HU199778B - Process for production of derivatives of naphtaline against psioriasis and medical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új naftalin-származékok, valamint hatóanyagként egy vagy több ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek a vegyületek bizonyos bőrbetegségek kezelésére alkalmazhatók és a lipoxigenáz, különösen az 5-lipoxigenáz hatását gátolják, így gyulladásos állapotok topikális kezelésére használhatók. A gyógyszerkészítmények bizonyos krónikusan visszatérő, papulaszerű bőrbetegségek, például a pszoriázis tüneteit enyhítik.

A pszoriázis olyan bőrbetegség, amely a felhám sejtjeinek mértéktelen burjánzásával jár, ezek szorosan összetapadva a betegségre jellemző lehámló, pikkelyes foltokat képeznek. A jelenlegi terápiák, például a kortikoszteroidok, A-vitamin- származékok (retinoidok), rák kemoterápiás szerek (metotrexát, raxozan), kőszénkátrány- és natralin-készítmények, továbbá a pszorális-u.v besugárzás a betegség bizonyos mértékű visszaszorítására alkalmazhatók, azonban számos és olykor komoly nemkívánatos mellékhatásokat, így vese-irritációt, máj-mérgezést és bőrpirosságot okozhatnak.

Ismeretesek a pszoriázis kezelésére alkalmas bizonyos naftokinon- származékok, v.ö. például a 4 229 478, 4 466 981 és 4 593 120 amerikai egyesült államokbeli illetve az 1 243 401 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokat. Ismertek a naftalin rovarölő hatású karbamát- és karbonát-származékai például a 2 383 392, 3 958 006 és 4 181 741 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek is hatásos pszoriázis-ellenes szerek. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek a pszoriázis kezelésénél elhúzódó hatást mutatnak, mivel stabilak és lassan alakulnak át (XII) és (ΧΙΠ) általános képletű vegyületekké. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek a topikális kezelésre alkalmas szokásos formákban sokkal stabilabbak.

Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul; ebben a képletben

R¹ jelentése 1=1 szénatomos alkoxicsoport vagy fenoxicsoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenoxicsoport;

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

X és Y jelentése azonos, mégpedig

-C(O)-OR⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport, vagy pedig

-C(O)-NHR° általános képletű csoport, ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1=1 szénatomos alkilcsoport, vagy

X és Y jelentése egymástól különböző, mégpedig

R⁴, amely 1=1 szénatomos alkilcsoport,

-C(O)-OR⁵ általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport, vagy pedig

-C(O)-NHR általános képletű csoport, ahol

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás új. Az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának (VIII) és (IX) általános képletű köztitermékeit a (VII) általános képletű vegyületek gondosan szabályozott hidrolízisével állítjuk elő. Az (la), (Ib), 2 (lc) és (Id) általános képletű vegyületeket a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek és a megfelelő reaktáns reakciójával állítjuk elő. Az (le) és (If) általános képletű vegyületeket a (VI) és (XX) általános képletű vegyületeknek a megfelelő reaktánssal történő reakciója útján állítjuk elő.

A találmány oltalmi körében tartozik a hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a hatóanyagok gyulladásos betegségek, például az emlősök pszoriázisának enyhítésére alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületek (la), (Ib), (Ic), (ld) , (le) és (If) általános képletű vegyületek csoportjaira oszthatók.

Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületeknek olyan alcsoportját képezik, ahol a képletben az X és Y valamelyikének jelentése R⁴ és a másiké -C(0)NH-R⁶ általános képletű csoport, mimellett R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és m jelentése egyezik a fent megadottal. Ezen belül előnyösek az R⁴ helyén 1-3 szénatomszámú rövidszénlácú alkilesoportot, így metil-, etil-, n- propilés i-propil-csoportot, még előnyösebben a metilcsopoitot tartalmazó (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek további alcsoportját képezik az (le) általános képletű vegyületek, ahol az X és Y jelentése is -C(0)NH-R⁶ általános képletű csoport, mimellett az R⁶ jelentése egyezik a fent megadottal. Ezek közül előnyösek az R‘ helyén metoxi- vagy etoxiesoportot, az R² helyén metoxivagy etoxiesoportot, hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó, még előnyösebbek az R¹ és R² helyén metoxicsoportot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek (If) általános képletű alcsoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol X és Y jelentése is -C(O)OR’ általános képletű csoport, mimellett R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal. Ezen alcsoporton belül előnyösek az R¹ helyén metoxi- vagy etoxiesoportot, az R² helyén metoxi- vagy etoxiesoportot, hidrogénatomot vagy metilcsoportót és R⁵ helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó, még előnyösebbek az R^l és R² helyén metoxicsoportot tartalmazó (If) általános képletű vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok, ahol R³ jelentése 6-helyzetű bróm-, klór-, fluoratom, legelőnyösebben klóratom.

A találmánynak ugyancsak előnyös csoportját képezik az R³ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.

A „térben gátolt csoport” olyan alkilcsoportokat jelent, ahol az elágazás a karbonilcsoporttal vagy a kívánt esetben szubsztituált fenilcsoporttal szomszédos szénatomon van.

A „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.

Néhány esetben az (I) általános képletű vegyületek meghatározásakor R¹ jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport és R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Mivel azonban R⁴ minden esetben oxigénatomhoz kapcsolódik, könnyen érthető, hogy az R¹ és -OR⁴ is rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek az (la) illetve

-2HU 199778 Β (Ib) és az (Ic) illetve (Id) általános képletekkel ábrázolt két pár helyzeti izomert képviselnek. Az izomereket az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállításának bármelyik fázisában el lehet különíteni, előnyös azonban az (la) és (Ib) általános képletű 5 vegyületek izomer elegyének elkülönítése. Ezután választhatjuk szét az (la) és (Ib) általános képletű izomereket. Az izomereket kristályosítással, normál vagy ellenáramú nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy más kromatográfiás módszerekkel, stb. vá- 10 laszthatjuk el egymástól.

A találmány leírása és az igénypontok az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek mindegyikét külön-külön és helyzeti izomerjeik kombinációjában is felölelik, hacsak másképpen nem jelöljük. 15 Az (la) és (Ib) illetve (Ic) és (Id) általános képletű helyzeti izomerek kombinációi is újak.

Lehetséges, hogy mind az R², mind az R³ helyén a hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek előállításánál a két izo- 20 mer elegyének keletkezése nagyobb mértékű, vagyis az R²-t a 2- vagy 3- helyzetben tartalmazó (H) általános képletű vegyületek izomerjei keletkeznek. Elkülönítés nélkül ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek 2- vagy 3-helyzetű izomerjeinek 25 elegyéhez vezetnek. Ilyen elegyek esetén az izomereket kristályosítással, normál vagy ellenáramú nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy egyéb kromatográfiás és hasonló módszerekkel el lehet különíteni egymástól. A találmány leírása és az igénypontok az 30 (I) általános képletű izomerek mindegyikét külön-külön és a megfelelő izomerekkel való kombinációjában is tartalmazzák, hacsak ettől eltérően nem jelöljük.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket más, az emlősök topikális kezelésére alkalmas gyógyszer- 35 készítményekhez hasonlóan bármilyen módon, gyógyszerészeti szempontból alkalmas segéd- és vivőanyagokkal való összekeverés útján előállíthatjuk.

Az (I) általános képletű naftalin-származékokból megfelelő gyógyszerészeti segédanyagokkal önmagá- 40 bán ismert módon, különösen topikális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő. A kész gyógyszerkészítmény 0,001-10 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagon kívül 90-99,999 tömeg% 45 alkalmas segédanyadokat, így gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószereket vagy más, gyógyszerészeti szempontból elfogatható olyan adalékanyagot tartalmaz, amelyek hatékony topikális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására megfe- 50 lelnek.

Gyógyászati szempontból elfogadható oldószerek azok amelyek az alkalmazott körülmények mellett nem toxikusak és nem izgató hatásúak, továbbá bármilyen, szokásos gyógyszerkészítmény, így porok, 55 krémek, kenőcsök, lóciók, gélek, habok, aeroszolok, oldatok és hasonlók előállítására alkalmasak. Különösen alkalmas oldószerek a víz, etanol, aceton, glicerin, propilén-karbonát, dimetil-szulfoxid és a glikolok, például 1,2-propilén-diol, vagyis propilén-gli- 60 kol, 1,3-propilén-diol, 100-10 000 molekulatömegű polietilén-glikol, dipropilén-glikol, stb. és ezen oldószerek egymással alkotott elegyei.

A topikálisan alkalmazható krémet szemi-szilárd emulzióként olajnak vízben vagy víznek olajban tör- 65 ténő elegyítésével állíthatjuk elő. A krém-alapú készítmények lényegében egy olyan emulzió, amely egy folyadéknak, például zsíroknak vagy olajoknak egy másik anyagban, például a naftalinok oldására alkalmazható elsődleges oldószerben, így egy glikolvíz oldószeres fázisban, apró gömböcskék formájában történő diszpergálásával előállítható kétfázisú rendszer. A krém zsíralkoholokat, felületaktív anyagokat, ásványi olajokat vagy petrolátumot és egyéb jellegzetes gyógyszerészeti adalékanyagokat, például antioxidánsokat, antiszeptikumokat vagy más, megfelelő segédanyagokat tartalmazhat. Egy jellemző krém- bázisú készítmény az alábbi összetevőket tartalmazza:

Víz/glikol elegy (legalább 15 % glikol) Zsíralkohol

Nem-ionos felületaktív anyag Ásványi olaj

Jellemző gyógyszerészeti adalékanyag

Hatóanyag

50-99 tömegrész 1-20 tömegrész 0-10 tömegrész 0-10 tömegrész

0-5 tömegrész 0,001-10 tömegrész

A zsíralkoholok, nem-ionos felületaktív anyagok és más adalékanyagok ismertetését a 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tartalmazza (Poulsen).

Az (I) általános képletű naftalin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények topikális kenőcsökként is elkészíthetők. A „klasszikus” kenőcs egy szemi-szilárd vízmentes készítmény, amely ásványi olajokat, fehér vazelint, alkalmas oldószer, például egy glikolt és propilén-karbonátot vagy más, gyógyászati szempontból alkalmas adalékanyagokat, így felületaktív anyagokat, például Span (szorbitán zsírsav-észterek) és Tween (szorbitán polietilén- glikoléter-zsírsav észterek) emulzifikáló készítményt vagy gyapjúzsírt (lanolin), stabilizálószereket, például antidioxánsokat, továbbá egyéb, a fentiekben említett adalékanyagokat tartalmazhat. „Klasszikus” kenőcsbázisú készítmény például az alábbi:

Fehér vazelin Ásványi olaj Glikol oldószer Felületaktív anyag Stabilizáló Hatóanyag

40-94 tömegrész

5-20 tömegrész 1-15 tömegrész 0-10 tömegrész 0-10 tömegrész 0,001-10 tömegrész

Más, propilén-karbonátot tartalmazó kenőcs-bázisú készítményeket a 4 017 615 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1977. április

12-én, Shastri és munkatársai: „Propylene Carbonate Ointment Vehicle”) és a 3 924 004 sz. amerikia egyesül államokbeli szabadalmi leírás (közzétéve 1975. december 2-án, Chang és munkatársai: „Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol Solvent Cream Vehicle”). Propilén-karbonátot tartalmazó jellemző kenőcs-bázisú készítmény az alábbi:

Hatóanyag

Propilén-karbonát

Oldószer

Felületaktív anyag Fehér vazelin

0,001-10 tömegrész 1-10 tömegrész 1-10 tömegrész 0-10 tömegrész

70-97 tömegrész

HU 199778 Β

Alkalmas oldószereket, felületaktív anyagokat, stabilizátorokat, stb. 3 934 013 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet.

