NO165346B - Fremgangsmaate for fremstilling av et cyklisk, ikke-polymerisert fosfinamid. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et acyklisk, ikke-polymerisert fosfinamid ved hjelp av reaksjonen

hvori

symbolene R<1> og R-<*> til R<7> er like eller forskjellige og betegner hydrogenatomer eller alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbongrupper, X er et halogen, og R<2> er alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl eller et hydrokarbon som danner en mettet kjede som bærer en ester-, eter- eller keton-funksjonell gruppe, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at reaksjonen gjennomføres i fravær av luft, fuktighet og lys.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.

De nye fosfinamider er egnet for fremstilling av fosfinater, spesielt optisk aktive fosfinater med kjent absolutt konfigurasjon og for denne fremstilling underkastes fosfinamidet alkoholyse.

De forskjellige optisk aktive forbindelser oppnås med gode utbytter og med høy optisk renhet.

Anvendbarheten av fosforholdige organiske forbindelser og

spesielt optisk aktive forbindelser er vel kjent og mange naturlige og syntetiske produkter kan nå fremstilles ved asymmetrisk syntese, katalysert ved hjelp av overgangsmetaller og spesielt av katalysatorer omfattende optisk aktive organo-

fosforligander. Substanser av interesse innenfor landbruk, næringsmidler, farmasøytisk industri og parfymeindustrien fremstilles på denne måte. Fremstilling av L-DOPA, som er så nyttig ved terapeutiske midler, spesielt for behandling av Parkinsons sykdom, er et eksempel. Utviklingen og under-søkelsen av disse synteser er hittil begrenset ved vanskelig-heten av å fremstille optisk aktive organofosforligander, som meget ofte anvendes,! asymmetriske katalysatorer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedring i denne teknikk og som gjør det mulig med en lettere og mer økonomisk syntese av en hel rekke organofosforforbindelser, spesielt fosinamider og derfra fosfinater, fosfinoksyder, fosfiner, fosfoniumforbindelser, fosfinimider, etc.

Ved å begynne med fosfinatene er det enkelt å oppnå de forskjellige produkter som er angitt i det foregående. Det er således viktig å kunne fremstille fosfinater på en mer lønnsom måte enn tidligere. Metodene i samsvar med tidligere kjent teknikk er ganske omstendelige. Således virker metoden til Mislow, De Bruin og medarbeidere (Journ. Am. Chem. Soc. 91, 7393, 1969, og J. Org. Chem. 37, 2272-1972) ved hjelp av mentylfosfinat ved å gå ut fra et diklorfosfin med oppdeling i to av fosfinatet, idet hele prosessen omfatter syv trinn. En annen syntesevei for optisk aktive fosfinater utnytter som utgangsmaterial 1,3,2-oksazafosfol (Tetrahedron Let. 571, 1980), og det er også her nødvendig med oppdeling i to oksazafosfoler og bruk av organometalliske reagenser, idet hele metoden omfatter fire trinn. Generelt gir fremgangsmåtene som hittil er anvendt et dårlig endelig utbytte av fosfinater, de er omstendelige og krever en mer eller mindre vanskelig oppdeling i to av mellomproduktet og krever bruk av et industrielt erholdbart nøkkelmellomprodukt som har to av de ønskede fosfinatsubstituenter. I disse prosesser er valget av den tredje substituent i fosfinatet også begrenset.

Den nye fremgangsmåte i samsvar med oppfinnelsen anvender et fosfinamid i en reaksjon i ett eneste trinn, og tillater fremstilling av alle ønskede fosfinater ved hjelp av alkoholyse som kan gjennomføres lett og under økonomiske betingelser. Fremstillingen av fosfinamidene i samsvar med oppfinnelsen kan gjennomføres meget hurtig, nemlig i løpet av 15 minutter, med industrielt brukbare utbytter og kan ellers gjennomføres saktere og gir da større utbytter. Omtrent en time er vanligvis tilstrekkelig til å komme fra amidet til det tilsvarende fosfinat. Mellomproduktene ved prosessen har god kjemisk stabilitet. Reagenser eller reaksjoner som er kompliserte kreves ikke og heller ikke strenge arbeidsbetin-gelser. En annen vesentlig fordel for syntesen av optisk aktive produkter er den meget eleverte asymmetriske induksjon.

