NO166756B - Flertrinnskombinasjonspreparat for oral svangerskapsforebyggelse. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører et flertrinnskombinasjonspreparat med 21 henholdsvis 28 applikasjonsenheter for daglig applikasjon av en enhet, for oral svangerskapsforebyggelse.

Flertrinnskombinasjonspreparater til oral svangerskapsforebyggelse er allerede kjent, eksempelvis fra DE-A

2 365 103 og de patenter som er utledet fra dette. Dette

flertrinnspreparat består av 21 henholdsvis 28 dragéer og inneholder i det første trinn 4 til 6 dragéer, hvor hver drage inneholder én østrogenmengde som svarer til 0,02 til 0,05 mg ethinyløstradiol, og en gestagenmengde som svarer til 0,04 til 0,09 mg d-norgestrel, og i det andre trinn 4 til 6 dragéer som hver inneholder 1 til 2 ganger østrogenmengden til det første trinn, eksempelvis 0,0 3 til 0,05 mg ethinyløstra-diol, og 1 til 1,5 ganger gestagenmengden i det første trinn, eksempelvis 0,05 til 0,125 mg d-norgestrel, og i det tredje trinn 9 til 11 dragéer som hver inneholder en østrogenmengde som er større enn eller like stor som mengden i det første trinn og mindre enn eller like stor som mengden i det andre trinn, eksempelvis 0,025 til 0,050 mg ethinyløstradiol, og en gestagenmengde som er større enn mengden i det andre trinn, men ikke mer enn 3 ganger så stor som mengden i det første trinn, eksempelvis 0,10 til 0,25 mg d-norgestrel, og eventuelt i det fjerde trinn 7 dragéer uten østrogen og uten gestagen. Antallet doseringsenheter i de tre østrogen- og gestagen-holdige trinn utgjør 21; for tilpasning til syklusen med 28 dager, kan det til de 21 enheter som inneholder aktiv forbindelse, tilføyes ytterligere 7 enheter som er fri for aktiv forbindelse.

Sammenlignet med de kjente kombinasjonspreparater for syklisk eller sekvensvis anvendelse oppnåes det med fler-trinnspreparatene høyere forenlighet og bedre sykluskontroll.

I den europeiske patentsøknad nr. 81200240 (publika-sjonsnr. 36229) beskrives en variant av et flertrinnspreparat. Denne variant er kjennetegnet ved at enhetene i det første trinn inneholder en høyere østrogenmengde enn enhetene i de følgende trinn.

I flertrinnskombinasjonspreparatene kan østrogenet tilføres i mengder som er mindre enn 0,05 mg ethinyløstradiol. På grunn av den trinnvise oppbygningen kan gestagenmengdeæ holdes svært lave. På denne måte tilveiebringes antikonsep-sjonsmidler med de hittil laveste hormonmengder.

Det er nu funnet at gestagenmengden i flertrinnskombinasjonspreparater kan senkes ytterligere når man som gestagen anvender gestoden (17a-ethinyl-173-hydroxy-18-methyl-østra-4,15-dien-3-on). Fullstendig uventet oppnåes det en utmerket sykluskontroll med god forenlighet til tross for dosereduksjonen. Den befruktningshindrende sikkerhet er alltid garantert.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig et flertrinnskombinasjonspreparat for oral svangerskapsforebyggelse med 21 henholdsvis 28 applikasjonsenheter for daglig applikasjon av en enhet/ hvor hver enhet i et første trinn på 4 til 6 enheter inneholder et østrogen i en liten mengde og et gestagen i liten mengde, og hver enhet i et andre trinn med 4 til 6 enheter inneholder et østrogen i den samme eller en litt forhøyet, maksimalt opp til to ganger forøkt mengde, og et gestagen i den samme eller litt forhøyet, maksimalt opp til 1 1/2 ganger forøkt mengde, og hver enhet i et tredje trinn med 9 til 11 enheter inneholder et østrogen i den samme eller ennu mer redusert, maksimalt til utgangsverdien nedsatt mengde, og et gestagen i ennu mer forhøyet, maksimalt opp til tre ganger utgangsverdien forøkt mengde,

og de tre trinn består tilsammen av 21 enheter og føyer eventuelt til seg 7 ytterligere enheter uten østrogen og uten gestagen. Preparatet er kjennetegnet ved at gestagenet er gestoden og østrogenet er ethinyløstradiol, og at applikasjonsenhetene i det første trinn inneholder 0,02 til 0,05 mg ethinyløstradiol og 0,04 til 0,07 mg gestoden, i det andre trinn 0,03 til 0,05 mg ethinyløstradiol og 0,05 til 0,10 mg gestoden og i det tredje trinn 0,02 til 0,05 mg ethinyløstra-diol og 0,08 til 0,12 mg gestoden.

Ved anvendelse av flertrinnskombinasjonspreparatet

for oral svangerskapsforebyggelse administreres daglig en applikasjonsenhet i den angitte rekkefølge av trinn. Det totale antall dager som det finner sted en applikasjon av

kombinasjonspreparatet med aktiv forbindelse, skal alltid utgjøre 21, derpå følger 7 hormonfrie dager hvor det daglig gis enten 1 placebo eller ingen applikasjonsenhet.

Applikasjonsenhetene skal i de første 4 til 6 dager

som nevnt inneholde 0,02 til 0,05 mg ethinyløstradiol og 0,04 til 0,07 mg gestoden pr. enhet. Den på den 4. til den 6. dag i det andre trinn gitte ethinyløstradiolmengde skal pr. enhet utgjøre 0,03 til 0,05 mg og gestodenmengden pr. enhet 0,05 til 0,10 mg. Den på den 9. til den 11. dag i det tredje trinn gitte ethinyløstradiolmengde skal pr.

enhet utgjøre 0,02 til 0,05 mg og gestodenmengden pr. enhet 0,08 til 0,12 mg.