Megfelelő topikális „nem klasszikus”, vízmentes, vízzel mosható kenőcs-típusú alapot ismertet a 3 592 930 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Katz és Neiman). Ezt az alapot tartalmazó jellemző készítmény az alábbi:

Glikol oldószer 40-35 tömegrész

Zsíralkohol 15-45 tömegrész

Plasztikálószer 0-15 tömegrész

Alkalmas kötőanyag 0-15 tömegrész

Behatolást elősegítő anyag 0-20 tömegrész

Hatóanyag 0,001-10 tömegrész

A találmány szerinti, hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹, R², R³, X, Y és m jelentése egyezik a fent megadottal - tartalmazó, topikális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények az emlősöknél, a pszoriázis tüneteinek enyhítésére alkalmazhatók. Általában ez azt jelenti, hogy az emlősök és különösen az emberek pszoriázisát úgy kezeljük, hogy a gyulladásos területeket hatékony, vagyis a felhám sejtjeinek burjánzását csökkentő menynyiségű, találmány szerinti naftalin-tartalmú gyógyszerkészítménnyel érintkezésbe hozzuk. A naftalinszármazékokból előnyösen először a fentiekben ismertetett, megfelelő gyógyszerkészítményt állítunk elő, majd ezt a beteg felületekre helyezzükk. A naftalin-vegyület hatásos mennyisége az adott körülményektől, a kezelendő betegtől függ, általában a gyógyszerkészítmény 0,001-10 tömeg%-ban, előnyösen 0,01-1 tömeg%- bán tartalmazza. Ez a menynyiségű hatóanyag terápiásán hatásos és nem okoz mellékhatást, vagyis elegendő az anti-pszoriatikus hatás elérésére, de nem fejt ki mellékhatást.

A találmány szerinti vegyűletek felhasználhatók az emlősök lipoxigénáz, különösen az 5-lipoxigenáz okozta különböző betegségeinek kezelésére is.

A találmány szerinti vegyűletek orális kezelés esetén is hatásosak. Ennek megfelelően orális, parenterális vagy más szisztémiás kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények is előállíthatok belőlük. Az alkalmazandó módtól függően a gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd, szemi-szilárd vagy folyékony adagolási formákban, ilyenek például a tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, stb., előnyösen az egyszeri kezelésre alkalmas adagolási egységekben. A gyógyszerkészítmények szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat vagy segédanyagokat és valamely (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak, de más gyógyászati szereket, gyógyszerészeti segédanyagokat, vivőanyagokat, adalékanyagokat, stb. is tartalmazhatnak.

Az alkalmazandó hatóanyag mennyisége természetesen a kezelendő betegtől, a betegség súlyosságától, a kezelés módjától és a kezelőorvos döntésétől függ.

A gyógyszerkészítmények általában 0,01-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus vivőanyaggal összekeverve. A hatóanyag százalékos mennyisége természetesen az adagolási formától és a kezelés módjától függ.

Szilárd gyógyszerkészítmények előállítására szokásos, nem toxikus szilárd vivőanyagokat, például gyógyszerkönyvi minőségű mannitot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-szacharátot, talkumot, cellulózt, glükózt, szukrózt, magnézium-karbonátot és hasonlókat alkalmazhatunk. A fent meghatározott hatóanyagból kúpokat és készíthetünk, ilyenkor például polialkilén-glikolokat, így propilénglikolt használunk vivőanyagként. Folyékony gyógyszerkészítményeket például a fent meghatározott hatóanyagnak és kívánt esetben gyógyászati adalékanyagoknak egy vivőanyagban, például vízben, sóoldatba, vizes dextróz-oldatban, glicerinben, etanolban Is hasonlókban történő oldása, diszpergálása, stb. útján állíthatunk elő, ilyenkor oldatok vagy szuszpenziók keletkeznek. Kívánt esetben a kezelésre szánt gyógyszerkészítmények kis mennyiségű nem toxikus adalékanyagokat, például nedvesítőszereket, emulgeálószereket, pH-pufferoló szereket és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbitán- monolaurátot, trietanol-amin-nátrium-acetátot, trietanol-amin- oleátot, stb. is tartalmazhatnak. Az ilyen adagolási egységek előállításának módszerei ismertek vagy a szakember számára nyilvánvalóak; v.ö.: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pubhlishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A kezelésre szánt gyógyszerkészítmény minden esetben olyan mennyiségű hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmaz, amely a kezelni kívánt betegség tüneteinek enyhítésére elegendő.

Orális kezelésre alkalmas nem toxikus gyógyszerkészítmény előállításához bármelyik szokásosan alkalmazott segédanyagot alkalmazhatjuk, ilyenek például a gyógyszerkönyvi minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium- szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, szukróz, magnézium- karbonát, stb. Ezek a készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, elhúzódó hatású készítmények és hasonlók formájában állíthatók elő és 2-95 %, előnyösen 5-25 7c hatóanyagot tartalmaznak.

Parenterális kezelésre általában injekciós készítményeket alkalmazunk szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra. Az injekciókat szokásos módon, oldatok vagy szuszpenziók, vagy oldatok vagy szuszpenziók készítésére alkalmas szilárd anyagok vagy emulziók formájában állítjuk elő. Alkalmas segédanyagok például a víz, só-oldat, dextróz, glicerin, etanol, stb. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kis mennyiségű nem toxikus adalékanyagokat, például nedvesítő- vagy emulzifikálószereket, pH-pufferolp anyagokat, így nátrium- acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot, stb.

Szisztémás, kúp segítségével történő kezelésre alkalmas készítmények előállításánál hagyományos kötőanyagokat és vivőanyagokat, például polialkilénglikolokat vagy triglicerideket alkalmazunk. Ezeket a kúpokat 0,1-10 7c hatóanyagot, előnyösen 0,5-2 % hatóanyagot tartalmazó elegyekből állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyűletek in vitro körülmények közötti lipoxigenáz-gátló hatását a standard humán polimorfonukleáris leukocita vizsgálattal határoztuk meg. Ez a vizsgálat az O. Radmark, C. Malmsten és B. Samuelsson: FEBS Letter, 110, 213215 (1980) közleményben ismertetett meghatározás

HU 199778 Β módosítása. A találmány szerinti vegyületek in vivő körülmények közötti lipoxigenáz-gátló hatását a J. M. Young, D. A. Spires, C. J. Bedord, B. Wagner,

S. J. Badaron és L. M. De Young: Journal of Investigative Dermatology, 82, 367-371 (1984) közleményben ismertetett - egerek fülén arachidonsav által előidézett gyulladás kezelése - módszerrel határoztuk meg.

A vegyületek előállítása

Az (la), (lb,) (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket a (ΧΠ) és (ΧΠΙ) általános képletű és az (A) reakcióvázlat szerinti eljárás szerint készített vegyületekbkől állítjuk elő; ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egyezik a fent megadottal és R⁸ jelentése alkil-, fenil- vagy benzilcsoport.

Az R² helyén hidrogénatomot és az R³ helyén a fent megadott jelentésű csoportot tartalmazó (É) általános képletű köztitermékeket a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és az Ibid., 71, 3615 (1949) közleményekben ismertetett módszerek szerint állítjuk elő. Kívánt esetben a megfelelő R³ szubsztituenssel helyettesített butadiént alkalmas oldószerben, például ecetsavban -10-30 ’C-on, előnyösen 25 ’C-on, 24-72 óra hosszat, előnyösen 40-48 óra hosszat 1,4-benzokinonnal reagáltatjuk. A (II) általános képletű 5,8-dihidro-származékot visszanyerjük és egy oxidálószerrel, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel, mangán(II)-dioxiddal és hasonlókkal reagáltatjuk, így az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (Π) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R² helyén alkil-, kívánt esetben szubsztítuált fenil- vagy fenilalkil-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű naftokinonokból az R² helyén a fent megadott, de a hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó R²COOH általános képletű savval történő reagáltatás útján állítjuk elő. A sav és a naftokinon acetonitrillel és szulfolánnal készített oldatát egy fém-nitrát, például ezüst- nitrát vagy hasonlók jelenlétében 50-100 ’C-ra, előnyösen 55-75 ’C-ra melegítjük, majd valamely perszulfát-só, például diammónium-perszulfát oldatát csepegtetjük hozzá. Az R² helyén alkilcsoportot vagy kívánt esetben helyettesített fenil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan nyerhetjük ki.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyület oldószerrel, így jégecettel, nitro-benzollal, szén-tetrakloriddal vagy hasonlókkal, előnyösen jégecettel készített oldatába szobahőmérsékleten klór-gázt buborékoltatunk. A kapott (III) általános képletű vegyületet, kívánt esetben ismert módon való elkülönítés után, oldószerben, például ecetsavban oldjuk és alkalmas katalizátor, így nátrium-acetát, jód, vas(III)klorid, dimetil-formamid vagy rövidszénláncú alkohol, például metanol vagy etanol hozzáadása után 0,5-4 óra hosszat, előnyösen 1-2,5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, így a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő egy alkálifém-alkoxiddal vagy - fenoxiddal, például nátriummetoxiddal vagy -fenoxiddal vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil-formamidban és hasonlókban történő reagáltatás útján, mimellett az oldószert úgy választjuk meg, hogy az alkohol és az alkoxiesoport alkil-lánca egymással megegyezzen, így nátrium-metoxid esetén metanolt, nátrium-etoxid esetén etanolt alkalmazunk.

A reakcióelegyet 3-24 óra hosszat, előnyösen ΙΟΙ 8 óra hosszat 0-60 ’C-on, előnyösen 20-30 ’C-on melegítjük. Az (V) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kristályosítással kapjuk meg.

A (IV) általános képletű vegyületet oly módon is átalakíthatjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületté, hogy egy erős bázis alkoholos oldatával, például kálium-hidroxid metanollal készített oldatával reagáltatjuk, majd a kapott (IX) általános képletű köztiterméket alkalmas halogeniddel vagy alkohollal a (B) reakcióvázlat szerint alkilezzük.

A (VII) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületekből állíthatók elő úgy, hogy először (VI) általános képletű vegyületekké hidrogénezzük. Az (V) általános képletű vegyületek hidrogénezést egy katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében vagy transzfer hidrogénezési reakciókörülmények között, például ciklohexadién és egy katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében hidrogén- atmoszférában folytatjuk le. Előnyösen poláros oldószereket, például tetrahidrofuránt, dimetilformamidot vagy etanolt, még előnyösebben tetrahidrofuránt alkalmazunk. Az (V) általános képletű vegyület (VI) általános képletű vegyületté történő redukálását alkoholos oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban nátrium-hidro-szulfittal folytatjuk le.

Ezt követően a (VI) általános képletű vegyületet egy acilezőszerrel, például egy alkalmas anhidriddél, mint az ecetsavanhidrid, propánsavanhidrid, benzoésavanhidrid, stb., előnyösen ecetsavanhidriddel, egy szerves bázis, például piridin, trietil-amin, stb. jelenlétében vagy egy szervetlen bázis, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, stb., előnyösen trietil-amin jelenlétében, egy inért oldószerben, például benzolben, acetonitrilben, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban, metilén- kloridban, stb. reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyület acilezésére acil-halogenideket is alkalmazhatunk, előnyösen azonban a savanhidridek. A kapott (VII) általános képletű vegyületet szokásos módon, előnyösen kristályosítással különítjük el.

