroppløsning av anhydridet tilsettes dråpevis i løpet av 1-6 timer, fortrinnsvis 2-4 timer. Forbindelsen med formel (XIV) hvor R<2> er alkyl eller fenyl, utvinnes ved utfeining. Forbindelsen med formel (XIV) hvor R<2> er hydrogen, alkyl eller fenyl, hydrolyseres deretter ved å behandles med et alkalimetallalkoxyd i en alkohol, f.eks. natriummethoxyd i methanol, med påfølgende behandling med vandig saltsyre for dannelse av forbindelsen med formel (XV).
Forbindelsen med formel (XV) overføres deretter til forbindelsen med formel (V) hvor R<1> er lavere alkoxy eller fenoxy og R<2> er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, ved omsetning med et dertil egnet halogenid og base, eller en egnet alkohol, f.eks. methanol, ethanol o.l., ved sur katalyse.
Forbindelsen med formel (XV) omsettes med et alkyl-halogenid, f.eks. et alkylbromid eller alkyljodid, i et opp-løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran el.l. En oppløsning av 1,5-diazobicyclo-[5.4.0]-undec-5-en (DBU) i et oppløsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Utfeiningen av DBU-hydrogenhalogen som dannes, frafiltreres, og forbindelsen med formel (V) utvinnes ved inndampning.
Forbindelsen med formel (V) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (XV) med en alkohol. Til en oppløsning av forbindelsen med formel (XV) i den passende alkohol med formel R^ OH settes bortrifluoridetherat. Oppløsnin-gen oppvarmes ved 50-100°C, fortrinnsvis 60-80°C, i 0,5-4 timer, fortrinnsvis i 1-3 timer. Forbindelsen med formel (V) fåes ved filtrering.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser med formel (XII) hvor R<1> er lik gruppen OR<4>, starter med en forbindelse med formel (VI) eller (VII) som vist i Reaksjonssekvens III.
hvor M er hydrogen eller acetyl, og R<1>, R2, R3 og R<4> er som ovenfor angitt.
Forbindelsen med formel (VI) eller (VII) oppløses i en alkohol med formel R1!! inneholdende vannfri saltsyre, og blandingen omrøres ved ca. 60°C i ca. 3 minutter. Det tilsettes isvann, og utfelningen frafiltreres og tørres under redusert trykk, hvorved man får forbindelsen med formel (XII) hvor R<1> er lik gruppen OR<4>. Reaksjonen beskrives nærmere i J. Org. Chem. 34, 2788 (1969).
Forbindelsene med formler (le) og (If) hvor R<1> og R<2 >er like og er lavere alkoxy eller fenoxy, lar seg også frem-stille fra mellomprodukter med formel (VI) (hvor R<1> og R<2> er som ovenfor angitt), hvis fremstilling er vist nedenfor i Reaksjonssekvens IV.
hvor R<1> og R2 er like og er lavere alkoxy eller fenoxy, A er klor eller brom og R<3> er som ovenfor angitt.
Mellomproduktene med formel (II) hvor R2 er hydrogen og R<3> er som ovenfor angitt, fremstilles i henhold til metoden beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 70, 3165 (1948) og Ibid., 71, 3615 (1949) ovenfor.
Forbindelser med formel (XVIII) fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel (II) med klor eller brom, fortrinnsvis klor. Eksempelvis bobles klorgass inn i en opp-løsning av forbindelsen med formel (II) oppløst i et oppløs-ningsmiddel som f.eks. iseddik, nitrobenzen, carbontetraklorid el.l., fortrinnsvis iseddik, ved tilbakeløpstemperatur og i nærvær av en egnet katalysator som f.eks. natriumacetat, jod, jern(III)klorid, dimethylformamid eller en lavere alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, fortrinnsvis ca. 0,1 molekvivalent jod. Forbindelsen med formel (XVIII) hvor R<3> er hydrogen og A er klor, føres i handelen av bl.a. Aldrich Chemical Co.
Forbindelser med formel (XIX) fremstilles fra 2,3-dihalogennafthokinonet med formel (XVIII), fortrinnsvis et 2, 3-diklor-l,4-nafthokinon. Forbindelsen med formel (XVII) omsettes med et alkalimetallalkoxyd eller -fenoxyd med formel R<X>M, hvor M er et alkalimetall. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, di-methylsulfoxyd, dimethylformamid el.l., eller fortrinnsvis i en alkohol med formel R<1>!!, ved temperaturer fra 20°C til 100°C, fortrinnsvis fra 60°C til 70°C, i tilstrekkelig lang tid til at reaksjonen fullføres, f.eks. i fra 0,5 til 8 timer, fortrinnsvis i 1-2 timer. Når reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres forbindelsen med formel (XIX), hvor R<1> og R<2 >er like, på i og for seg konvensjonell møte, f.eks. ved krystallisering.
Forbindelser med formel (XIX) reduseres så til forbindelser med formel (VI). Forbindelsen med formel (XIX) kan hydrogeneres i en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på trekull, eller den kan alternativt reduseres under anvendelse av overføringshydrogeneringsbetin-gelser med f.eks. cyclohexadien og en katalysator som f.eks. palladium på trekull. Det foretrekkes å benytte polare oppløs-ningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, dimethylformamid eller ethanol, mest foretrukket tetrahydrofuran. Alternativt reduseres forbindelsene med formel (XIX) med natriumhydrosulfitt i et alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. methanol eller ethanol, for dannelse av forbindelsen med formel (VI) hvor R<1> og R<2 >er like og er lavere alkoxyd eller fenoxy.
Forbindelsene med formler (le) og (If) hvor R<1> er lavere alkoxy eller fenoxy og R2 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, kan også fremstilles fra mellomprodukter med formel (VI) (hvor R<1> og R<2> er som ovenfor angitt), hvis fremstilling er vist ovenfor i Reaksjonssekvens I).
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser med formel (V) i henhold til Reaksjonseksvens I, for fremstilling av forbindelser med formler (le) og (If), er beskrevet i Reaksjonssekvens II.
Forbindelser med formel I
(1) Fremstillingen av forbindelsene med formler (Ia) og (Ib), hvor den ene av X og Y er R4 og den andre av gruppene X og Y er -C(0)NR<6>R<7>, er vist i Reaksjonssekvenser VA, VB og VC nedenfor og i den nedenstående beskrivelse. Reaksjonssekven-sene er vist med henvisning til fremstillingen av forbindelsen med formel (Ia), men de er selvfølgelig like anvendelige for fremstilling av forbindelsene med formel (Ib). Forbindelser med formel (Ib) fremstilles ved at man starter med den tilsvarende forbindelse med formel (XIII).