Ved en utførelsesform anvendes oksazafosfolidinet A i fast tilstand og oppvarmes med et flytende alkyl-, cykloalkyl- eller arylhalogenid som reaktant B. Det dannede fosfinamid C krystalliseres fra et passende løsningsmiddel eller separeres i en oljeaktig form.

Denne nye reaksjon som tilveiebringer fosfinamidet med et passende utbytte, er spesielt fordelaktig da det tidligere ikke har vært erkjent at en slik reaksjon kunne gi et slikt resultat. Forfattere har faktisk forsøkt å anvende den ved å arbeide i oppløsning i toluen eller et eller annet løsnings-middel og har bare bært istand til å anvende den for polymerer eller har oppnådd dårlig definerte ikke-identifiserbare produkter (Arbuzov og medarbeidere, Akad. Nauk. SSSP otd. Kim. Nauk. 789, 1952, eller Mukaiyama og medarbeidere, Bull. Chem. Soc. Jap. 40, 147, 1967). I motsetning til dette oppnås gode resultater ved oppfinnelsen på grunn av fravær av fuktighet, oksygen og lys i reaksjonssonen av et oksazafosfolidin og et organisk halogenid.

Reaksjonen tillater fremstilling av fosfinamidet mer eller mindre hurtig når temperaturen er på omtrent 40 til omtrent 100°C, men når man arbeider ved lavere temperaturer, som 10 til 40°C, og spesielt ved vanlig temperatur, spesielt mellom 15 og 30°C, foregår reaksjonen saktere og utbytter og enheter er da høyere.

Ved å følge en første utførelsesform av oppfinnelsen oppvarmes fast oksazafosfolidin A tii en ønsket temperatur under en inert gassatmosfære i mørke, sikret mot fuktighet.' Det passende organiske halogenid, R<2>x, tilsettes i overskudd og oppvarming fortsettes i nødvendig tid. Utbytter på omtrent 60 % fosfinamid kan oppnås på denne måte og de er meget gode i sammenligning med utbyttene ved kjente metoder. Ved den annen utførelsesform av oppfinnelsen oppløses oksazafosfolidinet og det organiske halogenid først i et passende løsningsmiddel og oppløsningen holdes ved ønskelig temperatur, i en inert atmosfære, fri for fuktighet, i mørke, inntil det oppnås et maksimum av fosfinamid.

Forskjellige konvensjonelle løsningsmidler er egnet, f.eks. aromatiske, alifatiske og cykloalifatiske hydrokarboner eller andre. Spesielt brukbare er blandinger av benzenhydrokarboner med cykloalkaner (cykloparaffiner).

Utgangsmaterialet, oksazafosfolidinet A, er en substans som lett kan oppnås i gode utbytter ved kjente prosesser, spesielt ved innvirkning av et diaminofosfin på en aminoalkohol. Ved metoden f.eks. beskrevet av Ternaki Mukaiyama og Yasuto Kodaira (Bull. Chem. Soc. Japan 39, 6, 1287-301, 1966), oppnås 1,3,2-oksazafosfolidiner ved innvirkning av diaminofosfin på en aminoalkohol som i det foreliggende tilfelle kan være efedrin. Reaksjonen kan vises skjematisk på følgende måte:

En diastereoisomer av dette oksazafosfolidin kan fås ved reaksjonen ;indikert i det foregående, hvis det anvendes en optisk aktiv aminoalkohol. En uventet fordel ved oppfinnelsen ligger i det forhold at ved å gå ut fra et slikt oksazafosfolidin ved innvirkning av halogenidet B oppnås et fosfinamid C med en meget god bevarelse av den diastereoisometriske renhet. Ved således å gå ut fra (-) efedrin som aminoalkohol hjelper dette til med den praktiske dannelse av en enkelt av de mulige diastereoisomerer av oksazafosfolidin og den absolutte konfigurasjon i forhold til fosforatomet er således bestemt.