A (VII) általános képletű vegyületet egy 8-9 pH-jú puffer-oldat, például foszfát-oldat vagy hasonlók és egy oldószer, például acetonitril, dimetil-formamid, stb. elegyében oldjuk, majd 40-120 ’C-on, előnyösen 50-100 ’C-on 1-15 napig, előnyösen 2-12 napig melegítjük. A reakciót például vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A pH=8-9 érték fenntartására szükség esetén további puffer-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket például extrakcióval kinyerjük és kristályosítással tisztítjuk. A (VIII) és (IX) átalános képletű vegyületek elegyét szilikagél alkalmazásával nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elkülönítjük, eluálőszerként alkalmas oldószereket, például metanol és hexán vízmentes elegyét használjuk.

A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket a (VIII) illetve (IX) általános képletű vegyületekből egy alkilezőszerrel, például alkil-toziláttal, alkil-me5

HU 199778 Β ziláttal vagy egy alkil-vagy fenil- alkil-halogeniddel, így benzil-bromiddal, i-propil-bromiddal, n- butil-bromiddal, fenil-etil-bromiddal és hasonlókkal történő reakció útján állítjuk elő.

A (VHI) vagy (IX) általános képletű vegyületnek és egy alkilezőszemek, például egy alkil- vagy aralkil-halogenidnek oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, dimetil-formamiddal vagy hasonlókkal készített oldatához ekvivalens mennyiségű amin- bázist, például l,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-ont (DBU) adunk és a kapón oldat hőmérsékletét 0,5-5 óra hosszat, előnyösen 1-3 óra hosszat 0-120 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 60 C közötti hőmérsékleten tartjuk. A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet például bepárlással és ezt követő kromatografálással kapjuk meg.

A (X) illetve (XI) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, diazo- etánnal, diazo-fenil-metánnal reagáltatunk.

Az X és Y mindegyikének helyén metilcsoportot tartalmazó (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet diazo- metánnal reagáltatjuk.

A (Vili) vagy (IX) általános képletű vegyület oldószerrel, például éterrel készített oldatához diazometánnak oldószerrel, például éterrel készített oldatát adjuk, amelyet helyben készítünk el N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból (Diazald^R). A (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet bepárlással, majd ezt követő, szilikagélen történő kromatografálással kapjuk meg.

A (ΧΠ) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületeket a (X) és (XI) általános képletű vegyületekből a -0C(0)CH3 képletű észtercsoport hidrolízise útján állítjuk elő. Általában úgy járunk el, hogy a megfelelő (X) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy bázist, például nátrium-hidroxidot vagy kálium- karbonátot tartalmazó, vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban előnyösen víz jelenlétében oldjuk és a kapott oldatot 1-24 óra hosszat, előnyösen 6 óra hosszat 0-80 °C-on, előnyösen 25 ’C-on keverjük. Ha a reakció lényegében befejeződött, akkor a (ΧΠ) vagy (XHI) általános képletű vegyületet szokásos módon, például átkristályosítással elkülönítjük.

A (VIH) és (IX), a (X) és (XI) illetve a (ΧΠ) és (XIII) általános képletű vegyület-párok, amelyek az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek köztitermékei, helyzeti izomer- párokként is jelen lehetnek. Az (la) és (Ib), illetve (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállítása során a helyzeti izomerek az eljárás bármelyik lépésében elkülöníthetők.

Az l,8-diazobiciklo[5,4,0]undek-7-on (DBU) és az N-metil-N- nitrozo-p-toluolszulfonamid a kereskedelemben hozzáférhető (Aldrich Chemical Co.). Az alkil- és aralkil-halogenidek ugyancsak beszerezhetők a kereskedelemben (Aldrich) vagy önmagában ismert műszerekkel előállíthatok.

A butadién-köztitermékek, például a 2-klór-l,3-butadién (kloroprén), 2-metil-1,3-butadién (izoprén), 2etil-l,3-butadién, 1-metoxi-1,3-butadién, 2-fenil-1,3butadién, 1 -fenil-1,3- butadién, stb. a kereskedelemben kaphatók (Pfaltz and Bauer Chemical Co.). A 26 bróm-1,3-butadién és a 2-fluor-l,3-butadién ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc., 55, 786 (1933) közleményben és a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállíthatok.

A savanhidridek vagy a kereskedelemből (Aldrich) szerezhetők be, vagy pedig a megfelelő savnak nyomnyi mennyiségű foszforsavat tartalmazó ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid jelenlétében történő kondenzációja útján. Az anhidridet desztillációval vagy átkristályosítással nyerjük ki.

Az R¹ helyén rövidszénláncü alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot, vagy az R² helyén hidrogénatomot, rövidszénláncü alkilcsoportot, tartalmazó (V) általános képletű vegyületek egy másik előállítási eljárását a (B) reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R¹, R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal.

A (XTV) általános képletű vegyületeket a (H) általános képletű vegyületeknek egy Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát vagy egy erős szervetlen sav, például perklórsav és hasonlók jelenlétében történő acilezése útján állítjuk elő. Ezt a reakciót TheileWinter reakció néven ismerjük. Az ecilezőszer egy savanhidrid, például ecetsavanhidrid, propánsavanhidrid, stb., előnyösen ecetsavanhidrid. Az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet az R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületté átalakíthatjuk oly módon, hogy (R2CO2)2 általános képletű persavanhidriddel - ebben a képletben R² jelentése egyezik a fent megadottal és jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatjuk. A szubsztituálatlan vegyület valamilyen oldószerrel, például jégecettel készített oldatát 70-120 ’C-ra, előnyösen 75-100 ’C-ra melegítjük és a kapott oldathoz 1-6 óra alatt, előnyösen 2-4 óra alatt az anhidrid éteres oldatát csepegtetjük. Az R² helyén alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet csapadék formájában történő kicsapással kapjuk meg. Az R² helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet ezután egy alkálifém-alkoxidnak alkohollal, például nátrium- metoxidnak metanollal készített oldatával hidrolizáljuk, majd vizes sósav-oldattal a megfelelő (XV) általános képletű vegyületté alakítjuk át.

A kapott (XV) általános képletű vegyületet az R^l helyén rövidszénláncü alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot és R² helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületté alakítjuk át úgy, hogy alkalmas halogeniddel és bázissal reagáltatjuk vagy alkalmas alkohollal, például metanollal, etanollal, stb. savasan hidrolizáljuk.

A (XV) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel, például alkil-bromiddal vagy alkil-jodiddal oldószerben, például tetrahidrofuránban, stb. reagáltatjuk, majd 1,5- diazobiciklo[5,4,0]undek-5-én (DBU) oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett 1,5-diazobiciklo[5,4,0]undek-5-én-hidrogén- halogenidet szűréssel eltávolítjuk és az (V) általános képletű vegyületet bepárlással kapjuk meg.

Az (V) általános képletű vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületekből valamely alkohollal történő reakció útján is előállíthatjuk. Ilyenkor a (XV) általános képletű vegyületnek valamely R'OH

HU 199778 Β általános képletű alkohollal készített oldatához bórtrifluorid-éterátot adunk. A kapott oldatot 50-100 ’C-on, előnyösen 60-80 ’C-on 0,5-4 óra hosszat, előnyösen 1-3 óra hosszat melegítjük. Az (V) általános képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük.

A (XII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ és OR⁴ jelentése azonos, a (C) reakcióvázlat szerinti eljárással a (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. A képletekben M jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egyezik a fent megadottal.

A (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet valamely R'H általános képletű, vízmentes klór-hidrogén-savat tartalmazó alkoholban oldjuk és az elegyet mintegy 3 percig 60 ’C-on keverjük. Ezt követően jeges vizet adunk hozzá és a kivált csapadékot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson szántjuk. Ily módon az R¹ és OR⁴ helyén ugyanazt a csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció részletes ismertetését a J. Org. Chem., 34, 2788 (1969) közlemény tartalmazza.

Az R¹ és R² helyén ugyanolyan csoportot, mégpedig rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot tartalmazó (le) és (If) általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani a (VI) általános képletű vegyületekből (R¹ és R² jelentése egyezik a fent megadottal), az eljárást a (D) reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R¹ és R² jelentése azonos és rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot jelentenek. A jelentése ldór- vagy brómatom és R³ jelentése egyezik a fent megadottal.

Az R² helyén hidrogénatomot és az R³ helyén a fent megadott jelentésű csoportot tartalmazó (II) általános képletű köztitermékeket a J. Am. Chem. Soc., 70, 3165 (1948) és Ibid., 71, 3615 (1949) közelményekben ismertetett eljárások szerint állítjuk elő.

A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből klórral vagy brómmal, előnyösen klórral történő reakció útján állítjuk elő, például úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületnek valamilyen oldószerrel, így jégecettel, nitro-benzollal, széntetrakloriddal és hasonlókkal, előnyösen jégecettel készített oldatába a visszafolyás hőmérsékletén, alkalmas katalizátor, például nátriumacetát, jód, vas(IH)-klorid, dimetil-formamid vagy rövidszénláncú alkohol, például metanol vagy etanol, előnyösen 0,1 mólekvivalens jelenlétében, klór-gázt buborékoltatunk. Az R³ helyén hidrogénatomot és az A helyén klóratomot tartalmazó (XVIII) általános képletű vegyület a kereskedelemben kapható (Aldrich Chemical Co.).

A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XVIII) általános képletű 2,3-dihalogén-naftokinonokból, előnyösen a 2,3-diklór- naftokinonból állítjuk elő. Valamely (XVin) általános képletű vegyületet az M helyén alkálifémet tartalmazó R*M általános képletű alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal reagáltatunk. A reakciót inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetíl-formamidban, stb., vagy előnyösen valamely R'H általános képletű alkoholban, 20-100 ’C-on, előnyösen 60-70 ’C-on, a reakció teljes végbemenetelét biztosító időtartamig, azaz 30 perc és 8 óra hosszat, előnyösen 1-2 óra hosszat folytatjuk le. Ha a reakció lényegében befejeződött, az R* és R² helyén azonos csoportot tartalmazó (XIX) általános képletű kapott vegyületet szokásos módon, például kristályosítással elkülönítjük.

A kapott (XIX) általános képletű vegyületet a megfelelő (VI) általános képletű vegyületté redukáljuk. A (XIX) általános képletű vegyületet hidrogéngáz-atmoszférában, katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük vagy transzfer hidrogénezési körülmények között, például ciklohexadiénnel és egy katalizátorral, például aktívszenes palládiummal redukáljuk. Poláros oldószerek, például tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy etanol előnyösek, legelőnyösebb a tetrahidrofurán. A (XIX) általános képletű vegyületet alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban nátrium-hidroszulfíttal is redukálhatjuk, így az R¹ és R² helyén azonos csoportot, mégpedig rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy kívánt esetben szubsztituált fenoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet kapunk.

Az R¹ helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot és R² helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot tartalmazó (le) és (If) általános képletű vegyületeket, az R¹ és R² helyén a fent megadott jelentésű csoportokat tartalmazó (VI) általános képletű köztitenmékekből az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti - is előállíthatjuk.