I Reaksjonssekvens VA starter fremstillingen med forbindelsen med formel (XII), som fremstilles som vist i Reaksjonssekvenser I, II og III. For fremstilling av forbindelsen med formel (Ia), hvor W er -NR^r"7, overføres forbindelsen med formel (XII) først til et aktivert carbonylderivat med formel (XVI) hvor Z er en uttredende gruppe valgt slik at den lar seg fortrenge av et amin med formel HNR^R^. Eksempelvis kan Z være halogen, 1-imidazolyl, triklormethoxy, eventuelt substituert fenoxy, som f.eks. 2,4-diklorfenoxy, 4-methoxyfenoxy o.l. Eksempelvis fremstilles forbindelsen med formel (XVI), hvor Z er klor, ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) med .1-10 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, fosgen i et inert organisk oppløsningsmiddel som ovenfor angitt, fortrinnsvis benzen. Reaksjonen finner sted i nærvær av 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av en tertiær organisk base, som f.eks. triethylamin eller fortrinnsvis pyridin. Reaksjonen utføres ved 0-50°C, fortrinnsvis ca. 25°C, i 1-72 timer, fortrinnsvis ca. 18 timer, hvoretter det foretas filtrering. Ved inndampning av filtratet under vakuum fåes forbindelsen med formel (XVI), hvor Z er klor.
Alternativt omsettes forbindelsen med formel (XII) som ovenfor angitt, idet man istedenfor fosgen anvender et passende substituert alkyl- eller arylklorformiat eller et passende substituert dialkyl- eller diaryldicarbonat, hvorved man får forbindelsen med formel (XVI) hvor Z er den tilsvarende uttredende substituerte alkoxy- eller aryloxygruppe.
Alternativt omsettes forbindelsen med formel (XII) som ovenfor angitt, idet man istedenfor fosgen anvender N,N'-carbonyldiimidazol, hvorved man får forbindelsen med formel (XVI) hvor Z er 1-imidazolyl.
Forbindelser med formel (Ia) fremstilles deretter ved behandling av den passende substituerte forbindelse med formel (XVI) med et dertil egnet amin med formel HNR^R<7>, hvorved gruppen -OC(0)Z overføres til det tilsvarende carbamat. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XVI) oppløst i et inert oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt
med 2-5 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-3 molekvivalenter,
av det dertil egnede amin med formel HNR^R<?> i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reaksjonen finner sted ved en temperatur fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 20 til 30°C i 1-10 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Når reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres produktforbindelsen med formel (Ia) på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Alternativt utføres reaksjonen i nærvær av 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis 2 molekvivalenter, av en tertiær organisk base eller en uorganisk base, som ovenfor definert. Forbindelsen med formel (XVI) omsettes deretter med 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av det dertil egnede amin med formel HNR^R<?> i et inert organisk oppløsningsmiddel som ovenfor definert.
Som vist i Reaksjonssekvens VB kan forbindelser
med formel (Ia) alternativt fremstilles direkte fra forbindelser med formel (XII) ved omsetning med et passende substituert carbamoylklorid med formel C1C(0)NR<6>R<7>, hvor R<6> og R<7> ikke begge kan være hydrogen. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XII) oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av det dertil egnede carbamoylklorid med formel C1C(0)Nr<6>r<7> i nærvær av en tertiær organisk base eller en uorganisk base som ovenfor definert. Reaksjonen finner sted ved en temperatur på 0-40°C, fortrinnsvis 20-30°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Etter at reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres produktet med formel (Ia) på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Som vist i Reaksjonssekvens VC, kan forbindelser med formel (Ia) hvor R<*>> ikke er hydrogen og R<7> er hydrogen, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XII) med et passende substituert isoqyanat med formel R^NCO hvor r<6> ikke er hydrogen. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XII) oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et isocyanat med formel R^NCO i nærvær av ca. 0,2 molekvivalent 4-dimethylaminopyridin. Reaksjonen finner sted ved 10-70°C, fortrinnsvis 40-60°C, i 4-48 timer, fortrinnsvis 20-28 timer. Når reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres produktet med formel (Ia) på i og for seg konvensjonell måte.
(2) Forbindelsene med formler (Ic) og (Id), hvor den ene av gruppene X og Y er R^ og den andre av gruppene X og Y er -C(0)0R<5>, fremstilles som vist nedenfor i Reaksjonssekvenser VIA og VIB og den påfølgende beskrivelse. Reak-sjonssekvensene er vist med henvisning til fremstillingen av forbindelsen med formel (Ic), men er selvfølgelig like anvendelig for fremstilling av forbindelsen med formel (Id). Forbindelser med formel (Id) fremstilles ved at man starter med den tilsvarende forbindelse med formel (XIII) eller
(XVII).
For fremstilling av forbindelsen med formel (Ic), hvor W er -OR^, blir - som vist i Reaksjonssekvens VIA - det aktiverte carbonylderivat med formel (XVI), fremstilt som vist i Reaksjonssekvens VA ovenfor, omsatt med en alkohol med formel R^OH. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XVI) oppløst i en alkohol med formel R^OH inneholdende 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, tertiær organisk base som f.eks. triethylamin eller, fortrinnsvis, pyridin. Reaksjonen finner sted ved en temperatur fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 20 til 30°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Etter at reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres produktforbindelsen med formel (Ic) på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Alternativt, og som vist i Reaksjonssekvens VIB, omsettes forbindelsen med formel (XII) på samme måte som vist ovenfor i Reaksjonssekvens VA med et dertil egnet alkyl- eller arylklorformiat eller alternativt med et dertil egnet dialkyl- eller diaryldicarbonat, i nærvær av en tertiær organisk base. Eksempelvis blir forbindelsen med formel (XII) oppløst i et inert oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med et klorformiat og en tertiær organisk base, fortrinnsvis triethylamin. Reaksjonen utføres ved 0-50°C, fortrinnsvis 20-30°C, i 4-48 timer, fortrinnsvis 16-24 timer, hvorved man får forbindelsen med formel (Ic), som isoleres på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Forbindelsene med formler (Ib) og (Id) fremstilles slik som det ovenfor er vist for forbindelsene med formler (Ia) og (Ic), idet utgangsmaterialene med formler (XII) og (XVI) erstattes med forbindelsene med hhv. formel (XIII) og formel (XVII).
(3) Forbindelser med formel (le) hvor X er
-C(0)Nr<6>r<7>, kan fremstilles etter metodene vist i Reaksjonssekvenser (VHA), (VIIB) og (VIIC) nedenfor.
