NO165549B - Fremgangsmaate for poding av en vinylaromatisk monomer og en akrylmonomer paa polybutadien ved hjelp av emulsjonspolymerisering. - Google Patents
Fremgangsmaate for poding av en vinylaromatisk monomer og en akrylmonomer paa polybutadien ved hjelp av emulsjonspolymerisering. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165549B NO165549B NO855045A NO855045A NO165549B NO 165549 B NO165549 B NO 165549B NO 855045 A NO855045 A NO 855045A NO 855045 A NO855045 A NO 855045A NO 165549 B NO165549 B NO 165549B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- lys
- lysine
- boc
- peptide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title abstract 5
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 10
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 5
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 2
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 2
- HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N L-lysinamide Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(N)=O HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 2
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 3
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 abstract 2
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 abstract 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 abstract 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 abstract 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 cyanomethyl ester Chemical class 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 8
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 8
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F279/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of monomers having two or more carbon-to-carbon double bonds as defined in group C08F36/00
- C08F279/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of monomers having two or more carbon-to-carbon double bonds as defined in group C08F36/00 on to polymers of conjugated dienes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S525/942—Polymer derived from nitrile, conjugated diene and aromatic co-monomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av nye
peptider med ACTH-virkning.
I patent nr. 124.831 er det beskrevet nye peptider
som utmerker seg ved en forsterket ACTH-virkning og som adskiller seg fra de kjente peptider med ACTH-virkning ved at de ved aminoenden som første a-aminosyre har en D-aminosyre.
Som peptid med meget god ACTH/virkning er det i hoved-
patentet beskrevet H-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-OH (D-Ser<1->B<1-1>^-corticotropin).
Det er nå blitt funnet at tilsvarende oktadekapeptidamider
som istedenfor argininrestene i 17,18-stilling inneholder lysinrester,
har en omtrent like god adrenocorticotrop virkning. De nye peptider,
f.eks. D-Ser 1 , Lys 17 '' l8 -6 l-~ l8 -corticotropin-Lys 18-amid, lar seg fremstil-
le lettere enn D-Ser 1 -6 1-19^-corticotropm fordi de ikke inneholder argi-
ninrester- i stilling 17,18, som på grunn av guanidinogruppen i sidekjeden vanskeliggjør peptidets fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye peptider med øket og/eller forlenget ACTH-virkning og med formel D-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-metionyl-L-glutamyl (eller L-glutaminyl)-L-histidyl-L-fenylalanyl-L-arginyl-L-tryptofyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-lysyl-L-lysin eller deres C-terminale amider og deres syreaddisjonssalter og komplekser.
Som syreaddisjonssalter skal det spesielt nevnes salter av terapeutisk anvendbare syrer som saltsyre, eddiksyre, fremfor alt imidlertid tungt oppløselige salter som sulfater, fosfater eller sulfonater.
Med komplekser forstås de komplekslignende i deres struktur ennu ikke avklarede forbindelser som oppstår ved tilsetning av visse uorganiske eller organiske stoffer til adrenocorticotropt virksomme peptider og fremfor alt de som gir dem en forlenget virkning. Slike uorganiske stoffer er forbindelser som avleder seg fra metaller som kalsium, magnesium, aluminium, kobolt og spesielt fra sink, fremfor alt tungt oppløselige salter, som fosfater og pyrofosfater såvel som hydroksyder av disse metaller. Organiske stoffer som frembringer en forlenget virkning, er eksempelvis ikke antigene gelatiner f.eks. oksypolygelatin, polyvinylpyrrolidon og karboksymetylcellulose,
videre sulfonsyre- eller fosforsyreestere av alginsyre, dekstrin, polyfenolen og polyalkoholer, fremfor alt polyfloretinfosfat og fytin-syre såvel som polymerisater og kopolymerisater av aminosyre, f.eks. protamin og spesielt av aminosyrer, som har en overveiende del av sure a-aminosyrer som glutaminsyre eller asparaginsyre.