Az (A) reakcióvázlat szerint előállított (V) általános képletű és az (le) és (If) általános képletű vegyületek készítéséhez szükséges vegyületek előállításának másik változatát a (B) reakcióvázlat szemlélteti.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása:

1. Olyan (la) és (lb) általános képletű vegyületek előállítását, ahol a képletben az X és Y valamelyikének jelentése R⁴ és a másik jelentése -C(O)-NHR⁶ általános képletű csoport, az (Ea), (Eb) és (Ec) reakcióvázlatok szemléltetik. Ezek a reakcióvázlatok az (la) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, azonban az eljárás természetesen az (lb) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmas. Az (lb) általános képletű vegyületeket a megfelelő (ΧΠΓ) általános képletű kiindulási vegyületekből állítjuk elő.

Az (Ea) reakcióvázlatben ez eljárás az (A), (B) és (C) reakcióvázlatok szerinti eljárással előállított (ΧΠ) általános képletű vegyületekből indul ki. Az X helyén -NHR⁶ általános képletű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállításakor a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületet először egy (XVI) általános képletű aktivált karbonil-származékká alakítjuk, ahol a Z jelentése egy H2NR⁶ általános képletű aminnal történő helyettesítésre alkalmas kilépő csoport. így például a Z jelentése halogénatom, 1imidazolil-, triklór- metoxi-csoport, kívánt esetben szubsztituált fenoxicsoport, például 2,4-diklór-fenoxi-, 4-metoxi-fenoxi-csoport vagy ezekhez hasonló lehet. A Z helyén klóratomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet például valamely (XII) általános képletű vegyületből 1-10 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű foszgénnel, a fent meghatározott inért szerves oldószerben, előnyösen benzolban történő reakció útján állítjuk elő. A reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens tercier szerves bázis, például trietil-amin, előnyösen piridin jelenlétében folytatjuk le 0-50 ’Con, előnyösen 25 ’C-on, a reakció időtartama 1-72 7

HU 199778 Β óra, előnyösen 18 óra, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet vákuumban történő bepárlása után a Z helyén klóratomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet kapunk.

Égy másik eljárás szerint a (ΧΠ) általános képletű vegyületet foszgén helyett egy megfelelően szubsztituált alkil- vagy aril- klór-formiáttal vagy megfelelően szubsztituált dialkil- vagy diaril-karbonáttal reagáltatjuk és így a Z helyén a megfelelően szbsztituált alkoxi- vagy aril-oxi-kilépőcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy további változat szerint a (ΧΠ) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonlóan reagáltatjuk, azonban foszgén helyett Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt alkalmazunk és így a Z helyén 1- imidazolil-csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületet kapunk.

Az (la) általános képletű vegyületeket ezután úgy állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű, megfelelően szubsztituált vegyületet egy H2NR⁶ általános képletű aminnal reagáltatunk, így a -OC(O)Z általános képletű csoportot a megfelelő karbomáttá alakítjuk. A reakció kivitelezésénél úgy járunk el, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet a fent ismerten inért oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk és 2-5 mólekvivalens, előnyösen 2-3 mólekvivalens mennyiségű H2NR⁶ általános képletű amin inért oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatjuk. A reakciót 0-40 ’C-on előnyösen 20-30 ’C- on 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük.

A reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens, a fentiekben ismertetett tercier szerves bázis vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük. Ezután a (XVI) általános képletű vegyületet 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens menynyiségű H2NR6 általános képletű, megfelelő amin inért szerves oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk.

Az (Eb) reakcióvázlat szerinti eljárás során az (la) általános képletű vegyületeket a (ΧΠ) általános képletű vegyületekből közvetlenül állítjuk elő oly módon, hogy egy olyan megfelelően szubsztituált C1C(O)NHR⁶ általános képletű karbamoil- kloriddal reagáltatjuk ezeket. A reakciót úgy végezzük, hogy valamely (ΧΠ) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett inért szerves oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk és 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2- mólekvivalens, alkalmasan megválasztott C1C(O)NHR⁶ általános képletű karbamoil-kloriddal egy fent ismertetett tercier szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 0-40 °C-on, előnyösen 20-30 “C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük.

Az (Ec) reakcióvázlatból látható, hogy az R⁶ helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (ΧΠ) általános képletű vegyületet egy megfelelően szubsztituált R⁶NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A reakciót 8 úgy folytatjuk le, hogy valamely (ΧΠ) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inért szerves oldószerek egyikében, előnyöseb tetrahidrofuránban oldunk és ezután 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű R⁶NC0 általános képletű izocianáttal 0,2 mólekvivalens mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 4-48 óra hosszat, előnyösen 20-28 óra hosszat, 10-70 °C- on, előnyösen 40-60 ’C-on folytatjuk le. A reakció befejezése után az (la) általános képletű vegyületet szokásos módon elkülönítjük a reakcióelegyből.

a) Az X és Y valamelyikének helyén R⁴ szubsztituenst és a másik helyén -C(O)OR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (Ic) és (ld) általános képletű vegyületek előállítását az (Fa) és (Fb) reakcióvázlatok szemléltetik. A reakcióvázlatok az (Ic) általános képletű vegyületek előállítását tartalmazzák, azonban természetesen az eljárások az (ld) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmazhatók. Az (ld) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XHI) vagy (XVII) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő.

Az (Fa) reakcióvázlat szerinti eljárással a W helyén

-OR⁵ szubsztituenst tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (Ea) reakcióvázlat szerint előállított valamely (XVI) általános képletű aktivált karbonil-száimazékot egy R⁵OH általános képletű alkohollal reagáltatunk. A reakciót úgy végezzük, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű tercier szerves bázist, például trietil-amint vagy előnyösen piridint tartalmazó R⁵0H általános képletű alkoholban oldunk. A reakciót 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat, 0-40 ’C-on, előnyösen 20-30 “C-on folytatjuk le. A reakció befejeződése után a kapott (Ic) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük.

Az (Fb) reakcióvázlat szerinti eljárás során a (ΧΠ) általános képletű vegyületeket alkalmasan megválasztott alkil- vagy aril- klór-formiáttal vagy pedig egy alkalmasan megválasztott dialkil- vagy diaril-dikarbonáttal tercier szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk.

így például a (XII) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inért oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldjuk, majd egy klór-formiáttal és egy tercier szerves bázissal, előnyösen trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót 0-50 ’C-on, előnyösen

20-30 ’C-on, 4-48 óra hosszat, előnyösen 16-24 óra hosszat folytatjuk le, majd a kapott (Ic) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük.

Az (lb) és (ld) általános képletű vegyületeket az (la) és (Ic) általános képletű vegyületekhez hasonlóan állítjuk elő, azonban a (ΧΠ) és (XVI) általános képletű kiindulási vegyületek helyett a megfelelő (XIII) és (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.

3. Az X helyén -C(0)NHR⁶ általános képletű szubsztituenseket tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket a (Ga), (Gb) és (Gc) reakcióvázlatok szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (Ga) reakcióvázlat szerinti eljárásnál az (A) és (D) reakcióvázlatok szerint előállított (VI) általános

-8HU 199778 Β képletű vegyületekből indulunk ki. Az X helyén -C(O)NHR° általános képletű szubsztituenst tartalmazó (le) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet először a megfelelő (XX) általános képletű aktivált kaibonil-származékká alakítjuk át, ebben a képletben Z jelentése egy H2NR⁶ általános képletű aminnal helyettesíthető kilépőcsoport. így például Z jelentése halogénatom, 1-imidazolil-, triklór-metoxi-csoport, kívánt esetben szubsztituált fenoxicsoport, például 2,4diklór-fenoxi-, 4-metoxi-fenoxi-csoport, stb. lehet. A Z helyén klóratomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyület például úgy állítható elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet 1-10 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű foszgénnel inért szerves oldószerben, például benzolban, acetonitrilben, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, kloroformban, metilén-kloridban, stb., előnyösen benzolban reagáltatunk. A reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy előnyösen piridin jelenlétében, 0-50 C-on, előnyösen 20-30 ’C-on 1-72 óra hosszat, előnyöseb 16-24 óra hosszat folytatjuk le, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szűrlet vákuumban történő bepárlása után a Z helyén klóratomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyülethez jutunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (VI) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonlóan reagáltatjuk, azonban a foszgén helyett egy megfelelően szubsztituált alkil- vagy aril-klór-formiátot alkalmazunk, így a Z helyén a megfelelően szubsztituált alkoxi- vagy ariloxi-kilépőcsoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet kapjuk.

Egy másik eljárás szerint a (VI) általános képletű vegyületet a fentiekhez hasonlóan reagáltatjuk, azonban a foszgén helyett Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt alkalmazunk, így a Z helyén 1- imidazolil-csoportot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet kapunk.

Az (le) általános képletű vegyületeket ezután úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztiuált (XX) általános képletű vegyületet egy alkalmasan megválasztott H2NR⁶ általános képletű amin valamilyen fent ismertetett inért oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnai készített oldatával reagáltatunk. A reakció kivitelezését 0-40 ’C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat végezzük. A reakció befejeződése után a kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással elkülönítjük.

Egy másik változat szerint a reakciót 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű fent ismertetett tercier bázis vagy szervetlen bázis jelenlétében folytatjuk le. A (XX) általános képletű vegyületet 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében egy alklamasan megválasztott H₂NR⁶ általános képletű amin inért szerves oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk.

A (Gb) reakicóvázlat szerinti eljárással az (le) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületeket közvetlenül a (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő egy C1C(O)NHR⁶ általános képletű, megfelelően szubsztituált karbamoil-kloriddal való reagáltatás útján. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inért szerves oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk és 1-4 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű C1C(O)NHR⁶ általános képletű megfelelő karbamoil-kloriddal egy fent ismertetett tercier szerves bázis vagy szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 0-40 C-on, előnyösen 20-30 ’C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 2-4 óra hosszat végezzük. A reakció befejeződése után a kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatografálással elkülönítjük.

A (Gc) reakcióvázlat szerint az (le) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket egy alkalmasan szubsztituált R⁶NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk. A reakciót úgy folytatjuk le, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inért szerves oldószerek valamelyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk és 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens mennyiségű R⁶NCO általános képletű izocianáttal 0,2 mólekvivalens mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatunk. A reakciót 10-70 ’C-on, előnyösen 45-55 ’C-on, 4-48 óra hosszat, előnyösen 18-24 óra hosszat folytatjuk le. A reakció befejeződése után a kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módszerrel, például kromatografálással elkülönítjük.

4. Az X helyén -C(O)OR⁵ általános képletű szubsztituenst tartalmazó (If) általános képletű vegyületeket a (Ha) és (Hb) reakcióvázlat szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (Ha) reakcióvázlat szerint az X helyén -C(O)OR⁵ általános képletű szubsztituenst tartalmazó (If) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely, a (Ga) reakcióvázlat szerinti eljárással előállított (XX) általános képletű vegyületet egy R⁵OH általános képletű alkohollal reagáltatunk. Az eljárás során valamely (XX) általános képletű vegyületet egy, 1-5 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségű tercier szerves bázist, például trietil-amint vagy előnyösen piridint tartalmazó R⁵0H általános képletű alkoholban eloszlatunk. A reakciót 0-40 ’Con, előnyösen 20-25 ’C-on, 1-10 óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat folytatjuk. A reakció befejeződése után a kapott (If) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel elkülönítjük.