I Reaksjonssekvens VHA startes fremstillingen fra forbindelsen med formel (VI), som fremstilles som vist i Reaksjonssekvenser I og IV. For fremstilling av forbindelsen med formel (le), hvor X er -C(0)NR<6>R<7>, overføres forbindelsen med formel (VI) først til et aktivert carbonylderivat med formel (XX), hvor Z er en uttredende gruppe som er valgt slik at den lar seg fortrenge med et amin med formel HNR^R<7>. Eventuelt kan Z være halogen, 1-imidazolyl, triklormethoxy, eventuelt substituert fenoxy, som f.eks. 2,4-diklorfenoxy, 4-methoxyfenoxy o.l. Eksempelvis fremstilles forbindelsen med formel (XX) hvor Z er klor, ved omsetning av en forbindelse med formel (VI) med 1-10 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, fosgen i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som f.eks. benzen, acetonitril, ethylacetat, tetrahydrofuran, diethylether, kloroform, methylenklorid o.l./ fortrinnsvis benzen. Reaksjonen finner sted i nærvær av 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av en tertiær organisk base som f.eks. triethylamin eller, fortrinnsvis, pyridin. Reaksjonen utføres ved 0-50°C, fortrinnsvis 20-30'C, i 1-72 timer, fortrinnsvis 16-24 timer, hvoretter det foretas filtrering. Ved inndampning av filtratet under vakuum fåes forbindelsen med formel (XX), hvor Z er klor.
Alternativt omsettes forbindelsen med formel (XI) som ovenfor angitt, idet man istedenfor fosgen anvender et passende substituert alkyl- eller arylklorformiat, hvorved man får forbindelsen med formel (XX) hvor Z er den tilsvarende uttredende, substituerte alkoxy- eller aryloxygruppe.
Alternativt omsettes forbindelsen med formel (XI) som ovenfor angitt, idet man istedenfor fosgen anvender N/N<1->carbonyldiimidazol, hvorved man får forbindelsen med formel (XX) hvor Z er 1-imidazolyl.
Forbindelser med formel (le) fremstilles deretter ved behandling av den passende substituerte forbindelse med formel (XX) med et dertil egnet amin med formel HNR6R7, hvorved gruppen -0C(0)Z overføres til det tilsvarende carbamat. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XX) oppløst i et inert oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med 2-5 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-3 molekvivalenter,
av det dertil egnede amin med formel HNr<6>r<7> i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Reaksjonen finner sted ved en temperatur fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 20 til 30°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Etter praktisk talt fullført reaksjon isoleres forbindelsen med formel (le) på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Alternativt utføres reaksjonen i nærvær av 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis 2 molekvivalenter, av en tertiær organisk base eller en uorganisk base, som ovenfor definert. Forbindelsen med formel (XX) omsettes i nærvær av basen med 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av det dertil egnede amin med formel HNR^R<7> i et inert organisk oppløsningsmiddel, som ovenfor definert.
Alternativt kan forbindelser med formel (le), som vist i Reaksjonssekvens VIIB, fremstilles direkte fra forbindelser med formel (XI) ved omsetning med et passende substituert carbamoylklorid med formel C1C(0)NR^R<7>, hvor R<*>> og R<7> ikke begge kan være hydrogen. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XI) oppløst i et inert, organisk oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med 1-4 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av det dertil egnede carbamoylklorid med formel C1C(0)NR^R<7> i nærvær av en tertiær organisk base eller en uorganisk base som ovenfor definert. Reaksjonen finner sted ved en temperatur på 0-
40°C, fortrinnsvis 20-30°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Etter at reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres produktet med formel (le) på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
Som vist i Reaksjonssekvens VIIC, kan forbindelser med formel (le) hvor R<7> er hydrogen, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XI) med et passende substituert isocyanat med formel R^NCO hvor R 6 ikke er hydrogen. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XI) oppløst i et inert organisk oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av et isocyanat med formel R^NCO i nærvær av ca. 0,2 molekvivalent 4-dimethylaminopyridin. Reaksjonen finner sted ved 10-70°C, fortrinnsvis 45-55°C, i 4-48 timer, fortrinnsvis 18-24 timer. Når reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres produktet med formel (le) på i og for seg konvensjonell måte, f.eks. ved kromatografering.
(4) Forbindelser med formler (If) hvor X er
-C(0)OR<5>, kan fremstilles etter metodene vist i Reaksjonssekvenser VA og VB nedenfor.
For fremstilling av forbindelsen med formel (If) hvor X er -C(0)OR<5>, blir - som Yist i Reaksjonssekvens VIIIA
- det aktiverte carbonylderivat med formel (XX), fremstilt som vist i Reaksjonssekvens VHA ovenfor, omsatt med en
alkohol med formel R^OH. For utførelse av denne fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (XX) oppløst i en alkohol med formel R^OH inneholdende 1-5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 2 molekvivalenter, av en tertiær organisk base som f.eks. triethylamin eller, fortrinnsvis, pyridin. Reaksjonen finner sted ved en temperatur fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 20 til 25°C, i 1-10 timer, fortrinnsvis 4-6 timer. Etter praktisk talt fullført reaksjon isoleres produktforbindelsen med formel (If) på i og for seg konvensjonell måte.
Alternativt, som vist i Reaksjonssekvens VIIIB,
kan forbindelsen med formel (XI) omsettes som vist ovenfor i Reaksjonssekvens VIIIA med et egnet alkyl- eller arylklorformiat, eller alternativt med et egnet dialkyl- eller diaryldicarbonat, i nærvær av en tertiær organisk base. Eksempelvis blir forbindelsen med formel (XI) oppløst i et inert oppløsningsmiddel som ovenfor definert, fortrinnsvis tetrahydrofuran, og omsatt med et klorformiat og en tertiær organisk base, fortrinnsvis triethylamin. Reaksjonen utføres ved 0-50°C, fortrinnsvis 20-25°C, i 4-48 timer, fortrinnsvis 18-24 timer, hvorved man får forbindelsen med formel (If), som isoleres på i og for seg kjent måte.
Fremstilling av utqangsmaterialer
Forbindelsene med formel rlNR^R7 er handelsvare og leveres bl.a. av Aldric Chemical Co. Alternativt kan de fremstilles etter standardmetoder som vil være velkjente for fagfolk på området.