Ethinyløstradiol og gestoden anvendes fortrinnsvis oralt under ett, de kan imidlertid også administreres adskilt.

Ethinyløstradiol og gestoden blandes med de i den gale-niske farmasi vanlige tilsetningsmidler, bærerstoffer og/eller smaksstoffer etter i og for seg kjente fremgangsmåter til de vanlige administreringsformer. Til den foretrukne applikasjon kommer det særlig på tale med tabletter, dragéer, kapsler, piller, suspensjoner eller oppløsninger.

De 21 applikasjonsenheter som inneholder aktive for-bindelser kan suppleres med 7 applikasjonsenheter som er fri for aktiv forbindelse (placebo) for å spenne over de dager da det ikke skal gis hormoner. På denne måte bibeholdes vanen med å ta én enhet hver dag. Det er så nødvendig bare å gå videre etter 28 dager (etter avbrudds-blødningen) med en ny

tablettpakning.

Den aktive forbindelse kan også være inkorporert i filmmateriale. Etter oppdeling av filmlaget kan applikasjons-enheten klargjøres med passende dosering for den buccale eller sublingvale anvendelse.

Det kan anvendes farmasøytiske pakninger som er kjennetegnet ved at de inneholder flertrinnskombinasjonspreparater i 21 eller 28 applikasjonsenheter i avstemt, fastlagt rekke-følge, hvor trinnenes rekkefølge er i overensstemmelse med den daglige overlevering. Hensiktsmessig adskiller placeboene og applikasjonsenhetene i de tre trinn seg fra hverandre med hensyn til farve eller form.

Den farmasøytiske pakning kan blant annet være utformet som en gjennomsiktig pakning med f.eks. 6 dragéer til det første trinn, 5 dragéer til det andre trinn, 10 dragéer til det tredje trinn og eventuelt 7 placeboer, som hver kan tas daglig, altså i løpet av 21 eller 28 dager.

Eksempel (Sammensetning av dragéer)

Kliniske undersøkelser av forenlighet og svangerskapsfore-byggende sikkerhet

Tretrinnspreparatet ifølge eksemplet på foreliggende oppfinnelse (A) ble sammenlignet med tretrinnspreparatet ifølge eksemplet i DE utlegningsskrift nr. 23 65 103 (B).

377 kvinner i forplantningsdyktig alder ble behandlet i 2123 sykluser med prøvepreparat A og 362 kvinner i forplantningsdyktig alder ble behandlet i 2088 sykluser med prøvepreparat B. Hver kvinne fikk daglig i 21 dager en drage, mens de derpå følgende syv dager under hvilke avbrudds-blødningen inntrådte, forble inntaksfrie. Denne administre-ringsform ble beholdt over 6 sykluser. De fleste av kvinnene deltok inntil avslutningen av utprøvingen.

I løpet av hele behandlingstiden inntrådte det ingen

svangerskap.

Begge preparater hadde god'forenlighet.

Med tretrinnspreparatet A inntrådte det færre mellom-blødninger enn med tretrinnspreparatet B.

Den gode sykluskontroll med A er overraskende ettersom A med hensyn til gestagenandel er lavere dosert enn B.

Claims (3)

1. Flertrinnskombinasjonspreparat for oral svangerskapsforebyggelse med 21 henholdsvis 28 applikasjonsenheter for daglig applikasjon av en enhet, hvor hver enhet i et første trinn på 4 til 6 enheter inneholder et østrogen i en liten mengde og et gestagen i liten mengde og hver enhet i et andre trinn med 4 til 6 enheter inneholder et østrogen i den samme eller en litt forhøyet, maksimalt opp til to ganger forøkt mengde, og et gestagen i den samme eller litt forhøyet, maksimalt opp til 1 1/2 ganger forøkt mengde, og hver enhet i et tredje trinn med 9 til 11 enheter inneholder et østrogen i den samme eller ennu mer redusert, maksimalt til utgangsverdien nedsatt mengde, og et gestagen i ennu mer forhøyet, maksimalt opp til tre ganger utgangsverdien forøkt mengde, og de tre trinn består tilsammen av 21 enheter og føyer eventuelt til seg 7 ytterligere enheter uten østrogen og uten gestagen, karakterisert ved at gestagenet er gestoden og østrogenet er ethinyløstradiol, og at applikasjonsenheténe i det første trinn inneholder 0,02 til 0,05 mg ethinyløstra-diol og 0,04 til 0,07 mg gestoden, i det andre trinn 0,03 til 0,05 mg ethinyløstradiol og 0,05 til 0,10 mg gestoden og i det tredje trinn 0,02 til 0,05 mg ethinyløstradiol og 0,08 til 0,12 mg gestoden.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at antallet applikasjonsenheter i det første trinn er 6, i det andre trinn 5 og i det tredje trinn 10.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det første trinn består av 6 dragéer, idet hver drage inneholder 0,0 3 mg ethinyl-østradiol og 0,05. mg gestoden, og det andre trinn består av 5 dragéer, idet hver drage inneholder 0,0 4 mg ethinyløstra-diol og 0,07 mg gestoden, og det tredje trinn består av 10 dragéer, idet hver drage inneholder 0,03 mg ethinyløstradiol og 0,10 mg gestoden.