A (Hb) reakcióvázlat szerinti eljárásváltozat szerint a (VI) általános képletű vegyületeket megfelelő alkilvagy aril-klór- fermiáttal vagy pedig egy megfelelő dialkil- vagy diaril- karbonáttal egy tercier bázis jelenlétében reagáltatjuk. így például valamely (VI) általános képletű vegyületet a fent ismertetett inért oldószerek valamelyikében, előnyösen tetrahidrofuránban oldunk, majd egy klór-foimiáttal és egy tercier szerves bázissal, előnyösen trietil-aminnal reagáltatunk. A reakciót 0-50 ’C-on, előnyösen 20-25 C-on, 4-48 óra hosszat, előnyösen 18-24 óra hosszat végezzük. A kapott (If) általános képletű vegyületet szokásos módon elkülönítjük.

A kiindulási anyagok előállítása:

A H2NR⁶ általános képletű vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetők (Aldrich Chemical Co.), vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok.

A C1C(O)NHR⁶ általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók (Aldrich Chemical Co.) vagy előállíthatok például H2NR⁶ általános képletű 9

HU 199778 Β szekunder aminok foszgénnel való reakciója útján. Ezeket a reakciókat részletesen ismerteti a Barton és Ollis: Comprehensive Organic Chemistry c. könyv a

2. kötet, 1088-1090. oldalakon.

A kereskedelemben nem kapható alkil-vagy arilklór-formiátokat például úgy állíthatjuk elő, hogy foszgént mólekvivalens mennyiségű megfelelő alkohollal vagy fenollal egy bázis jelenlétében reagáltatunk. A reakciót a Barton és Ollis: Comprehensive Organic Chemistry c. könyv a 2. kötet 1078-1083. oldalakon és a 3. kötet 432-434. oldalaikon részletesen ismerteti.

Az R^NCO általános képletű és a kereskedelemben nem kapható vegyületeket egy megfelelően szubsztituált R⁶NH2 általános képletű primer amin és foszgén reakciója útján állíthatjuk elő (Sandler és Karó: Organic Functional Group Preparations, 2. kiadás, 1. kötet, 364-365. oldalak).

Összefoglalva, a találmány szerinti vegyületek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:

a) oly (la) vagy (lb) általános képletű vegyületek vagy ezek elegyeinek előállítása esetén, amelyek képletében X és Y jelentése egymástól eltérő és R⁴ vagy -CO-NHR⁶ általános képletű csoportot jelentenek, valamely (XII) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet vagy a (XII) és (XIII) általános képletű helyzeti izomerek valamilyen kombinációját - ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egyezik a fent megadottal - egy R⁶NCO általános képletű izocianáttal - ebben a képletben R⁶ a fenti - reagáltatjuk; vagy

b) oly (Ic) illetve (ld) általános képletű vegyületek vagy az (Ic) és (ld) általános képletű vegyületek elegyeinek előállítása esetén, amelyek képleteiben X és Y jelentése egymástól eltérő és R⁴ vagy -C(O)OR⁵ általános képletű csoportot jelentenek, valamely (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületet vagy a (XII) és (ΧΙΠ) általános képletű helyzeti izomerek valamilyen kombinációját - ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egyezik a fent megadottal - valamely C1C(O)OR⁵ általános képletű dikarbonáttal - ezekben a képletekben R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatjuk; vagy

c) olyan (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelynek képletében X és Y jelentése egymással megegyezik és - C(O)NHR⁶ általános képletű csoportot jelentenek, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹, R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal - valamely R⁶NCO általános képletű izocianáttal - ebben a képletben R⁶ jelentése a fent megadott - reagáltatunk; vagy

d) oly (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében X és Y jelentése egymással megegyezik és -C(O)OR⁵ általános képletű csoportot jelentenek, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹, R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal - valamely C1C(O)OR⁵ általános képletű klór-formiáttal vagy R⁵OC(O)OC(O)OR⁵ általános képletű dikarbonáttal - ezekben a képletekben R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk.

Találmányunkat az alábbi köztitermék-előállítási módszerekkel és példákkal szemléltetjük, amelyek 10 alapján a találmány megértése és a gyakorlatban való alkalmazása a szakember számára még világosabbá válik, azonban nem jelentik találmányunk e példákra való korlátozását.

1. köztitermék-előállítási példa

2-etil-l,4-naftokinon és hasonló (II) általános képletű vegyületek előállítása

A) 7,91 g 1,4-nafitokinon, 3,70 g propionsav és

1,53 g ezüst- nitrát 11,4 ml acetonitrillel, 34,1 ml szulfolánnal és 79,5 ml vízzel készített elegyének oldatát 2 óra hosszat 60-65 °C-on melegítjük, majd

13,7 g ammónium-perszulfát 25 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután jeges vízben hűtjük és éterrel extiaháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és só-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatofrafálás után 2etil-l,4-naftokinont kapunk. Op.: 87-88 °C.

B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan, de kiindulási vegyületként az 1,4-naftokinon helyett valamely megfelelően szubsztituált 1,4-naftokinon és propionsav helyett más megfelelő karbonsav alkalmazásával, termékként az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-metil-1,4-naftokinon,

2-n-propil-1,4-naftokinon,

2.6- dimetil-1,4-naftokinon,

2. köztitermék-előállítási példa (IV) általános képletű vegyületek előállítása (A) 39,5 g 1,4-naftokinon jégecetes 15 °C-ra hűtött oldatába klórgázt buborékoltatunk. A kicsapódott diklorid-köztiterméket szűréssel elkülönítjük, majd 500 ml friss jégecetben szuszpendáljuk. Ezután 25 g vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá és az elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, majd vizet adunk hozzá és az elegyet hagyjuk lehűlni. A kivált 2- klór-l,4-naftokinont szűrjük és levegőn szárítjuk. Op.: 118 ’C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással 2-klór-3-metil-1,4- naftokinont állítunk elő, de diklorid-köztitermékként bepárlás, vizes-éteres extrakció és bepárlás után olajos terméket kapunk. Ezt a köztiterméket ecetsavban oldott nátrium-acetáttal 2-klór-3- metil1,4-naftokinonná alakítjuk. Op.: 155-156 ’.

C) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási vegyületként az 1,4-naftokinon helyett más megfelelően szubsztituált 1,4-naftokinonok alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-klór-3-etil-8-klór-1,4-naftokinon,

2-klór-3 -n-propil-7-klór-1,4-naftokinon,

2-klór-3-n-propil-7-fluor-1,4-naftokinon,

2-klór-3 -etil-1,4-naftokinon,

2-klór-3-metil-1,4-naftokinon,

2.6- diklór-3-metil-1,4-naftokinon,

2-klór-3-t-butil- 1,4-naftokinon és

2.6- diklór-3-n-propil-1,4-naftokinon.

3. köztitermék-előállítási példa (V) általános képletű vegyületek előállítása

A) 10,3 g 2-klór-1,4-naftokinon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten

3,20 g nátrium-metoxid 25 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját adjuk. A kapott elegyet éjszakán

-10HU 199778 Β át keverjük, majd az elegyet bepároljuk és a maradékot éterben eloszlatjuk. A szerves fázist só-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás után 2-metoxi-l,4-naftokinont kapunk. Op.: 182-183 ’C. B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-klór-1,4naftokinon helyett más (IV) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-etoxi-l,4-naftokinon, op.: 122-123 ’C,

2-metoxi-3-metil-l,4-naftokinon, op.: 93-94 'C,

2-n-propoxi-l,4-naftokinon, op.: 93-94 ’C,

2-izopropoxi-3-metil-l,4-naftokinon, op.:

114-115 ’C,

2-n-butoxi-l,4-naftokinon, op.: 110-111 ’C,

2-etoxi-3-metil-l,4-naftokinon, op.: 67-68 ’C,

2-n-propoxi-3-metil-l,4-naftokinon, olaj és

2-izoporpoxi-3-metil-1,4-naftokinon, olaj.

C) A fentiekhez hasonlóan, de kiindulási vegyületként a 2-klór- 1,4-naftokinon helyett más (IV) általános képletű vegyületek alkalmázásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-metoxi-3-etil-8-klór-1,4-naftokinon

2-metoxi-3-n-propil-7-klór-1,4-naftokinon,

2-metoxi-3-n-propil-7-fluor-l,4-naftokinon,

2-metoxi-6-klór-1,4-naftokinon,

2-metoxi-5-klór-1,4-naftokinon,

2-metoxi-3-etil-1,4-naftokinon,

2-metoxi-3-n-propil-1,4-naftokinon,

2-metoxi-3-fenil-1,4-naftokinon,

2-fenoxi-1,4-naftokinon,

2-t-butil-oxi-1,4-naftokinon.

4. köztitermék-előállítási példa

2-metoxi-l,4-dihidroxi-naftalin és hasonló (VI) általános képletű vegyületek előállítása

A) 20,0 g 2-metoxi-l,4-naftokinon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát atmoszférikus nyomáson 0,5 g 10 %-os aktívszenes palládium katalizátorral hidrogénezzük mindaddig, amíg a számított mennyiségű hidrogén nem abszorbeálódik, ez mintegy 4 óra hosszat tart. A katalizátort nitrogén-atmoszférában leszűrjük és így a kívánt terméket tartalmazó oldatot kapunk, amelyet a termék izolálása nélkül a későbbiekben ismertetett 1., 2. és 3. példák szerinti előállítási eljárások kiindulási anyagaként alkalmazunk. Az oldószert azonban csökkentett nyomáson el is távolíthatjuk és a maradékot dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk, termékként 2-metoxi-1,4dihidroxi- naftalint kapunk.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-metoxi-1,4-naftokinon helyett a megfelelő (IV) vagy (Vili) általános képletű vegyületek alkalmazásával például az alábbi vegyületek állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-1,4-dihidroxi-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-dihidroxi-6-klór-naftalin,

2.3- difenoxi-1,4-dihidroxi-naftalin,

2.3- difenoxi-l,4-dihidroxi-6-klór-naftalin,

2-metoxi-3-metil-1,4-dihidroxi-naftalin.

C) A fenti eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-metoxi-1,4- naftokinon helyett a megfelelő (IV) vagy (VIII) általános képletű vegyületek alkalmazásával például az alábbi (V) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2-metoxi-3-etil-8-klór-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-3-t-butil-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-3-n-propil-7-klór-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-3-n-propil-7-klór-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-6-klór-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-5-klór-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-3-etil-1,4-dihidroxi-naftalin,

2-metoxi-3-n-propil-1,4-dihidroxi-naftalin.

5. köztitermék-előállítási példa (VII) általános képletű vegyületek előállítása

A) 20,0 g 2-metoxi-1,4-naftokinon 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát atmoszférikus nyomáson 0,5 g 10 %-os aktívszenes palládium katalizátorral hidrogénezzük mindaddig, amíg a számított mennyiségű hidrogén nem abszorbeálódik, ez mintegy 4 óra hosszat tart. A hidrogén-atmoszférát továbbra is fenntartva 20 ml ecetsavanhidrid és 18 ml piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd egy óra hosszat tartó keverés után a katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk és háromszor 50-50 ml 1 mólos sósav-oldattal, majd 50-50 ml só-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szántjuk, szűrjük és bepároljuk. Éterből történő átkristályosítás után termékként 2metoxi-l,4-diacetil- oxi-naftalint kapunk. Op.: 135— 136 ’C.