Med hensyn til de mulige transformasjoner av fosfinamidene oppnådd ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er den viktigste alkoholyse som tillater lett overføring til de tilsvarende fosfinater i samsvar med reaksjonen:

Det kan sees at fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tillater ønskelig seleksjon av radikalene R<*>, R<2> og R<&> for det ønskede fosfinat E. Faktisk avledes R<1> fra det initiale oksazafosfolidin A, R<2> gis av halogenidet B mens R^ avhenger av valget av alkohol eller fenol D anvendt for alkoholysen i reaksjon 3.

En spesiell utførelsesform for alkoholysen består i å kataly-sere reaksjonen med en ionebytterharpiks og dette medfører fordelen med å lette separeringen av katalysatoren ved enkel filtrering etter alkoholysen.

Den fordel som er angitt i det foregående med at man kan fremstille fosfinamidet C fra et optisk aktivt oksazafosfolidin A reflekteres ved fremstilling av fosfinamider i henhold til reaksjon 3. Således er det faktisk mulig å oppnå fosfinater svarende til de to antipoder med den kjente absolutte konfigurasjon, nemlig:

I henhold til konvensjonelle betegnelser for absolutt konfigurasjon er R<2> lokalisert over planet og R<1> under planet, mens 0 og OR*5 er i planet. Antipodene med absolutt konfigurasjon R eller S og som bestemmer fosfinatet E kan oppnås henholdsvis ved bruk av (+) eller (-) aminoalkoholen i reaksjonen 2 som gir oksazafosfolidinet. Dette resultat kan også oppnås ved å innføre gruppene R-'- og R<2> i en annen rekkefølge. De etter-følgende formelskjemaer illustrerer disse muligheter.

Mens fremstillingen av oksazafosfolidiner i samsvar med reaksjon 2 er kjent som sådan og det allerede er kjent å gjennomføre alkoholysen 3 av fosfinamidene for å omdanne dem til fosfinater, er kombinasjonen av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen 1 med disse to reaksjoner som danner en tretrinns syntese av betraktelig interesse for oppnåelse av fosfinater. Avhengig av arten av de anvendte forbindelser er utbyttet i hvert av disse trinn omtrent 60 til 100 % og varigheten er omtrent tolv timer for reaksjon 2, et kvarter for omdannelsen 1 og omtrent en time for trinn 3.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

På bakgrunn av viktigheten.av oksazafosfolidiner for fremstilling av fosfinamider i samsvar med oppfinnelsen er metoden for å oppnå et av disse fosfolidiner, nemlig (+) 3,4-dimetyl-2,5-difenyl-1,3,2-oksazafosfolidin (2R, 4S, 5R) beskrevet i det

følgende:

Dette er forbindelsen A i ligning 1 gitt ovenfor hvor R<1> og R<4 >er fenyl, R-* og R<5> er hydrogenatomer mens R^ og R7 er metyl. Dette er en ny forbindelse som tidligere ikke er beskrevet i den tekniske litteratur.

Fremstillingen gjennomføres i en enliters trehalskolbe utstyrt med røreverk og to ledninger for innføring og fjernelse av nitrogenspyling. På denne måte medrives aminet frigitt under reaksjonen fra blandingen og kan måles i en vaskeflaske.

0,1 mol (-) efedrin reageres med 0,1 mol bis(dietylamino)-fenylfosfin i tolv timer i 500 ml toluen mellom 100 og 110°C under en svak nitrogenstrøm.

Etter denne tid overføres reaksjonsblandingen til en fordamp-ningskolbe og volumet av løsningsmiddel innstilles til omtrent 250 ml. Ved enkel avkjøling under nitrogen vil oppløsningen felle ut det ovenfor angitte produkt. Etter filtrering og en ny delvis avdampning av moderluten oppnås en ytterligere fraksjon av forbindelsen.

Det totale utbytte av det krystallinske produkt er 70 %. Produktet smelter ved 100°C og kan omkrystalliseres fra toluen. Det lagres i en forseglet beholder i kjøleskapet.

NMR-spektrumet av råproduktet fra reaksjonen indikerer en meget god kjemisk og diastereoisometrisk renhet.

