FI83288C - Multifas kombinationspreparat foer oral prevention. - Google Patents

Description

1 83288

Suun kautta tapahtuvaan raskauden ehkäisyyn tarkoitettu monivaiheyhdistelmävalmiste

Keksintö koskee 21 tai 28 antoyksiköstä koostuvaa 5 monivaiheyhdistelmävalmistetta, joista otetaan yksi yksikkö päivittäin, ja jota käytetään suun kautta tapahtuvaan raskauden ehkäisyyn.

Suun kautta tapahtuvaan raskauden ehkäisyyn tarkoitetut monivaiheyhdistelmävalmisteet ovat jo tunnettuja, 10 ks. esimerkiksi DE-kuulutusjulkaisu 2 365 103 ja sitä vastaava patenttijulkaisu. Nämä monivaihevalmisteet koostuvat 21 tai 28 rakeesta ja sisältävät ensimmäisessä vaiheessa 4-6 raetta, joista kukin sisältää sellaisen estrogeenimää-rän, joka vastaa 0,02-0,05 mg etinyyliestradiolia, sekä 15 sellaisen gestageenimäärän, joka vastaa 0,04-0,09 mg d-norgestrelia, ja toisessa vaiheessa 4-6 raetta, joista kukin sisältää 1-2 -kertaisen estrogeenimäärän ensimmäisen vaiheen rakeeseen nähden, esimerkiksi 0,03-0,05 mg etinyyliestradiolia, ja 1-1,5 kertaisen gestageenimäärän ensim-20 mäiseen vaiheeseen nähden, esimerkiksi 0,05-0,125 mg d-norgestrelia, ja kolmannessa vaiheessa 9-11 raetta, joista kukin sisältää sellaisen määrän estrogeenia, joka on suurempi tai tarkalleen yhtä suuri kuin ensimmäisessä vaiheessa ja pienempi tai tarkalleen yhtä suuri kuin toisessa 25 vaiheessa, esimerkiksi 0,025-0,050 mg etinyyliestradiolia, ja sellaisen määrän gestageenia, joka on suurempi kuin toisessa vaiheessa, mutta ei suurempi kuin kolme kertaa ensimmäisen vaiheen määrä, esimerkiksi 0,10-0,25 mg d-nor-gestrelia, ja mahdollisesti neljännessä vaiheessa 7 raet-30 ta, jotka eivät sisällä estrogeenia eivätkä gestageenia.

Annosteluyksiköiden lukumäärä kolmessa estrogeeni- ja ges-tageenipitoisessa vaiheessa on 21; 28-päiväiseen kiertoon sovittamiseksi voidaan 21 vaikuttavaa ainetta sisältävään yksikköön lisätä vielä 7 vaikuttavaa ainetta sisältämätön-35 tä yksikköä.

2 83288

Verrattuna tunnettuihin yhdistelmävalmisteisiin, jotka on tarkoitettu koko kierron kestävään tai sekvenssi-käyttöön, saavutetaan monivaihevalmisteilla parempi siedettävyys ja kierron kontrolli.

5 EP-hakemuksessa 81200240 (julkaisun numero 36229) kuvataan monivaihevalmisteen erästä muunnosta. Tämä muunnos on tunnettu siitä, että ensimmäisen vaiheen yksiköt sisältävät suuremman määrän estrogeenia kuin seuraavien vaiheiden yksiköt.

10 Monivaiheyhdistelmävalmisteissa voidaan käyttää estrogeenia pienempiä määriä kuin 0,05 mg etinyyliestra-diolia. Vaiheittaisen rakenteen ansiosta voidaan myös ges-tageenimäärät pitää sangen pieninä. Tällä tavalla saadaan ehkäisyvalmisteita, joissa on tähän asti pienimmät hormo-15 nimäärät.