B) A fenti eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-metoxi-1,4- naftokinon helyett szükséges esetben a megfelelő (V) általános képletű vegyületek és szükséges esetben az ecetsavanhidrid helyett egy megfelelő savanhidrid alkalmazásával például az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-etoxi-l,4-diacetil-oxi-naftalin, op.: 64 ’C,

2-metoxi-3-metil-1,4-diacetil-oxi-naftalin, op.:

105-106 ’C,

2-metoxi-1,4-dipropionil-oxi-naftalin, op.:

91-92 ’C,

2-metoxi-1,4-di(2,2-dimetil-propionil-oxi)-naftalin, op.: 111-112 ’C,

6- és 7-klór-2-metoxi-l,4-diacetil-oxi-naftalin, op.: 77-78 ’C,

2-izobutoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin,

2-n-butoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin,

2-izopropoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin, op.:

69-70 ’C,

2-n-dodecil-oxi-l,4-diacetil-oxi-naftalin, op.: 6162 ’C,

2-fenoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin,

2-metoxi-1,4-di(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-naftalin, op.: 109-110 ’C,

2-metoxi-1,4-di-i-butanoil-oxi-naftalin, op.:

79-80 ’C,

2-metoxi-1,4-di-n-butanoil-oxi-naftalin, op.: 68 ’C,

2-metoxi-1,4-dibenzoil-oxi-naftalin

2-etoxi-l,4-dipropanoil-oxi-naftalin, op.: 63-64 ’C,

2-etoxi-l,4-di-i-butanoil-oxi-naftalin,

2-etoxi-1,4-di(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-naftalin, op.: 78-79 ’C és

2-etoxi-1,4-dibenzoil-oxi-naftalin, op.: 172-173 ’C.

C) A fenti eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-metoxi-1,4- naftokinon helyett szükséges esetben a megfelelő (V) általános képletű vegyületek és szükséges esetben az ecetsavanhidrid helyett egy megfelelő

-111

HU 199778 Β savanhidrid alkalmazásával például az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-fenoxi-l,4-diacetil-oxi-naftalin,

2-metoxi-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin,

2-metoxi-1,4-dibutanoil-oxi-naftalin,

2-metoxi-3-metil-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin,

2-etoxi-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin,

2-etoxi-1,4-dibutanoil-oxi-naftalin,

2-etoxi-3-metil-1,4-dipropanoil-oxi-naftalin és

2-fenoxi-1,4-dibenzoil-oxi-naftalin.

6. köztitermék-előállítási példa (Vili) illetve (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A) 10 g 2-metoxi-1,4-diacetil-oxi-naftalin, 150 ml 0,05 mólos, 8 pH-jú foszfát-puffer-oldat és 150 ml acetonitril elegyét 10 napig 80 ’C-on melegítjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A pH=8 érték fenntartására további dinátrium-hidrogénfoszfátot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot háromszor etil- acetáttal extraháljuk, 1 mólos sósav-oldattal kétszer és só- oldattal kétszer mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék l-hidroxi-2-metoxi-4-acetiloxi- naftalin és l-acetil-oxi-2-metoxi-4-hidroxi-naftalin izomerek elegye, amelyet szilikagélen történő nagynyomású folyadékkromatografálással, eluálószerként 4 % metanolt tartalmazó hexán alkalmazásával különítünk el.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, azonban kiindulási vegyületként a 2-metoxi-1,4-diacetil-oxinaftalin helyett a megfelelő (VII) általános képletű vegyület alkalmazásával az alábbi (VIII) illetve (IX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

l-acetil-oxi-2-etoxi-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-etoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-metil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-metil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-etil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-etil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-izobutil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-izobutil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-3-t-butil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-t-butil-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-6-bróm-4-hidroxi-naftalin, l-hídroxi-2-metoxi-6-bróm-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-6-fluor-4-hidroxi-naftalin, l-propanoil-oxi-2-propoxi-3-metil-4-hidroxi-naftalin és l-hidroxi-2-propoxi-3-metil-4-propanoil-oxi-naftalin.

7. köztitermék-előállítási példa

Az X és Y valamelyikének helyén R⁴ szubsztituenst és a másik X vagy Y helyén -C(0)W általános képletű csoportot tartalmazó (X) illetve (XI) általános képletű vegyületek előállítása

A) 23,2 g l-acetil-oxi-2-metoxi-4-hidroxi-naftalin és 6,4 ml metil-jodid 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 16,5 ml DBU 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott DBUhidrogén-jodid csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Metanolból történő átkristályositás után 12 termékként 1 -acetil -oxi-2,4-dimetoxi-naftalint kapunk. Op.: 116-117 ’C.

B) Hasonló eljárással, de az l-acetil-oxi-2-metoxi-4-hidroxi- nafta!int kívánt esetben egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyülettel és a metil-jodidot kívánt esetben egy megfelelő más alkilezőszerrel helyettesítve, az alábbi (X) általános képletű vegyületeket kapjuk:

l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 65-66 ’C,

-propanoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.:

83-84 ’C, l-benzoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.:

129-130 ’C, l-propanoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 85-86 ’C, l-acetil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 114-115 ’C, l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 117-118 ’C és l-benzoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 139-140 ’C.

C) Hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként az 1-acetil- oxi-2-metoxi-4-hidroxi-naftalin helyett egy megfelelő (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyület vagy a metil-jodid helyett egy megfelelő más alkilezőszer alkalmazásával az alábbi (X) illetve (XI) általános képletű vegyületeket kapjuk:

1.2- dietoxi-4-propanoil-oxi-naftalin,

1.2- dietoxi-4-acetil-oxi-naftalin,

1.2- dietoxi-4-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-naftalin,

1.2- dietoxi-4-benzoil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-4-etoxi-naftalin, l-etoxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-etoxi-4-metoxi-maftalin, l-etoxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-4-propoxi-naftalin, l-propoxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-4,-di-n-butoxi-naftalin,

1.2- di-n-butoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2-metoxi-4-n-hexil-oxi-naftalin, l-n-hexil-oxi-2-metoxi-4-acetil-oxi-naftalin, l-acetil-oxi-2,4,-dimetoxi-6-klór-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-acetil-oxi-6-klór-naftalin,

1.2- dimetoxi-3-metiM-propanoil-oxi-6-klór-naftalin,

-propanoil-oxi-2-metoxi-4-propoxi-naftalin és l-propoxi-2-metoxi-4-propanoil-oxi-naftalin.

8. köztitermék-előállítási példa (ΧΠ) illetve (XHI) általános képletű vegyületek előállítása

A) 2,74 g l-acetil-oxi-2,4-dietoxi-nafta!in 100 ml metanollal és 10 ml vízzel készített oldatát 2,5 g kálium-karbonáttal 6 óra hosszat keverünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és szilárd anyaggá bepároljuk, majd a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1-hidroxi- 2,4-dietoxi-naftalint kapunk, op.: 83-84 ’C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de az 1-acetil-oxi-2,4- dietoxi-naftalin helyett l-acetil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin alkalmazásával az alábbi (XII) általános képletű vegyületet állítjuk elő:

l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 87-88 ’C.

C) A fentiekhez hasonlóan, de az l-acetil-oxi-2,4-121

HU 199778 Β dietoxi- naftalin helyett más (X) vagy (XI) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazásával az alábbi (XII) és (ΧΙΠ) általáno képletű vegyületeket állítjuk elő:

1.2- dietoxi-4-hidroxi-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-hidroxi-naftalin, 1 -hidroxi-2-fenoxi-4-metoxi-naftalin, l-metoxi-2-fenoxi-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-metoxi-3-metil-4-etoxi-naftalin, l-etoxi-2-metoxi-3-metil-4-hidroxi-naftalin, l-hidroxi-2-etoxi-4-metoxi-6-klór-naftalin, l-metoxi-2-etoxi-4-hidroxi-6-klór-naftalin,

9. köztitermék-előállítási példa

Eljárás-változat a (XII) általános képletű vegyületek előállítására

A) 18,9 g 2-metoxi-naftokinon metanollal készített oldatát lassan 34,8 g nátrium-hidrogén-szulfit metanollal készített oldatához adjuk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk és bíborszínű, szilárd anyaggá bepároljuk. A szilárd anyagot 200 ml előzetesen vízmentes hidrogénklorid-savval telített metanolban oldjuk és 60 ’C-on 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután 200 ml jegesvízzel hígítjuk és a keletkező csapadékot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, majd éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. Termékként 13,25 g l-hidroxi-2,4- dimetiloxi-naftalint kapunk. Op.: 87-88 ’C.

B) Hasonló módon állítjuk elő az l-hidroxi-2,4dietoxi-naftalint. Op.: 83-84 ’C.

C) A fentiekhez hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként a 2-metoxi-naftokinon helyett más (V) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (ΧΠ) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin,

-hidroxi-2,4-di-n-propoxi-naftalin, l-hidroxi-2,4-di-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-naftalin, l-hidroxi-2,4-di-n-hexil-oxi-naftalin, l-hidroxi-2,4-dimetoxi-3-metil-naftalin, l-hidroxi-2,4-dimetoxi-3-n-butil-naftalin, l-hidroxi-2,4-dimetoxi-6-klór-naftalin.

10. köztitermék-előállítási példa (XVIH) általános képletű vegyületek előállítása

A) 16,0 g 1,4-naftokinon és 1,20 g jód jégecettel készített oldatán keresztül 2 óra hosszat tartó visszafolyatás mellett klór-gázt buborékoltatunk keresztül. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez és hagyjuk lehűlni, csapadékként 2,3-diklórl,4- naftokinon válik ki, amelyet szűrünk és szárítunk. Op.: 147-148 ’C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási vegyületként az 1,4-naftokinon helyett más megfelelően szubsztituált 1,4- naftokinonok alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2,3,6-triklór-1,4-naftokinon,

2.3- diklór-6-fluor-1,4-naftokinon,

11. köztitermék-előállítási példa

2.3- dimetoxi- 1,4-naftokinon és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása

11,1 g nátrium-metoxid 200 ml vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában 22,7 g 2,3- diklór-l,4-naftiokinont adunk olyan gyorsan, amennyire csak lehetséges, eközben a hőmérséklet 50 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 6 mólos hidrogén-klorid-savval megsavanyítjuk, így bíborsárga színűvé válik. 800 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet szűrjük és a csapadékot víz és metanol 4:1 arányú elegyébel mossuk, amíg a szűrlet narancsos- sárgává nem válik. A csapadékot levegőn szárítjuk. Termékként 21,2 g 2,3-dimetoxi-1,4naftokinont kapunk. Op.: 116-117 ’C.

Hasonló eljárással, de a nátrium-metoxid helyett megfelelő nátrium-alkoxid és kívánt esetben a 2,3diklór-l,4-naftokinon helyett a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyület alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1. példa

Az R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) illetve (Ib) általános képletű vegyületek előállítása

A) A 8. és 9. köztitermék-előállítási példa szerint készített 1,00 g l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin 50 ml tetrahidrofüránnal készített oldatához 0,335 g metilizocianátot, majd 0,12 g 4- dimetil-amino-pridint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban eloszlatjuk, híg sósav-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot használunk. A termék 1 -metil-karbamoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin. Op.: 131-133 ’C, hozam: 67 %.

B) Hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyület és a megfelelő izocianát alkalmazásával az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

-etil-karbamoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.:

141- 142 ’C, hozam 67 %,

-metil-karbamoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.:

142- 143 ’C, hozam: 74 %,

1-etil-karbamoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 136— 137 ’C, hozam: 69 %.

C) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként az l-hidroxi-2,4- metoxi-naftalin helyett más (ΧΠ) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyület és kívánt esetben a metil-izocianát helyett egy megfelelően szubsztituált izocianát alkalmazásával az alábbi (la) illetve (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

l-metoxi-2-etoxi-4-metil-karbamoil-oxi-6-klór-naftalin.

2. példa

Eljárás-változat az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek előállítására

A) A 8. és 9. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 1,27 g l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin 150 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml piridinnel készített oldatához 12,5 % foszgént tartalmazó 10 ml benzolos oldatot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on éjszakán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott maradék nyers 1-klór-karboniloxi-2,4-dimetoxi-naftalin. Ezt a klór-formiátot 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és 1,14 g dietil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A 13

-131

HU 199778 Β reakcióelegyet 4 óta hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és híg sósav-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Termékként 1-dietil- karbamoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalint kapunk.

B) Hasonló eljárással, de kiindulási vegyületként az 1-hidroxi- 2,4-dimetoxi-naftalin helyett mát (ΧΠ) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyület és dietil-amin helyett kívánt esetben egy megfelelően szubsztituált amin alkalmazásával az alábbi (la) és (lb) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

l-metil-karbamoil-oxi-2,4-dietoxi-6,7-dimetil-naftalin,

1.2- dietoxi-4-metil-karbamoil-oxi-6,7-dimetil-naftalin, l-metil-karbamoil-oxi-2,4-di-n-hexil-oxi-naftalin, l-dimetil-karbamoil-oxi-2-fenoxi-4-metoxi-naftalin és l-metoxi-2-fenoxi-4-dimetil-karbamoil-oxi-naftalin.

3. példa (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,27 g, a 8. és 9. köztitermék-előállítási példa szerint készített l-hidroxi-2,4-dimetoxi-naftalin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,694 g metilklór- formiátot, majd 0,743 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietil- éterben oldjuk, hígy sósav-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén- klorid és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk Termékként 1- metoxi-karboniloxi-2,4-dimetoxi-naftalint kapunk. Op.: 128-129 °C, hozam: 60 %.

B) Hasonló eljárással, de a megfelelő (ΧΠ) általános képletű kiindulási vegyület és a megfelelő C1C(O)OR⁵ általános képletű klór-formiát alkalmazásával az alábbi (Ic) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

l-etoxi-karbonil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 118-119 ’C, hozam: 59 %, l-benzil-oxi-karbonil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin, op.: 105-106 ’C, hozam: 82 %, l-metoxi-karbonil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 6465 ’C, hozam: 80 %, l-etoxi-karbonil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin, op.: 8687 ’C, hozam: 77 %.

C) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként az l-hidroxi-2,4- dimetoxi-naftalin helyett más (XII) vagy (ΧΙΠ) általános képletű vegyület és kívánt esetben a metil-klór-formiát helyett más megfelelően szubsztituált C1C(O)OR⁵ általános képletű klór- formiát vagy egy megfelelően szubsztituált R⁵OC(O)OC(O)OR* általános képletű dikarbonát alkalmazásával az alábbi (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

1.2- dietoxi-4-metoxi-karbonil-oxi-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-metoxi-karbonil-oxi-naftalin,

1.2- dietoxi-4-etoxi-karbonil-oxi-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-etoxi-karbonil-oxi-naftalin, l-n-propoxi-karbonil-oxi-l,4-dimetoxi-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-n-propoxi-karbonil-oxi-naftalin, l-n-butoxi-karbonil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-n-butoxi-karbonil-oxi-naftalin,

1- t-butoxi-karbonil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin,

1.2- dimetoxi-4-t-butoxi-karbonil-oxi-naftalin.

4. példa

2.3- dimetoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-naftalin és hasonló, R⁷ helyén hidrogénatomot tartalmazó (le) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,00 g, a 4. köztitermék-előállítási példa szerint készített 2,3-dimetoxi-l,4-dihidroxi-naftalin 50 ml tetrahidofuránnal készített oldatához 0,670 g metil-izocianátot, majd 0,12 g 4- dimetil-amino-piridint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, híg sósav- oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen metilén-klorid eluálószer alkalmazásával kromatografáljuk. A kapott tennék

2,3-dimetoxi-1,4-di(metil- karbamoil-oxi)-naftalin.

Op.: 228-229 ’C, hozam: 40 %.

B) Hasonló módon, de más megfelelő (V) általánso képletű vegyület és a megfelelő izocianát kiindulási vegyületek alkalmazásával az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-1,4-di(etil-karbamoil-oxi)-naftalin, op.: 198-199 ‘C, hozam: 45 %,

2.3- dimetoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 185-187 ’C, hozam: 32 %,

2.3- dimetoxi-1,4-di(etil-karbamoil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 197-198 ’C, hozam: 48 %,

2.3- difenoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-naftalin, op.: 245-246 ’C, hozam: 32 %,

2.3- difenoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 226-227 ’C, hozam: 36 %,

2- metoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-naftalin, op.: 199-200 ’C, hozam: 44 %,

2-metoxi-3-metil-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-naftalin, op.: 255-256 ’C.

C) Hasonló módon, de más megfelelő (V) általános képletű vegyületek és megfelelő izocianátok alkalmazásával az alábbi (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-6-brórnnaftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(etil-karbamoil-oxi)-6-fluor-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-6,7-dimetil-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(etil-karbamoil-oxi)-6-fenil-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(n-propil-karbamoil-oxi)-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(izopropil-karbamoil-oxi)-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(n-butil-karbamoil-oxi)-naftalin.

5. példa

2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-naftalin és hasonló (If) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,0 g, a 4. köztitermék-előállítási példa szerint készített 2,3-dimetoxi-l,4-dihidroxi-naftalin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,40 g metil-klór-14HU 199778 Β formiátot, majd 1,50 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot dietil-éterben eloszlatjuk, híg sósav-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén- klorid és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. Termékként 2,3- dimetoxi-l,4-di(metoxikarbonil-oxi)-naftalint kapunk. Op.: 53-54 ’C, hozam: 38 %.

B) A fenti eljárással, de kiindulási vegyületként más megfelelő (V) általános képletű vegyűletet és megfelelő C1C(O)OR⁴ általános képletű klór-formiátot alkalmazva, az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 115-116 ’C, hozam: 42 %,

2.3- dimetoxi-1,4-di(etoxi-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 94-95 ’C,

2.3- dimetoxi-1,4-di(etoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 94—95 °C, hozam: 39 %,

2.3- dimetoxi-1,4-di(fenoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 199-200 ’C,

2.3- difenoxi-l,4-di(metil-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 124-125 ’C,

2.3- difenoxi-1,4-di(metil-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin, op.: 106-107 ’C, hozam: 45 %,

2-metoxi-l,4-di(metil-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 118-119 ’C, hozam: 77 %, 2-metoxi-3-metil-l,4di(metil-karbonil-oxi)-naftalin, op.: 86-87 ’C, hozam: 52 %.

C) Hasonló módon, de kiindulási vegyületként a

2,3-dimetoxi-1,4- dihidroxi-naftalin helyett más, az

5. köztitermék-előállítási példa szerint készített (V) általános képletű vegyület és kívánt esetben a metil-klór-formiát helyett egy megfelelően szubsztituált C1C(O)OR⁴ általános képletű klór-formiát vagy egy megfelelően szubsztituált R⁴OC(O)0C(0)OR⁴ általános képletű dikarbonát alkalmazásával az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

2.3- dimetoxi-l,4-di(etoxi-karbonil-oxi)-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin,

2.3- dimetoxi-l,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-fluornaftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6-fenil-naftalin,

2.3- dimetoxi-l,4-di(metoxi-karbonil-oxi)-6,7-di-metil-naftalin,

2.3- dimetoxi-1,4-di(n-propoxi-karboniI-oxi)-naftalin,

2.3- dimetoxi-l,4-di(izopropoxi-karbonil-oxi)-naftalin,

2-etoxi-1,4-di(n-propoxi-karbonil-oxi)-6-metil-naftalin,

2-etoxi-1,4-di(izopropoxi-karbonil-oxi)-6-metil5 -naftalin,

2-etoxi-1,4-di(n-butoxi-karbonil-oxi)-6-metoxi-naftalin,

2-n-butoxi-1,4-di(fenoxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalin és

2-fenoxi-1,4-di(benzil-oxi-karbonil-oxi)-6-klór-naftalín.

6. példa

Biológiai adatok

A pszoriázis ellenes hatás megállapítására az alábbi vizsgálatokat végeztük el.

1. Gyulladásgátló hatás vizsgálata egerek arachidonsav okozta fül-ödémájának topikális kezelésekor Anyagok és módszerek

18-27 g-os hím vagy nőstény Swiss Webster törzsű egereket randomizálva ketrecenként 8—10 állatot tartalmazó kezelési csoportokban osztottunk. Az állatok tetszés szerinti mennyiségű tápot és vizet fogyasztottak.

A vizsgálati anyagokból reagens minőségű aceton25 nal 100 mg/ml hatóanyag-koncentrációjú oldatokat vagy szuszpenziókat és arachidonsavból acetonnal ugyancsak 100 mg/ml koncentrációjú oldatokat készítettünk. Mikroliteres automata pipetta segítségével az egerek jobb fülét a vizsgálati anyagokkal kezeltük oly módon, hogy a belső és külső felületre is 10-10 μΐ oldatot juttattunk. Ez azt jelenti, hogy mindegyik fület összesen 2 mg vizsgálati anyagot tartalmazó 20 μΐ oldattal kezeltük. A vizsgálati anyaggal történt kezelés után 1 óra elteltével az arachidonsav-oldattal ugyanígy elvégeztük a kezelést. Az arachidonsavas kezelés után egy órával az állatokat a nyak eltörésével leöltük és a jobb fülüket eltávolitottuk. Mindegyik fülből biopsziás lyukasztással egy-egy 8 mm-es mintegy 0,1 mg-os korongot vettünk ki. A vizsgálati anyagok gyulladásgátló hatásának meghatározása céljából összehasonlításként mindegyik kísérletnél egy negatív kontroli-csoport állatait kétszer csak acetonnal és egy pozitív kontroli-csoport állatait egyszer csak acetonnal, majd utána arachidonsavval kezeltük. A vizsgálati anyaggal történő kezelés hatására bekövetkezett %-os gáltóhatást az alábbi képlettel számoltuk ki:

csap tömege - csap tömege (pozitív kontroll) (kezelt) %-os gátló --x 100 hatás csap tömege - csap tömege (pozitív kontroll) - (negatív kontroll)

Eredmények

1. táblázat (I) általános képletű vegyületek gátló hatásának vizsgálata egerek fülén arachidonsav okozta gyulladás kezelésekor

R1	R2	R3	X	Y	%-os gátlás
CH3O-	CH3O-	H	-C(O)OCH2CH3	-C(O)OCH2CH3	29
CH3O-	CH3O-	Cl	-C(O)OCH2CH3	-C(O)OCH2CH3	41
CH3O-	CH3O-	Cl	-C(O)OCH3	-C(O)OCH3	54

-151

HU 199778 Β

R1	R2	R3	X	Y	%-os gátlás
ch3o-	CH3O-	H	-C(0)NHCH3	-C(O)NHCH3	4
CH3O-	H	H	-C(O)NHCH2CH3	CH3-	22
CH3O-	H	H	-C(O)NHCH3	ch3-	30
CH3O-	H	H	-C(O)OCH2CH3	CH3-	56
CH3O-	H	H	-C(O)OCH3	ch3-	31
CH3CH2O-	H	H	-C(O)OCH3	CH3CH2-	48
CH3CH2O-	H	H	-C(O)OCH2CH3	CH3CH2-	19
CH3CH2O-	H	H	-C(O)NHCH2CH3	ch3ch2-	10

2. Gyulladásgátló hatás vizsgálata egerek fülén oxazolonnal előidézett elhúzódó hiperszenzibilizációs ödéma kezelésekor

Anyagok és módszerek

23—27 g-os nőstény Sem (Swiss Webster) fBR törzsű egereket 10 állatot tartalmazó csoportokban 20 osztottunk. A 1. és 2. napon az egerek borotválatlan hasi altestét 2 % oxazolont tartalmazó 50 μΐ acetonos oldattal kezeltük (szenzibilizáció). A 6. napon 1,5 % oxazolont tartalmazó 25 μΐ acetonos oldattal kezeltük az egerek jobb fülének mindkét oldalát (a tünet előidézése), majd 24 órával ezután, a 7. napon az egereket leöltük és a fülükből kivett 8 mm átmérőjű csapokat lemértük. A vizsgálati anyagok vizes oldatával történő orális kezelést a második oxazolonos kezelés előtt 1 órával végeztük, majd az oxazolonos kezelés után 6 órával még egyszer megismételtük.