Følgende parametre ble funnet:

EKSEMPEL 2

Fremstilling av (-) 3,4-dimetyl-2,5-difenyl-2-okso-l,3,2-oksazafosfolldin (2R, 4S, 5R). 3 g av oksazafosfolidinet F i eksempel 1 i oppløsning i 50 ml toluen etterlates under "omrøring i to døgn i en ikke-korket kolbe. Etter denne tid avdampes toluenet og resten opptas i aceton. Varm diisopropyleter blir så tilsatt (omtrent 50°C) opptil oppløselighetsgrensen. Det totale volum løsningsmiddel må ikke være for stort (omtrent 20 ml). Ved avkjøling utfelles; det ønskede oksyd. Omkrystallisasjonsløsningsmiddelet er også en blanding av aceton/diisopropyleter.

I tilfelle av ikke-utfelling av produktet er det nødvendig å kromatografere resten oppnådd ved oksydasjon på en silika-kolonne Merck nr. 77 34 med elueringsmiddel 8/2 eter/aceton. Produktet kommer ut med rf 0,7 tilsvarende generelt omtrent ti 100 ml fraksjoner.

Denne fremstilling gjennomføres for å bekrefte konfigurasjonen av forbindelsen F. Oksoderivåtet

er faktisk beskrevet av D.B. Cooper et al., Tet. Lett. 2697

(1974) og dets absolutte konfigurasjon er således kjent, og dets fremstilling ved å gå ut fra forbindelsen F bekrefter konfigurasjonen foreslått ovenfor for forbindelse F. Smelte-punktet finnes å være 61°C. Ved oppvarming i luft i 24 timer oppnås oksydert forbindelse med et utbytte på 90 %.

NMR 1H(CDC13) gir:

NMR <31>P (CDCI3) 6 = 33 ppm

EKSEMPEL 3

Fremstilling av (+) N-metyl-N-(l-metyl-2-jod-2-fenyl)-etyl (IS, 2S) P-metyl-P-fenylfosfinamid R.

Forbindelsen oppnås ved innvirkning av metyljodid på fosfolidinet F beskrevet i eksempel 1.

Fosfinamidet G tilsvarer formel C hvori R<2>, R^ og R<7> er metyl, R<*> og R<4> er f enyl og R-* og R^ er hydrogenatom idet halogenet X er jod. *; s *

Fremstillingen gjennomføres i samsvar med følgende arbeidsmåte: 0,1 mol oksazafosfolidin F 1 fast tilstand oppvarmes i ti minutter ved 95°C til 100°C<*>under nitrogen i et vidhalset filtreringsrør. Et overskudd (0,3-0,4 mol) metyljodid oppvarmet til kokepunktet også under nitrogen tilsettes så hurtig. Den praktisk øyeblikkelige reaksjon får-fortsette i fem til ti minutter. Ved avkjøling krystalliseres det ønskede produkt på betingelse av at jodoverskuddet ikke er for stort. Det sistnevnte fjernes imidlertid lett ved avdampning. Resten, uansett om den er krystallisert eller ikke, opptas i varm aceton og bringes til oppløselighetsgrensen med diisobutyleter (totalt volum løsningsmiddel 200 ml). Ved avkjøling utfelles det ønskede produkt. Utbytte 60 %.

Smeltepunkt av det oppnådde produkt er 160 til 162°C.

Elementæranalyse:

EKSEMPEL 4

Fremstilling av (+) N-metyl-N-(l-metyl-2-jod-2-fenyl)-etyl (IS, 2S) P-etyl-P-fenylfosfinamid R.

Dette er en analog av fosfinamidet G i eksempel 3 hvori metyl på fosforatomet er erstattet med etyl. Denne forbindelse fremstilles fra fosfolidinet F i eksempel 1 ved en arbeidsmåte lignende eksempel 3 idet metyljodidet erstattes med etyljodid. Oppvarming under tilbakeløp ved 70°C foregår i åtte minutter.

Råproduktet fra reaksjonen, etter avdampning av halogenidet, underkastes kromatografering på aluminiumoksyd med etylacetat som elueringsmiddel. Det forventede fosfinamid utvinnes etter ti 100 ml fraksjoner.

Produktet har form av en tykk olje. Dets konfigurasjon er den samme, det vil si (R)p, som for forbindelsen G beskrevet i eksempel 2.