De nye forbindelser har, som allerede nevnt, en vesentlig sterkere ACTH-aktivitet enn de tilsvarende forbindelser med L-konfigurasjon ved første aminosyre. De skal følgelig anvendes i human- og veterinærmedisin, f.eks. istedenfor det naturlige hormon.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at aminosyrene D-serin, L-tyrosin, L-serin, L-métionin, L-glutaminsyre (eller L-glutamin), L-histidin, L-fenylalanin, L-arginin, L-tryptofan, glycin, L-lysin, L-prolin, L-valin, glycin, L-lysin, L-lysin, L-lysin, L-lysin eller L-lysinamid og/eller peptidbruddstykker som inneholder disse aminosyrer i ønsket rekkefølge, eventuelt
i form av reaktive derivater av aminosyrene og/eller peptidbruddstykkene, kondenseres under anvendelse av innen peptidkjemien kjente me
toder og under intermediær beskyttelse av reaktive grupper til det angitte peptid eller peptidamid, som deretter, hvis ønsket, overføres i terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller komplekser.
Sammenknytningen av aminosyre- og/eller peptiden-hetene foregår således at man omsetter en aminosyre eller et peptid med beskyttet a-aminogruppe og aktivert terminal karboksylgruppe med en aminosyre eller et peptid med fri a-aminogruppe og fri eller beskyttet, f.eks. forestret eller amidert terminal karboksylgruppe, eller at man omsetter en aminosyre eller et peptid med aktivert ot-aminogruppe og beskyttet terminal karboksylgruppe med en aminosyre eller et peptid med fri terminal karboksylgruppe og beskyttet a-aminogruppe. Karboksylgruppen kan eksempelvis aktiveres ved overføringen i et syrehalogenid, -azid, -anhydrid, -imidazolid, -isoksazolid eller en aktivert ester som cyanmetylester, karboksymetylester, p-nitro-fenylester, eller ved reaksjon ved hjelp av et karbodiimid (eventuelt under tilsetning av N-hydroksy-succinimid) eller N,N'-karbony1-diimidazol, aminogruppen aktiviseres eksempelvis ved reaksjon med et fosfatamid. Som vanligste metoder er det å nevne karbodiimid-metoden, azidmetoden, metoden med aktivert ester og anhydrid-rnetoden. Det skal også fremheves den såkalte faststoffbærer-syntese hvor peptidet opp-bygges fra karboksylenden som er bundet esteraktig til en polymer, idet man i rekkefølge påkondenserer aminosyren.
I reaksjonen ikke deltagende frie funksjonelle grupper beskyttes, spesielt ved hjelp av ved hydrolyse eller reduksjon lett avspaltbare rester karboksylgruppen fortrinnsvis ved forestring, f.eks. med metanol, tert.-butanol, benzylalkohol, p-nitrobenzylalko-hol eller amiddannelse, aminogruppen eksempelvis ved innføring av tosyl-, trityl-, formyl-, trifluoracety1-, o-nitrofenylsulfeny1-, ftalyl- eller karbobenzoksygruppen eller fargede beskyttelsesgrupper som p-fenylazo-benzyloksykarbonylgruppen og p-(p'-metoksy-fenylazo)-benzyloksykarbonylgruppen, eller spesielt den tert.-butyloksykarbonyl-res.t. Til beskyttelse av aminogruppen i guanidinogrupperingen av argininet er nitrogruppen egnet; den nevnte aminogruppe av argininet må imidlertid ikke nødvendigvis beskyttes ved reaksjonen. Histidinets iminogruppe kan beskyttes ved benzyl- eller tritylresten.
Omdannelsen av en beskyttet amino- eller iminogruppe i en fri gruppe såvel som overføringen av en funksjonell modifisert' karboksylgruppe i en fri karboksylgruppe under fremgangsmåteforløpet foregår etter i og for seg kjente metoder ved behandling med hydro-lyserende resp. reduserende midler.
En foretrukket fremgangsmåte består i at man kondenserer ved det tripeptid som inneholder de første 3 aminosyrer H.D.Ser-Tyr-Ser-OH (den forkortede skrivemåte refererer seg til L-aminosyren når D- ikke er spesielt betegnet) eller det dessuten den 4.aminosyreholdige tetrapeptid med heptapeptid resp. heksapeptid av de følgende aminosyrer inntil aminosyre 10, fortrinnsvis etter azidmetoden, og deretter kondenserer dekapeptidet med oktapeptidesteren eller -amidet av aminosyrene 11-18.