Nyt on havaittu, että monivaiheyhdistelmävalmistei-den gestageenimäärää voidaan pienentää vielä edelleen käyttämällä gestageenina gestodeenia (17a-etinyyli-176-hydroksi-18-metyyliestra-4,15-dien-3-onia). Täysin odotta-20 mattomasti saavutetaan annoksen alentamisesta huolimatta erinomainen kierron säätely siedettävyyden ollessa hyvä. Ehkäisyvarmuus on edelleen taattu.

Tämä keksintö koskee siten suun kautta tapahtuvaan raskauden ehkäisyyn tarkoitettu monivaiheyhdistelmävalmis-25 te, joka koostuu 21 tai 28 antoyksiköstä, joista otetaan yksi yksikkö päivittäin, jolloin ensimmäisessä 4-6 yksikköä sisältävässä vaiheessa kukin yksikkö sisältää pienehkön annoksen estrogeenia ja pienehkön annoksen gestagee-nia, toisessa 4-6 yksikköä sisältävässä vaiheessa kukin 30 yksikkö sisältää yhtä suuren tai hieman suuremman, korkeintaan kaksinkertaisen annoksen estrogeenia ja yhtä suuren tai hieman suuremman, korkeintaan 1,5-kertaisen annoksen gestageenia ja kolmannessa 9-11 yksikköä sisältävässä vaiheessa kukin yksikkö sisältää yhtä suuren tai takaisin 35 alennetun, enintään lähtöarvoon asti pienennetyn annoksen 3 83288 estrogeenia ja edelleen suurennetun, lähtöarvoon nähden korkeintaan kolminkertaisen annoksen gestageenia, ja jolloin nämä kolme vaihetta koostuvat kaikkiaan 21 yksiköstä ja niitä seuraa mahdollisesti 7 lisäyksikköä, jotka eivät 5 sisällä estrogeenia eivätkä gestageenia, joka valmiste on tunnettu siitä, että gestageeni on gestodeeni ja estrogeeni on etinyyliestradioli, ja siitä, että etinyyliestradio-lin määrä ensimmäisessä vaiheessa on korkeintaan 0,05 mg ja gestodeenin määrä ensimmäisessä vaiheessa on korkein-10 taan 0,07 mg.

Keksinnön mukaista monivaiheyhdistelmävalmistetta käytetään suun kautta tapahtuvaan raskauden ehkäisyyn. Annetussa vaihejärjestyksessä otetaan päivittäin yksi an-nosteluyksikkö. Niiden päivien kokonaismäärän tulee olla 15 21, joina vaikuttavaa ainetta sisältäviä yhdistelmiä ote taan, ja niiden jälkeen seuraa 7 hormonitonta päivää, joina otetaan joko päivittäin 1 plasebo tai ei oteta mitään annosteluyksikköä.

Annosteluyksiköiden tulee sisältää ensimmäisinä 4-20 6 päivinä edullisesti 0,02-0,05 mg etinyyliestradiolia ja 0,04-0,07 mg gestodeenia. Toisen vaiheen 4-6 päivinä käytettävien yksiköiden etinyyliestradiolimäärän tulee edullisesti olla 0,03-0,05 mg ja gestodeenimäärän edullisesti 0,05-0,10 mg yksikköä kohden. Kolmannen vaiheen 9-11 päi-25 vinä käytettävien yksiköiden etinyyliestradiolimäärän tulee olla edullisesti 0,02-0,05 mg ja gestodeenimäärän edullisesti 0,08-0,12 mg yksikköä kohden.

Etinyyliestradioli ja gestodeeni annetaan edullisesti yhdessä suun kautta, mutta ne voidaan kuitenkin an-30 taa myös erikseen.

Etinyyliestradioli ja gestodeeni formuloidaan lääkkeiden valmistuksessa tavanomaisten lisäaineiden, kantaja-aineiden ja/tai makua parantavien aineiden kanssa sinänsä tunnetuin menetelmin tavanomaisiksi antomuodoiksi. Edulli-35 sinä suun kautta annettavina antomuotoina tulevat kysee- 4 83288 seen erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot ja liuokset.