NMR (CDCI3) undersøkelse indikerer:

EKSEMPEL 5

Fremstilling av (+) N-metyl-N-(l-metyl-2-brom-2-fenyl)-etyl (1S,2S) P-benzyl-P-fenylfosfinamid (R).

Det ønskede produkt er et fosfinamid analogt med produktet med formel C fra reaksjon 1. Det er en substans hvori R<1> er fenyl, R<2> er benzyl, R-<*> er et hydrogenatom, R<4> er f enyl, X er et bromatom og R5 er et hydrogenatom og R<6> og R<7> er metyl.

Fremstillingen består i å oppvarme 0,1 mol av oksazafosfolidinet F i eksempel 1 ved 90°C under nitrogen og hurtig tilsetning av 8 mol benzylbromid holdt ved samme temperatur, også under nitrogen. Reaksjonen får foregå i ti minutter.

Etter avkjøling og inndampning under vakuum av overskudd av benzylbromid opptas resten av varm aceton. Ved avkjøling avsettes krystaller av en blanding av diastereoisomerene av det dannede fosfinamid. Med dette halogenid og under arbeids-betingelsene indikert i det foregående bekreftes noen grad av epimerisering omkring fosforatomet.

Etter filtrering og avdampning av aceton kromatograferes resten på basisk aluminiumoksyd med takt 3 g pr. 100 g AI2O3. Fosfinamidet kommer ut etter ti 50 ml fraksjoner og NMR-analyse bekrefter den korrekte diastereoisometriske renhet. For den mer rikelige diastereoisomer med konfigurasjon (R)p, gir dette følgende indikasjoner:

Blandingen av diastereoisomerer isolert ved krystallisering har en smeltetemperatur på 180 til 183°C.

EKSEMPEL 6

Et fosfinamid analogt med eksempel 5, men med et kloratom istedet for bromatomet, fremstilles.

Fremstillingen foregår som i det foregående tilfelle men med benzylklorid som gir en diastereoisometrisk renhet på 80/20. Krystallisering av blandingen av diastereoisomerer fra aceton eliminerer hoveddelen av epimeren.

Etter avdampning av løsningsmiddelet underkastes den oppnådde rest kromatografering på basisk aluminiumoksyd (3 g pr. 100 g aluminiumoksyd, elueringsmiddel etylacetat). Dlastereoisomeren kommer ut etter ti 50 ml fraksjoner. Den vesentlige diastereoisomer fremstilt, med konfigurasjon (R)p, har smeltepunkt 154 til 157°C.

NMR ((CDCI3) gir:

Blandingen av diastereoisomerer isolert ved krystallisering (R)p + (S)p har smeltepunkt 175°C. Dets NMR (CDCI3) indikerer:

EKSEMPEL 7

Anvendelse av fosfinamidet G fra eksempel 3 for fremstilling av me ty1-me tyl-fenylfosfinatet med konfigurasjon R( + ).

290 mg av fosfinamidet oppløses i en 1,76 N metanolisk hydrogenkloridoppløsning. Etter en time tilsettes 10 ml 2,8 N metanolisk ammoniakkoppløsning for å nøytralisere syren. Etter avdampning av løsningsmiddelet og opptagning av resten i 10 ml metylenklorid filtreres blandingen for fjernelse av uorganiske salter. En ny avdampning av løsningsmiddelet gir en rest som underkastes kromatografering på silika med aceton som elueringsmiddel (20 x 20 plater). Etter ekstrahering av båndet mellom rf 0,55 og 0,65 med metanol utvinnes det dannede fosfinat.

[a]j) = + 52° c = 3 (benzen, som representerer 93 %

optisk renhet).

NMR-undersøkelse bekrefter strukturen av dette fosfinat som er kjent fra tidligere litteratur (M.J.P. Harguer, Journ. Chem. Soc. Perkin I, 1294 (1979)).

EKSEMPEL 8

Anvendelse av fosfinamidet fra eksempel 4 for fremstilling av metyl-etyl-fenylfosfinat, konfigurasjon R(+).