Forbindelsene med formel C1C(0)Nr<6>r<7> er enten handelsvare (leveres av bl.a. Aldrich Chemical Co.), eller de kan fremstilles f.eks. ved omsetning av et sekundært amin med formel HNR^R<7> med fosgen. Forbindelser med formel C1C(0)NR<6>R<7> hvor R<6> er hydrogen, kan fremstilles ved omsetning av et isocyanat med formel R<7>NCO med et overskudd av tørr saltsyre i et inert oppløsningsmiddel. Disse reaksjoner beskrives nærmere i Comprehensive Organic Chemistry, vol. 2, av Barton og Ollis, sider 1088-1090.
Eventuelle alkyl- eller arylklorformiater som ikke er å få i handelen, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av fosgen med 1 ekvivalent av den dertil egnede alkohol eller fenol i nærvær av en base. Reaksjonene er beskrevet nærmere i Comprehensive Organic Chemistry, av Barton og Ollis, vol. 2, sider 1078-1083 og vol. 3, sider 432-4.
Forbindelsene med formel R<7>NC0 som ikke er å få i
handelen, kan fremstilles ved omsetning av et passende substituert primært amin (R<7>NH2) med fosgen. Reaksjonen er beskrevet nærmere i Organic Functional Group Preparations, 2. utg., vol. 1, av Sandler og Karo, sider 364-365.
Den følgende nærmere beskrivelse vil gjøre det let-tere for fagfolk på området å forstå og utøve oppfinnelsen. Først illustreres fremstillingen av noen utgangsmaterialer som anvendes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og noen forløpere for disse utgangsmaterialer i de følgende Fremstillinger.
FREMSTILLING 1
Fremstilling av 2- ethyl- l, 4- nafthokinon med formel ( II).
En oppløsning av 7,91 g 1,4-nafthokinon, 3,70 g propansyre og 1,53 g sølvnitrat i en blanding av 11,4 ml acetonitril, 34,1 ml sulfolan og 79,5 ml vann ble oppvarmet ved 60-65°C i to timer. En oppløsning av 13,7 g ammoniumper-sulfat i 25 ml vann ble så tilsatt dråpevis. Blandingen ble kjølt i isvann og ekstrahert med ether. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumbicarbonat, vann og saltoppløs-ning, hvoretter det ble foretatt tørring, filtrering og inndampning. Ved kromatografering over silicagel fikk man 2-ethyl-1,4-nafthokinon. Smeltepunkt 87-88°C.
FREMSTILLING 2
Fremstilling av forbindelser med formel ( IV)
A. Klor ble boblet gjennom en oppløsning av 39,5 g 1 ,4-nafthokinon i iseddik som ble holdt ved 15°C ved kjøling. Det utfelte diklorid-mellomprodukt ble frafiltrert og deretter oppslemmet i 500 ml frisk iseddik. 25 g vannfritt natriumacetat ble tilsatt, og blandingen: ble bragt til koking med tilbakeløpskjøling. Det ble så tilsatt vann, og blandingen ble tillatt å avkjøles, hvorved 2-klor—1,4-nafthokinon falt ut. Produktet ble frafiltrert og tørret i luft. Smeltepunkt 118°C.
B. 2-klor-3-methyl-1,4-nafthokinon ble fremstilt på tilsvarende måte, bortsett fra at diklorid-mellomproduktet ble isolert som en olje etter inndampning, vandig ekstraksjon med ether og inndampning. Overføring av dette mellomprodukt ved bruk av natriumacetat i eddiksyre ga 2-klor-3-methyl-1,4-nafthokinon. Smeltepunkt 155-156°C.
FREMSTILLING 3
Fremstilling av forbindelser med formel ( V)
A. En oppløsning av 10,3 g 2-klor-1,4-nafthokinon i 100 ml tetrahydrofuran ble behandlet med en oppslemning av 3,20 g natriummethoxyd i 25 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Etter omrøring natten over ble blandingen inndampet og residuet tatt opp i ether. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørret, hvorved det ble foretatt filtrering og inndampning. Kromatografering over silicagel ga 2-methoxy-1,4-nafthokinon. Smeltepunkt 182-183°C.
B. Da den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble benyttet under anvendelse av andre forbindelser med formel (IV) istedenfor 2-klor-1,4-nafthokinonet, ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-ethoxy-1,4-nafthokinon, sm.p. 122-123°C, 2-methoxy-3-methyl-1,4-nafthokinon, sm.p. 93-94°C, 2-n-propoxy-1,4-nafthokinon, sm.p. 93-94°C,
2-isopropoxy-3-methyl-1,4-nafthokinon, sm.p. 114-115°C,
2-n-butoxy-1,4-nafthokinon, sm.p. 110-111°C, 2-ethoxy-3-methyl-1,4-nafthokinon, sm.p. 67-68°C, 2-n-propoxy-3-methyl-1,4-nafthokinon, olje, og 2-isopropoxy-3-methyl-1,4-nafthokinon, olje.
FREMSTILLING 4
Fremstilling av 2-methoxy-l,4-dihydroxynafthaien med
formel ( VI).
En oppløsning av 20, 0 g 2-methoxy-1,4-nafthokinon
i 150 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved atmosfæretrykk over Pd-C (10%, 0,5 g), inntil den beregnede mengde hydrogen var blitt absorbert, hvilket tok ca. fire timer. Ved fra-filtrering av katalysatoren under nitrogenatmosfære ble det erholdt en oppløsning av det ønskede produkt, som ble benyttet som sådant uten isolering av produktet, som utgangsmateriale i eksempler 1, 2 og 3 nedenfor. Alternativt kan oppløsnings-midlet fjernes under redusert trykk og residuet omkrystalli-seres fra diethylether/pentan, hvorved 2-methoxy-1,4-di-hydroxy-nafthalen fåes.
FREMSTILLING 5
Fremstilling av en forbindelse med formel ( VII)
A. En oppløsning av 20,0 g 2-methoxy-1,4-nafthokinon
i 150 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved atmosfæretrykk over Pd-C (10%, 0,5 g), inntil den beregnede mengde hydrogen var blitt absorbert, hvilket tok ca. fire timer. Mens blandingen fortsatt sto under hydrogenatmosfære, ble en oppløs-ning av 20 ml eddiksyreanhydrid og 18 ml pyridin i 50 ml tetrahydrofuran satt til blandingen. Etter omrøring i én time ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 100 ml ether, og det ble foretatt vaskning med 3 x 50 ml 1M saltsyre og 2 x 50 ml saltoppløsning. Det organiske lag ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Ved omkrystallisering fra ether fikk man 2-methoxy-1,4-diacetyloxynafthaien. Smeltepunkt 135-136°C.