Ved denne kondensasjon anvendes som koblingsmetode fortrinnsvis karbodiimid-metoden eller metoden med aktiverte estere, fremfor alt ved hjelp av p-nitrofenylesteren. I sistnevnte tilfelle behøver p-nitrofenylesteren og dekapeptidet ikke å isoleres som så-dant, men kan også i selve kondensasjonstrinnet dannes av dekapeptidet med fri karboksylgruppe, p-nitrofenol og dicykloheksylkarbodiimid. Dekapeptidet foreligger altså som a-aminorbeskyttet peptid med fri karboksylgruppe eller med en p-nitrofenylestergruppe. De sidekjedeaminogrupper som er tilstede i peptidbruddstykkene som skal kondenseres beskyttes fortrinnsvis ved tert.-butyloksykarbonylgruppen karboksylgruppene med tert.-butylestergruppen. Disse beskyttelsesgrupper kan avspaltes i' siste trinn med trifluoreddiksyre.
Alt etter arbeidsmåten får man de nye forbindelser i form av baser eller deres salter. Fra saltene kan det på i og for seg kjent måte utvinnes basene. Av sistnevnte igjen lar det seg ved omsetning med syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter utvinne salter som f.eks. slike med uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer, eksempelvis saltsyre eller bromhydrogensyre, perklorsyre, salpetersyre eller tiocyansyre, svovel- eller fosfor-syre -eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, hydroksymaleinsyre, dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydroksybenzosyre, antranilsyre, kanelsyre, man-delsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansul-fonsyre, benzolsulfonsyre, p-toluolsulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sulfanilsyre.
De ved fremgangsmåten dannede peptider kan finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater. Disse inneholder pep-tidene i blanding med et for den enterale eller parenterale applika-sjon egnet farmasøytisk, .organisk eller uorganisk bæremateriale. Por dette kommer det på tale slike stoffer som ikke reagerer med polypep-tidene som f.eks. gelatin, melkesukker, glukose, kokesalt, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, benzylalkoholer, gummi, poly-alkylenglykoler, vaselin, cholesterin eller andre kjente Jegemiddel-bærere. De farmasøytiske preparater kan f.eks. foreligge som lyofili-sat eller i flytende form som oppløsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. Eventuelt er de sterilisert og resp. eller inneholder hjelpe-stoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgerings-midler. De kan dessuten inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Således kan man kombinere dem eksempelvis også med de i ACTH-terapien vanlige tilsetninger til forlengelse av virkningen, som f.eks. oksypolygelatin, polyfloretinfosfat, karboksymetylcellulose eller de ovennevnte tungt oppløselige metallforbindelser, spesielt fosfater, pyrofosfater eller hydroksyder av sink.
Videre kan man for å forlenge virkningen overføre
de nye peptider i deres komplekser med polymerisater eller kopolymerisater av aminosyrer, spesielt slike som har en overveiende del av sure a-aminosyrer som glutaminsyre eller asparaginsyre av L-, D-eller D,L-konfigurasjonen. De nevnte polymerisater og kopolymerisater har i sidekjeden frie karboksylgrupper mens den terminale karboksylgruppe er fri eller modifisert funksjonell, f.eks. kan foreligge som
estergruppe eller som en usubstituert eller med hydrokarbonrester, fremfor alt laverealkylgrupper, substituert amidgruppe. Polymerisatets molekylvekt kan ligge mellom 1000 og 100.000, fortrinnsvis utgjør det 2000-15.000. Man anvender for fremstillingen av preparatene hensikts-messig et vannoppløselig, fysiologisk tålbart salt, f.eks. natrium-eller ammoniumsalt, eller et salt med en organisk base, som trietylamin, procain, dibenzylamin eller andre tertiære nitrogenbaser.
De polymere er kjente og kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis etter den av M.Idelson et al., J.Am.Chem.Soc. 80, 4631 et seq. (1958) beskrevne fremgangsmåte. Således kan man f.eks. la glutaminsyre-a-karboksyanhydrid-y-benzylester eller -tert.-butylester i dioksan reagere med ammoniakk eller et amin i et bestemt mol-forhold, f.eks. 100 : 1 (alt etter den ønskede polymerisasjonsgrad) og etter avsluttet polymerisasjon avspalte beskyttelsesgruppene, f.eks. benzyloksygruppen med bromhydro-gen i iseddik, tert.-butyloksygruppen med trifluoreddiksyre. Por fremstilling av polymere med enhetlig definerte kjedelengder kan man også oppbygge de polymere ved syntese etter de i peptid-kjemien kjente fremgangsmåter (karbodiimidmetoden, azidmetoden, etc).