Käytettävät 21 vaikuttavaa ainetta sisältävää an-nosyksikköä voidaan täydentää 7 vaikuttavaa ainetta sisäl-5 tämättömällä annosyksiköllä (plasebolla), jotta katetaan ne päivät, joina ei tule antaa ollenkaan hormonia. Tällä tavalla säilyy tapa ottaa joka päivä yksi yksikkö. Tällöin tarvitsee vain jatkaa uudella tablettipakkauksella 28 päivän kuluttua (puhdistusvuodon jälkeen).

10 Vaikuttavat aineet voidaan pakata myös kalvomateri- aaliin. Jakamalla kalvokerros osiin voidaan valmistaa an-nosyksiköitä, joissa on vastaavat annokset, poskeen tai kielen alle annettaviksi.

Keksinnön mukainen monivaiheyhdistelmävalmiste voi-15 daan pakata tuotepakkauksiin, jotka sisältävät monivaihe-yhdistelmävalmisteita 21 tai 28 annosyksikkönä, jotka ovat määrätyssä järjestyksessä, jolloin vaiheiden järjestys vastaa päivittäistä ottojärjestystä. On tarkoituksenmukaista, että plasebot ja kolmen vaiheen antoyksiköt ovat 20 eri värisiä tai muotoisia.

Tuotepakkaus voi ennen kaikkea olla läpinäkyvänä pakkauksena, joka sisältää esimerkiksi 6 ensimmäisen vaiheen raetta, 5 toisen vaiheen raetta, 10 kolmannen vaiheen raetta ja mahdollisesti 7 plaseboa, jotka otetaan vuorol-25 laan päivittäin, siis 21 tai 28 päivän aikana.

Esimerkki (Rakeiden koostumus) 1. Vaihe 0,030 mg etinyyliestradiolia (6 raetta) 0,050 mg gestodeenia 30 37,455 mg laktoosia 15,500 mg maissitärkkelystä 0,065 mg Ca-di-Na-edetaattia 1,700 mg Kollidon 25 0,200 mg magnesiumstearaattia 35 55,000 mg kokonaispaino, joka nostetaan 90,000 5 83288 mg:ksi tavanomaisella sokeriseoksella ja mahdollisesti väriaineella.

2. Vaihe 0,040 mg etinyyliestradiolia (5 raetta) 0,070 mg gestodeenia 5 37,425 mg laktoosia 15.500 mg maissitärkkelystä 0,065 mg Ca-di-Na-edetaalia 1.700 mg Kollidon 25 0,200 mg magnesiumstearaattia 10 55,000 mg kokonaispaino, joka nostetaan 90,000 mg:ksi tavanomaisella sokeriseoksella ja mahdollisesti väriaineella.

3. Vaihe 0,030 mg etinyyliestradiolia (10 raetta) 0,100 mg gestodeenia 15 37,405 mg laktoosia 15.500 mg maissitärkkelystä 0,065 mg Ca-di-Na-edetaattia 1.700 mg Kollidon 25 0,200 mg magnesiumstearaattia 20 55,000 mg kokonaispaino, joka nostetaan 90,000 mgrksi tavanomaisella sokeriseoksella ja mahdollisesti väriaineella. Siedettävyyttä ja ehkäisyvarmuutta koskevat kliiniset tutkimukset 25 Tämän keksinnön esimerkin mukaista kolmivaiheval- mistetta (A) verrattiin DE-kuulutusjulkaisun 23 65 103 esimerkin mukaiseen kolmivaihevalmisteeseen (B).