B. Ved at man gikk frem som ovenfor angitt, men når nødvendig benyttet en passende forbindelse med formel (V) istedenfor 2-methoxy-1,4-nafthokinon og når nødvendig, det dertil egnede syreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid, ble de følgende forbindelser fremstilt: 2-ethoxy-1,4-diacetyloxynafthaien, sm.p. 64°C, 2-methoxy-3-methyl-1,4-diacetyloxynafthaien,
sm.p. los-ioe^c,
2-methoxy-1,4-dipropionyloxynafthaien, sm.p. 91-92°C,
2-methoxy-1,4-di-(2,2-dimethylpropionyloxy)-nafthaien, sm.p. 111-112°C,
6- og 7-klor-2-methoxy—1,4-diacetyloxynafthaien,
sm.p. 77-78°C,
2-isopropoxy-1,4-diacetyloxynafthaien, sm.p. 69-70°C 2-n-dodecyloxy-1,4-diacetyloxynafthaien, sm.p. 61-62°C,
2-methoxy-1,4-di-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-nafthalen, sm.p. 109-110'C,
2-metnoxy-1,4-di-i-butanoyloxynafthanol, sm.p. 79-80°C,
2-methoxy-1,4-di-n-butanoyloxynafthaien, sm.p. 68<*>C, 2-ethoxy-1,4-dipropanoyloxynafthaien, sm.p. 63-64'C, 2-ethoxy-1,4-di-(2,2-dimethylprpanoyloxy)-nafthalen,
sm.p. 78-79°C, og
2-ethoxy-1,4-dibenzoyloxynafthaien, sm.p. 172-173"C.
FREMSTILLING 6
Fremstilling av forbindelser med formler ( VIII) og ( IX)
A. 10 g 2-methoxy-1,4-diacetyloxynafthaien, 150 ml 0,05M fosfatbufferoppløsning av pH 8 og 150 ml acetonitril oppvarmes ved 80°C i ti dager. Reaksjonen overvåkes tynn-
: skiktkromatografisk (TLC). Ytterligere dinatriumhydrogenfosfat tilsettes for å holde reaksjonsblandingen ved pH 8. Reaksjonsblandingen kjøles, og oppløsningsmidlet avdampes, hvoretter det resulterende residuum ekstraheres tre ganger med ethylacetat og vaskes to ganger med 1M HC1 og to ganger
5 med saltoppløsning. Oppløsningen tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Residuet,utgjøres av en isomerblanding fra hvilken 1-hydroxy-2-methoxy-4-acetyloxynafthaien og 1 - acetyloxy-2-methoxy-4-hydroxynafthalen fraskilles ved preparativ HPLC på silicagel under eluering med 4% vandig methanol i hexan.
FREMSTILLING 7
Fremstilling av forbindelser med formler (X) og (XI) hvor den ene av gruppene X og Y er R<4> og den andre av gruppene X og Y er -C(0)W
A. En oppløsning av 23,2 g 1-acetyloxy-2-methoxy-4-hydroxynafthaien og 6,4 ml methyljodid i 250 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en oppløsning av 16,5 ml DBU i 50 ml tetrahydrofuran. Den resulterende utfeining av DBU-HI ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet. Ved omkrystallisering fra methanol fikk man 1-acetyloxy-2,4-dimethoxynafthaien. Smeltepunkt 116-117°C.
B. Ved at man gikk frem på tilsvarende måte, men eventuelt erstattet 1-acetyloxy-2-methoxy-4-hydroxynafthaien med en passende forbindelse med formel (VIII) og eventuelt erstattet methyljodid med et passende alkyleringsmiddel, ble de følgende forbindelser med formel (X) fremstilt: 1 -(2,2-dimethylpropionyloxy)-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 65-66°C
1-propanoyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 83-84°C, 1-benzoyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 129-130°C, 1-propanoyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 85-86°C, 1-acetyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 114-115°C, 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 117-118°C, og
1-benzoyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 139-140°C.
FREMSTILLING 8
Fremstilling av forbindelser med formler ( XII) ocr ( XIII)
A. En oppløsning av 2,74 g 1-acetyloxy-2,4-diethoxy-naf thaien i 100 ml methanol og 10 ml vann ble omrørt med 2,5 g kaliumcarbonat i seks timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og vann. Ethylacetatlaget ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til et fast stoff som ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexan, hvorved man fikk 1-hydroxy-2,4-diethoxynafthaien. Smeltepunkt 83-84°C.
B. Ved at man erstattet 1-acetyloxy-2,4-diethoxy-naf thaien med 1-acetyloxy-2,4-dimethoxynafthaien ble på tilsvarende måte den følgende forbindelse med formel (XII) fremstilt: 1-hydroxy-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 87-88°C.
FREMSTILLING 9
Alternativ fremstilling av forbindelser med formel ( XII)
A. En oppløsning av 18,9 g 2-methoxynafthokinon i methanol ble satt langsomt til en oppløsning av 34,8 g natriumhydrosulfitt i methanol, og blandingen ble omrørt i én time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og vann. Det organiske lag ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet til et purpurfarget fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 200 ml methanol som på forhånd var blitt mettet med vannfri saltsyre, og oppløsningen ble omrørt i tre minutter ved 60°C. Blandingen ble så fortynnet med 200 ml isvann, og utfeiningen ble frafiltrert, tørret under vakuum og omkrystallisert fra ether/pentan, hvorved det ble erholdt 13,25 g 1-hydroxy-2,4-dimethoxynafthaien. Smeltepunkt 87-88°C.
B. På tilsvarende måte fremstilles 1-hydroxy-2,4-diethoxynafthaien. Smeltepunkt 83-84°C.
FREMSTILLING 10
Fremstilling av forbindelser med formel ( XVIII)
Klor ble boblet gj ennom en oppløsning av 16,0 g 1,4-nafthokinon og 1,20 g jod i iseddik, mens blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i to timer. Det ble så tilsatt vann, og blandingen ble tillatt å avkjøles, hvorved det falt ut 2,3-diklor-1,4-nafthokinon. Dette ble frafiltrert og tørret i luft. Smeltepunkt 147-148°C.
FREMSTILLING 11
Fremstilling av 2, 3- dimethoxy- l, 4- nafthokinon med
formel ( XIX).
Til en mekanisk omrørt oppløsning av 11,1 g natriummethoxyd i 200 ml vannfri methanol under nitrogenatmosfære ble det så hurtig som mulig tilsatt 22,7 g 2,3-diklor-1,4-nafthokinon. Temperaturen steg til 50°C under tilsetningen, og reaksjonsblandingen ble deretter kokt med tilbakeløpskjøling i én time. Blandingen ble avkjølt og surgjort med 6M saltsyre, hvorved blandingen antok en skin-nende gul farge. Etter tilsetning av 800 ml vann ble reaksjonsblandingen filtrert, og utfeiningen ble vasket med vandig methanol (vann-methanol i forholdet 4:1), inntil filtratet var gulorange. Utfeiningen ble tørret i luft, hvorved det ble erholdt 21,2 g 2,3-dimethoxy-1,4-nafthokinon. Smeltepunkt 116-117°C.