Den polymeres konsentrasjon i de farmasøytiske preparater avhenger av det angjeldende salts oppløselighet og av viskositeten. Den polymere skal kunne foreligge i preparatene i opp-løst form og være injiserbar.
Det adrenocorticotrope virksomme peptids konsentrasjon velges således at preparatet eksempelvis har pr. ml 10 - 50 I;E.
Oppfinnelsen skal beskrives i de følgende eksempler.
De tynnsjiktkromatografiske systemer betegnes på følgende måte: System 43A: tert.-amylalkohol-isopropanol-vann (100 : 40 : 10) System 43C: tert.-amylalkohol-isopropanol-vann (100 : 40 : 55) System 52 : n-butanol-iseddik-vann (100 : 10 : 30) System 52A: n-butanol-iseddik-vann ( 67 : 10 : 23) System 100: <*>etylacetat-pyridin-iseddik-vann ( 62 : 21 : 6 : 11) System 101: n-butanol-pyridin-iseddik-vann ('30 : 20 : 6 : 24). ;Følgende forkortelser anvendes: ;Z = karbobenzoksy ;BOC = tert.-butyloksykarbony1 ;tBu •= tert.-butyl. ;Eksempel 1. ;H-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Lys- Lys- NH^ ( D- Ser^ Lys^'^-^ 1 "^- corticotropin- Lys^- amid. ;400 mg Boc-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys(BoC)-Pro-Val-Gly-Lys(BoC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2 oppløses ;i 8 ml 90%- xg trifluoreddiksyre og hensettes i 30 minutter ved 25°C. Man inndamper deretter til et volum på ca. 3 ml og tilsetter 20 ml vann, inndamper igjen og lyofiliserer. Det således dannede trifluor-acetat av oktadekapeptidamidet blir for omdannelse i acetat oppløst i litt vann og langsomt filtrert gjennom en søyle (diameter = 11 mm, lengde = 16 cm) av svakt basisk ioneutveksler (f.eks. Merck Nr. II) ;i acetatform. Eluatet konsentreres til lite volum, lyofiliseres og ettertørkes ved 40°C i høyvakuum. Man får 301 mg kromatografisk og ;1 17 l8 l"™*l8
elektroforetisk enhetlig acetat av D-Ser -Lys ' -3 -corticotropin-Lys 18-amid som amorft hvitt pulver med uskarpt spaltningspunkt ved ca. 170 - l80°C. I tynnsjiktkromatogram på aluminiumoksyd fåes følgende Rf-verdier:
Ved papirelektroforese (16 volt/cm) ved pH 6,1 (pyridinacetatpuffer) går forbindelsen i 2 timer 11,5 cm mot katoden. Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: Forbindelsene viser i prøver ifølge Schuler et al.
(Schweiz. Medizin Wochenschrift 93, 1027-30, 1963), hvori corti-costeron-utskillelsen måles ved subkutan anvendelse mere enn 10 ganger bedre aktivitet enn (alt-L)-3 1-2 4 corticotropin.
1) Z-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2
5 g Z-lys(B0C)-Lys(B0C)-0CH3 oppløses i 100 ml absolutt metanol, mettes ved værelsestemperatur med ammoniakkgass og hensettes i 30 timer i lukket kolbe. Oppløsningen inndampes deretter til ca. 25 ml og hensettes for krystallisasjon natten over i kjøle-skap. Man frafiltrerer, vasker med litt kald metanol og tørker kry-stallene i vakuum. Man får 3,95 g Z-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2 med smeltepunkt 165 C. Forbindelsen viser ved tynnsjiktkromatografi på silikagel følgende Rf-verdier:
Det som utgangsmateriale anvendte Z-Lys(BOC)-Lys (B0C)-0CH3 med smeltepunkt 78 - 84°C kan fremstilles av Z-Lys(BOC)-OH og H-Lys(B0C)-0CH3 (sammenlign belgisk patent nr. 594.338) ved kondensasjon ved hjelp av dicykloheksylkarbodiimid.