500 mg av fosfinamidet oppløses i 50 ml av en 0,15 M metanol-oppløsning av metansulfonsyre og oppløsningen får stå i en halv time ved 60°C. Etter denne tid nøytraliseres den med 100 ml 4M ammoniakkoppløsning. Etter avdampning av løsningsmiddelet opptas resten i 30 ml metylklorid og uoppløselige uorganiske salter separeres ved filtrering. Etter en ny avdampning kromatograferes resten på silika med aceton som elueringsmiddel. Det dannede fosfinat gjenvinnes etter eluering av ti fraksjoner på omtrent 50 ml. Dette produkt, kjent fra tidligere, er oljeaktig og [a]D = + 22,7°, c = 7 (metanol). Optisk renhet = 47 %. NMR bekrefter strukturen indikert i det foregående.

EKSEMPEL 9

Anvendelse av fosfinamidet fra eksempel 6 for fremstilling av metyl-R(-)-benzylfenylfosfinat.

2,2 g av fosfinamidet oppløses.i 50 ml av en 0,1 M metanolisk oppløsning av metansulfonsyre og oppløsningen holdes ved 55°C i to timer. Etter nøytralisering med en IM metanolisk ammoniakk-oppløsning avdrives løsningsmiddelet. Etter opptagelse i metylenklorid filtreres resten og løsningsmiddelet avdampes på nytt. En filtrering på 50 g aluminiumoksyd av 2 g gir fosfinatet etter flere fraksjoner idet elueringsmiddelet er etylacetat.

Smeltepunkt av racematet er 96°C. Det optisk aktive fosfinat har [a]D = - 3,2° for c = 6 (metanol) med 77 % optisk renhet. NMR (CDC13) gir:

Dette fosfinat er ikke tidligere kjent. Ved å gå ut fra fosfinatene avledet fra fosfinamidene og som oppnådd i samsvar med oppfinnelsen, ble det fremstilt en hel rekke fosfinoksyder ved metoden til Mislow og medarbeidere. (Journ. Am. Chem. Soc, 90, 4842 (1968)), spesielt: benzyl-metylfenyl-fosfinoksyd R(+)

benzyl-metylfeiryl-fosfinoksyd S(-)

etyl-metylfenyl-fosfinoksyd R(+)

etyl-metylfenyl-fosfinoksyd S(-)

metyl-o-metoksy-fenylfenyl-fosfinoksyd R(+) metyl-fenyl-p-naftyl-fosfinoksyd R( + )

Det bemerkes at oksazafosfolidinet F fremstilt i samsvar med eksempel 1, samtlige fosfinamider fra eksemplene 3-7 såvel som metylbenzyl-fenylfosfinatet fra eksempel 9 og spesielt deres optisk aktive isomerer er nye kjemiske produkter.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av (+) N-metyl-N-(l-metyl-2-jod-2-fenyl)-

etyl (1S,2S) fosfonamid R i oppløsning i toluen.

Denne forbindelse oppnås ved innvirkning av metyljodid på oksazafosfolidinet F i eksempel 1. I en enliters trehalskolbe oppløses 0,1 mol av oksazafosfolidinet F i 500 ml toluen.

0,5 mol metyljodid tilsettes så under omrøring. Blandingen oppvarmes under nitrogen ved 80°C i en time. Etter henstand separeres en klar gul olje. Toluenet avdampes og også overskudd av metyljodid. Oljen oppnådd ved avdampning av toluenet underkastes kromatografering på basisk aluminiumoksyd med etylacetat som elueringsmiddel. Fosfinamidet utvinnes etter ti 150 ml fraksjoner. Det rene produkt har krystallinsk form. NMR-egenskaper er identiske med produktet fra eksempel 3, men utbyttet av krystallinsk produkt er bare omtrent 7 % i forhold til 60 % i eksempel 3, mens fremstillingen er gjen-nomført uten et løsningsmiddel.

Dette eksempel viser således at forlenget oppvarming ved 80°C

i lys fører til et dårlig utbytte av fosfinamid. Utbyttet overstiger 60 % når operasjonen gjennomføres i mørke, under nitrogen, uten fuktighet, i løpet av bare tolv minutter.

EKSEMPEL 11

Fremstillingen av et P-metyl-P-fenyl-N-metyl-N-(l-metyl-2-bromo-2-fenyl)-etylfosfinamid.