I de nedenstående eksempler illustreres fremstillingen av de nye terapeutisk aktive nafthalenderivater.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av forbindelser med formler (Ia) og (Ib) hvor
R7 er hydrogen
A. Til en oppløsning av 1,00 g 1-hydroxy-2,4-dimethoxy-naf thaien, fremstilt som beskrevet i Fremstillinger 8 og 9,
i 50 ml tetrahydrofuran ble det satt 0,335 g methylisocyanat og deretter 0,12 g 4-dimethylaminopyridin. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og tørret over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromato-graf ert på silicagel, under eluering med methylenklorid, hvorved man fikk 1-methylcarbamoyloxy-2,4-dimethoxynafthaien.
Smeltepunkt 131-133°C.
B. Da man startet med den passende forbindelse med formel (XII) og det passende isocyanat, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (Ia) fremstilt: 1-ethylcarbamoyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 141-142°C, 1-methylcarbamoyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 142-143°C, 1-ethylcarbamoyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 136-137°C.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av forbindelser med formler ( Ic) og ( Id)
A. Til en oppløsning av 1,27 g 1-hydroxy-2,4-dimethoxy-naf thaien, fremstilt som beskrevet i Fremstillinger 8 og 9,
i 50 ml tetrahydrofuran ble det satt 0,694 g methylklorformiat og deretter 0,743 g triethylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter den ble filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diethylether, og oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og tørret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silicagel, under eluering med en blanding av methylenklorid og hexan i forholdet 1:1, hvorved man fikk 1-methoxycarbonyloxy-2,4-dimethoxynafthaien. Smeltepunkt 128-129°C.
B. Vet at man startet med den passende forbindelse med formel (XII) og det passende klorformiat, med formel C1C(0)0R<5>, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (Ic) fremstilt: 1-ethoxycarbonyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 118-119°C, 1-benzyloxycarbonyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, sm.p. 105-106°C,
1-methoxycarbonyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 64-65°C, 1-ethoxycarbonyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 86-87°C.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 2,3-dimethoxy-1 ,4-di-(methylcarbamoyloxy)-nafthalen og beslektede forbindelser med formel (le) hvor r<7 >er hydrogen
A. Til en oppløsning av 1,00 g 2,3-dimethoxy-1,4-dihydroxynafthaien, fremstilt som beskrevet i Fremstilling 4, i 50 ml tetrahydrofuran ble det satt 0,670 g methylisocyanat og deretter 0,12 g 4-dimethylaminopyridin. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og tørret over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromato-graf ert på silicagel, under eluering med methylenklorid, hvorved man fikk 2,3-dimethoxy-1,4-di-(methylcarbamoyloxy-nafthaien. Smeltepunkt 228-229°C.
B. Ved at man startet med den passende forbindelse med formel (V) og det passende isocyanat, ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (Ia) fremstilt: 2,3-dimethoxy-1,4-di-(ethylcarbamoyloxy)-nafthalen, sm.p. 198-199°C,
2,3-dimethoxy-1,4-di-(methylcarbamoyloxy)-6-klor-nafthaien, sm.p. 185-187°C,
2,3-dimethoxy-1,4-di-(ethylcarbamoyloxy)-6-klor-nafthalen, sm.p. 197-198°C,
2,3-difenoxy-1,4-di-(methylcarbamoyloxy)nafthalen, sm.p. 245-246<Q>C,
2,3-difenoxy-1,4-di-(methylcarbamoyloxy)-6-klor-nafthalen, sm.p. 226-227°C,
2-methoxy-1,4-di-(methylcarbamoyloxy)-nafthalen,
sm.p. 199-200°C,
2-methoxy-3-methyl-1,4-di-(methylcarbamoyloxy)-nafthalen, sm.p. 255-256°C.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 2,3-dimethoxy-1,4-di-(methoxycarbonyloxy)-nafthaien og beslektede forbindelser med formel (Ir)
A. Til en oppløsning av 1,0 g 2,3-dimethoxy-1,4-dihydroxynafthaien, fremstilt som angitt i Fremstilling 4, i 50 ml tetrahydrofuran ble det satt 1 ,40 g methylklorformiat og deretter 1,50 g triethylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter den ble filtrert og opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diethyletner, og oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre og tørret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på silicagel, under eluering med en blanding av methylenklorid og hexan i forholdet 1:1, hvorved man fikk 2,3-dimethoxy-1,4-di-(methoxycarbonyloxy)-nafthalen. Smeltepunkt 53-54'C.
B. Vet at man startet med den passende forbindelse med formel (V) og det passende klorformiat, med formel C1C(0)0R<4>,
ble på tilsvarende måte de følgende forbindelser med formel (Ib) fremstilt: 2,3-dimethoxy-1,4-di-(methoxycarbonyloxy)-6-klor-nafthaien, sm.p. 115-116°C,
2,3-dimethoxy-1,4-di-(ethoxycarbonyloxy)-nafthaien, sm.p. 94-95<w>C,
2,3-dimethoxy-1,4-di-(ethoxycarbonyloxy)-6-klor-nafthalen, sm.p. 94-95°C,
2,3-dimethoxy-1,4-di-(fenoxycarbonyloxy)-6-klor-nafthalen, sm.p. 199-200°C,
2,3-difenoxy-1,4-di-(methylcarbonyloxy)-nafthalen, sm.p. 124-125°C,
2,3-dimethoxy-1,4-di-(1-ethoxycarbonyloxy-2,4-diethoxynafthaien, sm.p. 86-87°C.
2,3-difenoxy-1,4-di-(methylcarbonoyloxy)-6-klor-nafthalen, sm.p. 106-107°C,
2-methoxy-1,4-di-(methylcarbonyloxy)-nafthalen, sm.p. 118-119°C,
2-methoxy-3-methyl-1,4-di-(methylcarbonyloxy)-nafthalen, sm.p. 86-87°C.
Biologiske data
For påvisning av antipsoriasisaktivitet ble de følgende tester utført. 1. Bestemmelse av den topiske antiinflammatoriske aktivitet ved inhibering av ødem i museøre frembragt ved hjelp av arachidonsyre.
MATERIALER OG METODER
Swiss Webster han- eller hunmus som veiet 18-
27 g, ble tilfeldig fordelt på behandlingsgrupper å 8-10 dyr som ble holdt i bur sammen, og som ble gitt for og vann ad libitum.