2) H-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2
3 g Z-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2 oppløses under lett oppvarmning i 100 ml metanol og hydreres med 500 mg palladiumkull ( 10% Pd) i rystekar under absorbsjon av det karbondioksyd som danner seg ved værelsestemperatur. Hydrogenopptaket er avsluttet etter ca. 1 time, og etter en ytterligere time frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tørrhet. Det i kvantitativt utbytte dannede råprodukt omkrystalliseres fra eddikéster-petroleter og har da et smeltepunkt på 110 - 112°C. På silikagel fremkommer følgende Rf-verdier: 3) Z-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2 5,13 g Z-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NHNH2(G.nr. 2209/63 /."Case 5247/51237) oppløses i 60 ml absolutt dimetylformamid og avkjøles til -25 C. Ved denne temperatur tilsetter man dråpevis under omrøring 8,8 ml 2,115-n. saltsyre og tilslutt dessuten 0,973 ml 5-n. natriumnitrittoppløsning. Reaksjonsoppløs-ningen omrøres i 15 minutter ved -10°C hvorpå man tilføyer en til -10°C foravkjølt oppløsning av 2,0 g H-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2 i 10 ml dimetylformamid og deretter dessuten tildrypper 2,6 ml trietylamin. Man omrører i 30 minutter ved 0°C og hensetter deretter i ca. 20 timer ved 0°C. For isolering av råproduktet "inndamper man til ca. 30 ml, utfeller ved tilsetning av 150 ml vann og filtrerer det flokk-aktig geleaktige bunnfall. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol-vann (2 : 1) fåes det beskyttede oktapeptid i finkrystallisert og kromatografisk ren form med smeltepunkt 220 - 221°C under spaltning. DEt har på silikagel følgende Rf-verdier: 4) H-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2 1,0 g av den ovenfor omtalte karbobenzoksyforbind-else oppløses i 250 ml metanol og hydreres med 200 mg palladiumkull (10% Pd) i rysteautoklav ved værelsestemperatur og under karbondioksyd-absorbsjon. Etter 6 timer frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes til tørrhet og residuet utfelles ennu to ganger fra metanol/vann. Man får 738 mg kromatografisk enhetlig oktapeptidderivat som på silikagel har følgende Rf-verdier:',
5) BOC-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys(BOC)-NH2
988 g BOC-D-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Arg-Try-Gly-OH og 736 mg H-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-Lys(BOC)-Lys(BOC)-Lys (B0C)-Lys(B0C)-NH2 suspenderes i 20 ml pyridin og omrøres etter tilsetning av 0,3 ml vann og 0,835 ml l-n. saltsyre i 15 minutter ved 50°C. Etter tilsetning av 378 mg dicykloheksylkarbodiimid omrører
man i 3 timer ved 50°C, tilsetter deretter igjen like meget dicykloheksylkarbodiimid, omrører ytterligere i 3 timer ved 50°C og inndamper da til dannelse av et halvfast residu. Ved oppvarmning med 20 ml dimetylformamid oppløses peptidet og adskilles ved filtrering fra uoppløselig dicykloheksylurinstoff. Filtratet inndampes for dannelse av et tyktflytende residum og herav utfelles ved tilsetning av 50 ml vann et seigt råprodukt som adskilles fra moderluten og tørkes. Ved to gangers gjenutfelling fra dimetylformamid-metanol-eddikester får man 1,29 g råprodukt som for endelig rensning underkastes en Craig-fordeling i oppløsningsmiddelsystem metanol-puffer-kloroform-tetraklor-karbon (10 : 3 : 7 : 4) (puffer = 28,5 ml iseddik + 19,25 g ammonium-acetat i 960 ml vann) med fasevolum på hver 10 ml. (Til begynnelsen ifylles substanset jevnt fordelt i de første 5 elementer). Etter 171 trinn isolerer man fra elementene nr. 50 - 74 (/ /U mak, s. = 62, ' K = 0,57) ved inndampning til tørrhet og frasublimering av ammoniumace-tat ved 40°C i høyvakuum det tynnsjiktkromatografisk enhetlig beskyttede oktadekapeptidamid som rent amorft pulver med smeltepunkt ca. 210 - 225°C under spaltning. Det har på silikagel følgende Rf-verdier:
Det som utgangsstoff anvendte dekapeptidderivat er omtalt i hovedpatentet. Eksempel 2.