Fremstillingen av dette fosfinamid er forskjellig fra fremstillingen i eksempel 3, på grunn av at metylbromid er gassformet og det ikke er mulig å reagere det på en lett måte med fast oksazafosfolidin.

Følgende arbeidsmåte anvendes:

Gassformet metylbromid tilsettes til 500 ml av en toluenopp-løsning av oksazafosfolidinet F i eksempel 1 ved å boble det i overskudd gjennom oppløsningen holdt ved 80°C i en halv time. Løsningsmiddelet og også overskudd av metylbromid fjernes så. Oljen oppnådd ved avdampning av toluen underkastes kromatografering på aluminiumoksyd med etylacetat som elueringsmiddel. Utbyttet fra reaksjonen er lavere enn 5 % og dette bekrefter konklusjonen fra eksempel 10.

Fosfinamidet utvinnes ettér ti 100 ml fraksjoner løsningsmid-del. Det har form av en olje og NMR-undersøkelse indikerer:

Denne forbindelse er ny.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av (-) 3,4-dimetyl-2,5-difenyl-l,3,2-oksazafos-folidim. (2S> 4Rr 5S) , d.v.s. en antipodeforbindelse av forbindelsen F' beskrevet i eksempel 1..

Operasjonen fra eksempel 1 gjentas nøyaktig, men man går ut fra (+) efedrin istedet for (-) efedrin.

Det således oppnådde produkt har meget god kjemisk og diaste-reoisomerisk renhet. Dets smeltepunkt er 100°C (omkrystallisering fra toluen) og NMR-egenskapene er de samme som det ovennevnte produkt F, vist i eksempel 1, mens dets [a]g 20 er

- 40° ±5 (c = 2,5 C6H6) istedet for + 40° ± 5 for forbindelsen

F.

Det nye (-) oksazafosfolidin det her dreier seg om har således

konfigurasj onen:

EKSEMPEL 13

Fremstilling av (+) N-metyl-N-(l-metyl-2-jod-2-fenyl)-

etyl (1S.2S) P-metyl-P-fenylfosfinamid R i et løsningsmiddel uten oppvarmning.

Utgangsreagensene er her de samme som i eksempel 3, men de oppløses i en blanding av like volumer benzen og cykloheksan. Således oppløses 0,01 mol oksazafosfolidin (F i eksempel 1) i 80 ml av denne blanding i en kolbe med romfang 250 ml. Deretter tilsettes 0,035 mol CH3I, på forhånd filtrert på basisk aluminiumoksyd, dertil. Det indre av kolben renses med en nitrogenstrøm og med denne inerte atmosfære tilstoppes den tett og settes bort i 72 timer i mørke ved romtemperatur. Etter denne tid avsettes en delvis krystallisert olje på bunnen av kolben.

Deretter avdampes løsningsmiddelet og produktet underkastes en NMR-analyse som viser et utbytte på 84 % fosfinamid. Ved omkrystallisering i aceton erholdes et rent produkt, identisk med forbindelsen G i eksempel 3.

Sammenligning med eksemplene 10 og 11 viser således en betraktelig forbedring ved å arbeide i mørke, uten fuktighet ved romtemperatur.

EKSEMPEL 14

Fremstilling av (-) N-metyl-N-(l-metyl-2-jod-2-fenyl)-

etyl (IR, 2R) P-metyl-P-fenylfosfinamid S.

Denne forbindelse er antipoden av R-fosfinamidet betegnet G i eksempel 3. Den fremstilles fra (-) oksazafolidinet i eksempel 2 hvis fremstilling gikk ut fra (+) efedrin.

Nå fremstilles det ovennevnte S-fosfinamid på samme måte som omhandlet i eksempel 13, i den samme løsningsmiddelblanding av aromatisk hydrokarbon og cykloalkan. Det samme utbytte oppnå; og samme egenskaper som G-forbindelsen med unntagelse av 21

dreiningsevnen [a]D som er - 162,5° (c = 2,5 CH3OH) istedet for + 162,5°.

EKSEMPEL 15

Fremstilling av (+) N-metyl-N-(l-metyl-2-brom-2-fenyl)-

etyl (IS, 2S) P-benzyl-P-fenylfosfinamid R.