Testmaterialene ble tilberedt som oppløsninger eller suspensjoner i aceton av reagenskvalitet med et kon-sentrasjonsnivå på 100 mg/ml, og det ble likeledes tilberedt en oppløsning av arachidonsyre i aceton, også den med kon-sentrasjon 100 mg/ml. Testmaterialene ble påført på musenes høyre øre ved hjelp av en automatisk mikroliterpipette, slik at 10 ul ble påført på hhv. den innvendige og den utvendige overflate. Hvert øre ble således behandlet med totalt 20 jil oppløsning inneholdende 2 mg testmateriale. Én time etter påføringen av testmaterialet ble arachidonsyreoppløsningen påført på den samme måte. Én time etter påføringen av arachi-donsyren ble dyrene avlivet ved cervikal dislokasjon og hvert dyrs høyre øre fjernet. En rund skive av diameter 8 mm ble stanset ut fra hvert øre med en biopsistanse, og skivene ble veiet til nærmeste 0,1 mg. For det formål å bestemme den antiinflammatoriske virkning av testmaterialene ble det i hvert forsøk også benyttet en negativ kontrollgruppe som bare ble underkastet to påføringer med aceton alene, og en positiv kontrollgruppe som ble behandlet med aceton alene og deretter med arachidonsyre. Den prosentvise inhibering som behandlingen med testmaterialet resulterte i, ble beregnet som følger
RESULTATER
2. Bestemmelse av den orale antiinflammatoriske aktivitet ved oxazolon-frembragt museøreødem med forsinket hyperføl-somhet
MATERIALER OG METODER
Sim:(SW)fBR hunmus som veiet 23-27 g, ble benyttet i grupper å ti dyr. På dager 1 og 2 ble musene gitt 50 ul av en 2% oppløsning av oxazolon i aceton, som ble påført buken uten barbering (sensibilisering). På dag 6 ble 25 ul av en 1,5% oppløsning av oxazolon i aceton påført på hver side av det høyre øre (utfordring). På dag 7, 24 timer etter utfordringen, ble musene avlivet, og runde skiver av diameter 8 mm som ble stanset ut av ørene, ble veiet. Testmaterialene ble administrert oralt i en vandig bærer én time før utfordringen og deretter seks timer etter utfordringen. Resultatene er oppført i den nedenstående tabell II.
RESULTATER
Toksisitet
Toksisiteten av de nye forbindelser ble undersøkt ved at rotter ble gitt akutte subkutane doser av forbindelsene og deretter ble iakttatt i 17 dager. Testforbindelser: 2-methoxy-1,4-di-(methylcarbamoyloxy)-nafthalen 1-ethylcarbamoyloxy-2,4-diethoxynafthaien
Prosedyre: LEW/CrlBR hunrotter som veiet 155-
165 g, ble i grupper å 10 rotter gitt en supplantasjons-injeksjon av syngeneisk ryggmargshomogenat emulgert med saltoppløsning, Freund<1>s Incomplete Adj uvant og Myobacterium bactyricum. Den samme dag startet man med oral administrering av testmaterialene i en testbærer, to ganger daglig på ukedager og én gang daglig i helgene. Dyrene ble iakttatt dag 17 med hensyn til tegn på toksisitet. Det ble ikke iakttatt noen toksiske virkninger.
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater med den generelle formel:
hvor: ,
R<1> er alkoxy med 1-6 carbonatomer eller fenoxy, R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, fenyl eller fenoxy,
R3 er hydrogen eller halogen og
X og Y er like eller forskjellige, og - dersom de er forskjellige - er enten R4 eller -C(0)W, og - dersom de er like - begge er -C(0)W,
hvor:R<4> er alkyl med 1-6 carbonatomer, W er -OR<5> eller -NR<6>R<7>, hvor R<5> er alkyl med 1-7 carbonatomer, fenyl eller benzyl, ogR<6> og R<7> uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, med det forbehold at når R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenoxy, skal X og Y være like,
med det forbehold at når R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer eller fenoxy, skal X og Y være like,
og regioisomerer av nafthalenderivater med formel I, karakterisert ved at: (i) for fremstilling av forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) eller en blanding av forbindelser (Ia) og (Ib) hvor X og Y er innbyrdes ulike og er enten R<4> eller -C(0)NR<6>R<7>, hvor R<4>,
R6 og R<7> er som ovenfor angitt, (a) en forbindelse med formelen:
eller
(eller en kombinasjon av regioisomerene med formler (XII) og (XIII)),
hvor R<1>, R2, R<3>, R4 og m er som ovenfor angitt, omsettes med et egnet isocyanat med formelen R<6>NCO, hvor R6 er som ovenfor angitt, men ikke er hydrogen, hvorved det fåes forbindelser med formel I (a) eller I(b) hvor R<7> er hydrogen, eller (b) en forbindelse med formel (XII) eller (XIII) (eller en kombinasjon av regioisomerene med formler (XII) og (XIII) ) omsettes med et carbamoylklorid med formelen C1C(0)R6R7, hvor R6 og R<7> er som ovenfor angitt, men R6 ikke er hydrogen, eller (ii) for fremstilling av forbindelsene med formler (Ic) og (Id), eller en blanding av forbindelser (Ic) og (Id),hvor X og Y er innbyrdes ulike og er enten R<4> eller -C(0)OR<5>, hvor R<4> og R<5> er som ovenfor angitt, (a) en forbindelse med formelen:
eller
(eller en kombinasjon av regioisomerene med formler (XH)og (XIII)),
hvor R<1>, R<2>, R3 og R4 er som ovenfor angitt,
omsettes med et klorformiat med formelen C1C(0)0R<5>, hvor R<5> er som ovenfor angitt, eller med et dicarbonat med formelen R<5>OC(0)OC(0)OR<5>, hvor R<5> er som ovenfor angitt, eller (iii) for fremstilling av forbindelsene med formelen (le) hvor X og Y er innbyrdes like og er -C(0)NR<6>R<7>, hvor R6 og R<7> er som ovenfor angitt, (a) en forbindelse med formelen:
hvor R<2>, R2 og R<3> er som ovenfor angitt,
omsettes med et isocyanat med formelen R<6>NCO, hvor R6 er som ovenfor angitt, men ikke er hydrogen, hvorved det fåes en forbindelse med formel I(a) hvor R7 er hydrogen, eller (b) en forbindelsem ed formel (VI) omsettes med et carbamoylklorid med formelen C1C(0)NR<6>R<7>, hvor R6 og R7 er som ovenfor angitt, men R7 ikke er hydrogen, eller (c) en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R<2> og R<3> er som ovenfor angitt, og Z er halogen, omsettes med et egnet amin med formelen HNR<6>R<7>, hvor R<6> og R7 er som ovenfora ngitt, eller (iv) for fremstilling av forbindelsene med formel (If), hvor X og Y er innbyrdes like og er -C(0)OR<5>, hvor R<5> er som ovenfor angitt,
en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R2 og R3 er som ovenfor angitt, omsettes med et klorformiat med formelen C1C(0)0R<5>, hvor R<5> er som ovenfor angitt, eller med et dicarbonat med formelen