Tutkittavaa valmistetta A annettiin 377 sukukypsässä iässä olevalle naiselle 2123 kierron ajan ja tutkitta-30 vaa valmistetta B 362 sukukypsälle naiselle 2088 kierron ajan. Kukin nainen sai 21 päivän aikana 1 rakeen päivittäin, ja seuraavina 7 päivänä, joiden aikana tapahtui puh-distumisvuoto, ei valmistetta annettu. Näin jatkettiin 6 kierron ajan. Useimmat naiset osallistuivat kokeeseen sen 35 loppuun asti.

6 83288

Koko käsittelyaikana ei ilmennyt yhtään raskausta- pausta.

Molemmat valmisteet olivat hyvin siedettäviä. Kolmivaihevalmisteen A yhteydessä esiintyi vähemmän 5 välivuotoja kuin kolmivaihevalmisteen B yhteydessä.

Kierto 1. 3. 6.

10-- Näyttäytymisvuotoja A 11,8 7,4 3,1 B 15,9 11,9 5,9 15 Läpäisyvuotoja A 2,0 1,5 0,9 B 0,9 0,9 0,9 20 Näyttäytymis- ja läpäisyvuotoja A 1,1 0,9 0,3 B 2,9 1,8 1,2 25 Valmisteen A hyvä kierronkontrolli on yllättävää, koska se sisältää vähemmän gestageenia kuin valmiste B.

Claims (3)

83288

1. Suun kautta tapahtuvaan raskauden ehkäisyyn tarkoitettu monivaiheyhdistelmävalmiste, joka koostuu 21 tai 5 28 antoyksiköstä, joista otetaan yksi yksikkö päivittäin, jolloin ensimmäisessä 4-6 yksikköä sisältävässä vaiheessa kukin yksikkö sisältää pienehkön annoksen estrogeenia ja pienehkön annoksen gestageenia, toisessa 4-6 yksikköä sisältävässä vaiheessa kukin yksikkö sisältää yhtä suuren 10 tai hieman suuremman, korkeintaan kaksinkertaisen annoksen estrogeenia ja yhtä suuren tai hieman suuremman, korkeintaan 1,5-kertaisen annoksen gestageenia ja kolmannessa 9-11 yksikköä sisältävässä vaiheessa kukin yksikkö sisältää yhtä suuren tai takaisin alennetun, enintään lähtöar-15 voon asti pienennetyn annoksen estrogeenia ja edelleen suurennetun, lähtöarvoon nähden korkeintaan kolminkertaisen annoksen gestageenia, ja jolloin nämä kolme vaihetta koostuvat kaikkiaan 21 yksiköstä ja niitä seuraa mahdollisesti 7 lisäyksikköä, jotka eivät sisällä estrogeenia 20 eivätkä gestageenia, tunnettu siitä, että gesta-geeni on gestodeeni ja estrogeeni on etinyyliestradioli, ja siitä, että etinyyliestradiolin määrä ensimmäisessä vaiheessa on korkeintaan 0,05 mg ja gestodeenin määrä ensimmäisessä vaiheessa on korkeintaan 0,07 mg.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tun nettu siitä, että antoyksiköt sisältävät ensimmäisessä vaiheessa 0,02-0,05 mg etinyyliestradiolia ja 0,04-0,07 mg gestodeenia, toisessa vaiheessa 0,03-0,05 mg etinyyliestradiolia ja 0,05-0,10 mg gestodeenia ja kolmannessa 30 vaiheessa 0,02-0,05 mg etinyyliestradiolia ja 0,08-0,12 mg gestodeenia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että ensimmäinen vaihe koostuu 6 rakees-ta, joista kukin sisältää 0,03 mg etinyyliestradiolia ja 35 0,05 mg gestodeenia, toinen vaihe koostuu 5 rakeesta, 8 83288 joista kukin sisältää 0,04 mg etinyyliestradiolia ja 0,07 mg gestodeenia, ja kolmas vaihe koostuu 10 rakeesta, joista kukin sisältää 0,03 mg etinyyliestradiolia ja 0,10 mg gestodeenia. 5 83288