Det dreier seg om det samme produkt som i eksempel 5, men fremstillingen gjennomføres i homogent medium i kulden idet reagensene på forhånd ér oppløst i en blanding av 1:1 benzen/ cykloheksan.

0,01 mol oksazafosfolidin F og 0,03 mol renset CC^Br anvendes som en oppløsning i 80 ml av løsningsmiddelblandingen. Etter syv døgn ved romtemperatur, i nitrogenatomosfære, borte fra lys og fuktighet, utvinnes 3,5 g diastereoisomerkrystaller som representerer et utbytte på 60,3 % av fosfinamid R i forhold til utgangsoksazafosfolidiinet...

EKSEMPEL 16

Anvendelse av fosfinamidet G fra eksempel 3 for fremstilling av det tilsvarende metylfosfinat.

Fremstillingen er lik fremstillingen i eksempel 7 med unntagelse av at den gjennomføres ved å bringe reaksjonsblåndingen i kontakt med en ionebytterharpiks som katalysator.

Til 0,413 g (0,001 mol) av fosfinamidet oppløst i 50 ml metanol tilsettes 1 g sur ionebytterharpiks DOWEX 50 W, idet harpiksen på forhånd er vasket med vandig 10 % HC1 og deretter med vann, videre med metanol og tørket. Etter en times omrøring ved vanlig temperatur filtreres blandingen og metanolen avdampes.

Den således oppnådde rest underkastes kromatografering på silika med aceton som elueringsmiddel. Resten utgjøres av et metylfosfinat med [a]]<20> = + 47° (c = 2 Cs<H>6) og optisk renhet 82 %.

Den nye anvendte katalysator, nemlig ionebytteren, medfører

fordelen med at den er lett separerbar ved enkel filtrering.

EKSEMPEL 17

En omdannelse til metylfosfinat, på en måte identisk med

metoden i eksempel 16, ble gjennomført med fosfinamidet R

oppnådd i samsvar med eksempel 13. Således er metyl-metyl-

fenylfosfinatet med konfigurasjon S(-) oppnådd i stedet for det tilsvarende med konfigurasjon R(+) som i eksemplene 7 og 13.

Denne forbindelse har [a]^0 = - 45° (c = 2C5H6) og dets optiske

renhet er 78 %.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et acyklisk, ikke-polymerisert fosfinamid ved hjelp av reaksjonen

hvori symbolene R<*> og R^ til R<7> er like eller forskjellige og betegner hydrogenatomer eller alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarbongrupper, X er et halogen, og R<2> er alkyl, aralkyl, aryl, cykloalkyl eller et hydrokarbon som danner en mettet kjede som bærer en ester-, eter- eller keton- funksjonell gruppe,karakterisert ved at reaksjonen gjennomføre.* i fravær av luft, fuktighet og lys.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at oksazafosfolidinet i fast tilstand oppvarmes med et overskudd av organisk halogenid.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at omsetningen foretas ved temperatur fra 10 til 100°C, foretrukket mellom 10 og 40°C.

4.. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1-3, hvor oksazafosfolidinet og det organiske halogenid oppløses i et løsningsmiddel, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperatur fra 10 til 40°C, særlig ved romtemperatur.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes, en blanding av et aromatisk hydrokarbon med et cykloalkan.

6. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1-5, for fremstilling av optisk aktive fosfinamider, karakterisert ved at man i avhengighet av den konfigurasjon som ønskes for den stereoisomer som skal oppnås, anvender et oksazafosfolidin oppnådd fra en (+) eller (-) optisk aktiv aminoalkohol.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, for fremstilling av kjente antipode-stereoisomerer av fosfinamider (C) med absolutt konfigurasjon fra optisk aktivt oksazafosfolidin oppnådd ved å anvende en (+) eller (-) optisk aktiv aminoalkohol, karakterisert ved enten å anvende et organisk halogenid - (B) med den generelle formel R<2>X i kombinasjon med et oksazafosfolidin (A) som bærer gruppen R<1> på fosforatomet, eller omvendt ved å anvende et organisk halogenid (B) med den generelle formel R<*>X i kombinasjon med et oksazafosfolidin (A) hvor fosforatomet bærer gruppen R<2>, idet de to substituenter R<1 >og R<2> i de to tilfeller er forskjellige fra hverandre.