Man fremstiller en tørrampulle av følgende komponenter:
Før bruk blandes tørrampullens innhold med 1 ml destillert vann inneholdt i en oppløsningsampulle. Man får en suspensjon med en pH på 7,6.
Eksempel 3.
Man fremstiller en oppløsningsampulle av følgende komponenter:
Eksempel 4.
En steril filtrert vandig oppløsning av D-Ser -Lys 17,l8_gl l8_cor)ticotropin-Lys^-amid-acetat blandes under aseptiske betingelser med natrium-polyfloretinfosfat og natriumklorid og av-fylles i ampuller og lyofiliseres således at det fåes en tørrampulle som inneholder følgende komponenter:
Før bruk sammenblandes tørrampullens innhold med
2 ml destillert vann inneholdt i en oppløsningsampulle.
Eksempel 5.
2,0 g poly-L-glutaminsyre oppløses i ca. 5,7 ml 10%-ig natronlut, således at oppløsningens pH utgjør 7,4. I denne
1 IT l8 1—18 oppløsning oppløses 5,0 mg acetat av D-Ser -Lys ' -3 -cortico-18 '
tropin-Lys -amid og 0,2 mg mertiolat. Til denne oppløsning settes
1 ml av en saltsur oppløsning (pH 2,8) inneholdende 5,2 mg sinkklorid og 0,85 mg dinatriumfosfat (vannfritt). pH innstilles med natronlut på 7,8. Man oppfyller med vann til et volum på 10 ml.
Eksempel 6.
Man fremstiller en suspensjon av i$Lgende komponenter:
Eksempel 7-
Man fremstiller en suspensjon av følgende komponenter:
Eksempel 8.
Man fremstiller 0,5 ml av en saltsur oppløsning
1 17 l8 1 l8 l8
av 0,5 mg D-Ser -Lys -3 -corticotropin-Lys -amidacetat, 5,25 mg ZnCl2, 1,05 mg Na^PC^ . 2 H20 og 2,0 mg NaCl av pH 3,0 og setter oppløsningen til 0,5 ml av en vandig oppløsning av 10 mg ben-■zylalkohol som inneholder så meget natronlut at det fåes en suspensjon på pH 8,3-
Eksempel 9-
5 mg poly-L-glutaminsyre av midlere molekylvekt 39.600 oppløses i 5 ml 0,1-n. natronlut. Man filtrerer oppløsningen, 1 17 l8 1—18
tilsetter en oppløsning av 2,5 mg D-Ser -Lys ' -3 -corticotropin-18
Lys -amid-acetat, surgjør deretter med eddiksyre eller saltsyre til pH 4 og oppfyller med vann til 10 ml. Derved utfelles finfordelt et poly-L-glutaminsyre-D-Ser^-Lys^ '"^-g1 "^-corticotropin-Lys^-amid-kompleks. Suspensjonen inneholder pr. ml 0,5 mg poly-L-glutaminsyre
1 17l8ll8 l8
og 0,25 mg D-Ser -Lys ' -3 -corticotropin-Lys -amid som kompleks forbindelse.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ifølge patent nr. 124.831 til fremstilling av nye peptider med øket og/eller forlenget ACTH-virkning og med formel D-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-metionyl-L-glutamyl (eller L-glutaminyl)-L-histidyl-L-fenylalanyl-L-arginyl-L-tryptofyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysy1-L-lysyl-L-lysyl-L-lysin eller deres C-terminale amider og deres syreaddisjonssalter og komplekser, karakterisert ved at aminosyrene D-serin, L-tyrosin, L-serin, L-metionin, L-glutaminsyre (eller L-glutamin), L-histidin,L-fenylalanin, L-arginin, L-tryptofan, glycin, L-lysin, L-prolin, L-valin, glycin, L-lysin, L-lysin, L-lysin, L-lysin eller L-lysinamid og/eller peptidbruddstykker som inneholder disse aminosyrer i ønsket rekkefølge, eventuelt i form av reaktive derivater av aminosyrene og/eller peptidbruddstykkene, kondenseres under anvendelse av innen peptidkjemien kjente metoder og under intermediær beskyttelse av reaktive grupper til det angitte peptid eller peptidamid, som deretter, hvis ønsket, overføres i terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller komplekser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24113/84A IT1196375B (it) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | Metodo per la preparazione di copolimeri aggraffati per polimerizzazione in emulsione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855045L NO855045L (no) | 1986-06-19 |