R<5>OC(0)OC(0)OR<5>, hvor R<5> er som ovenfor angitt,
hvoretter en oppnådd forbindelse, om nødvendig, skilles i de enkelte isomerer.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-methoxycarbonyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,2-dimethoxy-4-methoxy-carbonyloxynafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-methylcarbamoyloxy-2,4-dimethoxynafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1, 2-dimethoxy-4-methoxycarbonyloxynafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1-ethylcarbamoyloxy-2,4-diethoxynafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,2-diethoxy-4-ethoxy-carbonyloxynafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 1,4-di-(methoxycarbonyloxy)-6-klor-nafthaien, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2,3-dimethoxy-l,4-di-(methylcarbamoyloxy)-6-klor-nafthaien,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-methoxy-l,4-di-(methylcarbamoyloxy)-nafthalen,
karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/023,591 US4786652A (en) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Naphthalene anti-psoriatic agents |
US07/023,590 US4758587A (en) | 1987-03-09 | 1987-03-09 | Naphthalene anti-psoriatic agents |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881036D0 NO881036D0 (no) | 1988-03-08 |
NO881036L NO881036L (no) | 1988-09-12 |
NO169337B true NO169337B (no) | 1992-03-02 |
NO169337C NO169337C (no) | 1992-06-10 |
Family
ID=26697364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881036A NO169337C (no) | 1987-03-09 | 1988-03-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nafthalenderivater. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0282006A1 (no) |
JP (1) | JPS63250338A (no) |
KR (1) | KR880011089A (no) |
AU (1) | AU626520B2 (no) |
DK (1) | DK123888A (no) |
FI (1) | FI881065A (no) |
HU (1) | HU199778B (no) |
IL (1) | IL85663A0 (no) |
NO (1) | NO169337C (no) |
NZ (1) | NZ223787A (no) |
PH (1) | PH25856A (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089657A (en) * | 1987-03-11 | 1992-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
AU5341699A (en) * | 1998-08-06 | 2000-02-28 | University Of Pittsburgh | Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3958006A (en) * | 1972-05-10 | 1976-05-18 | Union Carbide Corporation | Carbamate pesticidal compositions |
US4229478A (en) * | 1978-06-05 | 1980-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthaquinone anti-psoriatic agents |
US4466981A (en) * | 1982-10-27 | 1984-08-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
US4593120A (en) * | 1982-10-27 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
KR900007272B1 (ko) * | 1984-01-27 | 1990-10-06 | 신텍스(유.에스.에이.) 인코포레이티드 | 나프탈렌 유도체의 제조방법 |
-
1988
- 1988-03-08 FI FI881065A patent/FI881065A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-08 DK DK123888A patent/DK123888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-08 HU HU881117A patent/HU199778B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-08 NO NO881036A patent/NO169337C/no unknown
- 1988-03-08 PH PH36604A patent/PH25856A/en unknown
- 1988-03-08 EP EP88103622A patent/EP0282006A1/en not_active Ceased
- 1988-03-08 AU AU12790/88A patent/AU626520B2/en not_active Ceased
- 1988-03-08 IL IL85663A patent/IL85663A0/xx unknown
- 1988-03-08 KR KR1019880002372A patent/KR880011089A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-03-08 JP JP63054733A patent/JPS63250338A/ja active Pending
- 1988-03-08 NZ NZ223787A patent/NZ223787A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO881036D0 (no) | 1988-03-08 |
AU1279088A (en) | 1988-09-15 |
FI881065A0 (fi) | 1988-03-08 |
NO169337C (no) | 1992-06-10 |
PH25856A (en) | 1991-12-02 |
HU199778B (en) | 1990-03-28 |
AU626520B2 (en) | 1992-08-06 |
FI881065A (fi) | 1988-09-10 |
EP0282006A1 (en) | 1988-09-14 |
JPS63250338A (ja) | 1988-10-18 |
KR880011089A (ko) | 1988-10-26 |
DK123888A (da) | 1988-09-10 |
NZ223787A (en) | 1990-12-21 |
DK123888D0 (da) | 1988-03-08 |
IL85663A0 (en) | 1988-08-31 |
HUT46291A (en) | 1988-10-28 |
NO881036L (no) | 1988-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4386080A (en) | Anti-androgenic amide derivative | |
Dunkley et al. | Synthesis and biological evaluation of a novel phenyl substituted sydnone series as potential antitumor agents | |
Rekka et al. | Synthesis of new azulene derivatives and study of their effect on lipid peroxidation and lipoxygenase activity | |
Ward et al. | Antimicrobial 3-methylene flavanones | |
FI78901C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla substituerade 1,4-dialkanoyloxi naftalener. | |
FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
NO160360B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen-derivater. | |
NO169337B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nafthalenderivater. | |
US3150187A (en) | Aryl dihalogenacetyl derivatives | |
US3759912A (en) | Quinoxalines | |
US4317920A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
US4786652A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
Mizuno et al. | Benzothiazoles. III Synthesis of 2-Methylbenzothiazoles with Electron-attracting Groups | |
US6001825A (en) | Use of novel organoselenium compounds as pro-oxidizing agents their methods of preparation and pharmaceutical compositions and application thereof | |
US4758587A (en) | Naphthalene anti-psoriatic agents | |
US6407083B1 (en) | Uses of novel organoselenium compounds with pro-oxidant activity | |
NO118325B (no) | ||
US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
US5134161A (en) | Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents | |
SU1024007A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров | |
US5155132A (en) | Naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents | |
US3984482A (en) | 2-(Dihalobenzyl)-6-nitro-4-t-butylphenol and preparation thereof | |
Jwad | Synthesis of some new bis-heterocyclic derivatives based on 1, 2, 3-triazoline and study their antibacterial activity | |
US3056783A (en) | 4-chloro-1, 2, 3-triazino[5, 4-d]pyrimidines | |
US3703513A (en) | Novel 3,5-dioxopyrazolidine derivatives |