Eredmények , 2. táblázat

Oxazolonnal egerek fülén hiperszenzibilizációs ödémát gátló hatás vizsgálata

R1	R2	R3	X	Y	%-os gátlás
CH3CH2O-	H	H	-C(O)NHCH2CH3	-CH2CH3	25 14 50 39 100 47
CH3O-	H	H	-C(0)NHCH3	-C(O)NHCH3	25 8 50 28 100 36
CH3O-	CH3O-	H	-C(O)NHCH2CH3	-C(O)NHCH2CH3	100 29
CH3CH2	H	H	-C(0)NHCH3	ch3ch2-	100 13

7. példa

Toxicitás

A találmány szerinti vegyűletek akut toxicitásának vizsgálatát patkányok szubkután kezelésével határoztuk meg, a megfigyelést 17 napig végeztük.

Vizsgálati anyag:

2-metoxi-1,4-di(metil-karbamoil-oxi)-naftalin l-etil-karbamoil-oxi-2,4-dietoxi-naftalin

Eljárás: 155-165 g-os LEW/CrlBR törzsű nőstény patkányokat 10 állatot tartalmazó csoportokba osztottunk és egy kiegészítő injekcióval - amelyben színgenetikus gerincvelő homogenátot fiziológiás sóoldattal, Freund’s Incomplete adalékanyaggal és mikrobaktérium baktirikummal emulzifikáltunk - kezeltük ezeket. A patkányokat ugyanaznapi kezdettel orálisan 60 kezeltük a hordozóanyagban elkevert vizsgálati anyaggal. A kezelést hétköznapokon kétszer, vasárnap egyszer végeztük. Az állatokat a 17. napon toxikológiai szempontból megvizsgáltuk. Semmilyen toxikus tünet nem volt megfigyelhető. 65

Claims (37)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyűletek - ebben 45 a képletben

   R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenoxicsoport;

   R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenoxi50 csoport;

   R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

   X és Y jelentése azonos, mégpedig

   -C(O)-OR⁵ általános képletű csoport, ahol

   R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil55 vagy benzilcsoport, vagy pedig

   -C(O)-NHR° általános képletű csoport, ahol

   R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy

   X és Y jelentése egymástól különböző, mégpedig az egyik jelentése

   R⁴, amely 1-4 szénatomos alkilcsoport, a másik

   -C(O)-OR⁵ általános képletű csoport, ahol

   R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy benzilcsoport, vagy

   -C(O)-NHR° általános képletű csoport, ahol

   R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -161

   HU 199778 Β előállítására azzal jellemezve, hogy

   a) oly általános képletű vegyületek, amelyek képletében X és Y jelentése egymástól eltérő és R⁴ vagy -CO-NHR⁶ általános képletű csoportot jelentenek, vagy ezek elegyeinek előállítása esetén valalmely (ΧΠ) vagy (XIII) általános képletű vegyületet vagy a (XII) és (XIII) általános képletű helyzeti izomerek valamilyen elegyét - ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egyezik a fent megadottal - egy R⁶NCO általános képletű izocianáttal - ebben a képletben R⁶ a fenti - reagáltatjuk; vagy

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képleteiben X és Y jelentése egymástól eltérő és R⁴ vagy -C(O)OR⁵ általános képletű csoportot jelentenek, vagy ezek elegyeinek előállítása esetén valamely (ΧΠ) vagy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet vagy a (ΧΠ) és (ΧΙΠ) általános képletű helyzeti izomerek valamilyen kombinációját - ezekben a képletekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egyezik a fent megadottal - valamely C1C(O)OR⁵ általános képletű klór- formiáttal vagy R⁵OC(O)OC(O)OR⁵ általános képletű dikarbonáttal - ezekben a képletekben R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal reagáltatjuk; vagy

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében X és Y jelentése egymással megegyezik és - C(O)NHR⁶ általános képletű csoportot jelentenek, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹, R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal - valamely R⁶NCO általános képletű izocianáttal - ebben a képletben R⁶ jelentése a fent megadott - reagáltatunk; vagy

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítás esetén, amelyek képletében X és Y jelentése egymással megegyezik és - C(O)OR⁵ általános képletű csoportot jelentenek, valamely (VI) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹, R² és R³ jelentése egyezik a fent megadottal - valamely C1C(O)OR⁵ általános képletű klór-formiáttal vagy R⁵OC(O)OC(O)OR⁵ általános képletű dikarbonáttal - ezekben a képletekben R⁵ jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az X és Y helyén az 1. igénypontban megadott és egymástól különböző jelentésű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás oly (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az X és Y egyikének jelentése -C(O)-OR⁵ általános képletű csoport, a másik jelentése R⁴ mimellett az R⁴ és R⁵, továbbá az R¹, R² és R³ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az R^l helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot és az R⁴ helyén rövidszénláncú alkilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás az R² és R³ helyén egyaránt hidrogénatomot és R⁵ helyén rövidszénláncú alkilcsoport (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazunk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az R¹ és OR⁴ helyén ugyanazon csoportot, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy n- propoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az X helyén C(O)OR⁵ és az Y helyén R⁴ szubsztituenst, az R¹ és OR⁴ helyén egyaránt metoxicsoportot és R⁵ helyén metilcsoportót tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis 1-metoxi- karbonil-oxi2,4-dimetoxi-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás az X helyén R⁴ ás az Y helyén -C(O)OR⁵ általános képletű csoportot, az R¹ és OR⁴ mindegyikének helyén metoxicsoportot és R⁵ helyén metilcsoportót tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz 1,2-dimetoxi-4-metoxi-karbonil-oxi-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-metoxi-karbonil-oxi-2,4- dimetoxi-naftalin helyzeti izomerjével, az l,2-dimetoxi-4-metoxi- karbonil-oxi-naftalinnal alkotott elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás az X és Y helyén az 1. igénypontban megadott és egymással megegyező jelentésű csoportokat és pedig -C(O)NHR⁶ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol az R¹, R² és R³ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az R¹ helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot és az R⁴ helyén rövidszénláncú alkilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás az R² és R³ mindegyikének helyén hidrogénatomot és R⁶ helyén rövidszénláncú alkilesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás az R¹ és -OR⁴ mindegyikének helyén ugyanazt a csoportot, előnyösen metoxi-, etoxi- vagy n-propoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás az X helyén -C(0)NHR⁶ és az Y helyén R⁴ általános képletű csoportot, az R¹ és OR⁴ mindegyikének helyén metoxicsoportot és R helyén metilcsoportót tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis 1-metil-karbamoil-oxi-2,4-dimetoxi-naftalin előállításá17

    -171

    HU 199778 Β ra, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás az X helyén R⁴ és az Y helyén -C(O)NHR® általános képletü szubsztituenst, az R¹ és OR⁴ mindegyikének helyén metoxicsoportot és R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz 1,2-dimetoxi-4-metoxi-karbonil-oxi-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-metil-karbamoil-oxi- 2,4-dimetoxi-naftalin és helyzeti izomerjével, az 1,2-dimetoxi- karbonil-oxi-naftalinnal alkotott kombinációjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás az X helyén -C(O)NHR⁶ és az Y helyén R⁴ szubsztituenst, az R¹ és OR⁴ mindegyikének helyén etoxicsoportot és R⁶ helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz 1- etil-karbamoil-oxi-2,4dietoxi-naftalin előállítása, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
18. 18. A 13. igénypont szerinti eljárás az X helyén R⁴ és az Y helyén -C(O)NHR⁶ szubsztituenst, az R¹ és OR⁴ mindegyikének helyén etoxicsoportot és az R6 helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz l,2-dietoxi-4-etoxi-karbonil-oxi-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-etil-karbamoil-oxi-2,4- dietoxi-naftalin és helyzeti izomerjével, az l,2-dietoxi-4-etoxi- karbonil-oxi-naftalinnal alkotott kombinációjának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás X és Y helyén ugyanazon - C(O)OR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás az R¹ és R² mindegyikének helyén ugyanazon csoportot, előnyösen metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy fenoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
22. 22. A 21. igyénypont szerinti eljárás az R⁵ helyén metil-, etil-, n-propil- vagy fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás az R³ helyén hidrogénatomot vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
24. 24. A 23. igénypont szerint eljárás az R¹ és R² mindegyikének helyén metoxicsoportot, az R³ helyén 6-klór- atomot és az R⁴ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz

    2,3-dimetoxi-l ,4-di(metoxi- karbonil-oxi)-6-klórnaftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás az X és Y 18 mindegyikének helyén -C(0)NHR⁶ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol az R^l, R² és R³ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás az R¹ és R² mindegyikének helyén ugyanazon csoportot, előnyösen metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy fenoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás az R⁶ helyén metil-, etil-, n-propil- vagy fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás az R³ helyén hidrogénatomot vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás az R¹ és R² mindegyikének helyén metoxicsoportot, R³ helyén

    6-klór- atomot, R⁶ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz 2,3-dimetoxi1,4-di(metil-karbamoil-oxi)- 6-klór-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
30. 30. A 25. igénypont szerinti eljárás az R¹ helyén 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy fenoxicsoportot és R² helyén hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy fenoxicsoportot és R² helyén hidrogénatomot, metil-, etil- vagy n-propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás az R⁶ helyén metil-, etil-, n-propil- vagy fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
33. 33. A 32. igénypont szerinti eljárás az R³ helyén hidrogénatomot vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
34. 34. A 33. igénypont szerint eljárás az R¹ helyén metoxi- csoportot, az R² és R³ helyén hidrogénatomot és az R⁶ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, azaz 2-metoxi-l,4di(metil-karbamoil-oxi)-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
35. 35. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyűletet - ahol R¹, R², R³, X és Y jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel -181

    HU 199778 Β gyógyszerészeti célra alkalmas nem toxikus vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
36. 36. A 35. igénypont szerinti eljárás gyulladásos be- 5 tegségeket enyhítő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely gyulladásgátló hatású (I) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R¹, R², R³, X és

    Y jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - alkalmazunk.
37. 37. A 35. igénypont szerinti eljárás pszoriázis elleni gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely pszoriázis ellenes hatású (I) általános képletű vegyületet ebben a képletben R¹, R², R³, X és Y jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - alkalmazunk.