| NO165549B true NO165549B (no) | 1990-11-19 |
| NO165549C NO165549C (no) | 1991-02-27 |
Family
ID=11212037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855045A NO165549C (no) | 1984-12-18 | 1985-12-16 | Fremgangsmaate for poding av en vinylaromatisk monomer og en akrylmonomer paa polybutadien ved hjelp av emulsjonspolymerisering. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4703090A (no) |
| EP (1) | EP0186926B1 (no) |
| AT (1) | ATE60065T1 (no) |
| CA (1) | CA1249684A (no) |
| DE (1) | DE3581387D1 (no) |
| DK (1) | DK168017B1 (no) |
| ES (1) | ES8703902A1 (no) |
| IT (1) | IT1196375B (no) |
| NO (1) | NO165549C (no) |
| ZA (1) | ZA859445B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0201099B2 (en) * | 1985-05-10 | 2000-01-26 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for producing a low gloss thermoplastic resin |
| EP0407059B1 (en) * | 1989-06-30 | 1994-11-09 | Japan Synthetic Rubber Co., Ltd. | Process for producing copolymer latex and paper coating composition, carpet backing composition or adhesive composition comprising said latex |
| US5444118A (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-22 | Japan Synthetic Rubber Co., Ltd. | Process for producing copolymer latex and paper coating composition, carpet backing composition or adhesive composition comprising said latex |
| US5492966A (en) * | 1992-04-03 | 1996-02-20 | General Electric Company | Impact modified resin compositions containing lobed graft copolymers and process for the making thereof |
| US5312704A (en) * | 1993-01-04 | 1994-05-17 | Xerox Corporation | Monomodal, monodisperse toner compositions and imaging processes thereof |
| KR0159585B1 (ko) * | 1993-06-28 | 1999-01-15 | 사공수영 | 내충격성 저광택 abs수지 및 그의 제조방법 |
| US5455315A (en) * | 1994-06-06 | 1995-10-03 | Xerox Corporation | Emulsion polymerization processes and toners thereof |
| JP3974225B2 (ja) * | 1997-07-07 | 2007-09-12 | 新日鐵化学株式会社 | ゴム変性芳香族ビニル系樹脂組成物の製造法 |
| KR100358233B1 (ko) * | 1998-10-29 | 2003-02-19 | 주식회사 엘지화학 | 열가소성 투명 수지 조성물 및 그의 제조방법 |
| KR100982821B1 (ko) | 2006-08-21 | 2010-09-16 | 주식회사 엘지화학 | 열안정성이 우수한 그라프트 고무 라텍스의 제조방법 및이의 응집방법 |
| ES2412399T3 (es) | 2011-03-21 | 2013-07-11 | Organik Kimya Sanayi Ve Tic. A.S. | Procedimiento para preparar una emulsión que contiene partículas poliméricas de núcleo-vaina-corteza |
| WO2015047038A1 (ko) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | (주) 엘지화학 | Abs 그라프트 공중합체의 제조방법 |
| CN105189588B (zh) | 2013-09-30 | 2017-09-12 | Lg化学株式会社 | 一种制备abs接枝共聚物的方法 |
| CN115057956B (zh) * | 2022-06-28 | 2024-06-25 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种高固含窄分布的聚丁二烯胶乳附聚方法及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1252902B (de) * | 1963-07-30 | 1967-10-26 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten |
| US3509238A (en) * | 1966-03-21 | 1970-04-28 | Monsanto Co | Abs graft polyblends containing two graft polymers with different degrees of grafting |
| NL6907397A (no) * | 1968-05-15 | 1969-11-18 | ||
| ZA704249B (en) * | 1969-06-30 | 1971-02-24 | Cities Service Co | High impact abs resin having high surface gloss |
| BE754536A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-01-18 | Cities Service Co | Resine acrylonitrile-butadiene-styrene a haute resistance au choc et a surface mate |
| US3663656A (en) * | 1970-06-22 | 1972-05-16 | Monsanto Co | Process for making novel graft copolymer blends |
| DE2144273C3 (de) * | 1971-09-01 | 1975-09-25 | Japan Synthetic Rubber Co., Ltd., Tokio | Verfahren zur Herstellung eines Pfropfpolymerisates und Verwendung desselben in Formmassen auf Polyvinylchlorid-Basis |
| US4221883A (en) * | 1976-10-18 | 1980-09-09 | The Dow Chemical Company | Impact polymer process |
-
1984
- 1984-12-18 IT IT24113/84A patent/IT1196375B/it active
-
1985
- 1985-12-09 US US06/806,974 patent/US4703090A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-10 ZA ZA859445A patent/ZA859445B/xx unknown
- 1985-12-11 DE DE8585202048T patent/DE3581387D1/de not_active Revoked
- 1985-12-11 EP EP85202048A patent/EP0186926B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 AT AT85202048T patent/ATE60065T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 DK DK579985A patent/DK168017B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 NO NO855045A patent/NO165549C/no unknown
- 1985-12-17 CA CA000497805A patent/CA1249684A/en not_active Expired
- 1985-12-17 ES ES551025A patent/ES8703902A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0186926B1 (en) | 1991-01-16 |
| DE3581387D1 (de) | 1991-02-21 |
| EP0186926A3 (en) | 1988-01-07 |
| NO855045L (no) | 1986-06-19 |
| ATE60065T1 (de) | 1991-02-15 |
| ZA859445B (en) | 1986-08-27 |
| NO165549C (no) | 1991-02-27 |
| ES551025A0 (es) | 1987-03-01 |
| CA1249684A (en) | 1989-01-31 |
| DK168017B1 (da) | 1994-01-17 |
| DK579985D0 (da) | 1985-12-13 |
| US4703090A (en) | 1987-10-27 |
| DK579985A (da) | 1986-06-19 |
| ES8703902A1 (es) | 1987-03-01 |
| IT8424113A0 (it) | 1984-12-18 |
| IT1196375B (it) | 1988-11-16 |
| EP0186926A2 (en) | 1986-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fridkin et al. | Use of polymers as chemical reagents. I. Preparation of peptides | |
| KR940001007B1 (ko) | 펩타이드의 제조방법 | |
| US4261886A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| US3798203A (en) | Analogues of human thyrocalcitonin modified with corresponding amino acids of salmon thyrocalcitonin and derivatives thereof | |
| NO165549B (no) | Fremgangsmaate for poding av en vinylaromatisk monomer og en akrylmonomer paa polybutadien ved hjelp av emulsjonspolymerisering. | |
| US4271068A (en) | Process for the manufacture of cystine-containing peptides | |
| IE47380B1 (en) | Novel cyclopeptides | |
| Blaakmeer et al. | Enhancement of solubility by temporary dimethoxybenzyl‐substitution of peptide bonds: Towards the synthesis of defined oligomers of alanine and of lysylglutamyl‐glycine | |
| US3910872A (en) | Hypocalcaemically active peptides related to human calcitonin | |
| EP0037516A1 (en) | N-omega substituted derivatives of 1-Desamino-vasopressin analogs | |
| US3849388A (en) | Analogues of human thyrocalcitonin | |
| Yajima et al. | Studies on Peptides. II. Synthesis and Physiological Properties of D-Histidyl-D-phenylalanyl-D-arginyl-D-tryptophylglycine, an Optical Antipode of an Active Fragment of α-Melanocyte-Stimulating Hormone1, 2 | |
| US4376760A (en) | Tridecapeptide | |
| US4647553A (en) | Gonadoliberin derivatives and process for the preparation thereof | |
| Stewart | Synthesis of polydepsipeptides with regularly repeating unit sequences | |
| US3772264A (en) | Homogenous peptide synthesis | |
| US4758552A (en) | Gonadoliberin derivatives containing an aromatic aminocarboxylic acid in the 6-position, pharmaceutical and veterinary compositions containing them and process for preparing same | |
| US3956260A (en) | Hypocalcaemic peptides and processes for their manufacture | |
| EP0570428B1 (en) | FACTOR IIa INHIBITORS | |
| US6448031B1 (en) | Process for producing LH-RH derivatives | |
| US3792033A (en) | Acth-type hormones whose first aminoacid is of d-configuration | |
| NO126480B (no) | ||
| NO126364B (no) | ||
| US3873510A (en) | Peptides of ACTH activity containing {60 -aminooxy carboxylic acid on the N-terminal moiety, and a process for the preparation thereof | |
| US3247180A (en) | Nonadecapeptides and intermediates for the preparation thereof |